【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】ノミ及びマダニ駆除用首輪を使用することはよく知られており、市販されている大部分のものはポリマー製の首輪から活性成分が蒸気の形で徐々に放出される気化型のデバイスである。 欧州特許出願第９０４
４６号では、ポリマー製の支持部材と、可塑剤及び、ポリマーと非相溶性の、揮発性または非揮発性のピレスロイド接触型殺虫剤用担体とを合わせている。 担体は塩素化炭化水素、またはエポキシ化した大豆油または植物油のような油の形である。 グリセロールのような物質は余りまたは全く好適ではないと判断された。 本発明の好適化合物であるアベルメクチン及びミルベマイシンは非常に非揮発性の化合物であり、従って気化型のデバイスには使用できない。 さらに、本発明のデバイスはＥＰ９０
４４６のものとは全く異なる作用機作を有している。 ポリマーマトリックス内に親水性担体を使用する本発明デバイスは従来のデバイスとは顕著に異なる。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品投与の際に、長時間にわたり活性を有する薬物分配デバイスに関する。 薬物分配デバイスは、必要に応じて可塑剤を含む水に非相溶性なポリマーマトリックスと、吸水能のあるベヒクルに溶解した際に活性となるアバルメクチン及びミルベマイシンとからなる。 ベヒクルが周りから水を吸収するにつれ、ベヒクルは次第にポリマーマトリックスと非相溶性になり、ベヒクル内に溶解した薬物と共にマトリックスから徐々に放出される。 従って、本発明の目的は、特殊な形の薬物分配デバイス、例えばペット用のノミ及びマダニ駆除用首輪について述べることである。 本発明の別な目的は、このようなシステムの他の用途、例えば医療用の埋め込み、座薬、反すう用丸剤、及び非医療用用途例えば水処理用デバイスまたは室内の脱臭剤への使用について述べることである。 本発明のさらに別の目的は、活性化合物のマトリックスまたは基体を形成するポリマーについて述べることである。 本発明の別な目的は活性薬物を含有するベヒクルについて述べることである。 さらに別な目的は以下の説明から明らかになろう。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明はポリマー材料から製造される薬物分配デバイスの製造に関する。 薬物分配デバイスは長時間にわたり活性薬物を放出させるように設計されている。 デバイスの１つの実施態様では、デバイスが分配する薬物によりデバイス装着者を寄生動物から保護する。 好ましい薬物は体内及び体外の寄生動物に対して活性な抗寄生虫剤であるアベルメクチン及びミベルマイシン族の薬物である。 本発明の薬物分配デバイスを使用して実施するように、アベルメクチン及びミベルマイシン化合物を局所投与すると、体外の寄生動物を殺すだけでなく、化合物が局所投与時に全身的な作用をも示し、従って、本発明薬物分配デバイスは内在性及び外在性寄生動物を処理することができる。

【０００４】本発明の徐放性薬物分配デバイスは、水相溶性ベヒクルに溶解させ、次に水非相溶性ポリマーマトリックス内に緊密に閉じ込めるべき活性薬物または他の活性物質を考慮する。 従って、薬物分配デバイスは３つの基本成分からなるように思われる：（１）ポリマーマトリックス、（２）ベヒクル、及び（３）薬物または他の活性物質。 この成分に必須の特性は次の通りである。

【０００５】（１）ポリマーマトリックスが吸水能が本質的に低い線状の熱可塑性ポリマーである。 ポリマーマトリックスはまた、室温では可塑化溶媒の吸収に対して少なくとも部分的に耐性であるのに十分な結晶性またはガラス性を持つが、高温では、室温冷却時に均質で安定なオルガノゲルを形成するのに十分な量このような溶媒を吸収するものでなければならない。

【０００６】（２）ベヒクルは、高温ではポリマーマトリックスに可溶で、室温では均質で安定なオルガノゲルを形成するのに十分な相溶性を有するような溶解パラメータを持つポリマーマトリックス用可塑化溶媒である。
さらに、ベヒクルは、水がやや溶解でき、薬物成分がデバイスの使用期間中ずっと治療上有用な分配速度及び用量を適用できるだけの溶解度を持つものでなければならない。

【０００７】（３）第３成分は有益な物質である活性薬物である。 ベヒクルに可溶な薬物はデバイスの使用意図に応じた性質を持つ任意の活性物質であってよい。 本発明の１つの主要な面では、デバイスを家畜用ノミ及びマダニ駆除用首輪として使用する。 このような場合、活性物質は局所的に活性な体外寄生動物に対する薬剤である。 下記にさらに詳細に示すように、本発明のデバイスは大気中の水蒸気または通常の液体の水として水が存在する任意の環境で使用できる。 従って、薬物または活性物質は首輪または経皮的なパッチの形で局所投与できる任意の物質；または座薬、経直腸または経膣投与する任意の薬物または物質；または皮下に埋め込んで投与する任意の薬物または物質；または錠剤、カプセルまたは反すう用丸剤により経口投与する任意の薬物または物質であってよい。

