【発明の詳細な説明】 【０００１】 本発明は、１−〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−
２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素（以下、化合物（Ｂ））と、アベルメクチンクラスの以下の式（ｉ）の他の活性成分との組合せを含む、動物薬製剤に関する。 本発明はまた、動物薬製剤の製造におけるこの２つの成分の使用、ならびに生産性の高い畜獣、家畜およびペットの外部および内部寄生虫を防除するための方法におけるこれらの併用にも関する。 【０００２】 １−〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）は、その調製を含めて、欧州公開明細書ＥＰ−０．０７９，３１１により公知である。 この化合物は、以下に「化合物Ｂ」と称する。 【０００３】 本発明の中では、アベルメクチンクラスの活性成分は、式（ｉ）の大環状化合物である。 【０００４】 【化３】

【０００５】 上式で、Ｒ

_１は水素または以下のラジカルの１つであり、 【０００６】 【化４】 【０００７】 Ｒ

_２は、−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）−ＣＨ

_３ 、−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）−Ｃ

_２ Ｈ

_５ 、−Ｃ（Ｃ

Ｈ

_３ ）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）

_２またはシクロヘキシルであり、Ｒ

_３は、原子２

２と２３の間の結合が二重結合の場合は水素またはヒドロキシであり、原子２２

と２３の間に単結合が存在する場合は水素または基＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ

_３であり、Ｒ

_４は、ＨＯ−またはＨＯ−Ｎ＝である、遊離形または生理的に許容される塩の形である。 【０００８】 式（ｉ）の化合物の典型例には以下のものがある。 【０００９】 １）イベルメクチンは、式（ｉ）の２つの化合物の混合物であり、式中、Ｒ

_１は以下のラジカルであり、 【００１０】 【化５】 【００１１】 Ｒ

_３は水素であり、原子２２と２３は単結合で結合しており、Ｒ

_２は−ＣＨ（

ＣＨ

_３ ）−ＣＨ

_３ 、または−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）−Ｃ

_２ Ｈ

_５であり；これらは共にその調製を含めてＥＰ−０，００１，６８９で公知である。 イベルメクチンは本発明において好ましい。 【００１２】 ２）ドラメクチンは、式（ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ

_１は以下のラジカルであり、 【００１３】 【化６】 【００１４】 Ｒ

_３は水素であり、原子２２と２３は二重結合で結合しており、Ｒ

_２はシクロヘキシルである。 ドラメクチンは、たとえばＥＰ−０，２１４，７３１およびＥ

Ｐ−０，２７６，１３１に記載されている。 【００１５】 ３）モキシデクチンは、ＬＬ−Ｆ２８２４９αとしても公知である、式（ｉ）

の化合物であり、式中、Ｒ

_１およびＲ

_３は水素であり、原子２２と２３は単結合で連結しており、Ｒ

_２は−Ｃ（ＣＨ

_３ ）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）

_２である。 モキシデクチンは米国特許第４，９１６，１５４号から公知である。 【００１６】 ４）セラメクチンは、２５−シクロヘキシル−２５−デ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）アベルメクチンＢ１モノサッカライドであり、したがって式（ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ

_１は以下のラジカルであり、 【００１７】 【化７】 【００１８】 Ｒ

_２はシクロヘキシルであり、Ｒ

_３は水素であり、原子２２と２３は単結合で結合しており、Ｒ

_４はＨＯ−Ｎ＝である。 セラメクチンは、たとえば「ＥＣＴＯ

ＰＡＲＡＳＩＴＥ ＡＣＴＩＶＩＴＹ ＯＦ ＳＥＬＡＭＥＣＴＩＮ；Ａ ｎｏ

ｖｅｌ ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ ｆｏｒ ｄｏｇｓ ａｎｄ ｃａｔｓ」Ａ

Ｐｆｉｚｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（１９９９年８月１９日デンマークのコペンハーゲンで、第１７回ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏ

ｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｄｖａ

ｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙと同時開催）で公知である。 【００１９】 式（ｉ）の化合物は前記刊行物で公知であり、あるいは公知の薬剤と同様に得られる。 【００２０】 公知のように、ヒトまたは動物に寄生することができる種々の寄生虫の生活環は非常に複雑であり、そのため多くの場合寄生虫を防除することは困難である。

さらに、複合疾患は、しばしば依然として満足に解決されていない問題である。

特に温暖な地域では、ウシやヒツジなどの動物の群れが、蠕虫の伝染病および他の寄生虫による疾患によって感染を受ける場合が多い。 これらの疾患自体が、生命を脅かすことがしばしばある。 様々な方法で、内部寄生虫により既に衰弱しているこれらの動物は、特にマダニなどの外部寄生虫によりさらに寄生されるが、

