细胞内受体是一类与基因蛋白的调节有关的结构相关蛋白。类固醇 受体是这些受体的子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素 受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质素受体(MR)。所述因子对基因 的调节需要细胞内受体和具有以影响基因转录的方式与受体选择性结 合的能力的相应的配体。
孕酮受体调节剂（孕激素）已知在哺乳动物发育和体内稳态 (homeostasis)中起着重要作用。孕酮已知是对于乳腺发育、排卵和维 持妊娠所必需的。目前，类固醇孕激素激动剂和拮抗剂在临床上被批准 用于避孕、激素替代治疗（HRT)和治疗流产。而且，对于孕激素拮抗剂 在治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤（纤维瘤）、功能不良性子宫出血 和乳房癌中的价值，有可靠的临床前和临床证据。
目前的类固醇孕激素已被证明是4艮安全并且是可以耐受的。然而， 有时也报道归因于这些类固醇孕激素单独或与雌激素化合物联合的副 作用（例如乳腺增生、头痛、抑郁和体重增加）。
一种受体的类固醇配体通常显示与其它类固醇受体的交叉反应性。 例如，很多孕激素也与糖皮质激素受体结合。非类固醇孕激素与类固醇 没有分子相似性，因此也预期在物理化学特性、药动学(PK)参数、组织 分布(例如CNS对外周神经系统)方面的不同，而更重要的是，非类固醇 孕激素也显示与其它类固醇受体没有/较小的交叉反应性。因此，在可预见的未来，非类固醇孕激素在生殖药理学中有可能作为主要药物出现。 已知孕酮受体以两种同种型存在，即全长的孕酮受体同种型(PR-B)
及其较短的对应物(PR-A)。最近，已经针对孕酮受体剔除的小鼠(PRKO, 缺乏该受体的A-和B-同种型）、特异性地剔除PR-A同种型（PRAKO)和 PR-B同种型（PRBKO)的小鼠进行了充分的研究。在有关雌性小鼠的生 育、排卵子宫接受能力、子宫增生、乳腺增生、性接受能力，雄性小鼠 的性活动以及雄性小鼠的杀嬰倾向的生理试验中发现了有关PRKO 、 PRAKO和PRBKO的不同表型。这些发现使得化学家意识到不仅构建选 择性孕酮受体调节剂（SPRM)，而且还构建PR-A或PR-B选择性 孕酮受体调节剂。
孕酮在生殖健康和功能中起主要作用。其对例如子宫、乳房、宫颈 和下丘脑-垂体单元的作用已得到证实。孕酮以及孕酮拮抗剂的作用是由 孕酮受体(PR)介导的。在粑细胞中，在确定与PR从非DNA结合形式转 化成结合DNA的形式有关的PR确定中，孕酮产生显著改变。该转化伴 随有有关热激蛋白的损失和二聚化。之后激活的PR二聚体结合孕酮反 应性基因的启动子区域内的特定DNA序列。据信，结合激动剂的PR通 过与辅激活物结合而激活转录，所述辅激活物受体与一般转录机制成分 之间的桥连因子的作用。之后是在细胞和组织水平上的转录产生性激动 剂作用的比例增加。这些孕酮受体配体表现出从纯粹的拮抗剂到混合激 动剂/拮抗剂的活性谱。
1982年，宣布发现了与孕酮受体结合、拮抗孕酮受体的作用并且拮 抗孕酮的作用的化合物。虽然像雌激素之类的化合物以及某些酶抑制剂 能够阻止内源孕酮的生理学作用，但是术语"抗孕激素（antiprogestin)，， 被定义为与孕激素受体结合的化合物。来自医学研究所(Donaldson， Molly S.; Dorflinger， L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors、 C/z'm'ca/ J/7/?/z'cWo似q/"M?/e/?n'加we -/S(5, am/ 6^/2er a"印roge/w"似、 Committee on antiiprogenstins: Assessing the science, Institute of medicine, National Academy Press, 1993)的々艮告和1述了与抗孕激素的作用有关的若 干医学条件。鉴于孕酮在生殖中所起的关键作用，抗孕激素在节育包括 避孕、催经和医学中止妊娠中起作用就毫不奇怪了，但是很多其它潜在 用途得到小型临床和临床前研究的支持，例如分娩；治疗子宫平滑肌瘤 (纤维瘤）、治疗子宫内膜异位症；HRT;乳房癌；男性避孕等。孕酮激动剂的作用和用途已经被证实。另外，最近发现，与已知抗 孕激素结构相关的某些化合物在某些生物学系统中具有激动剂活性(例
^口 the classical progestin effects I the estrogen-primed immature rabbit uterus; cf. C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993))。所述化合 物是人细胞衍生的受体系统中的部分激动剂，其中它们与有别于孕激素 和抗孕激素位点的位点结合(Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996))。因此， 一般类别的抗孕激素可以有亚类，其在它们 的临床特性方面是可以变化的。
模拟孕酮的某些作用（激动剂）、拮抗这些作用（拮抗剂、抗孕激素） 或表现混合作用（部分激动剂和混合激动剂/拮抗剂）的被称为孕酮受体 调节剂（PRMs)的化合物，可以用于治疗多种疾病。PR激动剂可以一皮用 于女性避孕和绝经后激素治疗。最近在妇女和非人灵长类进行的研究发 现，PR拮抗剂也可以具有作为避孕药的潜能，并且可以用于治疗各种 妇科和产科疾病，包括纤维瘤、子宫内膜异位症并且或许激素依赖的癌 症。临床上可用的PR激动剂和拮抗剂是类固醇化合物，并且经常引起 归因于其与其它类固醇受体相互影响的副作用。最近，许多受体-选择性 非类固醇PR激动剂和拮抗剂已经出现。非类固醇PR拮抗剂，其在结 构上不同于类固醇类，可以具有选择性拮抗其它类固醇受体的更大的潜 能。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物formula see original document page 9(I)
n是1 - 3的整数;R。选自羟基、囟素、Cw烷基、d—3烷氧基、氰基、硝基、氨基、 (d.4烷基氨基)和二(d.4烷基)氨基；
X选自O和S;
R^和R2各自独立地选自羟基、d-4烷基、-0>0-(:1.4烷基)2、 d-4烷
氧基、卣代d—4烷基、卣代CM烷氧基、苯基、-O-苯基、-O-芳烷基和 NR5R6;
其中苯基，无论单独或者作为取代基的部分，任选被一个或多个独
立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、卣素、Cw烷基、Cw烷氧
基、氰基、硝基、氨基、（d—4烷基氨基)和二(c!4烷基)氨基；
其中RS和RS各自独立地选自氢和d—4烷基；或者，115和116与其连 接的氮原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和的含有氮的杂环基环； 其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取
代：羟基、羧基、d—4烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、（Cw烷
基氨基)和二(Cw烷基)氨基；
或者，W和R"与其连接的磷原子一起形成5-7元饱和的含有磷的 杂环基环；其中含有磷的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的 取代基取代：羟基、羧基、Cw烷基、C,-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、 (Cw烷基氨基)和二(d—4烷基)氨基；
R3选自-OH和-0-C(0)-d-4烷基、-0-d-4烷基和-0-千基；
R4选自氢、C!-4烷基、（32-4烯基、C2-4炔基、-d-4烷基-CN,卣代d-4
烷基、-C"烷基-苯基、-02-4烯基-苯基和-02-4炔基-苯基；
或者，RS和R"与其连接的碳原子一起形成C(O)或者5 - 7元含有 氧的饱和或部分不饱和环结构；其中含有氧的环结构还任选被一个或多 个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、Cw烷基、Cw烷氧基、 =CH2,硝基、氰基、氨基、（d-4烷基氨基)和二(d—4烷基)氨基； 及其可药用盐、酯或前药。 本发明还涉及式(II)化合物#巾
m是0-3的整数；
R"选自羟基、卤素、d.3烷基、Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、
(Q-4烷基氨基)和二(d—4烷基)氨基； Y选自O和S;
RU和RU各自独立地选自羟基、Cw烷基、-C(-0-d—4烷基)2、 d-4 烷氧基、鹵代d-4烷基、卣代C卜4烷氧基、苯基、-O-苯基、-O-芳烷
基、2-异嗜唑烷-3-酮和NR"R";
其中苯基，无论单独或作为取代基的部分，任选被一个或多个独 立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、卣素、Cw烷基、Cw烷氧 基、氰基、硝基、氨基、（d-4烷基氨基)和二(d—4烷基)氨基；
其中R"和R"各自独立地选自氢和Cw烷基；或者，1115和1116与 其连4妻的氮原子一起形成5-7元饱和或部分不饱和的含有氮的杂环基 环；其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代 基取代：羟基、羧基、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、氨基、 (d-4烷基氨基)和二(Cw烷基)氨基；