【０００８】本発明デバイスの作用は、無水及び水和した状態での薬物を含有するベヒクルに対するポリマーマトリックスの相対的な非相溶性の変化を考慮して予測する。 無水のベヒクルと薬物との組合せでは、室温で安定となる均質混合物を高温で形成するのに十分なポリマーマトリックスとの相溶性を持たなければならない。 しかし、水和状態でのベヒクルと薬物の組合せは、ポリマーマトリックスと非相溶性でなければならず、従って、離液の過程で液体侵出物の形でポリマーマトリックスから放出される。 水はベヒクルに連続的に吸収されるが、個々のベヒクル、ベヒクルの放出速度、及びベヒクルに含まれる薬物の選択により調整できる。 従って、有益な物質は長い使用時間にわたって放出されるよう設計することができる。 放出の具体的な期間はデバイスを取り付ける用途に応じて異なり、２−３日から１年またはそれ以上の期間でありうる。

【０００９】室温で、（好ましくは小粒子形態の）固体ポリマーを（薬物を溶解したまたはしていない）可塑化溶媒と混合すると、粘性な懸濁液が形成され、これを任意の形状に成形することができる。 ここで、このような懸濁液を、ポリマー粒子を溶融または軟化させるのに十分な高温に加熱すると、これらの粒子は周囲の可塑化溶媒（または溶液）を急速に吸収し、膨潤して、可塑化変形可能なゲル粒子を形成し、この粒子が集まって本質的に均一なオルガノゲルが得られる。 冷却すると、このゲルの剛性は増すが、ゲルは安定で、実質的に均一で、柔軟性のある塊としての一体性を保持している。

【００１０】プラスチゾル形成に適したポリマーまたは樹脂は、結晶性を示す、または高温時のみに軟化するガラス状部分を有する溶融または軟化温度の比較的高い熱可塑性物質である。 典型的な例には、ポリ（塩化ビニル）及びその酢酸ビニルまたは二塩化ビニリデンとのコポリマー；天然のラテックスゴム；（高密度及び低密度の両者の）ポリエチレン；アイソタクチックポリプロピレン；商品名KratonとしてShell Chemical Co.から市販のポリ（スチレン、ブタジエン）ブロックコポリマー；
Elvax 及びElvon としてduPontから市販されているエチレン／酢酸ビニル及びエチレン／ビニルアルコールコポリマー；及びduPontで製造されているブロックコポリマーグリコールエーテル／テレフタル酸エステル熱可塑性エラストマーがある。

【００１１】プラスチゾル形成に適した可塑化溶媒は当業界でよく知られている。 この可塑化溶媒は一般に、高温（一般に１４０℃以上）でポリマーを膨潤または溶解できるのに十分なだけ選択したポリマーの極性に近い極性を持つが、室温ではポリマーを顕著に膨潤することのない高沸点の液体である。 ポリ（塩化ビニル）プラスチゾル用のこのような可塑剤には、脂肪族及び芳香族の二塩基酸のエステル、例えばセバシン酸ジブチル及びフタル酸ジオクチルが含まれ、ポリオレフィン及びポリマー例えばKratonには、パラフィン及びナフテン系炭化水素が多用される。

【００１２】本発明の目的に好適な可塑化溶媒は、慣用のプラスチゾルに通常必要ではない（通用は望ましくない）別な特性を持っていなければならない。 先ず、溶媒は所望の薬物化合物をかなりの量溶解し（室温で溶液に維持できるほど）できなければならない。 これは溶媒の溶解パラメータがその薬物のそれとさほど異なっていないことを意味する。 溶媒に対する薬物の溶解度の許容範囲は、薬物の強度及び所望の分配速度及び用量に応じて非常に多様である。 好ましい溶解度の範囲は、可塑化溶媒１００部に対して５部以上１５０部以下である。

【００１３】第二に、可塑化溶媒は室温で少なくとも部分的に水混和性を示す十分な極性（即ち十分高い水溶性）を有していなければならない。 溶媒への水の溶解度は、水飽和時に、確実に、溶媒がポリマー用可塑化溶媒ではなくなるのに十分高いものでなければならない。 溶媒相溶性が失われる水の濃度はポリマーによって異なるが、（室温での）溶媒への水の溶解度が少なくとも１重量％、好ましくは１０重量％より高くなければならない。 溶解度の上限はない。

【００１４】しかし、同時に、水飽和溶媒中への薬物の溶解度は、（室温で）溶液から薬物が顕著には沈澱しないことを確実にするのに十分高いものでなければならない。 従って、溶媒は使用するポリマーによってだけではなく、取り込む薬物の水及び有機溶媒への溶解度によっても異なるものを選択する。 ＰＶＣをベースとするプラスチゾル用に選択される可塑化溶媒は、アルコキシル化したポリエチエレン−またはポリプロピレングリコールエーテル（Dow ChemicalのDowanols）；ポリ（プロピレン）グリコール；ブロック−コポリマーポリエチレングリコール／ポリプロピレングリコール（BASF-Wyandotte
のPluronics ）；及びエトキシル化したアルキルフェノール（Rohm and Haas のTritons ）である。 ソルビタンのエトキシル化脂肪酸エステル（ICI America のTweens
及びSpans ）も使用できる。 それ以外の場合には好適な可塑化溶媒に対する薬物及び水の溶解度が十分高くない場合、各々それ自身が適当な薬物または水の溶解度を提供しうる２つ以上のこのような溶媒の混合物を使用することができる。

