17-β-(엔-티-부틸카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의다형태 및 그 제조방법

17-β-(엔-티-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의 다형태 및 그 제조방법{NOVEL POLYMORPHIC FORM OF 17-β-(N-TER.BUTYL CARBAMOYL)-4-AZA-5-α-ANDROST-1-EN-3-ONE AND A PROCESS FOR PREPARING IT}

다형태는 다른 결정 구조로 존재하는 동일한 화학물질로 정의될 수 있다. 다른 구조는 다형, 다형 변형 또는 다형태 등으로 불리워진다.

17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온은 두개의 다형태, 즉 형태-I과 형태 II[ Merck & Co. Inc.의 특허 (미국 특허 등록 제 5, 652, 365 호 및 5, 886, 184호)로 존재한다. 형태-I는 밀폐된 컵에서, 20℃ /분의 가열속도로 시차 주사 열량계(DSC) 커브로 측정할때, 약 232℃의 피크온도와 약 11주울/g의 열량을 갖는 223℃의 외삽 시작 온도에서 소량의 흡열을 나타내고 261℃의 피크 온도와 약 89주울/g의 열량을 갖는 258℃의 외삽 시작 온도에서 다량의 용융 흡열을 나타낸다. The X-ray 분말 회절 패턴은 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 및 3.14의 d 간격으로 나타내어진다. FT-IR 스펙트럼 (KBr)은 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 및 688 cm ^-1 에서 밴드를 나타낸다. 형태-II는 밀폐된 컵에서, 20℃ /분의 가열속도로 시차 주사 열량계(DSC) 커브로 측정할때, 261℃의 피크온도와 약 89주울/g의 열량을 갖는258℃의 외삽 시작 온도에서 단일의 용융 흡열을 나타낸다. The X-ray 분말 회절 패턴은 14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 및 3.25의 d 간격으로 나타내어진다. FT-IR 스펙트럼 (KBr) 은 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 및 752 cm ^-1 에서 밴드를 나타낸다.

이레나(Irena Wawrzycka)는 Journal of Molecular Structure, 474 (1999)157에서 두개의 다형태와 두개의 슈도다형태를 단일 결정 X-선 회절 연구로 특정했다. I 및 2 로 언급된 것은 상기의 형태-I 및 형태-II와 동일한 것이었다.

슈도 다형태 1a는 단위 셀에 두 개의 분자를 포함하는 셀 체적 a=12.120(l), b=8.1652(7), c=13.577(1) A°, β=111.530°을 갖는 단사정계 공간 그룹 P2 ₁ 에서 결정화한다. 격자는 한분자의 아세트산을 포함한다. 분해되면서 아세트산을 잃게되고 170-174℃에서 재결화하고 255-257℃의 융점을 갖는다.

슈도 다형태 1b는 단위 셀에 네 개의 분자를 포함하는 셀 체적 a=8.173(3), b=18.364(6), c=35.65(2)을 갖는 사방정계 공간 그룹 P2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ 에서 결정화한다. 격자는 두 분자의 피마스테라이드에 대해 한 분자의 에틸 아세테이트를 포함한다. 형태 1b의 e 융점은 252-255℃이다.

본 발명은 식 (1)의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의 다형태에 관한 것이다.

(Ⅰ)

본 발명은 또한 식 (1)의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 제조방법에 관한 것이다.

17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(5-알파 환원효소 저해제)의 다형태는 여드름, 여성 다모증 및 특히 양성 전립선 비대에 유용하다.

도-l : 형태-III 의 시차 주사 열량계 측정 결과

도-2: 형태-III 의 X-선 분말 회절 분석 결과

도-3: 형태-III 의 적외선 분광스펙트럼

17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 수율과 품질을 최적화시키는 한편, 다른 유기 용매의 조합과 온도 및 부피와 같은 다른 파라미터들을 변화시켜 다른 결정화 및 분리 방법을 사용하였다.

다른 방법으로 분리된 모든 시료들을 분석하고 형태 특성을 연구하였다. 그 결과 본 발명자들은 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온이 추가의 다형/ 슈도 다형태, 즉 선행기술에서 공지된 형태-I 및 형태-II와 다른 형태-III, 형태-IV 및 형태-V를 갖는 다는 것을 발견하였다.

슈도다형태 형태-IV 및 형태-V의 XRD 데이타 및 열적 특성은 각각 상기 슈도 다형태 lb 및 la와 일치한다.

