作为白介素-1活性抑制剂的化合物
阅读：1035发布：2020-05-16
专利汇可以提供作为白介素-1活性抑制剂的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及新颖磺酰脲和磺酰基硫脲化合物和相关化合物以及它们在 治疗 对诸如IL-1β和IL-18的细胞因子的调节、NLRP3的调节或NLRP3或发炎过程的相关组分的活化的抑制有反应的 疾病 或病状中的用途。，下面是作为白介素-1活性抑制剂的化合物专利的具体信息内容。
1.一种式If化合物，
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
其中：
X1是O或S；
R1选自由以下组成的组：
其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
每个A独立地是CR5a1或N；
每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
R2是
X2是N或CR5b1；
R3和R4是H；
每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-
6 6 6 6 6 6 6 6
OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R 、-NRC(O)NR 、-NR C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
5b2 5b3 5b4 5b5 5b6 6 6 6
每个R 、R 、R 、R 和R 独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR 、-OR 、-NHR 、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
5b2 5b3 5b4 5b5 5b6
两个毗邻R 、R 、R 、R 和R 与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳
基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
X1是O；
R1选自由以下组成的组：
其中 代表单键；
每个A2独立地是C(R5a2)2或O；
X2是CR5b1；
每个R5a1独立地是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基和杂环基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；或
两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-S(O)2-R6取代；或
5a2
两个在同一个碳上的R 可形成氧代基；
R5b1是H、D、卤素或C1-C6烷基；
每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、-CN、-OR6、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
两个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；且
R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8炔基或芳基；其中所述C1-C8烷基、C2-C8炔基和芳基任选地被D、卤素或C1-C6烷基取代。
3.一种式Ig化合物，
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
其中：
X1是O或S；
R1选自由以下组成的组：
其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
每个A独立地是CR5a1或N；
2 5a2 5a2 5a2
每个A独立地是CR 、C(R )2、N、NR 、O、S或S(O)2；
R2是
X2是N或CR5b1；
R3和R4是H；
每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
5a2
两个在同一个碳上的R 可形成氧代基；
R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
5b2 5b3 5b4 5b5 5b6 6 6 6
每个R 、R 、R 、R 和R 独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR 、-OR 、-NHR 、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
5b2 5b3 5b4 5b5 5b6
两个毗邻R 、R 、R 、R 和R 与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳
基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
4.一种式Ih化合物，
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
其中：
X1是O或S；
R1选自由以下组成的组：
其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
每个A独立地是CR5a1或N；
每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
R2是
X2是N或CR5b1；
R3和R4是H；
每个R5a1独立地是H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
5a2 6 6 6 6 7 6
每个R 独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR 、-OR 、-NHR 、-NRR 、-C(O)R 、-S(O)
2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷
6 6 6 6 6 6 6
基、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR或-NR C(O)R 、-NRC(O)NR 、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
其中至少一个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；
R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-
6
C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
5.一种式Ie化合物，
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
其中：
X1是O或S；
R1选自由以下组成的组：
其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
每个A独立地是CR5a1或N；
每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
R2是
X2是N或CR5b1；
每个Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15独立地是H、-OH或氧代基；
R3和R4是H；
每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-
6 6
C(O)OR 、-C(O)NR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)
6 6 6
R或-NRS(O)2R取代；或
两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
6.如权利要求1和3至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中X1是O。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2是CR5b1。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5b1是H、卤素或C1-C6烷基。
10.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5b1是H、氟、氯或甲基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
13.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C3-C8环烷基。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地选自由H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN组成的组。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2选自由以下组成的组：
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2选自由以下组成的组：
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
20.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2和R5b4选自由以下组成的组：H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN。
22.如权利要求20和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、
1
水合物、异构体或互变异构体，其中R是
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。
27.如权利要求26所述的化合物，其中每个R5a2独立地是H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述
6 6
杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
5a1 6 6 6 6 7 6 6 6 6
其中R a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR 、-OR 、-NHR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR 、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代，且
R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
29.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
31.如权利要求29至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。
32.如权利要求29至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
33.如权利要求20至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
34.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、
1
水合物、异构体或互变异构体，其中R是 其具有式 其中
A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
2cd 5a2 5a2c 5a2d 5a2
A 选自CR 、C(R )(R )、N、NR 、O、S或S(O)2；
A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；且
A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷 基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
5a1a 6 6 6 6 7 6 6 6 6
其中R 是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR 、-OR 、-NHR、-NRR 、-NR C(O)R、-NRC(O)OR 、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-
6 6 6 6
NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR或-NRC(O)R取代；
R5a2c和R5a2d各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至
3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、
6 6 6 6 6 6
C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R、-COR、NRC(O)OR 、-NR C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2c和R5a2d可形成氧代基。
36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构
5a2c 5a2d 6 6 6 7
体或互变异构体，其中每个R 和R 独立地是H、卤素、OH、-OR、-NHR、-NRR 、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
37.如权利要求35至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
38.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
R5a2a和R5a2b各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2a和与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2a和R5a2b可形成氧代基。
39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2a和R5a2b独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
40.如权利要求38至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2a和R5a2b与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
41.如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
R5a2e和R5a2f各自独立地独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至
3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2e和R5a2f独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
43.如权利要求41至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
44.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
R5a2c和R5a2d各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S
6 6 6
(O)2R 、-C(O)OR、-C(O)NR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C
6 6 6
(O)R或-NRS(O)2R取代；或
R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至
3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
R5a2c和R5a2d可形成氧代基。
45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2c和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
46.如权利要求44至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
47.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1选自由以下组成的组：
48.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1选自由以下组成的组：
49.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1选自由以下组成的组：
50.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
52.如权利要求50至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。
53.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其具有式
其中
A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
2ef 5a2 5a2e 5a2f 5a2
A 选自CR 、C(R )(R )、N、NR 、O、S或S(O)2；且
A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
A2ij选自CR5a2、C(R5a2i)(R5a2j)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j独立地是H、D、卤素、OH、
6 6 6 6 7 6 6 6 6
CN、-NO2、-SR、-OR 、-NHR 、-NRR、-C(O)R、-S(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷
6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
基)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、NRC(O)NR、-NRC(O)R或-NRS(O)2R取代；或
两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；
其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j可形成氧代基。
54.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
1
R是3B
55.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
56.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
57.如权利要求55至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。
58.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其具有式 其中
2ab 5a2 5a2b 5a2
A 选自C(R a)(R )、NR 、O、S或S(O)2；
A2cd选自C(R5a2c)(R5a2d)、NR5a2、O、S或S(O)2；
A2ef选自C(R5a2e)(R5a2f)、NR5a2、O、S或S(O)2；且
每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
59.如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
60.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
61.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
62.如权利要求60至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合
物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。
63.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其具有式
其中
A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；且
2gh 5a2 5a2g 5a2h 5a2
A 选自CR 、C(R )(R )、N、NR 、O、S或S(O)2；
每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代，或
两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代，或两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
64.如权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述 是包含A2的环中的单键，由此形成饱和环。
65.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
66.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
67.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
68.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
69.一种药物组合物，其包含如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接
受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。
70.一种治疗或预防对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状的方法，其包括施用有效量的如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，以由此治疗或预防有需要的受试者的所述疾病、病症或病状。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是对NLRP3炎性体的活化的
抑制有反应者。
72.如权利要求70或71所述的方法，其中所述疾病、病症或病状对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有反应。
73.如权利要求70或71所述的方法，其中所述疾病、病症或病状对IL-1β和IL-18中的一者或多者的调节有反应。
74.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是免疫系统的疾病、病症或病状。
75.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是炎性疾病、病症或病状或自身免疫疾病、病症或病状。
76.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是肝的疾病、病症或病状。
77.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是肺的疾病、病症或病状。
78.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是皮肤的疾
病、病症或病状。
79.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是心血管系统的疾病、病症或病状。
80.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是癌症、肿瘤或其他恶性病。
81.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是肾系统的疾病、病症或病状。
82.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是胃肠道的疾病、病症或病状。
83.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是呼吸系统的疾病、病症或病状。
84.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是内分泌系统的疾病、病症或病状。
85.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病状。
86.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：组成型炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征、家族性冷因性自身发炎综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、斯威特氏综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)；自身免疫疾病，包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肖格伦氏综合征、施尼茨勒综合征；呼吸疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、代谢疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼睛疾病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病变、糖尿病性肾病变、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤的发炎反应、接触性过敏、晒伤、关节的发炎反应、骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、复发性多发性软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、囊肿引起的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗塞、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁症、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血性再灌注损伤、以及判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何疾病。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿性关节炎、肝病、肝脏脂肪变性、脂肪肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
88.如权利要求87所述的方法，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
89.如权利要求70至88中任一项所述的方法，其中对哺乳动物进行所述疾病、病症或病状的治疗或预防。
90.如权利要求89所述的方法，其中所述哺乳动物是人类受试者。
91.一种调节生物靶标活性的方法，其包括将所述生物靶标暴露于如权利要求1至68中
任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体的步骤。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性
体、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞。
93.如权利要求91所述的方法，其中所述生物靶标可选自由IL-1β和IL-18组成的组。
94.一种抑制炎性体的活化的方法，其包括将生物靶标暴露于如权利要求1至68中任一
项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体的步骤。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述炎性体是NLRP3炎性体。
96.如权利要求94或95所述的方法，其中炎性体的抑制与IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者相关。
97.如权利要求96所述的方法，其中炎性体的抑制与IL-1β和IL-18中的一者或多者相
关。
98.一种如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂
合物、水合物、异构体或互变异构体在治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状中的用途。
99.一种如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂
合物、水合物、异构体或互变异构体，其用于制造用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状的药剂。
作为白介素-1活性抑制剂的化合物
[0001] 相关申请交叉引用
[0002] 本申请要求2017年1月23日提交的美国临时申请第62/449,431号和2017年5月1日提交的美国临时申请第62/492,813号的权益，所述申请的内容以引用方式整体并入本文
中。
中。
技术领域
[0003] 本公开涉及新颖磺酰脲和磺酰基硫脲化合物和相关化合物以及它们在治疗对诸如IL-1β和IL-18的细胞因子的调节、NLRP3的调节或NLRP3或发炎过程的相关组分的活化的抑制有反应的疾病或病状中的用途。
背景技术
[0004] NOD样受体(NLR)家族的含热蛋白结构域的蛋白3(NLRP3)炎性体是发炎过程的组分，且其异常活化是遗传病症(例如隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS))和复杂疾病(例如
多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和动脉粥样硬化)的发病机理。
多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和动脉粥样硬化)的发病机理。
[0005] NLRP3是感测某些发炎信号的细胞内受体蛋白。NLRP3在活化后结合至含有半胱天冬酶活化和招募结构域的细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)。NLRP3-ASC复合物随后聚合而形
成大的聚集物，称作ASC斑点。聚合的NLRP3-ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互
作用而形成复合物，称作炎性体。此引起半胱天冬酶-1的活化，从而将促炎性细胞因子IL-1β和IL-18裂解成它们的活性形式并介导一种类型的发炎细胞死亡，称作细胞焦亡。ASC斑点还能够招募并活化半胱天冬酶-8，从而能加工IL-1β前体和IL-18前体并触发细胞凋亡性细胞死亡。
成大的聚集物，称作ASC斑点。聚合的NLRP3-ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互
作用而形成复合物，称作炎性体。此引起半胱天冬酶-1的活化，从而将促炎性细胞因子IL-1β和IL-18裂解成它们的活性形式并介导一种类型的发炎细胞死亡，称作细胞焦亡。ASC斑点还能够招募并活化半胱天冬酶-8，从而能加工IL-1β前体和IL-18前体并触发细胞凋亡性细胞死亡。
[0006] 半胱天冬酶-1将IL-1β前体和IL-18前体裂解成它们的活性形式，所述活性形式从细胞中分泌出来。活性半胱天冬酶-1还裂解消皮素-D而触发细胞焦亡。通过控制细胞焦亡
性细胞死亡路径，半胱天冬酶-1还介导警报素分子(例如IL-33和高迁移率族蛋白1
(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并容许IL-1α的释
放。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如细胞骨架和糖酵解路径的组分)可促使半胱天冬酶-1依赖性发炎。
性细胞死亡路径，半胱天冬酶-1还介导警报素分子(例如IL-33和高迁移率族蛋白1
(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并容许IL-1α的释
放。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如细胞骨架和糖酵解路径的组分)可促使半胱天冬酶-1依赖性发炎。
[0007] NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，其在该环境中可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工并传播发炎。
[0008] 源自NLRP3炎性体活化的活性细胞因子是发炎的重要驱动子且与其他细胞因子路径相互作用而决定对感染和损伤的免疫反应。举例来说，IL-1β信号传导诱导促发炎细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导记忆CD4Th17细胞和γδT细胞在无T细胞受体参与时产生IL-17。IL-18和IL-12还协同诱导从驱动Th1反应的记忆T细胞和NK细胞
产生IFN-γ。
产生IFN-γ。
[0009] 其他细胞内模式识别受体(PRR)还能够形成炎性体。这些受体包括其他NLR家族成员，例如NLRP1和NLRC4，以及非NLR PRR，例如黑素瘤2(AIM2)和干扰素γ可诱导蛋白16
(IFI16)中不存在的双链DNA(dsDNA)传感器。NLRP3依赖性IL-1β加工还可由半胱天冬酶-11下游的间接非经典路径活化。
(IFI16)中不存在的双链DNA(dsDNA)传感器。NLRP3依赖性IL-1β加工还可由半胱天冬酶-11下游的间接非经典路径活化。
[0010] 遗传CAPS疾病穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)、家族性冷因性自身发炎综合征和新生儿发作型多系统炎性疾病由NLRP3的功能获得型突变引起，由此将
NLRP3定义为发炎过程的关键组分。NLRP3还参与多种复杂疾病(尤其包括代谢失调，例如2
型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风)的发病机理。
NLRP3定义为发炎过程的关键组分。NLRP3还参与多种复杂疾病(尤其包括代谢失调，例如2
型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风)的发病机理。
[0011] NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，且还已证实肺病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和老化的发生中发挥作用。许多这些关联是使用具有组成型NLRP3活化的小鼠进行定义的，但也有对NLRP3在这些疾病中的特异性活化的见解。在2型糖尿病中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积会活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和发
炎。
炎。
[0013] 本公开提供有效抑制炎性体(例如NLRP3炎性体)的化合物。所述化合物还有效调节白介素。所公开的化合物具有合意的分子量、物化性质和亲脂性，它们是有助于达成疗效并减少不期望易感性的特征。
[0014] 本公开提供式I化合物：
[0015]
[0017] 其中：
[0018] X1是O、S、
[0019] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0020]
[0021] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0022] 每个A独立地是CR5或N；
[0023] A1是NR5、O、S或C(O)；
[0024] 每个A2独立地是CR5、C(R5)2、N、NR5、O、S或S(O)2；
[0025] R2是
[0026] X2是N或CR5；
[0027] R3和R4是H；
[0028] 每个R5独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或
[0029] 两个R5与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0031] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0032] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0033] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0034] n是0至5的整数；
[0035] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5、O、S或S(O)2。
[0036] 本公开提供式Ia化合物：
[0037]
[0038] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0039] 其中：
[0040] X1是O、S、
[0041] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0042]
[0043]
[0044] 每个A独立地是CR5a或N；
[0045] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0046] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0047] R2是
[0048] X2是N或CR5b；
[0049] R3和R4是H；
[0050] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或
[0051] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0052] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0053] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或
[0054] 两个R5b与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；
[0055] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0056] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0057] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0058] n是0至5的整数；
[0059] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0060] 本公开提供式Ib化合物：
[0061]
[0062] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0063] 其中：
[0064] X1是O、S、
[0065] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0066]
[0067] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0068] 每个A独立地是CR5a或N；
[0069] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0070] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0071] R2是
[0072] X2是N或CR5b；
[0073] R3和R4是H；
[0074] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0075] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代；或
[0076] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0077] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0078] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0079] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0080] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0081] n是0至5的整数；
[0082] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0083] 本公开提供式Ic化合物：
[0084]
[0085] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0086] 其中：
[0087] X1是O、S、
[0088] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0089]
[0090] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0091] 每个A独立地是CR5a或N；
[0092] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0093] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0094] R2是
[0095] X2是N或CR5b；
[0096] R3和R4是H；
[0097] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0098] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0099] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0100] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0101] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0102] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0103] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0104] n是0至5的整数；
[0105] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0106] 本公开提供式Id化合物：
[0107]
[0108] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0109] 其中：
[0110] X1是O、S、
[0111] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0112]
[0113]
[0114] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0115] 每个A独立地是CR5a或N；
[0116] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0117] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0118] R2是
[0119] R3和R4是H；
[0120] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代；或
[0121] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0122] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0123] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0124] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0125] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0126] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0127] n是0至5的整数；
[0128] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0129] 本公开提供式Ie化合物：
[0130]
[0131] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0132] 其中：
[0133] X1是O或S；
[0134] R1选自由以下组成的组：
[0135]
[0136] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0137] 每个A独立地是CR5a1或N；
[0138] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0139] R2是
[0140] X2是N或CR5b1；
[0141] 每个Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15独立地是H、-OH或氧代基；
[0142] R3和R4是H；
[0143] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0144] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0145] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0146] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[0147] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0148] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0149] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[0150] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0151] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0152] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[0153] 本公开提供式If化合物：
[0154]
[0155] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0156] 其中：
[0157] X1是O或S；
[0158] R1选自由以下组成的组：
[0159]
[0160] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0161] 每个A独立地是CR5a1或N；
[0162] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0163] R2是
[0164] X2是N或CR5b1；
[0165] R3和R4是H；
[0166] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0167] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0168] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0169] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[0170] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所6
述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0171] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-6
C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0172] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷6
基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[0173] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0174] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0175] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[0176] 本公开提供式Ig化合物：
[0177]
[0178] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0179] 其中：
[0180] X1是O或S；
[0181] R1选自由以下组成的组：
[0182]
[0183] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0184] 每个A独立地是CR5a1或N；
[0185] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0186] R2是
[0187] X2是N或CR5b1；
[0188] R3和R4是H；
[0189] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0190] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0191] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0192] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[0193] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0194] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-6 7
NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0195] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[0196] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0197] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0198] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[0199] 本公开提供式Ih化合物：
[0200]
[0201] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0202] 其中：
[0203] X1是O或S；
[0204] R1选自由以下组成的组：
[0205]
[0206] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0207] 每个A独立地是CR5a1或N；
[0208] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0209] R2是
[0210] X2是N或CR5b1；
[0211] R3和R4是H；
[0212] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0213] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；
[0214] 其中至少一个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基；其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；
[0215] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0216] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0217] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[0218] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0219] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0220] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[0221] 本公开提供包含本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。
[0222] 本公开提供治疗或预防疾病、病症或病状的方法，其包括如下步骤：施用有效量的本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体以由此治疗或预防有需要的受试者的所述疾病、病症或病状。
[0223] 本公开提供本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体或本公开药物组合物，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
[0224] 本公开提供本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体的用途，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
[0225] 本公开提供本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体的用途，其用于制造用于治疗或预防疾病、病症或病状的药剂。
[0226] 在某些实施方案中，所述疾病、病症或病状对炎性体的抑制有反应。
[0227] 在某些实施方案中，所述疾病、病症或病状对NLRP3炎性体的活化的抑制有反应。
[0228] 在某些实施方案中，所述疾病、病症或病状是免疫系统、肝、肺、皮肤、心血管系统、肾系统、胃肠道、呼吸系统、内分泌系统、中枢神经系统的疾病、病症或病状，或是癌症或其他恶性病，或是由病原体引起或与其相关。
[0229] 本公开提供调节生物靶标活性的方法，其包含将生物靶标暴露于本公开化合物及其药学上可接受的盐的步骤。
[0230] 生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞。
[0232] 图1显示由于用化合物1、化合物2或化合物3治疗外周血单核细胞(PBMC)中IL-1β产生的抑制。
[0233] 图2显示由于用化合物1、化合物4或化合物5治疗枯氏细胞(Kupffer cell，KC)中IL-1β和IL-18产生、而非TNFα产生的抑制。
[0234] 图3显示化合物1和化合物2的LPS和ATP攻击模型中IL-1β的调节。
[0235] 图4显示化合物1和化合物2的LPS和ATP攻击模型中TNFα的调节。
[0236] 图5显示化合物3的LPS和ATP攻击模型中IL-1β的调节。
[0237] 图6显示由于用化合物1、化合物4或化合物2治疗半胱天冬酶1的活化(半胱天冬酶1前体转化成活性半胱天冬酶1)的抑制。
具体实施方式
[0238] 除非另外指示，否则如上文和贯穿本公开所用的以下术语应理解为具有以下含义：如果术语缺失，则以如本领域技术人员已知的常规术语为准。
[0239] 如本文中所使用的术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放、非限制意义使用。
[0240] 本公开中所用的冠词“一个/种(a和an)”是指所述冠词的文法受词的一者或一者以上(即，是指至少一者)。举例来说，“要素”意指一个要素或一个以上要素。
[0241] 除非另外指示，否则本公开中所用的术语“和/或”意指“和”或“或”。
[0242] 为提供更简明的说明，本文给出的一些定量表述不受术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文中给出的每个量皆意指实际给出值，且由于此给出值的实验和/或测量条件，其还意指此给出值的近似值，其可基于本领域普通技术合理地推断，包括等效物和近似值。每当产率是以百分比给出时，此产率皆是指给出所述产率的实体的质量相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量。除非另外指明，否则以百分比给
出的浓度是指质量比。
出的浓度是指质量比。
[0244] 术语“抑制剂”是指阻断或以其他方式干扰特定生物活性的分子，例如化合物、药物、酶或激素。
[0245] 术语“有效量”或“治疗有效量”在结合化合物使用时是指足以提供期望生物结果的化合物的量。该结果可为降低和/或减轻疾病的体征、症状或病因或生物系统的任何其他期望变化。举例来说，对于治疗用途而言，“有效量”是使疾病在临床上显著减轻所需要的包含本文所公开化合物的组合物的量。任一个别情形下的适当“有效量”可由本领域技术人员使用常规实验来测定。因此，表达“有效量”通常是指活性物质具有治疗效应的量。在本情形下，活性物质是炎性体的抑制剂。
[0246] 如本文所用的术语“治疗(treat或treatment)”与术语“预防”同义且意欲指示疾病发生的推迟、预防疾病发生和/或减轻将发生或预计发生的此类症状的严重程度。因此，这些术语包括改善现有疾病症状、预防额外症状、改善或预防症状的潜在病因、抑制病症或疾病，例如阻滞病症或疾病的发生、减轻病症或疾病、使病症或疾病消退、减轻由疾病或病症引起的病状、或终止或减轻疾病或病症的症状。
[0247] 除非另外指示，否则本公开中所用的术语“病症”意指术语疾病、病状或病且可与其互换使用。
[0248] 通过使用术语“药学上可接受的”或“药理上可接受的”欲意指并非生物学上或其他方面不期望的物质-所述材料可施用至个体而不引起任何实质上不期望的生物学效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
[0249] 本公开中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，且意指参与将药物制剂从受试者的身体的一个器官或部分携载或传输至身体的另一器官或部分的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。赋形剂应基于期望剂型的相容性和释放曲线性质进行选择。例示性载体材料包括(例如)粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂、喷雾干燥分散剂及诸如此类。
[0250] 术语“药学上相容的载体材料”可包含(例如)阿拉伯树胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、乳酸硬脂酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预明胶化淀粉及诸如此类。参见(例如)Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.1975。
[0251] 如本文所用术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于任何哺乳动物纲成员：人；非人灵长类动物，例如黑猩猩和其他猿和猴类；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和天竺鼠及诸如此类。非哺乳动物的实例包括(但不限于)鸟、鱼及诸如此类。在本公开的一个实施方案中，哺乳动物是人。
[0252] 本公开还包括化合物的“前药”。术语“前药”意指可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化成所公开的化合物或活性成分的化合物。前药可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常修饰给定化合物中的适当官能基，例如羟基、氨基、羧基等基团。
然而，这些经修饰的官能基通过常规操纵或在体内再生成原始官能基。前药的实例包括(但不限于)酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、本公开化合物中羟基或氨基官能基的氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如，三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基及诸如此类)及诸如此类。由于已知前药会增强药物的诸多期望质量(例如溶解度、生物利用度、制造、运输、药效动力学等)，故可以前药形式递送本公开化合物。例如，即使在母体药物不可生物利用时，前药还可通过经口施用供生物利用。因此，本公开意欲涵盖本文所主张化合物的前药、其递送方法和含有其的组合物。一般来讲，前药是在施用后转化或代谢成生理活性物质的药物本身的衍生物。转化可为自发的，例如生理环境中的水解，或可为酶催化的。
前药包括可经氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、酯化、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化和/或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。
然而，这些经修饰的官能基通过常规操纵或在体内再生成原始官能基。前药的实例包括(但不限于)酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、本公开化合物中羟基或氨基官能基的氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如，三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基及诸如此类)及诸如此类。由于已知前药会增强药物的诸多期望质量(例如溶解度、生物利用度、制造、运输、药效动力学等)，故可以前药形式递送本公开化合物。例如，即使在母体药物不可生物利用时，前药还可通过经口施用供生物利用。因此，本公开意欲涵盖本文所主张化合物的前药、其递送方法和含有其的组合物。一般来讲，前药是在施用后转化或代谢成生理活性物质的药物本身的衍生物。转化可为自发的，例如生理环境中的水解，或可为酶催化的。
前药包括可经氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、酯化、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化和/或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。
[0253] 如本文所用的术语“IC50”是指将可测量的活性、表型或反应(例如诸如肿瘤细胞等细胞的生长或增殖)抑制50％的浓度。IC50值可从适当剂量-反应曲线例如通过眼或通过使用适当曲线拟合或统计软件来估计。更准确地，IC50值可使用非线性回归分析来测定。
[0254] 如本公开中所用的术语“施用(administered、administration或administering)是指直接向受试者施用所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，
或向受试者施用所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或
类似物，其可通过使需要治疗的个体与此种化合物接触或以其他方式使个体暴露于此种化
合物而在所述受试者的身体(包括动物)内形成等效量的活性化合物。
或向受试者施用所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或
类似物，其可通过使需要治疗的个体与此种化合物接触或以其他方式使个体暴露于此种化
合物而在所述受试者的身体(包括动物)内形成等效量的活性化合物。
[0255] 如本文所用的“烷基”意指具有1至10个碳原子的直链或具支链饱和链。代表性饱和烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-
1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及诸如此类，以及较长烷基，例如庚基和辛基及诸如此类。烷基可未被取代或被取
代。含有3个或更多个碳原子的烷基可为直链或具支链的。如本文所用的“低碳烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基。
1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及诸如此类，以及较长烷基，例如庚基和辛基及诸如此类。烷基可未被取代或被取
代。含有3个或更多个碳原子的烷基可为直链或具支链的。如本文所用的“低碳烷基”意指具有1至6个碳原子的烷基。
[0256] 如本文所用的“烯基”包括含有2至12个碳原子的无支链或具支链烃链。“烯基”含有至少一个双键。烯基的双键可为未偶联的或偶联至另一不饱和基团。烯基的实例包括(但不限于)乙基烯基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基及诸如此类。烯基可未被取代或被取代。如本文定义的烯基也可为具支链或直链的。
[0257] 如本文所用的“炔基”包括含有2至12个碳原子的无支链或具支链不饱和烃链。“炔基”含有至少一个三键。炔基的三键可为未偶联的或偶联至另一不饱和基团。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基及诸如此类。炔基可未被取代或被取代。
[0258] 术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”意指OH基团；
[0259] 如本文所用的术语“烷氧基”是指在链中含有1至12个碳原子且含有末端“O”的直链或具支链饱和烃，即-O(烷基)。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
[0260] 还应注意，假定本文的文字说明、方案、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳原子以及杂原子具有足够氢原子数目以使化合价达到饱和。
[0261] 如本文所用，在提及氢时还可指氘取代(如果期望)。如本文所用的术语“氘”意指具有奇数个质子和中子的氢的稳定同位素。
[0262] 术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0263] 如本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文定义的烷基。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
[0264] 如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文定义的烷氧基。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
[0265] 如本文所用的术语“氰基”意指通过三键碳原子接合至氮原子的取代基，即C≡N。
[0266] 如本文所用的术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。具体而言，NH2、-NH(烷基)或烷基氨基、-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺、甲酰胺、脲和磺酰胺取代基包括于术语“氨基”中。
[0267] 除非另外明确定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或二环基团，例如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(二环等)的情况下，芳基的芳族环可在单个点接合(例如，联苯基)或为稠合的(例如，萘基)。芳基可任选地在任何连接点由一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。取代基自身可任选地被取代。此外，在含有两个稠合环时，本文中定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的例示性环系统包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基及诸如此类。
[0268] 除非另有明确定义，否则“杂芳基”意指5至18个环原子的单价单环或多环芳族基团或含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子的多环芳族基团，其余环原子是C。如本文定义的杂芳基还意指二环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O或S。芳族基团任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。取代基自身可任选地被取代。实例包括(但不限于)苯并噻吩、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3，2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1，2-b]吡唑基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、苯并咪唑基、噻吩并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并氧杂环己基、喹啉基、异喹啉基、1，6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[5，4-b]吡啶基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶基、3，4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2，1-b]嘧啶、二苯并[b，d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并[2，3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1，5-萘啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、苯并[1，2，3]三唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑、1，3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3，4-二氢-2H-吡唑并[1，5-b][1，2]噁嗪基、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑并[5，4-d]噻唑基、咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑基、噻吩并[2，3-b]吡咯基、3H-吲哚基和它们的衍生物。此外，在含有两个稠合环时，本文中定义的杂芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。
[0269] 如本文所用术语“环烷基”是指每个环具有3至18个碳原子的饱和或部分饱和、单环、稠合或螺接多环碳环。环烷基环或碳环可任选地在任何连接点由一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。取代基自身可任选地被取代。环烷基的实例包括(但不限于)环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、1，2，3，4-四氢萘基、八氢戊烯基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，
3a-四氢戊烯基、二环[3.1.0]己基、二环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛基、6-甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环
[3.1.1]庚基和它们的衍生物。
基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、1，2，3，4-四氢萘基、八氢戊烯基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，
3a-四氢戊烯基、二环[3.1.0]己基、二环[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛基、6-甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环
[3.1.1]庚基和它们的衍生物。
[0270] 如本文所用术语“环烯基”是指每个环具有3至18个碳原子的部分饱和、单环、稠合或螺接多环碳环且含有至少一个双键。环烯基环可任选地在任何连接点由一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。取代基自身可任选地被取代。
[0271] 如本文所用术语“杂环烷基”或“杂环基”是指4至18个原子的饱和或部分不饱和和非芳族单环或稠合或螺接、多环环结构，所述原子含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子，且其中环碳或杂原子间无共用的非定域π-电子(芳香性)。杂环烷基或杂环基环结构可由一个或多个取代基取代。取代基自身可任选地被取代。杂环烷基或杂环基环的实例包括(但不限于)氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、托烷基、高托烷基、二氢噻吩-2(3H)-酮基、四氢噻吩1，1-二氧化物、2，5-二氢-1H-吡咯基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、二氢呋喃-2(3H)-酮、1，3-二氧戊环-2-酮、异噻唑烷1，1-二氧化物、4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢噁唑基、环氧乙烷基、吡唑烷基、4H-1，4-噻嗪基、硫吗啉基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡嗪基、1，3-噁嗪烷-2-酮、四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、1，2-硫氮杂环庚烷1，1-二氧化物、八氢-2H-喹嗪基、1，
3-二氮杂二环[2.2.2]辛基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢异喹啉基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4′-联哌啶基、氮杂环庚烷基、
8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，4-二氮杂环庚烷基、啡噻基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、4-(哌啶-4-基)吗啉基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢喹啉基、哌嗪-2-酮、1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷基、1，3′-联吡咯烷基和6，7，8，9-四氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂环庚三烯基。
3-二氮杂二环[2.2.2]辛基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂螺[4.5]癸烷、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢异喹啉基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、1，4′-联哌啶基、氮杂环庚烷基、
8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基、1，4-二氮杂环庚烷基、啡噻基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、4-(哌啶-4-基)吗啉基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、十氢喹啉基、哌嗪-2-酮、1-(吡咯烷-2-基甲基)吡咯烷基、1，3′-联吡咯烷基和6，7，8，9-四氢-1H，5H-吡唑并[1，2-a][1，2]二氮杂环庚三烯基。
[0272] 如本文所用的数值范围意欲包括连续整数。举例来说，表示为“0至5”的范围将包括0、1、2、3、4和5。
[0273] 如本文所用术语“被取代的”意指指定基团或部分带有一个或多个适宜取代基，其中取代基可在一个或多个位置连接至指定基团或部分。举例来说，被环烷基取代的芳基可指示环烷基利用键或通过与芳基稠合且共用两个或更多个共同原子而连接至芳基的一个
原子。
原子。
[0274] 如本文所用术语“未被取代的”意指指定基团不带有取代基。
[0275] 术语“任选地被取代”应理解为意指给定化学部分(例如，烷基)可(而非必须)键结至其他取代基(例如，杂原子)。例如，任选取代的烷基可为完全饱和烷基链(即，纯烃)。或者，相同任选取代的烷基可具有不同于氢的取代基。例如，其可沿着链在任一点结合至卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基。因此，术语“任选地被取代”意指给定化学部分具有含有其他官能基的可能性，但并不一定具有任何其他官能基。用于所述基团的可选取代中的适宜取代基包括(但不限于)氧代基、-卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-OC1-C6烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-OH、CN(氰基)、-CH2CN、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-C0-C6烷基烯基-环烷基、-C(O)-C0-C6烷基烯基-杂环烷基、-C(O)-C0-C6烷基烯基-芳基、-C(O)-C0-C6烷基烯基-杂芳基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH环烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)环烷基、-C(O)NH杂环烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)杂环烷基、-C(O)NH芳基、-C(O)N(C1-C6烷基)芳基、-C(O)NH杂芳基、-C(O)N(C1-C6烷基)杂芳基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基-C0-C6烷基烯基-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-C6烷基、-S(O)
2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH环烷基、-S(O)2NH杂环烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NH杂芳基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2杂芳基、-NHS(O)2环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2环烷基、-NHS(O)2杂环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2杂环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-C0-C6烷基烯基-芳基、-C0-C6烷基烯基-杂芳基、-C0-C6烷基烯基-环烷基、-C0-C6烷基烯基-杂环烷基、-O-芳基、-NH-芳基和N(C1-C6烷基)芳基。取代基自身可任选地被取代。在显示多官能部分时，与核心的连接点是由线指示，例如，(环烷基氧基)烷基-是指烷基是与核心的连接点，而环烷基经由氧基连接至烷基。“任选地被取代”还指“被取代的”或“未被取代的”，具有上述含义。
2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH环烷基、-S(O)2NH杂环烷基、-S(O)2NH芳基、-S(O)2NH杂芳基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-NHS(O)2杂芳基、-N(C1-C6烷基)S(O)2杂芳基、-NHS(O)2环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2环烷基、-NHS(O)2杂环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2杂环烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2芳基、-C0-C6烷基烯基-芳基、-C0-C6烷基烯基-杂芳基、-C0-C6烷基烯基-环烷基、-C0-C6烷基烯基-杂环烷基、-O-芳基、-NH-芳基和N(C1-C6烷基)芳基。取代基自身可任选地被取代。在显示多官能部分时，与核心的连接点是由线指示，例如，(环烷基氧基)烷基-是指烷基是与核心的连接点，而环烷基经由氧基连接至烷基。“任选地被取代”还指“被取代的”或“未被取代的”，具有上述含义。
[0276] 如本文所用的术语“氧杂”是指“-O-”基团。
[0277] 如本文所用的术语“氧代基”是指“＝O”基团。
[0278] 术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本公开的目的，此类溶剂可不干扰溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括(但不限于)水、甲醇、乙醇和乙酸。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称作水合物。水合物包括含有化学计算量的水的组合物、以及含有可变量的水的组合物。
[0279] 如本文所采用的术语“盐”表示利用无机酸和/或有机酸形成的酸性盐、以及利用无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，在某式化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶
或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)二者时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括于如本文所用的术语“盐”内。优选为药学上可接受的(即，无毒的生理上可接受的)盐，但其他盐也是可用的。例如，可通过使某式化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(诸如可沉
淀盐的介质)中或在水性介质中反应、随后冻干来形成该式化合物的盐。
或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)二者时，可形成两性离子(“内盐”)且其包括于如本文所用的术语“盐”内。优选为药学上可接受的(即，无毒的生理上可接受的)盐，但其他盐也是可用的。例如，可通过使某式化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(诸如可沉
淀盐的介质)中或在水性介质中反应、随后冻干来形成该式化合物的盐。
[0280] 在本公开的另一个实施方案中，式(I)化合物是对映异构体。在一些实施方案中，所述化合物是(S)-对映异构体。在另一些其他实施方案中，所述化合物是(R)-对映异构体。
在其他实施方案中，式(I)化合物可为(+)或(-)对映异构体。
在其他实施方案中，式(I)化合物可为(+)或(-)对映异构体。
[0281] 应了解，所有异构形式均包括在本公开内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构形。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构形。还欲包括所有互变异构形式。
[0282] 各种式的化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如呈酰胺或亚氨基醚形式)存在。本文涵盖所有此类互变异构形式作为本公开的一部分。
[0283] 各种式的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。各种式的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)构成本公开的一部
分。另外，本公开包涵所有几何和位置异构体。举例来说，如果各种式的化合物纳入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式二者以及混合物涵盖于本公开的范围内。本文公开的每种化
