△ 9,11 스테로이드의 레지오 선택적 제조방법

△9,11 스테로이드의 레지오 선택적 제조방법{A regioselective process for preparing delta 9,11 steroids}

모메타손, 베타메타손 및 베클로메타손과 같이 치료학적으로 유용한 코르티코스테로이드의 합성은 스테로이드 분자의 C-9 및 C-11 위치의 작용성을 필요로 한다. 이 작용성은 일반적으로 △ ^9,11 스테로이드 중간체를 통해 유도된다.

9,11 이중결합을 가진 스테로이드의 제조방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 11-하이드록시 스테로이드는 (메실 클로라이드로 처리함으로써) 상응하는 메실레이트로 전환될 수 있으며, 여기서, 이는 제거 반응을 통해 △ ^9,11 스테로이드로 전환된다. 그러나, 선행 방법은 11α-하이드록시 스테로이드의 경우에 레지오 특이적이지 않고 통상적으로 △ ^11,12 스테로이드 동족체를 10 내지 15함유하는 △ ^9,11 스테로이드의 혼합물이 유도될 수 있다. 이들 레지오 이성체성 생성물을 분리하는 것은 어려운 일이며 일반적으로 육체적이고 물리적인 분리 과정을 요구하여 비용이 증가되고 수율은 더욱 낮다. 그러므로, 코르티코스테로이드의 합성에서 중간체로서 사용하기 위한 11α- 또는 11β-하이드록시 스테로이드로부터 △ ^9,11 스테로이드를 제조하는 효율적인 레지오 선택적인 방법을 개발할 필요가 있었다.

21-클로로 그룹의 도입은 중간체 및 모메타손과 같은 치료학적으로 중요한 화합물의 제조와 같이 상업적으로도 또한 중요하다. 21-메탄설포닐 중간체의 클로라이드 치환에 의해 21-하이드록시 스테로이드를 21-클로로 스테로이드 동족체로 전환시키는 것이 공지되어 있다. 그러나, 이 반응은 메탄설포닐 클로라이드를 11- 및 21-하이드록시 그룹 둘다와 반응시키는 경우, 11-하이드록시 스테로이드의 경우에 레지오 선택적이지 않다. 또한, 문헌[참조: Wuts, et al., Syn. Comm., 23, (15)2199-2211(1993)]은 (DMF 및 POCl ₃ 또는 포스겐으로부터 제조되는) 빌스메이어 시약을 사용하여 21-클로로 스테로이드를 제조하는 방법을 서술한다.

DE 제1,127,895호는 무수 염기성 용매 중에서 할로겐화리튬과 반응시켜 상응하는 11α-설포네이트 에스테르로부터 9(11)-불포화 스테로이드를 제조하는 방법을 서술한다.

문헌[참조: J. Org. Chem., Vol. 31(1), pages 26-31(1966)]은 아세트산중에서 나트륨 아세테이트와 반응시켜 16β-메틸-11α, 17, 21-트리하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-아세테이트 11-메실레이트를 상응하는 1,4,9(11)-트리엔으로 전환시키는 방법을 서술한다.

문헌[참조: JACS Vol. 80(16), page 4431(1958)]은 아세트산 중에서 나트륨 아세테이트와 반응시켜 11α, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-아세테이트 11-토실레이트를 상응하는 1,4,9(11)-트리엔으로 전환시키는 방법을 서술한다.

USP(재허여) 제28,369호는 (실시예 20에서) 피리딘 및 DMF중에서 메탄설포닐 클로라이드를 사용한 11β,17α,21-트리하이드록시-16β-메틸-4-프레그넨-3,20-디온 21-아세테이트의 9,11-탈수 방법으로 상응하는 4,9(11)-프레그나디엔을 수득하는 방법을 서술한다.