【００１５】好ましいベヒクルまたは可塑化溶媒は次の式： Ｒ ₆ −Ｏ［（ＣＨ ₂ ） _n −Ｏ _m ］Ｒ ₇ ［式中、Ｒ ₆及びＲ ₇は独立して、水素、直鎖または分岐鎖または環状の炭素原子数１−１２個のアルキル、フェニル、または直鎖または分岐鎖の炭素原子数１−６個のアルカノイルであり；ｎは１−５であり；ｍは１−１
０である］を有している。

【００１６】より好ましいベヒクルは、上記式中、Ｒ ₆
及びＲ ₇が水素、炭素原子数１−６個のアルキル、またはフェニルであり；ｎが２または３であり；ｍが２、
３、または４であるときに得られる。

【００１７】最も好ましいベヒクルは、Ｒ ₆がブチルであり、ｎが２であり、ｍが２であり、Ｒ ₇が水素である；またはＲ ₆がメチルであり、ｎが３であり、ｍが２
であり、Ｒ ₇が水素であるときに得られる。 最初の化合物は２−（２−ブトキシエトキシ）エタノール即ちジエチレングリコールｎ−ブチルエーテルであり、DowanalD
B ^Rと称される。 第二の化合物は（２−メトキシメチル）エトキシプロパノール即ちジプロピレングリコールメチルエーテルであり、 Dowanal DPM ^Rと称されている。 Dowanal DB ^R及びDo wanal DPM ^Rは米国、ミシガン州、ミッドランドのDow Chemical Co.から市販されている。

【００１８】高温で溶融させオルガノゲルに変えた、上記３つの成分から処方したプラスチゾルは、三次元ポリマーマトリックスからなり、その間隙は可塑化溶媒中の薬物溶液で充填されている。 （可塑化したＰＶＣ製品に使用されているような）慣用のオルガノゲルでは、ゲル中の可塑化溶媒の容積分率は一般に０．３−０．５の範囲である。 本発明の目的では、ゲル中の溶媒溶液の容積分率はこれより非常に高くてもよく、好ましくは０．９
まで高くてもよい。 可塑化溶媒の容積分率が高くなると、ゲルの機械強度及び保存安定性が低下する。 しかし、これらの限界は、高分子ポリマーの使用により、または強化カバーもしくはメッシュ強化剤でデバイスを機械的に強化することにより、最小限にとどめることができる。 ほとんどの慣用のプラスチゾルＰＶＣ樹脂の分子量は８０００から３００，０００ダルトンの範囲である。 本発明では、分子量３，０００，０００まで、好ましくは５０，０００から１，０００，０００までの高分子ＰＶＣを使用できる。

【００１９】本発明のオルガノゲルをいかなる水分にも接触させないようにする限り、構造体は安定であり、
（これらの条件下でいずれも揮発性でない場合）可塑化溶媒も薬物もデバイスの通常の寿命の間、塊からでてくることはない。 しかし、このようなオルガノゲルが水または湿った空気に曝されると、一連の反応が起こって、
構造体から薬物が調整されて徐放される。 この順序は次のようである： １． 水の分子がゲル内に移動して、可塑化溶媒中に水を含む溶液を形成する。 この過程の間、ゲルは重量を増し、やや膨潤するが、水分含量が溶媒のポリマーに対する相溶性を維持するに十分低く保たれれば、ゲル内にはその他の変化は起こらない。

【００２０】２． 可塑化溶媒の水分含量が上昇すると、
水分濃度は溶媒がポリマーに対して非相溶性になる点に到達する。 この時点で、ポリマーは溶液から沈澱しようとするが、ポリマーが三次元マトリックスに不動化されているため、このマトリックスは壊れ、ゲルマトリックス内で（ポリマーを含まない）非常に小さい液滴を形成し始める。 ポリマーマトリックスが破壊されることにより生じた応力はこれらの液滴の成長と融合を促す。 破壊されるポリマーのポリマーネットワーク中の弾性応力により孔内の液体が圧縮され、ゲル表面でゲルからこの液体が放出される。 通常「離液」または「発汗」と呼ばれるこの現象が不安定なゲルシステムの特徴であり、科学文献によく報告されている。

【００２１】３． 水が連続的に吸収されると、離液ゲルは引続き収縮し、固くなり、薬物を含む、水を吸収した溶媒混合物を放出する。 収縮が進むと、ネットワーク内の弾性応力が緩み、またその時点で微細な多孔性であるマトリックスの孔径も減少する。 この結果、マトリックスからの液体の放出速度が低下し、応力が顕著でなくなり、最後に離液が終わる。 しかし、本発明の１つの実施態様では、デバイスの作用が６カ月以上の期間にわたり一定に活性物質を放出し続けることが観察されており、
１年までの期間が可能である。