この外部寄生虫は集団で現れることが多く、該動物をさらに衰弱させ、別のストレス要因となる。 寄生虫により既に衰弱している動物は、これらの大発生のためにさらに栄養分をわずかしか摂取せず、より急激に体重が減少し、集中的な治療および監視が必要となる。 さらに、マダニは様々な種類の病原体に感染している可能性があり、既に衰弱しておりその免疫系も弱っている宿主動物に特に容易に病原体を運ぶ。 したがって、寄生虫とマダニの両方を首尾よく取り除く製剤を提供することが必要不可欠である。 【００２１】 本発明における典型的な蠕虫症は、線虫類によって引き起こされるものである。 これらのメンバーには、たとえばフィラリア科およびセタリア科、捻転胃虫属、毛様線虫属、オステルタジア属、線虫属、クーペリア属、回虫属、ウシ鉤虫属、腸結節虫属、肝毛細線虫属、鞭虫属（特にＴｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉｓ

）、ストロンギルス属、トリコネ−マ属、ディクチオカウルス属、毛細線虫、ストロンギロイデス属、ヘテラキス属、トキソカラ属（特にＴｏｘｏｃａｒａ ｃ

ａｎｉｓ）、回虫属、蟯虫属、イヌ鉤虫属（特にＡｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａ

ｎｉｎｕｍ）、イヌ狭頭鉤虫属、イヌ小回虫およびウマ回虫；ディロフィラリア属、特にイヌ糸状虫（心系回虫）のものがある。 【００２２】 マダニは１つの宿主の血液あるいは様々な宿主の血液からも養分を得ることができる。 マダニはそれ自体が宿主動物に完全に付着し、吸血する。 十分に吸血したメスは宿主動物から離れ、次いでその周囲の適切な隙間に多数産卵する。 次いで成長中の幼虫は新しい宿主動物を探して、若虫の段階を経て成体に成長し、血液をむさぼり吸う。 ある種のものはその生活環中に２種、ある種のものは３種の宿主動物に寄生する。 【００２３】 この場合の重要なマダニは、特にキララマダニ属、ウシマダニ属、チマダニ属、マダニ、コイタマダニ属およびカクマダニ属、特にＢｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉ

ｃｒｏｐｌｕｓおよびＢ． ａｎｎｕｌａｔｕｓ種、特にＢ． ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ

に属するマダニである。 これらのマダニは、ヒトおよび動物に影響を及ぼしうる多数の疾患の伝染の原因となっている。 伝染する主な疾患は細菌、原生動物、リケッチアおよびウイルス性のものである。 このような疾患の病原体は、特に複数種の宿主に寄生するマダニによって伝染する。 これらの疾患により宿主動物は衰弱、さらに致死の可能性もある。 ほとんどの場合、これらの疾患は、たとえば家畜の肉の価値を低下させ、使用可能な皮革を損傷し、または牛乳生産を低下させることによるかなりの経済的損害を引き起こす。 【００２４】 上述の種のマダニは、従来は、普通なら健康な宿主動物の関係する寄生のタイプに応じて、寄生された動物をマダニ駆除剤として活性のある組成物で処理することによって、すなわち治療手段によって防除されている。 しかしながら、たとえば放牧地でのマダニの発生は四季の天候条件に大きく依存しており、宿主動物自体への最終的な寄生はそのマダニに対する耐性にも依存する。 これは、マダニの予防的防除は困難で時間のかかることを意味する。 とりわけ害虫寄生の重篤度は評価が難しいからである。 他の寄生虫、たとえば前述の寄生虫によって既に衰弱している動物の場合、マダニの効果的な防除が特に重要である。 この場合、顕著な接触作用を示す、すなわち生皮または皮膚と接触するとマダニを殺し、あるいはマダニ自体が付着し血を吸わないように誘導する製剤が好ましい。 衰弱動物では、抗マダニ処置によって追加のストレスを与えないこと、また副作用が蓄積する可能性のあるいくつかの動物薬製剤で処置しないことが特に重要である。 大量生産され、適切に適合され、耐容性の良好な適用範囲の広い製剤が解決手段となる可能性がある。 【００２５】 既に入手可能な活性物質と同等であるかまたはそれらより優れている新しいクラスの活性成分を、天然源から合成または単離することはますます困難になっている。 動物薬の分野で公知の活性成分の多くは、ある種の標的寄生虫に対して例外的に著しい活性を示す。 残念ながら、それらの活性は通常、外部または内部寄生虫の一方に限られるか、その活性範囲に何らかの大幅なギャップがある。 しかしながら、既に衰弱している動物の治療には、広い範囲で活性を供与し、耐容性に優れ処置数を最小限に減らすことができる、適用範囲の広い製剤を提供することが望ましいであろう。 【００２６】 新しい活性成分を何年にもわたって成果もなく探すかわりに、公知の活性物質を組み合わせることにより、所望の広域の効果を得ようと試みることが好ましい可能性がある。 このことは一見して単純作業のように思われる。 なぜなら、様々なクラスの物質の活性範囲が長年で公知となっているからである。 しかしながら実際は、２つの活性物質を組み合わせるだけで所望の成果をもたらすことはほとんどない。 なぜなら異なる活性物質を同時に投与すると、不利な副作用の相乗作用は言うに及ばず、予期せぬ反応速度および代謝上の影響をもたらす可能性があるからである。 さらに、不利な増大または減少効果も見られ、内因性酵素による分解生成物間の不利な化学反応さえも生じる。 計画された組合せのすべてが、実用化の際に所望の広い適用範囲を示すわけではない。 多くの場合、効用に新しく欠陥が生じ、それにより製剤が計画された適用例に対して有用でなくなるか、または特定の場合に制限される。 なぜなら、１つまたは他のしばしば現れる寄生虫が網羅されず、または充分には網羅されず、あるいは治療された動物の免疫系が悪影響を受け、たとえば真菌による疾患または他の二次感染に冒されやすくなり、そのため動物の治療がより困難になり、さらに動物用製剤の使用が必要になるからである。 他の難点は、対応製剤を局所に、すなわち経皮的または経口的に投与し、それが血流を介して寄生虫に到達する場合、蠕虫の寄生を特に効果的に防除することができることである。 一方、マダニ用製剤は局所、すなわち宿主動物の皮膚または生皮に投与することが好ましく、接触によりそこで抗マダニ活性を示す。 どちらの治療においても作用し、全身でも局所でもまたはこの両方で適用することができる活性成分を発見することは難しい仕事である。 【００２７】 たとえば蠕虫による疾患およびマダニの寄生を同時に治療する場合の複合製剤に関する提案が文献で公知である。 【００２８】 たとえばＷＯ９６／２５８５２中には、ミルベマイシン、アベルメクチン、ミルベマイシノキシム、モキシデクチン、イベルメクチン、アバメクチンおよびドラメクチンの系からの１つの活性成分とベンゾイル尿素の組合せを使用するための総合的な提案がなされている。 しかしながら、具体的にはルフェヌロンとミルベマイシン、およびフルアズロンとミルベマイシンの組合せしか記述されていない。 本発明で使用するような、ベンゾイル尿素とマクロ環式化合物の特異的な組合せを使用することは示唆されていない。 さらに欧州公開明細書ＥＰ−０，２４