EPA 제3,341호는(실시예 50에서) 헥사메틸포스포르아미드중에서 염화리튬과 반응시켜 9α-플루오로-11β,21-디하이드록시-17α-메톡시메톡시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-토실레이트를 21-클로로-9α-플루오로-11β-하이드록시-17α-메톡시메톡시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온으로 전환시키는 방법을 서술한다.

USP 제3,639,434호는 (칼럼 5의 중간 부분에 나타낸 도식에서) DMF중에서 염화리튬을 사용하여 11α,17α,21-트리하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 21-메실레이트를 21-클로로-11α,17α,21-트리하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디 온으로 전환시키는 방법을 서술한다.

21-클로로 그룹 및 9,11-이중결합 둘 다의 중요성 측면에서, 단일 스테로이드 분자에 작용성 그룹을 둘 다 효율적으로 유도하는 일-단계의 방법을 개발하는 것이 바람직하다.

본 발명은 화학식 1의 △ ^9,11 스테로이드를 제조하는 레지오 선택적인 방법을 제공한다.

상기식에서,

R ² 및 R ³ 중의 하나는 CH ₃ 이고 나머지 하나는 H이고,

X는 H, 할로게노 또는 -OR이고,

R은 H 또는 -C(O)R ¹ 이고,

R ¹ 은 CF ₃ , C ₁ -C ₆ 알킬 또는 C ₁ -C ₆ 알콕시이다.

본 발명의 방법은 화학적으로 효율적이고, △ ^9,11 그룹 및 21-클로로 그룹이 필요한 경우 작용성 그룹 둘 다의 일 단계 도입을 허용한다.

본 청구된 방법은 화학식 2의 11α-하이드록시 스테로이드 또는 화학식 4의 11β-하이드록시 스테로이드를 PCl ₅ , PCl ₃ , POCl ₃ 또는 SO ₂ Cl ₂ 및 이미다졸 또는 PPh ₃ 및 CCl ₄ 로 처리하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다

상기식에서,

Q는 -OSO ₂ C ₆ H ₄ CH ₃ , -OSO ₂ CH ₃ , -OC(O)OB- 또는 X이고,

B는 화학식

의 그룹이고,

X, R ² 및 R ³ 는 상술한 바와 같다.

또한, 본 발명은 화학식

의 트리올(여기서, R ² 및 R ³ 중의 하나는 CH ₃ 이고 나머지 하나는 H이다)을 트리페닐포스핀 및 CCl ₄ 또는 P-톨루엔설포닐 클로라이드 및 LiCl로 처리하는 단계를 포함하는 화학식

의 21-클로로 스테로이드(여기서, R ² 및 R ³ 중의 하나는 CH ₃ 이고 나머지 하나는 H이다)를 레지오 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.

대안적인 실시양태에서, 본 발명은 극성 용매의 존재하에서 화학식 3의 11β-클로로 스테로이드를 가열하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여 X, R ² 및 R ³ 가 상술한 바와 같은 화학식 1의 △ ^9,11 스테로이드를 제조하는 방법을 제공한다.

상기식에서,

X, R ² 및 R ³ 는 상술한 바와 같다.

바람직하게는 극성 용매는 DMSO, DMF 또는 CH ₃ CN 및 물의 혼합물, 디글라임 및 물의 혼합물 또는 디옥산 및 물의 혼합물이다.

본원에서 사용된 용어 '알킬'은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소 쇄를 의미하고, '알콕시'는 유사하게 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 의미하며, '할로게노'는 브로모, 클로로 또는 요오드를 의미하고, '3급 아민 염기'는 피리딘 또는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민), N-에틸피페리딘, DMAP 또는 휘니그 염기 또는 이들의 배합물을 의미한다.

본 발명의 방법에서 사용되는 하기 용매 및 시약은 하기 약어로 사용된다: 에틸 아세테이트(EtOAc); 아세트산(HOAc); 테트라하이드로푸란(THF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 트리에틸아민(Et ₃ N); 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기); 메탄올(MeOH); 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU); 트리페닐포스핀(PPh ₃ ); 디이소프로필 에테르(iPr ₂ O); 디메톡시에탄(DME); 3급-부틸 메틸 에테르(t-BuOMe); N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP); 디메틸포름아미드(DMF); p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl).