合物皆包括符合化合物的通用结构的所有对映异构体。化合物可呈外消旋或对映异构纯形
式或依据立体化学的任何其他形式。检定结果可反映针对外消旋形式、对映异构纯形式或
依照立体化学的任何其他形式所收集的数据。
分。另外，本公开包涵所有几何和位置异构体。举例来说，如果各种式的化合物纳入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式二者以及混合物涵盖于本公开的范围内。本文公开的每种化
合物皆包括符合化合物的通用结构的所有对映异构体。化合物可呈外消旋或对映异构纯形
式或依据立体化学的任何其他形式。检定结果可反映针对外消旋形式、对映异构纯形式或
依照立体化学的任何其他形式所收集的数据。
[0284] 非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过本领域普通技术人员熟知的方法(例如通过色谱和/或分步结晶)分离成其个别非对映异构体。对映异构体可通过以下方
式进行分离：通过与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将个别非对映异
构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。同样，各种式的一些化合物可为阻转异构体(例如取代的二芳基)且被视为本公开的一部分。还可通过使用手性HPLC柱分离对映异构
体。
式进行分离：通过与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将个别非对映异
构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。同样，各种式的一些化合物可为阻转异构体(例如取代的二芳基)且被视为本公开的一部分。还可通过使用手性HPLC柱分离对映异构
体。
[0285] 式(I)化合物还可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式皆包涵于本公开的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括于本公开中。
[0286] 本公开化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体及诸如此类)(包括所述化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯所有立体异构
体)，例如因各取代基上不对称碳原子而存在的所有立体异构体，包括对映异构形式(其即
便在不含不对称碳时也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，皆涵盖于本公开范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也涵盖于本公开范围内。(举例来说，如果各种式的化合物纳入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式二者以及混合物包涵于
本公开的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括于本公开中。)本公开化合物的个别立体异构体可(例如)实质上不含其他异构体，或可为(例如)外消旋物的混
合物，或可与所有其他立体异构体或其他所选立体异构体混合。本公开的手性中心可具有
如由IUPAC1974 Recommendations所定义的S或R构形。
体)，例如因各取代基上不对称碳原子而存在的所有立体异构体，包括对映异构形式(其即
便在不含不对称碳时也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，皆涵盖于本公开范围内，位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也涵盖于本公开范围内。(举例来说，如果各种式的化合物纳入双键或稠合环，则顺式-和反式-形式二者以及混合物包涵于
本公开的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括于本公开中。)本公开化合物的个别立体异构体可(例如)实质上不含其他异构体，或可为(例如)外消旋物的混
合物，或可与所有其他立体异构体或其他所选立体异构体混合。本公开的手性中心可具有
如由IUPAC1974 Recommendations所定义的S或R构形。
[0287] 本公开还包涵本公开的同位素标记化合物，同位素标记化合物除一个或多个原子由原子质量或质量数不同于自然界中通常所发现的原子质量或质量数的原子置换外，与本
文所述化合物相同。可纳入本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H(或D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
文所述化合物相同。可纳入本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H(或D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
[0288] 某些同位素标记的各种式的化合物(例如用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布检定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因它们易于制备和可检测性而为尤其优选的。此外，用诸如氘(即2H)等较重同位素进行取代因具有更强的代谢稳定性
而可提供某些治疗优点(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)，且因此可在一些情况下可
能是优选的。同位素标记的各种式的化合物通常可通过遵照类似于方案中和/或下文实施
例中所公开程序的程序、通过用适当同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制
备。
而可提供某些治疗优点(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)，且因此可在一些情况下可
能是优选的。同位素标记的各种式的化合物通常可通过遵照类似于方案中和/或下文实施
例中所公开程序的程序、通过用适当同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制
备。
[0289] 在一些实施方案中，化合物包含至少一个氘原子。举例来说，本公开化合物中一个或多个氢原子可由氘置换或取代。在一些实施方案中，化合物包含两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。
[0290] 式(I)化合物可形成盐，所述盐也在本公开范围内。应了解，除非另有说明，否则本文提及某式化合物包括提及其盐。
[0291] 本公开涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体，以及包含一种或多种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体的药物组合物。
[0292] 在本公开中，提及式(1b)包括提及式(1b)-1且对于式(Ic)、(Id)和(Ig)同样如此。在本公开中，提及(例如)式1b-1g包括提及式(1b)-1、(Ic)-1、(Id)-1、(1g)-1和(Ih)-1。
[0293] 化合物
[0294] 本公开提供具有式(I)的结构的化合物，
[0295]
[0296] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。
[0297] 本公开提供具有式(Ia)的结构的化合物，
[0298]
[0299] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。
[0300] 本公开提供具有式(Ib)的结构的化合物，
[0301]
[0302] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。
[0303] 在某些实施方案中，本公开提供具有式(Ib)的结构的化合物，其具有式(Ib)-1：
[0304]
[0305] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0306] 其中：
[0307] X1是O、S、
[0308] R1选自由以下组成的组：
[0309]
[0310]
[0311] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0312] 每个A独立地是CR5a或N；
[0313] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0314] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0315] R2是
[0316] X2是N或CR5b；
[0317] R3和R4是H；
[0318] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0319] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0320] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0321] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0322] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0323] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0324] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0325] n是0至5的整数；
[0326] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0327] 本公开提供具有式(Ic)的结构的化合物，
[0328]
[0329] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构1 1 2 3 4
体，其中X、R、R、R和R如上文所述。
体，其中X、R、R、R和R如上文所述。
[0330] 在某些实施方案中，本公开提供具有式(Ic)的结构的化合物，其具有式(Ic)-1：
[0331]
[0332] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0333] 其中：
[0334] X1是O、S、
[0335] R1选自由以下组成的组：
[0336]
[0337]
[0338] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0339] 每个A独立地是CR5a或N；
[0340] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0341] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0342] R2是
[0343] X2是N或CR5b；
[0344] R5和R4是H；
[0345] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0346] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0347] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0348] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0349] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0350] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0351] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0352] n是0至5的整数；
[0353] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0354] 本公开提供具有式(Id)的结构的化合物，
[0355]
[0356] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。
[0357] 在某些实施方案中，本公开提供具有式(Id)的结构的化合物，其具有式(Id)-1：
[0358]
[0359] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0360] 其中：
[0361] X1是O、S、
[0362] R1选自由以下组成的组：
[0363]
[0364]
[0365] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0366] 每个A独立地是CR5a或N；
[0367] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0368] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0369] R2是
[0370] R3和R4是H；
[0371] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0372] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代；或
[0373] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0374] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0375] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0376] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0377] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0378] n是0至5的整数；
[0379] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0380] 本公开提供具有式(Ie)的结构的化合物，
[0381]
[0382] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。
[0383] 本公开提供具有式(If)的结构的化合物，
[0384]
[0385] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。
[0386] 本公开提供具有式(Ig)的结构的化合物，
[0387]
[0388] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。式(If)化合物在R1取代基中不含碱性氨基。式(1g)化合物内的磺酰脲部分使得这些化合物的pka值在5.2至6.2的范围内，从而将其表征为弱有机酸。此结构的化合物可展示低体积的体内分布且可展现高血浆蛋白结合。
[0389] 在某些实施方案中，本公开提供具有式(Ig)的结构的化合物，其具有式(Ig)-1：
[0390]
[0391] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0392] 其中：
[0393] X1是O或S；
[0394] R1选自由以下组成的组：
[0395]
[0396] R2是
[0397] X2是N或CR5b1；
[0398] R3和R4是H；
[0399] R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0400] R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6、-NS(O)2R6取代；或[0401] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NS(O)2R6取代；或
[0402] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f可形成氧代基；
[0403] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0404] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-6 7
NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0405] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[0406] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0407] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基。
[0408] 本公开提供具有式(Ih)的结构的化合物，
[0409]
[0410] 及其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体和互变异构体，其中X1、R1、R2、R3和R4如上文所述。式(Ih)化合物含有碱性氨基。向式(1h)化合物(其还带有酸性磺酰脲部分)中纳入碱性氨基预计将以具有净零电荷的两性离子形式存在。两性离子化合物可具有与弱有机酸不同的物理化学性质。显著地，可存在增加体积的体内分布以
及降低的血浆蛋白结合。在式Ih的某些实施方案中，一个或两个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基；其中C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6alkyl)或-N(C1-C6alkyl)2取代，且其中杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。在式Ih的某些实施方案中，一个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6alkyl或含N的杂环基；其中C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6alkyl)或-N(C1-C6alkyl)2取代，且其中杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
及降低的血浆蛋白结合。在式Ih的某些实施方案中，一个或两个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基；其中C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6alkyl)或-N(C1-C6alkyl)2取代，且其中杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。在式Ih的某些实施方案中，一个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6alkyl或含N的杂环基；其中C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6alkyl)或-N(C1-C6alkyl)2取代，且其中杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
[0411] 在某些实施方案中，本公开提供具有式(Ih)的结构的化合物，其具有式(Ih)-1：
[0412]
[0413] 及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0414] 其中：
[0415] X1是O或S；
[0416] R1选自由以下组成的组：
[0417]
[0418] R2是
[0419] X2是N或CR5b1；
[0420] R3和R4是H；
[0421] R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0422] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基和含N的杂环基；其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；
[0423] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所6
述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR 、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0424] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0425] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[0426] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0427] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基。
[0428] 在式I的某些实施方案中，在R-是时，则至少一个A2是N、NR5、O、S或S(O)2。在式Ia-Id的
某些实施方案中，在R1是 时，则至
少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
某些实施方案中，在R1是 时，则至
少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0429] 在本文所述的式的某些实施方案中，X1是O。在某些实施方案中，X1是S。在某些实施方案中，X1是 在某些实施方案中，X1是
[0430] 在本文所述的式的某些实施方案中，R2是 在式I的某些实施方案中，R2是 在式Ia-Id的某些实施方案中，R2是 在某些实施方
案中，R2是 在某些实施方案中，R2是
案中，R2是 在某些实施方案中，R2是
[0431] 在本文所述式的某些实施方案中，R2是
[0432] 在式I的某些实施方案中，R5是H、D、卤素、CN、-OR6或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是H、卤素或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5是H、卤素或甲基。在某些实施方案中，R5是H、氟、氯或甲基。在某些实施方案中，R5是H。在某些实施方案中，R5是卤素。在某些实施方案中，R5是氟。在某些实施方案中，R5是氯。在某些实施方案中，R5是甲基。
[0433] 在式Ia-Id的某些实施方案中，R5b是H、D、卤素、CN、-OR6或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b是H、卤素或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b是H、卤素或甲基。在某些实施方案中，R5b是H、氟、氯或甲基。在某些实施方案中，R5b是H。在某些实施方案中，R5b是卤素。在某些实施方案中，R5b是氟。在某些实施方案中，R5b是氟。在某些实施方案中，R5b是甲基。
[0434] 在式I的某些实施方案中，R2是 在式Ia-Id的某些实施方案中，R2是在某些实施方案中，n是0、1或2。
[0435] 在式I的某些实施方案中，每个R5独立地是H、卤素、OH、CN、-NO2、-OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R5独立地选自由H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN组成的组。
[0436] 在式Ia-Id的某些实施方案中，每个R5b独立地是H、卤素、OH、CN、-NO2、-OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R5b独立地选自由H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN组成的组。
[0437] 在式I的某些实施方案中，R2是 在式Ia-Id的某些实施方案中，R2是在式I的某些实施方案中，R2是 在式Ia-Id的某些实施方案
中，R2是
中，R2是
[0438] 在本文所述的式的某些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
[0439]在某些实施方案中，其中R2选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，R2是
在某些实施方案中，R2是
[0440] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是 其中R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6中的至少一者是C1-C6烷基或C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6中的至少一者是C1-C6烷基或C3-C8环烷基，其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被卤素取代。
[0441] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烯基。在某些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6炔基。
在某些实施方案中，R1是-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3，每个m独立地是1至4的整数。
在某些实施方案中，R1是-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3，每个m独立地是1至4的整数。
[0442] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
[0443]
[0444] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是
[0445] 在 本 文 所 述 的 式 的 某 些 实 施 方 案 中 ，R 1 是
[0446] 在 本 文 所 述 的 式 的 某 些 实 施 方 案 中 ，R 1 是
[0447] 在 本 文 所 述 的 式 的 某 些 实 施 方 案 中 ，R 1 是
[0448] 在 本 文 所 述 的 式 的 某 些 实 施 方 案 中 ，R 1 是
[0449] 在本 文所 述的式 的某 些实 施方 案中 ，R1 是
[0450] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，R1是
[0451] 在本文所述的式的某些实施方案中， 是包含A2的环中的单键，由此形成饱和环。在某些实施方案中，1至2个 是包含A2的环中的双键，由此形成不饱和环。
[0452] 在式I的某些实施方案中，A是CR5。在式Ia-Id的某些实施方案中，A是CR5a。在本文所述的式的某些实施方案中，A是N。
[0453] 在式I的某些实施方案中，A1是NR5。在式Ia-Id的某些实施方案中，A1是NR5a。在本文所述的式的某些实施方案中，A1是O。在本文所述的式的某些实施方案中，A1是S。在本文所述1
的式的某些实施方案中，A是C(O)。
的式的某些实施方案中，A是C(O)。
[0454] 在本文所述的式的某些实施方案中，每个A2独立地是CH2或O。在某些实施方案中，每个A2是CH2。
[0455] 在式I的某些实施方案中，一个A是CR5且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5)2、NR5或O。
[0456] 在式Ia-Id的某些实施方案中，一个A是CR5a且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a)2、NR5a或O。
[0457] 在式I的某些实施方案中，R5独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代。
[0458] 在式Ia的某些实施方案中，每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代。
[0459] 在式Ia的某些实施方案中，每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代。
[0460] 在式I的某些实施方案中，两个R5与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子。在某些实施方案中，C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代。
[0461] 在式Ia-Id的某些实施方案中，两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子。在某些实施方案中，C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代。在某些实施方案中，C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0462] 在本文所述的式的某些实施方案中，两个在同一个碳上的R5可形成氧代基。在式Ia-Id的某些实施方案中，两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基。
[0463] 在式Ib-Id的某些实施方案中，每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S6 6 7 6 7
(O)R、-S(O)NRR 、-NR S(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，R5a是C1-C6烷基，
6
其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，R5a是杂环基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
(O)R、-S(O)NRR 、-NR S(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，R5a是C1-C6烷基，
6
其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，R5a是杂环基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0464] 在式Ib-Id的某些实施方案中，两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0465] 在式Ib-Id的某些实施方案中，两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基。
[0466] 在式Ib-Id的某些实施方案中，每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0467] 在式I的某些实施方案中，每个R5独立地是H、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5)2或O；且每个R5独立地是H、-NHR6或-NR6R7。
[0468] 在式Ia-Id的某些实施方案中，每个R5a独立地是H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a)2或O；且每个R5a独立地是H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0469] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
[0470]
[0471] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；且
[0472] R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
[0473] 在本文所述的式的某些实施方案中，R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子。在某些实施方案中，C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代。
[0474] 在本文所述的式的某些实施方案中，R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基。在某些实施方案中，杂环基或杂芳基任选地被取代。
[0475] 在式Ib-Id的某些实施方案中，R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，R6是C1-C6烷基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实7
施方案中，R 是C1-C6烷基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
施方案中，R 是C1-C6烷基，其任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0476] 如上文式Ie中所述，R2可为 其中每个Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15独立地是H、-OH或氧代基。在某些实施方案中，Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15中的一者是-OH或氧代基且其余是H。在某些实施方案中，Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15中的一者是-OH且其余是H。在某些实施方案中，Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15中的一者是氧代基且其余是H。
[0477] 如上文式Ie-Ih中所述，X1是O或S。在式Ie-Ig的某些实施方案中，X1是O。在某些实施方案中，X1是S。
[0478] 如上文式Ie-Ih中所述，R2是
[0479] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是
[0480] 如上文式Ie-Ih中所述，X2是N或CR5b1。在式Ie-Ih的某些实施方案中，X2是CR5b1。在某些实施方案中，X2是N。
[0481] 如上文式Ie-Ih中所述，R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0482] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R5b1是H、卤素或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b15b1 5b1
是H、卤素或甲基。在某些实施方案中，R 是H、氟、氯或甲基。在某些实施方案中，R 是H。在某些实施方案中，R5b1是卤素。在某些实施方案中，R5b1是氟。在某些实施方案中，R5b1是氯。在某些实施方案中，R5b1是甲基。在式Ie-Ih的某些实施方案中，R5b1是任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b1是任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b1是-OR6。在
5b1
某些实施方案中，R 是-OH。
是H、卤素或甲基。在某些实施方案中，R 是H、氟、氯或甲基。在某些实施方案中，R 是H。在某些实施方案中，R5b1是卤素。在某些实施方案中，R5b1是氟。在某些实施方案中，R5b1是氯。在某些实施方案中，R5b1是甲基。在式Ie-Ih的某些实施方案中，R5b1是任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b1是任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R5b1是-OR6。在
5b1
某些实施方案中，R 是-OH。
[0483] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是 在某些实施方案中，R2是
[0484] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是
[0485] 如上文式Ie-Ih中所述，每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0486] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地选自由H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN组成的组。在某些实施方案中，R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6中的至少一者不为氢。在某些实施方案中，R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6中的一者是-OR6。在某些实施方案中，R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6中的一者是-OH。
[0487] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是
[0488] 在式 Ie -I h的 某些 实施 方案 中 ，R2 选自由 以 下组 成的 组 ：和在某些实施方案中，其中R2选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，R2是
在某些实施方案中，R2是
[0489] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基，其中C3-C8环烷基和杂环基任选地被卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
[0490] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是 在某些实施方案中，每个R5b2和R5b4选自由以下组成的组：H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN。
[0491] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R2是
[0492] 如上文式Ie-Ih中所述，R1选自由以下组成的组：
[0493]
[0494] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环。
[0495] 在式Ie-Ih的某些实施方案中， 代表单键。在式Ie-Ih的某些实施方案中，代表双键。在某些实施方案中， 是包含A2的环中的单键，由此形成饱和环。
[0496] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，R1是1
在某些实施方案中，R是
在某些实施方案中，R是
[0497] 如上文式Ie-Ih中所述，每个A独立地是CR5a1或N；且每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[0498] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，一个A是CR5a1且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。
[0499] 如上文式Ie-Ih中所述，每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代。
[0500] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，每个R5a1独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基和杂环基任选地被卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代。
[0501] 如上文式Ie-Ih中所述，每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0502] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0503] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[0504] 在式Ie、If和Ig的某些实施方案中，每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基和杂环基任选地被卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代。
[0505] 在式Ie、If和Ih的某些实施方案中，每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基和杂环基任选地被卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代。
[0506] 在式Ie、If和Ih的某些实施方案中，每个R5a2独立地是H、-NHR6或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。在某些实施方案中，每个R5a2独立地是H或含N的杂环基；其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
[0507] 在式Ie、If的某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a2)2或O；且每个R5a2独立地是H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基；其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
[0508] 在式Ie-Ih的某些实施方案中，两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基。
[0509] 在式Ie-If的某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
[0510]
[0511] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0512] R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0513] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或[0514] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
[0515] 在式Ie-Ig的某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
[0516]
[0517] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0518] R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f选自H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-C(O)6 6 6 6
R、-S(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NR 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或[0519] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；
其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
R、-S(O)2R、-C(O)OR、-C(O)NR 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或[0519] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；
其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0520] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
[0521] 在式Ie-If和Ih的某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
[0522]
[0523] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-6 6 6 6 6
OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR或-NRC(O)R取代；且
OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR或-NRC(O)R取代；且
[0524] R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基；其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
[0525] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，一个A是CR5a1且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。在某些实施方案中，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，其中两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0526] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 其具有式其中：
[0527] A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0528] A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0529] A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0530] A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0531] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0532] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或[0533] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
[0534] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 其中
[0535] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0536] R5a2c和R5a2d各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0537] R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤6 6 6 6 6
素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R 、-COR 、-NR C(O)OR 、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R 、-COR 、-NR C(O)OR 、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0538] R5a2c和R5a2d可形成氧代基。
[0539] 在某些实施方案中，每个R5a2c和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C65a2c
烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2c和R5a2d中的一者是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2c和R5a2d中的一者是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0540] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 其中
[0541] R5a2a和R5a2b各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0542] R5a2a和R5a2b与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0543] R5a2a和R5a2b可形成氧代基。
[0544] 在某些实施方案中，每个R5a2a和R5a2b独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R5a2a和R5a2b独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2a和R5a2b中的一者是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2a和R5a2b与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0545] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 其中
[0546] R5a2e和R5a2f各自独立地独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0547] R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0548] R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
[0549] 在某些实施方案中，每个R5a2e和R5a2f独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R5a2e和R5a2f独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2e和R5a2f中的一者是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0550] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 其中
[0551] R5a2c和R5a2d各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0552] R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0553] R5a2c和R5a2d可形成氧代基。
[0554] 在某些实施方案中，每个R5a2c和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，每个R5a2c和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7。在某些实施方案中，R5a2c和R5a2d中的一者6 6 6 7 5a2c 5a2d
是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR、-NHR或-NRR。在某些实施方案中，R 和R 与其连
接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR、-NHR或-NRR。在某些实施方案中，R 和R 与其连
接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0555] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
[0556]其中---是与化合物的其余部分的连接。
[0557] 在本文所述式中的某些实施方案中，R1选自由以 下组成的 组：其中---是与化合物的其余部分的连接。
[0558] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1选自由以 下组成的 组：其中---是与化合物的其余部分的连接。
[0559] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，5a1 2 5a2 5a2
一个A是CR 且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A 独立地是C(R )2、NR 或O。在某些
实施方案中，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，其中两个R5a2与其连接的原子-起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
一个A是CR 且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A 独立地是C(R )2、NR 或O。在某些
实施方案中，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，其中两个R5a2与其连接的原子-起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0560] 在本文所述的式的某些实施方案中，R-是 其具有式其中
[0561] A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0562] A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0563] A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0564] A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0565] A2ij选自CR5a2、C(R5a2i)(R5a2j)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0566] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0567] 两个R5a2a、R5a2h、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0568] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j可形成氧代基。
[0569] 在本文所述式的某些实施方案中，R1是
[0570] 在本文所述的式的某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，一个A是CR5a1且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。在某些实施方案中，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，其中两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0571] 在本文所述式的某些实施方案中，R1是 其具有式其中
[0572] A2ab选自C(R5a2a)(R5a2b)、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0573] A2cd选自C(R5a2c)(R5a2d)、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0574] A2ef选自C(R5a2e)(R5a2f)、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0575] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0576] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[0577] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
[0578] 在本文所述式的某些实施方案中，R1是
[0579] 在本文所述式的某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，一个A是CR5a1且另一个A是N。在某些实施方案中，每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。在某些实施方案中，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。在某些实施方案中，其中两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[0580] 在本文所述式的某些实施方案中 ，R1是 其具有式其中
[0581] A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0582] A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0583] A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0584] A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[0585] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代，或
[0586] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中6
所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代，或[0587] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代，或[0587] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
[0588] 本公开提供式Ie-If化合物，其中
[0589] X1是O；
[0590] R1选自由以下组成的组：
[0591]
[0592] 其中 代表单键；
[0593] 每个A2独立地是C(R5a2)2或O；
[0594] X2是CR5b1；
[0595] 每个R5a1独立地是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[0596] 每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基和杂环基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；或
[0597] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-S(O)2-R6取代；或
[0598] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[0599] R5b1是H、D、卤素或C1-C6烷基；
[0600] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、-CN、-OR6、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0601] 两个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；且
[0602] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8炔基或芳基；其中所述C1-C8烷基、C2-C8炔基和芳基任选地被D、卤素或C1-C6烷基取代。
[0603] 在某些实施方案中，化合物具有下式：
[0604]
[0605] 在某些实施方案中，化合物具有下式：
[0606]
[0607] 在式(I)的某些实施方案中，X1是O且R2是
[0608] 在式(I)的某些实施方案中，X1是O且R1是
[0609] 在式(I)的某些实施方案中，R1是 且R2是
[0610] 在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0611]
[0612] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0613] a)X是O；
[0614] b)R1是
[0615] c)R2是
[0616] d)X2是CH或CF。
[0617] 在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0618]
[0619] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0620] a)X是O；
[0621] b)R1是
[0622] c)R2是
[0623] d)X2是CH。
[0624] (I)在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0625]
[0626] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0627] a)X是S；
[0628] b)R1是
[0629] c)R2是
[0630] d)X2是CH。
[0631] 在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0632]
[0633] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0634] a)X是O；
[0635] b)R1是甲基；
[0636] c)R2是
[0637] d)X2是CH。
[0638] 在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0639]
[0640] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0641] a)X是S；
[0642] b)R1是甲基；
[0643] c)R2是
[0644] d)X2是CH。
[0645] 在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0646]
[0647] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0648] a)X是O；
[0649] b)R1是
[0650] c)R2是
[0651] d)X2是CH。
[0652] 在一些实施方案中，本公开提供式Ie-If化合物，
[0653]
[0654] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0655] a)X是O；
[0656] b)R1是
[0657] c)R5a2c和R5a2d中的一者是H且另一者独立地是卤素、OH、-OR6、-NHR6或-NR6R7；
[0658] d)R2是
[0659] e)X2是CH或CF。
[0660] 在一些实施方案中，本公开提供式(I)化合物，
[0661]
[0662] 其具有一个、两个或三个以下特征：
[0663] a)X是O；
[0664] b)R1是
[0665] c)R2是
[0666] 在某些实施方案中，本公开提供
[0667]
[0668] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺及其药学上可接受的盐。
[0669] 在某些实施方案中，本公开提供
[0670]
[0671] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)甲烷磺酰胺及其药学上可接受的盐。
[0672] 在某些实施方案中，本公开提供
[0673]
[0674] 及其药学上可接受的盐。
[0675] 在某些实施方案中，本公开提供
[0676]
[0677] 及其药学上可接受的盐。
[0678] 在某些实施方案中，本公开提供
[0679]
[0680] 及其药学上可接受的盐。
[0681] 在某些实施方案中，本公开提供
[0682]
[0683] 及其药学上可接受的盐。
[0684] 在某些实施方案中，本公开提供
[0685]
[0686] 及其药学上可接受的盐。
[0687] 在某些实施方案中，本公开提供
[0688]
[0689] 及其药学上可接受的盐。
[0690] 在某些实施方案中，本公开提供
[0691]
[0692] 及其药学上可接受的盐。
[0693] 在某些实施方案中，本公开提供
[0694]
[0695] 及其药学上可接受的盐。
[0696] 在某些实施方案中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0697]
[0698] 在某些实施方案中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0699]
[0700] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0701]
[0702]
[0703] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0710]
[0711]
[0712] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0713]
[0714] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0715]
[0716] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0717]
[0718] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐：
[0719]
[0720] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐：
[0721]
[0722] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0723]
[0724] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0725]
[0726] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0727]
[0728] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0729]
[0730] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0731]
[0732] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0733]
[0734] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0735]
[0736] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0737]
[0738] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0739]
[0740] 在某些实施方案中，本公开提供以下化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体：
[0741]
[0742] 除非另有说明，否则本文所绘示的结构还意欲包括仅在一个或多个同位素富集原13
子存在方面不同的化合物。举例来说，具有本公开结构、只是由氘或氚置换氢原子、或由 C或14C置换碳原子、或由15N置换氮原子、或用17O或18O置换氧原子的化合物在本公开范围内。
此类同位素标记的化合物可用作研究或诊断工具。
子存在方面不同的化合物。举例来说，具有本公开结构、只是由氘或氚置换氢原子、或由 C或14C置换碳原子、或由15N置换氮原子、或用17O或18O置换氧原子的化合物在本公开范围内。
此类同位素标记的化合物可用作研究或诊断工具。
[0743] 治疗方法
[0744] 所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)及其药学上可接受的盐具有作为药物的活性，如本文所论述。
[0745] 本公开提供治疗或预防疾病、病症或病状的方法，其包括如下步骤：施用有效量的本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体以由此治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
[0746] 本公开提供本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体或本公开药物组合物，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
[0747] 本公开提供本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体的用途，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
[0748] 本公开提供本公开化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体的用途，其用于制造用于治疗或预防疾病、病症或病状的药剂。
[0749] 在某些实施方案中，所述疾病、病症或病状是对炎性体的活化的抑制有反应者。在一个特定实施方案中，所述疾病、病症或病状是对NLRP3炎性体的活化的抑制有反应者。
[0750] 根据此实施方案，本公开化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药是NLRP3的特异性抑制剂。
[0751] 在另一个实施方案中，所述疾病、病症或病状对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有反应。在某些实施方案中，所述疾病、病症或病状对IL-1β和IL-18中的一者或多者的调节有反应。
[0752] 在一个实施方案中，调节是抑制IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22和IL-33中的一者或多者。在一个实施方案中，调节是抑制IL-1β和IL-18中的一者或多者。
[0753] 在一个实施方案中，Th17细胞的调节是通过抑制IL-17的产生和/或分泌。
[0754] 在一般实施方案中，所述疾病、病症或病状是免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或病状，是癌症或其他恶性病，和/或是由病原体引起或与其相关。
[0755] 应了解，根据疾病、病症和病状的宽类别定义的这些一般实施方案并不互斥。就此而言，可根据上述一般实施方案中的一者以上对任何特定疾病、病症或病状进行分类。非限制性实例是I型糖尿病，其是自身免疫疾病和内分泌系统的疾病。
[0756] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是免疫系统的疾病、病症或病状。在特定实施方案中，所述疾病、病症或病状是炎性疾病、病症或病状或自身免疫疾病、病症或病状。
[0757] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是肝的疾病、病症或病状。
[0758] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是肺的疾病、病症或病状。
[0759] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是皮肤的疾病、病症或病状。
[0760] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是心血管系统的疾病、病症或病状。
[0761] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是癌症、肿瘤或其他恶性病。如本文所用的癌症肿瘤和恶性病是指疾病、病症或病状，或是指与所述疾病、病症或病状相关的细胞或组织，所述疾病、病症或病状的特征在于异常或异常细胞增殖、分化和/或迁移且经常伴随包括一个或多个遗传突变或与肿瘤形成、肿瘤标记的表达、抑瘤基因表达或活性的损失相关的其他遗传变化的异常或异常分子表型和/或异常或异常细胞表面标记表达。在一般
实施方案中，癌症、肿瘤和恶性病可包括肉瘤、淋巴瘤、白血病、实体肿瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、癌瘤、黑素瘤和转移性癌症，但并不限于此。癌症肿瘤和恶性病的更全面清单可参见美国国家癌症研究所(National Cancer Institutes)网站http://www.cancer.gov/
cancertopics/types/alphalist，其以引用方式整体并入本文中。
实施方案中，癌症、肿瘤和恶性病可包括肉瘤、淋巴瘤、白血病、实体肿瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、癌瘤、黑素瘤和转移性癌症，但并不限于此。癌症肿瘤和恶性病的更全面清单可参见美国国家癌症研究所(National Cancer Institutes)网站http://www.cancer.gov/
cancertopics/types/alphalist，其以引用方式整体并入本文中。
[0762] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是肾系统的疾病、病症或病状。
[0763] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是胃肠道的疾病、病症或病状。
[0764] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是呼吸系统的疾病、病症或病状。
[0765] 在另一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是内分泌系统的疾病、病症或病状。
[0766] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状是中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病状。
[0767] 在一个实施方案中，所述疾病、病症或病状由病原体引起或与其相关。病原体可为病毒、细菌、原生生物、寄生虫或真菌或能够感染哺乳动物的任何其他生物体，但并不限于此。
[0768] 病毒的非限制性实例包括流感病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr Virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒(例如基孔肯亚病病毒(Chikungunya)和罗斯河病毒(Ross River virus))、黄病毒(例如登革热病毒(Dengue virus)、寨卡病毒(Zika
virus))和乳头瘤病毒，但并不限于此。
virus))和乳头瘤病毒，但并不限于此。
[0769] 致病菌的非限制性实例包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、百日咳博德特氏杆菌(Bordatella pertussis)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌
(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌、酿脓链球菌
(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、流感
嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、多杀性巴斯德杆菌(Pasteureiia multicida)、痢疾
志贺杆菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风
分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体、人型支原体(Mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌
(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、沙眼披衣菌
(Chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella
typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia
burgdorferi)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)，但并不限于此。
(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌、酿脓链球菌
(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、流感
嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、多杀性巴斯德杆菌(Pasteureiia multicida)、痢疾
志贺杆菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风
分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体、人型支原体(Mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、痤疮丙酸杆菌
(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、沙眼披衣菌
(Chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella
typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borrelia
burgdorferi)和鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)，但并不限于此。
[0770] 原生生物的非限制性实例包括疟原虫属(Plasmodium)、巴贝虫属(Babesia)、梨形鞭毛虫属(Giardia)、内变形虫属(Entamoeba)、利什曼原虫属(Leishmania)和锥虫属
(Trypanosomes)，但并不限于此。
(Trypanosomes)，但并不限于此。
[0771] 寄生虫的非限制性实例包括蠕虫，包括血吸虫、蛔虫、绦虫和吸虫，但并不限于此。
[0772] 真菌的非限制性实例包括念珠菌属(Candida)和曲霉属(Aspergillus)某些种，但并不限于此。
[0773] 在特定实施方案中，所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：组成型炎症，包括隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)：穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome，MWS)、家族性冷因性自身发炎综合征(FCAS)和新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)；包括自身炎性疾病：家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症和周期性发热综合征(H IDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏
(DIRA)、马吉德综合征(Majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调
(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)；斯威特氏综合征(Sweet s syndrome)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)；自身免疫疾病，包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风性关节炎、白塞氏病(Behcet′s disease)、肖格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)和施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)；呼吸疾病，包括特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症
(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺和囊性纤维化；中枢神经系统疾病，包括帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、脑型疟疾和来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风；眼睛疾病，包括眼上皮的疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎和干眼；肾病，包括慢性肾病、草酸盐肾病变和糖尿病性肾病变；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病；皮肤的发炎反应，包括接触性过敏和晒伤；关节的发炎反应，包括骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病(Still′s disease)、复发性多发性软骨炎；病毒感染，包括α病毒感染(基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染)和黄病毒感染(登革热病毒感染和寨卡病毒感染)、流感、HIV；化脓性汗腺炎(HS)和其他囊肿引起的皮肤病；癌症，包括肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病；多肌炎；中风；心肌梗塞；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁症、心理应激；心包炎，包括德雷斯勒综合征(Dressler′s syndrome)、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何
疾病。
(DIRA)、马吉德综合征(Majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调
(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)；斯威特氏综合征(Sweet s syndrome)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)；自身免疫疾病，包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风性关节炎、白塞氏病(Behcet′s disease)、肖格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)和施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)；呼吸疾病，包括特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症
(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺和囊性纤维化；中枢神经系统疾病，包括帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、脑型疟疾和来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风；眼睛疾病，包括眼上皮的疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎和干眼；肾病，包括慢性肾病、草酸盐肾病变和糖尿病性肾病变；肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病；皮肤的发炎反应，包括接触性过敏和晒伤；关节的发炎反应，包括骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病(Still′s disease)、复发性多发性软骨炎；病毒感染，包括α病毒感染(基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染)和黄病毒感染(登革热病毒感染和寨卡病毒感染)、流感、HIV；化脓性汗腺炎(HS)和其他囊肿引起的皮肤病；癌症，包括肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病；多肌炎；中风；心肌梗塞；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁症、心理应激；心包炎，包括德雷斯勒综合征(Dressler′s syndrome)、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何
疾病。
[0774] 在所描述那些的一个非限制性实例中，所治疗的疾病、病症或病状是NASH。NLRP3炎性体活化对于NASH中的炎性招募至关重要，且NLRP3的抑制既可预防还可逆转肝纤维化。
本公开化合物通过妨碍NLRP3炎性体在肝组织中的功能可引起肝发炎的组织学减轻、巨噬