따라서, 본 발명은 하기의 데이터를 갖는 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의 다형태 형태-III을 제공한다:

DSC: 262℃의 피크 온도에서 용융 흡열을 나타내고 245℃에서 소량의 흡열이 있으며 253℃에서 발열.(도-1)

XRD (2 θ): 5.32, 10.70, 13.64, 14.96, 15.86, 16.12, 16.56, 17.20, 18.22, 19.60, 및 23.04.(도-2)

FT-IR (KBr): 3427, 3233, 2931, 1679, 1600, 1501, 1451 및 820 cm ^-1 .(도-3)

또한, 본 발명에 의해, 하기 단계로 구성되는 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 형태-III의 제조방법이 제공된다:

(i) 조 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을할로겐화 용매 또는 방향족 탄화수소 용매 또는 알킬 아세테이트로부터 선택된 유기 용매와 같은 물과 섞이지 않는 유기용매에 용해하고;

(ii) 용액을 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄; 또는 석유 에테르로부터 선택된 덜 극성인 유기 용매로 포화시키고; 그리고,

(iii) 용액을 농축시켜 공지 방법으로 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 분리한다.

본 발명은, 또한 하기 단계로 구성되는 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자 -5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 형태-III의 다른 제조방법을 제공한다:

(i) 형태-I, 형태-II, 형태-IV 및 형태-V 중 한 형태의 17-p(N-ter. 부틸 카르바모일) 아자 a-안드로스트-1-엔을 할로겐화 용매 또는 방향족 탄화수소 용매 또는 알킬 아세테이트로부터 선택된 유기 용매와 같은 물과 섞이지 않는 유기용매에 용해하고;

(ii) 60-70%의 용매를 증발시킨 다음

(iii) 남은 용액을 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄; 또는 석유 에테르로부터 선택된 덜 극성인 유기 용매로 포화시키고; 그리고

(iv) 용액을 농축시켜 공지 방법으로 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 분리한다.

형태-IV 및 형태 -V의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트 -1-엔-3-온 제조에 사용된 방법은 여기에 참고로 기재된다.

형태-IV의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온은 하기의 단계로 구성되는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(i) 예를 들어, 에틸 아세테이트 : 테트라히드로푸란 : 물의 비가 1:1: 0.1 이고 이 용매 혼합물의 비가 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 1-3 부피/중량비인 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물 혼합물 중의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 슬러리를 준비하고;

(ii) 슬러리를 50 내지 60℃로 가열하고,

(iii) 슬러리를 -5 내지 5℃로 냉각한 다음;

(iv) 여과하고 및 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 석유 에테르의 냉각 혼합물로 세척하여 형태-IV의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 회수한다.

형태-V의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온은 하기 단계로 구성되는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(i) 식(1)의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 예를 들어 아세트산 : 물 비가 4 : 6 이고, 수성아세트산의 양이 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 5-15 부피/중량비인 수성 아세트산에 용해시키고;

(ii) 혼합물을 70-80℃로 가열하고;

(iii) 다시 10-20℃로 냉각한 다음;

(iv) 생성되는 고체를 여과하고 종래방법에 의해 형태-V의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 분리한다.

형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 제조에 사용되는 물과 섞이지 않는 유기용매는 디클로메탄. 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매 또는, 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔, 또는 알킬 아세테이트로부터 선택된 유기용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.

형태-III의 제조에서, 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트 -1-엔-3-온은 예를 들어 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 1-10 부피/중량비의 할로겐화된 용매에 용해된다,

방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔을 사용하는 경우, 방향족 탄화수소 용매의 양은 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 25-50 부피/중량비이다.

알킬 아세테이트로부터 선택된 유기용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 사용하는 경우, 알킬 아세테이트 용매는 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5- α-안드로스트-1-엔-3-온의 10-20 부피/중량비이다.

선택된 용매들은 할로겐화된 용매와 같이 실온(25-35℃)에서 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 용해하는 것이거나, 방향족 탄화수소 용매나 알킬 아세테이트로부터 선택된 유기용매처럼 상승된 온도, 바람직하게는 40-50℃에서 용해하는 것들이다.

여기서 사용된 덜 극성인 유기 용매는 용액으로부터 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온을 침전시키는, 직쇄 또는 분지쇄의 C ₅ -C _lO 지방족 탄화수소, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄 또는 석유 에테르를 의미한다. 덜 극성인 유기 용매로 포화시키는 단계는 25-60℃의 온도에서 수행된다.

본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하며, 하기 실시는 본 발명을 단지 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 여기에 한정하는 것은 아니다.