２，５０２では、植物防御分野ではあるが、昆虫、コナダニおよび線虫を同時に防除するための、ホルホリック酸エステル、カルバミン酸塩、カルボン酸エステル、ある種のベンゾイル尿素または他の公知の殺虫剤またはダニ駆除剤の類からの１つの活性成分とアベルメクチネンの組合せが提案されている。 この明細書では、ベンゾイル尿素成分として、たとえばクロルフルアズロン（３ページの化合物ｌｌｂ）を具体的に提案している。 これは、本発明に従って使用するフルアズロンとある種の構造上の近似性がある。 【００２９】 ここで、植物防御のこれらの実験を獣医学分野で使用する試みがなされる場合（そのことが本発明の主題である）、提案されている組合せの活性範囲は、外部寄生虫について重大な欠陥があることが一見して確認される。 アベルメクチン部分は様々な線虫に対する非常に優れた効果をもたらすが、提案されているベンゾイル尿素を添加しても、外部寄生虫の領域では、特にコナダニ目の最も重要な類（ダニ、特にマダニ）に対しては、所望の活性は与えられない。 【００３０】 ＥＰ−０，２４２，５０２で提案されているクロルフルアズロンの構造を比較的わずかに変更すると、意外にも、この活性の欠陥が相殺されるだけでなく、様々な蠕虫症とマダニおよびダニに対して迅速かつ永続的に作用する、非常に耐容性に優れた製剤ももたらされ、動物薬の分野で使用するのに非常に適していることが今回発見された。 さらにウシおよびヒツジへの投与により、これらの新しい複合製剤は、動物相互間の正常な行動およびそれらの食習慣に対しても悪影響がないことが示される。 したがって、寄生の危険が増大した場合、治療のみならず予防にもさらに長期にわたって新しい組合せを使用することができ、動物に有害な副作用は現れない。 【００３１】 ＥＰ−０，２４２，５０２で提案されているベンゾイル尿素は、パラフェノキシまたはパラピリジルオキシフェニル基に関して構造上注目に値する。 １つの注目すべきベンゾイル尿素は、たとえば以下の物質である。 【００３２】 （Ａ）〔ＥＰ−０，２４２，５０２では＝物質ｌｌｂ、３ページ〕： 【００３３】 【化８】 【００３４】 この物質（Ａ）をアベルメクチン誘導体の典型的な代表例と組み合わせることによって、イベルメクチン、ドラメクチンおよびモキシデクチンとの組合せでは動物薬に使用するのには適していないことが確定している。 なぜなら、これらは寄生虫を迅速かつ永続的に除去するが、マダニには何の影響も与えないことが明らかだからである。 【００３５】 従来技術で示されるこれらの組合せの生物学的活性と、第１の成分としてイベルメクチン、ドラメクチンまたはモキシデクチンなどの混合物、第２の成分として以下のベンゾイル尿素（Ｂ）を含む提案されている組合せの生物学的活性を比較することによって、 【００３６】 【化９】 【００３７】 １つの塩素原子が欠損する構造異性体（Ｂ）の使用によって、動物薬として重要な非常に広範囲の活性が得られることが確定している。 この構造異性体は、頻出する寄生虫だけでなくダニ、特にマダニをも網羅し、標的寄生虫に対して有効量で投与しても、不利な副作用を生み出さない。 さらに、意外なことに、本発明の組合せは全身にも局所にも投与可能であることが確定されている。 【００３８】 以下の実施例は本発明をさらに明確にするためのものであり、決して本発明を制限するものではない。 【００３９】 生物学的実施例 便宜上、ニワトリのダニ、吸血性ダニを使用する。 これはマダニに対する影響を判定するための良いモデルである。 【００４０】 吸血性ダニに対するｉｎ ｖｉｔｒｏの影響 連続希釈法を用いてこの試験を行う〔（３２）、１０、３．２、１．０、０．