细胞和中性粒细胞的减少招募和NF-κB活化的抑制。NLRP3的抑制可减少IL-1β前体和归一化肝和循环IL-1β、IL-6和MCP-1水平的肝表达，由此辅助治疗疾病。
本公开化合物通过妨碍NLRP3炎性体在肝组织中的功能可引起肝发炎的组织学减轻、巨噬
细胞和中性粒细胞的减少招募和NF-κB活化的抑制。NLRP3的抑制可减少IL-1β前体和归一化肝和循环IL-1β、IL-6和MCP-1水平的肝表达，由此辅助治疗疾病。
[0775] 在所描述那些的另一个非限制性实例中，所治疗的疾病、病症或病状是严重类固醇抗性(SSR)哮喘。呼吸道感染诱导肺中的NLRP3炎性体/半胱天冬酶-1/IL-Iβ信号传导轴，从而促进SSR哮喘。NLRP3炎性体招募并活化半胱天冬酶-1前体以诱导IL-1β反应。因此，
NLRP3炎性体诱导的IL-β反应在控制感染中是重要的，然而，过度活化引起异常发炎且与
SSR哮喘和COPD的发病机理相关。施用靶向特定疾病过程的本公开化合物比利用类固醇或
IL-1β非特异性抑制发炎反应在治疗上更具吸引力。因此，利用本公开化合物靶向NLRP3炎性体/半胱天冬酶-1/IL-1β信号传导轴可用于治疗SSR哮喘和其他类固醇抗性发炎病状。
NLRP3炎性体诱导的IL-β反应在控制感染中是重要的，然而，过度活化引起异常发炎且与
SSR哮喘和COPD的发病机理相关。施用靶向特定疾病过程的本公开化合物比利用类固醇或
IL-1β非特异性抑制发炎反应在治疗上更具吸引力。因此，利用本公开化合物靶向NLRP3炎性体/半胱天冬酶-1/IL-1β信号传导轴可用于治疗SSR哮喘和其他类固醇抗性发炎病状。
[0776] 在所描述那些的另一个非限制性实例中，所治疗的疾病、病症或病状是帕金森氏病。帕金森氏病是最常见的神经退行性运动障碍且特征在于多巴胺能神经元的选择性损
失，伴有错误折叠的α-突触核蛋白(Syn)累积至路易体(Lewy body)中。慢性小神经胶质神经炎症在所述疾病中早期明显，且已被提议来驱动病理学。
失，伴有错误折叠的α-突触核蛋白(Syn)累积至路易体(Lewy body)中。慢性小神经胶质神经炎症在所述疾病中早期明显，且已被提议来驱动病理学。
[0777] 假定小神经胶质NLRP3在帕金森病的进展中的重要作用。NLRP3炎性体由原纤维Syn经由Syk激酶依赖性机制活化，而且在不存在Syn病理学下在多巴胺能变性的早期出现，且驱动神经元损失。本公开化合物可通过原纤维Syn或粒线体功能障碍来阻断NLRP3炎性体
活化且由此赋予黑质纹状体多巴胺能系统的有效神经保护并辅助治疗帕金森氏病。
活化且由此赋予黑质纹状体多巴胺能系统的有效神经保护并辅助治疗帕金森氏病。
[0778] 在某些实施方案中，所述方法治疗或预防疾病或病症，包括但不限于细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿性关节炎、肝病、肝纤维化、肝脏脂肪变性、脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0779] 在某些实施方案中，所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：NASH(非酒精性脂肪性肝炎)；CAPS(隐热蛋白相关的周期性综合征)；IPF(特发性肺纤维化)；MI(R/I)(心肌梗塞和再灌注损伤)；痛风；I/O(免疫-肿瘤学)；哮喘；IBD(炎性肠病)；肾纤维化；成人发作型斯提耳氏病；全身性青少年型特发性关节炎；肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征
(TRAPS)；秋水仙碱抗性家族性地中海热(FMF)；高IgD综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症
(MKD)；创伤性脑损伤；帕金森氏病；中度至重度炎性痤疮；急性非前部非感染性葡萄膜炎(NIU)；AD(阿尔茨海默氏病)；COPD(慢性阻塞性肺病)；败血症；MS(多发性硬化)；白塞氏病；
RA(类风湿性关节炎)；侵蚀性骨关节炎；T1D(1型糖尿病)；T2D(2型糖尿病)；肥胖症；骨质疏松症；囊性纤维化；酒精性肝病；老化；HCC(肝细胞癌)；抑郁症；子宫内膜异位症；坏疽性脓皮症(“PG”)、罕见溃疡性皮肤病；狼疮性肾炎；癫痫；缺血性中风；耳聋；镰状细胞疾病；SLE(全身性红斑狼疮)；和脊髓损伤。
(TRAPS)；秋水仙碱抗性家族性地中海热(FMF)；高IgD综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症
(MKD)；创伤性脑损伤；帕金森氏病；中度至重度炎性痤疮；急性非前部非感染性葡萄膜炎(NIU)；AD(阿尔茨海默氏病)；COPD(慢性阻塞性肺病)；败血症；MS(多发性硬化)；白塞氏病；
RA(类风湿性关节炎)；侵蚀性骨关节炎；T1D(1型糖尿病)；T2D(2型糖尿病)；肥胖症；骨质疏松症；囊性纤维化；酒精性肝病；老化；HCC(肝细胞癌)；抑郁症；子宫内膜异位症；坏疽性脓皮症(“PG”)、罕见溃疡性皮肤病；狼疮性肾炎；癫痫；缺血性中风；耳聋；镰状细胞疾病；SLE(全身性红斑狼疮)；和脊髓损伤。
[0780] 对于上文提及的治疗用途，当然，所施用剂量将随着所用化合物、施用方式、期望治疗和适应病症而变化。举例来说，本公开化合物的日剂量(如果吸入)可在约0.05微克/公斤体重(μg/kg)至约100微克/公斤体重(μg/kg)的范围内。或者，如果化合物是经口施用，则本公开化合物的日剂量可在约0.01微克/公斤体重(μg/kg)至约100毫克/公斤体重(mg/kg)的范围内。
[0781] 药物组合物
[0782] 所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)及其药学上可接受的盐可自身使用，但通常将以药物组合物形式施用，其中所公开的化合物/盐(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物及其盐)(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。用于选择和制备适宜医药制剂的常规程序描述于(例如)“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中，其以引用方式整体并入本文中。
[0783] 端视施用模式而定，药物组合物将包含约0.05％w至约99％w(重量百分比)、更特定而言约0.05％w至约80％w、仍更特定而言约0.10％w至约70％w且甚至更特定而言约
0.10％w至约50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物计。
0.10％w至约50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物计。
[0784] 本公开还提供药物组合物，其包含如上文所定义的所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
[0785] 本公开进一步提供本公开药物组合物的制备工艺，其包含混合如上文所定义的所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
[0786] 药物组合物可以(例如)乳膏、溶液、悬浮液、七氟代烷(HFA)气溶胶和干粉制剂(例如称作 的吸入器装置中的制剂)形式局部施用(例如施用至皮肤或肺和/或气道)；或(例如)通过以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒形式经口施用来全身性施用；或通过以注射用无菌溶液、悬浮液或乳液形式肠胃外施用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；
或通过以栓剂形式直肠施用。
或通过以栓剂形式直肠施用。
[0787] 本公开化合物(包括药学上可接受的盐)的干粉制剂和加压的HFA气溶胶可通过经口或经鼻吸入来施用。对于吸入，化合物合意地为细散的。细散的化合物优选具有小于10微米(μm)的质量中值直径，且可借助于分散剂(例如C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化或聚乙氧基化表面活性剂或其他药学上可接受的分散剂)悬浮于推进剂混合物中。
[0788] 本公开化合物还可借助干粉吸入器施用。吸入器可为单剂量或多剂量吸入器，且可为呼吸致动型干粉吸入器。
[0789] 一种可能是将细散的本公开化合物与载体物质(例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇)混合。适宜载体是糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；和淀粉。或者，细散的化合物可由另一物质涂覆。还可将粉末混合物分配至硬明胶胶囊中，每个胶囊含有期望剂量的活性化合物。
[0790] 另一种可能是将细散的粉末处理成在吸入程序期间分解的球粒。可将此球粒化粉末填充至多剂量吸入器(例如称作 的吸入器)的药物储存器中，在其中给药单
元计量随后由患者吸入的期望剂量。利用此系统，将具有或没有载体物质的活性成分递送
至患者。
元计量随后由患者吸入的期望剂量。利用此系统，将具有或没有载体物质的活性成分递送
至患者。
[0791] 另一种可能是将化合物处理成于聚合物基质(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS))中的非晶形分散体。顾名思义，喷雾干燥的分散体
(SDD)是通过将药物和聚合物溶解于有机溶剂中、将所得溶液雾化成液滴并蒸发为干燥固
体粒子来获得。SDD通常适于使用各种最终经口剂型，包括胶囊和片剂。
(SDD)是通过将药物和聚合物溶解于有机溶剂中、将所得溶液雾化成液滴并蒸发为干燥固
体粒子来获得。SDD通常适于使用各种最终经口剂型，包括胶囊和片剂。
[0792] 对于经口施用，可将本公开化合物与佐剂或载体混合，所述佐剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯基吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡及诸如此类；且随后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则可将如上文所述制备的核心用浓糖溶液(其可含有(例如)阿拉伯胶、明胶、滑石粉和二氧化钛)包衣。或者，可将片剂用溶解于易挥发有机溶剂中的适宜聚合物包衣。
[0793] 对于软明胶胶囊的制备，可将本公开化合物与(例如)植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有使用上文所提及用于片剂的赋形剂的化合物颗粒。还可将本公开化合物的
液体或半固体制剂填充至硬明胶胶囊中。
液体或半固体制剂填充至硬明胶胶囊中。
[0794] 用于经口施加的液体制剂可呈糖浆或悬浮液(例如含有本公开化合物的溶液，其余为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物)形式。任选地，此类液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和/或羧甲基纤维素(作为增稠剂)或本领域普通技术人员已知的其他赋形剂。
[0795] 组合疗法
[0796] 本公开化合物(即式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物及其药学上可接受的盐)还可与治疗上述病状的其他化合物联合施用。
[0797] 因此，本公开还涉及组合疗法，其中本公开化合物或包含本公开化合物的药物组合物或制剂同时或依序施用或作为与另一种或多种治疗剂或试剂的组合制剂施用，用于治
疗所列示病状中的一种或多种。
疗所列示病状中的一种或多种。
[0798] 合成化合物的方法
[0799] 本公开化合物可通过各种方法(包括标准化学法)制得。一种适宜合成途径绘示于下文提供的方案中。
[0800] 本公开化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药、异构体或互变异构体可通过如部分中所述的有机合成技术中已知的方法通过以下合成方案来制备。在下述方案中，应充分理解，如果需要，根据一般原则或化学法采用敏感或反应基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操
纵保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第
3版，Wiley，New York 1999，其以引用方式整体并入本文中)。在化合物合成的方便阶段使用对本领域普通技术人员显而易见的方法移除这些基团。选择过程以及反应条件和其执行
次序应与所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)的制备一致。
纵保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第
3版，Wiley，New York 1999，其以引用方式整体并入本文中)。在化合物合成的方便阶段使用对本领域普通技术人员显而易见的方法移除这些基团。选择过程以及反应条件和其执行
次序应与所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)的制备一致。
[0801] 本领域普通技术人员将识别式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非合成法中有指定)，且不仅包括外消旋化合物且还包括个别对
映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物呈单一对映异构体或非对映异构体形式时，其可通过立体特异性合成法或通过拆分最终产物或任一合宜中间体来获得。可通过本领域已
知的任一适宜方法拆分最终产物、中间体或起始材料。参见(例如)“Stereochemistry of Organic Compounds”，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，其以引用方式整体并入本文中。
映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物呈单一对映异构体或非对映异构体形式时，其可通过立体特异性合成法或通过拆分最终产物或任一合宜中间体来获得。可通过本领域已
知的任一适宜方法拆分最终产物、中间体或起始材料。参见(例如)“Stereochemistry of Organic Compounds”，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，其以引用方式整体并入本文中。
[0802] 本文所述化合物可由市售起始材料制得或使用已知有机、无机和/或酶方法合成。
[0803] 化合物的制备
[0804] 本公开化合物可依有机合成领域技术人员熟知的多种方式来制备。举例来说，可使用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员所了解的这些方
法的变化形式来合成本公开化合物。说明性方法包括(但不限于)下文所述那些方法。本公
开化合物可通过依循方案1中概述的步骤来合成。起始材料可商购或通过所报导文献中已
知的程序或如所说明来制备。
法的变化形式来合成本公开化合物。说明性方法包括(但不限于)下文所述那些方法。本公
开化合物可通过依循方案1中概述的步骤来合成。起始材料可商购或通过所报导文献中已
知的程序或如所说明来制备。
[0805] 式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih可根据方案1中概述的一般程序制备。在方法A中，所公开的化合物(例如，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物)可容易地从异氰酸磺酰基酯或异硫氰酸磺酰基酯(化合物A-1)与胺(化合物A-2)的反应获得。在某些实施方案中，在适当溶剂中用碱处理化合物A-2。随后，将化合物A-1与化合物A-2加成。所述反应是在适宜溶剂(例如，四氢呋喃或二氯甲烷)中于室温至回流温度下进行。
[0806] 继续参照方案1，在方法B中，式(I)化合物可容易地从异氰酸酯或异硫氰酸酯(化合物B-1)与磺酰胺(化合物B-2)的反应获得。在某些实施方案中，在适当溶剂中用碱处理化合物B-2。随后，将化合物B-1与化合物B-2加成。所述反应是在适宜溶剂(例如，四氢呋喃或二氯甲烷)中于室温至回流温度下进行。
[0807] 方案1
[0808]
[0809] 例示性实施方案
[0810] 实施方案I-1.一种式I化合物：
[0811]
[0812] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[0813] 其中：
[0814] X1是O、S、
[0815] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0816]
[0817] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0818] 每个A独立地是CR5或N；
[0819] A1是NR5、O、S或C(O)；
[0820] 每个A2独立地是CR5、C(R5)2、N、NR5、O、S或S(O)2；
[0821] R2是
[0822] X2是N或CR5；
[0823] R3和R4是H；
[0824] 每个R5独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或
[0825] 两个R5与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0826] 两个在同一个碳上的R5可形成氧代基；
[0827] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0828] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0829] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0830] n是0至5的整数；
[0831] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5、O、S或S(O)2。
[0832] 实施方案I-2.如实施方案I-1的化合物，其中X1是O。
[0833] 实施方案I-3.如实施方案I-1的化合物，其中X1是S。
[0834] 实施方案I-4.如实施方案I-1至I-3中任一实施方案的化合物，其中R2是
[0835] 实施方案I-5.如实施方案I-1至I-3中任一实施方案的化合物，其中R2是
[0836] 实施方案I-6.如实施方案I-1至I-5中任-实施方案的化合物，其中所述 是包含A2的环中的单键，由此形成饱和环。
[0837] 实施方案I-7.如实施方案I-1至I-5中任一实施方案的化合物，其中R1是
[0838] 实施方案I-8.如实施方案I-7的化合物，其中每个A2独立地是CH2或O。
[0839] 实施方案I-9.如实施方案I-1至I-5中任一实施方案的化合物，其中R1是
[0840] 实施方案I-10.如实施方案I-1至I-5中任一实施方案的化合物，其中R1是甲基。
[0841] 实施方案I-11.如实施方案I-1至I-9中任一实施方案的化合物，其中所述化合物具有下式：
[0842]
[0843] 实施方案I-12.如实施方案I-1的化合物，其是
[0844]
[0845] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺。
[0846] 实施方案I-13.如实施方案I-1的化合物，其是
[0847]
[0848] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)甲烷磺酰胺。
[0849] 实施方案I-14.如实施方案I-1的化合物，其选自由以下组成的组：
[0850]
[0851]
[0852]
[0853]
[0854]
[0855] 实施方案I-15.一种药物组合物，其包含如实施方案I-1至I-14中任一实施方案的化合物和药学上可接受的载体。
[0856] 实施方案I-16.一种治疗或预防疾病、病症或病状的方法，其包括以下步骤：施用有效量的如实施方案I-1至I-14中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，以由此治疗或预防所述疾病、病症或病状。
[0857] 实施方案I-17.如实施方案I-16的方法，其中所述疾病、病症或病状对炎性体的抑制有反应。
[0858] 实施方案I-18.如实施方案I-16或I-17的方法，其中所述疾病、病症或病状是对NLRP3炎性体的活化的抑制有反应者。
[0859] 实施方案I-19.如实施方案I-16或I-17的方法，其中所述疾病、病症或病状对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有反应。
[0860] 实施方案I-20.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是免疫系统的疾病、病症或病状。
[0861] 实施方案I-21.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是炎性疾病、病症或病状或自身免疫疾病、病症或病状。
[0862] 实施方案I-22.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肝的疾病、病症或病状。
[0863] 实施方案I-23.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肺的疾病、病症或病状。
[0864] 实施方案I-24.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是皮肤的疾病、病症或病状。
[0865] 实施方案I-25.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是心血管系统的疾病、病症或病状。
[0866] 实施方案I-26.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是癌症、肿瘤或其他恶性病。
[0867] 实施方案I-27.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肾系统的疾病、病症或病状。
[0868] 实施方案I-28.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是胃肠道的疾病、病症或病状。
[0869] 实施方案I-29.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是呼吸系统的疾病、病症或病状。
[0870] 实施方案I-30.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是内分泌系统的疾病、病症或病状。
[0871] 实施方案I-31.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病状。
[0872] 实施方案I-32.如实施方案I-16至I-19中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：组成型炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性冷因性自身发炎综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性疾病
(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、斯威特氏综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫疾病(包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肖格伦氏综合征、施尼茨勒综合征)、呼吸疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、代谢疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼睛疾病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病变、糖尿病性肾病变、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤的发炎反应、接触性过敏、晒伤、关节的发炎反应、骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、复发性多发性软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、囊肿引起的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗塞、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁症、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何疾病。
(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、斯威特氏综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫疾病(包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肖格伦氏综合征、施尼茨勒综合征)、呼吸疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、代谢疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼睛疾病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病变、糖尿病性肾病变、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤的发炎反应、接触性过敏、晒伤、关节的发炎反应、骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、复发性多发性软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、囊肿引起的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗塞、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁症、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何疾病。
[0873] 实施方案I-33.如实施方案I-15的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿性关节炎、肝病、肝脏脂肪变性、脂肪肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0874] 实施方案I-34.如实施方案I-33的方法，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[0875] 实施方案I-35.如实施方案I-16至I-34中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状的所述治疗或预防是对哺乳动物实施。
[0876] 实施方案I-36.如实施方案I-35的方法，其中所述哺乳动物是人类受试者。
[0877] 实施方案I-37.一种调节生物靶标活性的方法，其包含将所述生物靶标暴露于如实施方案I-1至I-14中任一实施方案的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药的步
骤。
骤。
[0878] 实施方案I-38.如实施方案I-37的方法，其中所述生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞。
[0879] 实施方案I-39.一种如实施方案I-1至I-14中任一实施方案的化合物的用途，其用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状。
[0880] 实施方案I-40.如实施方案I-1至I-14中任一实施方案的化合物，其用于制造用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状的药剂。
[0881] 实施方案II-1.一种式Ia化合物：
[0882]
[0883] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[0884] 其中：
[0885] X1是O、S、
[0886] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0887]
[0888]
[0889] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0890] 每个A独立地是CR5a或N；
[0891] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0892] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0893] R2是
[0894] X2是N或CR5b；
[0895] R3和R4是H；
[0896] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或
[0897] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0898] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0899] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或
[0900] 两个R5b与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；
[0901] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或
[0902] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0903] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0904] n是0至5的整数；
[0905] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0906] 实施方案II-2.一种式Ib化合物：
[0907]
[0908] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[0909] 其中：
[0910] X1是O、S、
[0911] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0912]
[0913]
[0914] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0915] 每个A独立地是CR5a或N；
[0916] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0917] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0918] R2是
[0919] X2是N或CR5b；
[0920] R3和R4是H；
[0921] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0922] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0923] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0924] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0925] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0926] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0927] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0928] n是0至5的整数；
[0929] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0930] 实施方案II-3.一种式Ic化合物：
[0931]
[0932] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[0933] 其中：
[0934] X1是O、S、
[0935] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0936]
[0937]
[0938] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0939] 每个A独立地是CR5a或N；
[0940] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0941] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0942] R2是
[0943] X2是N或CR5b；
[0944] R3和R4是H；
[0945] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0946] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0947] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0948] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0949] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0950] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0951] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0952] n是0至5的整数；
[0953] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0954] 实施方案II-4.一种式Id化合物：
[0955]
[0956] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[0957] 其中：
[0958] X1是O、S、
[0959] R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、
[0960]
[0961]
[0962] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[0963] 每个A独立地是CR5a或N；
[0964] A1是NR5a、O、S或C(O)；
[0965] 每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；
[0966] R2是
[0967] R3和R4是H；
[0968] 每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-6 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7
S(O)2R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NRR 、-NRS(O)2R、-S(O)R、-S(O)NRR、-NR S(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
S(O)2R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NRR 、-NRS(O)2R、-S(O)R、-S(O)NRR、-NR S(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0969] 两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0970] 两个在同一个碳上的R5a可形成氧代基；
[0971] 每个R5b独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-6 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7
S(O)2R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NRR 、-NRS(O)2R、-S(O)R、-S(O)NRR、-NR S(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
S(O)2R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NRR 、-NRS(O)2R、-S(O)R、-S(O)NRR、-NR S(O)R、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[0972] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C6烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[0973] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[0974] 每个m独立地是1至4的整数；且
[0975] n是0至5的整数；
[0976] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a、O、S或S(O)2。
[0977] 实施方案II-5.如实施方案II-1至II-4中任一实施方案的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
[0978]
[0979] 实施方案II-6.如实施方案II-1至II-5中任一实施方案的化合物，其中X1是O。
[0980] 实施方案II-7.如实施方案II-1至II-5中任一实施方案的化合物，其中X1是S。
[0981] 实施方案II-8.如实施方案II-1至II-3和II-5至II-7中任一实施方案的化合物，其中R2是
[0982] 实施方案II-9.如实施方案II-1至II-3和II-5至II-7中任一实施方案的化合物，其中R2是
[0983] 实施方案II-10.如实施方案II-1至II-9中任一实施方案的化合物，其中所述是包含A2的环中的单键，由此形成饱和环。
[0984] 实施方案II-11.如实施方案II-1至II-10中任一实施方案的化合物，其中R1是
[0985] 实施方案II-12.如实施方案II-11的化合物，其中每个A2独立地是CH2或O。
[0986] 实施方案II-13.如实施方案II-1至II-10中任一实施方案的化合物，其中R1是
[0987] 实施方案II-14.如实施方案I-1至II-10中任一实施方案的化合物，其中R1是
[0988] 实施方案II-15.如实施方案II-1至II-10中任一实施方案的化合物，其中R1是
[0989] 实施方案II-16.如实施方案II-1至II-15中任一实施方案的化合物，其中R1是甲基。
[0990] 实施方案II-17.如实施方案II-1至II-3和II-5至II-16中任一实施方案的化合物，其中所述化合物具有下式：
[0991]
[0992] 实施方案II-18.如实施方案II-1的化合物，其是
[0993]
[0994] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
[0995] 实施方案II-19.如实施方案II-1的化合物，其是
[0996]
[0997] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)甲烷磺酰胺或其药学上可接受的盐。
[0998] 实施方案II-20.如实施方案II-1的化合物，其是
[0999]
[1000] 或其药学上可接受的盐。
[1001] 实施方案II-21.如实施方案II-1的化合物，其是
[1002]
[1003] 或其药学上可接受的盐。
[1004] 实施方案II-22.如实施方案II-1的化合物，其选自由以下组成的组：
[1005]
[1006]
[1007] 实施方案II-23.如实施方案II-1的化合物，其选自由以下组成的组：
[1008]
[1009]
[1010]
[1011]
[1012]
[1013] 实施方案II-24.如实施方案II-1至II-4中任一实施方案的化合物，其选自由以下组成的组：
[1014]
[1015]
[1016]
[1017]
[1018]
[1019]
[1020]
[1021] 实施方案II-25.一种药物组合物，其包含如实施方案II-1至II-24中任一实施方案的化合物和药学上可接受的载体。
[1022] 实施方案II-26.一种治疗或预防疾病、病症或病状的方法，其包括以下步骤：施用有效量的如实施方案II-1至II-24中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，以由此治疗或预防所述疾病、病症或病状。
[1023] 实施方案II-27.如实施方案II-25的方法，其中所述疾病、病症或病状对炎性体的抑制有反应。
[1024] 实施方案II-28.如实施方案II-26或II-27的方法，其中所述疾病、病症或病状是对NLRP3炎性体的活化的抑制有反应者。
[1025] 实施方案II-29.如实施方案II-26或II-27的方法，其中所述疾病、病症或病状对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有反应。
[1026] 实施方案II-30.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是免疫系统的疾病、病症或病状。
[1027] 实施方案II-31.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是炎性疾病、病症或病状或自身免疫疾病、病症或病状。
[1028] 实施方案II-32.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肝的疾病、病症或病状。
[1029] 实施方案II-33.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肺的疾病、病症或病状。
[1030] 实施方案II-34.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是皮肤的疾病、病症或病状。
[1031] 实施方案II-35.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是心血管系统的疾病、病症或病状。
[1032] 实施方案II-36.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是癌症、肿瘤或其他恶性病。
[1033] 实施方案II-37.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肾系统的疾病、病症或病状。
[1034] 实施方案II-38.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是胃肠道的疾病、病症或病状。
[1035] 实施方案II-39.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是呼吸系统的疾病、病症或病状。
[1036] 实施方案II-40.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是内分泌系统的疾病、病症或病状。
[1037] 实施方案II-41.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病状。
[1038] 实施方案II-42.如实施方案II-26至II-29中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：组成型炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性冷因性自身发炎综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、斯威特氏综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫疾病(包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肖格伦氏综合征、施尼茨勒综合征)、呼吸疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、代谢疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼睛疾病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病变、糖尿病性肾病变、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤的发炎反应、接触性过敏、晒伤、关节的发炎反应、骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、复发性多发性软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、囊肿引起的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗塞、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁症、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何疾病。
[1039] 实施方案II-43.如实施方案II-26的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿性关节炎、肝病、肝脏脂肪变性、脂肪肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[1040] 实施方案II-44.如实施方案II-43的方法，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[1041] 实施方案II-45.如实施方案II-26至II-44中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状的所述治疗或预防是对哺乳动物实施。
[1042] 实施方案II-46.如实施方案II-45的方法，其中所述哺乳动物是人类受试者。
[1043] 实施方案II-47.一种调节生物靶标活性的方法，其包含将所述生物靶标暴露于如实施方案II-1至II-24中任一实施方案的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药的
步骤。
步骤。
[1044] 实施方案II-48.如实施方案II-47的方法，其中所述生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞。
[1045] 实施方案II-49.一种如实施方案II-1至II-24中任一实施方案的化合物的用途，其用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状。
[1046] 实施方案II-50.如实施方案II-1至II-24中任一实施方案的化合物，其用于制造用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状的药剂。
[1047] 实施方案III-1.一种式If化合物：
[1048]
[1049] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[1050] 其中：
[1051] X1是O或S；
[1052] R1选自由以下组成的组：
[1053]
[1054] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[1055] 每个A独立地是CR5a1或N；
[1056] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1057] R2是
[1058] X2是N或CR5b1；
[1059] R3和R4是H；
[1060] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-6 6 6 6
NRC(O)OR 、-NRC(O)NR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
NRC(O)OR 、-NRC(O)NR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[1061] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1062] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-6 6 6 6 6 6
NRC(O)R、-NRC(O)NR或-NRS(O)2R取代；或
NRC(O)R、-NRC(O)NR或-NRS(O)2R取代；或
[1063] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[1064] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[1065] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1066] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[1067] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1068] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[1069] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A7是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[1070] 实施方案III-2.如技术方案1的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：
[1071] X1是O；
[1072] R1选自由以下组成的组：
[1073]
[1074] 其中 代表单键；
[1075] 每个A2独立地是C(R5a2)2或O；
[1076] X2是CR5b1；
[1077] 每个R5a1独立地是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[1078] 每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基和杂环基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR66 6
或-NRC(O)R取代；或
或-NRC(O)R取代；或
[1079] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-S(O)2-R6取代；或
[1080] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[1081] R5b1是H、D、卤素或C1-C6烷基；
[1082] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、-CN、-OR6、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1083] 两个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；且
[1084] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8炔基或芳基；其中所述C1-C8烷基、C2-C8炔基和芳基任选地被D、卤素或C1-C6烷基取代。
[1085] 实施方案III-3.一种式Ig化合物：
[1086]
[1087] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[1088] 其中：
[1089] X1是O或S；
[1090] R1选自由以下组成的组：
[1091]
[1092] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[1093] 每个A独立地是CR5a1或N；
[1094] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1095] R2是
[1096] X2是N或CR5b1；
[1097] R3和R4是H；
[1098] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[1099] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)R或-NRS(O)2R取代；或
NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR、-NRC(O)R或-NRS(O)2R取代；或
[1100] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1101] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[1102] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[1103] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1104] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[1105] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1106] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[1107] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[1108] 实施方案III-4.一种式Ih化合物：
[1109]
[1110] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[1111] 其中：
[1112] X1是O或S；
[1113] R1选自由以下组成的组：
[1114]
[1115] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[1116] 每个A独立地是CR5a1或N；
[1117] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1118] R2是
[1119] X2是N或CR5b1；
[1120] R3和R4是H；
[1121] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[1122] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1123] 其中至少一个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；
[1124] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[1125] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1126] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[1127] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1128] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[1129] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[1130] 实施方案III-5.一种式Ie化合物：
[1131]
[1132] 或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，
[1133] 其中：
[1134] X1是O或S；
[1135] R1选自由以下组成的组：
[1136]
[1137] 其中 代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；
[1138] 每个A独立地是CR5a1或N；
[1139] 每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1140] R2是
[1141] X2是N或CR5b1；
[1142] 每个Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15独立地是H、-OH或氧代基；
[1143] R3和R4是H；
[1144] 每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[1145] 每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1146] 两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1147] 两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；
[1148] R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
[1149] 每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1150] 两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且
[1151] R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或
[1152] R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；
[1153] 条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。
[1154] 实施方案III-6.如实施方案III-1和III-3至III-5中任一实施方案的化合物或其1
药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X是O。
药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X是O。
[1155] 实施方案III-7.如实施方案III-1至III-6中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1156] 实施方案III-8.如实施方案III-7的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2是CR5b1。
[1157] 实施方案III-9.如实施方案III-8的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合5b1
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R 是H、卤素或C1-C6烷基。
物、水合物、异构体或互变异构体，其中R 是H、卤素或C1-C6烷基。
[1158] 实施方案III-10.如实施方案III-8的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5b1是H、氟、氯或甲基。
[1159] 实施方案III-11.如实施方案III-1至III-10中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1160] 实施方案III-12.如实施方案III-1至III-10中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1161] 实施方案III-13.如实施方案III-1至III-6中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1162] 实施方案III-14.如实施方案III-13的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C3-C8环烷基。
[1163] 实施方案III-15.如实施方案III-1至III-13中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1164] 实施方案III-16.如实施方案III-15的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地选自由H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN组成的组。
[1165] 实施方案III-17.如实施方案III-1至III-16中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2选自由以下组成的组：
[1166] 实施方案III-18.如实施方案III-1至III-17中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2选自由以下组成的组：
[1167] 实施方案III-19.如实施方案III-1至III-18中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1168] 实施方案III-20.如实施方案III-1至III-13中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1169] 实施方案III-21.如实施方案III-20的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2和R5b4选自由以下组成的组：H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN。
[1170] 实施方案III-22.如实施方案III-20和III-21中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是
[1171] 实施方案III-23.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学1
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R 是
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R 是
[1172] 实施方案III-24.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1173] 实施方案III-25.如实施方案III-1至III-24中任一实施方案的化合物或其药学5a1
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR 且另一个A是N。
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR 且另一个A是N。
[1174] 实施方案III-26.如实施方案III-1至III-25中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C
5a2 5a2
(R )2、NR 或O。
5a2 5a2
(R )2、NR 或O。
[1175] 实施方案III-27.如实施方案III-26的化合物，其中每个R5a2独立地是H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR或-NRC(O)R 、-NRC(O)NR 、-NRC(O)R或-NRS(O)2R 取
代。
基)、-N(C1-C6烷基)2、-NRC(O)OR或-NRC(O)R 、-NRC(O)NR 、-NRC(O)R或-NRS(O)2R 取
代。
[1176] 实施方案III-28.如实施方案III-27的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
[1177]
[1178] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；且
[1179] R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。
[1180] 实施方案III-29.如实施方案III-1至III-23中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1181] 实施方案III-30.如实施方案III-29的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
[1182] 实施方案III-31.如实施方案III-29至III-30中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C
(R5a2)2、NR5a2或O。
(R5a2)2、NR5a2或O。
[1183] 实施方案III-32.如实施方案III-29至III-30中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
[1184] 实施方案III-33.如实施方案III-20至III-32中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[1185] 实施方案III-34.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学1
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R是
其具有式 其中
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R是
其具有式 其中
[1186] A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1187] A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1188] A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；且
[1189] A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1190] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1191] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中6
所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或[1192] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或[1192] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
[1193] 实施方案III-35.如实施方案III-34的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
[1194] 其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；
[1195] R5a2c和R5a2d各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1196] R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1197] R5a2c和R5a2d可形成氧代基。
[1198] 实施方案III-36.如实施方案III-35的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2c和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
[1199] 实施方案III-37.如实施方案III-35至III-36中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[1200] 实施方案III-38.如实施方案III-34的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
[1201] R5a2a和R5a2b各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1202] R5a2a和与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1203] R5a2a和R5a2b可形成氧代基。
[1204] 实施方案III-39.如实施方案III-38的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2a和R5a2b独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
[1205] 实施方案III-40.如实施方案III-38至III-39中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2a和R5a2b与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[1206] 实施方案III-41.如实施方案III-33的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
[1207] R5a2e和R5a2f各自独立地独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1208] R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1209] R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
[1210] 实施方案III-42.如实施方案III-41的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2e和R5a2f独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
[1211] 实施方案III-43.如实施方案III-41至III-42中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[1212] 实施方案III-44.如实施方案III-34的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其中
[1213] R5a2c和R5a2d各自独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1214] R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1215] R5a2c和R5a2d可形成氧代基。
[1216] 实施方案III-45.如实施方案III-44的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2c和R5a2d独立地是H、卤素、OH、-OR6、-
6 6 7
NHR、-NRR、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
6 6 7
NHR、-NRR、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。
[1217] 实施方案III-46.如实施方案III-44至III-45中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5a2c和R5a2d与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。
[1218] 实施方案III-47.如实施方案III-29的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物 、水合 物、异 构体或 互变异 构体 ，其中 R1选自 由以 下组成 的组 ：
[1219] 实施方案III-48.如实施方案III-29的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物 、水合 物、异 构体或 互变异 构体 ，其中 R1选自 由以 下组成 的组 ：
[1220] 实施方案III-49.如实施方案III-29的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物 、水合 物、异 构体或 互变异 构体 ，其中 R1选自 由以 下组成 的组 ：
[1221] 实施方案III-50.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1222] 实施方案III-51.如实施方案III-50的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
[1223] 实施方案III-52.如实施方案III-50至III-51中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C
5a2 5a2
(R )2、NR 或O。
5a2 5a2
(R )2、NR 或O。
[1224] 实施方案III-53.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
其具有式 其中
其具有式 其中
[1225] A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1226] A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1227] A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；且
[1228] A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1229] A2ij选自CR5a2、C(R5a2i)(R5a2j)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1230] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1231] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1232] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g、R5a2h、R5a2i和R5a2j可形成氧代基。
[1233] 实施方案III-54.如实施方案III-50的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1234] 实施方案III-55.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1235] 实施方案III-56.如实施方案III-55的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
[1236] 实施方案III-57.如实施方案III-55至III-56中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C
(R5a2)2、NR5a2或O。
(R5a2)2、NR5a2或O。
[1237] 实施方案III-58.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是 其
具有式 其中
具有式 其中
[1238] A2ab选自C(R5a2a)(R5a2b)、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1239] A2cd选自C(R5a2c)(R5a2d)、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1240] A2ef选自C(R5a2e)(R5a2f)、NR5a2、O、S或S(O)2；且
[1241] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1242] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或
[1243] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f可形成氧代基。
[1244] 实施方案III-59.如实施方案III-55的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1245] 实施方案III-60.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是
[1246] 实施方案III-61.如实施方案III-60的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。
[1247] 实施方案III-62.如实施方案III-60至III-61中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C
(R5a2)2、NR5a2或O。
(R5a2)2、NR5a2或O。
[1248] 实施方案III-63.如实施方案III-1至III-22中任一实施方案的化合物或其药学1
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R 是
其具有式 其中
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R 是
其具有式 其中
[1249] A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1250] A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1251] A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；且
[1252] A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；
[1253] 每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-6
C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代，或
C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代，或
[1254] 两个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中6
所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代，或[1255] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代，或[1255] 两个在同一个碳上的R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g和R5a2h可形成氧代基。
[1256] 实施方案III-64.如实施方案III-1至III-63中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中所述 是包含A2的环中的单键，由此形成饱和环。
[1257] 实施方案III-65.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
[1258]
[1259]
[1260]
[1261]
[1262]
[1263] 实施方案III-66.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
[1264]
[1265]
[1266]
[1267] 实施方案III-67.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
[1268]
[1269]
[1270] 实施方案III-68.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其选自由以下组成的组：
[1271]
[1272]
[1273] 实施方案III-69.一种药物组合物，其包含如实施方案III-1至III-68中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体以及药学上可接受的载体。
[1274] 实施方案III-70.一种治疗或预防对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状的方法，其包括施用有效量的如实施方案III-1至III-68中任一实施方案的化合物或其药学
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，从而治疗或预防有需要的受试者的所述疾病、病症或病状。
上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，从而治疗或预防有需要的受试者的所述疾病、病症或病状。
[1275] 实施方案III-71.如实施方案III-70的方法，其中所述疾病、病症或病状是对NLRP3炎性体的活化的抑制有反应者。
[1276] 实施方案III-72.如实施方案III-70或III-71的方法，其中所述疾病、病症或病状对IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者的调节有反应。
[1277] 实施方案III-73.如实施方案III-70或III-71的方法，其中所述疾病、病症或病状对IL-1β和IL-18中的一者或多者的调节有反应。
[1278] 实施方案III-74.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是免疫系统的疾病、病症或病状。
[1279] 实施方案III-75.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是炎性疾病、病症或病状或自身免疫疾病、病症或病状。
[1280] 实施方案III-76.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肝的疾病、病症或病状。
[1281] 实施方案III-77.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肺的疾病、病症或病状。
[1282] 实施方案III-78.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是皮肤的疾病、病症或病状。
[1283] 实施方案III-79.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是心血管系统的疾病、病症或病状。
[1284] 实施方案III-80.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是癌症、肿瘤或其他恶性病。
[1285] 实施方案III-81.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是肾系统的疾病、病症或病状。
[1286] 实施方案III-82.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是胃肠道的疾病、病症或病状。
[1287] 实施方案III-83.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是呼吸系统的疾病、病症或病状。
[1288] 实施方案III-84.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是内分泌系统的疾病、病症或病状。
[1289] 实施方案III-85.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状是中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病状。
[1290] 实施方案III-86.如实施方案III-70至III-73中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状选自由以下组成的组：组成型炎症、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性冷因性自身发炎综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性
疾病(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、斯威特氏综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫疾病(包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肖格伦氏综合征、施尼茨勒综合征)、呼吸疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、代谢疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼睛疾病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病变、糖尿病性肾病变、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤的发炎反应、接触性过敏、晒伤、关节的发炎反应、骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、复发性多发性软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、囊肿引起的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗塞、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁症、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何疾病。