【００２２】ペット用のノミ及びマダニ駆除用首輪の形成を容易にし、デバイスの感触、硬度、柔軟性及びデバイスの作用期間をさらに調整するためには、可塑化溶媒またはベヒクルの他に、固体の高分子ポリマー物質に相溶性の可塑剤を使用すると好都合でありうる。 ベヒクル自体が可塑剤として機能しうることは特記すべきである。 可塑剤は可塑化溶媒に少なくとも部分的に相溶性であり、またポリマーマトリックスに少なくとも部分的に相溶性である。 可塑剤を使用することによって、また使用する可塑剤の量によって、可塑化溶媒や薬物混合物の放出速度及びデバイスの物理特性を調整することができる。 このような主要な可塑剤の例には、フタル酸炭化水素エステル（例えば、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジフェニル、フタル酸ジシクロヘキシル、フタル酸ジメチル及びフタル酸ジヘキシル）；セバシン酸炭化水素エステル（例えば、セバシン酸ジペンチル、セバシン酸ｎ−
ブチルベンジル、及びセバシン酸ジベンジル）；及びアジピン酸炭化水素エステル（例えば、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジ−イソブチル及びアジピン酸ジノニル）がある。 他の相溶性の可塑剤には、例えば、水素添加したポリフェノール、アルキル化した芳香族炭化水素；及びポリエステル可塑剤例えばポリオールのポリエステル例えばヘキサンジオール、
及びポリ（カルボン酸）例えば分子量約２０００のセバシン酸またはアジピン酸ポリマーがある。

【００２３】他の物質（例えば、染料、色素、誘引物質、他の殺生物剤、潤滑剤、充填剤、抗酸化剤及び紫外線安定剤）もこの物質に含むことができる。 例えば、安定化する量の、好ましくは０．１重量％から１０重量％
のステアリン酸カルシウムをこの物質に含むと、薬物の安定性を長くできることが判っている。 使用できる他の安定剤は、例えば、ビスフェノール及びビフェノール安定剤（例えば、ビス−（３，５−ジ−第三ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）メタン；ビス−（２−ヒドロキシ−３−第三ブチル−５−メチルフェニル）メタン及び３，３′，５，５′−テトラ−第三ブチル−４，４'−
ジヒドロキシビフェニル）；ナフトール（例えばβ−ナフトール）及びベンジルアルコール（例えば、３，５−
ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコール；
３，５−ジ−イソプロピル−４−ヒドロキシベンジルアルコール及び３−メチル−５−第三ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコールである。

【００２４】一般に、薬物分配デバイスはポリマー１０
−９８％及び可塑剤０−７０％からなるが、これらの比はポリマー及び可塑剤の個々の性質により広範囲にわたることがある。 処方内に、ベヒクルは０．１−７５％、
薬物は０．１−６０％存在する。 安定剤を使用するときには０．１−１０％存在する（％は全て重量％である）。

【００２５】好ましくは、薬物処方に、ポリマー３０−
７０％、可塑剤０−６０％、ベヒクル５−５０％、及び薬物１−５０％が含まれる。

【００２６】最も好ましくは、薬物処方に、ポリマー３
５−６０％、可塑剤０−３０％、ベヒクル１０−４５
％、及び薬物５−４０％が含まれる。

【００２７】本発明デバイスがノミ及びマダニ駆除用首輪として使用される場合、少なくとも６カ月、好ましくは１２カ月以上にわたり薬物が一定に放出されるように設計される。 首輪の放出速度は、特定の薬物、担体及びポリマーマトリックスの性質並びにデバイスの予定期間に応じてかなり変化しよう。 これらの変更は当業者が容易に決定できる。 もちろん、ベヒクル、ポリマー及び可塑剤を変えることにより、薬物の放出速度を変えることができる。

【００２８】本発明の薬物分配デバイスの成分を混合し、ポリマー製造業者に公知の手法を使用してデバイスを形成する。 成分を合わせ、混合物を１００−２００
℃、好ましくは１２５−１６０℃、より好ましくは１３
５−１６０℃に、または均一な溶融物が形成されるまで加熱し、ここで溶融混合物を鋳造、押出、射出成形等の通常の手法で所望の物品に成形することによりデバイスを形成する。 あるいは、ポリマーと可塑剤を混合し、加熱して溶融し、これに薬物とベヒクルを別々に、または薬物を予めベヒクルに溶解して、加えることもできる。
本発明のデバイスの成分は選択した個々の可塑化溶媒、
可塑剤またはポリマーによって幾分揮発性なことがあるので、加圧した金型で所望の物品を形成するのが好都合なことが多い。 圧力は、物品を形成すること自体には不必要であるが、揮発性成分の損失を防ぐためだけに必要である。 従って、物品それ自体を加圧する必要はないが、物品を形成する金型のみを加圧する。 金型には、好ましくは１，０００−１０，０００ｐｓｉ（７００，０
００−７，０００，０００ｋｇ／ｍ ² ）、より好ましくは４，０００−１０，０００ｐｓｉ（２，８００，００
０−７，０００，０００ｋｇ／ｍ ² ）の圧力をかける。

