[0001] 鸣谢

[0002] 研究是在政府支持下根据美国国家卫生研究院（National Institutes ofHealth）授予的拨款号R01GM086893下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

[0003] 相关申请的交叉引用

[0004] 本申请要求了2010年4月8日提交的美国临时申请号61/322，062的优先权，该美国临时申请通过引用以其全文结合于此。

[0005] 本披露提供用于选择性抑制芳香酶并且可用于治疗激素相关病症的多种化合物和方法，这些病症包括（但不限于）激素依赖性癌症和其他激素相关病症。

[0006] 雌激素是许多生理过程（包括维持女性性器官、生殖周期以及众多神经内分泌功能）的主要调节剂。重要的是，这些激素还在数种疾病状态中、特别是在激素依赖性癌症（如乳房癌、子宫内膜癌、胰腺癌以及卵巢癌）中起到极其重要的作用。在世界范围内，乳房癌是女性因癌症死亡的首要病因，据估计在2009年死于这种疾病的人超过500，000。此外，系统雌激素水平是乳房癌复发的关键指标[乳房癌（Breast Cancer），15:270-277(2008)]，从而使得雌激素牵涉于致人衰弱并且威胁生命的疾病的进程中。

[0007] 雌激素通过结合到其目标雌激素受体（ER）上而促进细胞增殖以及肿瘤侵袭[基因组生物学（Genome Biol.），5(9):R66(2004)]。鉴于大多数乳房癌、子宫内膜癌以及卵巢癌表达ER并且因此可能对雌激素的生长促进作用敏感，当前用于ER+癌症的治疗策略主要
涉及抑制雌激素合成途径。

[0008] 近来的研究已表明，雌激素在ER+癌症中通过数种酶产生。在雌激素生物合成途径中的这些酶当中，芳香酶被看作是雌激素合成的一种极其重要的酶。高浓度的循环性非
活性类固醇（如雄甾烯二酮）是肿瘤内雌激素产生的主要前体。

[0009] 芳香酶是P450单加氧酶家族的一个成员并且直接负责使雄激素（雄甾烯二酮和睾酮）转化为雌激素（分别是雌酮和雌二醇），所述转化是通过C19甲基的氧化去除和后续芳构化来实现的。大多数ER+癌症具有与其他组织中相当或更大的芳香酶活性，并且芳
香酶mRNA水平在ER+癌瘤中相对于非恶性组织典型地增加[临床内分泌学与新陈代谢
杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.），81:2344-9(1996)；内分泌相关癌症(Endocr.Relat.
Cancer.），12:701-20(2005)]。举例来说，已显示芳香酶基因在>75％的乳房癌细胞系中
过度表达，这导致疾病组织中的雌激素达到饱和，从而促进癌细胞的生长。芳香酶基因不
+
仅在ER 癌细胞中表达水平增加，而且在周边细胞（如脂肪组织和基质细胞）中也有所增
加[人类病理学（Hum.Pathol.)，5:530-3(1994)；临床内分泌学与新陈代谢杂志(J.Clin.
Endocrinol.Metab.)，79:627-32(1994)；类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid
Biochem.Mol.Biol），95:35-9(2005)]。此外，已显示芳香酶mRNA水平与乳腺肿瘤侵袭水平相关；其中芳香酶mRNA水平在浸润性癌瘤中最高，在非浸润性癌瘤中居中等，并且在正常
组织中最低[内分泌相关癌症(Endocr.Relat.Cancer.），15:113-24(2008)]。因此，芳香酶是抑制雌激素生物合成途径中的一个关键标靶。已证实芳香酶的抑制显著降低了某些癌症
在初始治疗后的再生长[柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncol.），9(1):8-10(2008)]。

[0010] 芳香酶抑制剂是一种已确定的对于其他形式的雌激素调节的替代治疗选择[类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Bio.)，95:75-81(2005)]，包
括已知抑制雌激素信号传导的分子，如他莫西芬[分子内分泌学(Mol Endocrinol.），
9:659-669(1995)；自然(Nature），387:733-736(1997)]。据报道至少部分地抑制芳
香酶作用的物质包括例如Δ1-睾内酯（testololactone）（美国专利号2，744，120）、
4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮和其酯（例如，美国专利号4，235，893）、10-(1，2-丙二烯基)-雌-4-烯-3，17-二酮（美国专利号4，289，762）、10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3，
17-二酮[美国化学会志（J.Am.Chem.Soc.），103:3221(1981)和美国专利号4，322，416]、
19-硫代雄甾烯衍生物（欧洲专利申请100566）、雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，
6-三烯-3，17-二酮（英国专利申请2，100，601A）、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮[癌症研究（Cancer Res.），42:3327(1982)]、6-取代的雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（美国专利号
4，808，616）、被取代的雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（美国专利号4，904，650）、被α-杂环取代的甲苯腈（美国专利号4，978，672；5，112，845；5，352，795；5，473，078）、被四唑基取代的苯甲腈（美国专利号5，073，574）、二芳基甲烷（美国专利号5，426，196）、4-[α(氰基苯基)-1-(1，2，3-三唑基)甲基]-苯甲腈（美国专利号5，457，209）、杂环二芳基烷基化合物（美国专利号5，703，109；5，962，495）。尽管这些化合物中的数种化合物能够抑制芳香酶，但它们的结合活性不具特异性；其结果是，这些化合物在患者中造成多种脱靶效应[关于药
物疗法的专家意见(Expert Opin.Pharmacother），10(9):1435-47(2009)]。

[0011] 已发现某些化合物以升高的特异性与芳香酶相互作用。在美国专利号4，808，616中所描述的依西美坦（6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮)在结构上与天然底物雄甾烯二酮相关并且最初被芳香酶识别为一种假底物（false substrate），因此在酶活性位点与雄甾烯二酮竞争。该化合物转化为与该酶不可逆结合的中间体，从而造成其失活（也称
为自杀抑制（suicide inhibition））。尽管依西美坦在抑制芳香酶方面比其前任更具选
择性，但它的使用也已显示导致潜在地致人虚弱的脱靶效应。举例来说，一些研究已证实，在服用依西美坦的患者中性激素结合球蛋白（一种调节性激素的生物利用率的蛋白质）失
调[临床乳房癌（Clin.Breast Cancer），9(4):219-24(2009)]。又其他研究已证实，依西美坦可干扰钙稳态[最新肿瘤学报告（Curr.Oncol.Rep.），6(4):277-84.(2004)；柳叶刀肿瘤学（The Lancet Oncology），8(2):119-127(2007)；临床乳房癌（Clin.Breast Cancer），
8(6):527-32(2008)]。然而，最重要的是，依西美坦的使用与额外的副作用相关，所述副作用如严重肝中毒，这是其他芳香酶抑制剂所未观测到的情形[乳房癌研究与治疗(Breast
Cancer Res.Treat.），10月16日(先于印刷的电子出版)(2009)]。

[0012] 与依西美坦有关的额外化合物包括(S)-6-甲基氧杂烷基依西美坦衍生物（PCT申请号WO 2007041564）、氟化4-氨基雄甾二烯酮（PCT申请号WO 9419365）、氟化6-亚甲基
雄甾-1，4-二烯-3-酮（PCT申请号WO9501366）和雄甾-4-烯并[4，5-b]吡咯（PCT申请号
WO 9404554）。多种6-烷氧基和6-酮基类固醇已通过使一种未被取代的类固醇与一种合
适的低碳醇（如甲醇或乙醇）以及一种铜卤化物反应来合成，其中该卤化物可以是氯化物或溴化物（美国专利号3，032，565）。类固醇衍生物还通过使环氧衍生物与一种化合物（如硫氰酸钠）反应并且使反应产物进行脱水反应来合成（日本专利号63-045294，1998）。多种6和
7被取代的雄甾-1，4-二烯衍生物是通过将一种合适的溴衍生物转化为相应的硫醇、接着
进一步烷基化或酰化而获得的（日本专利号07-215992）。多种C6被取代的雄甾-4-烯-3，
17-二酮是通过使未被取代的前体雄甾-4-烯-3，17-二酮与某些微生物接触而形成的（日
本专利号WO 1988/05781）。

[0013] 在探查芳香酶的活性位点的结合口袋时，沼泽（Numazawa）等人合成并且测试了多种被6-酯和6-醚取代的雄甾-4-烯-3，17-二酮以及其1，4-二烯和1，4，6-三烯类似物。发现6β-甲氧基和6β乙氧基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮衍生物是芳香酶的自杀底物
（M.沼泽（M.Numazawa），M安藤（MAndo）和R.善如寺（R.Zennyoji），类固醇生物化学与分子生物学杂志(JSteroid Biochem Molec Biol.）2002，82:65-73；以及沼泽（Numazawa）等人，生物化学杂志（Biochem J.），1998，3299(1)，151-156）。

[0014] 在如阿布-哈吉（Abul-Hajj）等人对4-取代-4-雄甾烯-3，17-二酮衍生物的评估中，显示芳香酶在雄甾烯二酮的C4α区域周围的活性位点中具有疏水性口袋（Y.J.阿
布-哈吉（Y.J.Abul-Hajj），X-P，刘（X-P，Liu）和M.赫吉（M.Hedge），类固醇生物化学与分子生物学杂志（J Steroid Biochem Molec Biol.）1995，54:111-119）。马什（Marsh）等人显示4-羟基类似物的酯化总体上降低活性，但与3-酮基4-烯系统结合产生4-羟基-4，
6-雄甾二烯-3，17-二酮会造成比4-羟基雄甾烯二酮更迅速地使大鼠卵巢微粒体中的芳
香酶失活（D.A.马什（D.A.Marsh），H.J.布若迪（H.J.Brodie），W.加勒特（W.Garrett），C-H，蔡-莫里斯（C-H，Tsai-Morris）以及A.M.H.布若迪（A.M.H.Brodie），医药化学杂志（J.Med.Chem.），1985，28:788-795）。4-羟基4-雄甾烯二酮的多种酯和醚衍生物被提议作为调节人类运动功能的手段（美国专利号US 6，586，417B1）。

[0015] 由于与使用现有芳香酶抑制剂相关的副作用，对于能够特异性抑制芳香酶并且具有降低的脱靶效应的新颖化合物存在一种需要。因此，本披露的一个目的在于提供多种化
合物、其制备方法以及用于治疗或预防激素相关病症并且特别是某些雌激素相关病症（包
括（但不限于）乳房癌、子宫内膜癌或卵巢癌）的方法。本披露的另一个目的在于提供用于治疗或预防其他激素相关病症并且特别是雌激素相关病症（包括良性前列腺增生、心血管
疾病或神经变性病症）的化合物以及方法。

[0016] 本披露是针对某些C4和C6被取代的雄甾-4-烯二酮以及雄甾-1，4-二烯二酮和其衍生物，以及这些化合物和衍生物作为芳香酶抑制剂，例如用于治疗内分泌疾病、激素病症、增殖性疾病（如癌症）以及其他雌激素相关病变的用途。

[0017] 在某些实施方案中，本披露涉及包含一个或多个取代基的本文所披露的化合物。提供了多种化合物、其制备方法以及包括某些式A化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防
一种激素相关病症的药用组合物和方法：

[0018]

[0019] 式A

[0020] 或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中

[0021] -----表示不存在或存在的一个双键并且当该双键存在时R″不存在或当该双键不存在时R″为H；

[0022] Z′不存在或为OR′并且Z不存在或为OR，其中当Z′不存在时，Z为OR，而当Z不存在时，Z′为OR′；

[0023] R和R′独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基、烷酰基以及芳酰基，或其被取代的衍生物。在某些实施方案中，R和R′独立地选自被取代的烯基或炔基。取代基可以是本领域的普通技术人员已知的任何取代基，但在某些实施方案中是选自H、OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。式A化合物可在指定位置包含两个亦或三个双键。

[0024] 在某些实施方案中，-----表示不存在或以一个双键形式存在的一个键，并且当该双键存在时R″不存在或当该键不存在时R″为H；

[0025] Z′为氢或为OR′并且Z为氢或为OR，其中当Z′为氢时，Z为OR，而当Z为氢时，Z′为OR′；

[0026] R和R′独立地选自任选地被一个或多个取代基取代的烷基、烯基或炔基。

[0027] 在某些实施方案中，R′是被任选地被取代的芳基取代的烷基。在某些实施方案中，R′是任选地被一个或多个取代基取代的烯基或炔基。典型地，该取代基选自OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、或C1到C8烷基。在一些实施方案中，该取代基选自芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、或卤基。在一些实施方案中，该取代基选自烷氧基（任选地被取代）、芳氧基（任选地被取代）、烷基酯（任选地被取代）、芳基酯（任选地被取代）、烷酰基（任选地被取代）或芳酰基（任选地被取代）。

[0028] 在一些实施方案中，该化合物是(6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(戊氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；

[0029] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((E)-戊-2-烯-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；

[0030] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((Z)-戊-2-烯-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；

[0031] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(肉桂基氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；

[0032] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(3-苯基丙氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；

[0033] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((5-苯基戊基)氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；

[0034] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(辛-2-炔-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮；以及

[0035] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(戊-2-炔-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(6H)-二酮。

[0036] 在某些实施方案中，本披露涉及包含一种本文所披露的化合物和一种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。

[0037] 在某些实施方案中，本披露涉及治疗一种激素相关病症的方法，包括将一种本文所披露的药用组合物给予一名对其有需要的受试者。该受试者可能被诊断患有一种激素相
关病症、处于一种激素相关病症的风险下或展现一种激素相关病症的多种症状。该激素相
关病症可能是骨质疏松症、子宫内膜异位、乳房癌、良性乳房癌、子宫癌、卵巢癌、多囊卵巢疾病、前列腺癌或良性前列腺增生（BPH）。该药用组合物可与一种第二药物试剂（如雌激素）组合给予。

[0038] 在某些实施方案中，本披露涉及本文所披露的化合物用于制造供治疗一种激素相关病症用的一种药物的用途。

[0039] 提供式A化合物的制备方法，包括：(i)一种1，4-二烯-类固醇或4-烯-类固醇的取代；(ii)脱结合（deconjugation），以得到一种重氮前体；以及(iii)在Rh2(S-DOSP)4存在下反应，得到一种4-取代的类固醇，或在AgOTf存在下反应，得到6-取代的类固醇。