疾病(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白D血症、周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮症和痤疮(PAPA)、A20单倍体不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身发炎、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热、发育迟缓(SIFD)、斯威特氏综合征、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)和滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥大、骨炎综合征(SAPHO)、自身免疫疾病(包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、肖格伦氏综合征、施尼茨勒综合征)、呼吸疾病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病症(COPD)、类固醇抗性哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、中枢神经系统疾病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、运动神经元疾病、亨廷顿氏病、脑型疟疾、来自肺炎球菌脑膜炎的脑损伤、代谢疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、眼睛疾病、眼上皮疾病、年龄相关性黄斑退化(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、肾病、慢性肾病、草酸盐肾病变、糖尿病性肾病变、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、皮肤的发炎反应、接触性过敏、晒伤、关节的发炎反应、骨关节炎、全身性青少年型特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、复发性多发性软骨炎、病毒感染、α病毒感染、基孔肯亚病病毒感染、罗斯河病毒感染、黄病毒感染、登革热病毒感染、寨卡病毒感染、流感、HIV感染、化脓性汗腺炎(HS)、囊肿引起的皮肤病、癌症、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、脊髓发育不良综合征、白血病、多肌炎、中风、心肌梗塞、移植物抗宿主病、高血压、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹主动脉瘤、伤口愈合、抑郁症、心理应激、心包炎、德雷斯勒综合征、缺血性再灌注损伤、和判定为带有NLRP3的生殖细胞系或体细胞非沉默突变的个体的任何疾病。
[1291] 实施方案III-87.如实施方案III-86的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：细菌感染、病毒感染、真菌感染、炎性肠病、乳糜泻、结肠炎、肠增生、癌症、代谢综合征、肥胖症、类风湿性关节炎、肝病、肝脏脂肪变性、脂肪肝病、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[1292] 实施方案III-88.如实施方案III-87的方法，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
[1293] 实施方案III-89.如实施方案III-70至III-88中任一实施方案的方法，其中所述疾病、病症或病状的所述治疗或预防是对哺乳动物实施。
[1294] 实施方案III-90.如实施方案III-89的方法，其中所述哺乳动物是人类受试者。
[1295] 实施方案III-91.一种调节生物靶标活性的方法，其包含将所述生物靶标暴露于如实施方案III-1至III-68中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、异构体或互变异构体的步骤。
[1296] 实施方案III-92.如实施方案III-91的方法，其中所述生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞。
[1297] 实施方案III-93.如实施方案III-91的方法，其中所述生物靶标可选自由IL-1β和IL-18组成的组。
[1298] 实施方案III-94.一种抑制炎性体的活化的方法，其包含将生物靶标暴露于如实施方案III-1至III-68中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体的步骤。
[1299] 实施方案III-95.如实施方案III-94的方法，其中所述炎性体是NLRP3炎性体。
[1300] 实施方案III-96.如实施方案III-94或III-95的方法，其中炎性体的抑制与IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-22、IL-33和Th17细胞中的一者或多者相关。
[1301] 实施方案III-97.如实施方案III-96的方法，其中炎性体的抑制与IL-1β和IL-18中的一者或多者相关。
[1302] 实施方案III-98.一种如实施方案III-1至III-68中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体的用途，其用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状。
[1303] 实施方案III-99.一种如实施方案III-1至III-68中任一实施方案的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其用于制造用于治疗对炎性体的抑制有反应的疾病、病症或病状的药剂。
[1304] 实施例
[1305] 提供以下实施例用以阐释本公开，且不应理解为对其进行限制。在这些实施例中，除非另有说明，否则所有份数和百分数均以重量计。下文记录实施例中的缩写。
[1306] 缩写
[1307] aq. 水溶液
[1308] EtOAc 乙酸乙酯
[1309] h 小时
[1310] HPLC 高效液相色谱
[1311] min 分钟
[1312] mL 毫升
[1313] mmol 毫摩尔
[1314] MeOH 甲醇
[1315] NMR 核磁共振
[1316] sat. 饱和
[1317] THF 四氢呋喃
[1318] TLC 薄层色谱
[1319] 实施例1：化合物1的合成。(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺)
[1320] 方法A：
[1321]
[1322] 将N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.517mmol，0.063g)溶解于THF(1.5mL)中且随后缓慢添加二碳酸二叔丁基酯(0.492mmol，0.113mL)于THF(1.5mL)中的溶液。搅拌几分钟后，添加1，
2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(0.492mmol，0.085g)于THF(1mL)中的溶液并将混合物搅拌30min。同时，用氢化钠(0.492mmol，0.018g)处理THF(1mL)中的6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(0.492mmol，100mg)并搅拌30min。此时，混合两种溶液并将其搅拌18h。
2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(0.492mmol，0.085g)于THF(1mL)中的溶液并将混合物搅拌30min。同时，用氢化钠(0.492mmol，0.018g)处理THF(1mL)中的6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(0.492mmol，100mg)并搅拌30min。此时，混合两种溶液并将其搅拌18h。
[1323] 随后用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(10mL)萃取水层。随后用水(10mL)洗涤合并的有机萃取物并浓缩。将所得固体悬浮于MeOH
(5mL)中，滤出，并通过制备型HPLC(10-40％MeCN：10mM NH3水溶液)纯化滤液。合并纯化的部分并浓缩，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(化合物1)(3.5mg，1.768％)。[M+H]+实验值403。
(5mL)中，滤出，并通过制备型HPLC(10-40％MeCN：10mM NH3水溶液)纯化滤液。合并纯化的部分并浓缩，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(化合物1)(3.5mg，1.768％)。[M+H]+实验值403。
[1324] 1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ7.67(s，1H)，6.93(d，J＝0.9Hz，1H)，6.93(d，J＝0.9Hz，1H)，4.42(t，J＝5.3Hz，2H)，4.42(t，J＝5.3Hz，2H)，4.16(t，J＝6.2Hz，2H)，4.16(t，J＝
6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，4H)，2.86(t，J＝7.4Hz，4H)，2.74-2.71(m，4H)，2.74-2.71(m，4H)，2.31-2.25(m，3H)，2.31-2.25(m，3H)，2.08-2.00(m，6H)，2.08-2.00(m，6H)。
6.2Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，4H)，2.86(t，J＝7.4Hz，4H)，2.74-2.71(m，4H)，2.74-2.71(m，4H)，2.31-2.25(m，3H)，2.31-2.25(m，3H)，2.08-2.00(m，6H)，2.08-2.00(m，6H)。
[1325] 方法B：
[1326]
[1327] TCPC的制备
[1328] 在N2下将2，4，6-三氯-苯酚(50g，250mmol)和吡啶(20.5mL，250mmol)于乙醚(800mL)中的溶液冷却至-78℃。冷却后，在混合物中形成固体。向混合物中缓慢添加SO2Cl2(21mL，250mmol)。随后将反应于室温下搅拌过夜。经由celite垫过滤反应混合物并用乙醚(300mL)冲洗。在低于40℃下浓缩乙醚溶液。通过硅胶柱(己烷～PE)纯化残余物，从而产生无色油状TCPC(55g，产率75％)。
[1329] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.45(s，2H)。
[1330] 步骤1
[1331] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(4.0g，47.6mmol)和K2CO3(23.0g，166.7mmol)在DMF(80mL)中加热至130℃。添加1，3-二溴丙烷(11.6g，57.1mmol)并将混合物加热3h且随后浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间并分离各层。用EA(50mL)萃取水层且用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/2)纯化残余物，从而产生黄色油状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(3.0g，产率：
51％)。
51％)。
[1332] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，5.48(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(t，J＝5.2Hz，2H)，4.18(t，J＝6.2Hz，2H)，2.29-2.22(m，2H)。
[1333] 步骤2
[1334] 于0℃下向6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(3.0g，24.3mmol)于MeCN(40mL)中的溶液中逐份添加NBS(4.4g，24.7mmol)并于室温下将反应搅拌2h。过滤混合物并通过反相柱(5％-95％H2O中的MeCN)纯化，从而产生黄色固体状3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(3.6g，产率：74％)。
[1335] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.30(s，1H)，4.36(t，J＝5.2Hz，2H)，4.17(t，J＝6.2Hz，2H)，2.30-2.24(m，2H)。
[1336] 步骤3
[1337] 于-78℃下在N2下向3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.8g，8.9mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中缓慢添加己烷中的n-BuLi(2.5M，3.5mL，8.9mmol)。
在边冷却边搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1M，8.9mL，8.9mmol)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。随后于0℃下添加TCPC(2.6g，8.9mmol)并于室温下搅拌1h。
将反应用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并分配在水(80mL)与EA(80mL)之间。将有机层用盐水
(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状粗制6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，
3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
在边冷却边搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1M，8.9mL，8.9mmol)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。随后于0℃下添加TCPC(2.6g，8.9mmol)并于室温下搅拌1h。
将反应用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭并分配在水(80mL)与EA(80mL)之间。将有机层用盐水
(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状粗制6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，
3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1338] 步骤4
[1339] 将6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯(粗制，约8.9mmol)、NH4OH(10mL)和THF(10mL)的混合物于60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应直至
剩余10mL液体。将剩余的溶液用1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(10mL)与水(50mL)之间。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化水层，从而产生浅黄色固体状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(650mg，产率：经2个步骤36％)。
剩余10mL液体。将剩余的溶液用1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(10mL)与水(50mL)之间。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化水层，从而产生浅黄色固体状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(650mg，产率：经2个步骤36％)。
[1340] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(s，1H)，7.09(brs，2H)，4.40(t，J＝5.2Hz，2H)，+4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，2.22-2.14(m，2H)。MS：m/z 203.9(M+H)。
[1341] 步骤5
[1342] 向6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(120mg，0.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeONa(40mg，0.7mmol)并于室温下搅拌20min，从而产生钠盐悬浮
液。
液。
[1343] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(110mg，0.6mmol)和TEA(120mg，1.2mmol)于THF(10mL)中的溶液中一次性添加三光气(120mg，
0.4mmol)并于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液并于室温下搅拌20min。此后，将反应溶液分配在EA(60mL)与水(60mL)之间。用浓HCl将水相酸化至pH＝5并用EA(60mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，直至出现白色固体。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状N-((1，
2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(57mg，产率：22％)。
0.4mmol)并于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液并于室温下搅拌20min。此后，将反应溶液分配在EA(60mL)与水(60mL)之间。用浓HCl将水相酸化至pH＝5并用EA(60mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，直至出现白色固体。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状N-((1，
2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(57mg，产率：22％)。
[1344] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.46(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，6.93(s，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝
7.6Hz，4H)，2.22-2.18(m，2H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z 403.0(M+H+)。
7.6Hz，4H)，2.22-2.18(m，2H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z 403.0(M+H+)。
[1345] 实施例2：化合物2的合成。N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)甲烷磺酰胺：
[1346]
[1347] 向甲烷磺酰胺(95mg，1.0mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(60％，45mg，1.1mmol)并于室温下搅拌10min，从而产生钠盐悬浮液。
[1348] 向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(173mg，1.0mmol)和TEA(0.5mL，3.5mmol)于THF(10mL)中的溶液中一次性添加三光气(120mg，0.4mmol)并将混合物于室温
下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。将滤液添加至上述钠盐悬浮液中并于室温下搅拌30min。此后，将反应溶液分配在乙酸乙酯(50mL)与水(100mL)之间。过滤水相并用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝5。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状N-((1，2，3，
5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)甲烷磺酰胺(130mg，产率：44％)。
下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。将滤液添加至上述钠盐悬浮液中并于室温下搅拌30min。此后，将反应溶液分配在乙酸乙酯(50mL)与水(100mL)之间。过滤水相并用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝5。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状N-((1，2，3，
5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)甲烷磺酰胺(130mg，产率：44％)。
[1349] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.19(brs，1H)，8.13(s，1H)，6.96(s，1H)，3.26(s，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，4H)，2.71(t，J＝7.2Hz，4H)，2.03-1.94(m，4H)。MS：m/z 295.0(M+H+)。
[1350] 实施例3：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)硫代氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1351] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)硫代氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1352]
[1353] 步骤1
[1354] 向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(350mg，2mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加硫光气(233mg，2mmol)和TEA(612mg，6mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜且随后在真空中蒸发。将残余物稀释于饱和NaHCO3(50mL)中并用EA(50mL×3)萃取水相。合并有机萃取物，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，从而产生作为粗产物的4-异氰硫基-
1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[1355] 步骤2
[1356] 向6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(60mg，0.3mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加4-异氰硫基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(64.5mg，
0.3mmol)和NaH(60％于矿物油中，24mg，0.6mmol)。将反应于室温下搅拌2h(通过LC-MS监
测)并通过H2O(20mL)淬灭。将混合物由1M HCl酸化至pH＝3并用EA(20mL×3)萃取。合并有
机相，经无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)硫代氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(30mg，产率：24.2％)。
0.3mmol)和NaH(60％于矿物油中，24mg，0.6mmol)。将反应于室温下搅拌2h(通过LC-MS监
测)并通过H2O(20mL)淬灭。将混合物由1M HCl酸化至pH＝3并用EA(20mL×3)萃取。合并有
机相，经无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)硫代氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(30mg，产率：24.2％)。
[1357] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.62(s，1H)，7.21-6.96(m，2H)，4.40-4.35(m，2H)，4.11-4.08(m，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，4H)，2.63-2.58(m，4H)，2.19-2.16(m，2H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z 417.0(M-H+)。
[1358] 实施例4：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺的合成：
[1359] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺的合成。
[1360]
[1361] 步骤1
[1362] 于-78℃下在N2下向3-溴-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶(1g，5mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中缓慢添加己烷中的n-BuLi(2.5M，2mL，5mmol)。在边冷却边搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1M，5mL，5mmol)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。随后添加TCPC(1.8g，5mmol)并将反应溶液于室温下搅拌1h。将反应物分配在水(80mL)与EA(80mL)之间。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1363] 步骤2
[1364] 将4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯(粗制，约5mmol)、NH3.H2O(15mL)和THF(15mL)的混合物于60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应。将剩余溶液用1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(15mL)与水(70ml)之间。通过反相柱纯化水相，从而产生黄色固体状4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸酰胺(270mg，产率：经2个步骤27％)。
[1365] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.62(s，1H)，7.15(brs，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.83-1.77(m，2H)。MS：m/z 201.9(M+H+)。
[1366] 步骤3
[1367] 此步骤类似于针对N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序。
[1368] HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.54(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，6.94(s，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.57(t，J＝7.6Hz，
4H)，1.98-1.90(m，6H)，1.82-1.78(m，2H)。MS：m/z 401.0(M+H+)。
4H)，1.98-1.90(m，6H)，1.82-1.78(m，2H)。MS：m/z 401.0(M+H+)。
[1369] 实施例5：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5′，7′-二氢螺[氧杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺的合成
[1370] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5′，7′-二氢螺[氧杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺的合成。
[1371]
[1372] 标题化合物使用N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序制备。
[1373] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，6.85(s，1H)，4.59(s，2H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(d，J＝6.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，4H)，
2.60(t，J＝6.4Hz，4H)，1.94-1.90(m，4H)。MS：m/z 445.0(M+H+)。
2.60(t，J＝6.4Hz，4H)，1.94-1.90(m，4H)。MS：m/z 445.0(M+H+)。
[1374] 实施例6：N-((2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1375] 下文显示N-((2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1376]
[1377] 将6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(0.123mmol，0.025g)悬浮于THF(1mL)中并冷却至0℃。添加NaH(0.123mmol，2.95mg)并将混合物搅拌5min。随后添加2-异氰酸基-1，3-二异丙基苯(0.123mmol，0.026mL)并将混合物于室温下搅拌2h。此时，用水淬灭反应并蒸发有机溶剂。随后将反应用HCl酸化并滤出白色沉淀，用水洗涤并干燥，从而产生N-((2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(38mg，76％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ10.60(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，2H)，4.46-4.44(m，2H)，4.11(dd，J＝7.5，4.7Hz，2H)，2.91(t，J＝6.9Hz，2H)，2.23-2.20(m，2H)，1.13-1.01(m，12H)。MS：m/z 407(M+H+)。
[1378] 实施例7：N-((4-氯-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1379] 下文显示N-((4-氯-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1380]
[1381] 将6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(0.105mmol，0.021g)溶解于THF(2mL)中并于0℃下用NaH(0.105mmol，4.21mg)处理。几分钟后，添加5-氯-2-异氰酸基-1，3-二异丙基苯(0.105mmol，25mg)并将混合物搅拌整个周末。随后用水淬灭反应并将溶剂减少至初始体积的约1/3。随后将反应用1M HCl酸化并滤出微细白色沉淀，用水洗涤并干
燥，从而产生N-((4-氯-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(23.7mg，51.1％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，7.76(s，1H)，
7.59(s，1H)，7.15(s，2H)，4.45(dd，J＝5.4，4.8Hz，2H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.62-3.59(m，3H)，2.93-2.86(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.78-1.75(m，3H)，1.11-1.01(m，13H)。MS：m/z 442(M+H+)。
燥，从而产生N-((4-氯-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(23.7mg，51.1％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ10.70(s，1H)，7.76(s，1H)，
7.59(s，1H)，7.15(s，2H)，4.45(dd，J＝5.4，4.8Hz，2H)，4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.62-3.59(m，3H)，2.93-2.86(m，2H)，2.24-2.20(m，2H)，1.78-1.75(m，3H)，1.11-1.01(m，13H)。MS：m/z 442(M+H+)。
[1382] 实施例8：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1383] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1384]
[1385] 步骤1
[1386] 于0℃下向PPh3(252.0g，961.5mmol)于乙腈(600mL)中的悬浮液中逐滴添加Br2(49.3mL，961.5mmol)于乙腈(200mL)中的溶液，随后添加2，2-二甲基-丙烷-1，3-二醇
(50.0g，480.8mmol)。将反应混合物加热至85℃，并回流16h。在真空中移除溶剂。用(PE/EA＝3/1，300mL)洗涤残余固体并过滤。浓缩滤液并蒸馏，从而产生无色油状1，3-二溴-2，2-二甲基-丙烷(45.0g，产率：41％)。
(50.0g，480.8mmol)。将反应混合物加热至85℃，并回流16h。在真空中移除溶剂。用(PE/EA＝3/1，300mL)洗涤残余固体并过滤。浓缩滤液并蒸馏，从而产生无色油状1，3-二溴-2，2-二甲基-丙烷(45.0g，产率：41％)。
[1387] 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.42(s，4H)，1.18(s，6H)。
[1388] 步骤2
[1389] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(25.0g，297.6mmol)和K2CO3(144.0g，1041.7mmol)在DMF(700mL)中加热至120℃。添加1，3-二溴-2，2-二甲基-丙烷(82.0g，357.1mmol)并将混合物加热24h。在真空中移除溶剂。将残余物分配在EA/H2O(200mL/500mL)之间并分离各层。用EA(200mL)萃取水层并用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物冷却至5℃并用PE(100mL)洗涤，从而产生黄色固体状6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(14.0g，产率：31％)。
[1390] 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.32(s，1H)，5.48(s，1H)，3.87(s，2H)，3.84(s，2H)，1.13(s，6H)。
[1391] 步骤3-5
[1392] 这三个步骤类似于N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序。
[1393] 步骤6
[1394] 向6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(400mg，1.7mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中添加MeONa(190mg，3.5mmol)并将混合物于室温下搅拌
20min，从而产生钠盐悬浮液。
20min，从而产生钠盐悬浮液。
[1395] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(300mg，1.7mmol)和TEA(530mg，5.2mmol)于THF(15mL)中的溶液中一次性添加三光气(210mg，
0.7mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。将滤液添加至上述钠盐悬浮液中并于室温下搅拌16h。此后，将反应溶液分配在EA(50mL)与水(150mL)之间。过滤水相并由N2鼓泡5min，随后用浓HCl酸化至pH＝5。在添加MeCN(50mL)后，溶解所形成固
体。并于40℃下浓缩混合物以移除MeCN。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(320mg，产率：43％)。
0.7mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。将滤液添加至上述钠盐悬浮液中并于室温下搅拌16h。此后，将反应溶液分配在EA(50mL)与水(150mL)之间。过滤水相并由N2鼓泡5min，随后用浓HCl酸化至pH＝5。在添加MeCN(50mL)后，溶解所形成固
体。并于40℃下浓缩混合物以移除MeCN。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(320mg，产率：43％)。
[1396] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.49(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，6.93(s，1H)，4.14(s，2H)，3.88(s，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.58(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.90(m，
4H)，1.02(s，6H)。MS：m/z 431.0(M+H+)。
4H)，1.02(s，6H)。MS：m/z 431.0(M+H+)。
[1397] 实施例9：6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺的合成
[1398] 下文显示合成6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺的另一方法。
[1399]
[1400] 步骤1
[1401] 于0℃下向ClSO3H(25mL)中逐份添加6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(3.0g，19.7mmol)。于80℃下搅拌16h后，将反应混合物逐滴添加至冰水(250mL)中并用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物冷却至5℃并用PE/EA(5/1，30mL)洗涤，从而产生黄色固体状6，6-二甲基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(2.4g，产率：49％)。
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(2.4g，产率：49％)。
[1402] 1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.79(s，1H)，4.16(s，2H)，3.90(s，2H)，1.20(s，6H)。
[1403] 步骤2
[1404] 向6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(2.2g，8.8mmol)于THF(18mL)中的溶液中添加NH3.H2O(10mL)。于60℃下搅拌1h后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用MeOH(20mL)稀释并由HCl水溶液(2N)酸化至pH＝5。通过反相柱(0％-
60％H2O中的MeCN)纯化所得溶液，从而产生黄色固体状6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(1.6g，产率：79％)。
60％H2O中的MeCN)纯化所得溶液，从而产生黄色固体状6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(1.6g，产率：79％)。
[1405] 实施例10：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1406] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1407]
[1408] 步骤1
[1409] 向1，3-二溴-丙-2-醇(42.5g，0.19mol)和DHP(33g，0.38mol)于DCM(300mL)中的溶液中逐份添加TsOH(3.6g，0.019mol)并将混合物于室温下搅拌2h。浓缩反应溶液并通过硅胶柱(PE/EA＝50/1)纯化残余物，从而产生无色油状2-(2-溴-1-溴甲基-乙氧基)-四氢吡喃
(34g，产率：60％)。
(34g，产率：60％)。
[1410] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝4.80-4.79(m，1H)，4.04-3.90(m，2H)，3.72-3.52(m，5H)，1.87-1.55(m，6H)。
[1411] 步骤2
[1412] 将2-(2-溴-1-溴甲基-乙氧基)-四氢吡喃(17g，56.3mmol)、1，2-二氢-吡唑-3-酮(4g，47mmol)和K2CO3(23g，165mmol)于DMF(250mL)中的混合物于100℃下搅拌过夜。在减压下移除溶剂。将残余物分配在EA(200mL)与水(200mL)之间。用EA(200mL)萃取水相。合并有机层，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(EA)纯化残余物，从而产生黄色油状6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪
(4.9g，产率：46％)。
(4.9g，产率：46％)。
[1413] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.34(s，1H)，5.51(s，1H)，4.89-4.83(m，1H)，4.36-4.24(m，4H)，3.93-3.88(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)，1.79-1.69(m，3H)，1.65-1.51(m，4H)。
MS：m/z 224.9(M+H+)。
MS：m/z 224.9(M+H+)。
[1414] 步骤3
[1415] 于0℃下在N2下向6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(5.1g，22.8mmol)于MeCN中的溶液中，取NBS分成两份添加。随后将反应于室温下搅拌1h。将反应物分配在EA(100mL)与水(200mL)之间。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，
经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3-溴-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(5.6g，产率：81％)。
经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3-溴-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(5.6g，产率：81％)。
[1416] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(s，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.48-4.18(m，5H)，3.88-3.75(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，1.84-1.51(m，7H)。MS：m/z 303.0(M+H+)。
[1417] 步骤4
[1418] 于-78℃下在N2下向3-溴-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(2g，6.6mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中缓慢添加己烷中的n-BuLi(2.5M，
2.6mL，6.6mmol)。在边冷却边搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1M，
6.6mL，6.6mmol)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。随后添加TCPC(2g，6.6mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应物分配在水(100mL)与EA(100mL)之间。将有机层用盐水
(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，
7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
2.6mL，6.6mmol)。在边冷却边搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1M，
6.6mL，6.6mmol)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。随后添加TCPC(2g，6.6mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应物分配在水(100mL)与EA(100mL)之间。将有机层用盐水
(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，
7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1419] 步骤5
[1420] 将6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯(粗制，约6.6mmol)、NH4OH(20mL)和THF(20mL)的混合物于60℃下搅拌过夜。
在减压下浓缩反应直至剩余10mL液体。将剩余溶液用1N HCl酸化至pH＝5并用EA(100mL×
5)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺，其未经任何纯化即用于下一步骤。MS：m/z 304.1(M+H+)。
在减压下浓缩反应直至剩余10mL液体。将剩余溶液用1N HCl酸化至pH＝5并用EA(100mL×
5)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺，其未经任何纯化即用于下一步骤。MS：m/z 304.1(M+H+)。
[1421] 步骤6
[1422] 向6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(粗制，6.6mmol)于THF/H2O/EtOH(50mL/10mL/50mL)中的溶液中添加浓HCl(10mL)并于室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状
6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(290mg，产率：经3个步骤
21％)。
6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(290mg，产率：经3个步骤
21％)。
[1423] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(s，1H)，7.11(brs，2H)，5.65(brs，1H)，4.30-4.20(m，4H)，3.96-3.92(m，1H)。MS：m/z 220.1(M+H+)。
[1424] 步骤7
[1425] 向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(63.1mg，0.365mmoL)和TEA(0.203ml，1.1mmoL)于THF(5ml)中的溶液中添加三光气(43.7mg，0.146mmoL)，并将混合物于室温下搅拌10min。在另一圆底烧瓶中，向6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(80mg，0.365mmoL)于THF(5ml)中的溶液中添加MeONa(21.7mg，0.401mmoL)
并将混合物于室温下搅拌20min。过滤所制备的4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯以移除所得沉淀并将滤液添加至含有磺酰胺盐的另一烧瓶中。通过TLC检查反应
并在20min后利用添加水(30mL)淬灭。用EA(20mL)洗涤水相且稍后过滤。将滤液酸化至pH＝
3～4。通过过滤收集所得固体，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(15mg，产率：10％)。
并将混合物于室温下搅拌20min。过滤所制备的4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯以移除所得沉淀并将滤液添加至含有磺酰胺盐的另一烧瓶中。通过TLC检查反应
并在20min后利用添加水(30mL)淬灭。用EA(20mL)洗涤水相且稍后过滤。将滤液酸化至pH＝
3～4。通过过滤收集所得固体，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(15mg，产率：10％)。
[1426] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，5.67(s，1H)，4.34(s，3H)，4.24(dd，J＝4.0，3.2Hz，1H)，3.96(d，J＝12.4Hz，1H)，2.78+
(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.6Hz，4H)，1.98-1.93(m，4H)。MS：m/z 419.1(M+H)。
(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.6Hz，4H)，1.98-1.93(m，4H)。MS：m/z 419.1(M+H)。
[1427] 实施例11：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]氧氮杂环庚三烯-3-磺酰胺的合成
[1428] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]氧氮杂环庚三烯-3-磺酰胺的合成。
[1429]
[1430] 步骤1
[1431] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(3.0g，35.7mmol)和K2CO3(17.0g，125.0mmol)在DMF(100mL)中加热至130℃。添加1，4-二溴-丁烷(9.3g，42.9mmol)并加热混合物并保持16h。在真空中移除溶剂。将残余物分配在EA/H2O(50mL/80mL)之间并分离各层。用EA(50mL)萃取水层，且用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生无色油状5，6，7，8-四氢-4-氧杂-1，8a-二氮杂-甘菊蓝(1.3g，产率：
27％)。
27％)。
[1432] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.24(d，J＝1.5Hz，1H)，5.69(d，J＝1.5Hz，1H)，4.25-4.20(m，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)。
[1433] 步骤2-5
[1434] 这四个步骤类似于N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例3)的一般程序。
[1435] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.60(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(s，1H)，6.94(s，1H)，4.22-4.16(m，4H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.58(t，J＝7.2Hz，4H)，2.03-1.90(m，6H)，1.80-
1.70(m，2H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
1.70(m，2H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
[1436] 实施例12：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1437] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1438]
[1439] 步骤1
[1440] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(2.0g，23.8mmol)和K2CO3(11.5g，83.3mmol)在DMF(60mL)中加热至120℃。添加1，3-二溴-丁烷(6.2g，28.6mmol)并加热混合物并保持16h。在真空中移除溶剂。将残余物分配在EA/H2O(50mL/80mL)之间并分离各层。用EA(50mL)萃取水层，且用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1至1/1)纯化残余物，从而产生黄色油状7-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.3g，产率：40％)和黄色固体状5-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(500mg，产率：15％)。
[1441] 7-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45(d，J＝1.6Hz，1H)，4.36-4.31(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，2.34-2.27(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.59(d，J＝6.0Hz，3H)。
[1442] 5-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.30(d，J＝1.6Hz，1H)，5.45(d，J＝2.0Hz，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，2.19-2.03(m，2H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)。
[1443] 步骤2-5
[1444] 这四个步骤类似于N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序。
[1445] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，6.94(s，1H)，4.53-4.32(m，3H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.58(t，J＝7.2Hz，4H)，2.38-2.31(m，1H)，1.99-
1.91(m，5H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
1.91(m，5H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
[1446] 实施例13：6-氟-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1447] 下文显示6-氟-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1448]
[1449] 步骤1
[1450] 于-78℃下在N2下向6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(100mg，0.46mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DAST(148mg，0.92mmol)。随后于室温下将反应物搅拌过夜。将反应用H2O(20mL)淬灭并分配在DCM(40mL)与水(20mL)之间。经Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状6-氟-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(18mg，产率：18％)。MS：m/z 222.1(M+H+)。
[1451] 步骤2
[1452] 此步骤类似于针对N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序。
[1453] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.58(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(s，1H)，6.93(s，1H)，5.58(d，J＝44.0Hz，1H)，4.75(t，J＝12.0Hz，1H)，4.59-4.37(m，3H)，2.78(t，J＝+
7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.97-1.90(m，4H)。MS：m/z 421.0(M+H)。
7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.97-1.90(m，4H)。MS：m/z 421.0(M+H)。
[1454] 实施例14：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1455] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1456]
[1457] 步骤1
[1458] 向3-溴-6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(4.6g，15.2mmol)于THF/H2O/EtOH(50mL/10mL/50mL)中的溶液中添加浓HCl。将反应于室温下搅拌
2h。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液处理。通过过滤收集所形成固体，从而产生白色固体状3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(2.76g，产率：84％)。
2h。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液处理。通过过滤收集所形成固体，从而产生白色固体状3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(2.76g，产率：84％)。
[1459] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36(s，1H)，5.59(brs，1H)，4.28-4.18(m，4H)，3.95-3.90(m，1H)。
[1460] 步骤2
[1461] 向3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(1.2g，5.5mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，263mg，6.6mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加MeI(940mg，6.6mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水
(60mL)中并用EA(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓
缩。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状3-溴-6-甲氧基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1g，产率：78％)。
(60mL)中并用EA(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓
缩。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状3-溴-6-甲氧基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1g，产率：78％)。
[1462] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.34(s，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.27-4.18(m，3H)，3.94-3.93(m，1H)，3.49(s，3H)。MS：m/z 232.9(M+H+)。
[1463] 步骤3～5
[1464] 这些步骤类似于N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序。
[1465] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.65(d，J＝11.6Hz，1H)，4.37(d，J＝11.2Hz，1H)，4.24-4.22(m，2H)，4.06(s，1H)，3.34(重叠，3H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z
433.0(M+H+)。
433.0(M+H+)。
[1466] 实施例15：N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[1467] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1468]
[1469] 标题化合物使用N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(实施例1)的一般程序制备。
[1470] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.51(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，6.94(s，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.13-4.08(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.59(t，J＝6.8Hz，4H)，2.28-
2.24(m，1H)，1.98-1.93(m，5H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
2.24(m，1H)，1.98-1.93(m，5H)，1.38(d，J＝6.0Hz，3H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
[1471] 实施例16：N-((8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3磺酰胺的合成
[1472] 下文显示N-((8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1473]
[1474] 步骤1
[1475] 将1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(2.332mmol，404mg)和NCS(2.332mmol，0.311g)在DCM(5mL)中并搅拌过夜。随后将混合物分配在水(20mL)与DCM
(20mL)之间。分离各层且用DCM(20mL)萃取水层。随后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生褐色固体状1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(2.332mmol，
404mg)，其未经纯化即使用。MS：m/z 209(M+H+)。
(20mL)之间。分离各层且用DCM(20mL)萃取水层。随后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生褐色固体状1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(2.332mmol，
404mg)，其未经纯化即使用。MS：m/z 209(M+H+)。
[1476] 步骤2
[1477] 将N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.481mmol，0.059g)溶解于THF(1.5mL)中且随后缓慢添加二碳酸二叔丁基酯(0.481mmol，0.111mL)于THF(1.5mL)中的溶液。搅拌几分钟后，添加8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(0.481mmol，100mg)于THF(1mL)中的溶液并将混合物搅拌30min。同时，将THF(1mL)中的6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(0.481mmol，0.098g)用氢化钠(0.481mmol，0.012g)处理并搅拌30min。此时，混合两种溶液并搅拌18h。
[1478] 随后将反应用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(40mL)稀释。分离各层并用EtOAc(30mL)萃取水层。随后将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤并浓缩。将所得固体悬浮于
MeOH∶水(10∶1，10mL)中，滤出红色固体并弃去。浓缩滤液并通过制备型HPLC(10-40％MeCN：
10mM NH3水)纯化。将纯化的部分合并并浓缩，从而产生白色固体状N-((8-氯-1，2，3，5，6，
7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(5.8mg，2.76％)。
MeOH∶水(10∶1，10mL)中，滤出红色固体并弃去。浓缩滤液并通过制备型HPLC(10-40％MeCN：
10mM NH3水)纯化。将纯化的部分合并并浓缩，从而产生白色固体状N-((8-氯-1，2，3，5，6，
7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(5.8mg，2.76％)。
[1479] 1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ7.88-7.85(m，1H)，7.55(s，1H)，4.42-4.39(m，2H)，4.11-4.08(m，2H)，2.85-2.82(m，4H)，2.71(t，J＝7.4Hz，4H)，2.22-2.16(m，2H)，2.04-1.97(m，4H)。MS：m/z 437(M+H+)。
[1480] 实施例17：4-氟-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺的合成
[1481] 下文显示4-氟-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺的合成。
[1482]
[1483] 步骤1
[1484] 向4-溴-2H-吡唑-3-甲酸乙基酯(8.0g，36.4mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加K2CO3(10g，72.8mmol)和4-溴-丁酸乙基酯(10g，54.8mmol)，随后将悬浮液搅拌过夜。利用添加EA(200mL)和水(200mL)淬灭反应。分离出有机层。用EA(200mL)萃取水层。将有机层合并并用水(300mL×3)、盐水(300mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩溶液。通过硅胶柱
(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生无色油状4-溴-2-(3-乙氧基羰基-丙基)-2H-吡唑-3-
甲酸乙基酯(6.7g，产率：55.4％)。MS：m/z 332.8(M+H+)。
(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生无色油状4-溴-2-(3-乙氧基羰基-丙基)-2H-吡唑-3-
甲酸乙基酯(6.7g，产率：55.4％)。MS：m/z 332.8(M+H+)。
[1485] 步骤2
[1486] 于0℃下向4-溴-2-(3-乙氧基羰基-丙基)-2H-吡唑-3-甲酸乙基酯(6.7g，20.2mmol)于THF(120mL)中的溶液中添加NaH(1.2g，30.3mmol)且随后将混合物加热回流过
夜。在反应完成时，将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。用EA(100mL×2)萃取水相。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，从而产生白色固体状3-溴-4-氧代基-4，5，
6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙基酯(5.2g，产率：90％)。MS：m/z 286.9(M+H+)。
夜。在反应完成时，将反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。用EA(100mL×2)萃取水相。将萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，从而产生白色固体状3-溴-4-氧代基-4，5，
6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙基酯(5.2g，产率：90％)。MS：m/z 286.9(M+H+)。
[1487] 步骤3
[1488] 向3-溴-4-氧代基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙基酯(5.2g，15.7mmol)于DMSO(200mL)和水(5mL)中的溶液中添加NaCl(5.5g，94mmol)，并将混合物加热至150℃并保持2h。冷却至室温后，用EA(200mL)和水(200mL)稀释反应物。分离出有机层。用EA(200mL)萃取水层。将合并的有机层用水(300mL×3)、盐水(300mL)洗涤并经Na2SO4干燥。
在真空中浓缩溶液。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生白色固体状3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-酮(2.6g，产率：66％)。
在真空中浓缩溶液。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生白色固体状3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-酮(2.6g，产率：66％)。
[1489] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.55(s，1H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(t，J＝6.4Hz，2H)，2.36-2.40(m，2H)。
[1490] 步骤4
[1491] 于0℃下向3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-酮(1.6g，7.36mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(1.4g，12.8mmol)，并将混合物于室温下搅拌2h。在反应完成时，蒸发反应物以移除MeOH。将残余物分配在EA(50mL)与水(50mL)之间。分离出有机层。用EA(50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤且经Na2SO4干燥。浓缩溶液，从而产生白色固体状3-溴-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(1.4g，产率：88％)。MS：m/z 216.9(M+H+)。
[1492] 步骤5
[1493] 于-60℃下向3-溴-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-4-醇(1.4g，6.5mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DAST(2.1g，13mmol)。将溶液缓慢升温至室温，并于室温下搅拌2h。在反应完成时，向混合物中添加DCM(50mL)和水(50mL)。分离出有机层。用DCM(50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱
(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色油状3-溴-4-氟-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶(830mg，产率：59％)。
(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色油状3-溴-4-氟-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶(830mg，产率：59％)。
[1494] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50(s，1H)，5.60(dt，J＝51.2，2.8Hz，1H)，4.28-4.32(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，2.26-2.40(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)。
[1495] 步骤6
[1496] 于-78℃下在N2保护下向3-溴-4-氟-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g，2.3mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中缓慢添加己烷中的n-BuLi(0.92mL，2.3mmol，2.5M)，于此温度下搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(2.3mL，2.3mmol，1M)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。于0℃下向混合物中添加TCPC(0.68g，2.3mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭并分配在水(20mL)与EA(20mL)之间。
将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状粗制6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯。将粗制物溶解于THF(5mL)中，并添加NH3.H2O(5mL)，随后加热至60℃过夜。在反应完成时，浓缩反应溶液以移除溶剂。将残余物用
1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。分离出有机层。用EA(20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状4-氟-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸酰胺(0.17g，产率：34％)。MS：m/z 220.0(M+H+)。
将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状粗制6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯。将粗制物溶解于THF(5mL)中，并添加NH3.H2O(5mL)，随后加热至60℃过夜。在反应完成时，浓缩反应溶液以移除溶剂。将残余物用
1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。分离出有机层。用EA(20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状4-氟-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸酰胺(0.17g，产率：34％)。MS：m/z 220.0(M+H+)。
[1497] 步骤7
[1498] 向4-氟-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸酰胺(75mg，0.34mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加MeONa(22mg，0.41mmol)并将混合物于室温下搅拌20min，从而产生钠盐悬浮液。
[1499] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(59mg，0.34mmol)和TEA(69mg，0.68mmol)于THF(3mL)中的溶液中一次性添加三光气(141mg，
0.14mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮
液中添加滤液并于室温下搅拌1h。此后，将反应溶液分配在EA(15mL)与水(15mL)之间。分离水相并用1M HCl酸化至pH＝5。通过过滤收集所得固体并风干，从而产生白色固体状4-氟-
N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺(45mg，产率：31.4％)。
0.14mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮
液中添加滤液并于室温下搅拌1h。此后，将反应溶液分配在EA(15mL)与水(15mL)之间。分离水相并用1M HCl酸化至pH＝5。通过过滤收集所得固体并风干，从而产生白色固体状4-氟-
N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺(45mg，产率：31.4％)。
[1500] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.67(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(s，1H)，6.93(s，1H)，6.08(d，J＝49.2Hz，1H)，4.35-4.37(m，1H)，4.05-4.08(m，1H)，2.78(t，J＝6.8Hz，4H)，
2.55(t，J＝6.8Hz，4H)，1.92-2.29(m，8H)。MS：m/z 419.0(M+H+)。
2.55(t，J＝6.8Hz，4H)，1.92-2.29(m，8H)。MS：m/z 419.0(M+H+)。
[1501] 实施例18
[1502] 下文显示((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠的合成。
[1503]
[1504] 步骤1：
[1505] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(53.0g，630.9mmol)和K2CO3(305.0g，2210.1mmol)在DMF(1L)中加热至130℃。添加1，3-二溴丙烷(140.0g，693.1mmol)并将混合物加热8h且随后浓缩。将残余物分配在EA(200mL)与水(500mL)之间并分离各层。用EA(150mL×8)萃取水层，且用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生黄色油状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(32.0g，产率：41％)。
[1506] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，5.48(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(t，J＝5.2Hz，2H)，4.18(t，J＝6.2Hz，2H)，2.29-2.22(m，2H)。
[1507] 步骤2：
[1508] 于0℃下向ClSO3H(380mL)中逐滴添加6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(64.0g，516.1mmol)。于80℃下搅拌16h后，将反应混合物逐滴添加至冰水/EA(4L/1.5L)的混合物中。分离各层并用EA(300mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经
Na2SO4干燥并浓缩。用PE(200mL)洗涤残余物，从而产生黄色固体状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(73.0g，产率：63％)。
Na2SO4干燥并浓缩。用PE(200mL)洗涤残余物，从而产生黄色固体状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(73.0g，产率：63％)。
[1509] 步骤3：
[1510] 向6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(73.0g，328.8mmol)于THF(430mL)中的溶液中添加NH3.H2O(180mL)。于60℃下搅拌16h后，将反应混合物浓缩至干燥。
将残余物用HCl水溶液(0.2M，110mL)、H2O(40mL)洗涤，并干燥，从而产生黄色固体状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(52.0g，产率：78％)。
将残余物用HCl水溶液(0.2M，110mL)、H2O(40mL)洗涤，并干燥，从而产生黄色固体状6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(52.0g，产率：78％)。
[1511] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(s，1H)，7.08(s，2H)，4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，2.23-2.15(m，2H)。
[1512] 步骤4：
[1513] 于0～5℃下向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(15.0g，87mmol)和TEA(13.3mL，95.4mmol)于THF(300mL)中的溶液中一次性添加三光气(8.5g，28.6mmol)并将混合物于70℃下在N2下搅拌1小时。随后经由硅藻土过滤反应混合物。用30mL PE洗涤滤饼。将滤液浓缩至干燥并溶解于100mL正己烷中。经由硅胶垫过滤混合物。将滤液浓缩至干燥，从而产生粉色油状4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(14.6g，产率：
84％)。
84％)。