【００２９】本発明の好適な形態は犬や猫のような家畜用ペット用のノミ及びマダニ駆除用首輪である。 このような形態では、ポリマーマトリックスを、長さが幅の１
０−５０倍である細長いストリップの形に成形する。 本発明の１つの実施態様では、首輪を単一の断面積及び形状を持ち、この首輪を使用すると考えられる最大の動物に合う長さで作成し、小さい動物用にはその動物の首の周りに回して余る分を切り取って首輪の長さを短くする。

【００３０】首輪は長期間使用するためのものであるため、この首輪は、首輪の周りを掻くような動物の通常の動作や、木の繁ったあるいは雑草の茂った場所に動物がいることにより首輪が外れることを防ぐように、動物の首にしっかりと固定しなければならない。 動物に首輪を固定するために、首輪には永続的に取り付けたバックル、留めがね、スナップまたは他の固定手段をつけて製造することができる。

【００３１】本発明デバイスは、周囲から水を吸収し、
次にデバイスから薬物含有担体を離液放出することにより作用する。 動物の首にしっかり固定すると、動物の皮膚や毛の非常に近くの環境はデバイスの作用に必要な大気水蒸気を容易に提供できる環境にある。 しかし、離液放出が起こると、首輪の全ての表面から離液放出が起こり、ある種の状況下では、放出された薬物含有液が動物に付いたノミやマダニを殺すのに有効な動物の毛や皮膚に沈着しないこともあり、首を掻くことを含みうる動物の行動により周囲の表面、例えば植え込み、芝、家具、
カーペット、飼い主等のどこへでも液体を飛散することがある。 このことにより、首輪の効力が低下するばかりではなく、薬物の使用を意図していなかった場所にも薬物含有液が飛散することになる。

【００３２】これは、首輪を部分的に、首輪の細長い表面の１−３カ所に装着することのできるカバーに入れることにより最小限にすることができる。 カバーは外側にあり、開放表面が、デバイスを確実に作用させる湿度環境である動物の毛と接触するようにして、動物の通常の動きにより放出された液体が動物の毛や皮膚に確実に広がるようにカバーを首輪に装着する。

【００３３】放出に通常使用される１つ以上の表面がカバーでブロックされているためにカバーがデバイスの放出速度を明らかに低下させるが、このことは首輪の幅を広くして動物の毛に面している表面を大きくすることにより、またはポリマーマトリックスを薄くして薬物及び担体の流れに対する内部抵抗を最小限にし、最高量の薬剤を動物の首に放出させることにより、解決できる。 あるいは、ポリマーマトリックス及び／または親水性担体の組成を調整して流速を高めることができる。

【００３４】カバーを締め付けて、首輪にしっかりと留め、首輪−カバーシステムに強度を付与し、カバーを動物が引っかいたり、枝や他のものにひっかけたり、または木の皮などのざらざらとしたものですりむいた場合に、このシステムに全く損傷が生じないようにすることができる。

【００３５】カバーを、首輪に強度を付与するが首輪の放出速度への影響は最少の、繊維で裏張りした形に構成することができる。 メッシュは首輪表面につけても、首輪の中に埋め込んでもよい。 また、カバーを首輪の少なくとも外側表面に完全にくっつけるように構成し、適宜首輪の縁も同様に裏打ち物質で覆い、これにより動物の毛と直接接触していない首輪の表面を密封し、システムに強度を付与し、首輪に絶縁性を与えることができる。
このことにより、より狭い範囲の首輪の作用温度が考えられ、その結果、首輪からの薬物の放出速度がより均一で予測可能になる。

【００３６】これらの首輪の種々の面を添付図面に示している。 第１図では、Ａ、Ｂ及びＣは固定手段を装着していない首輪を上、側及び縁から見た図である。

【００３７】第２図は、ポリマーマトリックス（１）に強度を付与するためのメッシュの裏打ち（２）が付いている首輪を上から見た実施態様を示している。

【００３８】第３Ａ図は、首輪の外側表面にのみカバー（３）が付いているポリマーマトリックス（１）を有する首輪の拡大実施態様である。 第３Ｂ図は、ポリマーマトリックス（１）の外側と縁にカバー（３）が付いた別の首輪を示している。

【００３９】上記のように、本発明の薬物分配デバイスは種々の形態で使用して、体の様々な場所に有益な薬物または他の活性物質を分配することができる。 従って、
使用するデバイスに入れる特定の有益薬物の選択には限定はない。

【００４０】本明細書で使用する「有益薬物」とは、本発明デバイスで分配して有益及び有用な結果が得られ任意の有益物質または化合物を示している。 「有益物質」
には、殺生物剤、殺寄生虫剤、殺真菌剤、殺幼虫剤、殺肝てつ剤、医薬品または薬物、栄養素、ビタミン、食品補填物、無機質、駆虫剤、抗インフェステーション剤、
成長促進剤、イオノフォア、及び使用環境に有用である他の物質を含んでいる。 本明細書及び添付の特許請求の範囲では、「有益物質」は、温血哺乳動物；ヒト及び霊長類；家庭、スポーツ、農場及び動物園用の動物を含む動物で、局所作用または全身作用を生じる生理学的または薬理学的に活性な物質を含んでいる。 本明細書で使用する「生理学的」とは、薬物を投与して正常なレベル及び機能が生じることを示している。 「薬理学的」とは、
宿主に投与した薬物の量に対する反応の変化を示す。 Wi
lliams and Wilkins, Baltimore, Md が出版した Stedm
an′s Medical Dictionary, 1966。 本発明デバイスで分配できる有益で活性な薬物には、無機及び有機薬物、例えば中枢神経系に作用する薬物、抗うつ剤、睡眠剤、鎮静剤、精神賦活剤、向神経薬、抗けいれん剤、筋弛緩剤、パーキンソン病治療剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、筋収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、ホルモン剤、避妊剤、利尿剤、交感神経刺激剤、抗寄生虫薬、抗癌剤、高脂血症治療剤、眼薬、電解質、心血管治療薬等が含まれる。