[0040] 在某些实施方案中，本披露涉及制备本文所披露的化合物的方法，包括使(8R，9S，10R，13S，14S)-4-重氮-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3，17(4H)-二酮、一种醇（R′-OH）以及一种金属催化剂在使得形成一种式A
化合物的条件下混合。该金属催化剂可能是一种银催化剂或一种二铑(II)催化剂。

[0041] 在检查以下图式和具体实施方式后，本披露的其他组合物、方法、特征以及优点对于本领域的技术人员将显而易见或变得清楚。希望所有这些额外的组合物、方法、特征以及优点都包括在本说明书中，包括在本披露的范围内，并且受到随附权利要求书的保护。附图说明

[0042] 图1展示了依西美坦与芳香酶的结晶化活性位点的相互作用。

[0043] 图2展示了本披露的某些实施方案的化学式。

[0044] 图3展示了本披露的某些实施方案的化学式。

[0045] 图4展示了本披露的某些实施方案的化学式。

[0046] 图5展示了本披露的某些实施方案的化学式。

[0047] 图6展示了本披露的某些实施方案的化学式。

[0048] 图7展示了本披露的某些实施方案的化学式。

[0049] 披露内容的详细说明

[0050] 通过参考以下具体实施方式和其中所包括的实例可更容易地理解本披露。在披露并且描述本发明化合物、组合物以及方法之前，应了解本披露并不限于具体药物载体或具
体药物配制品或给药方案，因为这些当然可能发生变化。还应了解，本文使用的术语只是出于描述具体实施方案的目的，而并不打算进行限制。

[0051] 定义

[0052] 术语“芳香酶抑制剂”表示一种抑制芳香酶的生物活性、干扰雌激素生物合成途径或下调细胞或生物体中雌激素的表达或利用率的化合物、其药学上可接受的盐、前药或衍生物。

[0053] 如本文所用的术语“抑制芳香酶活性”是指在任何细胞、组织或提取物中相对于未经过处理的对照样品所测量到的芳香酶将雄激素转化为雌激素的能力的1％、5％、10％、
25％、50％、75％、90％或100％降低。该术语还指的是雌激素在经过处理的细胞、组织或提取物中相对于未经过处理的对照样品的生物利用率。

[0054] 术语“雌激素相关病变、疾病或病状”表示直接亦或间接地通过升高的典型生理学量的雌激素状况部分地引起的病变。

[0055] 术语“衍生物”表示所披露化合物的修饰，包括（但不限于）所披露化合物的水解、还原或氧化产物。水解、还原以及氧化产物在本领域中是已知的。

[0056] 如本文所用的术语“治疗有效量”是指所给予的化合物将在某种程度上减轻所治疗病症的一种或多种症状的量。关于与细胞分裂增加相关的癌症或病变，治疗有效量是指
具有以下作用的量：(1)降低肿瘤的大小；(2)抑制（即在某种程度上减缓、优选地停止）异常细胞分裂，例如癌细胞分裂；(3)防止或减少癌细胞的转移；(4)在某种程度上减轻（或优选地消除）与失调或异常的细胞分裂有关或由其部分地引起的病变（包括例如癌症）相关的一种或多种症状；和/或(5)防止发生会导致病变的雌激素生物合成下游事件链。

[0057] “药学上可接受的盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性并且是通过与无机或有机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苹果酸、马来酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸等）反应而获得的盐。

[0058] “药用组合物”是指一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与其他化学组分（如生理学上可接受的载体和赋形剂）的一种混合物。一种药用组合物的一个目的在于有利于将一种化合物给予一种生物体。

[0059] 如本文所用的一种“药学上可接受的载体”是指不会对一种生物体造成显著刺激并且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的一种载体或稀释剂。

[0060] 一种“赋形剂”是指被加入到一种药用组合物中以进一步促进一种化合物的给予的一种惰性物质。赋形剂的实例（不加限制地）包括碳酸钙、磷酸钙、不同的糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇。

[0061] 一种疾病的“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”包括在可能易患上疾病但尚未经历或展现疾病症状的动物中预防该疾病发生（预防性治疗）、抑制疾病（减缓或遏制其发展）、提供疾病症状或副作用的减轻（包括缓和性治疗）、以及减轻疾病（促使疾病消退）。关于癌症或增生，这些术语简单地表示罹患癌症的一名个体的预期寿命将增加或该疾病的
一种或多种症状将减轻。关于心血管疾病或相关病状，这些术语简单地表示罹患心血管疾
病的一名个体的预期寿命将增加或该疾病的一种或多种症状将减轻。关于神经变性疾病或
相关病状，这些术语简单地表示罹患神经变性疾病的一名个体的预期寿命将增加或该疾病
的一种或多种症状将减轻。

[0062] 术语“前药”是指在体内转化为生物活性形式的一种药剂。前药经常为有用的，因为在一些情形下，前药可比母体化合物更容易给予。前药可例如通过口服而具生物可用
性，而母体化合物不可以。前药还可能在药用组合物中具有优于母体药物的改善的溶解
性。前药可通过不同机理转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。哈珀N.J.（Harper，N.J.）(1962).药物潜效化（Drug Latentiation），在居科尔（Jucker）编，药物研究进展（Progress in Drug Research），4:221-294中；摩罗佐威茨（Morozowich）等人(1977).物理有机原理在前药设计中的应用（Application of Physical Organic Principles to
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(1985).通过肠内酶靶向来改善胃肠吸收的前药设计（Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting ），酶学方法(Methods Enzymol.）112:360-81；法奎哈D（Farquhar D）等人(1983).生物学可逆性磷酸酯保护
基（Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups），医药科学杂志(J.Pharm.Sci.），72(3):324-325；韩H.K.（Han，H.K.）等人(2000).为优化药物递送的靶向前药设计（Targeted prodrug design to optimize drug delivery），美国药学科学家协会医药科学(AAPS PharmSci.），2(1):E6；佐塚Y.（Sadzuka Y.）(2000).有效前药脂质体以及向活性代谢物的转化（Effective Prodrug liposome and conversion to active metabolite），当今药物代谢(Curr.Drug Metab.)，1(1):31-48；D.M.兰伯特（D.M.Lambert）(2000)脂质作为前药载体的基本原理和应用（Rationale and applications of lipids as prodrug
carriers），欧洲医药科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.），11增刊2:S15-27；王W.（Wang，W.）等人(1999)用前药来改进肽药物递送的方法（Prodrug approaches to the improved
delivery of peptide drugs）.当今药物设计（Curr.Pharm.Des.），5(4):265-87。

[0063] 术语“烷基”是指具有1到12个碳原子、优选地1到8个碳原子的直链或支链烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。术语“被取代的烷基”是指被一个或多个优选地选自以下的基团取代的烷基：芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤基、羟基、烷氧基（任选地被取代）、芳氧基（任选地被取代）、烷基酯（任选地被取代）、芳基酯（任选地被取代）、烷酰基（任选地被取代）、芳酰基（任选地被取代）等。

[0064] 术语“烷氧基”表示连接到氧上的一个烷基，因此为：R-O-。在这个函式中，R表示烷基。一个实例是甲氧基CH3O-。

[0065] 术语“烯基”是指具有2到12个碳原子以及至少一个碳碳双键（顺式或反式）的直链或支链烃基，如乙烯基。

[0066] 术语“被取代的烯基”是指被一个或多个优选地选自以下的基团取代的烯基：芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤基、羟基、烷氧基（任选地被取代）、芳氧基（任选地被取代）、烷基酯（任选地被取代）、芳基酯（任选地被取代）、烷酰基（任选地被取代）、芳酰基（任选地被取代）等。

[0067] 术语“炔基”是指具有2到12个碳原子以及至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，如乙炔基。

[0068] 术语“被取代的炔基”是指被一个或多个优选地选自以下的基团取代的炔基：芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤基、羟基、烷氧基（任选地被取代）、芳氧基（任选地被取代）、烷基酯（任选地被取代）、芳基酯（任选地被取代）、烷酰基（任选地被取代）、芳酰基（任选地被取代）等。

[0069] 术语“芳基”是指优选地具有6到12个成员的一个芳香族含同素环状（即烃）单环、双环或三环的基团，如苯基、萘基以及联苯基。苯基是一个优选的芳基。

[0070] 术语“被取代的芳基”是指被一个或多个优选地选自以下的基团取代的芳基：烷基、被取代的烷基、烯基（任选地被取代）、芳基（任选地被取代）、杂环（任选地被取代）、卤基、羟基、烷氧基（任选地被取代）、芳氧基（任选地被取代）、烷酰基（任选地被取代）、芳酰基（任选地被取代）、烷基酯（任选地被取代）、芳基酯（任选地被取代）等。术语“环烷基”和“环烯基”是指分别为完全饱和和部分不饱和的具有3到15个碳原子的单环、双环或三环同素环
状基团。术语“环烯基”包括整体不为芳香族、但包含芳香族部分（例如，芴、四氢萘、二氢茚等）的双环和三环环系统。多环环烷基的多个环可能是稠合、桥联和/或通过一个或多个
螺结合而连接的。术语“被取代的环烷基”和“被取代的环烯基”分别是指被一个或多个优选地选自以下的基团取代的环烷基和环烯基：芳基、被取代的芳基、杂环、被取代的杂环、碳环、被取代的碳环、卤基、羟基、烷氧基（任选地被取代）、芳氧基（任选地被取代）、烷基酯（任选地被取代）、芳基酯（任选地被取代）、烷酰基（任选地被取代）、芳酰基（任选地被取代）等。
术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指环烷基与环烯基两者。术语“被取代的碳环”或“被取代的碳环的”是指被一个或多个如环烷基和环烯基的定义中所述的基团取代的碳环或碳
环基。

[0071] 术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。

[0072] 术语“烷酰基”是指连接到一个羰基上的烷基（该烷基可如上文所述任选地被取代）（例如-C(O)-烷基）。类似地，术语“芳酰基”是指连接到一个羰基上的一个芳基（该芳基可如上文所述任选地被取代）（例如-C(O)-芳基）。

[0073] “烷氨基”是指通过一个氨基桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的一个烷基。烷氨基的一个实例是甲氨基（即-NH-CH3）。

[0074] “烷基磺酰基”是指通过一个磺酰基桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的一个烷基（即-S(=O)2烷基），如甲磺酰基等，并且“芳基磺酰基”是指通过一个磺酰基桥连接的一个芳基（即-S(=O)2芳基）。

[0075] “烷基氨磺酰基”是指通过一个氨磺酰基桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的一个烷基（即-NHS(=O)2烷基），并且“芳基氨磺酰基”是指通过一个氨磺酰基桥连接的一个烷基（即（即，-NHS(=O)2芳基）。

[0076] “烷基亚磺酰基”是指通过一个亚磺酰基桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的一个烷基（即-S(=O)烷基）。

[0077] 非芳香族单环或多环烷基在本文中被称为“碳环”或“碳环基”基团。代表性的饱和碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和碳环包括环戊烯基和环己烯基等。

[0078] 如本文所用的“杂环”或“杂环基”是指具有1到4个选自氮、氧以及硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的单环和多环环系统。这些单环和多环环系统可以是芳香族、非
芳香族或芳香族与非芳香族环的混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。

[0079] “杂碳环”或“杂碳环基”基团是可能饱和或不饱和（但不为芳香族）、单环或多环的包含从1个到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的碳环，并且其中这些氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且该氮杂原子可任选地被季铵化。杂碳环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。

[0080] 如本文所用的“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有1到4个选自氮、氧以及硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的一个芳香族杂碳环，包括单环与多环环系统。多环环系统可以（但不是必需）包含一个或多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。代表性的杂芳基是呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、吖吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。预期术语“杂芳基”的使用包括N-烷基化衍生物，如1-甲基咪唑-5-基取代基。

[0081] “烷硫基”是指通过一个硫桥连接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的一个烷基。烷硫基的一个实例是甲硫基（即-S-CH3）。

[0082] 如本文所用的术语“衍生物”是指保留所鉴别类似物的足够功能特征的结构上类似的化合物。该衍生物可能是结构上类似的，因为缺乏一个或多个原子、被取代、呈盐形式、呈不同的水合/氧化状态，或因为分子内的一个或多个原子被转换，如（但不限于）氧原子被硫原子置换或氨基被羟基置换。该衍生物可能是一种前药。衍生物可通过任何种类的合成
方法或合成或有机化学教科书中所呈现的适当修改方法来制备，如马奇的高等有机化学：
反应、机理以及结构（March′s Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms，and Structure），威立（Wiley），第6版(2007)迈克尔B.（Michael B.）；有机合成中的史密斯或多米诺反应（Smith or Domino Reactions in Organic Synthesis），威立（Wiley）(2006)鲁兹F.泰齐（Lutz F.Tietze）中所提供的方法，这些化学教科书通过引用结合在
此。

[0083] 术语“被取代”是指其中至少一个氢原子被取代基置换的一个分子。当被取代时，一个或多个基团是“取代基”。该分子可被多重取代。在氧代取代基（“=O”）的情况下，两个氢原子被置换。这种情形中的示例取代基可包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、
硝基、氰基、氧代、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)NRaNRb、-NRaC(=O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2Ra以及-S(=O)2ORa。这种情形中的Ra和Rb可以相同或不同并且独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基以及杂芳基烷基。

[0084] 如本文所用的术语“任选地被取代”表示取代是任选的并且因此指定原子有可能未被取代。

[0085] 在整个说明书中，基团和其取代基可经过选择以提供稳定部分和化合物。

[0086] 在所披露的化合物和其盐可能以其互变异构形式存在的方面来说，所有这些互变异构形式都是作为本披露的一部分而涵盖在本文中。

[0087] 本发明化合物的所有立体异构体，如可能由于不同取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构形式（甚至可能在不存在不对称碳的情况下存在）和非对
映异构形式，都涵盖在本披露的范围内。本披露的化合物的个别立体异构体可能例如实
质上不含其他异构体，或可能例如以外消旋物形式混合或与所有其他的或其他所选的
立体异构体混合。本披露的化合物的手性中心可以具有如由IUPAC 1974建议（IUPAC
1974Recommendations）所定义的S或R构型。