３２〜０．０００１ｐｐｍの濃度のアベルメクチン成分；１００、３２、１０、

３．２、１．０、０．３２、０．１ｐｐｍの濃度の１−〔４−クロロ−３−（３

−クロル−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（

２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素〕。 この試験では、最低濃度の１の活性物質を最低濃度の他の活性物質と組み合わせ、それにより活性限界を決定した。 プラスチック接着性フィルムに付着させた吸血性ダニ属の１０匹の充分吸血したメスのダニを、当該試験用の組合せの水性懸濁液または乳濁液５０μｌに接触させる。 乾燥後、そのフィルムをガラスディスク上に貼り付ける。 これによりそれぞれのダニの周辺に一種の空気泡が形成され、その下側表面はガラスディスクによって形成され、上側表面は接着性フィルムの膨張により形成される。 この泡は、

ダニの窒息を回避するのに充分な空気を含む。 ５日後、以下の４つの基準に従って死亡率、産卵、卵の質、孵化率、蛹化率、および第一若虫の成長に対する影響を評価することにより、実体顕微鏡を用いて試験用物質の効果を評価する。 【００４１】 １）９〜１０匹のダニが死んでいる場合、致命的影響を示す。 （Ｍによって特徴付けする）； ２）２匹以上のダニが生存するが卵を産まない場合、生殖不能を示す（Ｓ）； ３）２匹以上のダニが生存して卵を産むが、幼虫がこれらの卵から孵化せず第一若虫が成長しない場合、発生阻害効果を示す（Ｈ）； ４）２匹以上のダニが生存して通常の数の正常な卵を産み、それから幼虫が孵化し第一若虫に成長する場合、活性がないことを示す（−）。 【００４２】 各々の試験で２つの基本的な懸濁液／乳濁液（活性成分なし）および各々の成分の１つのみを有する１つの懸濁液／乳濁液も、対応する濃度で試験する。 【００４３】 以下の組合せを用いて試験を３回繰り返し、その結果を判定する。 最終結果を表１〜３中に示す。 ａで示す表には従来技術からの組合せを示し、ｂで示す表には本発明による組合せを示す。 【００４４】 【表１】 【００４５】 【表２】 【００４６】 【表３】 【００４７】 【表４】 【００４８】 【表５】 【００４９】 【表６】 【００５０】 すべての基本的な懸濁液／乳濁液（活性成分なし）は生物学的活性も二次反応も示さない。 従来技術の活性成分（Ａ）はいかなる濃度でも活性を示さず、アベルメクチン成分、イベルメクチン、モキシデクチンおよびドラメクチンは、産卵を妨げるという点で０．３２および１０ｐｐｍにおいて完全な活性を示す。 １−

〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素は、０．０１ｐｐ

ｍの濃度まで、産卵を妨げる。 【００５１】 本発明による組合せ（表１ｂ、２ｂおよび３ｂと１ａ、２ａおよび３ａを比較のこと）は、対応する従来技術からの比較の組合せよりも大幅に低い閾値濃度で、吸血性ダニに対して活性があることが比較により明らかに示される。 マダニＢ

ｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓに関する個々の試験でも、完全に類似の現象を示し、ヒツジに関する第１のｉｎ ｖｉｖｏでの試験では目標とする活性が確認される。 線虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）に対するｉ