或者，R"和1112与其连接的磷原子一起形成5-7元饱和的含有磷 的杂环基环；其中含有磷的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下 列的取代基取代：羟基、羧基、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基、 氨基、（Cw烷基氨基)和二(d-4烷基)氨基；
R13选自-NR17R18;國O匪R19和-S(0)。—2-R20;
其中R"和R"各自独立地选自氢和d—4烷基；或者，R"和R"与 其连接的氮原子一起形成5-7元饱和的含有氮的杂环基环；其中含有 氮的杂环基环任选一皮一个或多个独立地选自下列的取代基取代：鞋 基、羧基、C!-4烷基、d-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、（d—4烷基氨基)和二(Cw烷基)氨基；
R"选自d—4烷基、-(:(0)-(^-4烷基和-(:(0)-苯基;
R"选自氬和d—4烷基； 及其可药用盐、酯或前药。
本发明还涉及式(m)化合物
及其可药用盐、酯或前药。
本发明的例证说明是含有可药用载体和按照本文描述的方法制备 的产物的药物组合物。本发明的例证是通过将按照本文描述的方法制备 的产物与可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的例证是制备药物 组合物的方法，该方法包括将按照本文描述的方法制备的产物与可药用 载体混合。
本发明的实例是治疗由至少一种孕酮受体介导的疾病的方法，，该 方法包括向需要治疗的个体给予治疗有效量的任何上述化合物或药物 组合物。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗由至少一种糖皮质激 素受体介导的疾病，包括向需要治疗的个体给予治疗有效量的任何上述 4b合物或药物组合物。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗以下疾病：继发性闭 经；功能不良性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位症；多嚢卵巢综合 征；子宫内膜癌，卵巢癌，乳房癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢腺癌，乳 房腺癌，结肠腺癌，前列腺腺癌，月经出血的副作用，或者避孕；包括 向需要治疗的个体给予治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗以下疾病：II型糖尿 病，葡萄糖耐量减低，高血糖和X综合征；包括向需要治疗的个体给予治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。
本发明的另 一 实例是本文描述的任何化合物在制备用于在个体中 治疗孕酮或糖皮质激素受体介导的疾病的药物方面的应用，（在个体中治
疗以下疾病：（a)继发性闭经；（b)功能不良性出血；（c)子宫平滑肌瘤；（d) 子宫内膜异位症；（e)多嚢卵巢综合征；（f)子宫内膜癌，（g)卵巢癌，（h) 乳房癌，（i)结肠癌，（j)前列腺癌，（k)卵巢腺癌，（l)乳房腺癌，(m)结肠 腺癌，（n)前列腺腺癌，（o)月经出血的副作用，（p)II型糖尿病，（q)葡萄 糖耐量减低，（r)高血糖，（s)X综合征或(t)避孕）。
发明详述 本发明涉及式(I)和式(II)化合物formula see original document page 13
其中X、 n、 R0、 R1、 R2、 R3、 R4、 Y、 m、 R10、 R11、 1112和1113如本文 所定义，并且其中符号"A" 、 "B" 、 "C"和"D，，代表类固醇核的
四个环结构的采用的名称。本发明式(i)和式(n)化合物可用作孕酮受体调 节剂和/或糖皮质激素受体调节剂，可用于治疗疾病包括但不限于继发性
闭经；功能不良性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位症；多嚢卵巢综 合征；子宫内膜癌，卵巢癌，乳房癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢腺癌， 乳房腺癌，结肠腺癌，前列腺腺癌，月经出血的副作用，II型糖尿病，葡萄糖耐量减低，高血糖和X综合征或避孕。
本领域的技术人员将认识到，某些变量(例如X、 n、 R°、 R1、 R2、 R3、 R4、 m、 Y、 R10、 R11、 R12、 R13等）出现在式(I)化合物和式(II)化合 物中。本领域的技术人员还将认识到，在具体取代基是为式(I)化合物的 特定变量所选择的情况下，所述选择并非意欲限制式(II)化合物的所述变 量的范围。同样，对于式(II)化合物的特定变量的具体取代基的选择，并 非意图限制式(I)化合物的所述变量的范围。
在本发明的一个实施方案中，X是O。在本发明的另一实施方案中， Y是O。在本发明的还另一实施方案中，Y选自O和S。
在本发明的一个实施方案中，n是0-2的整数。在本发明的一个实 施方案中，n是0-l的整数。在本发明的另一实施方案中，n是0。
在本发明的一个实施方案中，m是0-2的整数。在本发明的一个 实施方案中，m是0-l的整数。在本发明的另一实施方案中，m是0。
在本发明的一个实施方案中，RG选自羟基、卤素和Cw烷基、Cw 烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，R^选自羟基、面素和d.3烷基、Cw
烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，Ri和R"是相同的。在本发明的另一 实施方案中，R"和R^是相同的。
在本发明的一个实施方案中，R1和R?各自独立地选自羟基、d_4
烷基、-C(-0-d-4烷基)2、 d-4烷氧基、氟代d-4烷基、氟代d-4烷氧
基、苯基、-O-苯基和-O-芳烷基；其中苯基任选被1-2个独立地选自 下列的取代基取代：羟基、羧基、卣素、d-3烷基和d—3烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，W选自羟基、Cw烷基、Cw烷氧基、 氟代d—3烷氧基、苯基、-O-芳基和-O-千基；其中苯基，无论单独或作
为取代基的部分，任选,皮自素取代。
在本发明的另一实施方案中，R/选自羟基、曱基、曱氧基、乙氧基、 2,2,2,-三氟-乙氧基-、苯基、4-氯-苯基、苯氧基和千氧基。
在本发明的另一实施方案中，W选自甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧 基、乙氧基、苯基、l-(4-氯苯基)和苯氧基。在本发明的另一实施方案中， R^选自甲基、乙氧基、苯基和苯氧基。
在本发明的另一实施方案中，R?选自d-3烷基、Cw烷氧基、-。(-0-01.3烷基)2、氟代d.3烷氧基、苯基、-O-芳基和O-苄基；其中苯 基，无论单独或作为取代基的部分，任选被卣素取代。
在本发明的另一实施方案中，W选自曱基、甲氧基、乙氧基、二（乙
氧基)-甲基-、2,2,2,-三氟-乙氧基-、苯基、4-氯-苯基、苯氧基和千氧基。
在本发明的另一实施方案中，R2选自曱基、2,2,2-三氟乙基、曱氧 基、乙氧基、苯基、l-(4-氯苯基)和苯氧基。在本发明的另一实施方案 中，R"选自甲基、乙氧基、苯基和苯氧基。
在本发明的 一 个实施方案中，R1和R2与其连接的磷原子 一起形成5 -6元饱和的含有磷的杂环基环，其中含有磷的杂环基环任选被1 - 2个 独立地选自下列的取代基取代：轻基、羧基、Cw烷基和d—4烷氧基。
在本发明的另 一实施方案中，R1和R2与其连接的磷原子一起形成6 元饱和的含有磷的杂环基环，其中含有磷的杂环基环任选被1-2个独 立地选自d—3烷基的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，R1和 R2与其连接的磷原子一起形成2-(5,5-二甲基-[l,3,2]二氧杂磷杂环己烷 (phosphinane ))。
在本发明的一个实施方案中，R3选自-OH、 -O-C(0)-Cw烷基、-O-d—2 烷基和-O-,基。在本发明的另一实施方案中，R"是羟基。在本发明的 另一实施方案中，W选自羟基、（S)-羟基和(R)-羟基。在本发明的另一实 施方案中，R^选自（R)-羟基和(S)-羟基。
在本发明的一个实施方案中，114选自d—4烷基、C2—4烯基、C2—4炔 基、-C1.4烷基-CN、氟代d-4烷基和-C2—4炔基-苯基。
在本发明的另一实施方案中，RA选自-d—3烷基-CN、氟代Cw烷基、
C2-4烯基、。2-4炔基和-02.4炔基-苯基。
在本发明的另一实施方案中，R4选自-CH2-CN、 -CF2-CF3、 -CC-CH3、 -CH2-CH=CH2、 （R)-CH2-CH=CH2、 -CH(=CH2)-CH3 、 -CH2-CH=CH=CH2
和-cc-苯基。
在本发明的另 一 实施方案中，R4选自-CF2-CF3 、 -CH(=CH2)-CH3 、 -CH2-CH=CH2和-CC-苯基。在本发明的另一实施方案中，114选自 -CH(=CH2)-CH3、 -CH2-CH=CH2、 -CC-CH3和-CC-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R"和114与其连接的碳原子一起形成 C(=〇)、5-6元含有氧的饱和或部分不饱和环结构；其中含有氧的环结 构还任选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、d-4。
在本发明的另一实施方案中，W和R"与其连接的碳原子一起形成
C(O)或元含有氧的饱和环结构，其中含有氧的环结构任选被=012取代。
在本发明的另一实施方案中，w和w与其连接的碳原子一起形成
C(O)或2-(3-亚甲基-四氢-呋喃基)。