[0088] 术语“包括”、“如”、“例如”等是打算指示例性实施方案而不是限制本披露的范围。

[0089] 详细描述

[0090] 芳香酶是负责雌激素合成中的最终步骤的酶复合物，它是通过将雄激素雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌激素雌酮（E1）和雌二醇（E2）。有大量数据显示，雌激素促
发多种癌症，包括乳房癌、子宫内膜癌以及卵巢癌[考科蓝系统评价数据库（Cochrane
Database Syst.Rev.），7;(4):CD003370(2009)；评论：当今药物标靶（Review.Curr.Drug Targets.），11(4):474-81(2010)；生殖医学研讨会（Semin.Reprod.Med.），28(1):81-90.(2010)]。这些组织已越来越多地被认为是雌激素产生的重要部位。举例来说，乳房脂肪
组织中的基质细胞产生雌激素，该雌激素以旁分泌和自分泌方式都具有生物活性。这有可
能造成以下观测结果：绝经后妇女的健康乳房中的雌激素浓度出乎意料地比血清中的浓度
更高（四到六倍）并且与绝经前妇女中的情况相似。另外，高达70％的乳房癌细胞已显示由于细胞内芳香酶表达而合成雌激素[内分泌评论（Endocr.Rev.），24:152-82(2003)；内分泌相关癌症（Endocr.Relat.Cancer），12:701-20(2005)]。有越来越多的证据表明，局部雌+
激素的产生（如在乳房中）可在ER 肿瘤增殖中发挥重要作用[乳房癌（Breast Cancer），
15:270-277(2008)]。因此，在合成来源处抑制雌激素是ER+癌症治疗的一个合理目标。

[0091] 芳香酶反应是雌激素生物合成途径中的最终并且限制性的步骤。因为许多ER+癌细胞至少部分地取决于雌激素刺激，所以在大约三十年前成功地引入氨鲁米特（进行全面
临床实践的第一种芳香酶抑制剂）用于乳房癌治疗[临床肿瘤学杂志（J.Clin.Oncol.），
21:984-90(2003)]。然而，氨鲁米特除了其芳香酶抑制和副作用之外，由于其在抑制肾上腺类固醇合成中所涉及的数种酶方面缺乏特异性，因此已花费许多努力来开发更具选择性、
毒性更小并且更有效的化合物。因此，开发了数种“第二代”药物。总体而言，这些化合物在体内对于除芳香酶以外的酶几乎不产生作用；此外，这些化合物展现了一个更好的毒性
特征曲线。然而，与氨鲁米特类似，这些化合物抑制体内芳构化达90％或更小，并且当与他莫西芬或乙酸甲地孕酮（分别作为第一线或第二线疗法）相比时，并未改善对于转移性乳房癌的临床结果。相比之下，“第三代”化合物阿那曲唑、依西美坦以及来曲唑都引起约98％的芳香酶抑制或更好效果[关于药物疗法的专家意见（Expert Opin.Pharmacother.），
10(9):1435-47(2009)]。

[0092] 尽管依西美坦在芳香酶的抑制中非常有效，但也已显示出其使用导致潜在的致人虚弱的脱靶效应[癌症治疗评论（Cancer Treat.Rev.），doi:10.1016/
j.ctrv.2009.12.010(2010)]。从依西美坦的临床试验中发现的一个最显著的关注问题是
其对骨代谢的潜在作用，因为骨质疏松症相关的骨折是发病率和死亡率的一个重要来源
[药物（Drugs），69(7):889-918(2009)]。尽管已暗示依西美坦可能对骨密度具有中性或有益作用，但在临床试验中已显示出相反情形；当与第二代ER+治疗剂他莫西芬相比时，骨转换率有所增加[柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncol.），8(2):119-27(2007)；柳叶刀（Lancet），
369(9561):559-70(2007)]。

[0093] 其他的依西美坦相关副作用恰恰是严重的并且致人虚弱，并且可能是依西美坦所独有的。举例来说，认知障碍是经受ER+癌症疗法的患者中的一个关注问题，因为已发
现女性中雌激素缺乏对认知有影响[癌症治疗评论（Cancer Treat.Rev.），doi:10.1016/
j.ctrv.2009.12.010(2010)]。与其他第三代芳香酶抑制剂（如来曲唑）以及第二代治疗剂他莫西芬不同，依西美坦的使用增加了认知缺失，如找词困难[乳房癌研究与治疗（Breast Cancer Res.Treat.），95(1):S97(2005)]。此外，其他研究已证实，依西美坦的使用与额外的副作用相关，所述副作用如严重肝中毒，这是其他芳香酶抑制剂所未观测到的情形
[乳房癌研究与治疗（Breast Cancer Res.Treat.），10月16日(先于印刷的电子出版)
(2009)]。

[0094] 雌激素在其众多目标组织（包括生殖、骨骼、心血管以及中枢神经系统）中的多效性作用在很大程度上是通过ER来介导的[类固醇生物化学与分子生物学杂志
（J.Steroid Biochem.Mol.Biol.），81:225-230(2001)]，ER是核受体超家族的成员并
且充当激素依赖性转录因子[内分泌评论（Endocrine Rev.），20:358-417(1999)]。
ER能够通过其中枢的保守性DNA结合域同源DNA结合基元（也称为雌激素响应元件
（ERE））直接结合DNA，已在雌激素响应性启动子中表征[细胞科学杂志（J.Cell Sci.），
116:585-586(2003)；核酸研究（Nucleic Acids Res.），12:8611-8626(1984)]。数种不同的ER能够与雌激素相互作用并且负责介导转录调节的不同方面[国家癌症研究所杂志
（J.Natl Canc.Inst.），93:2-4(2001)；美国国家科学院院刊（Proc.NatlAcad.Sci.USA.），
99:15578-15583(2002)]。

[0095] 除了通过直接结合到DNA上来介导基因调节之外，ER可通过与其他转录因子的蛋白质-蛋白质相互作用来调节基因表达。这也被称为系栓（tethering）。显示数
种转录因子在不存在ERE的情况下通过ER介导阳性或阴性转录调节，包括AP1、Sp1
以及NF-κB[类固醇生物化学与分子生物学杂志（J.Steroid Biochem.Mol.Biol.），
74:311-317(2000)；维生素与激素（Vitam.Horm.），62:231-252(2001)；内分泌学与新陈代谢趋势（Trends Endocrinol.Metab.），16:46-52(2005)]。另外，已广泛报道雌激素信号传导与其他细胞内信号传导途径（包括MAPK和PI3K途径）之间的干扰并且可能是由于ER
与这些信号级联的组分之间的相互作用而引起的[欧洲分子生物学学会杂志（EMBO J.），
15:1292-1300(1996)]。最后，已表明雌激素还可以通过GPCR家族的膜受体成员GPR30而
起作用[分子内分泌学（Mol.Endocrinol.），14:1649-1660(2000)]。这些所谓的非基因组作用机理可导致快速的激酶介导的转录因子活化并且因此响应雌激素而调节基因表达。

[0096] 由雌激素进行的基因调节（即在不存在重新蛋白质合成的情况下调节的基因）因此可由至少三种不同机理产生，除了经典的ERE介导的转录调节外还包括系栓和非基因组
作用。

[0097] 化合物

[0098] 提供多种化合物、其制备方法以及包括某些式A化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的药用组合物和方法：

[0099]

[0100] 式A

[0101] 或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中

[0102] -----表示不存在或存在的一个双键并且当该双键存在时R″不存在或当该双键不存在时R″为H；

[0103] Z′不存在或为OR′并且Z不存在或为OR，其中当Z′不存在时，Z为OR，而当Z不存在时，Z′为OR′；

[0104] R和R′独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基、烷酰基以及芳酰基，或其被取代的衍生物。在某些实施方案中，R和R′独立地选自被取代的烯基或炔基。取代基可以是本领域的普通技术人员已知的任何取代基，但在某些实施方案中是选自H、OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。式A化合物可在指定位置包含两个或三个双键。

[0105] 在某些实施方案中，提供式A化合物的制备方法，包括：(i)一种1，4-二烯-类固醇或4-烯-类固醇的取代；(ii)脱结合，得到一种重氮前体；以及(iii)在Rh2(S-DOSP)4存
在下反应，得到一种4-取代的类固醇，或在AgOTf存在下反应，得到6-取代的类固醇。在
某些实施方案中，该取代是通过一种1，4-二烯-类固醇或4-烯-类固醇的自由基溴化来
实现的。在某些子实施方案中，该溴化之后接着进行脱溴化和脱结合，得到一种重氮前体。
在又其他实施方案中，由步骤(ii)产生的该重氮类固醇与一种醇在Rh2(S-DOSP)4存在下反
应，得到一种4-取代的类固醇，或在AgOTf存在下反应，得到6-取代的类固醇。

[0106] 其他实施方案包括式B化合物的制备方法。这些方法包括(i)一种1，4-二烯-类固醇或4-烯-类固醇的取代；(ii)脱结合，得到一种重氮前体；以及(iii)在Rh2(S-DOSP)4
存在下反应，得到一种4-取代的类固醇。在某些实施方案中，该取代是通过一种1，4-二
烯-类固醇或4-烯-类固醇的自由基溴化来实现的。在某些子实施方案中，该溴化之后接
着进行脱溴化和脱结合，得到一种重氮前体。在又其他实施方案中，由步骤(ii)产生的该
重氮类固醇与一种醇在Rh2(S-DOSP)4存在下反应，得到一种4-取代的类固醇。

[0107]

[0108] 式B

[0109] 或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中

[0110] （-----）表示不存在或存在的一个双键并且当该双键存在时R″不存在或当该双键不存在时R″为H；

[0111] R1选自H、直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基、烷酰基以及芳酰基，其中任何基团都可以被取代。在某些实施方案中，R1是一个被取代的烯基或炔基。在某些具体实施方案中，R1是一个被取代的基团并且取代基选自OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。本披露的另一个实施方案包括通过在被取代的雄甾烯二酮类固醇的C1-C2键处氧化程
度的变化，对底物的三维形状进行的研究。式B可以包含两个或三个双键。

[0112] 提供用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，该方法包括如下文所述将某些式B化合物给予一个对其有需要的宿主。其他方面提
供芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，该方法包
括给予一种式D、式E、式F以及式G化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物。

[0113]

[0114] 其中

[0115] R3、R4、R5以及R6各自独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基、烷酰基以及芳酰基，其中任何基团都可以被取代。在某些实施方案中，R3、R4、R5以及R6选自被取代的烯基或炔基。在某些具体实施方案中，烯基和炔基上的取代基是OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。

[0116] R3、R4、R5以及R6基团典型地选自增强芳香酶抑制剂的某些特性（包括增强芳香酶抑制剂的溶解性）、ADME特性、药效、药物动力学，降低毒性，增加生物利用率，或其组合的基团。

[0117] 在其他实施方案中，R3、R4、R5以及R6各自独立地选自直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基；其中任何基团都可以被取代。烯基和炔基的示例性取代基是OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基以及C1到C8烷基。

[0118] 在其他实施方案中，R3、R4、R5以及R6各自独立地选自烯基、炔基以及被取代的烯基或炔基，其中这些取代基选自OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。

[0119] 在其他实施方案中，R3、R4、R5以及R6各自独立地选自被取代的烯基或炔基，其中这些取代基选自OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。

[0120] 另一个子实施方案提供包括某些式D化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，其中在式D上，基团R3选自乙基、苄基
或-(CH2)nC≡CH基团，其中炔基链和芳基可以被取代或未被取代并且n=0、1、2、3、5、6或7。

[0121] 另一个子实施方案提供包括某些式E化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，其中基团R4是苄基或被取代的苄基并且
n=0、1、2、3、5、6或7。

[0122] 另一个子实施方案提供包括某些式F化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，其中R5选自甲基、叔丁基、-COBn基团（其中该芳基可以被取代）、-(CH2)nCOEt基团或-(CH2)nC≡CH基团（其中n=0、1、2、3、5、6或7）并且烯基可以被取代或未被取代。

[0123] 另一个子实施方案提供包括某些式G化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，其中R6选自甲基、乙基或叔丁基。

[0124]

[0125] 在某些实施方案中，R9、R10、R11、R12以及R13各自独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、苯基、苄基以及酰基（其中任何基团可以被取代或未被取代）、(CH2)nOH（其中n=0、1、2、3、5、6或7）以及卤素。在具体实施方案中，R9、R10、R11、R12以及R13独立地选自被取代的苯基、被取代的苄基、萘基、被取代的萘基。

[0126] 在其他实施方案中，R9、R10、R11、R12以及R13各自独立地选自直链或支链C1到C8烷基、被取代的苯基、被取代的苄基、被取代的萘基、(CH2)nOH（其中n=0、1、2、3、5、6或7）以及卤素。

[0127] 在另一个实施方案中，R9、R10、R11、R12以及R13各自独立地选自(CH2)nOH（其中n=0、1、2、3、5、6或7）、被取代的苯基以及被取代的苄基。

[0128] 在本披露的其他实施方案中，提供包括某些本文所披露的化合物、其盐、前药或衍生物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法。

[0129] 本披露的另一个实施方案包括式C化合物的制备方法。这些方法包括：(i)一种1，4-二烯-类固醇或4-烯-类固醇的取代；(ii)脱结合，得到一种重氮前体；以及(iii)
在AgOTf存在下反应，得到一种6-取代的类固醇。在某些实施方案中，该取代是通过一种
1，4-二烯-类固醇或4-烯-类固醇的自由基溴化来实现的。在某些子实施方案中，该溴化
之后接着进行脱溴化和脱结合，得到一种重氮前体。在又其他实施方案中，由步骤(ii)产
生的该重氮类固醇与一种醇在AgOTf存在下反应，得到一种6-取代的类固醇。

[0130]

[0131] 式C

[0132] 图1

[0133] 或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，其中

[0134] -----表示不存在或存在的一个双键并且当该双键存在时R″不存在或当该双键不存在时R″为H；

[0135] R2选自H、直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基、烷酰基以及芳酰基，其中任何基团可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，取代基可以是OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。在式C的某些实施方案中，R2是一个被取代的烯基或炔基。式C可以包含两个或三个双键。本披露的一个实施方案包括对反应的立体选择性控制，更确切地说
是优先形成β-异构体。本披露的另一个实施方案包括通过在被取代的雄甾烯二酮类固醇
的C1-C2键处氧化程度的变化，对底物的三维形状进行的研究。