[1514] 将6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(14.3g，70.4mmol)于MeOH(500mL)中的悬浮液于80℃下搅拌直至得到澄清溶液，随后添加MeONa(3.8g，70.4mmol)并将混合物搅拌5min。将溶液浓缩至干燥并将残余物与MeCN(100mL)共蒸发。将残余固体悬浮于MeCN(320mL)中并添加4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(14.6g，
73.3mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时并过滤。将滤饼与EtOH(250mL)、PE/EA(5/1，
250mL)一起研磨，从而产生产物。将产物溶解于H2O(200mL)中并浓缩至干燥，从而产生白色固体状((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠(24.5g，产率：82％)。
73.3mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时并过滤。将滤饼与EtOH(250mL)、PE/EA(5/1，
250mL)一起研磨，从而产生产物。将产物溶解于H2O(200mL)中并浓缩至干燥，从而产生白色固体状((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠(24.5g，产率：82％)。
[1515] 1HNMR(400MHz，D2O)：δ＝7.64(s，1H)，7.02(s，1H)，4.40(t，J＝5.2Hz，2H)，4.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，2.28-2.22(m，2H)，2.04-1.96(m，4H)。MS：m/z 403.1(M+H+)。
[1516] 实施例19
[1517] 下文显示1-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基))-3-(2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑-7-磺酰基)-脲的合成。
[1518]
[1519] 步骤1
[1520] 向1，2-二氢-吡唑-3-酮(500mg，5.9mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加1，2-二溴-乙烷(3.3g，17.6mmol)和K2CO3(2.4g，17.6mmol)。于回流下搅拌过夜后，过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。通过反相HPLC(H2O中的MeCN，5％至95％)纯化残余物，从而产生黄色固体状2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑(260mg，40％)。
[1521] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.27(s，1H)，5.37(d，J＝1.6Hz，1H)，5.06(t，J＝8.0Hz，2H)，4.23(t，J＝8.0Hz，2H)。
[1522] 步骤2
[1523] 将2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑(1g，9.1mmol)溶解于ClSO3H(20mL)中。于80℃下加热过夜后，将反应混合物逐滴添加至EA(150mL)、NH3·H2O(20mL)和H2O(150mL)的混合物中。于室温下搅拌后，在真空中浓缩反应混合物。将残余物悬浮于MeOH(30mL)中，搅拌0.5h，并过滤混合物。将滤液在真空中蒸发并通过反相HPLC(水中的MeCN，0％至60％)纯化残余
物，从而产生黄色固体状2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑-7-磺酸酰胺(60mg，4％)。
物，从而产生黄色固体状2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑-7-磺酸酰胺(60mg，4％)。
[1524] 步骤3-制法E
[1525] 向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(55mg，0.32mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三光气(30mg，0.1mmol)和TEA(48mg，0.48mmol)。于室温下搅拌2h后，过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液。随后将残余物溶解于THF(5mL)中。随后向混合物中添加2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑-7-磺酸酰胺(60mg，0.32mmol)和NaOMe(35mg，0.64mmol)。于室温下搅拌3h后，将反应由H2O(10mL)淬灭，由3N HCl酸化至pH＝3，并用EA(10mL×3)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状1-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基))-3-(2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]噁唑-7-磺酰基)-脲(6mg，5％)。
[1526] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.52(brs，1H)，7.86(s，1H)，7.58(s，1H)，6.91(s，1H)，5.21(t，J＝8.0Hz，2H)，4.32(t，J＝8.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.62(t，J＝
7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z 389.0(M+H+)。
7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z 389.0(M+H+)。
[1527] 实施例20
[1528] 下文显示(R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺和(S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1529]
[1530] 步骤1
[1531] 于0℃下向外消旋-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(530mg，2.4mmol)和吡啶(382mg，4.8mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBSOTf(702mg，
2.7mmol)。将反应于室温下搅拌2h。将反应由H2O(20mL)淬灭并由1N HCl酸化至pH＝5。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，
7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(330mg，产率：41％)。MS：m/z 334.1(M+H+)。
2.7mmol)。将反应于室温下搅拌2h。将反应由H2O(20mL)淬灭并由1N HCl酸化至pH＝5。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，
7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(330mg，产率：41％)。MS：m/z 334.1(M+H+)。
[1532] 步骤2
[1533] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(420mg，1.3mmol)，从而产生两种异构体：白色固体状(S)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(180mg，产率：42％)；白色固体状(R)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(200mg，产率：46％)。
(180mg，产率：42％)；白色固体状(R)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(200mg，产率：46％)。
[1534] 步骤3
[1535] 向(S)-6-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(180mg，0.5mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加浓HCl(4mL)。于室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩反应。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状(S)-6-羟
基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(115mg，产率：97％)。MS：m/z 220.1(M+H+)。
基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(115mg，产率：97％)。MS：m/z 220.1(M+H+)。
[1536] (R)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[1537] 步骤4
[1538] (S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如本文的制法A中合成，从而产生白色固体状期望产物(50mg，产率：23％)。
[1539] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，5.66(d，J＝2.4Hz，1H)，4.34(s，3H)，4.24(dd，J＝4.0，3.2Hz，1H)，3.96(d，J＝12.4Hz，
1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z 419.0(M+H+)。
1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z 419.0(M+H+)。
[1540] (R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[1541] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，5.66(d，J＝3.2Hz，1H)，4.34(s，3H)，4.27-4.23(m，1H)，3.96(d，J＝13.6Hz，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z 419.0(M+H+)。
[1542] 实施例21
[1543] 下文显示外消旋-6-(二甲基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1544]
[1545] 步骤1
[1546] 向外消旋-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，3.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)并将混合物于室温下搅拌20min。将反应浓缩至干燥，从而产生黄色固体状粗制外消旋-3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-胺，其未经任何纯化即用于下一步骤。MS：m/z 218.0(M+H+)。
[1547] 步骤2
[1548] 向外消旋-3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-胺(粗制，约3.2mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加HCHO(30％，3.2g，31.5mmol)。将混合物于室温下搅拌2h，随后添加NaBH3CN(2.0g，31.5mmol)。随后将反应于室温下搅拌16h。通过反相HPLC(0％-95％H2O中的MeCN)纯化反应，从而产生白色固体状外消旋-3-溴-N，N-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-胺(410mg，产率：53％)。
[1549] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33(s，1H)，4.45-4.44(m，1H)，4.30-4.24(m，2H)，4.18-4.11(m，1H)，3.00-2.97(m，1H)，2.40(s，6H)。MS：m/z 245.9(M+H+)。
[1550] 步骤3-制法B
[1551] 于-78℃下在N2气氛下向外消旋-3-溴-N，N-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-胺(400mg，1.6mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5M于己烷中，0.7mL，1.6mmol)。在边冷却边搅拌20min后，于此温度下缓慢添加ZnCl2(1M于乙醚中，
1.6mL，1.6mmol)。移除冷却浴并将反应于室温下搅拌1h。随后添加TCPC(479mg，1.6mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应物分配在水(30mL)与EA(30mL)之间。将有机层用盐水
(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯，其未经纯化即用于下一步骤。
1.6mL，1.6mmol)。移除冷却浴并将反应于室温下搅拌1h。随后添加TCPC(479mg，1.6mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应物分配在水(30mL)与EA(30mL)之间。将有机层用盐水
(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色凝胶状粗制外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯，其未经纯化即用于下一步骤。
[1552] 步骤4-制法C
[1553] 将外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(粗制，约1.6mmol)、NH4OH(10mL)和THF(10mL)的混合物于60℃下搅拌过夜。
在减压下浓缩反应直至剩余10mL液体。将剩余溶液用1N HCl酸化至pH＝5。通过反相HPLC
(0％-95％H2O中的MeCN)纯化残余物，从而产生白色固体状外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-
二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(66mg，产率：经两个步骤
16％)。或者，可将溶液浓缩至干燥并通过急速色谱纯化。
在减压下浓缩反应直至剩余10mL液体。将剩余溶液用1N HCl酸化至pH＝5。通过反相HPLC
(0％-95％H2O中的MeCN)纯化残余物，从而产生白色固体状外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-
二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(66mg，产率：经两个步骤
16％)。或者，可将溶液浓缩至干燥并通过急速色谱纯化。
[1554] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(s，1H)，7.13(brs，2H)，4.95-4.41(m，2H)，4.23-4.13(m，2H)，2.89-2.86(m，1H)，2.26(s，6H)。
[1555] 步骤5-制法A
[1556] 向外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(66mg，0.3mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加MeONa(18mg，0.3mmol)并将混合物于室温下搅拌20min，从而产生钠盐悬浮液。
[1557] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(47mg，0.3mmol)和TEA(55mg，0.5mmol)于THF(5mL)中的溶液中一次性添加三光气(33mg，0.1mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液并于室温下搅拌20min。此后，将反应溶液分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。用1N HCl将水相酸化至pH＝5。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状外消旋-6-(二甲基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(27mg，产率：22％)。
[1558] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，6.76(s，1H)，4.37-4.22(m，2H)，4.11-4.09(m，1H)，4.03-4.01(m，1H)，2.83-2.82(m，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.6Hz，4H)，2.25(s，6H)，1.93-1.86(m，4H)。MS：m/z 446.0(M+H+)。
[1559] 实施例22
[1560] 下文显示(S)-6-(二甲基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺和(R)-6-(二甲基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1561]
[1562] 步骤1
[1563] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(110mg，0.4mmol)，从而得到白色固体状(S)-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(41mg，产率：42％)和白色固体状(R)-6-(二甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(36mg，产率：37％)。
[1564] 步骤2
[1565] (S)-6-(二甲基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法A中合成，从而产生白色固体状期望产物(14mg，产率：18％)。
[1566] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.57(s，1H)，6.90(s，1H)，4.46-4.43(m，2H)，4.24-4.12(m，2H)，2.92-2.91(m，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.25(s，6H)，1.93-1.90(m，4H)。MS：m/z 446.0(M+H+)。
[1567] (R)-6-(二甲基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是以相同方式合成，从而产生白色固体状产物(15mg，产率：22％)。
[1568] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，6.93(s，1H)，4.54-4.45(m，2H)，4.25-4.15(m，2H)，2.93-2.91(m，1H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.62-2.54(m，4H)，+2.27(s，6H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z 446.0(M+H)。
[1569] 实施例23
[1570] 下文显示(R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺和(S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1571]
[1572] 步骤1
[1573] 通过手性柱拆分外消旋-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(460mg)，从而产生两种异构体：
[1574] (R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(峰1，91mg)和(S)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(峰2，116mg)。
[1575] 步骤2
[1576] (R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望
产物(44mg，产率：31％)。
产物(44mg，产率：31％)。
[1577] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.48(brs，1H)，7.92(brs，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.63(d，J＝11.6Hz，1H)，4.36(d，J＝11.6Hz，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.06(s，1H)，3.34(重叠，3H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.93(m，4H)。MS：m/z
433.0(M+H+)。
433.0(M+H+)。
[1578] (S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[1579] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.51(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.64(d，J＝11.6Hz，1H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，4.24-4.22(m，2H)，4.05(s，1H)，3.34(重叠，3H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，4H)。MS：m/z
433.0(M+H+)。
433.0(M+H+)。
[1580] 实施例24
[1581] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)酰胺和(S)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1582]
[1583] 步骤1
[1584] 向外消旋-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(36g，0.161mol)于MeOH(200mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加浓HCl(50mL)。于室温下搅拌1h后，在减压下浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液(pH＝8)处理并通过反相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化，从而产生黄色固体状外消旋-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(27g，粗制产率：定量)。
[1585] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(s，1H)，5.56(s，1H)，5.43(s，1H)，4.23-4.15(m，4H)，3.94-3.89(m，1H)。
[1586] 步骤2
[1587] 于0℃下在N2下向外消旋-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(10g，71.4mmol)于无水DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％，4.3g，107mmol)。于室温下搅拌1h后，向反应中添加MeI(15.2g，107mml)。将反应于室温下搅拌过夜，倒入水(100mL)中并过滤。干燥滤饼，从而产生黄色固体状外消旋-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(5.5g，产率：50％)。
[1588] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(s，1H)，5.44(s，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.23-4.10(m，3H)，3.96(s，1H)，3.34(重叠，3H)。
[1589] 步骤3
[1590] 通过手性柱拆分外消旋-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(5.5g)，从而产生两种异构体：
[1591] 白色固体状(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(峰1，2.4g)和白色固体状(S)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(峰2，2.5g)。
[1592] 步骤4
[1593] 在冰冷却下向(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(2.4g，15.6mmol)于MeCN中的溶液中逐份添加NBS(2.78g，15.6mmol)。于室温下搅拌1h后，通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化反应溶液，从而产生(R)-3-溴-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪(2.6g，产率：72％)。
1-b][1，3]噁嗪(2.6g，产率：72％)。
[1594] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.32-4.20(m，3H)，3.93-3.92(m，1H)，3.49(s，3H)。
[1595] (S)-3-溴-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪是使用相同程序制备。
[1596] 步骤5
[1597] (R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1598] (S)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用相同程序制备。
[1599] 步骤6
[1600] (R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法C中合成，从而产生黄色固体状期望产物(800mg，产率：经2个步骤32％)。MS：m/z 234.0(M+H+)。
[1601] (S)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[1602] 步骤7-制法D
[1603] 向(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(800mg，3.43mol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeONa(370mg，6.86mmol)。将混合物于室温下搅拌
30min，从而产生钠盐悬浮液。
30min，从而产生钠盐悬浮液。
[1604] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(891mg，5.1mol)和TEA(1.5g，15.3mmol)于THF(20mL)中的溶液中一次性添加三光气(611mg，2.1mmol)。于室温下在N2下搅拌30min后，过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液并将反应于室温下搅拌过夜。此后，将反应溶液分配在EA(50mL)与水(80mL)之间。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化水相，从而产生黄色固体状(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(250mg，产率：16％)。
[1605] 1H NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.52(s，1H)，6.88(s，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16-4.11(m，3H)，4.02-4.00(m，1H)，3.30(s，3H)，2.68(t，J＝7.2Hz，4H)，2.51(t，J＝7.6Hz，
4H)，1.90-1.81(m，4H)。MS：m/z 433.1(M+H+)。
4H)，1.90-1.81(m，4H)。MS：m/z 433.1(M+H+)。
[1606] (S)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠是使用相同程序制备。
[1607] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(brs，1H)，δ＝7.39(s，1H)，6.78(s，1H)，4.49(dt，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，4.23-4.15(m，2H)，4.14-4.08(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，3.34(s，3H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.65(t，J＝7.2Hz，4H)，1.96-1.86(m，4H)。MS：m/z 433.1(M+H+)。
[1608] 实施例25
[1609] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1610]
[1611] 步骤1
[1612] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(50.0g，600mmol)于吡啶(300mL)中的溶液加热至95℃。经0.5小时向所述溶液中缓慢添加乙酸酐(61.2g，600mmol)于吡啶(100mL)中的溶液。将反应
于95℃下再加热1h。将反应混合物在真空中浓缩，从而产生深红色油，将其与MeOH(150mL)一起研磨并过滤，从而产生白色固体状1-乙酰基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(54.0g，产率：
71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.92(s，1H)，8.08(s，1H)，5.96(s，1H)，2.45(重叠，
3H)。
于95℃下再加热1h。将反应混合物在真空中浓缩，从而产生深红色油，将其与MeOH(150mL)一起研磨并过滤，从而产生白色固体状1-乙酰基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(54.0g，产率：
71％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.92(s，1H)，8.08(s，1H)，5.96(s，1H)，2.45(重叠，
3H)。
[1613] 步骤2
[1614] 在N2下将1-乙酰基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(34.7g，280mol)和PPh3(24.9g，420mol)于THF(400mL)中的混合物冷却至0℃。向混合物中缓慢添加DIAD(84.8g，420mmol)。于0℃下将反应再搅拌1小时，随后缓慢添加(R)-环氧乙烷-2-基甲醇(25.2g，340mmol)。随后将反应物于室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-1-乙酰基-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮
(34.8g，产率：68％)。
(34.8g，产率：68％)。
[1615] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，6.00(d，J＝3.2Hz，1H)，4.55(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.39(q，J＝3.2Hz，1H)，2.92(t，J＝4.4Hz，1H)，2.76(dd，J＝4.4，2.4Hz，1H)，2.57(s，3H)。
[1616] 步骤3
[1617] 于室温下向(R)-1-乙酰基-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(34.8g，190mmol)于AcOH(34.2g，570mmol)和THF(200mL)中的溶液中添加LiCl(13.1g，310mmol)。随后将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物分配在EA(200mL)与水(200mL)之间。将有机层用
饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，从而产生无色油状粗制(R)-1-乙酰基-2-(3-氯-2-羟丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮，其未经任何纯化即用于下一
步骤。
饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，从而产生无色油状粗制(R)-1-乙酰基-2-(3-氯-2-羟丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮，其未经任何纯化即用于下一
步骤。
[1618] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，6.23(d，J＝3.0Hz，1H)，5.59(brs，1H)，4.24-4.19(m，2H)，4.07-4.04(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，2.50(重叠，3H)。MS：m/z 219.4(M+H+)。
[1619] 步骤4
[1620] 将(R)-1-乙酰基-2-(3-氯-2-羟丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(粗制，190mmol)和K2CO3(78.7g，570mmol)于DMF(400mL)中的混合物于135℃下搅拌过夜。在减压下移除溶剂。通过硅胶柱(EA)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(12.8g，产率：48％)。
[1621] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，5.51(d，J＝3.2Hz，1H)，5.44(d，J＝1.6Hz，1H)，4.24-4.13(m，4H)，3.92(d，J＝12.4Hz，1H)。
[1622] 步骤5
[1623] 于0℃下在N2下向(R)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(12.8g，91.4mmol)于MeCN(200mL)中的溶液中，取NBS(17.9g，100.6mmol)分成两份添加。随后将反应于室温下搅拌1h。将反应物分配在EA(200mL)与水(200mL)之间。将有机层用饱和NaHCO3
(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物与EA(50mL)一起研磨并过滤，从而产生白色固体状(R)-3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇
(11.3g，产率：57％)。MS：m/z 219.3(M+H+)。
(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物与EA(50mL)一起研磨并过滤，从而产生白色固体状(R)-3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇
(11.3g，产率：57％)。MS：m/z 219.3(M+H+)。
[1624] 步骤6
[1625] 向(R)-3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(12.2g，55.7mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，2.7g，66.8mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加MeI(9.5g，66.8mmol)。于室温下搅拌2h后，将反应物倒入水(200mL)中并用EA(100mLx2)萃取。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物与MeOH/H2O(2/1，100mL)一起研磨并过滤，从而产生白色固体状(R)-3-溴-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(9.5g，产率：73％)。MS：m/z 233.3(M+H+)。
[1626] 步骤7
[1627] (R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1628] (R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法C中合成，从而产生白色固体状期望产物(2.6g，产率：经2个步骤27％)。
[1629] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(s，1H)，7.08(s，2H)，4.58-4.54(m，1H)，4.32-4.18(m，3H)，4.01(d，J＝1.2Hz，1H)，3.35(重叠，3H)。
[1630] 步骤8
[1631] 于0℃下向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(15.0g，87mmol)和TEA(13.3mL，95.4mmol)于THF(30mL)中的溶液中一次性添加三光气(8.5g，28.6mmol)并将混合物于70℃下在N2下搅拌1h。随后经由硅藻土过滤反应混合物。用30mL PE洗涤滤饼。将滤液浓缩至干燥并溶解于100mL正己烷中。经由硅胶垫过滤混合物。将滤液浓缩至干燥，从而产生粉色油状4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(14.1g，产率：81％)。
[1632] 将(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(1.6g，6.9mmol)于MeOH(30mL)中的悬浮液于80℃下搅拌直至得到澄清溶液，随后添加MeONa
(372.6mg，6.9mmol)并将混合物搅拌30min。将溶液浓缩至干燥并将残余物与MeCN(30mL)共蒸发。将残余固体悬浮于MeCN(30mL)中并添加4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，7.2mmol)。将混合物溶液于室温下搅拌16h并过滤。将滤饼与PE/EA(5/1，
40mL)一起研磨，从而产生白色固体状(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠
(2.4g，产率：80％)。
(372.6mg，6.9mmol)并将混合物搅拌30min。将溶液浓缩至干燥并将残余物与MeCN(30mL)共蒸发。将残余固体悬浮于MeCN(30mL)中并添加4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，7.2mmol)。将混合物溶液于室温下搅拌16h并过滤。将滤饼与PE/EA(5/1，
40mL)一起研磨，从而产生白色固体状(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠
(2.4g，产率：80％)。
[1633] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，1H)，7.36(s，1H)，6.76(s，1H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.21-4.08(m，3H)，3.95(s，1H)，3.34(重叠，3H)，2.76(t，J＝6.8Hz，4H)，2.67(t，J＝6.8Hz，4H)，1.94-1.88(m，4H)。MS：m/z 433.1(M+H+)。
[1634] 实施例26
[1635] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1636]
[1637] 步骤1
[1638] 于0℃下向(R)-3-氯丙烷-1，2-二醇(61.0g，552.0mmol)于吡啶(450mL)中的溶液中逐份添加TsCl(105.2g，552.0mmol)。于室温下搅拌1h后，将反应用H2O(10mL)淬灭并浓
缩。将残余物倒入HCl水溶液(2N，200mL)并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和
NaHCO3(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状(R)-4-甲苯磺酸3-氯-2-羟丙基酯(121.8g，粗制，产率：76％)。
缩。将残余物倒入HCl水溶液(2N，200mL)并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和
NaHCO3(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状(R)-4-甲苯磺酸3-氯-2-羟丙基酯(121.8g，粗制，产率：76％)。
[1639] 步骤2
[1640] 将(R)-4-甲苯磺酸3-氯-2-羟丙基酯(121.8g，461.4mmol)、CH3I(43mL，690.4mmol)和Ag2O(128.0g，551.7mmol)于DCM(1L)中的混合物于45℃下回流24h。添加另一份CH3I(28.7mL，460.8mmol)并将反应再回流24h。通过过滤移除Ag2O并浓缩滤液，通过硅胶柱(PE/EA＝8/1)纯化，从而产生黄色油状(R)-4-甲苯磺酸3-氯-2-甲氧基丙基酯(77.0g，产率：60％)。
[1641] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H)。
[1642] 步骤3～4
[1643] 将(R)-4-甲苯磺酸3-氯-2-甲氧基丙基酯(26.2g，94.2mmol)、1-乙酰基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(11.9g，94.2mmol)和K2CO3(39.0g，282.6mmol)于DMF(350mL)中的混合物于50℃下搅拌16h。添加H2O(35mL)并将反应物于130℃下再搅拌3h。通过过滤移除K2CO3并浓缩滤液。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(13.8g，含有一些DMF和未知副产物，产率：95％)。
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(13.8g，含有一些DMF和未知副产物，产率：95％)。
[1644] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，5.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.32-4.23(m，2H)，4.17(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.48(s，
3H)。
3H)。
[1645] 步骤5
[1646] 于0℃下向(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(13.8g，89.6mmol)于DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加ClSO3H(13.1mL，197.1mmol)。于室温下搅拌
16h后，于0℃下逐滴添加吡啶(15.8mL，197.1mmol)且随后于0℃下逐份添加PCl5(41.0g，
197.1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，倒入冰水(200mL)上并用EA(100mL×3)萃取。
将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色固体状(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(16.7g，粗制，产率：74％)。
16h后，于0℃下逐滴添加吡啶(15.8mL，197.1mmol)且随后于0℃下逐份添加PCl5(41.0g，
197.1mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，倒入冰水(200mL)上并用EA(100mL×3)萃取。
将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色固体状(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(16.7g，粗制，产率：74％)。
[1647] 步骤6
[1648] 向(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(16.7g，66.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NH3.H2O(42mL)。于60℃下搅拌2h后，将反应混合物浓缩至约20mL。将残余悬浮液用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝3并过滤。将滤饼用H2O(50mL)洗涤并与MeOH(20mL)一起研磨，从而产生白色固体状(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(10.7g，产率：69％)。
1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(10.7g，产率：69％)。
[1649] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.49(s，1H)，7.12(s，2H)，4.59(td，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.32(d，J＝12.0Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，4.04-4.02(m，1H)，3.35(s，3H)。
[1650] 步骤7
[1651] (R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)酰胺是如先前实施例中步骤8中所述合成，从而产生白色固体状期望产物(2.4g，产率：80％)。
[1652] 实施例27
[1653] 下文显示(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的替代合成。
[1654]
[1655] 步骤1
[1656] 于-78℃下在N2下向(R)-3-溴-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.0g，4.3mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中缓慢添加己烷中的n-BuLi(2.5M，2.1mL，5.2mmol)。在边冷却边搅拌1h后，于此温度下缓慢添加(BnS)2(1.6g，6.5mmol)。移除冷却浴并将反应于室温下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭并分配在水(20mL)与EA
(20mL)之间。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色油状(R)-3-(苄基硫基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(760mg，产率：63％)。MS：m/z 277.4(M+H+)。
(20mL)之间。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色油状(R)-3-(苄基硫基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(760mg，产率：63％)。MS：m/z 277.4(M+H+)。
[1657] 步骤2
[1658] 于0℃下在N2下向(R)-3-(苄基硫基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(750mg，2.7mmol)于AcOH/H2O(3mL/1mL)中的溶液中，取NCS(1.5g，10.9mmol)分成两份添加。随后将反应于室温下搅拌1h。将反应物分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，从而产生黄色油状粗制(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1659] 步骤3
[1660] (R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法C中合成，从而产生白色固体状期望产物(280mg，产率：经2个步骤44％)。
[1661] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(s，1H)，7.11(s，2H)，4.61-4.56(m，1H)，4.34(d，J＝11.6Hz，1H)，4.26-4.16(m，2H)，4.03(d，J＝1.2Hz，1H)，3.35(s，3H)。MS：m/z 233.8(M+H+)。
[1662] 实施例28
[1663] 下文显示外消旋-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1664]
[1665] 步骤1
[1666] 在N2下在冰冷却下向2-甲基-丙烷-1，3-二醇(1g，11.1mmol)和TEA(4.5g，44.4mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加MsCl(2.8g，24.4mmol)。将反应于室温下搅拌
1h并过滤。浓缩滤液以产生无色油。将此油1，2-二氢-吡唑-3-酮(993mg，11.1mmol)和K2CO3(6.1g，44.4mmol)于DMF(40mL)中的混合物加热至80℃并保持12h。将反应物冷却并分配在
EA(100mL)与水(200mL)之间并分离各层。将有机层用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生白色固体状外消旋-6-甲基-
6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(500mg，产率：33％)。
1h并过滤。浓缩滤液以产生无色油。将此油1，2-二氢-吡唑-3-酮(993mg，11.1mmol)和K2CO3(6.1g，44.4mmol)于DMF(40mL)中的混合物加热至80℃并保持12h。将反应物冷却并分配在
EA(100mL)与水(200mL)之间并分离各层。将有机层用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生白色固体状外消旋-6-甲基-
6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(500mg，产率：33％)。
[1667] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.31(s，1H)，5.47(s，1H)，4.27-4.23(m，2H)，3.87-3.68(m，2H)，2.47-2.45(m，1H)，1.23-1.09(m，3H)。MS：m/z 139.0(M+H+)。
[1668] 步骤2～3
[1669] 将外消旋-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(500mg，3.6mmol)于氯磺酸(5mL)中的溶液于80℃下搅拌过夜。将反应物溶解于EA(60mL)中并缓慢添加至水(100mL)中。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于THF(15mL)中并添加氨(5mL)。将混合物于60℃下搅拌1h。浓缩反应，用1N HCl酸化并通过反相HPLC
(MeCN/H2O)纯化，从而产生白色固体状外消旋-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(450mg，产率：经2个步骤58％)。
(MeCN/H2O)纯化，从而产生白色固体状外消旋-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(450mg，产率：经2个步骤58％)。
[1670] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(s，1H)，7.11(brs，2H)，4.43-4.38(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，4.06-3.99(m，1H)，3.76-3.69(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，1.02-1.00(m，
3H)。
3H)。
[1671] 步骤4
[1672] 外消旋-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望
产物(29.7mg，产率：18％)。
产物(29.7mg，产率：18％)。
[1673] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.49(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.44-4.18(m，1H)，4.08(t，J＝11.4Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，2.40(重叠，1H)，1.98-1.91(m，4H)，1.01(d，J＝
6.4Hz，3H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
6.4Hz，3H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
[1674] 实施例29
[1675] 下文显示(S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺和(R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1676]
[1677] 步骤1
[1678] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(350mg)，从而产生(S)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(242mg，呈二乙胺盐形式)和(R)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(240mg，呈二乙胺盐形式)。
[1679] 步骤2
[1680] (R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法A中合成，从而产生白色固体状期望产物(112mg，产率：37％)。
[1681] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，6.93(s，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.44-4.18(m，1H)，4.08(t，J＝11.4Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，2.40(重叠，1H)，1.98-1.91(m，4H)，1.00(d，J＝+
6.4Hz，3H)。MS：m/z 417.1(M+H)。
6.4Hz，3H)。MS：m/z 417.1(M+H)。
[1682] (S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[1683] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，6.93(s，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝6.8Hz，4H)，2.42-2.38(m，1H)，1.98-1.92(m，4H)，1.00(d，J＝
6.8Hz，3H)。MS：m/z 417.1(M+H+)。
6.8Hz，3H)。MS：m/z 417.1(M+H+)。
[1684] 实施例30
[1685] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺的合成。
[1686]
[1687] 步骤1
[1688] 在N2下在冰冷却下向(1-羟基甲基-环丙基)-甲醇(1.53g，15mmol)和TEA(6.1g，60mmol)于THF(45mL)中的溶液中缓慢添加MsCl(3.8g，33mmol)。于室温下搅拌1h后，将反应物分配在EA(500mL)与水(100mL)之间。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生无色油。将此油1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.3g，15mmol)和K2CO3(8.3g，60mmol)于DMF(60mL)中的混合物加热至80℃过夜。将反应物冷却并分配在EA(120mL)与水(300mL)之间。
将有机层用水(100mL)和盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](380mg，产率：17％)。
将有机层用水(100mL)和盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](380mg，产率：17％)。
[1689] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，5.52(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(s，4H)，0.81-0.49(m，4H)。MS：m/z 151.0(M+H+)。
[1690] 步骤2
[1691] 向5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](380mg，5.3mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中逐份添加NBS(960mg，5mmol)。于室温下搅拌1h后，将反应物分配在EA(60mL)与水(60mL)之间。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)将残余物纯化成黄色固体状3′-溴-5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](380mg，产率：66％)。
[1692] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33(s，1H)，4.07(s，2H)，3.98(s，2H)，0.86-0.81(m，4H)。MS：m/z 230.9(M+H+)。
[1693] 步骤3
[1694] 5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1695] 步骤4
[1696] 5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺是如制法C中合成，从而产生白色固体状期望产物(105mg，产率：经2个步骤27％)。
[1697] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.49(s，1H)，7.12(brs，2H)，4.20(s，2H)，4.00(s，2H)，0.78(s，4H)。
[1698] 步骤5
[1699] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5′，7′-二氢螺[环丙烷-1，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(54mg，产率：34％)。
[1700] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.53(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，6.94(s，1H)，4.25(s，2H)，4.01(s，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.93(m，4H)，0.78(s，4H)。MS：m/z 429.0(M+H+)。
[1701] 实施例31
[1702] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺的合成。
[1703]
[1704] 步骤1
[1705] 于0℃下向[3-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-氮杂环丁-3-基]-甲醇(4g，12mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加CBr4(6.4g，19.2mmol)和PPh3(5.2g，19.2mmol)。于室温下搅拌
16h后，将反应物分配在DCM(200mL)与H2O(200mL)之间。用DCM(200mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3，3-双-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-氮杂环丁烷(3.8g，产率：79％)。
MS：m/z 395.9(M+H+)。
16h后，将反应物分配在DCM(200mL)与H2O(200mL)之间。用DCM(200mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3，3-双-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-氮杂环丁烷(3.8g，产率：79％)。
MS：m/z 395.9(M+H+)。
[1706] 步骤2
[1707] 向3，3-双-溴甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-氮杂环丁烷(4.2g，10.6mmol)和1，2-二氢-吡唑-3-酮(0.89g，10.6mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(3.7g，26.5mmol)。于
130℃下搅拌16h后，将反应冷却并利用添加EA(100mL)和水(100mL)淬灭。分离出有机层。用EA(100mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](1.4g，产率：42％)。MS：m/z 320(M+H+)。
130℃下搅拌16h后，将反应冷却并利用添加EA(100mL)和水(100mL)淬灭。分离出有机层。用EA(100mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](1.4g，产率：42％)。MS：m/z 320(M+H+)。
[1708] 步骤3
[1709] 于0℃下向1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](1g，0.33mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中逐份添加NBS(0.64g，3.6mmol)并将反应于室温下搅拌2h。过滤混合物并通过反相HPLC(5％-95％H2O中的MeCN)纯化滤液，从而产生黄色固体状3′-溴-1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪](1.16g，产率：83％)。MS：m/z 398(M+H+)。
[1710] 步骤4
[1711] 1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物。
[1712] 1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺是如制法C中合成，从而产生浅黄色固体状期望产物(140mg，产率：32％)。MS：m/z 399.1(M+H+)。
[1713] 步骤5
[1714] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-1-甲苯磺酰基-5′，7′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6′-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪]-3′-磺酰胺是使用制法A合成且通过制备型HPLC进一步纯化以递送白色固体状期望产物(24mg，产率：22％)。
[1715] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.52(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(s，1H)，4.24(s，2H)，4.00(s，2H)，3.68(s，4H)，
2.80(t，J＝7.2Hz，4H)，2.55(t，J＝6.8Hz，4H)，2.46(s，3H)，1.91-1.98(m，4H)。MS：m/z
598.2(M+H+)。
2.80(t，J＝7.2Hz，4H)，2.55(t，J＝6.8Hz，4H)，2.46(s，3H)，1.91-1.98(m，4H)。MS：m/z
598.2(M+H+)。
[1716] 实施例32
[1717] 下文显示6-氨基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1718]
[1719] 步骤1
[1720] 向2-氨基丙烷-1，3-二醇(5.0g，54.9mmol)和TEA(11.1g，109.9mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加Boc2O(14.4g，65.9mmol)并将反应于室温下搅拌2h。将反应物分配在水(80mL)与EA(80mL)之间。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生白色固体状粗制(1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1721] 步骤2
[1722] 于0℃下向(1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(粗制，约21.0mmol)和TEA(8.5g，84.0mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加MsCl(5.3g，46.0mmol)。于室温下搅拌
2h后，过滤反应。将滤液浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状二甲烷磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1，3-二基酯(3.9g，产率：53％)。
2h后，过滤反应。将滤液浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状二甲烷磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1，3-二基酯(3.9g，产率：53％)。
[1723] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.11(d，J＝7.5Hz，1H)，4.36-4.22(m，5H)，3.07(s，6H)，1.44(s，9H)。
[1724] 步骤3
[1725] 将二甲烷磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1，3-二基酯(3.9g，11.2mmol)、1，2-二氢-吡唑-3-酮(945mg，11.2mmol)和K2CO3(5.4g，39.3mmol)于DMF(30mL)中的混合物加热至80℃并保持12h。将反应物冷却并分配在EA(150mL)与水(200mL)之间。将有机层用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
(975mg，产率：13％)。
(975mg，产率：13％)。
[1726] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.37(d，J＝1.2Hz，1H)，5.55(d，J＝1.5Hz，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.43-4.12(m，5H)，1.46(s，9H)。MS：m/z 240.1(M+H+)。
[1727] 步骤4
[1728] 于0℃下在N2下向(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(610mg，2.6mmol)于MeCN中的溶液中，取NBS(454mg，2.6mmol)分成两份添加。随后将反应于室温下搅拌1h。将反应物分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)和盐
水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(640mg，产率：79％)。MS：m/z 318.0(M+H+)。
水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(640mg，产率：79％)。MS：m/z 318.0(M+H+)。
[1729] 步骤5
[1730] 6-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色凝胶状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1731] 步骤6
[1732] 将6-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(粗制，约1.9mmol)、NH4OH(20mL)和THF(20mL)中的混合物于60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应直至剩余10mL液体。将剩余溶液用1N HCl酸化至pH＝5并用EA(20mL
×2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝40/1)纯化残余物，从而产生黄色半固体状(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg，产率：经2个步骤13％)。MS：m/z 317.0(M-H+)。
×2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝40/1)纯化残余物，从而产生黄色半固体状(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg，产率：经2个步骤13％)。MS：m/z 317.0(M-H+)。
[1733] 步骤7
[1734] (3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(28mg，产率：22％)。
[1735] 步骤8
[1736] 向(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(28mg，0.05mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)并将混合物于室温下搅拌20min。将反应物浓缩至干燥并将
残余物与EA一起研磨，从而产生白色固体状6-氨基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的TFA盐(5.4mg，产率：23％)。
残余物与EA一起研磨，从而产生白色固体状6-氨基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的TFA盐(5.4mg，产率：23％)。
[1737] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.15(brs，1H)，7.54(s，1H)，6.88(s，1H)，4.32-4.30(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.47(重叠，1H)，2.77(t，J＝7.2Hz，4H)，2.67-2.62(m，4H)，1.97-1.92(m，4H)。MS：m/z 418.2(M+H+)。
[1738] 实施例33
[1739] 下文显示((6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠的合成。
[1740]
[1741] 步骤1
[1742] 将1，2-二氢-吡唑-3-酮(10.42g，0.124mol)和K2CO3(42.8g，0.31mol)于DMF(700mL)的混合物加热至100℃。添加3-氯-2-氯甲基-丙烯(15.5g，0.124mol)并将混合物于
100℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂。将残余物分配在EA(200mL)与H2O(500mL)之间。用EA(200mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色油状6-亚甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，
3]噁嗪(1.7g，产率：10％)。
100℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂。将残余物分配在EA(200mL)与H2O(500mL)之间。用EA(200mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色油状6-亚甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，
3]噁嗪(1.7g，产率：10％)。
[1743] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.34(s，1H)，5.51(s，1H)，5.39(s，2H)，4.80(s，2H)，4.63(s，2H)。MS：m/z 137.1(M+H+)。
[1744] 步骤2
[1745] 于0℃下向6-亚甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.7g，l2.5mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3/Me2S(10M，5mL，50mmol)。于室温下搅拌16h后，向反应中缓慢添加NaOH溶液(3M，50mL，150mmol)和H2O2(30％，5.7g，50mmol)。于80℃下搅拌2h后，冷却反应物。向反应中添加饱和Na2SO3水溶液(50mL)。于室温下搅拌0.5h后，将所得混合物用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)-甲醇(1.3g，产率：68％)。
[1746] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，5.49(d，J＝1.8Hz，1H)，4.37(dd，J＝11.4，3Hz，1H)，4.28-4.12(m，2H)，4.07-4.00(m，1H)，3.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.58-2.50(m，1H)。
[1747] 步骤3
[1748] 于室温下向(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)-甲醇(2.05g，13.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加DPPA(7.3g，26.6mmol)和DBU(6.1g，39.9mmol)。将悬浮液于60℃下搅拌16h。利用添加EA(100mL)和水(100mL)淬灭反应。分离出有机层。用EA(100mL)萃取水层。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色油状6-叠氮基甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-+
b][1，3]噁嗪(1.24g，产率：62％)。MS：m/z 180.3(M+H)。
b][1，3]噁嗪(1.24g，产率：62％)。MS：m/z 180.3(M+H)。
[1749] 步骤4
[1750] 向6-叠氮基甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.24g，16.9mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Boc2O(3g，13.8mmol)和Pd/C(5％，0.2g)。将混合物在H2(气球气氛)下于室温下搅拌16h。过滤反应并浓缩滤液，从而产生粗产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS：m/z 254.0(M+H+)。
[1751] 步骤5
[1752] 于0℃下向((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(粗制，6.9mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中逐份添加NBS(1.3g，24.7mmol)并将反应于
室温下搅拌2h。将混合物过滤并通过反相HPLC(5％-95％H2O中的MeCN)纯化，从而产生黄色固体状((3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
(1.62g，产率：71％)。MS：m/z 331.9(M+H+)。
室温下搅拌2h。将混合物过滤并通过反相HPLC(5％-95％H2O中的MeCN)纯化，从而产生黄色固体状((3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
(1.62g，产率：71％)。MS：m/z 331.9(M+H+)。
[1753] 步骤6
[1754] 6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1755] 步骤7
[1756] ((3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法C中合成，从而产生浅黄色固体状期望产物(80mg，产率：经2个步骤33％)。
MS：m/z 333.4(M+H+)。
MS：m/z 333.4(M+H+)。
[1757] 步骤8
[1758] ((6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)酰胺是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(27mg，产率：21％)。
[1759] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35(s，1H)，7.31(s，1H)，7.11(s，1H)，6.75(s，1H)，4.31(d，J＝5.6Hz，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.78(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，3.07-3.04(m，
2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.40-2.3(m，1H)，1.93-1.86(m，4H)，
1.39(s，9H)。MS：m/z 532.2(M+H+)。
2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.40-2.3(m，1H)，1.93-1.86(m，4H)，
1.39(s，9H)。MS：m/z 532.2(M+H+)。
[1760] 实施例34
[1761] 下文显示外消旋-N-((3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺的合成。
[1762]
[1763] 步骤1
[1764] 向外消旋-((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(粗制，约1.05mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将溶液于室温下搅拌2h后，浓缩溶液并用Ac2O(3mL)溶解。于回流下搅拌3h后，利用添加EA(20mL)和水(10mL)淬灭反应溶液。分离出有机层。用EA(10mL)萃取水层。合并有机层并用盐水(10mL)洗涤且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩溶液。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色油状外消旋-N-乙酰基-N-((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺(90mg，产率：
31％)。MS：m/z 238.4(M+H+)。
31％)。MS：m/z 238.4(M+H+)。
[1765] 步骤2
[1766] 于0℃下向外消旋-N-乙酰基-N-((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺(90mg，0.38mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加ClSO3H(0.075mL，1.14mmol)。于室温下搅拌16h后，于0℃下向反应中逐滴添加吡啶(0.092mL，1.14mmol)，之后逐份添加PCl5(237mg，1.14mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，倒入冰水(2mL)并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生粗产
物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
[1767] 步骤3
[1768] 向外消旋-6-((N-乙酰基乙酰胺基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(粗制，约0.387mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NH3.H2O(3mL)。于60℃下搅拌
2h后，将反应混合物浓缩至约1mL。将残余悬浮液用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝3并过滤。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状外消旋-N-((3-氨磺酰基-6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺(67mg，产率：64％)。
2h后，将反应混合物浓缩至约1mL。将残余悬浮液用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝3并过滤。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状外消旋-N-((3-氨磺酰基-6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺(67mg，产率：64％)。
[1769] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(brs，1H)，7.37(s，1H)，6.65(brs，2H)，4.40-4.30(m，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.85-3.73(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.50(重叠，1H)，1.76(s，3H)。
[1770] 步骤4
[1771] 外消旋-N-((3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(34mg，产率：48％)。