실시예 1 조 피나스테라이드의 제조

17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온 (1g)을 톨루엔(25ml) 매질 중에서 8O-llO℃에서 2,3 디클로로-5,6 디시아노 벤조퀴논(0.7 g 및 비스-(트리메틸실일 트리플루오로아세트아닐리드(2.5g)과 반응시켰다. 반응 종료 후, 톨루엔 층을 5-10% 수성 아황산나트륨 용액(80ml)으로 세척하고 다시 물(200ml)로 세척하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하여 조 피나스테라이드(조 피나스테라이드)인 고체를 얻었다.

실시예 2 조 피나스테라이드의 형태-III 으로의 전환

조 피나스테라이드를 25-35℃에서 염화 메틸렌(3 ml)에 용해시켰다. 25-30℃에서 교반하면서 염화 메틸렌을 에테르(20 ml)로 포화시켰다. 50-60℃에서 감압하여 염화 메틸렌 및 석유 에테르를 제거한 다음, 10-15℃에서 석유 에테르(2 ml)를 사용하여 고체를 분리하였다. 이 고체를 실온에서 건조하였다.(수율: 0.8 gm)

실시예 3 피나스테라이드 형태-I의 형태-III으로의 전환

형태-I의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(1 g)을 염화 메틸렌(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 염화 메틸렌을 40-45℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르(10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.9g)을 얻었다.

실시예 4 피나스테라이드 형태-I의 형태-III으로의 전환

형태-I의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(1 g)을 클로로포름(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 클로로포름을 60-70℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르(10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.9g)을 얻었다.

실시예 5 피나스테라이드 형태-II의 형태-III으로의 전환

형태-II의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1- 엔-3-온(1 g)을 염화 메틸렌(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 염화 메틸렌을 40-45℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르(10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.9g)을 얻었다.

실시예 6 피나스테라이드 형태-II의 형태-III으로의 전환

형태-II의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3- 온(1 g)을 클로로포름(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 클로로포름을 60-70℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르 (10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.9g)을 얻었다.

실시예 7 피나스테라이드 형태-IV의 형태-III으로의 전환

형태-IV의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3- 온(1 g)을 염화 메틸렌 (3 ml)에 용해시키고 60-70%의 염화 메틸렌을 40-45℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르 (10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.8g)을 얻었다.

실시예 8 피나스테라이드 형태-IV의 형태-III으로의 전환

형태-IV의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3- 온(1 g)을 클로로포름(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 클로로포름을 60-70℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르(10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.8g)을 얻었다.

실시예 9 피나스테라이드 형태-V의 형태-III으로의 전환

형태-V의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(1 g)을 염화 메틸렌(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 염화 메틸렌을 40-45℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르(10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.7g)을 얻었다.

실시예 10 피나스테라이드 형태-V의 형태-III으로의 전환

형태-V의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(1 g)을 클로로포름(3 ml)에 용해시키고 60-70%의 클로로포름을 60-70℃에서 증류하여 제거하였다. 남은 용액을 40-60℃에서 교반하면서 석유 에테르(10 ml)로 포화시켰다. 용액을 60-65℃, 대기압에서 농축하고 잔류 고체를 진공하에서 60-65℃로 30분간 유지하였다.

얻어진 고체를 분리하고 70-90℃ 오븐에서 8-12시간 건조하여 형태-III의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온(수율: 0.7g)을 얻었다.

실시예 11 피나스테라이드 형태 IV의 제조

형태-IV는 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3- 온(1g)을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물 혼합물 (1.5ml+1.5 ml+0.1ml) 중에서 50-60℃로 25-30분간 가열하고 -5 내지 5℃로 30-45분간 냉각하는 것으로 제조할 수 있다.

생성 고체를 여과하여 분리하고 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란(0.5ml +0.5ml)으로 세척하고 마지막으로 석유 에테르(1 ml)로 세척한 다음 건조하였다(수율: 1.1 g). 형태 I, II, III 또는 V 중 어느 형태로도 형태 IV를 제조할 수 있다.

실시예 12 피나스테라이드 형태 V의 제조

형태-V는 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3- 온(1g)을 수성 아세트산(7 ml)(즉, 아세트산: 물 4: 6) 중에 70-80℃에서 25-30분간 가열하여 제조할 수 있다. 혼합물을 10-20℃에서 8-9시간 냉각 후, 생성 고체를 여과하고 물로 세척하고 흡입 건조하였다.(수율: 0.8 gm) 형태 I, II, III 또는 IV 중 어느 형태로도 형태 V를 제조할 수 있다.

본 발명의 17-β-(Nt-부틸 카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의 다형태는 여드름, 여성 다모증 및 특히 양성 전립선 비대에 유용하다.