【００４１】分配デバイスで分配できる薬物の例には、
プロクロルペラジンエジシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミルアミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、アンフェタミン硫酸塩、ベンズフェタミン塩酸塩、イソプロテレノール硫酸塩、メタアンフェタミン塩酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、塩化ベタンコール、塩化メタコリン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、臭化メタスコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリデヘキセチル、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、オキシプレノロール塩酸塩、メトロプロロール酒石酸塩、シメチジン塩酸塩、
ジフェニドール、メクリジン塩酸塩、プロクロルペラジンマレイン酸塩、フェノキシベンズアミン、チエチルペラジンマレイン酸塩、アニシンドン、ジフェナジオン、
エリスリチルテトラナイトレート、ジゾキシン、イソフロフェート、レセルピン、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパマイド、トルアザミド、クロルマジノン酢酸塩、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミナムアスピリン、
メトトレキセート、アセチルスルフィゾキサゾール、エリスロマイシン、プロジェスチン、エステロゲンステロイド、黄体ホルモンステロイド、コルチコステロイド、
ヒドロコルチゾン、１７β−エストラジオール、エテニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエステル、プレドニソロン、ヒドロコルチコステロン酢酸塩、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７
β−ヒドロキシプロジェステロン酢酸塩、１９−ノル−
プロジェステロン、ノルジェステレル、ノルエチンドン、ノルエチデロン、プロジェテロン、ノルジェステロン、ノルエチルノデレル等が含まれる。

【００４２】分配デバイスで分配できる他の有益薬物の例には、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、
フェノプロフェン、スリンダック、ジクロフェナック、
インドプロフェン、ニトログリセリン、プロパノロール、バルプロエート、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロロプロマジン、レセルピン、メチル−ドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、α−メチルドーパ塩酸塩のプルバルオキシルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミド、遮断剤、等が含まれる。 有益薬物は、Pharmaceutic
al Sciences 、Remington 、１４版、Mack Publishing
Co., Easton, Pa；The Drug, The Nurse, The Patient,
Including Current Drug Handbood, 1974-1976、Falco
nerら、Sunder Co., Philadelphia, Pa及び Medical Ch
emistry３版、第１巻及び第２巻、Burger、Wiley-Inter
science, New York から当業界で公知である。

【００４３】本発明の分配システムを使用して反すう動物を含む温血動物に分配できる有益な医薬品の例には、
駆虫剤、例えばメベンダゾール、レバミゾール、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、
パルベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、チアベンダゾール、チクロルフォン、プラジカンテル、モランテル及びパランテル等；抗寄生虫剤、
例えばMerck & Co. に譲渡された米国特許第４，３１
０，５１９号、第４，１９９，５６９号及び第４，３８
９，３９７号明細書及びScience vol.221, 823-828, 19
83に開示のアベルメクチン及びイベルメクチン（上記文献中で、イベルメクチンは回虫及び肺の寄生虫のような動物によく起こるインフェステーションの抑止を助けるものとして有用であることが開示されており、イベルメクチンは幼虫、シラミ、皮せんダニ等の昆虫のインフェステーションの管理にも有用である）；抗生物質、例えばクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、バシトラシン、エリスロマイシン、アンピシリン、ペニシリン、セファロスポリン等；サルファ剤、例えばスルファメタジン、スルファチアゾール等；成長刺激剤、例えばMonesein ^Rナトリウム及び Elfazepam ^R ；ノミ駆除剤、例えばデキサメサゾン及びフルメタゾン；反すう発酵操作剤及びイオノフォア、例えばラサロシッド；バージニアマイシン、サリノマイシン及びロンネル；無機質及び無機塩；抗膨張剤、例えばオルガノポリシロキサン；ホルモン成長補填剤、例えばスティルベストロール；ビタミン；腸炎治療薬、例えばフラゾリドン；成長効率因子、例えばβ−拮抗剤、クレンブテロール；栄養補填剤、例えばリジン一塩酸塩、メチオニン、炭酸マグネシウム、第一鉄及び第二鉄化合物、酸化銅、硫酸コバルト、亜セレン酸ナトリウム、沃化カリウム、酸化亜鉛及び硫酸マンガン等；及び化学マーカー、例えば酸化クロム、イッテルビウム及びエルビウムの塩が含まれる。