在本发明的一个实施方案中，RH和R^各自独立地选自d—4烷基、 C"烷氧基、氟代Cw烷基、氟代d—4烷氧基、苯基、2-异嗜唑烷-3-酮 和NR"R";其中R"和R"各自独立地选自d—3烷基；其中苯基，无论 单独或作为取代基的部分，任选被1-2个独立地选自下列的取代基取 代：羟基、羧基、卣素、d-3烷基和Cw烷氧基。
在本发明的一个实施方案中，R15和R"各自独立地选自氬和Cw 烷基；或者，R"和R"与其连接的氮原子一起形成5-6元饱和的含有 氮的杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被1-2个独立地选自下列 的取代基取代：羟基、Cl4烷基和d—4烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，R"选自Cw烷基、d.3烷氧基、苯 基、2-异嗜唑烷-3-酮和NR1511^其中R"和R"各自独立地选自Cw烷 基。
在本发明的另一实施方案中，R"选自甲基、曱氧基、乙氧基、苯 基、2-异喁唑烷-3-酮和二甲基氨基。
在本发明的另一实施方案中，RH选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯 基和2-异嗜唑烷-3-酮。在本发明的另一实施方案中，R"选自曱基、曱 氧基、乙氧基和苯基。
在本发明的另一实施方案中，RU选自d—3烷基、Cw烷氧基、苯基 和NR15111、其中R"和R"各自独立地选自Cw烷基。
在本发明的另一实施方案中，R"选自曱基、甲氧基、乙氧基、苯 基、2-异喁唑烷-3-酮和二曱基氨基。
在本发明的另一实施方案中，R"选自甲基、甲氧基、乙氧基、苯 基和2-异嗜唑烷-3-酮。在本发明的另一实施方案中，R"选自甲基、曱 氧基、乙氧基和苯基。
在本发明的一个实施方案中，R13选自-NR"R18、画O-R19和-S-R20。 在本发明的另一实施方案中，R13选自-N(CH3)2、 -0-CH3和-S-CH3。在 本发明的另一实施方案中，R13选自-N(CH3)2和-S-CHg。在本发明的另一实施方案中，R"选自-N(CH3)2和-0-CH3。
在本发明的一个实施方案中，R"和R"各自独立地选自氬和 烷基；或者，R"和R"与其连接的氮原子一起形成5-6元含有氮的饱 和杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被1-2个独立地选自下列的 取代基取代：羟基、Cw烷基和C"烷氧基。在本发明的另一实施方案 中，R"和R"各自独立地选自Cw烷基。
在本发明的一个实施方案中，R"选自Cw烷基和-C(O)-Cw烷基。 在本发明的另一实施方案中，R"选自Cw烷基。
在本发明的一个实施方案中，R"选自氲和C"烷基。在本发明的
另一实施方案中，R加选自d-3烷基。
在本发明另外的实施方案中，包括其中对本文定义的一个或多个变 量(即X、 n、 R°、 R1、 R2、 R3、 R4、 m、 Y、 R10、 R11、 R"和R，所选择 的取代基是独立加以选^^作为从全部目录中选"f奪的任一个别取代基或 任何取代基的子集的化合物。
在本发明的另一实施方案中，是选自下表l-2中所列代表性化合物 的任何个别化合物或化合物子集。
下表1-2列出了本发明的代表性化合物。本领域的技术人员将认识 到，在列于下表的取代基的定义中，（S)-和(R)-是在式(I)化合物或式(II) 化合物内的特定取代基的立体构型的定义。表1:式a)的代表性化合物
table see original document page 18
table see original document page 19
table see original document page 20
表2:式(1D的代表性化合物
table see original document page 21

如本文所用，"鹵素"是指氯、溴、氟和碘。 如本文所用，术语"烷基"无论单独还是作为取代基的部分使用， 包括直链和支链碳链。例如烷基包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外说明，否则"d—4烷基"
是指i_4个碳原子的碳链组合。
如本文所用，术语"烯基"无论单独还是作为取代基的部分使用， 包括含有至少一个不饱和双键(优选1-2个、更优选1个不饱和双寺建) 的直链和支链碳链。例如，烯基包括-CHK:H2、 2-丙烯基、3-丙烯基、 2-丁烯基、3-丁烯基等。除非另外说明，否则"d-4烯基"是指l-4个碳 原子的烯基碳链组合。
如本文所用，术语"炔基"无论单独还是作为取代基的部分使用， 包括直链和支链碳链。例如炔基包括-C三CH、 2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。除非另外说明，否则"d-4炔基"是指l-4个碳原 子的炔基碳链组合物。如本文所用，除非另外说明，否则术语"卣代d—4烷基"是指被至 少 一个闺素原子、优选被至少 一个氟原子取代的上面定义的任何d-4烷 基。适宜的实例包括但不限于-CF3、 -CH2-CF3、 -0?^^2-。？2-0?3等。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"氟代d—4烷基"是指被至
少一个氟原子、优选^L至少一个氟原子(fluoro atom)取代的任何d-4烷 基。适宜的实例包括但不限于-CF3、 -CH2-CF3、 -CF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另外说明，否则"烷氧基，，是指上述直链或支 链烷基的氧醚基团。例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、正己氧基等。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"卣代d—4烷氧基"是指被 至少一个卣素原子取代、优选被至少一个氟原子取代的上面定义的任何 Cw烷氧基。适宜的实例包括但不限于-OCF3 、 -OCH2-CF3 、
如本文所用，除非另外说明，否则术语"氟代d—4烷氧基"是指被
至少一个氟原子取代、优选被至少一个氟原子取代的上面定义的任何
Cw烷氧基。适宜的实例包括但不限于-OCF3 、 -OCH2-CF3 、 -OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另外说明，否则"芳烷基"是指被芳基例如苯 基、萘基等取代的任何低级烷基等。例如千基、苯基乙基、苯基丙基、 萘基甲基等，优选千基。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"饱和的或部分不饱和的 含有氮的杂环基环"是指含有指定数目环原子的任何环结构，所述环结 构含有至少一个氮原子，此外含有1 - 2个独立地选自N、 O或S(优选 N或O)的另外的杂原子(优选一个另外的杂原子）；并且其中该环结构是 饱和的（即不含有双4建)或者是部分不饱和的（即含有至少一个不饱和双 键)，但是其中该环结构不是芳族的。适宜的实例包括但不限于吡咯烷基、 咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌溱基、吗啉基、 硫代吗啉基、1,2,3,4-四氪-口比啶基等。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"饱和的含有磷的杂环基 环"是指含有指定数目环原子的环结构，所述环结构含有至少一个氮原 子，此外含有1 - 3个、优选1 - 2个独立地选自N、 O或S (优选N或O、 更优选O)的另外的杂原子，并且其中该环结构是饱和的（即不含有不饱和的双键)。适宜的实例包括但不限于2-[l,3，2]二氧杂磷杂环己烷等。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"饱和的或部分不饱和的 含有氧的环结构"是指含有指定数目环原子的任何环结构，所述环结构
含有至少一个氮原子，此外还含有1个或3个、优选1 -2个独立地选 自N、 O或S(优选N或O)的另外的杂原子；并且其中该环结构是饱和 的（即不含有双键)或是部分不饱和的（即含有至少一个不饱和双健）， 但是其中该环结构不是芳族。适宜的实例包括但不限于四氢呋喃基、1,4-二嗜烷基、4H-吡喃基、2,3-二氬-呋喃基等。
如本文所用，符号"*"是指存在手性中心。
如果特定基团是"取代了的"（例如苯基、芳基、杂环烷基、杂芳基)， 那么该基团可以有一个或多个、优选l-5个取4戈基，更优选1-3个取 代基，最优选1 _ 2个独立地选自取代基列表的取代基。关于取代基，术语"独立地"是指如果多个取代基是可能的，那么 所述取代基可以彼此相同或不同。
为了提供更为简练的描述，本文给出的某些定量表达没有用术语 "大约"来限定。不言而喻，无论是否明确使用术语"约"，本文给出 的每一个量是指实际的给定值，并且还意指以本领域技术人员的合理推 断为基础的所述给定值的近似值，包括归因于所述给定值的试一睑和/或测 定条件的近似值。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"非质子溶剂"是指不产 生质子的任何溶剂。适当的实例包括但不限于DMF、 二嗜烷、THF、乙 腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"离去基团"是指在取代 或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。适当的实例包括 但不限于Br、 Cl、 I、曱磺酸酯、曱苯磺酸酯等。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"氮保护基"是指连接在 氮原子上以保护所述氮原子不参与反应并在反应后易于被除去的基团。 适宜的氮保护基包括但不限于氨基甲酸酉旨-式-C(O)O-R的基团，其中R 是例如甲基、乙基、叔丁基、节基、苯基乙基、CH2-CH-CH2-等；酰胺 -式-C(O)-R，的基团，其中R，是例如曱基、苯基、三氟曱基等；N-磺 酰基衍生物-式-S02-R"的基团，其中R，，是例如甲苯基、苯基、三氟甲 基、2,2,5,7，8-五甲基苯并二氪吡喃-6-基-、2,3,6-三甲基-4-曱氧基苯等。其它适宜的氮保护基可以在文献例如T.W. Greene & P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中找至l]。 在本公开中所用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分， 然后描述接近连接点的相邻官能团。因此例如