[0136] 在某些实施方案中，R2是任选地被一个或多个相同或不同的R21取代的烷基、烯基或炔基；

[0137] R21是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环21 22
基，其中R 任选地被一个或多个相同或不同的R 取代；并且

[0138] R22是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基或杂环基。

[0139] 提供用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，所述方法包括如下文所述将某些式C化合物给予一个对其有需要的宿主。其他方面
提供用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，所
述方法包括给予某些式H和式I化合物、其药学上可接受的盐、前药或衍生物。

[0140]

[0141] 其中

[0142] R7和R8各自独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基；烷酰基以及芳酰基，其中任何基团可以被取代或未被取代。在某些实施方案中，这些基团上的取代基选自H、OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。在具体实施方案中，R7和R8选自被取代的烯基或炔基。总体而言，R7和R8取代基选自增强芳香酶抑制剂的一种或多种特性（如芳香酶抑制剂的溶解性）、ADME特性、药理学、药效、药物动力学，降低毒性，增加生物利用率，或其组合的基团。

[0143] 在其他实施方案中，R7和R8各自独立地选自直链或支链C1到C8烷基、烯基、炔基，其中任何基团都可以被取代，并且取代基典型地选自OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。

[0144] 在其他实施方案中，R7和R8各自独立地选自烯基、炔基以及被取代的烯基或炔基，其中取代基选自OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。

[0145] 在其他实施方案中，R7和R8各自独立地选自被取代的烯基或炔基，其中取代基是OH、苯基、苄基、萘基、被取代的芳基、C1到C8烷基。

[0146] 另一个子实施方案提供包括某些式H化合物、其药学上可接受的盐、前药或衍生物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，其
中R7选自叔丁基、-COBn基团以及苄基，在所有这些基团中芳基部分可以被取代并且n=0、
1、2、3、5、6或7；被取代的C2-7烯基；(CH2)nOH，其中n=0、1、2、3、5、6或7；以及被取代的C2-7炔基。

[0147] 另一个子实施方案提供包括某些式I化合物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用组合物以及方法，其中R8选自烯基或炔基，这些基团可以被取代。

[0148] 在本文所述化合物的所有情况下，包含一个烯烃部分的“R”基团包括顺式与反式变形。

[0149]

[0150]

[0151] 在某些实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18、R19以及R20各自独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、(CH2)nOH（其中n=0、1、2、3、5、6或7）、苯基、(CH2)nPh基团（其中n=0、1、2、3、5、6或7）、萘基、烷酰基以及芳酰基（其中任何基团都可以被取代），以及卤素。

[0152] 在某些实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18、R19以及R20各自独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、(CH2)nOH（其中n=0、1、2、3、5、6或7）、苯基、被取代的苯基、(CH2)nPh基团（其中n=0、1、2、3、5、6或7并且芳环可以被取代）以及烷酰基和芳酰基。

[0153] 在某些实施方案中，R14、R15、R16、R17、R18、R19以及R20各自独立地选自H、直链或支链C1到C8烷基、(CH2)nOH（其中n=0、1、2、3、5、6或7）以及(CH2)nPh基团（其中n=0、1、2、3、5、6或7并且芳环可以被取代）。

[0154] 在本披露的其他实施方案中，提供包括本文所披露的某些化合物、其药学上可接受的盐、前药或衍生物的用于芳香酶抑制或治疗或预防一种激素相关病症的化合物、药用
组合物以及方法的用途。

[0155] 使用方法

[0156] 本披露提供通过雌激素生物合成途径干扰、抑制或阻断雌激素信号转导的方法。这种抑制可通过芳香酶或芳香酶相关分子与所披露的化合物或其衍生物结合以促使芳香
酶失活或不可用来实现。作为替代方案，芳香酶抑制还可以通过干扰芳香酶或芳香酶复合
物与芳香酶底物（包括（但不限于）雄激素睾酮和雄甾烯二酮）的结合来实现。

[0157] 在某些实施方案中，提供一种治疗或预防一种雌激素相关病症的方法，包括向具有雌激素响应性的一个组织给予本文所述的一种化合物。一个组织（例如肿瘤）可被看作是雌激素响应性的，这可能表示例如该组织包含升高水平（富集）的一种雌激素受体。在一个方面中，一种雌激素响应性病症的特征在于一个组织包含升高水平的一种雌激素受体并且
细胞增殖（例如肿瘤细胞增殖）是由循环雌激素进行刺激的。优选地，包含升高水平的一种雌激素受体的一个组织可被看作是一个“富集”组织或富含受体的组织。一个富集组织可以是比不具有升高水平的受体的一个组织包含更多（总百分比、比率、计数等）雌激素受体的组织。举例来说，一个富集组织可包含超过90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、
10％的总受体计数（对于一个非升高的组织）。测定一个组织中的受体水平是本领域的普通技术人员使用常规技术进行的常规程序。在一个方面中，包含升高水平的一种雌激素受体
的一个组织可以是指示一种疾病状态（例如雌激素相关疾病状态）的一个组织。举例来说，一个富含雌激素受体的组织可见于罹患一种雌激素相关病症的一位患者中。示例性雌激素
相关病症包括骨质疏松症、子宫内膜异位、乳房癌、良性乳房癌、子宫癌、卵巢癌、多囊卵巢疾病、前列腺癌、良性前列腺增生（BPH）、心脏疾病、冠状动脉疾病、不孕症、神经变性疾病、阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease）、帕金森病（Parkinson′s disease）或多发性硬化。在一个方面中，骨质疏松症、子宫内膜异位、乳房癌、良性乳房癌、子宫癌、卵巢癌、多囊卵巢疾病、前列腺癌、良性前列腺增生（BPH）、心脏疾病、冠状动脉疾病、不孕症、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化的特征可在于一位患者中的组织包含升高水平
的一种雌激素受体和/或细胞增殖是由循环雌激素进行刺激的。

[0158] 一个实施方案提供一种用于治疗或预防一种雌激素相关病变的方法，该方法是通过向一个需要这种治疗的宿主（例如哺乳动物）给予一个芳香酶抑制量的所披露化合物、其组合物、衍生物、药学上可接受的盐、前药或组合来进行的。

[0159] 另一个实施方案提供一种调节一个细胞（例如真核细胞）中的芳香酶活性的方法，该方法是通过使该细胞与一个芳香酶抑制量的所披露化合物、其组合物、衍生物、药学上可接受的盐、前药或组合接触来进行的。

[0160] 再另一个实施方案提供一种治疗或预防一个宿主的癌症或肿瘤的方法，该方法是通过向该宿主给予一个芳香酶抑制量的所披露化合物、其组合物、衍生物、药学上可接受的盐、前药或组合来进行的。

[0161] 癌症是对于不受控制的异常细胞分裂的疾病的一个通用术语。癌细胞可侵入附近组织并且可穿过血流和淋巴系统扩散到身体其他部分。已发现向一个宿主（例如哺乳动物）给予芳香酶抑制剂抑制或减少了癌症、肿瘤生长或形成，以及肿瘤细胞的转移。

[0162] 存在数种主要类型的癌症，并且所披露的组合物可用于治疗任何类型的癌症。举例来说，癌瘤（carcinoma）是开始于皮肤中或内衬或覆盖内脏器官的组织中的癌症。肉瘤是开始于骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔组织或支持组织中的癌症。白血病是开始于血液形成组织（如骨髓）中并且造成大量异常血细胞产生并进入血流中的癌症。淋巴瘤是开始于免疫系统细胞中的癌症。

[0163] 当正常细胞失去其以指定、受控并且协作的单元形式工作的能力时，形成一个肿瘤。总体而言，一个实体肿瘤是通常不包含胞囊或液体区域的异常组织物质（一些脑肿瘤的确具有胞囊并且中心坏死区域填充有液体）。单个肿瘤内部甚至可能因为不同的过程发生
错误而具有不同的细胞群体。实体肿瘤可以是良性（非癌性）或恶性（癌性）的。不同类型的实体肿瘤是以形成实体肿瘤的细胞类型来命名的。实体肿瘤的实例是肉瘤、癌瘤以及淋
巴瘤。白血病（血液癌症）总体上不形成实体肿瘤。本文所述的组合物可用于降低、抑制或减少肿瘤细胞的增殖，并且从而辅助减小肿瘤的大小。具体地说，所披露的组合物可用于治疗实体肿瘤或雌激素产生升高情况下的病变。

[0164] 可用所披露的组合物和方法治疗的代表性癌症除其他之外包括（但不限于）膀胱癌、良性乳房癌、乳房癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、室管膜瘤、尤文氏肉瘤（Ewing′s sarcoma）家族的肿瘤、生殖细胞肿瘤、颅外癌、霍奇金病（Hodgkin′s disease）、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肝癌、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤、一般性脑肿瘤、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma）、骨肉瘤、恶性骨骼纤维组织细胞瘤、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、一般性软组织肉瘤、幕上原始神经外胚层和松果体肿瘤、视觉路径和下丘脑神经胶质瘤、维尔姆斯氏瘤（Wilms′ tumor）、急性淋巴细胞性白血病、成人急性骨髓性白血病、成人非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、食道癌、毛细胞白血病、肾癌、多发性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、皮肤癌、小细胞肺癌。

[0165] 因此，一个实施方案提供一种调节雌激素靶基因的基因转录的方法。这包括在基因调节区中包含ERE的基因，以及转录受到雌激素与其他转录调节剂的系栓调节的基因。
含ERE基因的实例包括（但不限于）紧密连接蛋白-5（Claudin-5）、Tgf-β信号传导家族
的配体、脂质运载蛋白-2（Lipocalin-2）、核受体相互作用蛋白-1、转录延伸因子GreB或ATP结合盒子家族A成员-3。由转录系栓调节的雌激素靶基因的实例包括（但不限于）那些
由NF-κB、AP-1或Sp1调节的基因。两种类型的雌激素靶基因的其他实例可见于[核酸研
究（Nucleic Acids Res.），36(1):76-93(2008)]中。预想一种调节一个细胞（例如肿瘤或癌细胞）中的基因表达的方法是通过使该细胞与一个芳香酶抑制量的一种或多种所披露化
合物、其药物盐、前药或衍生物接触来进行的。作为替代方案，可通过向一个宿主给予一个芳香酶抑制量的所披露化合物和组合物来抑制该宿主中的这种转录。

[0166] 另一个实施方案提供一种调节一个肿瘤细胞中的基因表达的方法，该方法是通过使该肿瘤细胞与一个芳香酶调节量的一种或多种所披露化合物、其组合物、药学上可接受
的盐、衍生物或前药接触来进行的。用所披露化合物和组合物对雌激素生物合成途径进行
调节可在转录、翻译和/或翻译后水平上发生。所披露化合物可通过结合到芳香酶上并且
阻止雌激素合成，从而防止雌激素与包括DNA的其他分子以及蛋白质形成复合物来调节基
因转录。作为替代方案，所披露化合物可结合芳香酶并且形成聚集体或其他与芳香酶螯合
的复合物，或以其他方式在物理上防止芳香酶与其他生物分子相互作用。最终，所披露化合物和组合物可抑制或干扰芳香酶的细胞内输送，包括（但不限于）芳香酶从细胞质转移到细胞核。

[0167] 辅助疗法

[0168] 辅助疗法是一种为增加治愈机会而在主要治疗后给予的治疗。辅助疗法可包括化学疗法、放射疗法、激素疗法或生物疗法。

[0169] 因为辅助疗法的首要目的在于杀死任何可能已扩散的癌细胞，所以治疗通常是全身性的（使用穿过血流，到达身体各处并且影响身体各处的癌细胞的物质）。对于乳房癌的辅助疗法包括单独或组合的化学疗法或激素疗法。举例来说，研究已显示，使用化学疗法作为早期乳房癌的辅助疗法有助于防止原始癌症回复。辅助化学疗法通常是抗癌药物的一种
组合，已显示这种组合比单一抗癌药物更有效。

[0170] 辅助激素疗法背后的策略是剥夺癌细胞的雌激素，这是一些乳房癌细胞生长所需要的。更经常地，辅助激素疗法是用药物他莫西芬进行治疗。然而，早期ER+乳房癌患
者在5年他莫西芬辅助疗法完成后复发的残余风险相当大[临床肿瘤学杂志（J.Clin.
Oncology），26(12):1965-1971(2008)]。研究已证实依西美坦作为额外或替代的辅助疗法的功效[自然评论：临床肿瘤学（Nat.Rev.Clin.Oncology），1:24-25(2004)]。

[0171] 应了解，本披露的化合物还可以作为辅助疗法给予以用于治疗一种雌激素相关病变，例如癌症。

[0172] 新辅助疗法

[0173] 新辅助疗法是指一种在主要疗法之前给予的治疗。新辅助疗法的实例包括化学疗法、放射疗法以及激素疗法。举例来说，在治疗乳房癌时，新辅助疗法允许大肿块乳房癌患者进行乳房保留手术。

[0174] 应了解，本披露的化合物还可以作为新辅助疗法给予以用于治疗一种雌激素相关病变，例如癌症。

[0175] 药用组合物

[0176] 本披露的药用组合物和剂型包含如本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶体、无水或无定形形式。所披露化合物的具体盐包括（但不限于）钠盐、锂盐、钾盐以及其水合物。

[0177] 本披露的药用组合物和单位剂型典型地还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂。本披露的具体化合物所提供的优点（如（但不限于）增加的溶解性和/或增强的流动、纯度或稳定性（例如吸湿性）特征）可使这些化合物比现有技术更好地适于药物配制和/或给予患者。

[0178] 本披露的化合物的药物单位剂型适于经口、经粘膜（例如经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠）、不经肠（例如肌肉内、皮下、静脉内、动脉内或快速注射）、局部或经皮给予一位患者。剂型的实例包括（但不限于）：片剂；囊片；胶囊，如硬明胶胶囊和软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖衣锭；口含锭；分散体；栓剂；软膏；热敷剂（泥敷剂）；糊剂；散剂；敷料；乳膏；膏药；溶液；贴片；气雾剂（例如鼻用喷雾或吸入剂）；凝胶；适于经口或经粘膜给予一位患者的液体剂型，包括悬浮液（例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液）、溶液以及酏剂；适于不经肠给予一位患者的液体剂型；以及可被复水以提供适于不经肠给
予一位患者的液体剂型的无菌固体（例如结晶或无定形固体）。