[1772] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(s，1H)，8.07(t，J＝6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，6.93(s，1H)，4.48(d，J＝8.8Hz，1H)，4.26-4.14(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，
3.23-3.08(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.59(t，J＝6.8Hz，4H)，2.50(重叠，1H)，2.10-
1.90(m，4H)，1.83(s，3H)。MS：m/z 474.2(M+H+)。
3.23-3.08(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.59(t，J＝6.8Hz，4H)，2.50(重叠，1H)，2.10-
1.90(m，4H)，1.83(s，3H)。MS：m/z 474.2(M+H+)。
[1773] 实施例35
[1774] 下文显示外消旋-6-((二甲基氨基)甲基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1775]
[1776] 步骤1
[1777] 于0℃下向外消旋-((3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.33mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1mL，4mmol)。于室温下搅拌2h后，浓缩溶液，从而产生粗制物外消旋-6-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
[1778] 步骤2
[1779] 向外消旋-6-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐(粗制，0.33mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加HCHO(1.5mL)和NaCNBH3(20.8mg，0.33mmol)。于室温下搅拌3h后，过滤反应并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状外消旋-6-((二甲基氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(50mg，产率：59％)。MS：m/z 261.1(M+H+)。
[1780] 步骤3
[1781] 外消旋-6-((二甲基氨基)甲基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(27mg，产率：21％)。
[1782] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+CD3OD)：δ＝7.37(s，1H)，7.32(s，1H)，6.75(s，1H)，4.37(dd，J＝6.8，2.8Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.80-3.75(m，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.47-2.43(m，1H)，2.23(d，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.95-1.85(m，4H)。MS：m/z 460.1(M+H+)。
[1783] 实施例36
[1784] 下文显示外消旋-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1785]
[1786] 步骤1
[1787] 于0℃下向外消旋-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)-甲醇(0.6g，3.9mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(187mg，4.7mmol)，之后添加MeI(667mg，
4.7mmol)。搅拌过夜后，利用添加EA(20mL)和水(20mL)淬灭反应。分离出有机层。用EA
(20mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-6-甲氧基甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(270mg，产率：41％)。MS：m/z 169.3(M+H+)。
4.7mmol)。搅拌过夜后，利用添加EA(20mL)和水(20mL)淬灭反应。分离出有机层。用EA
(20mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-6-甲氧基甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(270mg，产率：41％)。MS：m/z 169.3(M+H+)。
[1788] 步骤2
[1789] 于0℃下向6-甲氧基甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(230mg，1.37mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中逐份添加NBS(256mg，1.44mmol)并将反应于室温下搅拌
2h。过滤混合物并通过反相HPLC(5％-95％H2O中的MeCN)纯化滤液，从而产生黄色油状3-
溴-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(220mg，产率：65％)。MS：m/z
247.3(M+H+)。
2h。过滤混合物并通过反相HPLC(5％-95％H2O中的MeCN)纯化滤液，从而产生黄色油状3-
溴-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(220mg，产率：65％)。MS：m/z
247.3(M+H+)。
[1790] 步骤3
[1791] 6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1792] 步骤4
[1793] 6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法C中合成，从而产生浅黄色固体状期望产物(25mg，产率：经2个步骤13％)。
[1794] 步骤5
[1795] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-(甲氧基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(9mg，产率：20％)。
[1796] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.46(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，6.93(s，1H)，4.51(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.4，
5.2Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，3.43(d，J＝3.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.79(t，J＝
7.2Hz，4H)，2.61-2.58(m，5H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z 446.8(M+H+)。
5.2Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，3.43(d，J＝3.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.79(t，J＝
7.2Hz，4H)，2.61-2.58(m，5H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z 446.8(M+H+)。
[1797] 实施例37
[1798] 下文显示外消旋-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1799]
[1800] 步骤1
[1801] 向外消旋-3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(700mg，3.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，192mg，4.8mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加碘乙烷(549mg，3.5mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(60mL)中并用EA(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状外消旋-3-溴-6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(640mg，产率：81％)。
[1802] MS：m/z 248.9(M+H+)。
[1803] 步骤2
[1804] 6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1805] 步骤3
[1806] 将外消旋-6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(粗制)和NH3.H2O(8.4mL)于THF(8.4mL)中的溶液于60℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状外消旋-6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(222.0mg，产率：35％)。
[1807] MS：m/z 247.9(M+H+)。
[1808] 步骤4-制法F
[1809] 向外消旋-6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(116mg，0.47mmol)于THF(8.0mL)中的溶液中添加MeONa(28mg，0.52mmol)并将混合物于室温下搅拌
20min，从而产生钠盐悬浮液。
20min，从而产生钠盐悬浮液。
[1810] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(81mg，0.47mmol)和TEA(142mg，1.4mmol)于THF(10mL)中的溶液中一次性添加三光气(56.0mg，
0.19mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮
液中添加滤液并将混合物于室温下搅拌20min。此后，将反应溶液分配在EA(60mL)与水
(60mL)之间。将水相用浓HCl酸化至pH＝5并用EA(60mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水
(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，直至出现白色固体。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状外消旋-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(68mg，产率：32％)。
0.19mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮
液中添加滤液并将混合物于室温下搅拌20min。此后，将反应溶液分配在EA(60mL)与水
(60mL)之间。将水相用浓HCl酸化至pH＝5并用EA(60mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水
(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，直至出现白色固体。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状外消旋-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(68mg，产率：32％)。
[1811] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(s，1H)，6.93(s，1H)，4.58(d，J＝11.6Hz，1H)，4.36(d，J＝11.6Hz，1H)，4.27-4.24(m，1H)，4.18-4.15(m，
2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.91(m，4H)，
1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 447.0(M+H+)。
2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.91(m，4H)，
1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 447.0(M+H+)。
[1812] 实施例38
[1813] 下文显示(R)-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺和(S)-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-
3-磺酰胺的合成。
3-磺酰胺的合成。
[1814]
[1815] 步骤1
[1816] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(222mg)，从而产生白色固体状(R)-6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(20mg)和白色固体状(S)-6-乙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(20mg)。
[1817] 步骤2
[1818] (R)-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法F中所述合成以递送白色固体状
期望产物(5.0mg，产率：14％)。
期望产物(5.0mg，产率：14％)。
[1819] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，6.93(s，1H)，4.58(d，J＝10.0Hz，1H)，4.36(d，J＝11.2Hz，1H)，4.27-4.24(m，1H)，4.18-4.15(m，
2H)，3.59(q，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.91(m，
4H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)。MS：m/z 447.1(M+H+)。
2H)，3.59(q，J＝7.2Hz，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.91(m，
4H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)。MS：m/z 447.1(M+H+)。
[1820] (S)-6-乙氧基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[1821] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.59(d，J＝11.6Hz，1H)，4.37(d，J＝11.6Hz，1H)，4.27-4.23(m，1H)，4.17-4.15(m，
2H)，3.53(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，
4H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 447.1(M+H+)。
2H)，3.53(q，J＝7.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.98-1.91(m，
4H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 447.1(M+H+)。
[1822] 实施例39
[1823] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1824]
[1825] 步骤1
[1826] 向丙二酸二甲基酯(5.0g，38.0mmol)和TEA(7.7g，76.0mmol)于MeCN(80mL)中的溶液中添加4-乙酰胺基苯磺酰基叠氮化物(9.1g，38.0mmol)并将反应于室温下搅拌16h。过滤反应并将滤液分配在水(80mL)与EA(80mL)之间。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生黄色油状2-二偶氮丙二酸二甲基酯(3.9g，产率：53％)。
[1827] 步骤2
[1828] 向2-二偶氮丙二酸二甲基酯(3.4g，21.5mmol)和Rh2(Ac)4(36mg，0.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加i-PrOH(132.0g，0.2mol)并将反应于70℃下搅拌4h。将反应物浓缩
至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生无色油状2-异丙氧基丙二酸二甲基酯(3.7g，产率：90％)。
至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生无色油状2-异丙氧基丙二酸二甲基酯(3.7g，产率：90％)。
[1829] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.60(s，1H)，3.81-3.74(m，7H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)。
[1830] 步骤3
[1831] 于0℃下向2-异丙氧基丙二酸二甲基酯(3.7g，19.4mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加LiBH4(2M于THF中，19.4mL，38.7mol)并将反应于室温下搅拌2h。将反应由H2O
(20mL)淬灭并将混合物经MgSO4干燥。过滤反应并将滤液浓缩至干燥，从而产生无色油状2-异丙氧基丙烷-1，3-二醇(2.5g，产率：96％)。
(20mL)淬灭并将混合物经MgSO4干燥。过滤反应并将滤液浓缩至干燥，从而产生无色油状2-异丙氧基丙烷-1，3-二醇(2.5g，产率：96％)。
[1832] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.72-3.50(m，6H)，1.26(t，J＝5.4Hz，2H)，1.22(d，J＝6.0Hz，6H)。
[1833] 步骤4
[1834] 于0℃下向2-异丙氧基丙烷-1，3-二醇(2.5g，18.7mmol)和TEA(5.7g，56.0mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中添加MsCl(4.7g，41.0mmol)。于室温下搅拌2h后，过滤反应。将滤液浓缩至干燥，从而产生白色固体状粗制二甲烷磺酸2-异丙氧基丙烷-1，3-二基酯，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1835] 步骤5
[1836] 将二甲烷磺酸2-异丙氧基丙烷-1，3-二基酯(粗制，约18.7mmol)、1，2-二氢-吡唑-3-酮(1.6g，18.7mmol)和K2CO3(7.7g，56.0mmol)于DMF(40mL)中的混合物加热至100℃并保持16h。将反应冷却并分配在EA(150mL)与水(200mL)之间并分离各层。将有机层用水(80mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/2)纯化残余物，从而产生白色固体状6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(2.1g，产率：88％)。
[1837] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.33(s，1H)，5.49(s，1H)，4.31-3.84(m，5H)，3.84-3.80(m，1H)，1.22-118(m，6H)。MS：m/z 183.3(M+H+)。
[1838] 步骤6
[1839] 于0℃下在N2下向6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.0g，7.8mmol)于MeCN中的溶液中，取NBS(1.5g，8.6mmol)分成两份添加。随后将反应于室温下搅拌2h。将反应物分配在EA(40mL)与水(40mL)之间。将有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3-溴-6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(1.2g，产率：75％)。MS：m/z 261.2(M+H+)。
[1840] 步骤7
[1841] 6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色凝胶状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1842] 6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法C中合+
成，从而产生黄色固体状期望产物(110mg，产率：经2个步骤22％)。MS：m/z 262.3(M+H)。
成，从而产生黄色固体状期望产物(110mg，产率：经2个步骤22％)。MS：m/z 262.3(M+H)。
[1843] 步骤8
[1844] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-异丙氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(18mg，产率：10％)。
[1845] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.49-4.46(m，1H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，4.28-4.24(m，2H)，4.09-4.06(m，1H)，
3.87-3.81(m，1H)，2.77(t，J＝8.0Hz，4H)，2.61(重叠，4H)，1.97-1.91(m，4H)，1.09-1.05(m，6H)。MS：m/z 461.1(M+H+)。
3.87-3.81(m，1H)，2.77(t，J＝8.0Hz，4H)，2.61(重叠，4H)，1.97-1.91(m，4H)，1.09-1.05(m，6H)。MS：m/z 461.1(M+H+)。
[1846] 实施例40
[1847] 下文显示外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1848]
[1849] 步骤1
[1850] 向2-氨基丙烷-1，3-二醇(10.0g，0.1mol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(24.0g，0.1mol)。将反应于室温下搅拌16h。将反应溶液在真空中浓缩至干燥，从而产生白色固体状(1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(21.0g，产率：100％)。
[1851] 步骤2
[1852] 于0℃下向(1，3-二羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(21.0g，0.1mol)和TEA(23.0g，0.2mol)于无水CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加MsCl(26.0g，0.2mol)。于室温下搅拌
2h后，过滤反应。将滤液浓缩至干燥，从而产生白色固体状粗制二甲烷磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1，3-二基酯(37.0g，产率：97％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。
2h后，过滤反应。将滤液浓缩至干燥，从而产生白色固体状粗制二甲烷磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1，3-二基酯(37.0g，产率：97％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1853] 步骤3
[1854] 将DMF(300mL)中的二甲烷磺酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-1，3-二基酯(37.3g，0.11mol)、1H-吡唑-3(2H)-酮(9.0g，0.11mol)和K2CO3(30.0g，0.22mol)于120℃下加热16h。浓缩后，将残余物分配在EA(300mL)与水(500mL)之间。用EA(300mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥，从而产生黄色固体状外消旋-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
(8.8g，产率：34％)。MS：m/z 240.0(M+H+)。
(8.8g，产率：34％)。MS：m/z 240.0(M+H+)。
[1855] 步骤4
[1856] 于0℃下向外消旋-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(8.8g，37.0mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中逐份添加NBS(6.5g，37.0mmol)并将反应于室温下搅拌2h。浓缩反应混合物。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
(2.5g，产率：21％)。MS：m/z 319.9(M+H+)。
(2.5g，产率：21％)。MS：m/z 319.9(M+H+)。
[1857] 步骤5
[1858] 向外消旋-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(900mg，2.8mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，226mg，5.7mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加碘甲烷(2.0g，14.2mmol)并将混合物于室温下搅
拌2h。将反应混合物倒入水(60mL)中并用EA(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水
(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(550mg，产率：59％)。
拌2h。将反应混合物倒入水(60mL)中并用EA(50mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水
(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(550mg，产率：59％)。
[1859] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.36(s，1H)，4.6(br，1H)，4.38-4.29(m，4H)，2.82(d，J+＝3.6Hz，3H)，1.50(s，9H)。MS：m/z 333.9(M+H)。
[1860] 步骤6
[1861] 外消旋-6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1862] 步骤7
[1863] 将外消旋-6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(粗制)和NH3.H2O(3.0mL)于THF(5.0mL)中的溶液于60℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱(CH2Cl2/MeOH＝25/1)纯化残余物，从而产生无色油状甲基(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(26.0mg，产率：8％，2个步骤)。
[1864] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.64(s，1H)，5.14(br，2H)，4.68(br，1H)，4.53-4.44(m，2H)，4.38-4.26(m，2H)，2.84(s，3H)，1.48(s，9H)。MS：m/z 276.9(M-56+H+)。
[1865] 步骤8
[1866] (3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(40mg，产率：95％)。MS：m/z 476.0(M-55-)。
[1867] 步骤9
[1868] 向(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.08mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)并将混合物于室温下搅拌30min。随后将混合物
在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物用2M NaOH溶液处理至pH＞13。通过反相HPLC(MeCN/
H2O)纯化所得溶液，从而产生白色固体状外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(25.0mg，78％)。
在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物用2M NaOH溶液处理至pH＞13。通过反相HPLC(MeCN/
H2O)纯化所得溶液，从而产生白色固体状外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(25.0mg，78％)。
[1869] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(s，1H)，7.30(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25-4.10(m，3H)，3.83-3.79(m，1H)，3.07(m，1H)，2.77-2.73(m，4H)，2.67-2.63(m，4H)，2.33(s，3H)，1.92-1.88(m，4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
[1870] 实施例41
[1871] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠和(S)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1872]
[1873] 步骤1
[1874] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(400mg，1.2mmol)，从而产生白色固体状(R)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(240mg，产率：
60％)和白色固体状(S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(150mg，产率：37％)。
60％)和白色固体状(S)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(150mg，产率：37％)。
[1875] 步骤2：
[1876] (R)-(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(200mg，产率：52％)。
[1877] (S)-(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯是使用相同程序制备。
[1878] 步骤3
[1879] 向(R)-(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg，0.75mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)并将混合物于室温下搅拌30min。随后将混合物在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物用2M NaOH溶液处理至pH＞13。通过反相HPLC
(MeCN/H2O)纯化所得溶液，从而产生白色固体状(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(130mg，30％)。
(MeCN/H2O)纯化所得溶液，从而产生白色固体状(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(130mg，30％)。
[1880] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50(s，1H)，7.38(s，1H)，6.8(s，1H)，4.28(dd，J＝10.8Hz，2.4Hz，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.85(dd，J＝11.6Hz，4.8Hz，1H)，3.14-3.06(m，1H)，
2.76(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.33(s，3H)，1.97-1.86(m，4H)。MS：m/z
432.1(M+H+)。
2.76(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.33(s，3H)，1.97-1.86(m，4H)。MS：m/z
432.1(M+H+)。
[1881] (S)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠是使用相同程序制备。
[1882] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35(s，1H)，7.30(s，1H)，6.75(s，1H)，4.27-4.21(m，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.08-4.05(m，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.76(t，J＝8.0Hz，4H)，2.65(t，J＝7.6Hz，4H)，2.33-2.27(m，3H)，1.97-1.83(m，4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
[1883] 实施例42
[1884] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)酰胺的合成。
[1885]
[1886] 步骤1
[1887] 在N2下将1-乙酰基-1，2-二氢-吡唑-3-酮(10.0g，0.79mmol)、(S)-环氧乙烷-2-基甲醇(7.0g，95mmol)和PPh3(31.0g，118.5mmol)于THF(100mL)中的混合物冷却至0℃。向混合物中缓慢添加THF(25mL)中的DIAD(23.3mL，118.5mmol)。将反应于0℃下再搅拌1小时。在室温下将反应搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(S)-1-乙酰基-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮
(10.1g，产率：70％)。
(10.1g，产率：70％)。
[1888] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.07(d，J＝2.8Hz，1H)，6.00(d，J＝2.8Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.77-2.74(m，1H)，
2.58(s，3H)。
2.58(s，3H)。
[1889] 步骤2
[1890] 于0℃下向(S)-1-乙酰基-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(55.0g，300mmol)于AcOH(52mL，900mmol)和THF(250mL)中的溶液中分批添加LiCl.H2O(29.0g，
480mmol)。随后在室温下将反应物搅拌过夜。在真空中移除AcOH和THF后，将残余物分配在EA(200mL)与水(200mL)之间。用EA(50mL×4)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液
和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，从而产生无色油状粗制(S)-1-乙酰基-
2-(3-氯-2-羟丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(59.0g，90％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。
480mmol)。随后在室温下将反应物搅拌过夜。在真空中移除AcOH和THF后，将残余物分配在EA(200mL)与水(200mL)之间。用EA(50mL×4)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液
和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，从而产生无色油状粗制(S)-1-乙酰基-
2-(3-氯-2-羟丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(59.0g，90％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1891] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.07(d，J＝3.2Hz，1H)，6.00(d，J＝3.2Hz，1H)，4.41(d，J＝4.8Hz，2H)，4.28-4.20(m，1H)，3.78-3.64(m，2H)，2.58(s，3H)。
[1892] 步骤3
[1893] 将(S)-1-乙酰基-2-(3-氯-2-羟丙基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(65.4g，0.3mol)、K2CO3(82.8g，0.6mol)和KI(9.96g，60mmol)于DMF(500mL)中的混合物于130℃下搅拌过夜。在减压下移除溶剂。通过硅胶柱(EA)纯化残余物，从而产生白色固体状(S)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(27.6g，产率：66％)。
[1894] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，5.44(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28-4.09(m，4H)，3.94-3.87(m，1H)。
[1895] 步骤4
[1896] 向(S)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(28.0g，0.2mol)于吡啶(200mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(23.0g，0.2mol)。将反应于室温下搅拌30min。将反应溶液在真空中浓缩至干燥并将残余物分配在EA(300mL)与水(500mL)之间。用EA(300mL)萃取
水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥，从而产生白色固体状(S)-甲烷磺酸6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基酯(44.0g，产率：99％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。
水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥，从而产生白色固体状(S)-甲烷磺酸6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基酯(44.0g，产率：99％)，其未经任何纯化即用于下一步骤。
[1897] 步骤5
[1898] 将(S)-甲烷磺酸6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基酯(44.0g，0.2mol)和NaN3(26.0g，0.4mol)于无水DMF(300mL)中的混合物于120℃下搅拌2h。随后混合物未经任何纯化即直接用于下一步骤。
[1899] 步骤6
[1900] 将(R)-6-叠氮基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(DMF中的粗制溶液)、Boc2O(44g，0.2moL)和Pd/C(3.0g)于MeOH(300mL)中的溶液于室温下在氢气氛(50Psi)下搅
拌16h。反应混合物过滤并在真空中浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(30g，63％)。
拌16h。反应混合物过滤并在真空中浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(30g，63％)。
[1901] 步骤7
[1902] 于0℃下向(R)-(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(14.0g，60.0mmol)于MeCN(200mL)中的溶液中逐份添加NBS(10.7g，60.0mmol)并将反应
于室温下搅拌2h。过滤后，浓缩滤液。通过硅胶柱(PE/EA＝1/2)纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
(20.5g，粗制)。MS：m/z 320.0(M+H+)。
于室温下搅拌2h。过滤后，浓缩滤液。通过硅胶柱(PE/EA＝1/2)纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯
(20.5g，粗制)。MS：m/z 320.0(M+H+)。
[1903] 步骤8
[1904] 向(R)-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(20.5g，64.4mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，5.2g，130.0mmol)。
将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加碘甲烷(46.0g，320.0mmol)并将混合物于室温下
搅拌2h。将反应混合物倒入水(300mL)中并用EA(300mL)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(18g，产率：90％)。MS：m/z 334.0(M+H+)。
将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加碘甲烷(46.0g，320.0mmol)并将混合物于室温下
搅拌2h。将反应混合物倒入水(300mL)中并用EA(300mL)萃取。将有机层用水(150mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-(3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(18g，产率：90％)。MS：m/z 334.0(M+H+)。
[1905] 步骤9
[1906] (R)-6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经纯化即用于下一步骤。
[1907] 步骤10
[1908] 将(R)-6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯(粗制)和NH3.H2O(12.0mL)于THF(50.0mL)中的溶液于60℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝25/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-甲基(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，产率：25％，2个步骤)。MS：m/z 333.1(M+H+)。
[1909] 步骤11
[1910] (R)-(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法D中合成，从而产生黄色固体状期望产物(230mg，产率：96％)。
[1911] 步骤12
[1912] 向(R)-(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(230mg，0.43mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)并将混合物于室温下搅拌30min。随后将混合物在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物用2M NaOH溶液处理至pH＞13。通过反相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化所得溶液，从而产生白色固体状(s)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(150.0mg，80％)。
[1913] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，6.76(s，1H)，4.26(d，J＝9.2Hz，1H)，4.19-4.07(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.09(br，1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，
2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，2.34(s，3H)，1.94-1.87(m，4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，2.34(s，3H)，1.94-1.87(m，4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
[1914] 实施例43
[1915] 下文显示外消旋-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1916]
[1917] 步骤1～3
[1918] 这三个步骤类似于((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的一般程序。
[1919] 步骤4
[1920] 外消旋-乙基(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法F中所+述合成以递送白色固体状期望产物(100mg，产率：64％)。MS：m/z 546.3(M+H)
[1921] 步骤5
[1922] 向外消旋-乙基(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物于室温下搅拌30min。随后浓
缩混合物以移除溶剂。将残余物与CH2Cl2(5mL×3)共蒸发且随后通过反相HPLC[0％-95％
H2O中的MeCN(0.1％NH3.H2O)]纯化，从而产生白色固体状外消旋-6-(乙基氨基)-N-((1，2，
3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(60mg，73％)。
缩混合物以移除溶剂。将残余物与CH2Cl2(5mL×3)共蒸发且随后通过反相HPLC[0％-95％
H2O中的MeCN(0.1％NH3.H2O)]纯化，从而产生白色固体状外消旋-6-(乙基氨基)-N-((1，2，
3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(60mg，73％)。
[1923] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.91(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.41(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.33(重叠，1H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.68-2.58(m，6H)，2.00-1.91(m，4H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
[1924] 实施例44
[1925] 下文显示(R)-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐和(S)-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐的合成。
[1926]
[1927] 步骤1
[1928] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-乙基(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg)，从而产生(R)-乙基(3-氨磺酰基-6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(峰1，52mg)和(S)-乙基(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(峰2，48mg)。
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(峰1，52mg)和(S)-乙基(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(峰2，48mg)。
[1929] 步骤2
[1930] 此步骤类似于针对外消旋-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的一般程序。
[1931] 步骤3
[1932] 向(R)-乙基(3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.1mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)并将混合物于室温下搅拌30min。随后浓
缩混合物以移除溶剂。将残余物与CH2Cl2(5mL×3)共蒸发且随后用饱和NaHCO3中和至pH＝
8。将所得溶液用HCl水溶液(2N)酸化至pH＝5且随后通过反相HPLC[0％-95％H2O中的MeCN]
纯化，从而产生白色固体状(R)-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐(15mg，
22％)。
缩混合物以移除溶剂。将残余物与CH2Cl2(5mL×3)共蒸发且随后用饱和NaHCO3中和至pH＝
8。将所得溶液用HCl水溶液(2N)酸化至pH＝5且随后通过反相HPLC[0％-95％H2O中的MeCN]
纯化，从而产生白色固体状(R)-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐(15mg，
22％)。
[1933] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，6.88(s，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.32(重叠，1H)，2.77(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64-2.59(m，6H)，2.00-1.89(m，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
[1934] (S)-6-(乙基氨基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺盐酸盐是使用相同程序制备。
[1935] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，6.93(s，1H)，4.41(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.00(重叠，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.63-2.58(m，6H)，1.97-1.93(m，4H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
[1936] 实施例45
[1937] 下文显示(R)-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1938]
[1939] 步骤1
[1940] 于-10℃下在N2下向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(3.0g，17.3mmol)于THF/H2O/HBF4(45mL/7mL/22mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(1.3g，18.2mmol)于H2O(3mL)中的溶液。在边冷却边搅拌2h后，移除冷浴并将反应物分配在水(100mL)与EA
(100mL)之间。将有机层用NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE)纯化残余物，从而产生白色固体状4-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，产率：46％)。
(100mL)之间。将有机层用NaHCO3(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE)纯化残余物，从而产生白色固体状4-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，产率：46％)。
[1941] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.88(s，1H)，2.92-2.87(m，8H)，2.17-2.07(m，4H)。
[1942] 步骤2
[1943] 于0℃下在N2下向4-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，8.0mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中，取NO2BF4(1.3g，9.8mmol)分成两份添加。随后将反应于0℃下搅拌1h。将反应物分配在EA(100mL)与水(100mL)之间。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过二氧化硅骤沸塔(0％～45％PE中的EA)纯化残余物，从而产生白色固体状4-氟-8-硝基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，产率：80％)。
[1944] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.30(t，J＝6.8Hz，4H)，2.95(t，J＝7.6Hz，4H)，2.22-2.13(m，4H)。
[1945] 步骤3
[1946] 向4-氟-8-硝基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯(1.4g，6.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。于室温下在气球氢气氛下搅拌过夜后，过滤反应混合物。将滤液在真空中蒸发至干燥并通过二氧化硅骤沸塔(0％～45％PE中的EA)纯化残余物，从而产生白色固体状8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(1.1g，产率：
91％)。
91％)。
[1947] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.42(s，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，4H)，2.62(t，J＝7.6Hz，4H)，2.05-1.97(m，4H)。MS：m/z 192.4(M+H+)。
[1948] 步骤4
[1949] (R)-(3-(N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法D中合成，从而产生黄色固体状期望产物(1.8g，产率：72％)。MS：m/z 550.2(M+H+)。
[1950] 步骤5
[1951] 向(R)-(3-(N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，3.3mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加TFA(8mL)并将混合物于室温下搅拌30min。随后将
混合物在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物用2N NaOH水溶液处理至PH＞13。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化所得溶液，从而产生黄色固体状(R)-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-
基)磺酰基)氨基钠(1.2g，80％)。
混合物在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物用2N NaOH水溶液处理至PH＞13。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化所得溶液，从而产生黄色固体状(R)-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-
基)磺酰基)氨基钠(1.2g，80％)。
[1952] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，1H)，7.32(s，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.16(q，J＝4.8Hz，1H)，4.09(q，J＝6.0Hz，1H)，3.82(q，J＝5.2Hz，1H)，3.08(br，1H)，2.78(t，J＝7.6Hz，4H)，2.71(t，J＝7.6Hz，4H)，2.33(s，3H)，1.99-1.93(m，4H)。MS：m/z 450.1(M+H+)。
[1953] 实施例46
[1954] 下文显示(R)-N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1955]
[1956] 向(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(80mg，0.34mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeONa(54mg，1.0mmol)并将混合物于室温下搅拌
30min，从而产生钠盐悬浮液。
30min，从而产生钠盐悬浮液。
[1957] 在另一烧瓶中，向8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(66mg，0.34mmol)和TEA(102mg，1mmol)于THF(10mL)中的溶液中一次性添加三光气(40mg，
0.14mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌30min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮
液中添加滤液并于室温下搅拌过夜。此后，将反应溶液分配在EA(10mL)与水(5mL)之间。将水相用1N HCl酸化至pH＝5。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状(R)-N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(27mg，产率：17.6％)。
0.14mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌30min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮
液中添加滤液并于室温下搅拌过夜。此后，将反应溶液分配在EA(10mL)与水(5mL)之间。将水相用1N HCl酸化至pH＝5。通过过滤收集所形成固体并干燥，从而产生白色固体状(R)-N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(27mg，产率：17.6％)。
[1958] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(brs，1H)，7.91(brs，1H)，7.61(s，1H)，4.62(d，J＝11.6Hz，1H)，4.35(d，J＝11.6Hz，1H)，4.18-4.27(m，2H)，4.06(s，1H)，3.35(s，3H)，2.82(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.6Hz，4H)，1.98-2.05(m，4H)MS：m/z 450.8(M+H+)。
[1959] 实施例47
[1960] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1961]
[1962] 步骤1
[1963] 向外消旋-N，N-二苄基-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(840mg，2.1mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，126.0mg，3.2mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加3-溴丙-1-炔(273.0mg，
2.3mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EA(20mL)萃取。
将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，从而产生黄色固体状外消旋-N，N-二苄基-6-(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(580mg，产率：63％)。
2.3mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EA(20mL)萃取。
将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，从而产生黄色固体状外消旋-N，N-二苄基-6-(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(580mg，产率：63％)。
[1964] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.63(s，1H)，7.25-7.16(m，10H)，4.52-4.17(m，11H)，+2.55(s，1H)。MS：m/z 438.1(M+H)。
[1965] 步骤2
[1966] 向外消旋-N，N-二苄基-6-(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(115mg，0.3mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(16滴，
0.32mL)并于0℃下搅拌10min。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和。随后从混合物过滤出固体并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生黄色固体状外消旋-6-
(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(23.0mg，产率：
34％)。
0.32mL)并于0℃下搅拌10min。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和。随后从混合物过滤出固体并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生黄色固体状外消旋-6-
(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(23.0mg，产率：
34％)。
[1967] MS：m/z 258.0(M+H+)。
[1968] 步骤3
[1969] 外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(丙-2-炔-1-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)酰胺是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(20.0mg，产率：49％)。
[1970] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(brs，1H)，7.85(s，1H)，6.92(s，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.40-4.25(m，6H)，3.52(t，J＝2.4Hz，1H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.62(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z 457.1(M+H+)。
[1971] 实施例48
[1972] 下文显示外消旋-((6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠的合成。
[1973]
[1974] 步骤1
[1975] 于0℃下向外消旋-((3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.3g，0.9mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％，108mg，
2.7mmol)，之后添加MeI(639mg，4.5mmol)。于室温下搅拌16h后，利用添加EA(20mL)和水
(10mL)淬灭悬浮液。分离出有机层。用EA(10mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色油状外消旋-((3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(290mg，产率：93％)。
2.7mmol)，之后添加MeI(639mg，4.5mmol)。于室温下搅拌16h后，利用添加EA(20mL)和水
(10mL)淬灭悬浮液。分离出有机层。用EA(10mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色油状外消旋-((3-溴-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(290mg，产率：93％)。
[1976] 步骤2
[1977] 外消旋-6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经纯化即用于下一步骤。
[1978] 步骤3
[1979] 外消旋-甲基((3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯是如制法C中合成，从而产生浅黄色固体状期望产物(60mg，产率：经2个步骤16％)。MS：m/z 369.4(M+Na+)。
[1980] 步骤4
[1981] ((6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(28mg，产率：31％)。
[1982] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(s，1H)，7.31(s，1H)，6.75(s，1H)，4.28(d，J＝10.4Hz，1H)，4.10-4.0(m，2H)，3.80-3.73(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.80(s，3H)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.50(重叠，1H)，1.95-1.85(m，4H)，1.41-1.31(m，
9H)。MS：m/z 546.2(M+H+)。
9H)。MS：m/z 546.2(M+H+)。
[1983] 实施例49
[1984] 下文显示((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((甲基氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[1985]
[1986] 向外消旋-((6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠(15mg，0.03mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)并将混合物于室温下搅拌
30min。随后将混合物在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物添加至2N NaOH溶液中至pH＞13。
通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化所得溶液，从而产生白色固体状外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((甲基氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(10mg，80％)。
30min。随后将混合物在真空中浓缩以移除溶剂。将残余物添加至2N NaOH溶液中至pH＞13。
通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化所得溶液，从而产生白色固体状外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((甲基氨基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，
1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(10mg，80％)。
[1987] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36(s，1H)，6.77(s，1H)，4.39(dd，J＝11.2Hz，2.8Hz，1H)，4.20-4.1(m，2H)，3.83(dd，J＝12.4Hz，7.6Hz，1H)，3.42(m，5H)，3.16-3.11(m，
1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，1.96-1.86(m，4H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，1.96-1.86(m，4H)。MS：m/z 446.1(M+H+)。
[1988] 实施例50
[1989] 下文显示(R)-6-乙基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺和(S)-6-乙基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[1990]
[1991] 步骤1
[1992] 于0℃下在N2气氛下向2-乙基丙二酸二甲基酯(1.8g，9.6mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4(2M于THF中，9.6mL，19.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h且随后倒入水(40mL)中。将所得溶液浓缩至约5mL并与EA(50mL)混合。将混合物剧烈搅拌5min，用MgSO4干燥并浓缩，从而产生无色油状2-乙基丙烷-1，3-二醇(970mg，产率：97％)。
[1993] 步骤2
[1994] 于0℃下向2-乙基丙烷-1，3-二醇(970mg，9.3mol)和Et3N(2.4g，23.8mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加MsCl(2.2g，19.3mmol)。于室温下搅拌30min后，过滤反应混合物。将滤液浓缩至干燥，从而产生黄色油状粗制二甲烷磺酸2-乙基丙烷-1，3-二基酯。
[1995] 步骤3
[1996] 将二甲烷磺酸2-乙基丙烷-1，3-二基酯(粗制)、1H-吡唑-3(2H)-酮(750mg，8.9mmol)和K2CO3(4.3g，31.2mmol)于DMF(40mL)中的混合物于100℃下加热16h。将反应混合物分配在EA/H2O(80mL/200mL)之间并分离各层。将水层用EA(80mL×3)萃取并将合并的有
机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生无色油状外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(650mg，产率：
48％)。
机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生无色油状外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(650mg，产率：
48％)。
[1997] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.32(d，J＝1.5Hz，1H)，5.48(d，J＝1.5Hz，1H)，4.34-4.26(m，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.60-1.40(m，2H)，
1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。
1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。
[1998] 步骤4
[1999] 于0℃下将外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪(650mg，4.3mmol)逐滴添加至ClSO3H(4mL)。于80℃下搅拌2h后，将反应混合物逐滴添加至冰水/EA
(30mL/20mL)的混合物中。分离各层并用EA(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色固体状粗制外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯。
(30mL/20mL)的混合物中。分离各层并用EA(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水
(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色固体状粗制外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯。
[2000] 步骤5
[2001] 向粗制外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯于THF(3mL)中的溶液中添加NH3.H2O(1mL)。于60℃下搅拌1h后，将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH(3mL)中并用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝3。通过反相HPLC(0％-95％H2O中的
MeCN)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，
3]噁嗪-3-磺酰胺(200mg，产率：20％，两个步骤)。
MeCN)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，
3]噁嗪-3-磺酰胺(200mg，产率：20％，两个步骤)。
[2002] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(s，1H)，7.08(s，2H)，4.48-4.44(m，1H)，4.21(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.81-3.75(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，1.47-1.32(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。
[2003] 步骤6
[2004] 通过手性HPLC分离外消旋-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(200mg)，从而产生两种异构体：
[2005] (R)-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(峰1，80mg)和(S)-6-乙基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(峰2，83mg)。
[2006] 步骤7
[2007] (S)-6-乙基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(53mg，产率：34％)。
[2008] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.48(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，6.93(s，1H)，4.51(d，J＝2.8Hz，1H)，4.48-4.15(m，2H)，3.82-3.77(m，1H)，2.78(t，J＝7.2Hz，4H)，
2.60(t，J＝6.8Hz，4H)，2.20-1.98(m，1H)，1.97-1.91(m，4H)，1.45-1.11(m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。MS：m/z 431.1(M+H+)。
2.60(t，J＝6.8Hz，4H)，2.20-1.98(m，1H)，1.97-1.91(m，4H)，1.45-1.11(m，2H)，0.96(t，J＝7.6Hz，3H)。MS：m/z 431.1(M+H+)。
[2009] (R)-6-乙基-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用相同程序制备。
[2010] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.46(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，4.50(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.24-4.13(m，2H)，3.83-3.78(m，1H)，2.79(t，J＝
7.2Hz，4H)，2.59(t，J＝7.2Hz，4H)，2.21-2.19(m，1H)，1.99-1.92(m，4H)，1.42-1.35(m，
2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 431.1(M+H+)。
7.2Hz，4H)，2.59(t，J＝7.2Hz，4H)，2.21-2.19(m，1H)，1.99-1.92(m，4H)，1.42-1.35(m，
2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。MS：m/z 431.1(M+H+)。
[2011] 实施例51
[2012] 下文显示6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2013]
[2014] 步骤1
[2015] 6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯是使用制法B合成，从而产生黄色凝胶状产物，其未经纯化即用于下一步骤。
[2016] 步骤2
[2017] 将6-(四氢吡喃-2-基氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸2，4，6-三氯-苯基酯(粗制，约6.6mmol)、二苄基胺(2.5g，12.0mmol)和THF(20mL)的混合物于60℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应直至剩余10mL液体。将剩余溶液用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝5并用EA(100mL×5)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色固体状N，N-二苄基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(1.5g，产率：51％)。
[2018] MS：m/z 484.2(M+H+)。
[2019] 步骤3
[2020] 向N，N-二苄基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(6.1g，12.6mmol)于THF/H2O/EtOH(50mL/10mL/50mL)中的溶液中添加浓
HCl(10mL)并将混合物于室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状N，N-二苄基-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(4.0g，产率：80％)。MS：m/z 400.1(M+H+)。
HCl(10mL)并将混合物于室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状N，N-二苄基-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(4.0g，产率：80％)。MS：m/z 400.1(M+H+)。
[2021] 步骤4
[2022] 将N，N-二苄基-6-羟基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(3.4g，8.5mmol)和戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodiane)(7.2g，17.0mmol)于CH2Cl2
(50.0mL)中的溶液于室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶
2)纯化残余物，从而产生黄色固体状N，N-二苄基-6-氧代基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(3.0g，产率：91％)。
(50.0mL)中的溶液于室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶
2)纯化残余物，从而产生黄色固体状N，N-二苄基-6-氧代基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(3.0g，产率：91％)。
[2023] 步骤5
[2024] 于室温下向N，N-二苄基-6-氧代基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(397.0mg，1.0mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(224.0mg，2.0mmol)于MeOH(10.0mL)中的搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(424.0mg，2.0mmol)。于室温下搅拌30min后，向混合物中添加氰基三氢硼酸钠(126mg，2.0mmol)。在室温下将反应搅拌16h并在真空中浓缩。
通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状N，N-二苄基-6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(160mg，产率：
35％)。
通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状N，N-二苄基-6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(160mg，产率：
35％)。
[2025] 步骤6
[2026] 向N，N-二苄基-6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(140mg，0.3mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中添加浓H2SO4(16滴，0.32mL)并将混合物于室温下搅拌30min。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和并过滤。通过反相HPLC(0％-95％H2O中的MeCN)纯化滤液，从而产生黄色固体状6-(3-氟氮杂环丁-1-