"苯基CVC6烷基氨基羰基d-C6烷基"是指下式基团
formula see original document page 24
如下是说明书、
DCM
DIPEA或D正A
DMF
DMSO
dppb
dppp
EtOAc
FBS
Hex
HPLC
KOtBu
LHMDS或
Li画DS
mCPBA
MeOH
MTBE
NaOtBu
n-BoLi
NMR
Pd2(OAc)2
Ph
尤其是反应方案和实施例中使用的缩略词 =二氯甲》克(Dichloromethani;)
=二异丙基乙基胺
=N,N-二曱基甲酰胺
=二曱基亚砜
=1,4-二(二苯基膦基)丁烷
=1,3-二(二苯基膦基)丙烷
= 乙酸乙酯
= 胎牛血清
= 己烷
= 高压液相色i普法
= 叔丁醇钾
=二(三曱基甲硅烷基)氨基化锂 =2-(4-氯-2-曱基苯氧基)-丁酸
= 甲基叔丁基醚
= 叔丁醇钠
= 正丁基锂
= 核》兹共^展
= 乙酸钯(II)
= 苯基pph3 = 三苯基膦
p-TSA = 对甲苯磺酸
RT或rt = 室溫
t隱Bu或tBu = 叔丁基(-C(CH3)3)
TEA = 三乙基胺
THF = 四氬吹喃
THPO = 四氲-2-1^比喃基-氧基-
Tf = 三氟曱磺酸酯（即-0-S02-CF3
TXC = 薄层色谱法
如本文所用，除非另外说明，否则术语"由至少一种孕酮受体介导 的疾病"包括其症状和/或基本病因可以由至少 一种孕酮受体的激动或 拮抗来介导、治疗或预防的任何疾病。适宜的实例包括但不限于继发性
闭经；功能不良性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位症；多嚢卵巢综 合征；子宫内膜癌，卵巢癌，乳房癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢腺癌， 乳房腺癌，结肠腺癌，前列腺腺癌，月经出血的副作用等。调节至少一 种孕酮受体的本发明化合物还可用作避孕药。
如本文所用，除非另外说明，否则术语"由至少一种糖皮质激素 受体介导的疾病"包括其症状和/或基本病因可以由至少一种孕酮受体 的激动或拮抗来介导、治疗或预防的任何疾病。适宜的实例包括但不限 于II型糖尿病、葡萄糖耐量减低、高血糖、X综合征等。
本文所用术语"个体"是指作为治疗、观察或试验的对象的动物， 优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语"治疗有效量"是指研究者、兽医、医师或其它临床 医生寻求的在组织系统、动物或人中引起包"l舌减轻;故治疗的疾病或病症 在内的生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。
本文所用的术语"组合物"是指包括含规定剂量的规定成分的制 品，以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。
当依照本发明的化合物具有至少 一 个手性中心时，它们因此可以 作为对映体存在。在化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可 以作为非对映体存在。不言而喻，所有这类异构体及其混合物包括在本
发明的范围内。优选地，在化合物作为对映体存在的情况下，所述对映 体以大于或等于约80%的对映体过量、优选以大于或等于约90%的对映体过量、更优选以大于或等于约95%的对映体过量、更优选以大于或
等于约98%的对映体过量、最优选以大于或等于约99%的对映体过量存 在。同样，在化合物作为非对映体存在的情况下，所述非对映体以大于 或等于约80%的非对映体过量、更优选以大于或等于约90%的非对映体 过量、更优选以大于或等于约95%的非对映体过量、更优选以大于或等 于约98%,的非对映体过量、更优选以大于或等于约99%的非对映体过 量存在。
而且，某些结晶形式的化合物可以作为多晶型物存在，并且这样 的多晶型物意图包括在本发明之内。另外，某些所述化合物可以与水 (即水合物）或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也意图
包括在本发明的范围内。
其中W和R"与其连接的原子一起形成含有氧的环结构-更具体地 说3-亚甲基-四氢-呋喃，其中该四氢吹喃通过2-位连接到化合物的其余 部分上-的式(I)化合物，可以按照反应方案1中概述的方法制备。formula see original document page 27
反应方案1
因此，将适当取代的式(X)化合物_已知的化合物或通过已知方法 制备的化合物，在有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯等中，与适 当选择的氧化剂例如mCPBA、过氧化氬、tBuOOH等反应，获得相应的 式(XI)化合物。
通过已知方法，在CuCl存在下，在有冲几溶剂例如THF、 1,4-二哺烷、 乙醚等中，将式(XI)化合物与适当取代的格氏试剂-式(XII)化合物，已 知的化合物或通过已知方法制备的化合物-反应，形成相应的式(xin) 化合物。
在催化量的酸例如草酸、对甲苯>5黄酸、乙酸、三氟乙酸等存在下，在有机溶剂例如丙酮、1,4-二喁烷、THF等和水的混合物中，将(XIII)化 合物脱保护，形成相应的式(XIV)化合物。
在碱例如NaH、 KOtBu、 LiHMDS、 NaOtBu等存在下，在有机溶剂 例如THF、 1,4-二嗜烷、乙醚、1,2-二曱氧基-乙烷等中，将式(XIV)化合 物与已知化合物N-苯基三氟曱烷磺酰亚胺反应，获得相应的式(XV)化合 物。
将式(XV)化合物，在膦配体例如dppb、 PPh3、 dppp等存在下，在 石咸例如TEA、 DIPEA、吡咬等存在下，在有机溶剂例如DMSO、 1,4-二嗜 烷、THF、 DMF等中，与适当取代的式(XVI)化合物-已知的化合物或 通过已知方法制备的化合物-反应，获得相应的式(Ia)化合物。
本领域的技术人员会认识到，其中113和R"与其连接的原子一起形 成上面例示以外的含有氧的环结构的式(I)化合物，可以通过选才奪和替 换上面式(X)化合物的适当取代的类固醇衍生物，按照反应方案1中描 述的方法类似地进行制备。
其中R3是-OH的式(I)化合物可以按照下面反应方案2中概述的方法 制备。formula see original document page 29因此，将适当取代的式(XX)化合物-已知的化合物或通过已知方法 制备的化合物，在有机溶剂例如二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等中，
与适当选择的氧化剂例如mCPBA、过氧化氢、tBuOOH等反应，形成相 应的式(XXI)化合物。
将式(XXI)化合物，在CuCl存在下，在有机溶剂例如THF、乙醚、 1,4-二嗜烷等中，与适当取代的格氏试剂-式(XXII)化合物，已知的化合 物或通过已知方法制备的化合物-反应，形成相应的式(XXIII)化合物。
将式(XXin)化合物，在有机溶剂例如THF、 1,4-二嗜烷、乙醚等中， 与适当取代的式(XXIV)化合物-适当取代的格氏试剂，已知的化合物或
通过已知方法制备的化合物-反应，形成相应的式(xxv)的化合物。
将(XXV)化合物在有机溶剂例如丙酮、THF、乙醚等和水的混合物 中与草酸反应，形成相应的式(XXIV)化合物。
将式(XXIV)化合物，在碱例如NaH、 KotBu、 NaOtBu、 LiHMDS等 存在下，在有机溶剂例如THF、 DMF、 DMSO、 1,4-二嚙烷等中，与已 知的化合物N-苯基三氟甲烷石黄酰亚胺反应，形成相应的式(XXVII)化合 物。
将式(XXVII)化合物，在膦配体例如dppb、 PPh3、 dppp等存在下， 在碱例如TEA、 DIPEA、吡吱等存在下，在有机溶剂例如DMSO、 DMF、
thf等中，与适当取代的式(xvm)化合物-已知的化合物或通过已知方
法制备的化合物-反应，形成相应的式(Ib)化合物。
本领域的技术人员会认识到，其中R3不是-OH的式(I)化合物可以 通过将其中R?是-OH式（I)的化合物按照已知方法反应来制备。
式(II)化合物可以按照下面反应方案3中概述的方法制备。反应方案3
因此，将适当取代的式(XXX)化合物-已知的化合物或通过已知方
法制备的化合物，在有机溶剂例如丙酮、THF、 1,4-二^恶烷等和水的混合 物中，与草酸反应，形成相应的式(XXXI)化合物。
将式(XXXI)化合物，在CuCl存在下，在有机溶剂例如THF、 1,4-二^恶烷、乙醚等中，与适当取代的格氏试剂-式(XXXII)化合物，已知
的化合物或通过已知方法制备的化合物-反应，形成相应的式(xxxm)化合物。
将式(XXXm)化合物，在有机溶剂例如THF、 1,4-二-恶烷、乙醚等 中，与适当取代的式(XXXIV)化合物-适当取代的格氏试剂，已知的化合 物或通过已知方法制备的化合物-反应，形成相应的式(XXXV)化合物。