[0179] 本披露的组合物的剂型的组成、形状以及类型典型地将根据其用途而变化。举例来说，用于急性治疗一种疾病或病症的一种剂型可比相同疾病或病症的慢性治疗中所用的
一种剂型包含更大量的活性成分（例如所披露的化合物或其组合）。类似地，一种不经肠剂型可比用于治疗相同疾病或病症的一种口服剂型包含更小量的活性成分。本领域的技术
人员将明显地易知本披露所涵盖的具体剂型彼此之间发生变化的这些以及其他方式。参
看例如雷明顿医药科学（Remington′s Pharmaceutical Sciences），第18版，马克出版社（Mack Publishing），宾夕法尼亚州伊斯顿市（Easton，Pa.）(1990)。

[0180] 典型的药用组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是制药学或药学领域的技术人员众所周知的，并且本文提供合适的赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂
是否适于并入到一种药用组合物或剂型中取决于本领域中众所周知的多种因素，包括（但
不限于）将向一位患者给予剂型的方式。举例来说，口服剂型（如片剂或胶囊）可包含不适用于不经肠剂型中的赋形剂。特定赋形剂的适用性还可能取决于剂型中的具体活性成分。
举例来说，一些活性成分的分解可通过一些赋形剂（如乳糖）加速或当暴露于水时加速。包含伯胺或仲胺的活性成分特别易受这种加速分解所影响。

[0181] 本披露进一步涵盖包含一种或多种降低活性成分的分解速率的化合物的药用组合物和剂型。此类化合物（在本文中称为“稳定剂”）包括（但不限于）抗氧化剂（如抗坏血酸）、pH缓冲剂或盐缓冲剂。另外，本披露的药用组合物或剂型可包含一种或多种溶解性调节剂，如氯化钠、硫酸钠、磷酸钠或磷酸钾或有机酸。一种具体的溶解性调节剂是酒石酸。

[0182] 与赋形剂的用量和类型一样，剂型中活性成分的用量和具体类型可根据以下因素而有所不同，这些因素如（但不限于）向患者给药的途径。然而，本披露的化合物的典型剂型包含其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶体、无水或无定形形式，用量是从约10mg到约1000mg，优选用量是从约25mg到约750mg，并且更优选用量是从50mg到500mg。

[0183] 另外，化合物和/或组合物可使用脂质基或聚合物基纳米粒子来递送。举例来说，纳米粒子可被设计用来改进不经肠给予的药物的药理学和治疗特性（艾伦
T.M.（Allen，T.M.），卡利斯P.R.（Cullis，P.R.），药物递送系统：进入主流（Drug delivery systems:entering the mainstream）.科学（Science）.303(5665):1818-22(2004)）。

[0184] 适于口服的本披露的药用组合物可呈现以下形式：离散剂型，如（但不限于）片剂（包括（但不限于）刻痕或包衣片剂）、丸剂、囊片、胶囊、可咀嚼片剂、粉剂、扁囊剂、糖衣锭、糯米纸囊剂（wafer）、气雾剂喷雾；或液体，如（但不限于）于水性液体、非水性液体、水包油乳液或油包水乳液中的糖浆、酏剂、溶液或悬浮液。这些组合物包含一个预定量的所披露化合物的药学上可接受的盐，并且可利用本领域的技术人员众所周知的制药学方法来制备。总体上参看雷明顿医药科学，第18版，马克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿市(1990)。

[0185] 本披露的组合物的典型口服剂型是通过根据常规药物混配技术将所披露化合物的药学上可接受的盐与至少一种赋形剂组合成紧密混合物来制备。赋形剂可根据给药所希
望的组合物形式而采用多种多样的形式。举例来说，适用于口服液体或气雾剂剂型中的赋
形剂包括（但不限于）水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂以及着色剂。适用于固体口服剂型（例如粉剂、片剂、胶囊以及囊片）中的赋形剂的实例包括（但不限于）淀粉、糖类、微晶纤维素、高岭土、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂以及崩解剂。

[0186] 由于给药的简易性，片剂和胶囊代表最有利的固体口服单位剂型，在这种情况下使用固体药物赋形剂。如果希望的话，片剂可通过标准水性或非水性技术来包覆包衣。这
些剂型可通过任何制药学方法来制备。总体而言，通过将这种或这些活性成分与液体载体、细粉状固体载体或这两种载体均匀并且紧密地混合，随后必要时将产物成形为所希望的呈
现形式来制备药用组合物和剂型。

[0187] 举例来说，片剂可通过压缩或模制来制备。压缩片剂可通过在一个合适的机器中压缩任选地与一种或多种赋形剂混合的呈自由流动形式的这种或这些活性成分（如粉末或
颗粒）来制备。模制片剂可通过在一个合适的机器中模制用一种惰性液体稀释剂润湿的粉
末状化合物的混合物来制造。

[0188] 可用于本披露的口服剂型中的赋形剂的实例包括（但不限于）粘合剂、填充剂、崩解剂以及润滑剂。适用于药用组合物和剂型中的粘合剂包括（但不限于）玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成胶（如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状黄芪胶、瓜尔胶）、纤维素和其衍生物（例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素（例如，编号2208、2906、2910）、微晶纤维素，以及其混合物。

[0189] 微晶纤维素的合适形式包括（但不限于）以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581以及AVICEL-PH-105（获自美国宾夕法尼亚州马库斯胡克市FMC公司美国
维斯高丝分部AVICEL销售部（FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel
Sales，Marcus Hook，Pa.，U.S.A.））出售的材料，以及其混合物。一种示例性的合适粘合剂是微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物，以AVICELRC-581出售。合适的无水或低水分赋
TM
形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103 和淀粉1500LM。

[0190] 适用于本文所披露的药用组合物和剂型中的填充剂的实例包括（但不限于）滑石、碳酸钙（例如颗粒或粉末）、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂（dextrate）、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉以及其混合物。本披露的药用组合物中的粘合剂或填充剂典型地以药用组合物或剂型的从约50到约99重量百分比存在。

[0191] 崩解剂被用在本披露的组合物中以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。包含过多崩解剂的片剂可能在储存时膨胀、破裂或崩解，而包含过少崩解剂的片剂可能不足以发
生崩解并且因此可能改变这种或这些活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，应使用
既不过少也不过多以致不利地改变这种或这些活性成分的释放的足够量的崩解剂来形成
本披露的固体口服剂型。所用崩解剂的量根据配制品类型以及给药模式而改变，并且容易
为本领域的普通技术人员所辨别。典型的药用组合物包含从约0.5到约15重量百分比的
崩解剂，优选地从约1到约5重量百分比的崩解剂。

[0192] 可用于形成本披露的药用组合物和剂型的崩解剂包括（但不限于）琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝化淀粉、粘土、其他海藻酸、其他纤维素、胶类，以及其混合物。

[0193] 可用于形成本披露的药用组合物和剂型的润滑剂包括（但不限于）硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油（例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，以及其混合物。额外的润滑剂包括例如西罗德（syloid）硅胶（埃罗希尔（AEROSIL）200，由美国马里兰州巴尔的摩市（Baltimore，Md.）的W.R.格雷斯公司（W.R.Grace Co.）制造）、合成二氧化硅的凝结气雾剂（由美国得克萨斯州皮阿诺市（Piano，Tex.）的德固赛公司（Degussa Co.）销售）、CAB-O-SIL（由美国马萨诸塞州波士顿市（Boston，Mass.）的卡博特公司（Cabot Co.）出售的热解二氧化硅产品），以及其混合物。如果完全使用的话，那么润滑剂的用量典型地小于并有这些润滑剂的药用组合物或剂型的约1重量百分比。

[0194] 本披露进一步涵盖不含乳糖的药用组合物和剂型，其中此类组合物优选地包含极少（如果存在的话）乳糖或其他单糖或二糖。如本文所用的术语“不含乳糖”表示所存在（如果存在的话）的乳糖的量不足以实质上增加活性成分的降解速率。

[0195] 本披露的不含乳糖的组合物可包含本领域中众所周知的并且在USP(XXI)/NF(XVI)（通过引用结合在此）中列出的赋形剂。总体而言，不含乳糖的组合物包含药学上相容的并且药学上可接受的用量的芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐、粘合剂/填充剂、
以及润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含所披露化合物的药学上可接受的盐、微晶纤维素、预胶凝化淀粉以及硬脂酸镁。

[0196] 本披露进一步涵盖包含作为活性成分的所披露化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能促进一些化合物的降解。举例来说，在药物领域中广泛接受添加水（例如5％）作为模拟长期储存的手段以测定配制品随时间的特征（如存放期或稳定性）。参看例如延斯T.卡斯滕森（Jens T.Carstensen），药物稳定性：原理与实践（Drug Stability:Principles &Practice），379-80(第2版，马塞尔·德克尔公司（Marcel Dekker），纽约（NY），纽约（N.Y.）:1995)。水和热加速一些化合物的分解。因此，水对配制品的影响可能相当显著，因为在配制品的制造、处理、包装、储存、装运以及使用期间通常会遭遇到水分和/或湿气。

[0197] 本披露的无水药用组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分以及低水分或低湿气条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间大量接触水分和/或湿气的话，那
么包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药用组合物和剂型优选是无水的。

[0198] 无水药用组合物应以使得其无水性质得以维持的方式来制备并储存。因此，无水组合物优选地使用已知防止暴露于水的材料进行包装以使得他们可包括在合适的规定试
剂盒中。合适包装的实例包括（但不限于）密封箔、塑料、具有或不具有干燥剂的单位剂量容器（例如小瓶）、泡罩包装以及条带包装。

[0199] 所披露化合物的药学上可接受的盐可通过控制或延迟释放方式来给予。控制释放药物产品具有改进药物疗法以优于其非控制释放对应物所达到的效果的共同目标。理想
地，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于在最少量的时间内采用最少的
药物物质来治愈或控制病状。控制释放配制品的优点包括：1）延长药物的活性；2）降低给药频率；3）增加患者顺应性；4）使用更少总药物；5）减少局部或全身副作用；6）药物积聚最少；7）降低血液水平波动；8）改善治疗功效；9）减少药物活性的增强或损失；以及10）改善疾病或病状的控制速度。金姆，成-具（Kim，Chemg-ju），控制释放剂型设计（Controlled Release Dosage Form Design），2(技术出版社（Technomic Publishing），美国宾夕法尼亚州兰开斯特市（Lancaster，Pa.）:2000)。

[0200] 常规剂型总体上提供从配制品中快速或立即释放药物。取决于药物的药理学和药物动力学，常规剂型的使用可导致患者血液和其他组织中药物浓度的广泛波动。这些波动
可影响多种参数，如给药频率、起始作用时间、功效持续时间、治疗血液水平的维持、毒性、副作用等。有利的是，可使用控制释放配制品来控制药物的起始作用时间、作用持续时间、治疗窗内的血浆水平，以及峰值血液水平。具体地说，可使用控制或延缓释放剂型或配制品来确保达到药物的最大效力，同时将潜在副作用以及安全性担忧降到最小，潜在副作用以
及安全性担忧可能出现在以低药量给予药物（即以低于最小治疗水平进行）以及超过药物
毒性水平的情况下。

[0201] 大多数控制释放配制品被设计用来最初释放迅速地产生所希望的治疗作用的量的药物（活性成分），并且逐渐并持续地释放其他量的药物以在一段较长时间内维持这种程度的治疗或预防作用。为了维持体内的这种恒定药物水平，该药物必须以一定速率从剂型
中释放出来，该速率将替代被代谢并且从体内排泄出的药物的量。活性成分的控制释放可
以通过不同条件来刺激，这些条件包括（但不限于）pH、离子强度、渗透压、温度、酶、水以及其他生理条件或化合物。

[0202] 多种已知的控制或延缓释放剂型、配制品以及装置可被适配以使用本披露的盐和组合物。实例包括（但不限于）美国专利号3，845，770、3，916，899、3，536，809、3，598，123、4，
008，719、5674，533、5，059，595、5，591，767、5，120，548、5，073，543、5，639，476、5，354，556、
5，733，566以及6，365，185B1中所述，各专利通过引用结合在此。这些剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，这些剂型使用不同比例的例如羟丙基甲基纤维素、其
他聚合物基质、凝胶、可透性膜、渗透系统（如 （阿尔扎公司（Alza Corporation），
美国加利福尼亚州山景城（Mountain View，Calif.USA）））、多层包衣、微粒、脂质体或微球或其组合来提供所希望的释放特征曲线。另外，可使用离子交换材料来制备所披露化合物
的固定化吸附盐并且因此实现药物的控制递送。具体阴离子交换剂的实例包括（但不限于）和 （罗门哈斯公司（Rohm & Haas），美国宾夕法尼亚州斯
普林豪斯市（Spring House，Pa.USA））。

[0203] 本披露的一个实施方案涵盖一种单位剂型，包含所披露化合物的药学上可接受的盐（例如钠盐、钾盐或锂盐）或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶体、无水或无定形形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂，其中该药用组合物或剂型被配
制用于控制释放。具体剂型利用一种渗透药物递送系统。

[0204] 一种特定并且众所周知的渗透药物递送系统被称为 （阿尔扎公司，美国加利福尼亚州山景城）。这种技术可容易地被适配用于递送本披露的化合物和组合物。该技术的不同方面披露于美国专利号6，375，978B1、6，368，626B1、6，342，249B1、6，333，050B2、
6，287，295B1、6，283，953B1、6，270，787B1、6，245，357B1以及6，132，420中，各专利通过引用结合在此。可用于给予本披露的化合物和组合物的 的具体适配形式包括（但
TM TM TM TM
不限于） Push-Pull 、延迟Push-Pull 、多层Push-Pull 以及Push-Stick 系
统，所有这些形式都是众所周知的。参看例如万维网（worldwide website）alza.com。可用于本披露的化合物和组合物的控制经口递送的额外 系统包括 和
参看递送时代（Delivery Times），第11卷，第11期(阿尔扎公司)。