ｎ ｖｉｔｒｏでの試験では、物質（Ｂ）をアベルメクチン成分と混合しても、

その抗蠕虫活性に対して何の影響もないことが示される。 【００５２】 本発明による組合せのある種の適用形態、たとえば外用、特に全身投与は、効果を高めるために、適切な場合は他の物質類、たとえばメトプレン、ヒドロプレン、ジシクラニルおよびシチシオエート、またはこれらの塩からの１つまたは複数の化合物を添加して、前記外部寄生虫を迅速かつ完全に除去でき、よって複雑な発生サイクルに介入してそれを妨害し、同時に内部寄生虫、特に線虫の効率的な防除が達成できることも判明した。 本発明による組合せおよび製剤は、宿主動物に全身的に、すなわち経口的、非経口的、皮下、筋肉内または静脈内に投与すると、その優れた寄生虫駆除効果を充分に発揮する。 したがって、これらの化合物の選択的周期的投与によって、簡単な方法で様々な寄生虫の宿主動物への一定の再寄生を妨げ、寄生虫を畜群に長時間寄せ付けないことが、今や可能である。

寄生虫は接触によって殺されまたは繁殖を妨げられ、あるいは幼若段階のものは成長を妨げられて成長前に死亡する。 【００５３】 したがって本発明の他の好ましい目的は、家畜、生産性の高い畜獣およびペットの体内および体表上の線虫、ダニおよびマダニを同時に防除する方法でもあり、この方法においては、本発明による活性成分の組合せ、またはこの組合せを含む動物薬用製剤を、経口的に、非経口的に、または埋込により、寄生虫に対する有効量を宿主動物に投与する。 【００５４】 本発明にとって重要なのは、内部寄生虫の伝達用のベクターとみなすことができる内部寄生虫、外部寄生虫および他の寄生虫に、組成物に含まれる活性成分を宿主動物の血液と共に充分な量採取させることができ、その結果成体の寄生虫が産む卵および／またはそれから孵化する幼虫が成長することができなくなるように、本発明の組合せまたは製剤を投与することである。 【００５５】 これは、様々な適用形を用いて、たとえば活性成分を含む製剤の経口投与により、本発明の組合せまたは製剤を使用して達成される。 この場合、処方される手段、たとえばパウダー、錠剤、顆粒剤、カプセル、乳液、発泡体、マイクロカプセル形などでは、既に記述したように、製剤は必ずしも動物に直接与える必要はなく、その食物と混合することもできる。 当然ながら、経口的に投与されるすべての組成物は、従来の処方賦形剤の他に他の添加剤を含んでもよい。 これらの添加剤、たとえば適切な芳香性物質および着香剤によって、宿主動物による自発的な消費が助長される。 経口使用は、その簡便な実用性のため、本発明の好ましい主題の１つである。 他の系の適用例は、非経口使用、たとえば皮下または静脈内注射、局所適用、または埋込物の形の長期製剤（デポー剤）、またはミクロカプセル（いわゆる「ミクロスフェア」）の注射によるものである。 【００５６】 経口用途には、既に混合されている活性物質を含む動物用食物、たとえばドッグフーズまたはキャットフーズを、たとえばビスケット、チューインガム、水溶性カプセルまたは錠剤として、食物上に滴下できる水溶性の形で、または動物用食物と混合することができる他の形で投与することも含まれる。 埋込物には、動物の身体に挿入して物質を送達することができるあらゆる装置も含まれる。 【００５７】 経皮用途形には、たとえば注射可能な形の皮下、真皮、筋肉内、さらには静脈内投与がある。 通常の有針注射用シリンジとは別に、無針システム、注下（ｐｏ

ｕｒ−ｏｎ）型およびスポットオン型処方剤が適切なこともある。 【００５８】 適切な処方剤を選択することにより、動物の生組織を介した活性成分の浸透力を高め、その効用を維持することができる。 このことは、たとえば溶解度を高める手段が必要な１つまたは複数の低可溶性の活性成分を使用する場合に重要である。 なぜなら、動物の体液は一度に少量の物質しか溶かすことできないからである。 【００５９】 さらに、活性成分の組合せが、活性成分の分解を物理的に妨げ、活性成分の効果を維持する処方剤中に存在してもよい。 この基質処方剤は体内に注射され、デポー剤として体内に駐留し、そこから活性成分の組合せが連続的に放出される。

このような基質処方剤は、当業者には公知である。 一般にこれらは、ワックス性、半固形賦形剤、たとえば植物性ロウおよび高分子量のポリエチレングリコール、または分解性ポリエステルのコポリマーである。 【００６０】 活性物質の埋込物を動物に挿入することによっても、活性成分の組合せの優れた効果が得られる。 このような埋込物は動物薬に汎用されており、シリコーン含有ゴムからなることが多い。 ここでは、活性物質は固形ゴム中に分散しているか、または中空ゴム要素の内部にある。 ゴム埋込物中で可溶な活性物質を選択するよう注意しなければならない。 なぜなら、これらの物質は最初にゴム中で溶解し、次いでゴム物質から治療する動物の体液に連続的に浸透するからである。 【００６１】 埋込物の測定値（埋込物中の活性成分の量）の精度、埋込物および埋込物を作りあげているポリマー処方剤の状況によって、一般に埋込物からの活性物質の放出速度、したがって埋込物が活性を示すタイムスパンを決定する。 【００６２】 埋込物による活性成分の投与は、本発明の他の好ましい構成部分である。 このタイプの投与は非常に経済的かつ効果的である。 なぜなら、適格にサイズ設定された埋込物によって、宿主動物の組織中での活性物質の一定の濃度が保証されるからである。 現在では、数カ月かけて活性成分を送達するための位置に埋込物が存在するように、埋込物を簡単な方法で設計し注入することができる。 【００６３】 動物薬用添加剤を動物用食品に加えることは、動物健康分野において最も公知である。 通常は最初に、いわゆるプレミックスを生成し、この中では活性物質が液体中に分散しているか、または固形担体中に細かく分布している。 食品中の所望の最終濃度に応じて、このプレミックスは正常では１ｋｇ当たり１〜８００ｇ