【００４４】物質または薬物は種々の形態、例えば、未変化分子、分子複合体、薬理学上許容される塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩等であってよい。 酸性薬物の場合、金属、アミンまたは有機陽イオン例えば第四アンモニウムの塩が使用できる。 薬物の誘導体、例えばエステル、エーテル、アミド等が使用できる。 水不溶性薬物は、酵素により変換され、体内のｐ
Ｈまたは他の代謝過程で加水分解されて元来の生物学的に活性な形となる形であってよい。

【００４５】本明細書中で使用されている「動物」とは、一般に、ヒト、ラクダ；ウシ；イヌ、ネコ；ヤギ；
ヒツジ、ブタ；シカ；水牛；キリン；ウマ及びゾウのような全ての動物を意味している。

【００４６】本発明の薬物分配デバイスに使用すべき好ましい有益物質または薬物は、アベルメクチン及びミルベマイシンの族の化合物を含む下記の一般式から選択した活性な抗寄生虫化合物である。

【００４７】

【化７】

₁はＨ、ＯＨ、Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルコキシ、ポリＣ

₁ −Ｃ

₈アルコキシ、

【００４８】

【化８】

₂はＨ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルカノイル、Ｃ

₁ −Ｃ

₈アルコキシ、オキシムまたは置換基がＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルキルである置換オキシムであり、破線が一重結合を示すときのみ存在し；Ｒ

₃はＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルキル、Ｃ

₂

−Ｃ

₈ −アルケニル、Ｃ

₃ −Ｃ

₈ −シクロアルキルまたは複素環であり；Ｒ

₄はＯＨ、−Ｏ−Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルカノイル、Ｃ

₁ −Ｃ

₈アルコキシ、オキシムまたは置換基がＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルキルである置換オキシムであり；

Ｒ

₅はＯＨ、−Ｏ−Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルカノイル、＝Ｏ、

アミノ、置換基がＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルキル、ジ−Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルキルまたはＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルカノイルである置換アミノ、Ｏ−燐酸基またはＯ−ヘミコハク酸基である］。

【００４９】本発明の薬物分配デバイスに使用する好ましい化合物は、上記式、中Ｒ ₁が水素、ポリＣ ₁ −Ｃ ₈
アルコキシまたは式

【００５０】

【化９】

₂が水素であり；Ｒ

₃がＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルキル、Ｃ

₂ −Ｃ

₈ −アルケニルまたはＣ

₃ −Ｃ

₈ −シクロアルキルであり；Ｒ

₄がＯＨ、

Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルコキシまたはオキシムであり；及びＲ

₅がＯＨ、アミノまたは置換基がＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルキル、ジ−Ｃ

₁ −Ｃ

₈ −アルキルまたはＣ

₁ −Ｃ

₈ −アルカノイルである置換アミノであるときに得られる。

【００５１】別な好ましい化合物は、Ｒ ₁が水素、ポリＣ ₁ −Ｃ ₃ −アルコキシまたは

【００５２】

【化１０】

₂が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ

₃がＣ

₃ −Ｃ

₄アルキル、Ｃ

₃ −Ｃ

₆アルケニルまたはＣ

₅ −Ｃ

₆シクロアルキルであり；Ｒ

₄がヒドロキシ、

Ｃ

₁ −Ｃ

₃ −アルコキシまたはオキシムであり；Ｒ

₅がヒドロキシ、アミノまたは置換基がＣ

₁ −Ｃ

₃ −アルキル、ジＣ

₁ −Ｃ

₃ −アルキル、Ｃ

₂ −Ｃ

₃ −アルカノイルもしくはＣ

₁ −Ｃ

₃ −アルキル−Ｃ

₂ −Ｃ

₃ −アルカノイルである置換アミノであるときに得られる。

【００５３】さらに別な好ましい化合物は、Ｒ ₁が水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₂ −アルコキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₂ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₂ −アルコキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₂ −アルコキシ−Ｃ ₁ −Ｃ ₂ −アルコキシまたは

【００５４】

【化１１】

₂が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ

₃がイソプロピル、第二ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；Ｒ

₄がヒドロキシ、メトキシまたはオキシムであり；Ｒ

₅が水素、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ−アセチルアミノまたはＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノであるときに得られる。

【００５５】最も好ましい化合物は、 （１）Ｒ ₁が

【００５６】

【化１２】

₂が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ

₃がイソプロピルまたは第二ブチルであり；Ｒ

₄がヒドロキシである； （２）Ｒ

₁がメトキシ−エトキシ−メトキシであり；Ｒ

₂が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ

₃がイソプロピルまたは第二ブチルであり；Ｒ

₄がヒドロキシである； （３）Ｒ

₁がメトキシ−メトキシであり；Ｒ

₂が水素であり、破線が一重結合を示し；Ｒ

₃がイソプロピルまたは第二ブチルであり；Ｒ

₄がヒドロキシであるときに得られる。

【００５７】

【実施例】以下の実施例は本発明をさらに十分理解するために提供するものであり、本発明を限定するためのものではない。

【００５８】実施例１ ＰＶＣポリマーマトリックス中に化合物１、２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ（イベルメクチン）を含有するポリマーマトリックスノミ駆除用首輪を次の重量比の下記の物質から製造する。