[0205] 常规 口服剂型是通过将药物粉末（例如芳香酶抑制剂盐）压缩成硬质片剂，用纤维素衍生物包覆该片剂以形成半透性膜并且随后（例如用激光）在包衣中钻一个孔而制成的。金姆，成-具（Kim，Chemg-ju），控制释放剂型设计（Controlled Release Dosage Form Design），231-238(技术出版社（Technomic Publishing），美国宾夕法尼亚州兰开斯特市（Lancaster，Pa.）:2000)。此类剂型的优点在于药物的递送速率不受生理或实验条件所影响。甚至连具有pH依赖性溶解性的药物也可以在恒定速率下递送，而与递送介质的pH
无关。但是因为这些优点是由给药后剂型内渗透压的建立而提供的，所以常规 药
物递送系统不可用于在低水溶性下有效地递送药物。因为本披露的芳香酶抑制剂盐和复合
物（例如芳香酶抑制剂钠盐）的水溶性可能远远大于芳香酶抑制剂本身，所以他们可能良好地适于向患者进行基于渗透的递送。然而，本披露的确涵盖将芳香酶抑制剂以及其非盐异
构体和异构体混合物并入到 剂型中。

[0206] 本披露的组合物的一个具体剂型包含：界定一个空腔的一个壁，该壁具有一个形成于其中或可形成于其中的出口孔并且该壁的至少一部分是半透性的；一个可膨胀层，位
于该空腔内远离该出口孔处并且与该壁的该半透性部分流体连通；一个处于干燥或实质上
干燥状态的药物层，位于该空腔内邻近该出口孔处并且与该可膨胀层呈直接或间接接触关
系；以及一个流动促进层，插入在该壁的内表面与位于该空腔内的该药物层的至少外表面
之间，其中该药物层包含芳香酶抑制剂的盐或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶体、无水或无定形形式。参看美国专利号6，368，626，其全文通过引用结合在此。

[0207] 本披露的另一个具体剂型包含：界定一个空腔的一个壁，该壁具有一个形成于其中或可形成于其中的出口孔并且该壁的至少一部分是半透性的；一个可膨胀层，位于该空
腔内远离该出口孔处并且与该壁的该半透性部分流体连通；一个药物层，位于该空腔内邻
近该出口孔处并且与该可膨胀层呈直接或间接接触关系；该药物层包含吸收在多孔粒子中
的液体活性剂配制品，这些多孔粒子被适配用来抵抗足以形成压实药物层的压实力，而没
有液体活性剂配制品的大量渗出，该剂型任选地在该出口孔与该药物层之间具有一个安慰
剂层，其中该活性剂配制品包含芳香酶抑制剂的盐或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶体、无水或无定形形式。参看美国专利号6，342，249，其全文通过引用结合在此。

[0208] 不经肠剂型可通过不同的途径给予患者，包括（但不限于）皮下、静脉内（包括快速注射）、肌肉内以及动脉内。因为不经肠剂型的给药典型地绕过患者针对污染物的天然防御，所以不经肠剂型优选为无菌的或能够在给予一位患者之前经过灭菌。不经肠剂型
的实例包括（但不限于）准备用于注射的溶液、准备溶解或悬浮在药学上可接受的媒剂中
以用于注射的无水产品、准备用于注射的悬浮液，以及乳液。另外，可制备控制释放不经
肠剂型以用于向一位患者给药，包括（但不限于）给药 型剂型，以及剂量倾泻
（dose-dumping）。

[0209] 可用于提供本披露的不经肠剂型的合适媒剂是本领域的技术人员众所周知的。实例包括（但不限于）：无菌水；注射用水USP；生理盐水溶液；葡萄糖溶液；水性媒剂，如（但不限于）氯化钠注射液、林格注射液（Ringer′s Injection）、右旋糖注射液、右旋糖与氯化钠注射液，以及乳酸化林格注射液；水可混溶媒剂，如（但不限于）乙醇、聚乙二醇，以及丙二醇；以及非水性媒剂，如（但不限于）玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。

[0210] 改变或调节本文所披露的芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐的溶解性的化合物也可以并入到本披露的不经肠剂型中，包括常规的并且控制释放的不经肠剂型。

[0211] 本披露的局部剂型包括（但不限于）乳膏、洗剂、软膏、凝胶、香波、喷雾、气雾剂、溶液、乳液以及本领域的技术人员已知的其他形式。参看例如雷明顿医药科学，第18版，马克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿市(1990)；以及药物试剂型介绍（Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms），第4版，利菲比格出版公司（Lea&Febiger），美国宾夕法尼亚州费城（Philadelphia，Pa.）(1985)。对于不可喷雾局部剂型，典型地采用粘性到半固体或固体形式，包含与局部施用相容的并且具有优选地大于水的动态粘度的一种载体或一种
或多种赋形剂。合适的配制品包括（但不限于）溶液、悬浮液、乳液、乳膏、软膏、粉剂、擦剂、油膏剂等，如果希望的话，这些配制品经过灭菌或与助剂（例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂或盐）混合以影响不同的特性，例如渗透压。其他合适的局部剂型包括可喷雾气雾剂制剂，其中优选地与一种固体或液体惰性载体组合的活性成分被包装成与加压挥发物（例如
气态推进剂，如氟利昂）的混合物，或包装在一个压挤瓶（squeeze bottle）中。如果希望的话，还可以向药用组合物和剂型中加入增湿剂或保湿剂。本领域中众所周知这些额外成分
的实例。参看例如雷明顿医药科学，第18版，马克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿市(1990)。

[0212] 本披露的组合物的经皮和经粘膜剂型包括（但不限于）眼用溶液、贴片、喷雾、气雾剂、乳膏、洗剂、栓剂、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液或本领域的技术人员已知的其他形式。参看例如雷明顿医药科学，第18版，马克出版社，宾夕法尼亚州伊斯顿市(1990)；以及药物试剂型介绍，第4版，利菲比格出版公司，美国宾夕法尼亚州费城(1985)。适于治疗口腔内的粘膜组织的剂型可被配制成漱口液形式、口服凝胶形式或面颊贴片形式。额外的经皮剂
型包括“储槽型”或“基质型”贴片，这些贴片可以施用于皮肤并且携带一段指定时间以允许渗透一个所希望量的活性成分。

[0213] 可用于给予本披露的这种或这些活性成分的经皮剂型和给药方法的实例包括（但不限于）以下专利中所披露的那些：美国专利号4，624，665、4，655，767、4，687，481、4，797，
284、4，810，499、4，834，978、4，877，618、4，880，633、4，917，895、4，927，687、4，956，171、5，
035，894、5，091，186、5，163，899、5，232，702、5，234，690、5，273，755、5，273，756、5，308，
625、5，356，632、5，358，715、5，372，579、5，421，816、5，466;465、5，494，680、5，505，958、5，
554，381、5，560，922、5，585，111、5，656，285、5，667，798、5，698，217、5，741，511、5，747，
783、5，770，219、5，814，599、5，817，332、5，833，647、5，879，322以及5，906，830，各专利通过引用以其全文结合在此。

[0214] 可用于提供本披露所涵盖的经皮和经粘膜剂型的合适赋形剂（例如载体和稀释剂）以及其他材料是药物技术领域的技术人员众所周知的，并且取决于既定药用组合物或
剂型将施用的特定组织或器官。在牢记这个事实的情况下，典型的赋形剂包括（但不限于）水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油以及其混合物，以形成无毒并且药学上可接受的剂型。

[0215] 根据有待治疗的具体组织而定，在用本披露的芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐进行治疗之前、同时或之后可使用额外的组分。举例来说，可使用渗透增强剂来辅助递送活性成分到组织中或穿过组织。合适的渗透增强剂包括（但不限于）：丙酮；不同的醇，如乙醇、油醇以及四氢糠醇；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；柯利顿（Kollidon）级（聚烯吡酮、聚维酮）；脲；以及不同的水溶性或不溶性糖酯，如吐温（TWEEN）80（聚山梨醇酯80）以及斯潘（SPAN）60（脱水山梨糖醇单硬脂酸酯）。

[0216] 也可以调节药用组合物或剂型的pH或该药用组合物或剂型所施用的组织的pH以改善这种或这些活性成分的递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。还可以向药用组合物或剂型中加入如硬脂酸酯等化合物以有利地改变这种或这些
活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可充当配制品的脂质媒
剂，充当乳化剂或表面活性剂，以及充当递送增强剂或渗透增强剂。可使用芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐的不同水合物、脱水物、共晶体、溶剂化物、多晶型物、无水或无定形形式以进一步调节所得组合物的特性。

[0217] 组合疗法

[0218] 另一个实施方案提供本文所述化合物以及组合物与常规化学治疗剂和/或放射疗法（并行或同时的）的组合。举例来说，所披露的组合物可独立地或彼此组合或与一种
或多种额外治疗剂组合用于治疗一种病变，例如增殖性病变，如癌症或其他雌激素相关病
变。代表性治疗剂包括（但不限于）抗生素、消炎药、抗氧化剂、止痛剂、放射性同位素、化学治疗剂，如纳斯柯平（nascopine）、太平洋紫杉醇、诺考达唑、长春花生物碱、阿霉素、爱克兰（alkeran）、阿那曲唑、Ara-C、BiCNU、白消安、CCNU、卡铂、顺铂、癌得星（cytoxan）、道诺霉素、DTIC、5-FU、氟达拉滨、爱治（hydrea）、黄胆素、异环磷酰胺、来曲唑、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、长春碱、长春新碱、VP6、吉西他滨（健择（gemzar））、赫赛汀、伊立替康（卡姆托沙（camptosar）、CPT1）、乐司他丁（leustatin）、诺维本、利妥昔单抗（rituxan）、STI-571、他莫西芬、多西他赛、拓扑替康（癌康定（hycamtin））、希罗达（xeloda）（卡培他滨）、泽娃灵（zevelin）以及其组合。

[0219] 在某些实施方案中，提供一种包含如本文所述的化合物并且进一步包含第二治疗剂的药用组合物。在某些实施方案中，该第二治疗剂也抑制芳香酶活性。在某些具体实施方案中，该第二治疗剂是依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、伏氯唑、福美坦、法倔唑、他莫西芬、氨鲁米特、睾内酯、4-羟基雄甾烯二酮、1，4，6-雄甾三烯-3，17-二酮、4-雄甾烯-3，6，17-三酮或其任何组合。在某些其他实施方案中，该第二治疗剂是抗体、抗生素、消炎药、抗氧化剂、止痛剂、放射性同位素、纳斯柯平、太平洋紫杉醇、诺考达唑、长春花生物碱、阿霉素、爱克兰、Ara-C、BiCNU、白消安、CCNU、卡铂、顺铂、癌得星、道诺霉素、DTIC、5-FU、氟达拉滨、爱治、黄胆素、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、光神霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、长春碱、长春新碱、VP-16、吉西他滨、赫赛汀、伊立替康、卡姆托沙、CPT-11、乐司他丁、诺维本、利妥昔单抗、STI-571、多西他赛、替莫唑胺、拓扑替康、癌康定、希罗达、卡培他滨、泽娃灵以及其组合。

[0220] 试剂盒

[0221] 典型地，本披露的药用组合物的多种活性成分优选地并不同时或通过相同给药途径给予一位患者。因此，本披露涵盖在医学专业人员使用时可简化适当量的活性成分向一
位患者给药的试剂盒。

[0222] 一个典型的试剂盒包括芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐的单位剂型以及任选的第二药理学活性化合物（如抗增殖剂或抗癌剂）的单位剂型。具体地说，芳香酶抑制剂的药学上可接受的盐是钠盐、锂盐或钾盐，或其多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共晶体、无水或无定形形式。一个试剂盒可进一步包含一个可用于给予活性成分的装置。此类装置
的实例包括（但不限于）注射器、滴注袋、贴片以及吸入器。

[0223] 本披露的试剂盒可进一步包含可用于给予一种或多种活性成分（例如芳香酶抑制剂）的药学上可接受的媒剂。举例来说，如果活性成分是以必须被复水以进行不经肠给药的固体形式提供，那么该试剂盒可包含具有合适媒剂的一个密封容器，活性成分可溶解于该
媒剂中以形成适于不经肠给予的无微粒无菌溶液。药学上可接受的媒剂的实例包括（但不
限于）：注射用水USP；水性媒剂，如（但不限于）氯化钠注射液、林格注射液、右旋糖注射液、右旋糖与氯化钠注射液，以及乳酸化林格注射液；水可混溶媒剂，如（但不限于）乙醇、聚乙二醇，以及丙二醇；以及非水性媒剂，如（但不限于）玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。

[0224] 其他实施方案是针对所披露组合物用于制备供治疗雌激素相关病变用的一种药物的用途。

[0225] 实例

[0226] 利用根据[自然（Nature），457(7226):219-23(2009)]的方法，使芳香酶与天然雄激素底物共结晶。晶体结构披露于P.C.T.专利申请US/2009/0204378中，该专利申请通过引用以其全文结合在此。在图1的草图中突出重要的相互作用。

[0227] 围绕位置1与2存在多个氢键相互作用。在底物的下边缘（原子3-7之间）周围存在相当大体积的自由空间，其中围绕4-位的氢键与和位置1与2相关的相同氨基酸相互作
用，并且在6-位旁边的疏水性袋向进入活性位点的通道延伸。多项研究集中在探查在4-位
与6-位处可容许的空间和电子功能性周围。

[0228] 选择乙烯基重氮化物的反应性作为一个可进行选择性转化的平台。通过一系列O-H插入以得到用于探查酶活性位点的相关底物来进行反应性的初始评估。使用下文所说
明的三步程序来实现这些化合物的制备。

[0229]

[0230] 方案I.