将式(XXXV)化合物，在碱例如LiHMDS、 NaOtBu、 KOtBu、 NaH 等存在下，在有机溶剂例如THF、 1,4-二嗜烷、DMF、 DMSO等中，与 适当取代的式(XXXVI)化合物-已知的化合物或通过已知方法制备的化 合物_反应，形成相应的式(XXXVII)化合物。
在催化量的酸例如p-TSA、草酸、乙酸等存在下，在有机溶剂例如 丙酮、THF、 1,4-二嗜烷等中，将式(XXXVII)化合物脱保护，形成相应 的式(II)化合物。
本领域的技术人员将认识到，其中本发明反应步骤可以在各种溶 剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤也可以在适当溶剂或溶剂系统的 混合物中进行。
在制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物的情况下，可以 将这些异构体通过常规技术例如制备色谱法进行分离。这些化合物可以 制备为外消旋形式，或者可以通过对映选择性合成或通过拆分来制备单
个对映体。可以通过标准:忮术，例如通过与^走光性酸例如(-)-二-对甲苯
曱酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸成盐来形成非对映 体对，然后分级结晶并重新形成游离碱，来将本发明化合物拆分为它 们的组分对映体。也可以通过形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离 并除去手性助剂，来拆分本发明化合物。或者，可以使用手性HPLC柱 来拆分本发明化合物。
在制备本发明化合物的任何过程中，有必要和/或需要将任何有关分 子上的敏感性或反应性基团予以保护。所述保护可以通过常规保护基例 如Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973;禾口 T.W. Greene & P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中描述的4呆护基来实现。可以在合适 的随后阶段使用本领域的已知方法除去保护基。
本发明在其范围内包括本发明的前药。通常，所述前药是化合物的 官能团衍生物，其在体内易于转化为所需化合物。因此，在本发明的治 疗方法中，术语"给予"应当包括用明确公开的化合物，或者用没有明确公开，但在给药于患者后在体内转化为指定化合物的化合物。选择和
制备适宜的前药衍生物的常A见方法描述于例如"Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985。
对于用于药物来说，本发明化合物的盐是指无毒性的"可药用 盐"。然而，其它盐可以用于制备本发明化合物或者可药用盐。本发明 化合物的适宜的可药用盐包括酸加成盐，其可以通过将化合物的溶液与 可药用酸的溶液混合来制备，所述可药用酸例如盐酸、At酸、富马酸、 马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且， 在本发明化合物携带酸性部分的情况下，其适宜的可药用盐可包括碱金 属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钓或镁盐；以及与适宜的有机 配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性可药用盐包括如下：
盐酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、碳酸氢盐、硫酸氬盐、酒石酸氢盐、 硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钩、樟脑石黄酸盐、石友酸盐、氯化物、克 拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依 托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、谷氨酸盐、乙 醇酰基阿散酸盐、hexylresorcmate、哈胺、氬溴酸盐、盐酸盐、羟基萘 甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月硅酸盐、苹果酸 盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基溴化物、甲基硝酸盐、曱基 硫酸盐、mucate、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、朴 酸盐（恩波酸盐）、椋榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸 盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、；克酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、 酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可以用于制备可药用盐的代表性酸和石成包括如下：
酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化了的氨基酸、脂肪酸、藻酸、抗 坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯甲酸、（+)-樟脑酸、 樟脑磺酸、（+)-(lS)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、 环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙烷石黄酸、乙酸、富马酸、半乳糖二酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、 D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、-氧代-戊二酸、乙醇酸、hipuric acid、 氲溴酸、盐酸、（+)-L-乳酸、(土）-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(隱)-L匿苹果 酸、丙二酸、（土）-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-鞋基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、palmitric acid、朴酸、^寿酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥 珀酸、硫酸、单宁酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、对曱苯磺酸和十一碳烯
酸；并且
碱包括氨、L-精氨酸、苯乙千胺、benzathine,氢氧化钙、胆碱、地 阿诺、二乙醇胺、二乙基胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、 N-曱基-葡糖胺、哈胺、lH-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌。秦、氢氧化钾、l-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三 乙酉享胺、tromethamine禾口氩氧4t寺辛。
本发明还包括含有 一种或多种式(I)化合物和/或 一种或多种式(II)化 合物以及可药用载体的药物组合物。含有 一种或多种本文描述的本发明 化合物作为活性组分的药物组合物，可以按照常规药物配制技术，通过 将化合物与药物载体密切混合来制备。根据所需给药（例如口服、肠胃外） 途径，所述载体可以采取多种多样的形式。因此，对于口服制剂例如悬 浮剂、酏剂和溶液剂来i兌，适宜的载体和添加剂包纟舌水、二醇类、油、 醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体制剂例如粉末剂、 胶嚢剂和片剂来说，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、粒 化剂、滑润剂、结合剂、崩解剂等。也可以将固体口服制剂用诸如糖之 类的物质包衣或肠溶性包衣，以调节吸收的主要位点。对于肠胃外给药， 所述载体通常由无菌水构成，并且可以加入其它组分以提高溶解度或防 腐。可注射悬浮液或溶液也可以用水性载体以及适宜的添加剂来制备。
为了制备本发明药物组合物，可以按照常规药物配制技术，将一种 或多种本发明化合物作为活性组分与药物载体密切混合，根据给药（例如 口服或肠胃外例如肌内给药）所需的制剂形式，所述药物载体可以采取多 种多样的形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物 介质。因此，对于液体口^制剂例如悬浮液剂、酏剂和溶液剂来说，适 宜的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫^^未剂、防腐剂、着 色剂等；对于固体口服制剂例如粉剂、胶嚢剂、嚢片剂、（gelcaps)和 片剂来说，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、滑 润剂、结合剂、崩解剂等。由于易于给药，所以片剂和胶嚢剂代表了最 有利的口服单位剂型，在这种情况下显而易见地使用固体药物载体。如 果需要，可以通过标准技术将片剂包糖衣或肠溶性包衣。例如，所述载 体通常包括无菌水，其它组分，例如为了增加溶解度的目的或防腐目的，可以包括在内。也可以制备注射悬浮液，在这些情况下，可以4吏用适宜 的液体载体、悬浮剂等。本文药物组合物每单位剂量例如片剂、胶嚢、 粉剂、注射剂、 一茶匙的量等，含有为递送上面所述有效剂量所必需的 量的活性组分。本文药物组合物每单位剂量例如片剂、胶嚢剂、粉剂、