본 발명은 반응식 1로 나타낸 바와 같이 화학식 2 또는 화학식 4의 11-하이드록시 스테로이드를 레지오 선택적으로 탈수시켜 화학식 1의 △ ^9,11 스테로이드를 형성하는 방법(이후, '방법 1'라 함)을 포함한다.

단계 A 1(a)에서, X가 -OR이고 R이 H인 화학식 2의 화합물과 같은 11-하이드록시 스테로이드 (화학식 2a)를 화학식 ClCO ₂ R ⁴ 의 알킬클로로포르메이트(여기서, R ⁴ 는 C ₁ -C ₆ 알킬이다), 바람직하게는 에틸클로로포르메이트 및 3급 아민 염기, 바람직하게는 N-에틸피페리딘, 휘니그 염기 또는 Et ₃ N으로 처리하여 Q가 X 또는 -OC(O)OB이고 B가 상술한 바와 같고 X가 -OR이고 R이 -C(O)R ¹ 이고 R ¹ 이 C ₁ -C ₆ 알콕시인 화학식 2의 화합물과 같은 화학식 2b의 화합물을 형성한다.

대안적으로, 단계 A1(b)에서, 화학식 2a의 화합물은 임의로 DMAP의 존재하에 (CF ₃ CO) ₂ O 또는 화학식 R ⁴ C(O)L의 아실화제(여기서, R ⁴ 는 상술한 바와 같고 L은 할로게노와 같은 적합한 이탈 그룹이다) 및 3급 아민 염기(예: 피리딘)로 처리하여 Q가 X이고 X가 -OR이고 R이 -C(O)R ¹ 이고 R ¹ 이 CF ₃ 또는 C ₁ -C ₆ 알킬인 화학식 2의 화합물과 같은 화학식 2c의 화합물을 형성한다.

두번째 대안으로, 단계 A1(c)로 상기한 바와 같이, 화학식 2a의 화합물을 -20 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 40℃, 가장 바람직하게는 10 내지 30℃에서 3급 아민 염기, 바람직하게는 Et ₃ N, DMAP 또는 Et ₃ N 및 DMAP의 혼합물의 존재하에서 화학식 ClSO ₂ R ⁵ 의 설포닐 클로라이드(여기서, R ⁵ 는 -C ₆ H ₄ CH ₃ 이다)로 처리하여 Q가 X이고, X가 -OSO ₂ R ⁵ 이고 R ⁵ 가 -C ₆ H ₄ CH ₃ 인 화학식 2의 화합물과 같은 화학식 2d의 화합물을 형성한다.

단계 A2에서, Q가 X이고 X가 H 또는 할로게노인 화학식 2의 화합물과 같은 화학식 2e의 화합물 또는 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d의 화합물을 PCl ₅ , PCl ₃ , POCl ₃ 또는 SO ₂ Cl ₂ 및 이미다졸 또는 PPh ₃ 및 CCl ₄ 로 처리한다. PCl ₅ 를 사용하여 반응을 수행하는 경우 THF와 같은 적합한 유기 용매중에서 바람직하게는 저온, 예를 들어, 0 내지 -100℃, 바람직하게는 -40 내지 -90℃, 가장 바람직하게는 약 -60 내지 -85℃에서 수행하여 화학식 1의 △ ^9,11 스테로이드를 형성한다.