[0231] 1，4-二烯-类固醇（为了得到方案I中的1）以及4-烯-类固醇（为了得到方案I中的2）的自由基溴化以良好产率进行。脱溴化以及脱结合以良好产率得到重氮前体（3或
4）。产物的结晶化以及重氮转移步骤在纯化后得到良好产率。重氮化合物是逐批次地进行合成的，从而避免发生任何劣化。

[0232] 银和Rh(II)以不同选择性催化O-H插入[自然（Nature），451:417-424(2008)；四面体通讯（Tet.Let.），48:3975-3977(2007)]。发现在Rh2(S-DOSP)4存在下类固醇重氮化物的反应主要得到4-取代类固醇，而在AgOTf催化下的反应得到6-取代类固醇（方案II）。对于1，4-二烯-类固醇重氮化合物以及4-烯-类固醇重氮化合物都是如此。随后在两种
催化剂下在O-H插入反应中使用不同的醇来产生式A化合物。

[0233]

[0234] 方案II

[0235] 应指出一个竞争副反应是碳烯的1，4-氢化物转移。这种转移得到稳定的三烯6，该三烯总体而言可从所希望的产物中分离出来。

[0236]

[0237] 表1.铑碳烯的O-H插入的范围。

[0238]

[0239]

[0240] a)根据原始1H-NMR测定的比率

[0241] 表2.碳烯的AgOTf介导的O-H插入的范围

[0242]

[0243]1

[0244] a)根据原始 H-NMR测定的比率

[0245] 表3.银碳烯的O-H插入的范围。

[0246]

[0247]1

[0248] a)根据原始 H-NMR测定的比率

[0249] 在类固醇重氮化合物存在下用于将O-H插入醇和酸中的通用程序

[0250] 向一个经过烘干的圆底烧瓶中装入ROH（10当量，4.0mmol）于经过脱气的三氟甲苯（5mL）中的溶液，向其中加入催化剂（Rh2(S-DOSP)4：1摩尔％，0.004mmol；AgOTf：5摩尔％，0.02mmol），并且在室温下搅拌反应物10分钟。经1小时逐滴加入类固醇重氮化物（1当量，0.4mmol）于经过脱气的三氟甲苯（3mL）中的溶液。通过TLC监测反应进程，并且在类固醇重氮起始物质消耗完时（介于2小时与16小时之间），在减压下浓缩反应物。使用快速色谱（用己烷/EtOAc 80:20洗提）实现分离。

[0251] HDDG-044

[0252] (6R，8S，9S，10R，13S，14S)-6-丁氧基-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0253]

[0254] 分离为一种透明的无色油状物（26mg；68％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.01(d，1H，J=10.2Hz，1-CH)，6.19(dd，J=10.2 和 1.9Hz，1H，2-CH)，6.14(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，
4.00(t，J=3.2Hz，1H，6-CH)，3.32(dt，J=9.3 和 6.9Hz，1H，20-CHA)，3.23(dt，J=9.3 和
6.9Hz，1H，20-CHB)，2.44(dd，J=19.4 和 8.3Hz，1H，16-CHA)，2.20-2.10(m，2H)，2.05(ddd，J=19.4，9.8 和 8.1Hz，1H，15-CHα)，1.97-1.77(m，3H)，1.76-1.54(m，2H)，1.54-1.46(m，
2H)，1.35(s，3H，19-CH3)，1.35-1.19(m，5H)，1.06(ddd，J=14.9，10.2 和 4.2Hz，1H，9-CH)，
13
0.93(s，3H，18-CH3)，0.87(t，J=7.4Hz，3H，23-CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.2，
163.8，156.9，127.8，127.7，127.1，80.7，69.0，52.3，50.9，47.9，43.8，38.2，35.9，32.0，
31.4，30.6，22.1，22.0，19.6，19.2，14.2，14.1；IR( 膜 ):2953，2869，1736，1662，1624，
1090;m/z(APCI)357.2(100％，M+H)，283.2(18％)；HRMS-APCI m/z 357.2421(C23H33O3要
20
求357.2424)；[α] D=+21.0(c=0.2，CHCl3)；根据HPLC（戴纳马克斯（Dynamax）-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=12.1分钟），纯度为92％。

[0255] HDDG-046

[0256] (6R，8S，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(戊-2-炔-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0257]

[0258] 分离为一种白色固体（81mg；71％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.02(d，1H，J=9.8Hz，1-CH)，6.22(s，1H，4-CH)，6.20(dd，J=9.8和2.0Hz，1H，2-CH)，4.30(t，J=3.0Hz，1H，6-CH)，
4.11(dt，J=15.3 和 3.0Hz，1H，20-CHA)，3.90(dt，J=15.3 和 3.0Hz，1H，20-CHB)，2.44(dd，J=19.3和8.5Hz，1H，16-CHβ)，2.25-2.09(m，4H)，2.05(dt，J=19.3和9.3Hz，1H，16-CHα)，
1.96-1.78(m，3H)，1.70(ddd，J=13.5，12.6和4.6Hz，1H，8-CH)，1.60(dt，J=9.2和3.3Hz，
1H)，1.35(s，3H，18-CH3)，1.35-1.18(m，3H)，1.11(t，J=7.4Hz，3H，24-CH3)，1.08(dt，
13
J=12.1 和 4.5Hz，1H，9-CH)，0.92(s，3H，19-CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.1，162.4，
156.9，128.7，127.2，89.3，78.6，78.5，74.7，56.5，52.1，50.8，47.9，43.7，38.0，35.9，
31.4，30.6，22.1，22.0，19.3，14.1，14.0，12.7；IR( 膜 ):2939，2245，1736，1662，1453，
1052；m/z(APCI)367.2(100％，M+H)，283.2(17％)；HRMS-APCI m/z367.2265(C24H31O3要求
20
367.2268)；[α] D=+31.0(c=0.25，CHCl3)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；
滞留时间=12.6分钟），纯度为91％。

[0259] HDDG-050

[0260] (8R，9S，10R，13S，14S)-4-(苄氧基)-3-羟基-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H-环戊二烯并[α]菲-17(2H)-酮

[0261]

[0262] 分离为一种白色固体（61mg；45％）；1H NMR(400MHz;CHCl3)δ8.25(br.s，1H，O-H)，7.38-7.27(m，5H，Ar-H)，5.24(t，J=3Hz，1H，6-CH)，4.94(d，J=11.1Hz，1H，20-HA)，4.83(d，J=11.1Hz，1H，20-HB)，2.61(ddd，J=17.1，15.2和4.8Hz，1H，2-Hα)，2.50-2.39(m，
3H)，2.12-1.76(m，6H)，1.70-1.33(m，6H)，1.30(s，3H，19-CH3)，1.12(ddd，J=11.3，10.9
13
和 5.4Hz，1H，9-CH)，0.85(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ195.5，148.4，147.3，
137.1，130.3，129.3，128.6，128.4，76.7，74.4，54.1，51.1，47.7，38.5，36.4，35.9，34.7，
33.1，31.4，29.5，21.8，20.2，18.5，13.9；IR( 膜 ):3454(O-H)，2926，2360，1734，1682，
1094；m/z(APCI)391.2(100％，M+H)，287.2(16％)；HRMS-APCI m/z 391.2263(C26H31O3要求
20
391.2267)；[α] D=-12.0(c=0.1，CHCl3)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；
滞留时间=8.6分钟），纯度为81％。

[0263] HDDG-053

[0264] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-((3-(3，4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0265]1

[0266] 分离为一种透明黄色油状物（11mg；33％）；H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.51(d，1H，J=1.9Hz，Ar-H)，7.38(d，J=8.3Hz，1H，Ar-H)，7.24(dd，J=8.3和1.9Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J=10.1Hz，1H，1-CH)，6.27(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，6.24(dd，J=10.1 和 1.9Hz，1H，2-CH)，4.36(d，J=15.9Hz，1H，20-CHA)，4.35(t，J=2.9Hz，1H，6-CH)，4.15(d，J=15.9Hz，1H，20-CHB)，
2.47(dd，J=19.7 和 8.8Hz，1H，16-CHα)，2.27(dt，J=14.1 和 2.9Hz，1H)，2.23-2.03(m，
2H)，1.99-1.81(m，3H)，1.73(ddd，J=13.8，12.5和4.8Hz，1H，8-CH)，1.63(ddd，J=10.2，8.3和6.0Hz，1H)，1.40(s，3H，19-CH3)，1.38-1.20(m，3H)，1.13(ddd，J=12.3，4.4和3.6Hz，1H，
13
9-CH)，0.95(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CHCl3)δ199.5，186.0，161.8，156.8，133.7，
131.1，130.6，128.9，127.3，122.4，85.6，84.7，79.3，56.5，52.0，50.8，47.9，43.7，38.0，
35.9，31.4，30.6，22.1，22.0，19.5，14.1；IR( 膜 ):2943，1736，1663，1624，1465，1061；
m/z(APCI)483.1(100 ％，M+H)，283.2(33 ％)；HRMS-APCI m/z483.1486(C28H29O3Cl2 要 求
483.1488)。

[0267] HDDG-054

[0268] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((3-(萘-1-基)丙-2-炔-1-基)氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮[0269]
1

[0270] 分离为一种透明浅黄色油状物（8mg；12％）；H NMR(600MHz;CDCl3)δ8.27(d，1H，J=8.1Hz，Ar-H)，7.80(br.d，J=10.2Hz，2H，Ar-H)，7.68(d，J=7.2Hz，1H，Ar-H)，
7.59-7.48(m，2H，Ar-H)，7.41(t，J=8.1Hz，1H，Ar-H)，7.06(d，J=10.2Hz，1H，1-CH)，6.34(d，J=1.8Hz，1H，4-CH)，6.25(dd，J=10.2 和 1.8Hz，1H，2-CH)，4.53(d，J=15.9Hz，1H，20-CHA)，
4.49(t，J=3Hz，1H，6-CH)，4.33(d，J=15.9Hz，1H，20-CHB)，2.47(dd，J=19.6 和 9.0Hz，
1H，16-CHα)，2.31(dt，J=14.6 和 3.5Hz，1H)，2.22(ddd，J=12.0，11.8 和 3.8Hz，1H)，
2.08(ddd，J=19.6，9.4和 8.6Hz，1H，15-CHα)，2.00-1.82(m，3H)，1.75(ddd，J=14.1，13.6和 5.5Hz，1H，8-CH)，1.64(ddd，J=12.7，9.7 和 3.0Hz，1H，11-CHα)，1.45(s，3H，19-CH3)，
1.38(ddd，J=14.2，11.8 和 3.3Hz，1H，9-CH)，1.32-1.09(m，3H)，0.96(s，3H，18-CH3)；
13
CNMR(100MHz，CDCl3)δ186.0，162.2，156.8，133.5，133.3，131.2，129.4，128.9，128.6，
127.3，127.2，127.1，126.7，126.1，125.4，89.4，85.1，79.1，56.9，52.1，50.8，47.9，43.8，
38.0，35.9，31.4，30.6，22.1，22.0，19.5，14.1；IR( 膜 ):2942，1736，1663，1396，1059；m/z(APCI)465.2(100％，M+H)；HRMS-APCI m/z 465.2424(C32H33O3要求465.2424)。

[0271] HDDG-055

[0272] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(己-2-炔-1-基氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H-环戊二烯并[α]菲-3，17(2H，6H)-二酮

[0273]

[0274] 分 离为 一 种 白 色固 体（58mg；56 ％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ5.84(s，1H，4-CH)，4.14(t，J=3.4Hz，1H，6-CH)，4.09(dt，J=16.0 和 2.9Hz，1H，20-HA)，3.87(dt，J=16.0 和 2.9Hz，1H，20-CHB)，2.55-2.34(m，3H)，2.19-2.00(m，7H)，1.95(ddd，J=12.4，
8.4和 5.8Hz，1H)，1.84(dt，J=12.6和 3.2Hz，1H)，1.69(ddd，J=14.6，13.8和 4.6Hz，1H，
8-CH)，1.69-1.45(m，6H)，1.33-1.19(m，2H，9-CH 和 14-CH)，1.27(s，3H，19-CH3)，0.96(t，
13
J=7.3Hz，3H，25-CH3)，0.91(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CHCl3)δ199.8，163.2，128.6，
87.7，77.3，77.2，75.6，55.7，54.1，51.3，47.8，38.4，37.3，36.8，36.0，34.4，31.5，30.2，
22.2，21.9，21.0，20.4，18.4，14.0，13.7；IR( 膜 ):2937，2871，1731，1681，1454，1052；
m/z(APCI)383.3(100 ％，M+H)，365.3(28 ％ )；HRMS-APCI m/z 383.2853(C25H35O3要 求
20
383.2851)；[α] D=+101.2(c=1.0，CHC13)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；
滞留时间=9.2分钟），纯度为88％。

[0275] HDDG-056

[0276] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(庚-2-炔-1-基氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H-环戊二烯并[α]菲-3，17(2H，6H)-二酮

[0277]

[0278] 分离为一种透明无色油状物（68mg；53％）；1H NMR(400MHz;CHCl3)δ5.83(s，1H，4-CH)，4.12(t，J=2.9Hz，1H，6-CH)，4.10(dt，J=15.5 和 2.1Hz，1H，20-HA)，3.86(dt，J=15.5 和 2.1Hz，1H，20-HB)，2.54-2.34(m，3H)，2.20-1.99(m，6H)，1.95(ddd，J=12.3，
8.7 和 6.0Hz，1H)，1.84(dt，J=13.2 和 3.4Hz，1H)，1.69(ddd，J=14.8，13.6 和 4.3Hz，
1H，8-CH)，1.67-1.53(m，2H)，1.40-1.28(m，6H)，1.28-1.18(m，2H)，1.27(s，3H，19-CH3)，
13
0.96-0.89(m，1H，9-CH)，0.90(s，3H，18-CH3)，0.88(7.2，3H，26-CH3)；C NMR(100MHz，CHCl3)δ199.9，163.2，128.6，87.9，77.3，75.4，55.7，54.1，51.3，47.8，38.4，37.3，
36.8，36.0，34.4，31.5，30.9，30.2，22.2，21.9，20.4，18.7，18.4，18.3，14.0，13.8；
IR(膜):2935，2859，1737，1681，1228，1052；m/z(APCI)397.3(100％，M+H)，285.2(21％)；
20
HRMS-APCI m/z397.2739(C26H37O3要求397.2737)；[α] D=+96.1(c=1.0，CHCl3)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=7.1分钟），纯度为95％。

[0279] HDDG-057

[0280] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(癸-2-炔-1-基氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H-环戊二烯并[α]菲-3，17(2H，6H)-二酮