基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(60.0mg，产率：71％)。
基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(60.0mg，产率：71％)。
[2027] 步骤7
[2028] 6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法F中所述合成以递送期望白色固体状产物(11.0mg，产率：11％)。
[2029] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.48(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.58(s，1H)，6.93(s，1H)，5.20-5.17(m，0.5H)，5.06-5.03(m，0.5H)，4.32(q，J＝6.0Hz，2H)，4.17(dd，J＝12.8，
4.0Hz，1H)，3.89(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.28(重叠，2H)，3.09(d，J＝4.0Hz，
1H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.61(t，J＝7.6Hz，4H)，1.99-1.94(m，4H)。MS：m/z 476.1(M+H+
)。
4.0Hz，1H)，3.89(d，J＝13.2Hz，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.28(重叠，2H)，3.09(d，J＝4.0Hz，
1H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.61(t，J＝7.6Hz，4H)，1.99-1.94(m，4H)。MS：m/z 476.1(M+H+
)。
[2030] 实施例52
[2031] 下文显示((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[2032]
[2033] 步骤1
[2034] 向6-氧代基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸二苄基酰胺(750mg，1.9mmol)和吡咯烷(270mg，3.8mmol)于MeOH(18mL)中的溶液中添加AcOH直至pH＝6。随后添加NaBH(OAc)3(810mg，3.8mmol)并将反应混合物于室温下搅拌3h。添加NaBH3CN(240mg，
3.8mmol)并将反应混合物于室温下再搅拌16h。将反应溶液浓缩至约6mL且随后通过反相
HPLC(0％-95％H2O中的MeCN)纯化，从而产生树胶状黄色固体状6-吡咯烷-1-基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸二苄基酰胺(290mg，产率：34％)。MS：m/z 453.1(M+H+)
3.8mmol)并将反应混合物于室温下再搅拌16h。将反应溶液浓缩至约6mL且随后通过反相
HPLC(0％-95％H2O中的MeCN)纯化，从而产生树胶状黄色固体状6-吡咯烷-1-基-6，7-二氢-
5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸二苄基酰胺(290mg，产率：34％)。MS：m/z 453.1(M+H+)
[2035] 步骤2
[2036] 此步骤类似于针对6-(3-氟氮杂环丁-1-基)-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的一般程序。
[2037] 步骤3
[2038] 向6-吡咯烷-1-基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酸酰胺(50mg，0.2mmol)于THF(2mL)中的悬浮液中添加MeONa(35mg，0.6mmol)并将混合物于室温下搅拌
20min，从而产生钠盐悬浮液。
20min，从而产生钠盐悬浮液。
[2039] 在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(30mg，0.2mmol)和TEA(50mg，0.5mmol)于THF(3mL)中的溶液中一次性添加光气(20mg，0.1mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液。于室温下搅拌16h，将反应溶液分配在EA(10mL)与水(30mL)之间。将水相通过N2鼓泡5min且随后通过反相HPLC(0％-95％H2O中的MeCN)纯化，从而产生白色固体状((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(10mg，产率：12％)。
[2040] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(s，1H)，7.60(s，1H)，6.92(s，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.27(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，4.13(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，2.94-2.91(m，1H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.68-2.58(m，8H)，2.00-1.91(m，4H)，1.70-1.60(m，4H)。MS：m/z
472.1(M+H+)。
472.1(M+H+)。
[2041] 实施例53
[2042] ((6-(氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠
[2043]
[2044] 标题化合物使用((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的一般程序制备。
[2045] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，1H)，7.33(s，1H)，6.77(s，1H)，4.15-4.02(m，3H)，3.75(dd，J＝12.8，1.6Hz，1H)，3.20(t，J＝6.8Hz，4H)，2.84-2.80(m，1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，1.97-1.87(m，6H)。MS：m/z 458.1(M+H+)。
[2046] 实施例54
[2047] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2048]
[2049] 步骤1
[2050] 于-78℃下在N2下向TiCl4(0.5mL，过量)和甲基溴化镁(1.0mL，过量)于THF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加N，N-二苄基-6-氧代基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(140.0mg，0.4mmol)。随后过滤混合物并通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝25/1)纯化滤液，从而产生白色固体状N，N-二苄基-6-羟基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(55mg，产率：38％)。
[2051] 步骤2
[2052] 向N，N-二苄基-6-羟基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(55mg，0.1mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(8滴，0.16mL)并于室温下搅拌30min。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和。随后过滤混合物并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状6-羟基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(26.0mg，产率：87％)。
[2053] 步骤3
[2054] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-羟基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法F中所述合成以递送白色固体状
期望产物(7.0mg，产率：15％)。
期望产物(7.0mg，产率：15％)。
[2055] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.4(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62(s，1H)，6.93(s，1H)，5.45(s，1H)，4.18(s，2H)，4.04(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91(d，J＝12.0Hz，1H)，2.79(t，J＝
7.2Hz，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.92(m，4H)，1.25(s，3H)。MS：m/z 433.1(M+H+)。
7.2Hz，4H)，2.61(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.92(m，4H)，1.25(s，3H)。MS：m/z 433.1(M+H+)。
[2056] 实施例55
[2057] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2058]
[2059] 步骤1
[2060] 向N，N-二苄基-6-羟基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(35mg，0.08mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，6.4mg，0.16mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加碘甲烷(60mg，0.4mmol)并将混合物于室温下搅拌
2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EA(20mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)
洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生黄色油状N，N-二苄基-6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(30mg，产率：
83％)。
2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EA(20mL)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)
洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化残余物，从而产生黄色油状N，N-二苄基-6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(30mg，产率：
83％)。
[2061] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.58(s，1H)，7.29-7.26(m，5H)，7.18-7.15(m，5H)，4.34(s，4H)，4.21(s，3H)，4.16(s，2H)，2.67(s，2H)，1.38(s，3H)。
[2062] MS：m/z 428.0(M+H+)。
[2063] 步骤2
[2064] 向N，N-二苄基-6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(25mg，0.06mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(8滴，0.16mL)并将混合物于室温下搅拌30min。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和。随后过滤混合物并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生黄色固体状6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(6.0mg，产率：35％)。
[2065] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.57(s，1H)，4.09(s，3H)，3.89(q，J＝10.4Hz，2H)，3.66(q，J＝10.0Hz，2H)，1.24(s，3H)。
[2066] MS：m/z 247.9(M+H+)。
[2067] 步骤3
[2068] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6-甲氧基-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(7.0mg，产率：73％)。
[2069] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，1H)，6.80(s，1H)，4.15(s，3H)，4.01(s，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.60(t，J＝8.4Hz，4H)，2.58(重叠，2H)，1.92-1.88(m，4H)，1.20(s，
3H)。MS：m/z 447.1(M+H+)。
3H)。MS：m/z 447.1(M+H+)。
[2070] 实施例56
[2071] 下文显示外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[2072]
[2073] 步骤1
[2074] 于室温下向N，N-二苄基-6-氧代基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(794mg，2.0mmol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(440.0mg，4.0mmol)于MeOH(30.0mL)中的搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(848.0mg，4.0mmol)。随后将混合物于室温下搅拌30min。向混合物中添加氰基三氢硼酸钠(252.0mg，4.0mmol)并于室温下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状外消旋-N，N-二苄基-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(340mg，产率：37％)。MS：m/z 455.2(M+H+)。
[2075] 步骤2
[2076] 向外消旋-N，N-二苄基-6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(105mg，0.2mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，14.0mg，0.4mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加碘甲烷(39.0mg，0.3mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EA(20mL)萃取。将有机层用水
(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，从而产生黄色油状外消旋-N，N-二苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(120mg，粗制)。
(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，从而产生黄色油状外消旋-N，N-二苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(120mg，粗制)。
[2077] MS：m/z 469.1(M+H+)。
[2078] 步骤3
[2079] 向外消旋-N，N-二苄基-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(120mg，0.3mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(16滴，0.32mL)并于室温下搅拌30min。浓缩反应溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和。随后从混合物过滤出固体并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状外消旋-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(52.0mg，产率：70％)。MS：m/z 289.1(M+H+)。
[2080] 步骤4
[2081] 外消旋-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(10.0mg，产率：11％)。
[2082] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.85(brs，1H)，7.57(s，1H)，6.92(s，1H)，4.30-4.28(m，2H)，4.17-4.12(m，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.52(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.01-2.94(m，3H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.62(t，J＝7.2Hz，4H)，1.99-1.92(m，4H)。MS：m/z
488.2(M+H+)。
488.2(M+H+)。
[2083] 实施例57
[2084] 下文显示(R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠和(S)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[2085]
[2086] 步骤1
[2087] 通过手性制备型HPLC拆分外消旋-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(150mg)，从而产生白色固体状(R)-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(65mg)和白色固体状(S)-6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(60mg)。
[2088] 步骤2
[2089] (R)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠是如制法D中合成，从而产生白色固体状期望产物(54.0mg，产率：48％)。
[2090] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37(brs，1H)，7.30(s，1H)，6.75(s，1H)，4.13-4.08(m，3H)，3.96-3.92(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.55-3.53(m，2H)，3.14(s，3H)，2.98-2.94(m，2H)，2.87(br，1H)，2.75(t，J＝6.8Hz，4H)，2.66(t，J＝6.8Hz，4H)，1.92-1.89(m，4H)。MS：m/z488.2(M+H+)。
[2091] (S)-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠是使用相同程序制备。
[2092] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.39(brs，1H)，7.30(s，1H)，6.76(s，1H)，4.12-4.06(m，3H)，3.95-3.92(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.14(s，3H)，2.98-2.92(m，2H)，2.88(br，1H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66(t，J＝7.2Hz，4H)，1.95-1.87(m，4H)。MS：m/z 488.2(M+H+)。
[2093] 实施例58
[2094] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-磺酰胺的合成。
[2095]
[2096] 步骤1
[2097] 向2-溴乙醇(3.8g，30.0mmol)和DHP(2.5g，30.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐份添加TsOH(380.0mg，2.2mmol)并将混合物于室温下搅拌2h。浓缩反应并通过硅胶柱(PE/
EA＝50/1)纯化，从而产生无色油状2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.6g，产率：89％)。
EA＝50/1)纯化，从而产生无色油状2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.6g，产率：89％)。
[2098] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.68(t，J＝3.2Hz，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.54-3.49(m，3H)，1.85-1.71(m，3H)，1.65-1.53(m，3H)。
[2099] 步骤2
[2100] 向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(1.57g，10.0mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加浓H2SO4(2.0mL)。将所得混合物于65℃下搅拌过夜。随后将混合物在真空中浓缩，从而产生残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)对其进行纯化，从而得到黄色固体状3-硝基-1H-吡唑-
5-甲酸甲基酯(1.42g，产率：83％)。
5-甲酸甲基酯(1.42g，产率：83％)。
[2101] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝15.24(brs，1H)，7.54(s，1H)，3.90(s，3H)。
[2102] 步骤3
[2103] 向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.7g，10.0mmol)于NMP(20mL)中的溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(2.6g，13.0mmol)，之后添加K2CO3(1.7g，13.0mmol)。将所得混合物于80℃下搅拌16h。随后滤出K2CO3。在真空中浓缩滤液，从而产生残余物，通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)对其进行纯化，从而得到黄色油状3-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧
基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(2.8g，产率：94％)。
基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(2.8g，产率：94％)。
[2104] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.39(s，1H)，4.92(t，J＝7.2Hz，2H)，4.57(s，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.98(重叠，1H)，3.96(s，3H)，3.84-3.80(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，
3.49-3.46(m，1H)，1.67-1.46(m，6H)。
3.49-3.46(m，1H)，1.67-1.46(m，6H)。
[2105] 步骤4
[2106] 于0℃下向3-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(2.5g，8.4mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加LiBH4(6.3mL，2.0M于THF中)。将所得混合物从0℃至室温搅拌3h。随后通过添加MeOH(4mL)淬灭反应。将混合物在真空中浓缩，从而产生残余物，通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)对其进行纯化，从而得到黄色油状(3-硝基-1-
(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.2g，产率：96％)。
(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.2g，产率：96％)。
[2107] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.88(s，1H)，4.69(t，J＝6.3Hz，2H)，4.57-4.49(m，3H)，4.21-4.16(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.77-3.65(m，2H)，3.51-3.42(m，2H)，1.72-1.48(m，6H)。
[2108] 步骤5
[2109] 于0℃下向(3-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.0g，7.5mmol)、吡啶(593mg，7.5mmol)和过溴甲烷(5.0g，15.0mmol)于无水Et2O(30mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(3.9g，15.0mmol)。将所得混合物从0℃至室温搅拌3h。将反应于室温下搅拌16h。随后从反应过滤出固体并将溶剂在真空中浓缩至干燥，从而产生黄色胶，通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)对其进行纯化，从而得到黄色油状5-(溴甲基)-3-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(1.5g，产率：60％)。
[2110] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.89(s，1H)，4.69(t，J＝16.0Hz，2H)，4.57-4.48(m，3H)，4.16-4.10(m，1H)，3.84-3.77(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，1.72-1.45(m，6H)。
[2111] 步骤6：
[2112] 向5-(溴甲基)-3-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑(1.5g，4.5mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加浓HCl(1.0mL)并将混合物于室温下搅拌16h。在减压
下浓缩反应。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和并用EA(60mL)萃取。将有机层用水(50mL)和
盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干燥，从而产生黄色胶，通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)对其进行纯化，从而产生黄色油状2-(5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇
(1.0g，产率：91％)。
下浓缩反应。将残余物用饱和NaHCO3溶液中和并用EA(60mL)萃取。将有机层用水(50mL)和
盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩至干燥，从而产生黄色胶，通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)对其进行纯化，从而产生黄色油状2-(5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇
(1.0g，产率：91％)。
[2113] 步骤7
[2114] 向2-(5-(溴甲基)-3-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.4g，4.47mmol)于无水THF中的溶液中添加NaH(60％，197mg，4.92mmol)。于室温下在N2下搅拌4h后，将反应物分配在水
(50mL)与EA(50mL)之间。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱
(PE/EA＝4/1)纯化残余物，从而产生白色固体状2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，
4]噁嗪(300mg，产率：40％)。
(50mL)与EA(50mL)之间。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱
(PE/EA＝4/1)纯化残余物，从而产生白色固体状2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，
4]噁嗪(300mg，产率：40％)。
[2115] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝6.88(s，1H)，4.82(s，2H)，4.23(t，J＝4.8Hz，2H)，4.12(t，J＝4.8Hz，2H)。
[2116] 步骤8
[2117] 向2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪(300mg，1.78mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10％湿，100mg)。将反应于室温下在H2(1atm)下搅拌3h并过
滤。浓缩滤液，从而产生黄色胶状6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(250mg，产率：定量)。MS：m/z 277.0(M-56+H+)。
滤。浓缩滤液，从而产生黄色胶状6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(250mg，产率：定量)。MS：m/z 277.0(M-56+H+)。
[2118] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝5.20(s，1H)，4.63-4.55(m，4H)，3.98-3.94(m，2H)，3.79-3.75(m，2H)。
[2119] 步骤9
[2120] 向6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-胺(250mg，1.8mmol)于MeCN/H2O(12mL/1mL)中的溶液中添加浓HCl(2.7mL)和AcOH(1.1mL)。随后将混合物冷却至0℃并缓慢
添加NaNO2(149mg，2.2mmol)于H2O(1mL)中的溶液。于0℃下搅拌30min后，添加CuCl2(121mg，
0.9mmol)和CuCl(9mg，0.09mmol)。随后使SO2鼓泡通过反应溶液达10min。将反应物分配在水(50mL)与EA(50mL)之间。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生粗制6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-磺酰氯，其直接用于下一步骤。
添加NaNO2(149mg，2.2mmol)于H2O(1mL)中的溶液。于0℃下搅拌30min后，添加CuCl2(121mg，
0.9mmol)和CuCl(9mg，0.09mmol)。随后使SO2鼓泡通过反应溶液达10min。将反应物分配在水(50mL)与EA(50mL)之间。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生粗制6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-磺酰氯，其直接用于下一步骤。
[2121] 步骤10
[2122] 向粗制6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-磺酰氯(粗制，约1.8mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加氨(5mL)。将混合物于60℃下搅拌1h。浓缩反应，用2N HCl酸化至pH＝5并通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化，从而产生白色固体状6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-磺酰胺(100mg，产率：经2个步骤27％)。
[2123] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，2H)，6.39(s，1H)，4.80(s，2H)，4.17-4.14(m，2H)，4.08(t，J＝4.8Hz，2H)。
[2124] 步骤11
[2125] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(60mg，产率：30％)。
[2126] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.86(brs，1H)，8.05(s，1H)，6.95(s，1H)，6.59(s，1H)，4.81(s，2H)，4.19(t，J＝4.8Hz，2H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，
2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.97-1.94(m，4H)。MS：m/z 403.0(M+H+)。
2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，1.97-1.94(m，4H)。MS：m/z 403.0(M+H+)。
[2127] 实施例59
[2128] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酰胺的合成。
[2129]
[2130] 步骤1
[2131] 于0℃下向3-溴-1-丙醇(4g，28.8mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TsOH(496mg，2.88mmol)和3，4-2H-二氢吡喃(7.2g，86.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入H2O(100mL)中。用DCM(70mL×2)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，
经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE)纯化残余物，从而产生红色固体状2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃(838mg，产率：57％)。
经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE)纯化残余物，从而产生红色固体状2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃(838mg，产率：57％)。
[2132] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝4.60-4.56(m，1H)，3.77-3.72(m，2H)，3.61-3.56(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)，1.51-1.45(m，4H)。
[2133] 步骤2
[2134] 将5-溴-1H-咪唑(6.6g，44.9mmol)于ClSO3H(30mL)中的溶液于180℃下在N2气氛下搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(70mL)中并过滤。将滤饼用H2O(30mL)洗涤并干燥，从而产生黄色固体状5-溴-1H-咪唑-4-磺酰氯(7g，产率：63％)。
[2135] 步骤3
[2136] 于室温下向5-溴-1H-咪唑-4-磺酰氯(4g，16.3mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加TEA(4.5mL，32.6mmol)和二苄基胺(3.2g，16.3mmol)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入H2O(100mL)中并用EA(50mL×2)萃取。将合并的EA用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并
浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生红色固体状5-溴-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.4g，产率：21％)。
浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生红色固体状5-溴-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.4g，产率：21％)。
[2137] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.96(s，1H)，7.25-7.19(m，6H)，7.12-7.05(m，4H)，4.36(s，4H)。
[2138] 步骤4
[2139] 于室温下向5-溴-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.4g，3.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(883mg，6.4mmol)、2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃(856mg，3.8mmol)并将混合物于80℃下利用N2搅拌过夜。向反应混合物中添加硅胶并浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA
＝3/1至1/1)纯化残余物，从而产生红色油状5-溴-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-
咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.6g，产率：69％)。
＝3/1至1/1)纯化残余物，从而产生红色油状5-溴-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-
咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.6g，产率：69％)。
[2140] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.08(s，1H)，7.23-7.20(m，6H)，7.13-7.10(m，4H)，4.55-4.52(m，1H)，4.36(s，4H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.40-3.30(m，
2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.80-1.59(m，2H)，1.50-1.40(m，4H)。
2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.80-1.59(m，2H)，1.50-1.40(m，4H)。
[2141] 步骤5
[2142] 于室温下向5-溴-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.6g，3.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeOH(5mL)、HCl水溶液(6mL，6N)并将其于室温下搅拌1h。将反应混合物倒入H2O(50mL)中并用饱和NaHCO3中和至pH＝7。用EA(30mL×
2)萃取所得混合物。将合并的EA用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生红色油状5-溴-1-(3-羟基-丙基)-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.4g，粗制)。
2)萃取所得混合物。将合并的EA用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生红色油状5-溴-1-(3-羟基-丙基)-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.4g，粗制)。
[2143] 步骤6
[2144] 向5-溴-1-(3-羟基-丙基)-1H-咪唑-4-磺酸二苄基酰胺(1.4g，3.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％，145mg，3.6mmol)并将混合物于80℃下在N2下搅拌4h。将反应混合物倒入H2O(100mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将合并的EA层用H2O(60mL×2)洗涤，
经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化残余物，从而产生无色油状3，
4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酸二苄基酰胺(176mg，产率：16％)。
经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化残余物，从而产生无色油状3，
4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酸二苄基酰胺(176mg，产率：16％)。
[2145] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，1H)，7.23-7.18(m，6H)，7.15-7.12(m，4H)，4.34(t，J＝5.1Hz，2H)，4.26(s，4H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)，2.10-2.06(m，2H)。
[2146] 步骤7
[2147] 于0℃下向3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酸二苄基酰胺(170mg，0.44mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加浓H2SO4(12滴)并将混合物于室温下搅拌30分钟。将
反应混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)中且随后浓缩以移除DCM。将所得溶液中和至pH＝7并过
滤。通过反相HPLC(20％H2O中的MeCN)纯化滤液，从而产生白色固体状3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酸酰胺(60mg，产率：62％)。
反应混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)中且随后浓缩以移除DCM。将所得溶液中和至pH＝7并过
滤。通过反相HPLC(20％H2O中的MeCN)纯化滤液，从而产生白色固体状3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酸酰胺(60mg，产率：62％)。
[2148] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，1H)，6.87(s，2H)，4.33(t，J＝5.7Hz，2H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，2.09-2.05(m，2H)。
[2149] 步骤8
[2150] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-3，4-二氢-2H-咪唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-8-磺酰胺是如制法E中所述合成以递送白色固体状期望产物(8mg，产率：8％)。
[2151] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.98(s，1H)，7.40(s，1H)，6.91(s，1H)，4.33(t，J＝2.4Hz，2H)，4.06(t，J＝2.4Hz，2H)，2.80(t，J＝3.0Hz，4H)，2.60(t，J＝2.4Hz，4H)，2.07-+
2.05(m，2H)，1.98-1.92(m，4H)。MS：m/z 403.1(M+H)。
2.05(m，2H)，1.98-1.92(m，4H)。MS：m/z 403.1(M+H)。
[2152] 实施例60
[2153] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺的合成。
[2154]
[2155] 步骤1
[2156] 向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(100mg，0.58mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(197mg，0.88mmol)和K2CO3(240mg，1.74mmol)。随后将反应混合物于80℃下搅拌3h。过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝
3/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-3-硝基-1H-吡
唑-5-甲酸甲基酯(166mg，80％)。
3/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-3-硝基-1H-吡
唑-5-甲酸甲基酯(166mg，80％)。
[2157] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.57(s，1H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)，1.26(s，9H)。
[2158] 步骤2
[2159] 向1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(166mg，0.46mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(1.15mL，4.6mmol，4M于二噁烷中)。随后将反应混合物于室温下搅拌6h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物添加至DMF(10mL)和K2CO3(127mg，0.92mmol)的悬浮液中。将反应混合物于80℃下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50/1～10/1)纯化残余物，从
而产生黄色固体状2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(65mg，68％)。
而产生黄色固体状2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(65mg，68％)。
[2160] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.43(s，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72-3.65(m，2H)。
[2161] 步骤3
[2162] 向2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(1.2g，6.6mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加铁粉(1.8g，33.0mmol)、NH4Cl(1.76g，33.0mmol)和H2O(10mL)。将反应混合物于80℃下在N2中搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗产物，从而产生黄色固体状2-氨基-6，7-二氢吡唑并
[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.76g，76％)。
[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.76g，76％)。
[2163] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(s，1H)，5.80(s，1H)，4.88(s，2H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.54-3.45(m，2H)。
[2164] 步骤4
[2165] 于0℃下在剧烈搅拌下向CuCl(0.204g，2.1mmol)于H2O(265mL)中的悬浮液中逐滴添加SOCl2(44.85mL，0.618mol)。将溶液于室温下搅拌过夜，从而产生浅黄色溶液。单独地，于-10℃下向2-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.62g，4.1mmol)于浓HCl
(4mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(0.33g.4.8mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟，且随后于-5℃下经5分钟添加至来自第一步骤的氯化铜(I)溶液
(10.6mL)中。将反应于-5℃下搅拌1h并用EA(10mL×3)萃取。在真空中浓缩有机层，从而产
生黄色固体。将此固体溶解于THF(20mL)中，之后于0℃下逐滴添加NH3(10mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h且随后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生白色固体状4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺(0.2g，23％)。
(4mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(0.33g.4.8mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟，且随后于-5℃下经5分钟添加至来自第一步骤的氯化铜(I)溶液
(10.6mL)中。将反应于-5℃下搅拌1h并用EA(10mL×3)萃取。在真空中浓缩有机层，从而产
生黄色固体。将此固体溶解于THF(20mL)中，之后于0℃下逐滴添加NH3(10mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h且随后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生白色固体状4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺(0.2g，23％)。
[2166] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.46(s，1H)，7.59(s，2H)，6.94(s，1H)，4.39(t，J＝5.2Hz，2H)，3.70-3.63(m，2H)。
[2167] 步骤5
[2168] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺是如制法F中所述合成以递送白色固体状期望产物
(8.3mg，4.3％)。
(8.3mg，4.3％)。
[2169] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37(s，1H)，7.81(s，1H)，7.11(s，1H)，6.92(s，1H)，6.85(s，1H)，4.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65-3.61(m，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，4H)，2.63(t，J＝
6.8Hz，4H)，1.96-1.88(m，4H)。MS：m/z 414.1(M-H+)。
6.8Hz，4H)，1.96-1.88(m，4H)。MS：m/z 414.1(M-H+)。
[2170] 实施例61
[2171] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺的合成。
[2172]
[2173] 步骤1
[2174] 于-5℃下向5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(5.0g，31.8mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(3.58g，47.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(11.5mL，159mmmol)和DMF(4滴)达10min。随后将反应混合物于50℃下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。将残余物添加至DMF(50mL)和TEA(13.3mL，95.4mmol)中。随后将反应于60℃下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50/1～10/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状5-甲基-
2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(4.66g，75％)。
2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(4.66g，75％)。
[2175] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(s，1H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(s，3H)。
[2176] 步骤2
[2177] 向5-甲基-2-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(700mg，3.6mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加铁粉(1.0g，17.9mmol)、NH4Cl(0.96g，17.9mmol)和H2O(7mL)。将反应混合物于80℃下在N2气氛下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓
缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50/1～10/1)纯化粗产物，从而产生黄色固体状2-氨
基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.44g，73％)。
缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50/1～10/1)纯化粗产物，从而产生黄色固体状2-氨
基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.44g，73％)。
[2178] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.80(s，1H)，4.85(brs，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95(s，3H)。
[2179] 步骤3
[2180] 于-5℃下在剧烈搅拌下向CuCl(0.204g，2.1mmol)于H2O(265mL)中的悬浮液中逐滴添加SOCl2(44.85mL，0.618mol)。将溶液于室温下搅拌过夜，从而产生浅黄色溶液。单独地，于-10℃下向2-氨基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(100mg，0.6mmol)于浓HCl(0.97mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(50mg，0.72mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟且随后于-5℃下经5分钟添加至上述氯化铜(I)溶液
(1.6mL)中。将反应于-5℃下搅拌1h并用EA(10mL×3)萃取。在真空中浓缩有机层，从而产生黄色固体。向此固体中添加THF(5mL)，之后于-5℃下逐滴添加NH3(3mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h，随后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生黄色固体状5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺(42mg，
30％)。
(1.6mL)中。将反应于-5℃下搅拌1h并用EA(10mL×3)萃取。在真空中浓缩有机层，从而产生黄色固体。向此固体中添加THF(5mL)，之后于-5℃下逐滴添加NH3(3mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h，随后在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生黄色固体状5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺(42mg，
30％)。
[2181] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.60(s，2H)，6.93(s，1H)，4.46(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(s，3H)。
[2182] 步骤4
[2183] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺是如制法E中所述合成以递送白色固体状期望产物(21.8mg，12％)。
[2184] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(s，1H)，7.13(s，1H)，6.86(s，1H)，6.82(s，1H)，4.39(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.34(s，3H)，2.76(t，J＝7.2Hz，4H)，2.64(t，J＝7.2Hz，4H)，1.96-1.86(m，4H)。MS：m/z 430.0(M+H+)。
[2185] 实施例62
[2186] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺的合成。
[2187]
[2188] 步骤1
[2189] 向4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(1.0g，6.4mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加TsOH(52mg，0.3mmol)。随后将反应混合物于65℃下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝40/1～10/1)纯化残余物，从而产生白色固体状4-硝基-1H-吡唑-5-
甲酸甲基酯(1.0g，91％)。
甲酸甲基酯(1.0g，91％)。
[2190] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(s，1H)，3.88(s，3H)。
[2191] 步骤2
[2192] 向4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯(3.0g，17.5mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加(Boc)2O(4.2g，19.25mmol)和Pd/C(300mg，10％wt)。随后将反应混合物于40℃下在H2气氛下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA
＝2/1～1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酸
甲基酯(2.52g，60％)。
＝2/1～1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酸
甲基酯(2.52g，60％)。
[2193] 步骤3
[2194] 向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(4.2g，17.4mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.8g，26.1mmol)和K2CO3(7.2g，
52.2mmol)。随后将反应混合物于80℃下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生黄色油状4-((叔丁氧
基羰基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.26g，19％)。
52.2mmol)。随后将反应混合物于80℃下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝3/1)纯化残余物，从而产生黄色油状4-((叔丁氧
基羰基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.26g，19％)。
[2195] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.16(s，1H)，7.80(s，1H)，6.81(t，J＝6.8Hz，1H)，4.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.29-3.22(m，2H)，1.46(s，9H)，1.33(s，9H)。
[2196] 步骤4
[2197] 向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.26g，3.3mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加CF3CO2H(2.4mL，33mmol)。随后将反应混合物于室温下搅拌过夜并通过LCMS监测。在真空中浓缩反应混合物。将残余物添加至
DMF(20mL)和K2CO3(1.36mg，9.9mmol)的悬浮液中。将反应混合物于80℃下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1～10/
1)纯化残余物，从而产生白色固体状3-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
(354mg，71％)。
DMF(20mL)和K2CO3(1.36mg，9.9mmol)的悬浮液中。将反应混合物于80℃下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1～10/
1)纯化残余物，从而产生白色固体状3-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮
(354mg，71％)。
[2198] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(brs，1H)，7.00(s，1H)，4.68(brs，2H)，4.08(d，J＝5.6Hz，2H)，3.55-3.47(m，2H)。
[2199] 步骤5
[2200] 于0℃下在剧烈搅拌下向CuCl(0.204g，2.1mmol)于H2O(265mL)中的悬浮液中逐滴添加SOCl2(44.85mL，0.618mol)。将溶液于室温下搅拌过夜，从而产生浅黄色溶液。单独地，于-10℃下向3-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(155mg，1.02mmol)于浓HCl
(1mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(84.4mg.1.23mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟且随后于-5℃下经5分钟添加至上述氯化铜(I)溶液(2.65mL)中。
将反应于-5℃下搅拌1h且随后用EA(10mL×3)萃取。在真空中浓缩有机层，从而产生黄色固
体。将此固体溶解于THF(5mL)中，之后于0℃下逐滴添加NH3(4mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h且随后在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生黄色固体状4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺(5mg，2.2％)。
(1mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(84.4mg.1.23mmol)于H2O(2mL)中的溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟且随后于-5℃下经5分钟添加至上述氯化铜(I)溶液(2.65mL)中。
将反应于-5℃下搅拌1h且随后用EA(10mL×3)萃取。在真空中浓缩有机层，从而产生黄色固
体。将此固体溶解于THF(5mL)中，之后于0℃下逐滴添加NH3(4mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h且随后在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生黄色固体状4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺(5mg，2.2％)。
[2201] 步骤6
[2202] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺是如制法E中所述合成以递送黄色固体状期望产物
(1.1mg，5.8％)。
(1.1mg，5.8％)。
[2203] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.64(s，1H)，8.15(s，1H)，7.85(s，1H)，6.87(s，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，2H)，3.65-3.59(m，2H)，2.77(t，J＝6.8Hz，4H)，2.57(t，J＝7.2Hz，4H)，
1.97-1.87(m，4H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
1.97-1.87(m，4H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
[2204] 实施例63
[2205] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺的合成。
[2206]
[2207] 步骤1
[2208] 于-5℃下向4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(1.0g，6.4mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.55g，7.3mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(20mL)和DMF(3滴)达10min。随后将反应混合物于80℃下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于DMF(20mL)和TEA(2.7mL，19.3mmol)中。随后将反应于60℃下搅拌过夜并通过LCMS监测。在真空中移除溶剂后，通过硅胶柱色谱(PE/EA＝3/1～1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状5-甲基-3-硝
基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.7g，56％)。
基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(0.7g，56％)。
[2209] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.85(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(s，3H)。
[2210] 步骤2
[2211] 向5-甲基-3-硝基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(3.52g，18mmol)于EtOH(75mL)中的溶液中添加铁粉(5.04g，90mmol)、NH4Cl(4.82g，90mmol)和H2O(25mL)。将反应混合物于80℃下在N2气氛下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤反应混合物且在真空中浓缩
滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗产物，从而产生黄色固体状3-氨基-5-甲
基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(2.58g，86％)。
滤液。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗产物，从而产生黄色固体状3-氨基-5-甲
基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(2.58g，86％)。
[2212] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.01(s，1H)，4.76(s，2H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94(s，3H)。
[2213] 步骤3
[2214] 于-5℃下向水(70mL)中逐滴添加SOCl2(20mL)。将溶液于5℃下搅拌1h并于室温下搅拌1h。添加CuCl(0.16g)，从而产生黄色溶液。将其于室温下搅拌5min，随后冷却至-10℃。
单独地，于-10℃下向3-氨基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(358mg，
2.2mmol)于浓HCl(2.0mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(180mg，2.62mmol)于H2O(1.6mL)中的
溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟且随后于-5℃下经5分钟添加至上述氯化铜
(I)溶液(5.7mL)中。将反应于-5℃下搅拌1h且随后用EA(5mL×3)萃取。在真空中浓缩有机
层，从而产生黄色固体。将此固体溶解于THF(5mL)中，之后于-5℃下逐滴添加NH3(3mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h且随后在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生黄色固体状5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺(30mg，6％)。
单独地，于-10℃下向3-氨基-5-甲基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮(358mg，
2.2mmol)于浓HCl(2.0mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(180mg，2.62mmol)于H2O(1.6mL)中的
溶液。将所得深橙色溶液于-10℃下搅拌30分钟且随后于-5℃下经5分钟添加至上述氯化铜
(I)溶液(5.7mL)中。将反应于-5℃下搅拌1h且随后用EA(5mL×3)萃取。在真空中浓缩有机
层，从而产生黄色固体。将此固体溶解于THF(5mL)中，之后于-5℃下逐滴添加NH3(3mL，28％wt)。将反应于0℃下搅拌2h且随后在真空中浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化所得固体，从而产生黄色固体状5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺(30mg，6％)。
[2215] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(s，1H)，7.18(s，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，3.06(s，3H)。
[2216] 步骤4
[2217] 将DMSO(2mL)中的NaH(6.24mg，0.156mmol，石蜡液体中的60％分散液)于70℃下搅拌30min。随后于-5℃下向NaH于DMSO(2mL)中的溶液中添加5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-磺酰胺(30mg，0.13mmol)并于-5℃下搅拌30min。单独地，于-5℃下向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(24.8mg，0.14mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加三光气(15.4mg，0.052mmol)和TEA(0.1mL)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min
并通过TCL监测。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至((5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的上述悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜并通过LC-MS监测。随后将此反应物用饱和NH4Cl水溶液(5mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，
7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，
5-a]吡嗪-3-磺酰胺(12.8mg，25％)。
并通过TCL监测。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至((5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的上述悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜并通过LC-MS监测。随后将此反应物用饱和NH4Cl水溶液(5mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，
7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4-氧代基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，
5-a]吡嗪-3-磺酰胺(12.8mg，25％)。
[2218] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.27(brs，1H)，7.91(s，1H)，6.90(s，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.77(t，J＝6.8Hz，4H)，2.55(t，J＝7.6Hz，4H)，1.99-1.88(m，4H)。MS：m/z 430.1(M+H+)。
[2219] 实施例64
[2220] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-磺酰胺的合成。
[2221]
[2222] 步骤1
[2223] 向1H-吡唑-5-胺(9.8g，0.1mol)和TEA(36.0g，0.3mmol)于1，4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加1，3-二溴丙烷(26.3g，0.1mmol)。于110℃下搅拌5h后，过滤反应混合物。将滤液浓缩至干燥。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物，从而产生白色固体状4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.3g，产率：36％)。
[2224] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.18(s，1H)，5.26(s，1H)，4.22-4.00(m，3H)，3.26-3.22(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)。
[2225] 步骤2
[2226] 向4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.0g，24.4mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，1.5g，36.6mmol)。将反应于室温下在N2下搅拌1h。随后添加Boc2O(8.0g，36.6mmol)并将混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物倒入水(60mL)中并用EA(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物，从而产生白色固体状6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4
(5H)-甲酸叔丁基酯(4.4g，产率：81％)。
(5H)-甲酸叔丁基酯(4.4g，产率：81％)。
[2227] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.37(s，1H)，6.28(s，1H)，4.21-4.16(m，2H)，3.86-3.80(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.57(s，9H)。MS：m/z 224.4(M+H+)。
[2228] 步骤3
[2229] 于0℃下向6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(4.4g，19.6mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中逐份添加NBS(4.2g，23.5mmol)并将反应于室温下搅拌16h。将反
应混合物倒入水(40mL)中并用EA(40mL×2)萃取。将有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，
经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3-溴-6，
7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(4.1g，产率：69％)。MS：m/z 304.3(M+H+)。
应混合物倒入水(40mL)中并用EA(40mL×2)萃取。将有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，
经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状3-溴-6，
7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(4.1g，产率：69％)。MS：m/z 304.3(M+H+)。
[2230] 步骤4
[2231] 3-((2，4，6-三氯苯氧基)磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯是使用制法B合成，从而产生黄色油状产物，其未经纯化即用于下一步骤。
[2232] 步骤5
[2233] 将3-((2，4，6-三氯苯氧基)磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(粗制，约1.85mmol)、NH4OH(5mL)和THF(20mL)的混合物于60℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应。将剩余溶液用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝5并分配在EA(60mL)与水(60mL)之间。将有机层用水(60mL)、盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生白色固体状3-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(100mg，产率：经2个步骤18％)。
[2234] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.80(s，1H)，5.54(brs，2H)，4.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，2.23-2.19(m，2H)，1.57(s，9H)。MS：m/z 303.1(M+H+)。
[2235] 步骤6
[2236] 向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(68.7mg，0.397mmol)和TEA(0.16mL，1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加三光气(47.2mg，0.16mmol)。将混合物于室温下搅拌20分钟。在另一圆底烧瓶中，向3-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(120mg，0.397mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加MeONa(23.6mg，0.436mmol)
并将混合物于室温下搅拌20分钟。过滤所制备的4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯以移除所得沉淀并将滤液添加至含有磺酰胺盐的另一烧瓶中。30分钟后，利用添
加水(30mL)淬灭反应。将水相用EA(20mL)萃取并过滤。将滤液酸化至pH＝3～4，且将其用EA(20mLx2)萃取，从而产生白色固体状3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(32mg，产率：
16％)。
并将混合物于室温下搅拌20分钟。过滤所制备的4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯以移除所得沉淀并将滤液添加至含有磺酰胺盐的另一烧瓶中。30分钟后，利用添
加水(30mL)淬灭反应。将水相用EA(20mL)萃取并过滤。将滤液酸化至pH＝3～4，且将其用EA(20mLx2)萃取，从而产生白色固体状3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(32mg，产率：
16％)。
[2237] 步骤7
[2238] 向3-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁基酯(32mg，0.064mmol)于DCM(2mL)中的溶液
中添加TFA(1mL)并将混合物溶液于室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，并将反应混合物在真空中浓缩至干燥。通过制备型HPLC(NH3·H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状N-