PPh ₃ 및 CCl ₄ 를 사용하여 단계 A2를 수행하는 경우 CH ₃ CN과 같은 적합한 유기 용매중에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 반응을 수행한다. SO ₂ Cl ₂ 및 이미다졸이 단계 A2에서 사용되는 경우 THF와 같은 적합한 용매중에서 0 내지 -100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 -80℃, 가장 바람직하게는 약 -20 내지 -78℃에서 반응을 수행한다. 최종적으로 POCl ₃ 가 사용되는 경우, 단계 A2는 CH ₂ Cl ₂ 와 같은 적합한 용매중에서 피리딘의 존재하에서 -40 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 80℃, 가장 바람직하게는 -5 내지 60℃에서 수행한다. 단계 A2에서 PCl ₃ 가 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 -80 내지 50℃, 바람직하게는 -40 내지 30℃, 가장 바람직하게는 -20 내지 25℃에서 수행된다.

X가 -OR이고 R이 -C(O)R ¹ 인 화학식 1의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 가수분해시켜 X가 -OR이고 R이 H인 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. 또한 X가 -OR이고 R이 H인 화학식 1의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 X가 할로게노인 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명은 추가로 화학식 4의 화합물과 같은 11β-하이드록시 스테로이드 동족체가 11α-하이드록시 스테로이드(화학식 2) 대신에 사용되는 상기한 바와 같은 방법 1을 포함한다.

화학식 2 a 및 2 e 의 출발 화합물 및 화학식 4의 화합물 동족체는 공지되어 있고 기존 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 방법 1에 의해 제조되는 △ ^9,11 스테로이드는 순도가 높고 바람직하게는 목적하지 않는 △ ^11,12 레지오 이성체를 2미만으로 함유한다.

본 발명은 또한 반응식 2로 나타낸 바와 같이 11,17,21-트리하이드록시 스테로이드를 21-클로로-11,17-디하이드록시 스테로이드로 레지오 선택적으로 전환시키는 방법을 포함한다.

반응식 2에서, 화학식 2a의 화합물을 -20 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃, 가장 바람직하게는 20 내지 30℃에서 CH ₃ CN과 같은 적합한 용매의 존재하에서 PPh ₃ 및 CCl ₄ 로 처리하여 Q가 X이고 X가 Cl인 화학식 2의 화합물과 같은 화학식 2f의 화합물을 선택적으로 형성한다.

대안적으로, 반응식 2에서, 화학식 2a의 화합물을 -20 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃, 가장 바람직하게는 대략 실온에서 CH ₂ Cl ₂ 와 같은 적합한 용매중에서 TsCl 및 3급 아민 염기, 예를 들어 Et ₃ N 또는 Et ₃ N 및 DMAP의 배합물로 처리하여 21-토실레이트 중간체를 형성하고, 이를 20 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 50℃, 가장 바람직하게는 약 40℃에서 LiCl로 처리하여 21-클로라이드(화학식 2f)를 형성한다.

본 발명은 추가로 11β-하이드록시 스테로이드 동족체(예: 화학식 4의 화합물)을 11α-하이드록시 스테로이드(화학식 2a)대신에 사용하는 상기한 바와 같은 방법 2를 제공한다.

대안적인 실시양태에서, 본 발명은 반응식 3으로 나타낸 바와 같이 화학식 3의 11β-클로로 스테로이드를 레지오 선택적으로 전환시켜 화학식 1의 △ ^9,11 스테로이드를 형성하기 위한 방법(이후, '방법 3'이라 함)을 포함한다.

반응식 3에서, 화학식 3의 화합물을 적합한 극성 용매, 바람직하게는 DMSO, DMF 또는 CH ₃ CN 및 물의 혼합물, 디글라임 및 물의 혼합물 또는 디옥산 및 물의 혼합물과 합한다. 반응을 일반적으로 20 내지 150℃에서 수행한다. X가 -OR이고 R이 H인 화학식 3의 화합물에 있어서 통상적으로 반응은 바람직하게는 20 내지 80℃, 가장 바람직하게는 30 내지 50℃에서 수행하는 반면 X가 H, 할로게노 또는 -OR이고 R이 -C(O)R ¹ 인 화학식 3의 화합물에 있어서 반응은 바람직하게는 50 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 80 내지 120℃, 가장 바람직하게는 90 내지 110℃에서 수행하여 화학식 1의 화합물을 형성한다.