[0281]1

[0282] 分离为一种透明无色油状物（38mg；58％）；H NMR(400MHz;CDCl3)δ5.83(s，1H，4-CH)，4.12(t，J=2.9Hz，1H，6-CH)，4.10(dt，J=15.4和2.1Hz，1H，20-CHA)，3.85(dt，J=15.4和 2.1Hz，1H，20-CHB)，2.55-2.33(m，3H，16-CHα，2-CH2)，2.21-1.90(m，8H)，1.85(dt，J=11.9和 2.7Hz，1H)，1.75-1.53(m，4H)，1.52-1.40(m，3H)，1.37-1.19(m，9H)，1.26(s，3H，
13
19-CH3)，0.97-0.91(m，1H，9-CH)，0.89(s，3H，18-CH3)，0.85(t，J=6.9Hz，3H，29-CH3)；C NMR(100MHz，CHCl3)δ199.8，163.2，128.6，87.9，77.3，77.2，75.4，55.7，54.1，51.3，47.8，
38.4，37.3，36.8，35.8，34.4，31.9，31.5，30.2，29.0，28.9，28.8，22.8，21.9，20.4，19.0，
19.4，14.3，14.0；IR( 膜 ):2928，2856，1738，1681，1455，1050；m/z(APCI)439.3(100 ％，M+H)，421.2(11％)；HRMS-APCI m/z 439.3206(C25H43O3要求439.3207)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=7.1分钟），纯度为84％。

[0283] HDDG-058

[0284] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(肉桂基氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0285]

[0286] 分离为一种白色固体（48mg；52％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.39-7.21(m，5H，Ar-H)，7.05(d，J=10.2Hz，1H，1-CH)，6.56(d，J=15.9Hz，1H，22-CH)，6.28-6.18(m，1H，21-CH)，6.24(dd，J=10.2 和 1.9Hz，1H，2-CH)，6.20(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，4.15(app.t，J=3.5Hz，1H，6-CH)，4.11(dd，J=11.4 和 7.9Hz，1H，20-CHA)，4.00(dd，J=11.4 和 7.9Hz，
1H，20-CHB)，2.46(dd，J=19.4 和 8.5Hz，1H，16-CHα)，2.26-1.99(m，3H)，1.98-1.81(m，
2H)，1.80-1.53(m，3H)，1.42(s，3H，19-CH3)，1.38-1.18(m，3H)，1.11(ddd，J=12.3，7.8和 3.8Hz，1H，9-CH)，0.95(s，3H，18-CH3)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ186.1，163.1，159.9，
136.6，133.3，128.8，128.1，126.7，125.5，79.6，63.3，52.3，50.9，47.9，43.8，38.2，
35.9，31.4，30.7，22.1，22.0，19.4，14.1；IR( 膜 ):2941，1736，1663，1451，1053；m/z(APCI)417.2(100％，M+H)，283.2(26％)，181.2(35％)；HRMS-APCI m/z 417.2424(C28H33O3要求417.2424)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=14.8分钟），
纯度为85％。

[0287] HDDG-059

[0288] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(3-苯基丙氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0289]

[0290] 分离为一种透明无色油状物（42mg；71％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.29-7.22(m，2H，Ar-H)，7.19-7.13(m，3H，Ar-H)，7.02(d，J=10.2Hz，1H，1-CH)，6.21(dd，J=10.2 和
1.9Hz，1H，2-CH)，6.14(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，3.98(app.t，J=3.1Hz，1H，6-CH)，3.39(dt，J=9.2 和 6.4Hz，1H，20-CHA)，3.31-3.24(m，1H，20-HB)，2.71-2.61(m，2H，22-CH2)，2.47(dd，J=19.5 和 8.4Hz，1H，16-CHα)，2.22-2.00(m，4H)，2.00-1.79(m，3H)，1.77-1.57(m，3H)，
13
1.36(s，3H，19-CH3)，1.33-1.19(m，3H)，1.12-1.04(m，1H，9-CH)，0.95(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.2，163.6，156.9，141.9，128.6，127.9，127.2，126.1，80.9，68.5，
52.2，50.9，47.9，43.8，38.1，35.9，32.6，31.8，31.4，31.3，30.6，22.9，22.1，22.0，19.2，
14.3，14.2；IR( 膜 ):2939，2858，1735，1662，1453，1094；m/z(APCI)419.3(91 ％，M+H)，
283.1(100％)；HRMS-APCI m/z 419.2581(C28H35O3要求419.2581)。

[0291] HDDG-060

[0292] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((5-苯基戊基)氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0293]

[0294] 分离为一种透明无色油状物（32mg；49％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.27-7.22(m，2H，Ar-H)，7.17-7.12(m，3H，Ar-H)，7.01(d，J=10.2Hz，1H，1-CH)，6.21(dd，J=10.2 和
2.1Hz，1H，2-CH)，6.15(d，J=2.1Hz，1H，4-CH)，3.97(app.t，J=3.4Hz，1H，6-CH)，3.34(ddd，J=13.8，9.3 和 7.0Hz，1H，20-CHA)，3.23(ddd，J=13.8，9.0 和 6.8Hz，1H，20-CHB)，
2.58(t，J=7.9Hz，2H，24-CH2)，2.46(dd，J=18.8 和 9.3Hz，1H，16-CHα)，2.20-2.02(m，
3H)，1.98-1.78(m，3H)，1.71(ddd，J=17.6，12.3 和 5.4Hz，1H，8-CH)，1.67-1.53(m，6H)，
1.35(s，3H，19-CH3)，1.34-1.17(m，4H)，1.12-1.04(m，1H，9-CH)，0.94(s，3H，18-CH3)；13C NMR(100MHz，CHCl3)δ186.2，163.7，156.9，142.7，128.6，128.5，127.9，127.2，125.9，
80.8，69.2，52.2，50.9，47.9，43.8，38.2，36.0，35.9，31.5，31.4，30.6，29.7，26.1，22.1，
22.0，19.1，14.1；IR( 膜 ):2953，2857，1738，1664，1090；m/z(FTMS)447.3(100 ％，M+H)，
303.1(33％)，287.2(25％)；HRMS-APCI m/z 447.2895(C30H39O3要求447.2894)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=12.1分钟），纯度为92％。

[0295] HDDG-061

[0296] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((E)-戊-2-烯-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0297]1

[0298] 分 离为 一 种 白 色固 体（61mg；77 ％）；H NMR(400MHz;CHCl3)δ7.03(d，1H，J=10.2Hz，1-CH)，6.21(dd，J=10.2 和 1.9Hz，1H，2-CH)，6.15(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，5.70(ddd，J=12.3，8.5和5.7Hz，1H，22-CH)，5.48(ddd，J=11.9，8.5和6.9Hz，1H，21-CH)，
4.08(br.s，1H，6-CH)，3.90(dd，J=11.9和5.7Hz，1H，20-CHA)，3.72(dd，J=12.3和 6.9Hz，
1H，20-CHB)，2.46(dd，J=19.6和9.1Hz，1H，16-CHα)，2.24-1.98(m，3H)，1.98-1.80(m，3H)，
1.75-1.45(m，4H)，1.38(s，3H，19-CH3)，1.35-1.13(m，3H)，1.08(ddd，J=12.1，10.0，3.8Hz，
13
1H，9-CH)，0.98(t，J=7.4Hz，3H，24-CH3)，0.94(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CHCl3)δ186.2，163.4，157.0，137.3，128.2，127.2，124.7，79.2，69.5，52.4，50.9，47.9，43.8，
38.2，35.9，31.4，30.6，25.5，22.1，22.0，19.2，14.2，13.5；IR( 膜 ):2935，1736，1663，
1453，1183，1044；m/z(APCI)369.2(100％，M+H)，351.2(32％)，283.2(70％)；HRMS-APCl m/z 369.2424(C24H33O2要求369.2424)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=11.6分钟），纯度为93％。

[0299] HDDG-062

[0300] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-((Z)-戊-2-烯-1-基氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0301]

[0302] 分离为一种透明无色油状物（32mg；54％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.03(d，1H，J=10.1Hz，1-CH)，6.22(dd，J=10.1 和 1.9Hz，1H，2-CH)，6.18(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，
5.61-5.53(m，1H，22-CH)，5.49-5.42(m，1H，21-CH)，4.07(b r.s，1H，6-CH)，3.95(dd，J=11.8 和 5.8Hz，1H，20-CHA)，3.88(dd，J=11.8 和 6.8Hz，1H，20-HB)，2.47(dd，J=19.3 和
8.9Hz，1H，16-Hα)，2.24-1.99(m，4H)，1.99-1.79(m，2H)，1.79-1.50(m，4H)，1.39(s，3H，
19-CH3)，1.35-1.14(m，3H)，1.09(ddd，J=12.3，10.0和4.9Hz，1H，9-CH)，0.95(t，J=7.4Hz，
13
3H，24-CH3)，0.94(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.2，163.4，157.0，135.9，
128.1，127.2，125.0，79.9，64.5，52.3，50.9，47.9，43.8，38.3，35.9，31.4，30.6，22.1，
22.0，21.3，19.2，14.4，14.1；IR( 膜 ):2936，1737，1663，1089；m/z(APCI)369.2(100 ％，M+H)，351.2(37％)，283.2(81％)；HRMS-APCI m/z 369.2423(C24H33O3要求369.2424)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=11.3分钟），纯度为89％。

[0303] HDDG-063

[0304] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-6-(戊氧基)-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-3H-环戊二烯并[α]菲-3，17(6H)-二酮

[0305]

[0306] 分 离为 一 种 白 色固 体（52mg；61 ％）；1H NMR(400MHz;CDCl3)δ7.00(d，1H，J=10.2Hz，1-CH)，6.20(dd，J=10.2 和 1.9Hz，1H，2-CH)，6.14(d，J=1.9Hz，1H，4-CH)，3.97(app.t，J=3.1Hz，1H，6-CH)，3.36-3.28(m，1H，20-CHA)，3.25-3.19(m，1H，20-CHB)，
2.46(dd，J=19.1 和 8.9Hz，1H，16-CHβ)，2.20-2.09(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)，
1.96-1.89(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)，1.35(s，3H，
19-CH3)，1.31-1.19(m，7H)，1.05(dd，J=11.9 和 4.1Hz，1H，9-CH)，0.93(s，3H，18-CH3)，
13
0.86(t，J=7.2Hz，3H，CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ186.2，163.8，156.9，127.8，127.7，
80.7，69.3，52.3，50.9，47.9，43.8，38.2，35.9，31.4，30.6，29.5，28.5，22.7，22.1，22.0，
19.1，14.2，14.1；IR(膜):2958，2874，1739，1664，1454，1091；m/z(APCI)371(100％，M+H)，
283.2(45％)；HRMS-APCI m/z 371.2581(C24H35O3要求371.2581)；根据HPLC（戴纳马克
斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=10.2分钟），纯度为86％。

[0307] HDDG-066

[0308] (6R，8R，9S，10R，13S，14S)-6-(丁-3-炔-1-基氧基)-10，13-二甲基-7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H-环戊二烯并[α]菲-3，17(2H，6H)-二酮

[0309]

[0310] 分离为一种透明无色油状物（31mg；48％）；1H NMR(400MHz;CHCl3)δ5.78(s，1H，4-CH)，3.85(t，J=2.9Hz，1H，6-CH)，3.46(ddd，J=14.1，9.2 和 6.9Hz，1H，20-CHA)，
3.32(ddd，J=14.1，9.6和7.8Hz，1H，20-CHB)，2.54-2.32(m，3H)，2.17-1.92(m，3H)，1.95(t，J=2.7Hz，1H，23-CH)，1.85(app.dt，J=13.1和2.6Hz，1H)，1.75-1.58(m，3H)，1.53-1.39(m，
13
4H)，1.29(s，4H，19-CH3)，1.29-1.20(m，3H)，0.98-0.92(m，1H)，0.92(s，3H，18-CH3)；C NMR(100MHz，CDCl3)δ199.8，163.9，128.2，81.5，80.2，69.7，66.5，54.1，51.3，47.8，38.3，
37.3，36.9，36.0，35.4，34.4，31.5，30.2，21.9，20.5，19.9，18.3，14.1；IR( 膜 ):2943，
2858，1736，1679，1227，1085；m/z(APCI)355.2(40％，M+H)，287.1(85％)，285.2(100％)；
HRMS-APCI m/z355.2267(C23H31O3要求355.2268)；根据HPLC（戴纳马克斯-60A；3％i-PrOH/己烷；滞留时间=8.8分钟），纯度为91％。

[0311] 通过3H-水方法测量芳香酶活性：

[0312] 将经过纯化的P450芳香酶（0.20μg）与2μg P450还原酶（CPR）以及20μg 1，2-二花生四烯酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱一起复水。经过复水的P450芳香酶与0.24μM
3 14 3
底物[1β-H，4- C]雄甾烯二酮一起预孵育，其中 H在1ml包含20％甘油和0.15％伊姆
3
金（Emulgen）913（Em）的100mM磷酸钾缓冲液（pH 7.4）中的比活性是2.7×10dpm。在
37°C下预孵育10分钟后，通过加入0.1ml的包含20％甘油的含0.5mM NADPH的100mM
KPO4缓冲液（pH 7.4）来起始芳香酶反应。在37°C下振荡20分钟后，通过加入0.4ml的
20％三氯乙酸以及1.0ml的5％木炭来终止反应。再在37°C下继续振荡30分钟后，将混
合物离心，并且通过一个用棉花填塞的一次性巴斯德移液管（Pasteur pipette）来过滤上
3
清液。根据1β消除机理（75％释放到水中）来评估洗出液中的 H水。在用Em作为清洁
剂的情况下，经过纯化的P450芳香酶的比活性在50-100nmol/min/mg范围内，一个最高值
报道于文献中。转换数经过计算为约6/min。在小分子清洁剂β-D-壬基麦芽吡喃糖苷或
1mM β-D-十二烷基麦芽吡喃糖苷中，在4°C下P450芳香酶的比活性保持在80％-90％
水平上数周。下表中提供化合物的抑制百分比（图2-7中的化合物）。

[0313]

[0314]

[0315]

[0316]