注射剂、栓剂、 一茶匙的量等含有约50-100 mg,并且可以约0.1-5.0 mg/kg/天、优选约0.5-2.5 mg/kg/天的剂量给药。然而，所述剂量可以根 据患者的要求、被治疗的疾病的严重性和使用的化合物而变化。可以使 用每日给药或定期后给药。
优选地，这些组合物采用单位剂型的形式，例如片剂、丸剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或悬浮液剂、计量气雾剂或液体 喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻 内、舌下或直肠给药，或者用于吸入或吹入给药。或者，可以将组合物 采取适合于一周一次或一月 一次给药的形式提供；例如可以使活性化合 物的不溶解的盐例如癸酸盐适合于提供肌内注射的51±库制剂。对于制备 诸如片剂之类的固体组合物来说，将主要活性组分与可药用载体例如常 规压片组分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、 硬脂酸镁、磷酸氬钙或树胶以及其它药物稀释剂例如水混合，形成含有 本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。在提及 这些预制剂组合物是均匀的时，是指活性组分均匀地分散在组合物中， 这样该组合物可以容易地再分到相等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶嚢 剂中。然后将这种固体预制剂组合物再分到含有0.1 -约500 mg本发明 化合物的上述类型单位剂型中。可以将该新组合物的片剂或丸剂包衣或 复合以提供产生有利的延长作用的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内 部剂量和外部剂量组分，后者以封皮的形式覆盖于前者。该两个组分可 以通过肠溶性层分开，所述肠溶性层可用来抵抗在胃中崩解并使内部组 分通过原封不动地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用作这样的 肠溶性层或衣料，这样的材料包括含有诸如虫漆、鲸蜡醇和醋酸纤维素 之类的材料的各种聚合物酸。
可以将本发明新组合物混合于其中用于口服或注射给药的液体形 式包括水溶液，适当矫味的糖浆剂，水或油悬浮液剂和含有食用油例 如棉仔油、芝麻油、可可油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似的 药物载体。用于水悬浮液的适宜的分散悬或浮剂包括合成的天然的树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧基曱基纤维素钠、 曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明的治疗方法也可以用含有本文定义的任何化合物和可药用
载体的药物组合物来进行。该药物组合物可以含有约0.1 mg-500 mg、优选约50 - 100 mg化合物，并且可以构成适合于选择的给药方式 的任何形式。载体包括必要的和惰性的药物赋形剂，包括但不限于结 合剂、悬浮剂、滑润剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣料。 适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、嚢片、胶 嚢(各自包括立即释放、定时释放和持续释放制剂）、颗粒剂和粉末剂， 和液体形式，包括溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂。用于肠胃 外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮液。
有利地，可以采用每日一次给药的形式给药本发明化合物，或者 可以将总日剂量分为每日两次、三次或四次给药。而且，通过局部使 用适宜的鼻内载体，或者通过本领域技术人员众所周知的经皮斑贴， 可以采用鼻内形式给药本发明化合物。在给药方案中，为了采用经皮 递送系统的形式给药，给药当然是连续而不是断续的。
例如，对于采用片剂或胶嚢剂形式的口服给药，可以将活性药物组 分与口服、无毒性可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。而且， 在需要或必要时，也可以将适宜的结合剂、崩解剂和着色剂掺合到混合 物中。适宜的结合剂包括但不限于淀粉，明胶，天然糖类例如葡萄糖或 P-乳糖，玉米淀粉糖，天然或合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶和油酸钠， 硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不 限于淀粉，曱基纤维素，琼脂，皂土，黄原胶等。
液体形式为适当调味的悬浮剂或分散剂的例如合成和天然树脂， 例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等等。对于肠胃外给药，无菌悬 浮液和溶液是需要的。在需要静脉给药时，使用通常含有适当的防腐 剂的等张制剂。
为了制备本发明药物组合物，按照常规药物配制技术，将式(I)化合 物作为活性组分与药物载体充分混合。根据给药（例如口服或肠胃外）所 需制剂的形式，所述载体可以采取多种形式。适宜的的可药用载体在本 领域是众所周知的。这些可药用载体的一些描述可以在American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain出W反的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法描述于许多出版物例如Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition、 Revised and Expanded, l-3巻， Lieberman 等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 1-2巻，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,巻1-2, Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker, Inc出 版。
无论何时需要治疗本文描述的疾病，都可以按照本领域确定的给药 方案，采用任何前述组合物来给药本发明化合物。
本发明产品的每日剂量可以在0.01 - 1,000 mg/成人/天的大范围内 变化。对于口服给药，优选采用含有0.01、 0.05、 0.1、 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10.0、 15.0、 25.0、 50.0、 100、 150、 200、 250和500毫克症状调 整剂量的活性组分的片剂形式，将本发明组合物提供给被治疗的患者。 通常以约0.01 mg/kg-约300 mg/kg体重/天的剂量水平，提供有效量的 药物。优选地，该范围为约0.5-约5.0 mg/kg体重/天，最优选约1.0-约3.0mg/kg体重/天。可以采用每天1 - 4次的方案给药本发明化合物。
给药的最佳剂量可以4艮容易地由本领域的技术人员来确定，并且将 随使用的具体化合物、给药方式、制剂的强度、给药方式和疾病的程度 而变动。另外，与被治疗的特定患者有关的因素包括患者的年龄、体重、 饮食和给药时间将导致调整剂量的需要。
本领域的技术人员将认识到，使用适宜的、已知的和通用的细胞和 /或动物冲莫型进行的体内和体外试验，是预测试验化合物治疗或预防给定 疾病的能力。
本领域技术人员将进一步认识到，在健康患者和/或患有给定病症的 患者中进行的人临床试验，包括首次人用试验、剂量范围确定试验和效 力试^验可以才艮据临床和医疗领域众所周知的方法来完成。
给出以下实施例以帮助理解本发明，而不是意图且不应当理解为以 任何方式限制随后权利要求中陈述的本发明。
在下面的实施例中，将一些合成产物分离为残余物。本领域的技术 人员将理解，"残余物"不限制被分离的产物的物理状态，并且包括例 如固体、油状物、泡沫状物、树胶状物、浆液等。实施例1
(还参见JACS, 1989、 Vol. 111,4392-4398中描述的产物）
把新打开的一瓶CeCl3 (5.0 g, 20 mmol)转移到250 mL圆底烧瓶中。 所得混合物于140。C在高真空下搅拌4小时。在烧瓶仍然热的时候把惰 性气氛输入烧瓶中。然后将烧瓶在水浴中冷却下来。然后在剧烈搅拌的 同时一次性地加入THF (30 mL)。移去水浴，并将所得悬浮液于室温搅 拌16小时。然后把在THF (15 mL)中的亚乙基deltanone (3.14 g, 10 mmol) 加到上面的悬浮液内。所得混合物于室温搅拌1小时，然后冷却至O'C。 在剧烈搅拌下加入溴化异丙烯基镁（15 mmol, 30 mL, 0.5 M在THF中）。 30分钟后，将该反应混合物用饱和NH4C1水溶液（60 mL)处理。把产物 萃取到EtOAc (3 x 50 mL)中。将合并的萃取物用盐水和NaHC03水溶液 洗涤，然后用盐水洗涤。然后将所得混合物干燥并浓缩，获得本标题化 合物粗产物，为灰白色固体。该产物不加进一步纯化用于随后反应。
&画R (CDC13) S 5.58 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 403 (s, 4H), 2.48-1.26 (m， 22H), 0.91 (s, 3H).