화학식 3의 클로로 치환된 스테로이드를 기존의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 스테로이드를 PCl ₃ , PCl ₅ /피리딘 또는 CCl ₄ /PPh ₃ 와 같은 염소화제로 처리하여 11β-클로로 스테로이드(화학식 3)를 생성물중의 하나로 제공한다. 화학식 2의 화합물은 공지되어 있고 당업계에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.

하기 제법 및 실시예는 본 발명의 방법을 예시하는 것이다.

하기 실시예에서 제시된 △ ^9,11 :△ ^11,12 스테로이드의 비율 및 △ ^9,11 , △ ^11,12 및 11β-클로로 스테로이드의 를 생성물의 HPLC 분석법(μ-Bondapak ^R C-18 칼럼, 1:1 CH ₃ CN/H ₂ O, 1-2mL/분, 254nm에서 UV 측정기)을 통해 측정한다.

몰 수율은 상술한 조건을 사용하여 HPLC로 측정한 출발 화합물 및 생성물의 순도에 대해 보정한 출발 화합물 및 생성물의 양에 근거한다.

제법 1

16β-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 20.0g, CH ₂ Cl ₂ 80mL 및 Et ₃ N 30mL를 합한다. 혼합물을 교반하고 -15 내지 -10℃로 냉각하고 CH ₂ Cl ₂ 10mL중 ClCO ₂ CH ₂ CH ₃ 6.5mL의 용액을 -15 내지 -10℃의 온도로 유지하면서 1시간에 걸쳐 서서히 가한다. 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 30분동안 교반하고, 20 내지 25℃로 가온하고 2 내지 4시간 이상동안 교반한다. THF 40mL 및 물 80mL를 가한 후 진한 HCl 13mL를 서서히 가하여 pH를 2로 조정하면서 20 내지 25℃에서 교반한다. 15분 이상 교반한 후 pH를 점검한다(pH가 2를 초과하는 경우 HCl로 pH를 2로 조정하고 30분 이상 교반한다). 혼합물을 침강시키고 층을 분리한다. 수성층을 CH ₂ Cl ₂ 50mL로 추출하고 추출물을 원 유기층과 합하고 합한 유기 용액을 가열하여 40mL의 용적으로 증류시킨다. 농축된 용액을 냉각시키고 THF 40mL를 가한후 다시 가열하여 40mL의 용적으로 증류시킨다. 냉각하여 실시예 1에서 사용하기 위한 표제 화합물의 용액을 수득한다.

대안적으로, 표제 화합물을 진공하에서 농축시키고 필요한 경우 정제하여 생성물 용액으로부터 분리할 수 있다.

제법 1A

표제 화합물을 16β-메틸-11β,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 0.050g, CH ₂ Cl ₂ 2mL 및 Et ₃ N 0.1mL의 혼합물을 CH ₂ Cl ₂ 10mL중 ClCO ₂ CH ₂ CH ₃ 0.3mL의 용액 0.5mL로 처리함으로써 제법 1에서 서술된 바와 본질적으로 동일한 방법으로 제조한다.

제법 1B

표제 화합물을 16α-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2g, CH ₂ Cl ₂ 15mL 및 Et ₃ N 3ml의 혼합물을 CH ₂ Cl ₂ 2mL중 ClCO ₂ CH ₂ CH ₃ 0.65mL의 용액으로 처리함으로써 제법 1에서 서술된 바와 본질적으로 동일한 방법으로 제조한다.