の活性成分の組合せを含むことができる。 【００６４】 活性成分は加水分解される可能性があり、または不利な条件下で飼料の成分によってその効果が弱められることがさらに公知である。 活性成分を保護基質、たとえばゼラチン中に取り込ませることによりこれを防ぐことができる。 【００６５】 本発明による組合せは、宿主動物に基づき体重１ｋｇ当たり０．０１〜８００

、好ましくは０．１〜２００、特に０．５〜５０ｍｇの用量で適用するのが適切であり、この量は両活性物質の合計である。 【００６６】 宿主動物に定期的に投与することができる本発明の組合せの良好な用量は、特にネコでは身体重量１ｋｇ当たり２．５〜５ｍｇ、イヌでは身体重量１ｋｇ当たり０．５〜１５ｍｇである。 ヒツジではそれは身体重量１ｋｇ当たり０．５〜３

０ｍｇであり、ウシではそれは身体重量１ｋｇ当たり１〜３０ｍｇである。 規則的な間隔、たとえば数日毎、１週間毎、１月毎に投与を行うことが適切である。 【００６７】 合計用量は動物種間でも動物種内でも変化する可能性がある。 なぜなら用量は、動物の重量および体質に特に依存するものであるからである。 【００６８】 ヒト、家畜、畜獣およびペットに投与する組成物を処方するための経口、非経口および埋込物形用の動物薬的方法から知得されるアジュバントを使用することができる。 以下は、いくつかの非網羅的なリストである。 【００６９】 本発明による活性成分の組合せは、１−〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５

−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素〔化合物Ｂ〕、および式（ｉ）〔化合物（ｉ）〕の化合物をほぼ任意の比率で含むが、Ｂ：１の混合比は１００，０００：１〜１：１０

０、特に１０：１〜１：１００の比であることが好ましく、有利な活性成分濃度はＢが約１００〜１ｐｐｍ、（ｉ）が約０．１〜１０ｐｐｍである。 【００７０】 本発明に従って使用する組成物または製剤は、化合物１−〔４−クロロ−３−

（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３

−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素と式（ｉ）の化合物の組合せを０．１

〜９９重量％、特に０．１〜９５重量％、固体または液体、生理的に許容される担体を９９．９〜１重量％、特に９９．９〜５重量％、非毒性界面活性剤０〜２

５重量％、特に０．１〜２５重量％を通常は含む。 【００７１】 適切な担体は、特にたとえばラクトース、サッカロース、マニトール、ソルビトール、セルロース製剤などの糖類などの充填剤、および／またはリン酸カルシウム、たとえばトリリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、より広い意味ではたとえばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、

メチルセルロースを使用するデンプンペーストなどの結合体および／または、望むならば前述のデンプンなどの錠剤分解物質、より広い意味ではカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのこれらの塩である。 賦形剤は、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどその塩、および／またはポリエチレングリコールなどの特にフローコンディショナーおよび潤滑剤である。 アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでもよい特に濃縮された砂糖溶液、適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶かしたコーティング溶液、アセチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの、

腸溶性コーティングの調製用の適切なセルロース製剤の溶液を使用して、適切な、適切な場合は腸溶性コーティングを錠剤コアに提供することができる。 たとえば同定の目的または異なる用量を示すために、染料、芳香剤または色素を錠剤または錠剤コーティングに加えることができる。 【００７２】 他の経口的に投与可能な薬剤組成物にはゼラチンからなる硬質カプセル、およびゼラチンおよびグリセロール、ソルビトールなどの可塑剤からなる軟質で密封されたカプセルがある。 硬質カプセルは、たとえばラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合体および／またはタルク、ステアリン酸マグネシウムなどのグライダント、適切な場合は安定剤と混合した顆粒の形で活性成分を含んでもよい。 軟質カプセルでは、脂肪性油、パラフィン油、液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に活性成分が溶解または懸濁していることが好ましく、同様に安定剤を加えてもよい。 他の形の中では、容易に咀嚼し全体を飲み込むことができるカプセルが好ましい。 【００７３】 非経口的投与に適切な処方剤は、特に水溶性の形、たとえば水溶性の塩の活性成分の組合せの水溶液、より広い意味では、たとえばゴマ油などの油、またはたとえばオレイン酸エチル、またはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルなどの適切な脂肪親和性溶媒または媒体を使用する適切な油性の注射可能な懸濁液などの活性成分の懸濁液、あるいは粘度が増大した試薬、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデクストラン、適切な場合は安定剤を含む水性の注射可能な懸濁液である。 【００７４】 本発明の製剤は、たとえば本質的に従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解、脂肪親和化プロセスによる方法で調製することができる。 たとえば活性成分の組合せと固形担体を組合せ、適切な場合は結果として生じる混合物を顆粒化し、