((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-磺酰胺(11.6mg，产率：45％)。
中添加TFA(1mL)并将混合物溶液于室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，并将反应混合物在真空中浓缩至干燥。通过制备型HPLC(NH3·H2O)纯化残余物，从而产生白色固体状N-
((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-磺酰胺(11.6mg，产率：45％)。
[2239] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(s，1H)，7.39(s，1H)，6.92(s，1H)，6.42(s，1H)，3.96(t，J＝5.6Hz，2H)，3.25-3.23(m，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，4H)，2.60(t，J＝7.2Hz，4H)，
1.97-1.91(m，6H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
1.97-1.91(m，6H)。MS：m/z 402.0(M+H+)。
[2240] 实施例65
[2241] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺三氟乙酸的合成。
[2242]
[2243] 步骤1
[2244] 向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(1.57g，10.0mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加浓H2SO4(2.0mL)。将所得混合物于65℃下搅拌过夜。随后将混合物在真空中浓缩，从而产生残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)对其进行纯化，从而得到黄色固体状3-硝基-1H-吡唑-
5-甲酸甲基酯(1.42g，产率：83％)。
5-甲酸甲基酯(1.42g，产率：83％)。
[2245] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝15.24(brs，1H)，7.54(s，1H)，3.90(s，3H)。
[2246] 步骤2
[2247] 向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯(342mg，2.0mmol)于丙酮(40mL)中的溶液中添加1，2-二溴乙烷(412mg，2.2mmol)，之后添加K2CO3(828mg，6.0mmol)。将所得混合物搅拌回流2h。随后滤出K2CO3。在真空中浓缩滤液，从而产生残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)对其进行纯化，从而得到黄色固体状1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲基酯
(430mg，产率：77％)。
(430mg，产率：77％)。
[2248] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.42(s，1H)，5.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)。
[2249] 步骤3
[2250] 于0℃下向1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸酯(278mg，1.0mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加LiBH4(2mL，2.0M于THF中)。将所得混合物从0℃至室温搅拌3h。随后通过添加MeOH(4mL)淬灭反应。将混合物在真空中浓缩，从而产生残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1)对其进行纯化，从而得到白色固体状(1-(2-溴乙基)-3-硝基-1H-吡唑-5-基)
甲醇(122mg，产率：49％)。
甲醇(122mg，产率：49％)。
[2251] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.99(s，1H)，5.69(t，J＝5.6Hz，1H)，4.66(t，J＝6.0Hz，2H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)。
[2252] 步骤4
[2253] 将[2-(2-溴-乙基)-5-硝基-2H-吡唑-3-基]-甲醇(3.0g，12.0mmol)、PBr3(4.9g，18.0mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物于45℃下搅拌3h。将反应物用饱和NaHCO3中和并用
CH2Cl2(60mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥，从而产生浅黄色固体状1-(2-溴-乙基)-5-溴甲基-3-硝基-1H-吡唑(2.2g，产率：
58％)。
CH2Cl2(60mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥，从而产生浅黄色固体状1-(2-溴-乙基)-5-溴甲基-3-硝基-1H-吡唑(2.2g，产率：
58％)。
[2254] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝6.93(s，1H)，4.63(t，J＝3.8Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.86(t，J＝4.2Hz，2H)。
[2255] 步骤5
[2256] 将1-(2-溴-乙基)-5-溴甲基-3-硝基-1H-吡唑(1.5g，4.8mmol)、NH3·H2O(8mL)和MeOH(10mL)的混合物于50℃下在密封管中搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，从而产生白色固体状2-硝基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪(700mg，产率：87％)。
[2257] MS：m/z 169.0(M+H+)。
[2258] 步骤6
[2259] 将2-硝基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪(700mg，4.2mmol)、CbzCl(700mg，4.2mmol)、K2CO3(1.2g，8.4mmol)和CH3CN(20mL)中的混合物于室温下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1至1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状
2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸苄基酯(900mg，产率：69％)。
2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸苄基酯(900mg，产率：69％)。
[2260] 步骤7
[2261] 将2-硝基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸苄基酯(710mg，2.4mmol)、Fe(658mg，11.8mmol)、NH4Cl(637mg，11.8mmol)、H2O(10mL)和EtOH(20mL)的混合物于80℃下搅拌16h。经由硅藻土垫过滤反应混合物并用CH2Cl2(30mL)冲洗。将滤液溶液浓缩至干燥，从而产生黄色油状2-氨基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸苄基酯(639mg，产率：98％)。
[2262] 步骤8
[2263] 于0℃下将2-氨基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(639mg，2.4mmol)于MeCN(8mL)中的溶液用H2O(1.2mL)中的浓HCl(3.0mL)、之后NaNO2(198mg，
2.9mmol)溶解于H2O(0.9mL)中的水溶液处理。将所得溶液于0℃下搅拌45min。向上述混合
物中依序添加AcOH(1.2mL)、CuCl2(162mg，1.2mmol)和CuCl(12mg，0.12mmol)并于0℃下用SO2气体吹扫25min。于0℃下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用EA(40mL×3)
萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，从而产生黄色油状2-(氯磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(粗制)。此物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
2.9mmol)溶解于H2O(0.9mL)中的水溶液处理。将所得溶液于0℃下搅拌45min。向上述混合
物中依序添加AcOH(1.2mL)、CuCl2(162mg，1.2mmol)和CuCl(12mg，0.12mmol)并于0℃下用SO2气体吹扫25min。于0℃下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用EA(40mL×3)
萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，从而产生黄色油状2-(氯磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(粗制)。此物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
[2264] 步骤9
[2265] 向2-(氯磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(粗制)于THF(6mL)中的溶液中添加NH3·H2O(3mL)。于室温下搅拌20min后，将反应混合物浓缩，用MeOH
(5mL)稀释并由HCl水溶液(1N)酸化至pH＝5。通过反相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化所
得溶液，从而产生白色固体状2-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(122mg，产率：15％，两个步骤)。
(5mL)稀释并由HCl水溶液(1N)酸化至pH＝5。通过反相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化所
得溶液，从而产生白色固体状2-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(122mg，产率：15％，两个步骤)。
[2266] MS：m/z 337.0(M+H+)。
[2267] 步骤10
[2268] 将2-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(102mg，0.3mmoL)、Boc2O(73mg，0.33mmoL)和Pd/C(20mg)于MeOH(10mL)中的溶液于室温下在氢气氛(50psi)下搅拌16h。过滤反应混合物并在真空中浓缩至干燥。通过硅胶柱(CH2Cl2/MeOH＝
40/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状2-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁基酯(106mg，产率：96％)。
40/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状2-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁基酯(106mg，产率：96％)。
[2269] MS：m/z 303.0(M+H+)。
[2270] 步骤11
[2271] 2-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁基酯是如制法F中所述合成以递送黄色固体状期望产物(108mg，粗制)。
[2272] MS：m/z 502.1(M+H+)。
[2273] 步骤12：
[2274] 向2-(N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁基酯(68mg，粗制)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)并将混合物于室温下搅拌30min。通过反相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化
所得溶液，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺TFA盐(7.9mg，15％)。
所得溶液，从而产生白色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺TFA盐(7.9mg，15％)。
[2275] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(s，1H)，6.93(s，1H)，6.50(s，1H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.17(t，J＝5.2Hz，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，2.61(t，J＝7.6Hz，
4H)，1.99-1.94(m，4H)。MS：m/z 401.9(M+H+)。
4H)，1.99-1.94(m，4H)。MS：m/z 401.9(M+H+)。
[2276] 实施例66
[2277] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺的合成。
[2278]
[2279] 步骤1
[2280] 向2-氨磺酰基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁基酯(60mg，0.2mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(2mL)并将混合物于室温下搅拌30min。通过反
相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化所得溶液，从而产生褐色固体状4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺TFA盐(50mg，粗制)。MS：m/z 202.9(M+H+)。
相HPLC(0％-50％H2O中的MeCN)纯化所得溶液，从而产生褐色固体状4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺TFA盐(50mg，粗制)。MS：m/z 202.9(M+H+)。
[2281] 步骤2
[2282] 向4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺TFA盐(45mg，粗制)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(40mg，1.3mmol)和氰基硼氢化钠(14mg，0.2mmol)。于室温下搅拌2h后，将反应混合物浓缩并通过反相柱(0％-50％H2O中的MeCN)纯化，从而产生白色固体状
5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺(17mg，产率：32％)。
5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺(17mg，产率：32％)。
[2283] MS：m/z 217.0(M+H+)。
[2284] 步骤3：
[2285] N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(9.6mg，产率：29％)。
[2286] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.80(s，1H)，8.02(s，1H)，6.94(s，1H)，6.55(s，1H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.89(t，J＝5.8Hz，2H)，2.79(t，J＝7.2Hz，4H)，
2.60(t，J＝6.8Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.99-1.93(m，4H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
2.60(t，J＝6.8Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.99-1.93(m，4H)。MS：m/z 416.1(M+H+)。
[2287] 实施例67
[2288] 下文显示4，4-二氟-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺的合成。
[2289]
[2290] 步骤1
[2291] 向3-溴-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-4(5H)-酮(500mg，2.34mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加I2(58mg，0.23mmol)和丙烷-1，3-二硫醇(276mg，2.57mmol)，随后将混合物于室温下搅拌过夜。随后将反应物分配在DCM(20mL)与水(20mL)之间。分离出有机层并用DCM(20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生白色固体状3′-溴-6′，7′-二氢-5′H-螺[[1，3]二噻烷-2，4′-吡唑并[1，5-a]吡啶](530mg，产率：75％)。
[2292] 步骤2
[2293] 于-70℃下向1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(1.61g，5.6mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加HF.吡啶(55％，3.4mL，18.6mmol)和3′-溴-6′，7′-二氢-5′H-螺[[1，
3]二噻烷-2，4′-吡唑并[1，5-a]吡啶](430mg，1.4mmol)。于室温下搅拌1小时后，将反应物分配在DCM(20mL)与水(20mL)之间分离出有机层并用DCM(20mL)萃取水层。合并有机层，用
盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色油状3-溴-4，4-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶(260mg，产率：
57％)。MS：m/z 236.9(M+H+)。
3]二噻烷-2，4′-吡唑并[1，5-a]吡啶](430mg，1.4mmol)。于室温下搅拌1小时后，将反应物分配在DCM(20mL)与水(20mL)之间分离出有机层并用DCM(20mL)萃取水层。合并有机层，用
盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化残余物，从而产生黄色油状3-溴-4，4-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶(260mg，产率：
57％)。MS：m/z 236.9(M+H+)。
[2294] 步骤3
[2295] 于-78℃下在N2下向3-溴-4，4-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶(0.26g，1.1mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中缓慢添加己烷中的n-BuLi(0.44mL，1.1mmol，2.5M)。
于此温度下搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1.1mL，1.1mmol，1M)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。于0℃下向混合物中添加TCPC(0.33g，1.1mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭并分配在水(20mL)与EA(20mL)之间。
将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状粗制4，4-二氟-4，5，
6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯。将粗制物溶解于THF(5mL)中，并向溶液中添加NH3.H2O(5mL)。于60℃下搅拌过夜后，浓缩反应以移除溶剂。将残余物用1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。分离出有机层并用EA(20mL)萃取水
层。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状4，4-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-
3-磺酰胺(50mg，产率：经2个步骤19％)。MS：m/z 238(M+H+)。
于此温度下搅拌20min后，于此温度下缓慢添加乙醚中的ZnCl2(1.1mL，1.1mmol，1M)。移除冷浴并将反应于室温下搅拌1h。于0℃下向混合物中添加TCPC(0.33g，1.1mmol)并将混合物于室温下搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭并分配在水(20mL)与EA(20mL)之间。
将有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状粗制4，4-二氟-4，5，
6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酸2，4，6-三氯苯基酯。将粗制物溶解于THF(5mL)中，并向溶液中添加NH3.H2O(5mL)。于60℃下搅拌过夜后，浓缩反应以移除溶剂。将残余物用1N HCl酸化至pH＝5并分配在EA(20mL)与水(20mL)之间。分离出有机层并用EA(20mL)萃取水
层。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状4，4-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-
3-磺酰胺(50mg，产率：经2个步骤19％)。MS：m/z 238(M+H+)。
[2296] 步骤4
[2297] 4，4-二氟-N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物(26mg，产率：28％)。
[2298] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.65(brs，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，6.93(s，1H)，4.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，4H)，2.60(t，J＝6.8Hz，4H)，2.50(重叠，
2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.99-1.91(m，4H)。MS：m/z 437.0(M+H+)。
2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.99-1.91(m，4H)。MS：m/z 437.0(M+H+)。
[2299] 实施例68
[2300] 下文显示N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2301]
[2302] N-((8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是使用制法A合成以递送白色固体状期望产物
(210mg，产率：61％)。
(210mg，产率：61％)。
[2303] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.51(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.60(s，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，2H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(t，J＝7.6Hz，4H)，2.64(t，J＝6.8Hz，4H)，2.22-2.17(m，2H)，2.05-1.98(m，4H)。MS：m/z 421.1(M+H+)。
[2304] 实施例69
[2305] 下文显示N-((8-甲基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2306]
[2307] 步骤1
[2308] 于0℃下向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(1g，5.78mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加NBS(1.03g，5.78mmol)并将混合物于0℃下搅拌2h。将反应混合物倒入H2O(30mL)中并用EA(50mL×2)萃取。将合并的EA用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过硅胶柱(PE/EA＝50/1)纯化残余物，从而产生红色固体状8-溴-1，2，3，5，6，
7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(838mg，产率：57％)。
7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(838mg，产率：57％)。
[2309] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.48(brs，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，4H)，2.81(t，J＝6.9Hz，4H)，2.19-2.06(m，4H)。
[2310] 步骤2
[2311] 于室温下向8-溴-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(200mg，0.79mmol)于二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加甲基硼酸(52mg，0.87mmol)、K2CO3(327mg，2.37mmol)和Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)并将其于100℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合
物经二氧化硅过滤，且随后通过制备型HPLC(NH3·H2O)对其进行纯化，从而产生白色固体状
8-甲基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(26mg，产率：18％)。
物经二氧化硅过滤，且随后通过制备型HPLC(NH3·H2O)对其进行纯化，从而产生白色固体状
8-甲基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(26mg，产率：18％)。
[2312] 步骤3
[2313] N-((8-甲基-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是如制法E中所述合成以递送白色固体状期望产物(14mg，产率：24％)。
[2314] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.41(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，1H)，4.44(t，J＝4.8Hz，2H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.8Hz，4H)，2.69-2.58(m，4H)，2.21-2.17(m，2H)，2.08(s，3H)，2.00-1.92(m，4H)。MS：m/z 417.0(M+H+)。
[2315] 实施例70
[2316] 下文显示(R)-((4-氯-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[2317]
[2318] 步骤1
[2319] 向2，6-二异丙基-苯基胺(2.4g，13.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中一次性添加NCS(1.9g，14.2mmol)。于室温下搅拌16h后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用EA(50mL×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝
50/1)纯化残余物，从而产生红色油状4-氯-2，6-二异丙基-苯基胺(2.0g，产率：70％)。
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝
50/1)纯化残余物，从而产生红色油状4-氯-2，6-二异丙基-苯基胺(2.0g，产率：70％)。
[2320] 步骤2
[2321] (R)-((4-氯-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)酰胺是如制法E中所述合成以递送白色固体状期望产物
(50mg，产率：51％)。
(50mg，产率：51％)。
[2322] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38(s，1H)，7.33(s，1H)，7.00(s，2H)，4.49-4.45(m，1H)，4.18-4.08(m，3H)，4.00-3.90(m，1H)，3.34(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，1.05-1.03(m，12H)。MS：m/z 471.0(M+H+)。
[2323] 实施例71
[2324] 下文显示N-((8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2325]
[2326] 将N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.657mmol，0.080g)溶解于THF(1.5mL)中且随后缓慢添加二碳酸二叔丁基酯(0.626mmol，0.144mL)于THF(1.5mL)中的溶液。搅拌几分钟后，添加8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-胺(0.626mmol，130mg)于THF(1mL)中的溶液并将混合物搅拌30min。同时，将THF(1mL)中的6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(0.626mmol，0.145g)用氢化钠(0.626mmol，0.023g)处理并搅拌
30min。此时，混合两种溶液并搅拌18h。
30min。此时，混合两种溶液并搅拌18h。
[2327] 随后将反应用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL)稀释。分离各层并用EtOAc(10mL)萃取水层。随后将合并的有机萃取物用水(10mL)洗涤并浓缩。将所得固体悬浮于
MeOH(5mL)中，过滤并通过制备型HPLC(10-40％MeCN：10mM NH4OH水溶液)纯化。将纯化的部分合并并浓缩，从而产生白色固体状N-((8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(4mg，
1.374％)。
MeOH(5mL)中，过滤并通过制备型HPLC(10-40％MeCN：10mM NH4OH水溶液)纯化。将纯化的部分合并并浓缩，从而产生白色固体状N-((8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-6，6-二甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(4mg，
1.374％)。
[2328] 1H-NMR(400MHz；MeOD)：δ7.68(s，1H)，4.08(s，2H)，3.86(s，3H)，2.90-2.87(m，4H)，2.80-2.76(m，4H)，2.09-2.02(m，5H)，1.11(s，6H)。MS：m/z 465.0(M+H+)。
[2329] 实施例72
[2330] 下文显示N-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2331]
[2332] 于80℃下将6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(100mg，0.492mmol)溶解于MeOH(4mL)中。随后添加甲醇钠(0.106g，0.492mmol)并将混合物搅拌
30min。随后蒸发溶剂并添加MeCN(4mL)中的7-异氰酸基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃
(0.093g，0.492mmol)并将混合物搅拌过夜。此时，过滤反应物并用EtOAc洗涤滤渣并干燥，从而产生乳膏固体状N-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(108.5mg，56.19％)。MS：m/z 393(M+H+)。
30min。随后蒸发溶剂并添加MeCN(4mL)中的7-异氰酸基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃
(0.093g，0.492mmol)并将混合物搅拌过夜。此时，过滤反应物并用EtOAc洗涤滤渣并干燥，从而产生乳膏固体状N-((2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(108.5mg，56.19％)。MS：m/z 393(M+H+)。
[2333] 实施例73
[2334] 下文显示N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2335]
[2336] 2-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺是以与6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺相同的方式制备，只是使用适当3-甲基-3-吡唑啉-5-酮作为起始材料。
[2337] 将2-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(80mg，0.368mmol)、4-异氰酸基-1，2，3，5，6，7-六氢-二环戊二烯并苯(0.073g，0.368mmol)和氢化钠
(13.595mg，0.368mmol)在DMF(5mL)中混合并搅拌过夜。随后用水淬灭反应并滤出白色固
体。浓缩滤液并将残余物悬浮于丙酮(10mL)中，过滤并用丙酮洗涤，之后干燥，从而产生淡褐色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(51.4mg，33.51％)。MS：m/z 417(M+H+)。
(13.595mg，0.368mmol)在DMF(5mL)中混合并搅拌过夜。随后用水淬灭反应并滤出白色固
体。浓缩滤液并将残余物悬浮于丙酮(10mL)中，过滤并用丙酮洗涤，之后干燥，从而产生淡褐色固体状N-((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(51.4mg，33.51％)。MS：m/z 417(M+H+)。
[2338] 实施例74
[2339] 下文显示N-((4-氰基-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2340]
[2341] 于室温下向4-氨基-3，5-二异丙基苯甲腈(300mg，1.48mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.41mL，2.97mmol)，之后添加三光气(220mg，0.74mmol)。将反应混合物于60℃下加热1h，之后冷却至室温，且分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间。用EtOAc
(2x10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而产生黄色固体(210mg，62％)。
(2x10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而产生黄色固体(210mg，62％)。
[2342] 将固体(100mg，0.44mmol)溶解于无水DMF(1mL)中。于室温下向此溶液中添加6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(90mg，0.44mmol)，之后添加NaH(60％于矿物油中，17mg，0.44mmol)。将反应搅拌1h，之后添加MeOH(3mL)。在减压下移除溶剂并通过硅胶色谱(MeOH/DCM 0至5％)纯化所得残余物，从而得到白色固体状N-((4-氰基-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(36.3mg，19％)。MS：m/z 432(M+H+)。
[2343] 实施例75
[2344] 下文显示N-((4-氯-2，6-二环丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2345]
[2346] 于室温下向4-氯-2，6-二环丙基苯胺(180mg，0.87mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.24mL，1.73mmol)，之后添加三光气(130mg，0.43mmol)。将反应混合物于60℃下加热1h，之后冷却至室温，并分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间。用EtOAc(2x10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而产生浅黄色固体(170mg，84％)。
[2347] 将固体(100mg，0.49mmol)溶解于无水DMF(1mL)中。于室温下向此溶液中添加6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(115mg，0.49mmol)，之后添加NaH(60％于矿物油中，20mg，0.49mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，之后添加MeOH(3mL)。在减压下移除溶剂并通过硅胶色谱(MeOH/DCM 0至5％)纯化所得残余物，从而得到白色固体状N-((4-氯-2，6-二环丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(37.7mg，17％)。MS：m/z 437(M+H+)。
(37.7mg，17％)。MS：m/z 437(M+H+)。
[2348] 实施例76
[2349] N-((3，5-二环丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成
[2350]
[2351] 于室温下向3，5-二环丙基苯胺(200mg，1.15mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.27mL，2.0mmol)，之后添加三光气(120mg，0.39mmol)。将反应搅拌2h，之后移除THF。将所得残余物悬浮于己烷(50mL)中，通过真空过滤移除不溶性白色固体并在减压下移除己烷，从而产生澄清油。
[2352] 随后将获得的油溶解于无水DMF(2mL)中。于室温下向此溶液中添加6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(80mg，0.39mmol)，之后添加NaH(60％于矿物油中，
20mg，0.49mmol)。将反应混合物搅拌1h，之后添加MeOH(5mL)。在减压下移除溶剂并通过硅胶色谱(MeOH/DCM 0至10％)纯化所得残余物，从而得到白色固体状N-((3，5-二环丙基苯
基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(90mg，57％)。MS：m/z
403(M+H+)。
20mg，0.49mmol)。将反应混合物搅拌1h，之后添加MeOH(5mL)。在减压下移除溶剂并通过硅胶色谱(MeOH/DCM 0至10％)纯化所得残余物，从而得到白色固体状N-((3，5-二环丙基苯
基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(90mg，57％)。MS：m/z
403(M+H+)。
[2353] 实施例77
[2354] 下文显示N-((7-氯-5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2355]
[2356] 于室温下向7-氯-5-环丙基-2，3-二氢-1H-茚-4-胺(85mg，0.41mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.17mL，1.2mmol)，之后添加三光气(60mg，0.20mmol)。将反应混合物于60℃下加热1h，之后冷却至室温，并分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间。用EtOAc(2x10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而产生黄色油。
[2357] 随后将获得的油溶解于无水DMF(1mL)中。于室温下向此溶液中添加6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(50mg，0.25mmol)，之后添加NaH(60％于矿物油中，
16mg，0.41mmol)。将反应混合物搅拌1h，之后添加MeOH(5mL)。在减压下移除溶剂并通过硅胶色谱(MeOH/DCM 0至10％)纯化所得残余物，从而得到浅黄色固体状N-((7-氯-5-环丙基-
2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(60mg，57％)。MS：m/z 437(M+H+)。
16mg，0.41mmol)。将反应混合物搅拌1h，之后添加MeOH(5mL)。在减压下移除溶剂并通过硅胶色谱(MeOH/DCM 0至10％)纯化所得残余物，从而得到浅黄色固体状N-((7-氯-5-环丙基-
2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(60mg，57％)。MS：m/z 437(M+H+)。
[2358] 实施例78
[2359] 下文显示N-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2360]
[2361] 于室温下向1，2，3，4-四氢吖啶-9-胺(200mg，1.01mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.17mL，1.2mmol)，之后添加三光气(150mg，0.49mmol)。将反应混合物于60℃下加热2h，之后冷却至室温。移除THF并将所得残余物悬浮于己烷(50mL)中，通过真空过滤移除不溶性白色固体并在减压下移除己烷，从而产生黄色油。
[2362] 随后将获得的油溶解于无水DMF(1mL)中。于室温下向此溶液中添加6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(50mg，0.25mmol)，之后添加NaH(60％于矿物油中，
20mg，0.49mmol)。将反应混合物搅拌1h，之后添加MeOH(1mL)。通过制备型HPLC(MeCN/水/
0.1％甲酸)纯化残余物，从而得到白色固体状N-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨甲酰基)-6，
7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(1.8mg，2％)。MS：m/z 428(M+H+)。
20mg，0.49mmol)。将反应混合物搅拌1h，之后添加MeOH(1mL)。通过制备型HPLC(MeCN/水/
0.1％甲酸)纯化残余物，从而得到白色固体状N-((1，2，3，4-四氢吖啶-9-基)氨甲酰基)-6，
7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(1.8mg，2％)。MS：m/z 428(M+H+)。
[2363] 实施例79
[2364] 下文显示((6-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠和((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((2，2，2-三氟乙酰胺基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成。
[2365]
[2366] 步骤1：
[2367] 将(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲胺(粗制，约1.2mmol)溶解于TFAA(3mL)中。将溶液加热回流3h后，利用添加EA(20mL)和水(10mL)对其进行淬灭。分离出有机层。用EA(10mL×3)萃取水层。合并有机层并用盐水(10mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩溶液。通过硅胶柱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状N-((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(140mg，产率：47％)。
MS：m/z 250.2(M+H+)。
MS：m/z 250.2(M+H+)。
[2368] 步骤2：
[2369] 于0℃下向N-((6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺(140mg，0.56mmol)于DCM(3mL)中的溶液中逐滴添加ClSO3H(0.11mL，1.68mmol)。于室温下搅拌16h后，于0℃下逐滴添加吡啶(0.14mL，1.68mmol)。且随后于0℃下逐份添加PCl5(350mg，1.68mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，倒入冰水(2mL)中并用EA(10mL×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，从而产生粗产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，从而产生粗产物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
[2370] 步骤3：
[2371] 向6-((2，2，2-三氟乙酰胺基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰氯(粗制，约0.56mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NH3.H2O(3mL)。于60℃下搅拌2h后，将反应混合物浓缩至约1mL。将残余悬浮液用1M HCl水溶液酸化至pH＝3并过滤。通过反相柱(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生黄色固体状2，2，2-三氟-N-((3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺(120mg，产率：65％)。
[2372] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.58(s，1H)，4.51(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.96(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，2.73-2.64(m，1H)。
[2373] 步骤4：
[2374] 向N-((3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)甲基)乙酰胺(60mg，0.18mmol)于DMSO(2mL)中的悬浮液中添加MeONa(10.7mg，0.2mmol)并将混合物于室温下搅拌20min，从而产生钠盐悬浮液。在另一烧瓶中，向1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基胺(38mg，0.22mmol)和TEA(54mg，0.54mmol)于THF(2mL)中的溶液中一次性添加
三光气(24mg，0.80mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液并于室温下搅拌16h。此后，过滤上述悬浮液，通过反相柱
(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((2，2，2-三氟乙酰胺基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(44mg，产率：44％)。
三光气(24mg，0.80mmol)并将混合物于室温下在N2下搅拌20min。随后过滤反应混合物。向上述钠盐悬浮液中添加滤液并于室温下搅拌16h。此后，过滤上述悬浮液，通过反相柱
(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((2，2，2-三氟乙酰胺基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(44mg，产率：44％)。
[2375] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.69(t，J＝5.6Hz，1H)，7.53(brs，1H)，7.41(s，1H)，6.80(s，1H)，4.37(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.88(dd，J＝12.0，7.6Hz，
1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66-2.59(m，5H)，1.95-1.85(m，4H)。MS：m/z 528.1(M+H+)。
1H)，3.30-3.25(m，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，4H)，2.66-2.59(m，5H)，1.95-1.85(m，4H)。MS：m/z 528.1(M+H+)。
[2376] 步骤5：
[2377] 向((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)((6-((2，2，2-三氟乙酰胺基)甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(7mg，0.01mmol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(0.5mL，1mmol，2M)并将混合物于室温
下搅拌48h。此后，过滤悬浮液并通过反相柱(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状
((6-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠(4.9mg，产率：84％)。
下搅拌48h。此后，过滤悬浮液并通过反相柱(MeCN/H2O)纯化滤液，从而产生白色固体状
((6-(氨基甲基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)((1，2，3，5，6，7-六氢-s-二环戊二烯并苯-4-基)氨甲酰基)氨基钠(4.9mg，产率：84％)。
[2378] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45(brs，1H)，7.34(s，1H)，6.76(s，1H)，4.37(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.82(dd，J＝12.4，8.0Hz，1H)，2.74(t，J＝6.8Hz，4H)，2.68-2.57(m，6H)，2.30-2.12(m，1H)，1.94-1.85(m，4H)。MS：m/z 432.1(M+H+)。
[2379] 实施例80
[2380] 下文显示(R)-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)酰胺的合成。
[2381]
[2382] 步骤1
[2383] 在N2中向2，6-二溴-4-氟苯胺(2.0g，7.4mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷(3.37g，20.1mmol)、Cs2CO3(7.23g，22.2mmol)和H2O(4mL)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.54g，0.74mmol)。将反应混合物于100℃下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化残余物，从而产生褐色油状
4-氟-2，6-二(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.10g，78％)。
4-氟-2，6-二(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.10g，78％)。
[2384] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.72(d，J＝9.6Hz，2H)，5.29(t，J＝1.6Hz，2H)，5.01(d，J＝1.2Hz，2H)，4.24(s，2H)，2.01(s，6H)。
[2385] 步骤2
[2386] 向4-氟-2，6-二(丙-1-烯-2-基)苯胺(1.10g，5.7mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.11g，10％wt)。将反应混合物脱气并用H2吹扫三次。将其于室温下在H2气球气氛下搅拌过夜并通过LCMS监测。过滤混合物。在真空中浓缩滤液，从而产生褐色油状4-氟-2，
6-二异丙基苯胺(1.05g，94％)。
6-二异丙基苯胺(1.05g，94％)。
[2387] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.67(d，J＝10.0Hz，2H)，4.44(brs，2H)，3.07-3.01(m，2H)，1.16-1.10(m，12H)。
[2388] 步骤3
[2389] 于-5℃下向(R)-6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(55mg，0.25mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加MeONa(15mg，0.28mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。单独地，于-5℃下向4-氟-2，6-二异丙基苯胺(45mg，0.23mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加三光气(27mg，0.092mmol)和TEA(47mg，0.46mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至来自第一步骤的(R)-((6-
甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b]
[1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(28.2mg，27％)。
甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状(R)-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-甲氧基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b]
[1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(28.2mg，27％)。
[2390] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，2H)，4.63(d，J＝11.6Hz，1H)，4.31(d，J＝11.6Hz，1H)，4.22(d，J＝1.6Hz，2H)，4.06(s，1H)，3.36(s，3H)，2.96-2.86(m，2H)，1.05(s，12H)。MS：m/z 455.1(M+H+)。
[2391] 实施例81
[2392] (R)-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的合成
[2393]
[2394] 步骤1
[2395] 于-5℃下向(R)-甲基(3-氨磺酰基-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(375mg，1.13mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加MeONa(165mg，
3.06mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。单独地，于-5℃下向4-氟-2，6-二异丙基苯胺(200mg，1.02mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加三光气(121mg，0.41mmol)和TEA
(0.28mL，2.04mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min并通过TLC监测。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至来自第一步骤的(R)-((6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过急速柱色谱纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-(3-(N-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(237mg，43％)。
3.06mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。单独地，于-5℃下向4-氟-2，6-二异丙基苯胺(200mg，1.02mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加三光气(121mg，0.41mmol)和TEA
(0.28mL，2.04mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min并通过TLC监测。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至来自第一步骤的(R)-((6-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过急速柱色谱纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-(3-(N-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(237mg，43％)。
[2396] 步骤2
[2397] 向(R)-(3-(N-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)氨磺酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加CF3CO2H(5mL)。随后将反应混合物于室温下搅拌20min。于-5℃下将混合物用
4M NaOH水溶液碱化至pH＝12。在真空中浓缩水层。通过急速柱色谱纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡
唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(23.6mg，23％)。
4M NaOH水溶液碱化至pH＝12。在真空中浓缩水层。通过急速柱色谱纯化残余物，从而产生黄色固体状(R)-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)((6-(甲基氨基)-6，7-二氢-5H-吡
唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠(23.6mg，23％)。
[2398] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，6.92(d，J＝10.0Hz，2H)，4.40-4.28(m，2H)，4.22(dd，J＝12.4，4.4Hz，1H)，3.94(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.95-2.85(m，2H)，2.34(s，3H)1.09-1.00(m，12H)。MS：m/z 454.2(M+H+)。
[2399] 实施例82
[2400] 下文显示N-((4-氟-2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺的合成。
[2401]
[2402] 步骤1
[2403] 于-5℃下向6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺(100mg，0.45mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加MeONa(73mg，1.35mmol)和DMSO(1mL)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。单独地，于-5℃下向4-氟-2，6-二异丙基苯胺(100mg，0.45mmol)于THF
(5mL)中的溶液中添加三光气(53mg，0.18mmol)和TEA(0.13mL，0.90mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至来自第一步骤的((6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状N-((4-氟-
2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(103.5mg，54％)。
(5mL)中的溶液中添加三光气(53mg，0.18mmol)和TEA(0.13mL，0.90mmol)。随后将反应混合物于-5℃下搅拌30min。过滤此反应物并于-5℃下将滤液添加至来自第一步骤的((6，7-二
氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基)磺酰基)氨基钠的悬浮液中。将反应于室温下搅拌过夜。在真空中移除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状N-((4-氟-
2，6-二异丙基苯基)氨甲酰基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-磺酰胺
(103.5mg，54％)。
[2404] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(brs，1H)，7.61(s，1H)，7.51(s，1H)，6.89(d，J＝10.0Hz，2H)，4.39(t，J＝4.8Hz，2H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.04(s，12H)。MS：m/z 424.8(M+H+)。
[2405] 生物测试方法
[2406] 缩写
[2407] PBMC：外周血单核细胞
[2408] KC：枯氏细胞
[2409] FBS：胎牛血清
[2410] LPS：脂多糖
[2411] NLRP3活化和抑制检定
[2412] 使用以下检定中的一些以使用常见炎性体活化刺激物尼日利亚菌素(nigericin)来测定化合物对NLRP3炎性体的抑制活性。
[2413] 生物实施例1：细胞培养
[2414] 从健康供体的人外周血现分离由淋巴细胞(T、B和NK细胞)、单核细胞和树突细胞组成的人外周血单核细胞(PBMC)。经由由iXCells Biotechnologies的IRB批准的供体程序
获得细胞，其中所有供体皆进行了细菌和病毒感染测试。使用聚蔗糖梯度离心从外周血纯
化细胞。
获得细胞，其中所有供体皆进行了细菌和病毒感染测试。使用聚蔗糖梯度离心从外周血纯
化细胞。
[2415] 通过从由Samsara Sciences的死后收获的肝样本的梯度分离获得驻留在狄氏间隙(space of Disse)中的特化肝巨噬细胞人枯氏细胞(KC)。经由由Samsara Sciences的
IRB批准的供体程序获得细胞，且所有供体经测定对细菌和病毒感染呈阴性。
IRB批准的供体程序获得细胞，且所有供体经测定对细菌和病毒感染呈阴性。
[2416] 生物实施例2：NLRP3炎性体活化检定
[2417] 将现或冷冻保藏的PMBC以每孔0.5-1×105个细胞接种于V底96孔板中，并于37℃、5％CO2下在具有GlutaMAX补充物、4.5g/L D-葡萄糖、10％胎牛血清(FBS)、100mM丙酮酸钠、
1％青霉素/链霉素、10mM HEPES和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640培养基中培养过夜。将现分离或冷冻保藏的KC细胞以0.6-1.5×105个细胞/孔接种于平底96孔板中，并于37℃、5％
CO2下在具有GlutaMAX补充物、FBS、1％青霉素/链霉素和10mM HEPES的RPMI 1640培养基中培养过夜。次日，将细胞用100ng/mL脂多糖(LPS；Sigma Aldrich)在无FBS的RPMI 1640中初免3小时。在初免步骤后，移除培养基，并将PBMC在不含FBS的培养基中与连续浓度的测试化合物(0.00017-10uM)或媒介物(DMSO)一起预培养30分钟，之后添加NLRP3活化剂。随后将细胞用10uM尼日利亚菌素(Sigma Aldrich；InvivoGen)刺激1.5h。将板以1,500rpm离心3分钟以沉淀细胞，并将上清液转移至新板中用于后续实验。
1％青霉素/链霉素、10mM HEPES和0.05mMβ-巯基乙醇的RPMI 1640培养基中培养过夜。将现分离或冷冻保藏的KC细胞以0.6-1.5×105个细胞/孔接种于平底96孔板中，并于37℃、5％
CO2下在具有GlutaMAX补充物、FBS、1％青霉素/链霉素和10mM HEPES的RPMI 1640培养基中培养过夜。次日，将细胞用100ng/mL脂多糖(LPS；Sigma Aldrich)在无FBS的RPMI 1640中初免3小时。在初免步骤后，移除培养基，并将PBMC在不含FBS的培养基中与连续浓度的测试化合物(0.00017-10uM)或媒介物(DMSO)一起预培养30分钟，之后添加NLRP3活化剂。随后将细胞用10uM尼日利亚菌素(Sigma Aldrich；InvivoGen)刺激1.5h。将板以1,500rpm离心3分钟以沉淀细胞，并将上清液转移至新板中用于后续实验。
[2418] 细胞因子的测量/NLRP3炎性体活性的评价
[2419] 对于ELISA检定，将细胞接种至96孔板中。在研究后，移除上清液，并根据制造商说明书通过ELISA在细胞条件培养基中测量成熟IL-1β、IL18和TNFα(Quantikine ELISA，R&D systems)的水平。
[2420] 结果
[2421] 下文显示某些化合物的结果。
[2422]
[2423]
[2424]
[2425] 生物实施例3：CTG(CellTitre-Glo)检定
[2426] 使用 检定(Promega，Madison，WI)测量化合物处理的细胞的活力，所述检定测量与孔内活细胞数成正比的细胞的ATP含量。此是用以确立经LPS和尼日利
亚菌素刺激且经化合物处理的细胞中IL-1β水平的降低并非由于细胞毒性、而是经由炎性
体路径的抑制所致的反筛选。抑制NRLP3炎性体活化的化合物最终通过阻断NLRP3介导的细
胞焦亡(否则会导致细胞溶解)来增加LPS和尼日利亚菌素刺激的细胞的活力。
亚菌素刺激且经化合物处理的细胞中IL-1β水平的降低并非由于细胞毒性、而是经由炎性
体路径的抑制所致的反筛选。抑制NRLP3炎性体活化的化合物最终通过阻断NLRP3介导的细
胞焦亡(否则会导致细胞溶解)来增加LPS和尼日利亚菌素刺激的细胞的活力。
[2427] 生物实施例4：TNF-α
[2428] 通过HTRF检定(Cisbio，Bedford，MA)测量经LPS和尼日利亚菌素刺激的细胞的TNFα水平。炎性体路径选择性化合物不抑制仅依赖于LPS刺激并经由TLR4/NFkB路径途径进行
的TNFα产生。测量TNFα产生还用作用以消除干扰HTRF试剂的化合物的技术反筛选。因此，将抑制IL-1β和TNFα水平的化合物分类为对炎性体无选择性或干扰HTRF读出。
的TNFα产生。测量TNFα产生还用作用以消除干扰HTRF试剂的化合物的技术反筛选。因此，将抑制IL-1β和TNFα水平的化合物分类为对炎性体无选择性或干扰HTRF读出。
[2429] 额外检定
[2430] 使用以下检定中的一些。
[2431] 生物实施例5：人微粒体稳定性(Eh)
[2432] 使用DMSO作为稀释剂以10mM的浓度制备测试检品和阳性对照的原液。随后将所有原液用70％乙腈稀释至0.25mM的工作浓度。此研究中使用的辅因子是NADPH再生系统，其由
6.5mM NADP、16.5mM G-6-P、3U/mL G-6-P D构成。淬灭试剂由含有甲苯磺丁脲和心得安
(propanolol)(用作内标准品)的乙腈组成。培养混合物含有于100mM磷酸钾缓冲液中的
0.5mg/mL肝微粒体蛋白和1μM检品/阳性对照。
6.5mM NADP、16.5mM G-6-P、3U/mL G-6-P D构成。淬灭试剂由含有甲苯磺丁脲和心得安
(propanolol)(用作内标准品)的乙腈组成。培养混合物含有于100mM磷酸钾缓冲液中的
0.5mg/mL肝微粒体蛋白和1μM检品/阳性对照。
[2433] 通过向300μL淬灭试剂中添加每种培养混合物的80μL等分试样以沉淀蛋白质来制备0分钟样品。将样品涡旋，且随后加入NADPH再生系统的20μL等分试样。通过向320μL每种培养混合物中添加80μL NADPH再生系统来起始反应。400μL中达到的最终培养条件是：
0.5mg/mL微粒体蛋白、1μM检品/阳性对照、1.3mM NADP、3.3mM葡萄糖6磷酸盐、0.6U/mL葡萄糖6磷酸盐去氢酶。在轻柔振荡下将混合物在37℃水浴中培养。在10分钟、30分钟、90分钟，将每种混合物的100μL等分试样移除至清洁的96孔板(其含有300μL淬灭试剂以沉淀蛋白
质)，并离心(4000×g，10min)。将80μL上清液放入预先添加160μL超纯水的96孔检定板中，且随后通过LC-MS/MS进行分析。假设人肝血液流量为20.7mL/min/kg，则从测量的体外清除率计算肝提取率(Eh)值。Eh值＜0.3指示化合物具有有利的代谢稳定性。
0.5mg/mL微粒体蛋白、1μM检品/阳性对照、1.3mM NADP、3.3mM葡萄糖6磷酸盐、0.6U/mL葡萄糖6磷酸盐去氢酶。在轻柔振荡下将混合物在37℃水浴中培养。在10分钟、30分钟、90分钟，将每种混合物的100μL等分试样移除至清洁的96孔板(其含有300μL淬灭试剂以沉淀蛋白
质)，并离心(4000×g，10min)。将80μL上清液放入预先添加160μL超纯水的96孔检定板中，且随后通过LC-MS/MS进行分析。假设人肝血液流量为20.7mL/min/kg，则从测量的体外清除率计算肝提取率(Eh)值。Eh值＜0.3指示化合物具有有利的代谢稳定性。
[2434] 生物实施例6：亲脂性：
[2436] 近年来有多个出版物将候选药物的临床成功与其物理性质联系起来。举例来说，亲脂性程度可为候选药物成功的因素。在“Lipophilicity in Drug Discovery”(Waring，Expert Opinion on Drug Discovery，第5卷，2010-第3期第235-248页，其以引用方式并入本文中)中，作者对磨耗的分析指示，小分子药物的最佳亲脂性(如通过logD测量)在介于1
与3之间的某处。在此范围之外的化合物的设计可引入不期望倾向性(即ADMET、杂泛性)。在药物发现的先导物优化过程期间添加非极性原子以鉴别能够成功通过临床试验的质量分
子时应小心。
与3之间的某处。在此范围之外的化合物的设计可引入不期望倾向性(即ADMET、杂泛性)。在药物发现的先导物优化过程期间添加非极性原子以鉴别能够成功通过临床试验的质量分
子时应小心。
[2437] 举例来说，本文所述吡唑并-噁嗪可提供关于亲脂性的有利位置。作为实施例，在与具有类似数量的非极性原子的类似物比较时，环状饱和环避免了约0.7log单位的clogD
升高。
升高。
[2438]
[2439] 另外，噁嗪环异还提供具有极性原子的支架，导致clogD为1.8。此可容许利用其他取代基(例如非极性取代基)进一步加工，而不会超出本文所述的理想范围。
[2440] 结果
[2441] 某些化合物的结果示于下文和图1和2中。上文描述PBMC IL-1βIC50和KC IL-1βIC50。A＜100nM，B 100nM-1μM，C 1-10μM，D＞10μM
[2442]
[2443]
[2444]
[2445]
[2446]
[2447]
[2448]
[2449]
[2450]
[2451]
[2452]
[2453]
[2454] 生物实施例7：C57BL/6小鼠中注射LPS/ATP后处理对细胞因子产生的效应
[2455] 概要：
[2456] 在急性体内LPS/ATP攻击模型中探索化合物1和2处理对IL-1β和TNFα细胞因子的NLRP3依赖性释放的效应。在1.5mg/kg和5mg/kg的化合物1和1mg/kg和2.5mg/kg的化合物2
的单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞98％。在单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，0.5mg/kg化合物1下，IL-1β释放减少＞79％，且在0.25mg/kg化合物2下，减少＞57％。与媒介物处理的动物相比，任何组中的TNFα水平皆无显著变化。
的单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞98％。在单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，0.5mg/kg化合物1下，IL-1β释放减少＞79％，且在0.25mg/kg化合物2下，减少＞57％。与媒介物处理的动物相比，任何组中的TNFα水平皆无显著变化。
[2457] 化合物1：
[2458] 化合物2：
[2459] 化合物3：
[2460] 化合物4：
[2461] 化合物5：
[2462] 研究目标：
[2463] 本研究的目的是测定雌性C57BL/6小鼠中注射LPS/ATP后化合物1和2处理对细胞因子产生的效应。
[2464] 实验设计和程序：
[2465] 关键研究参数示于表1中。
[2466]
[2467] 在研究开始前使小鼠适应设施至少7天。
[2468] 在第-1天，将小鼠称重并根据表2(参见下文)以平衡方式分配至组，以在研究开始时在各组之间达成类似的平均体重。
[2469]
[2470]
[2471] *针对盐含量进行校正
[2472] 在-1小时，所有小鼠皆接受单一剂量的处理或媒介物。
[2473] 在0小时，所有小鼠皆腹腔内接受1μg于0.5mL PBS中的超纯脂多糖(LPS，lnvivoGen，San Diego，CA)。
[2474] 在第2小时(LPS注射后2小时)，向所有小鼠腹膜内注射0.5mL 80mM ATP二钠盐(Sigma，在注射前将pH调节至7.2)。
[2475] 在第2.5小时(ATP注射后30分钟和化合物投药后3.5小时)，经由眼眶后出血将所有小鼠的血液采集至K2 EDTA管中，并制备血浆并在80℃下储存。选择在此研究完成7天内
将样品运送至客户或客户的供货商。
将样品运送至客户或客户的供货商。
[2476] 在采血后立即使每只小鼠安乐死，将腹膜腔用3mL含有25U/mL肝素钠盐、蛋白酶抑制剂混合物(completeTM ULTRA Tablets，Sigma，Roche)和10％FBS的冰冷PBS灌洗。采集约
1mL灌洗液，旋转以移除细胞并将上清液于-80℃下储存。
1mL灌洗液，旋转以移除细胞并将上清液于-80℃下储存。
[2477] 化合物1的媒介物是PBS，且化合物2的媒介物是0.5％甲基纤维素。在4℃下储存化合物粉末。所有化合物皆为现制。称取化合物并首先用研钵和研杵研磨，随后与少量媒介物一起研磨。随后用媒介物反复冲洗研钵以移除所有物质并达成正确浓度。将最终溶液涡旋
以产生均质混合物。
以产生均质混合物。
[2478] 细胞因子分析：
[2479] 根据制造商的方案，使用Becton Dickinson(Franklin Lakes，NJ)CBA分析试剂盒测定腹膜灌洗液样品中的小鼠IL-1β和TNFα浓度。对每个样品实施单一分析。
[2480] 统计分析：
[2481] 使用Student t-检验比较细胞因子的浓度。
[2482] 结果：
[2483] 在LPS/ATP注射模型中评估化合物1和化合物2处理对IL-1β细胞因子产生的效应。向雌性C57BL/6小鼠经口投用0.5mg/kg、1.5mg/kg和5mg/kg的化合物1或0.25mg/kg、1mg/kg和2.5mg/kg的化合物2，且使用Becton Dickinson CBA分析试剂盒测定IL-1β的相对量(pg/mL)。在1.5mg/kg和5mg/kg的化合物1和1mg/kg和2.5mg/kg的化合物2的单一口服剂量后，在
3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞98％(表3和表4，图3)。
3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞98％(表3和表4，图3)。
[2484] 在单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，0.5mg/kg化合物1下，IL-1β释放减少＞79％，且在0.25mg/kg化合物2下，减少＞57％。与媒介物处理的动物相比，任何组中的TNFα水平皆无显著变化(表3和表4，图4)。
[2485] 在LPS/ATP注射模型中评估化合物3处理对IL-1β细胞因子的效应。向雌性C57BL/6小鼠经口投用0.25mg/kg、1mg/kg和2.5mg/kg的化合物3，且使用Becton Dickinson CBA分
析试剂盒测定IL-1β的相对量(pg/mL)。在1mg/kg和2.5mg/kg的化合物2的单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞96％(表5，图5)。
析试剂盒测定IL-1β的相对量(pg/mL)。在1mg/kg和2.5mg/kg的化合物2的单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞96％(表5，图5)。
[2486]
[2487]
[2488]
[2489]
[2490] 结论：
[2491] 在急性体内LPS/ATP攻击模型中探索化合物1和化合物2处理对IL-1β细胞因子的NLRP3依赖性释放的效应。在1.5mg/kg和5mg/kg的化合物1和1mg/kg和2.5mg/kg的化合物2
的单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞98％。在单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，0.5mg/kg化合物1下，IL-1β释放减少＞79％，且在0.25mg/kg化合物2下，减少＞57％。与媒介物处理的动物相比，任何组中的TNFα水平皆无显著变化。
的单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，来自LPS加ATP攻击的小鼠的腹膜腔灌洗液中的IL-1β水平降低＞98％。在单一口服剂量后，在3.5小时的时间点，相对于媒介物处理的动物，0.5mg/kg化合物1下，IL-1β释放减少＞79％，且在0.25mg/kg化合物2下，减少＞57％。与媒介物处理的动物相比，任何组中的TNFα水平皆无显著变化。
[2492] 生物实施例8：半胱天冬酶1活化的抑制
[2493] 材料和方法
[2494] 细胞培养
[2495] 从16只Black 6小鼠的现收获的小鼠骨收集骨髓细胞，各自来自4个骨(2个胫骨和2个股骨)。在完全BMDM培养基中现递送骨：RPMI 1640培养基，GlutaMAXTM补充物、1％非必需氨基酸、1％青霉素/链霉素、10mM HEPES、0.05mMβ-ME、20ng/mL GM-CSF和10％FBS。用剪刀切割掉顶部和底部，且使用25G针用完全BMDM培养基从各骨小心地洗出细胞。使细胞通过
100μm细胞过滤器，之后以250g离心。根据制造商的说明使用EasySep小鼠单核细胞分离试剂盒(StemCell Technologies)经由磁性负向选择来分离CD14+细胞。使约2mL细胞运行3个
独立的纯化程序。细胞总数约为127万个。将CD14+细胞以25,000个细胞/孔接种至96孔板
中。每3天更换完全BMDM培养基。在接种后第9天实施实验。
100μm细胞过滤器，之后以250g离心。根据制造商的说明使用EasySep小鼠单核细胞分离试剂盒(StemCell Technologies)经由磁性负向选择来分离CD14+细胞。使约2mL细胞运行3个
独立的纯化程序。细胞总数约为127万个。将CD14+细胞以25,000个细胞/孔接种至96孔板
中。每3天更换完全BMDM培养基。在接种后第9天实施实验。
[2496] 炎性体活化
[2497] 将骨髓源巨噬细胞(BMDM)与指定浓度的DMSO或化合物预培养30分钟，之后用100ng/mL的LPS刺激。将细胞于37℃、5％CO2环境下培养3小时。随后进一步用10μM尼日利亚菌素刺激细胞，且在37℃、5％CO2下培养90分钟。在培养时段结束时收集上清液并分析细胞因子。收获细胞用于蛋白质印记分析或使用CellTiter-Glo(Promega)测试活力。
[2498] 蛋白质印记法
[2499] 通过用50μl 4x NuPAGE LDS样品样品缓冲液(Fisher)+5％β-巯基乙醇原位溶解细胞来制备来自96孔板的细胞样品。将板放置于700rpm的板振荡器上1小时，且随后超音波处理10分钟。将细胞溶解物转移至PCR板并加热至95℃并保持5min。使样品在NuPAGE Bis-
Tris凝胶(Fisher)上运行并使用iBlot 2系统(Fisher)转移至PVDF膜。将PVDF膜在Azure
Blot洗涤缓冲液(Azure Biosystems)+5％低脂奶粉中封阻至少5min。用以下一级抗体探测
膜：半胱天冬酶-1前体+p10+p12[EPR16883](Abcam)、β-肌动蛋白(Sigma)、NLRP3[Cryo-2](Adipogen)，所有抗体培养均在Azure Blot洗涤缓冲液+5％低脂奶粉中实施。二级抗体购
自Azure Biosystems。各抗体与Azure Blot洗涤缓冲液一起培养后，将膜洗涤至少3x5分
钟。用Azure c300成像仪(Azure Bio systems)使膜成像。
Tris凝胶(Fisher)上运行并使用iBlot 2系统(Fisher)转移至PVDF膜。将PVDF膜在Azure
Blot洗涤缓冲液(Azure Biosystems)+5％低脂奶粉中封阻至少5min。用以下一级抗体探测
膜：半胱天冬酶-1前体+p10+p12[EPR16883](Abcam)、β-肌动蛋白(Sigma)、NLRP3[Cryo-2](Adipogen)，所有抗体培养均在Azure Blot洗涤缓冲液+5％低脂奶粉中实施。二级抗体购
自Azure Biosystems。各抗体与Azure Blot洗涤缓冲液一起培养后，将膜洗涤至少3x5分
钟。用Azure c300成像仪(Azure Bio systems)使膜成像。
[2500] 结果
[2501] 蛋白质印记法
[2502] 先后经LPS和尼日利亚菌素刺激BMDM会引起NLRP3炎性体的活化，其进而起始半胱天冬酶-1前体活化。在自动催化裂解期间，p45半胱天冬酶前体裂解成p10和p20片段。附于蛋白质印记上的p45带的强度降低和p10带的出现指示在LPS和尼日利亚菌素刺激时成功的
半胱天冬酶-1前体活化。在10μM化合物1、4和2存在下，阻断半胱天冬酶-1前体的活化，如由完整p45带和缺乏p10带所指示(图6)。
半胱天冬酶-1前体活化。在10μM化合物1、4和2存在下，阻断半胱天冬酶-1前体的活化，如由完整p45带和缺乏p10带所指示(图6)。
[2503] 生物实施例9：小鼠中的药代动力学
[2504] 静脉内给药溶液是以1mg/kg施用，且是通过将检品溶解至下文所示的制剂中来制备。经口给药悬浮液是以10mg/kg施用，且是通过将检品溶解于下文所示的制剂中来制备。
将血样收集至含有K2EDTA或肝素钠的管中，且在收集之后立即和在处理期间在冰块或湿冰
上保持冷冻。离心后，将所得血浆样品储存于-80℃下的冰箱中直至分析样品。在介于0至24小时范围内的时间点使用标准生物分析方法测量血浆中的化合物浓度后测定药代动力学
参数。
将血样收集至含有K2EDTA或肝素钠的管中，且在收集之后立即和在处理期间在冰块或湿冰
上保持冷冻。离心后，将所得血浆样品储存于-80℃下的冰箱中直至分析样品。在介于0至24小时范围内的时间点使用标准生物分析方法测量血浆中的化合物浓度后测定药代动力学
参数。
[2505] 化合物A：
[2506] 化合物B：
[2507] 化合物C：
[2508] 化合物D：
[2509] 化合物E：
[2510]
[2511]
[2512] 等效内容
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