제법 2

제법 1의 분리된 생성물 2g을 CH ₂ Cl ₂ 30mL 및 피리딘 6mL과 합한다. 과량의 PCl ₅ 를 가하고 실온에서 30분동안 혼합물을 교반한다. 물을 가함으로써 반응 혼합물을 급냉시킨 후 CH ₂ Cl ₂ 100mL로 희석시킨다. 생성된 용액을 6N HCl(수성) 50mL로 세척하고 유기 및 수성 층을 분리하고 수성층을 CH ₂ Cl ₂ (2 x 50mL)로 추출한다. 유기 용액을 합하고 1N HCl(수성), 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 Na ₂ SO ₄ 로 건조시킨다. 진공하에서 유기 용액을 잔사로 농축시킨후 크로마토그래피(실리카 겔, 30/70 이후 50/50 EtOAc/헥산)으로 잔사를 정제하여 표제 화합물 0.15g을 수득한다: ¹ H NMR(CDCl ₃ ): 7.20(d, J=10Hz); 6.28(d, J=10Hz); 5.97(s); 4.98(d, J=18Hz);4.85(d, J=18Hz); 4.62(br. s); 4.21(q, J=7Hz); 2.6-2.0(m); 1.5(s); 1.31(t, J=7Hz); 1.15(d, J=7Hz); 1.1(s). 질량 스펙트럼(FAB): (M ⁺ +3)467; (M ⁺ +1) 465; (M ⁺ +1-HCl) 429

대안적으로, 11β-클로로 스테로이드를 THF중 제법 1의 생성물의 용액을 상술한 바와 실질적으로 동일한 조건하에서 4.5시간동안 PCl ₃ 2당량으로 처리함으로써 제조한다. 표제 화합물을 상술한 바와 같이 분리한다.

제법 3

제법 1의 분리된 생성물 1g을 THF 10mL 및 CCl ₄ 5mL와 합한다. PPh ₃ 1g을 가하고 혼합물을 1시간동안 70℃에서 교반한다. 생성물을 제법 2에서와 실질적으로 동일한 방법으로 분리하여 표제 화합물을 수득한다.

제법 4

16α-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2g을 -20℃로 냉각시킨다. THF 15mL를 가한 후 THF 5mL를 가한 후 THF 5mL중(CF ₃ CO) ₂ O 0.8mL의 용액을 (0.2mL/분의 속도로) 서서히 가하고, 혼합물을 -20℃에서 교반한다. THF 1mL중(CF ₃ CO) ₂ O 0.05mL를 추가로 가하고 -20℃에서 교반하여 트리플루오로아세틸 에스테르 생성물의 용액을 수득한다.

제법 5

16α-메틸-11α,17α,21-트리하이록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2g, DMAP 34mg(0.05당량), CH ₂ Cl ₂ 14mL, Et ₃ N 3ml 및 TsCl 1.21g을 합한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 MeOH 1mL을 가하고 30분동안 교반한다. LiCl 1g을 가하고 혼합물을 40℃로 2.5시간동안 가열한다. 여과하고 CH ₂ Cl ₂ (2 x 15ml)로 세척한다. CH ₂ Cl ₂ 세척물을 합하고 NaHCO ₃ 로 세척하고 Na ₂ SO ₄ 로 건조시킨다. 진공하에서 농축하여 21-클로라이드 생성물을 수득한다.

실시예 1

제법 1로부터의 생성물 용액 40mL를 THF 100mL로 희석시키고 -85 내지 -83℃로 냉각한다. 반응 온도를 -85 내지 -83℃로 유지하면서 PCl ₅ 20g을 (30분에 걸쳐) 서서히 가한다. 30 내지 90분후, 혼합물을 교반된 물 800mL내로 (10 내지 15℃에서) 서서히 붓는다. 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분동안 교반한 후, 50NaOH(수성) 32mL를 서서히 가하여 pH 7.5로 조정한다. 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분동안 방치한 후 여과시키고 고체를 물 3 x 200ml로 세척한다. 60℃에서 진공 오븐하에서 고체를 밤새 건조시켜 트리엔 생성물을 수득한다(제법 1의 출발 트리하이드록시프레그나디엔디온으로 부터의 전체 수율 92).