望むならばまたは必要な場合は混合物または顆粒を加工し、錠剤または錠剤コアを形成して、次に適切な賦形剤を加えることによって経口投与用の動物薬用製剤を得ることができる。 【００７５】 家畜、生産性の高い畜獣、およびペットに使用するための以下の処方例では、

「活性成分の組合せ」という語は、１−〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５−

トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素とイベルメクチンの１：１の組合せを示す。 【００７６】 錠剤：式Ｉの活性成分の１つを含むものは以下のように製造することができる。 【００７７】 成分（錠剤１０００個について） 活性成分の組合せ ２５ｇ ラクトース １００．７ｇ 小麦デンプン ６．２５ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ タルク ５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ 脱イオン水 充分量 調製：最初に、固形成分すべてを０．６ｍｍのメッシュサイズの篩に通す。 次いで活性成分の組合せ、ラクトース、タルクおよびデンプンの半分を混合する。

デンプンの他の半分を４０ｍｌの水に懸濁させ、この懸濁液を１００ｍｌの水にポリエチレングリコールが溶解している沸騰している溶液に加える。 得られるデンプンのペーストを充分量加え、混合物を顆粒化し、必要な場合は水を加える。

その粒を３５°で一晩乾燥させ、１．２ｍｍのメッシュサイズの篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、プレスして直径約６ｍｍの両凹型錠剤とする。 【００７８】 錠剤：それぞれ合計０．０１８３ｇの活性成分の組合せを含むものは以下のように調製する。 【００７９】 組成（錠剤１０，０００個について） 活性成分の組合せ １８３．００ｇ ラクトース ２９０．８０ｇ ポテトデンプン ２７４．７０ｇ ステアリン酸 １０．００ｇ タルク ２１７．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｇ コロイド状二酸化シリコン ３２．００ｇ エタノール 充分量 活性成分の組合せ、ラクトースおよびポテトデンプン２７４．７０ｇの混合物に、ステアリン酸のエタノール溶液で加湿し、篩を通して顆粒化する。 乾燥後、

残りのポテトのデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化シリコンを混合し、その混合物を押圧して各々が０．１ｇ重量の錠剤とする。 この錠剤は用量の微調整のために分割用の刻みを備えていてよい。 【００８０】 カプセル：それぞれ合計０．０２２ｇの活性成分の組合せを含むものは以下のように調製することができる。 【００８１】 組成（錠剤１０００個について） 活性成分の組合せ ２２．００ｇ ラクトース ２４９．８０ｇ ゼラチン ２．００ｇ コーンデンプン １０．００ｇ タルク １５．００ｇ 水 充分量 活性成分の組合せをラクトースと混合し、この混合物をゼラチンの水溶液で均一に湿らせ、メッシュサイズが１．２〜１．５ｍｍの篩を通して顆粒化する。 顆粒を乾燥コーンデンプンおよびタルクと混合し、３００ｍｇの部分を硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填する。 【００８２】 プレミックス（飼料添加剤） 活性成分の組合せ０．１６重量部と 副次的なリン酸カルシウム、アルミナ、エアロゾル、炭酸塩または炭酸カルシウム４．８４重量部を 動物飼料９５重量部と均質になるまで混合するか、あるいは 活性成分の組合せ０．４１重量部と エアロゾル／ライム（１：１）の５．００重量部を 市販の乾燥食物９４．５９重量部と均質に混合する。 【００８３】 Ｂｏｌｉ： Ｉ 活性成分の組合せ ３３．００％ メチルセルロース ０．８０％ 高分散したケイ酸 ０．８０％ コーンデンプン ８．４０％ ＩＩ 結晶質ラクトース ２２．５０％ コーンデンプン １７．００％ 微結晶質セルロース １６．５０％ ステアリン酸マグネシウム １．００％ 最初にメチルセルロースを水中に撹拌する。 物質の膨張後に、ケイ酸を撹拌し混合物を均質に懸濁させる。 活性成分の組合せとコーンデンプンを混合する。 水性懸濁液をこの混合物に入れ、練ってドーにする。 その結果生じる塊を、１２Ｍ