Ms: MH+ (357)
实施例2
OH制备亚乙基deltanone (6.28g, 20.0 mmol)在THF (200 mL)中的溶液。 向该溶液内加入溴化烯丙基镁（l.O M在乙醚中，44 mL, 44 mmol)。加入 烯丙基溴化镁后，所得溶液由黄色变为褐色，然后变回黄色。该反应混 合物在氮气下于室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵，将反应混合物搅拌， 然后加入乙酸乙酯，并将反应混合物搅拌。将层分离，并将水层用乙酸 乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得残余物。该残余 物通过柱色谱法纯化，用0-10%乙醚/二氯甲烷洗脱，获得本标题化合 物，为残余物。
!HNMR(400MHz、CDCl3)5 6.00 (m, 1H)， 5.61 (s， 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 2.55-2.48 (s, 1H), 2.33-1.55 (m, 17H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.26-1.16 O, 1H), 0.88 (s, 3H).
MH+ = 357, M+Na = 378.9, MH(画水）=339
从亚乙基deltanone (5g, 15.0mmol)开始，按照上面实施例2中描述 的方法，制得本标题化合物。硅胶柱色谱法纯化（10% EtOAc/己烷)后， 获得本标题化合物，为灰白色固体。
^NMR(CDCl3)S6.02 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.12(d, 1H, J = 5.6 Hz) 3.08 (s, 4H), 3.46 (s, 1H)， 2.57 - 1.15 (m, 19H), 1.08 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.93 (s, 3H)
MS: MH+ (371), MNa+ (393)
实施例3实施例4formula see original document page 40
把亚乙基deltanone (A) (7.13 g, 22.7 mmol)溶解在THF (120 mL)中， 并加入l-丙炔溴化镁(0.5M, 100 mL, 50 mmol),然后再加入THF (10 mL)。反应混合物于室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵，并将反应混合 物用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，获 得本标题化合物，为褐色固体。该产物不加进一步纯化用于随后步骤。
】H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 5.62 (d, ,/ = 1.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H)， 2.66 (d, 7= 17.6 Hz, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.28-1.68 (m, 17H), 1.43-1.20 (m, 3H), 0.82 (s, 3H)
MH+ = 355.2, MH(-?K) = 337.2
实施例5
制备亚乙基deltanone (A) (3.14 g, 10.0 mmol)在THF (60 mL)中溶 液。向该溶液内加入苯基乙炔基溴化镁（1.0M在乙醚中，25 mL, 25 mmol)。将反应混合物于室温在氮气下搅拌。2小时后，再加入苯基溴 化4美(5 mL)，并将反应搅拌过夜。加入饱和氯化4妄，并将反应混合物用 乙酸乙酯萃取三次。将有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并 蒸发，获得残余物。该残余物通过柱色语法纯化（10-60%乙酸乙酯/己烷)，获得本标题化合物，为白色固体。
&画R (400 MHz、 CDC13) 5 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H) 5.64 (t, •/ = 2.57 Hz, 1H), 4.12 (s, 4H), 2.80-2.72 (d， ■/ = 17.7 Hz, 1H) 2.56-2.52 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.28-1.75 (m, 14H), 1.49-1.40 (m 1H), 1.31-1.22 (m, 1H), 0.90 (s, 3H)
MH+ = 417.1, M+Na = 439.2, MH(一K) = 399.3
实施例6
于-78。C,将1,1,1,2,2-五氟-2-碘乙烷（1.9 mL, 16mmol)浓缩。于-78 。C加入3，3-亚乙基二氧基-5a,17b-二羟基-llb-[4-(2-四氬-2-H-他喃氧基)-苯基]-19-去甲-17a-孕(pregn ) 9-烯-21-五氟乙烷（1.028 g, 1.87 mmol)在乙 醚（19 mL)中的溶液。緩十曼加入1.5 M CH3U-LiBr络合物在乙醚(8.7 mL, 13mmol)中的溶液，将内部温度保持在-6。C以下。将反应混合物于-78。C 搅拌1小时。把反应混合物倒入饱和石友酸氢钠水溶液中。将水层用乙酸 乙酯萃取。将有机部分合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发， 获得残余物。将残余物硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯（l:l),获得本 标题化合物，为白色固体。
1H NMR (CDC13) S 7.08 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 5.38 (宽的s, 1H)， 4.41 - 3.52 (m, 7H), 2.42 - 1.62 (m, 24H)， 0.52 (d, 3H, J = 5.1 Hz).
MS: 611 01-18)H+.
实施例7
3,3-fl,2-乙二基二(氧基)l-5 a ,10 a -氧化雌-90 1)—烯-17-酮制备亚乙基deltanone (4.0 g, 12.74 mmol)在100 mL二氯曱烷中的溶 液，并加入碳酸氬钠(6.31 g, 75.17 mmol)。所得混合物冷却至-40。C以下， 并经由注射器滴加在DCM (30 mL)中的mCPBA (75 %, 3.37 g， 14.65 mmol)。将mCPBA在烧瓶中用DCM (10 mL)洗涤，然后将反应混合物 在水浴中搅拌30分钟。加入水，并将反应混合物搅拌。将层分离，并 将水层用二氯曱烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用 硫酸镁干燥，过滤，蒸发，获得黄色油状物。该油状物稍后固化，然后 将其溶解在二氯甲烷中，并通过柱色语法纯化，用30-50%乙酸乙酯/己 烷梯度洗脱，获得本标题化合物，为白色固体。
^ NMR (400 MHz、 CDC13) S 6.06 (br s, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.19-1.22 (m, 16H), 0.88 (s, 3H)
MH+ = 331
研制，大规才莫方法：
制备亚乙基deltanone (30 g， 95.54 mmol)在DCM (600 mL)中的溶 液，并加入碳酸氬钠(47.4g, 563.69 mmol)。将所得混合物在丙酮与一些 千水和mCPBA (75 %, 3.37 g, 14.65 mmol)的浴中冷却至-40。C以下。使冷 却浴的温度用1小时温热至0。C。加入水，并将层分离。将水层用二氯 甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。
实施例8formula see original document page 42所得粘稠油状物溶解在乙醚(100 mL)中，然后蒸发为泡沫固体。4巴乙醚 (lOOmL)加到该泡沫状物中。将大多数泡沫状物溶解，然后蒸发去溶剂。 加入另一部分乙醚(100 mL)并蒸发。开始沉淀出白色固体，将该混合物 剧烈搅拌，然后在冷室中于0'C放置过夜。将白色固体过滤，用冷的乙 醚洗涤，并在真空漏斗上干燥3天。获得本标题化合物，为残余物。TLC 表明存在本标题化合物和少量副产物。本标题化合物不加进一步纯化用 于随后反应。
丄H NMR (400 MHz、 CDC13) S 6.06 (br s, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.19-1.22 (m, 16H), 0.88 (s， 3H). MH+ = 331
在氮气下向含有氯化铜（I) (2.3 g, 23.03 mmol)内加入4-(2-四氲-2-Z/-吡喃氧基)-苯基溴化镁(0.5M在THF中）（100 mL, 50 mmol)。将反应混合 物快速搅拌，同时其变白色、粘稠并放出热量。向反应混合物内加入3，3-亚乙基二氧基-5a,10a-环氧雌-9,ll-烯-17-酮（6.34 g, 19.19 mmol)并搅拌2 小时。加入饱和氯化铵，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机 萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，获得残余物。残余物 通过柱色谱法纯化，用20 - 95%乙酸乙酉旨/己烷洗脱，获得本标题化合物， 为白色固体。
工H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.11 (d, •/= 8.6 Hz, 2H), 6.93(d, •/= 8.6 Hz, 2H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.37 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 5H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 5H), 2.11-1.98 (m, 5H), 1.89-1.80 (m, 5H), 1.70-1.51 (m， 7H), 1.29-1.24 (m, 2H), 0.88 (s, 3H).