실시예 2

11α-하이드록시 스테로이드(제법 1의 생성물 용액으로부터 분리됨) 10g 및 THF 65ml을 합한다. 혼합물을 실온에서 교반하여 스테로이드를 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. -73℃ 미만의 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 소분획으로 PCl ₅ 8g을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 혼합물을 물 400mL에 가하고 실온에서 30분동안 교반한다. 여과하고 고체를 물 300mL로 세척한다. 진공하에서 고체를 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 9.33g(몰 수율 94.5)을 수득한다. △ ^9,11 :△ ^11,12 스테로이드의 비율은 98:2이다.

지시된 용매 및 온도를 사용하고 상기한 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기 결과를 수득한다:

¹ sm=반응하지 않은 출발 물질

(a) 불순물이 검출된다

실시예 3

제법 1A의 11β-하이드록시 스테로이드 및 THF 5ml를 합한다. -78℃로 냉각시키고 PCl ₅ 0.1g을 가하고 1시간동안 -78℃에서 교반한다. PCl ₅ 0.1g을 가하고 1시간 이상 -78℃에서 계속 교반한다. 혼합물을 -60℃로 가온하고 추가로 1시간동안 교반한다. 혼합물을 3시간동안 교반하면서 -50℃로 점차 가온한 후 실시예 2에서 서술된 바와 같이 생성물을 분리하여 표제 화합물을 각각 △ ^9,11 및 △ ^11,12 스테로이드의 93.5:6.5 혼합물로서 제공한다.

실시예 4

THF 20ml중 제법 1B의 11α-하이드록시-16α-메틸 스테로이드의 용액을 실시예 2에서 서술된 바와 실질적으로 동일한 방법에 따라 PCl ₅ 2g으로 처리하여 표제 화합물(제법 1B에서 사용된 출발 트리하이드록시 스테로이드로 부터의 전체 몰 수율 94)을 수득한다. △ ^9,11 :△ ^11,12 스테로이드의 비율은 99:1이다.

실시예 5

11β-클로로-17α-하이드록시-16β-메틸-21-에톡시카보닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 0.095g 및 DMSO 2ml의 혼합물을 합한다. 혼합물을 160시간동안 90℃로 가열하여 트리엔 생성물을 형성한다. 반응을 HPLC(μ-Bondapak ^R C-18 칼럼, 1:1 CH ₃ CN/H ₂ O, 1.7mL/분)로 모니터한다. 출발 화합물(체류시간 15.5 내지 15.6분)을 반응 과정에 걸쳐 트리엔 생성물(체류 시간 10.47분)로 서서히 전환시킨다. 트리엔을 HPLC로 측정하면 97초과의 수율로 형성된다. 본질적으로 △ ^11,12 스테로이드는 형성되지 않는다.

실질적으로 동일한 방법에 따라, 하기의 표에 나타낸 결과는 지시된 용매를 사용하여 수득된다:

실시예 6

11α-하이드록시 스테로이드(제법 1의 생성물 용액으로부터 분리됨)2g, CH ₂ Cl ₂ 20mL 및 피리딘 5ml을 합하고 -5℃로 냉각시킨다. POCl ₃ 0.84mL(2당량)을 서서히 가(적가)하고 실온에서 24시간동안 교반한다. 피리딘 10mL을 가하고 혼합물을 20시간동안 60℃에서 교반하고 HPLC로 분석한다. △ ^9,11 :△ ^11,12 의 비율은 98:2이고 용액 수율은 13이다.

실시예 7

11α-하이드록시 스테로이드(제법 1의 생성물 용액으로부터 분리됨)2g, THF 20mL를 합하고 -73℃로 냉각시킨다. SO ₂ Cl ₂ 0.5mL(1.4 당량)을 가하고 20분동안 교반한 후 이미다졸 1.2g(4당량)을 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후 HPLC로 분석한다. △ ^9,11 :△ ^11,12 의 비율은 92.8:7.2이다.