【００５９】

液体を１４０℃の金属の加圧金型に注ぎ入れ、２０または３０分間、金型の温度を１４０℃に維持し、金型にかける圧力を６、０００ｐｓｉ（４，２００，０００ｋｇ

／ｍ

² ）に維持する。 次に、金型を開け、固体のポリマーマトリックスノミ駆除用首輪を取り出す。

【００６０】in vitroテスト用で、上記実施例に従って一般的に製造したノミ駆除用首輪のサンプルを、動物の首輪に使用する代用物として開発し、首輪からの薬物の放出速度を測定した。 上記のようにイベルメクチンを使用して首輪を製造した後、湿度が５０％に一定に保たれた室に保存して、動物の皮膚に近い環境をシュミレートする。 １日に１回、首輪を取り出し、柔らかい布で１度拭いて、重さを測る。

【００６１】このような手順の後、シミュレートテストの首輪は、全面積１２２ｃｍ ²の首輪で薬物とベヒクルを併せて１日平均１３−１４ｍｇ軽くなり、放出速度はゼロ次に非常に近いように思われ、各日ほぼ同じ量首輪が軽くなった。

【００６２】上記のように製造し、代用物テスト手順を使用してテストした首輪の重量の累積損失を第４図のグラフに示す。 第４図では、Ｙ軸には首輪の重量損失の累積をプロットし、Ｘ軸にはテストの期間を日数でプロットしている。 ポリマーマトリックスノミ駆除用首輪の大きさは２５．４×１３２×４ｍｍで、テスト開始時の重量は約１５ｇであった。 黒い三角形は２０分間加熱したサンプルの累積重量損失を示し、黒い四角は３０分間加熱したサンプルの累積重量損失を示す。 カッコ内の数はテスト開始時のサンプル重量である。

【００６３】実施例２ 活性成分として上記化合物（２）、（１３−メトキシ−
エトキシ−メトキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ）を含有するポリマーマトリックスノミ駆除用首輪を下記の割合の下記の材料から製造する。

【００６４】

分間脱気し、１４０℃の金型に注ぐ。 ２０分間、金型を６，０００ｐｓｉ（４，２００，０００ｋｇ／ｍ

² ）に加圧し、金型の温度を１４０℃に維持する。 金型を開け、固体の首輪を取り出し、実施例１に記載の代用品テスト手順でテストする。 この手順で製造した２つの首輪についてのテストの結果を第５図のグラフに示す。 ２５

０日以上の期間にわたり実質的に直線的に放出されることが判る。 白い四角及び白い三角は、上記のように（金型温度１４０℃、加熱時間２０分間）製造した２つのサンプルについて、テスト開始時のサンプル重量と累積の重量損失を示している。

【００６５】実施例３ 活性成分として化合物（２）を含有するポリマーマトリックスノミ駆除用首輪を下記の割合の下記の成分から製造する。

【００６６】 成分 割合 ポリ塩化ビニル粉末（GEON 121） ５２ ステアリン酸カルシウム １．５ ブチル化したヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．５ （抗酸化剤） Dowanol DB ３２ 化合物２ １４ 化合物２をDowanol DBに溶解し、残りの成分を合わせ、
よく混合する。 実施例１及び２と同様に、液体の混合物を真空下、室温で脱気し、１４０℃の金型に注ぎ、２０
分間、金型を６，０００ｐｓｉ（４，２００，０００ｋ
ｇ／ｍ ² ）に加圧する。 首輪のサンプルをいくつか作り、その一部を空気及び水を通さないアルミで裏打ちした袋に密封する。 サンプルは実施例１と同様にテストするが、第０日には最初の首輪をテストし、残りのサンプルは密封したままにした。 密封した包装の１つを第１８
日に開けてテストし、第二の首輪を第６０日に開けて、
テストした。 このテストの結果を第６図のグラフに示す。 白い四角は最初のサンプルの累積重量損失を示し；
白い三角は第１８日に開封したサンプルの累積重量損失を示し；黒い三角は第６０日に開封したサンプルの累積重量損失を示す。 テストの結果、開封するまでは密封サンプルに重量の変動が全く見られなかったことから、湿度５０％のテスト条件に曝されるまでサンプルの重量損失は全く起こらないことが判った。 さらに、サンプルは全て、ほぼ同じ傾斜で実質的に直線的な累積重量損失を示した。

【図面の簡単な説明】

【図１】固定手段を装着していない首輪を上、側及び縁から見た図である。

【図２】ポリマーマトリックス（１）に強度を付与するためのメッシュの裏打ち（２）が付いている首輪を上から見た図である。

【図３Ａ】首輪の外側表面にのみカバー（３）が付いているポリマーマトリックス（１）を有する首輪の拡大図である。

【図３Ｂ】ポリマーマトリックス（１）の外側と縁にカバー（３）が付いた別の首輪の図である。

【図４】首輪の重量の累積損失を表すグラフである。

【図５】首輪の重量の累積損失を表すグラフである。

【図６】首輪の重量の累積損失を表すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・エス・マイケルズ アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02187、チエストナツト・ヒル、アランデ イル・ロード・210、アパートメント・ ３・エイ