の篩を通して顆粒化し乾燥させる。 次のステップで、４つのアジュバントすべてを完全に混合する。 最後に、最初の２つの部分的ステップから得られたプレ混合物を混合し、押圧して巨丸剤の形にする。 【００８４】 注射剤 Ａ． 油状媒体（徐放） １． 活性成分の組合せ ０．１〜１．０ｇ 落花生油 １００ｍｌまで ２． 活性成分の組合せ ０．１〜１．０ｇ ゴマ油 １００ｍｌまで 調製：活性成分の組合せを油の一部中に撹拌しながら溶解させ、必要な場合は穏やかに加熱し、次いで冷却後に所望の体積にし、０．２２ｍｍの孔サイズを有する適切な膜フィルタを通して滅菌濾過する。 【００８５】 Ｂ 水と混合可能な溶媒（平均的放出速度） 活性成分の組合せ ０．１〜１．０ｇ ４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（グリセロールフォーマル） ４０ｇ １，２−プロパンジオール １００ｍｌまで 表１からの活性成分 ０．１〜１．０ｇ グリセロールジメチルケタル ４０ｇ １，２−プロパンジオール １００ｍｌまで 調製：活性成分の組合せを溶媒の一部中に撹拌しながら溶解し、次いで所望の体積に充填し、０．２２ｍｍの孔サイズを有する適切な膜フィルタを通して滅菌濾過する。 【００８６】 Ｃ． 水性可溶化物（速い放出） １． 活性成分の組合せ ０．１〜１．０ｇ ポリエトキシル化ひまし油（４０のエチレンオキシド単位） １０ｇ １，２−プロパンジオール ２０ｇ ベンジルアルコール １ｇ 水に注射用物質を加える １００ｍｌまで ２． 活性成分の組合せ ０．１〜１．０ｇ ポリエトキシル化したソルビタンモノオレート（２０のエチレンオキシド単位） ８ｇ ４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（グリセロールフォーマル） ２０ｇ ベンジルアルコール １ｇ 注射剤に水を加える １００ｍｌまで 調製：活性成分の組合せを溶媒および界面活性剤中に溶解し、次いで水で所望の体積にする。 ０．２２ｍｍの孔サイズを有する適切な膜フィルタを通して滅菌濾過する。 【００８７】 注下 Ａ． 活性成分の組合せ ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １０ｇ イソプロパノール １００ｍｌまで Ｂ 活性成分の組合せ ２ｇ ラウリン酸ヘキシル ５ｇ 中鎖のトリグリセリド １５ｇ エタノール １００ｍｌまで Ｃ． 活性成分の組合せ ２ｇ オレイン酸オレイル ５ｇ Ｎ−メチル−ピロリドン ４０ｇ イソプロパノール １００ｍｌまで 経口および／または反芻動物に適用するために、水性系を使用するのが好ましいことがある。 【００８８】 特別な効果を得るために、組成物は、安定剤、たとえば適切な場合はエポキシド化植物油（エポキシド化ココナッツ油、菜種油、または大豆油）；消泡剤、典型的にはシリコーンオイル；防腐剤；粘度調節剤；結合剤；粘着性付与剤、および化学肥料または他の化学試薬などのさらなる添加剤を含んでもよい。 【００８９】 式Ｉの化合物に対して中性であり、治療する宿主動物に対して有害な影響がない他の生物学的に活性な物質または添加剤、および無機塩またはビタミンを、記載の組成物に加えてもよい。

【手続補正書】 【提出日】平成１４年７月３０日（２００２．７．３０） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書【補正対象項目名】特許請求の範囲【補正方法】変更【補正の内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 １−〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素と式（ｉ）、 【化１】

_１が水素または以下のラジカルの１つであり、 【化２】 Ｒ

_２は、−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）−ＣＨ

_３ 、−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）−Ｃ

_２ Ｈ

_５ 、−Ｃ（Ｃ

Ｈ

_３ ）＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ

_３ ）

_２またはシクロヘキシルであり、Ｒ

_３は、原子２

２と２３の間の結合が二重結合である場合は水素またはヒドロキシであり、原子２２と２３の間に単結合が存在する場合は水素または基＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ

_３であり、Ｒ

_４は、ＨＯ−またはＨＯ−Ｎ＝である、遊離形または生理的に許容される塩を含んでなる、生産性の高い畜獣、家畜およびペットの外部および内部寄生虫の防除のための組成物。 【請求項２】 当該式（ｉ）の化合物が、イベルメクチン、ドラメクチン、

モキシデクチンまたはセラメクチンである、請求項１に記載の組成物。 【請求項３】 当該寄生虫がダニ、マダニおよび動物寄生性線虫である、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項４】 該組成物が全身性使用を目的とするものである、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項５】 １−〔４−クロロ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素と式（ｉ）の化合物を１：５００から５００：１の混合比で含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC17 CA03 EA15 GA02 GA16 MA02 MA04 NA05 NA14 ZB39 ZC61 4H011 AC01 AC04 BA06 BB09 BB14 DA01 DA12 DD07