실시예 8

16α-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 1g, PPh ₃ 0.73g, CCl ₄ 5ml 및 CH ₃ CN 5mL를 합하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. PPh ₃ 0.25g을 가하고 20분 이상 교반한다. HPLC로 분석하여 반응도를 측정한다. HPLC에 의한 21-클로라이드 생성물의 순도는 98이다.

실시예 9

16α-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2.03g, PPh ₃ 4.01g, CCl ₄ 6mL 및 CH ₃ CN 12ml를 합하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하고 HPLC로 분석하여 반응도를 측정한다. HPLC는 트리엔 생성물의 용액 수율이 74임을 보여준다.

실시예 10

16α-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2g, 이미다졸 1.05g 및 CH ₂ Cl ₂ 15mL를 합하고 혼합물을 -20℃로 냉각한다. SO ₂ Cl ₂ 0.45ml를 가하고 HPLC로 모니터하면서 혼합물을 교반한다. 물을 가하여 혼합물을 급냉시키고 CH ₂ Cl ₂ 로 추출한다. 유기 추출물을 NaHCO ₃ (수성)으로 세척한 후 물로 세척하고 Na ₂ SO ₄ 로 건조시킨다. 진공하에서 농축하여 트리엔 생성물을 수득한다(50몰 수율).

실시예 11

제법 4로부터의 생성물 용액을 -78℃로 냉각시키고 PCl ₅ 2g을 가하고 혼합물을 -78℃에서 교반하여 트리엔 생성물의 용액을 수득한다. HPLC로 생성물을 분석한다. △ ^9,11 :△ ^11,12 의 비율은 98.6:1.4이다.

실시예 12

THF 20mL중 제법 5의 생성물의 용액 2g을 제조한다. 용액을 -78℃로 냉각하고 PCl ₅ 2g을 가하고 -78℃에서 30분동안 교반한다. 물 20ml을 가하고 CH ₂ Cl ₂ (2 x 30ml)로 추출하고 합한 추출물을 물로 세척한다. Na ₂ SO ₄ 로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 트리엔 생성물을 수득한다.

실시예 13

16α-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2.03g, CH ₂ Cl ₂ 16mL, DMAP 50mg, Et ₃ N 2mL 및 TsCl 1.23g을 합한다. 혼합물을 실온에서 약 1시간동안 교반한 후 물 20ml을 가하고 HCl(수성)을 가하여 pH 1로 조정한다. CH ₂ Cl ₂ (2 x 20ml)로 추출하고 추출물을 합하고 진공하에서 농축하여 잔사를 수득한다. 잔사에 THF 30ml를 가하고 진공하에서 농축시킨다. THF 20ml 및 Li ₂ CO ₃ 2.1g를 가하고 -78℃로 냉각하고 PCl ₅ 2g을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고 LiCO ₃ 1g을 가하고 실온에서 가온한다. Li ₂ CO ₃ 0.5g을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 여과하고 CH ₂ Cl ₂ 및 THF를 가하여 여액의 용적이 250ml가 되게 하여 생성물 트리엔 용액을 수득한다. HPLC로 측정한 용액 수율은 84.7이다.

반응은 또한 서술된 분획으로 가할 수 있거나 PCl ₅ 의 첨가전에 한 번에 가할 수 있는 Li ₂ CO ₃ 약 3g을 사용하여 수행될 수 있다.

실시예 14

16β-메틸-11α,17α,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 2g 및 THF 20ml를 합하고 -78℃로 냉각시킨다. PCl 2g을 가하고 -78℃에서 20분동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 여과시키고 고체를 물로 세척하여 포스페이트 이량체 생성물을 수득한다.

FAB MS: 775(M ⁺ +1); FAB MS(NaCl): 797(M+Na ⁺ ).

11α- 또는 11β-하이드록시 스테로이드로부터 △ ^9,11 스테로이드를 레지오 선택적으로 일단계로 제조 할 수 있다.