实施例9M+Na = 531.2. MH(-水"491
实施例10把3,3-亚乙基二氧基-5a-羟基-llb-[4-(2-四氢-2-H-口比喃氧基)-苯基]-雌（estr) -9-烯-17-酮（7.13 g, 14.02 mmol)溶解在丙酮（300 mL)中。然后 加入在水(65 mL)中的草酸(3.53 g, 28.03 mmol)。该反应混合物于60。C搅 拌1.5小时。加入水和EtOAc (100 mL / 100 mL)。将水层用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，获得粗产物。该粗产物通过硅 胶柱纯化(EtOAc),获得本标题化合物，为白色固体。
JH NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.02 (d,./ = 8.5 Hz, 2H), 6.76 8.6 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.36 (d, •/= 6.9 Hz, 1H), 2.76-2.72 (s, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52-2.31 (m, 5H), 2.18-1.88 (m, 5H), 1.63-1.52 (m, 4H), 0.57 (s， 3H)
MH+ = 363.1, M+Na = 385.1. MH- = 361.2
实施例11
把3,3-亚乙基二氧基-5-羟基-lip-(4-羟基-苯基)-雌（estr) -9-烯-17-酮（5.81 g, 16.0 mmol)溶解在THF (280 mL)中,并冷却至-78。C。 一次性加入NaH(1.41 g, 35.2mmol, 60%在矿物油中）。所得混合物于-78。C搅拌 10分钟，然后加入在THF (20 mL)中的Tf2N-苯基(8.59 g, 24 mml)。移去 干水浴，并将反应混合物于室温搅拌16小时。用水(100 mL)中止反应后， 用EtOAc (3 x 100 mL)萃取反应混合物。合并的有机层干燥并浓缩，获 得残余物，将其通过硅胶柱纯化(30-80。/oEtOAc/己烷），获得本标题化合 物，为灰白色固体。
力画R (CDC13) S 7.32〜7.14 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 4.48 (d, 1H, J = 7.14 Hz), 2.78 ~ 1.93 (m, 12H), 1.6 (m, 4H), 0.56 (S, 3H).
MS (m/e): 495 (MH+), 517 (画a+).
将在微波管中的3,3-亚乙基二氧基-5-羟基-lip-(4-三氟甲烷磺酰基 氧基)-雌（estr)-9-烯-17-酮（500 mg, 1.01 mmol)、磷酸二乙酯(279 mg, 2.02 mmol)、Pd(OAc)2 (23 mg, 0.101 mmol)、 dppb (65 mg, 0.152 mmol)、DIPEA (0.7 mL, 4.04 mmol)和1,4-二哺烷（12 mL)的混合物放置在CEM微波仪 中。将反应混合物于15CTC用微波照射30分钟。然后将反应混合物用水 /EtOAc (100mL / 100 mL)分配。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取水层。合并的 有机层用盐水(200 mL)洗涤，干燥并浓缩，获得残余物，将其通过硅胶 纯化(0-15。/。MeOH/EtOAc),获得本标题化合物，为黄色固体。
&丽R (CDC13) S 7.75 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.48 (d, 1H, J = 7.14 Hz), 4.15 (m, 4H), 2.78 ~ 1.93 (m, 16H), 1.33 (m, t， 6H, J = 7.6 Hz), 0.55 (s, 3H).
MS (m/e): 483 (MH+), 505 (画a+)， 481 (MH—).
实施例12formula see original document page 46
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.69-7.64 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.48 7.2 Hz, 1H), 2.76-1.57 (m, 22H), 0.53 (s, 3H)
MH+ = 423.1, M+Na = 445.2
实施例14
formula see original document page 46
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
}H NMR (CDC13) S 7.72 (m， 2H), 7.32 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.47 (d, 1H, J =7.0 Hz), 3.68 (s, 3H)， 3.73 (s， 3H), 2.76〜1.95 (m, 14H), 1.62 (m， 4H), 0.51 0, 3H).
MS (m/e): 455 (MH+), 477 (固a+)， 481 (MH)实施例15
厂
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
&雇R (CDC13) 5 7.73 (m, 2H), 7.34 (m， 2H), 5.81 (s, 1H), 4.48 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.78〜1.93 (m, 19H), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz)， 0.55 (s, 3H)
MS (m/e): 475 (顧a+)， 451 (MH).
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
& NMR (CDC13) S 7.75 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.5 (s, 1H), 2.68〜1.95(m, 16H), 0.50 (s， 3H). MS (m/e): 591 (MH+), 613 (画a+)， 589 (MH-).
实施例16
formula see original document page 47买施例17
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
丄H画R (CDC13) S 7.88 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.30 ~ 7.12 (m, IOH)， 5.81 (s， 1H), 4.49 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.72〜1.49 (m, 16H), 0.48 (s, 3H). MS (m/e): 579 (MH+), 601 (画a+), 577 (MIT).
实施例18
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
】H丽R (CDC13) 5 7.73 (m, 2H), 7.38 ~ 7.21 (m, 12H), 5.81 (s, 1H), 5.08 (m, 4H)， 4.45 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.08 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.78〜 1.93 (m, 14H), 0.52 (s, 3H).
MS (m/e): 606(MH+), 629 (顧a+)， 605(MH-).
48
向
o=cj-IQ实施例19
按照上面实施例12中描述的方法制得本标题化合物，并分离为残 余物。
^丽R (CDC13) S 7.59〜7.24 (m, 12H), 5.79 (s, 1H), 4.48 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 2.78 (m， 16H), 0.51 (s, 3H). MS (m/e): 615, 617 (MH+).
实施例20
按照 Hamersma, J. A.; Orlemans, E. O. M.; Rewinkel, J.B.M. EP0582338A2中描述的方法，由ethalene deltanone合成了本标题化合物。实施例21
由19,24-二去甲胆-5(10),9(11),20-三烯-3-酮，17,23-环氧-,缩环1,2-乙二基缩醛，（17a)-(9Cl)(4.0g, 10.85 mmol)开始，按照上面实施例7中描 述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
^ NMR (400 MHz、 CDC13) 5 5.96 (br s, 1H), 5.03 (s, 1H)， 4.79 (s, 1H), 3.96-3.75 (m， 6H), 2.64-2.60 (m, 2H)， 2.43 (m， 1H), 2.17-1.12 (m, 17H), 0.87 (s, 3H)
MH+=385
实施例22
从上面实施例21中制备的化合物（1.0g, 2.60 mmol)开始，按照实施 例9中描述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
】H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.07 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, 7= 8.7
Hz， 2H), 5.34 (m, 1H), 5.08 (s, 1H)， 4.82 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.0-3.89 (m, 5H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.63 (m, 2H)， 2.40-1.24 (m， 24H), 0.53 (s, 3H).M+Na = 585, MH(-H20) = 545
实施例23
从上面实施例11中制备的化合物（100 mg, 0.178 mmol)开始，按照 上面实施例10中描述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (dd,,/ = 1.9和6.7 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.13 (s, 1H)， 4.84 (s, 1H), 4.23 (d, «/= 7.1 Hz， 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 2.69-1.24 (m, 18H), 0.59 (s, 3H)
M+Na = 439, MH+ = 417
实施例24
从上面实施例23中制备的化合物（100 mg, 0.178 mmol)开始，按照 上面实施例11中描述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
iH画R (400 MHz、 CDC13) 5 7.26-7.18 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 5.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.32 (d, J = 7.1, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 5H), 2.48-1.24 (m, 13H), 0.54 (s, 3H)
M+Na = 571, MH+ = 549实施例25
从上面实施例24中制备的化合物开始，按照上面实施例12中描述
的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
iH NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.72 (dd, «/ = 8.2和12.0 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 5.78 (s, ]H), 5.14 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.34 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 4.17-4.05 (m, 4H), 3.85-3.79 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 5H), 2.49-1.24 (m, 19H), 0.53 (s, 3H)
M+Na = 559, MH+ = 536
实施例26
从上面实施例24中制备的化合物19,24-二去曱胆-4,9,20-三烯-3-酮, 17,23-环氧-11-(4-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)-,(ll(3,17ot)- (9C1)开始，按 照上面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.67-7.61 (dd, 实施例27
H3CO、j
/
hhCO
从上面实施例24中制备的化合物19,24-二去曱胆-4,9,20-三烯-3-酮,
17,23-环氧-11-(4-三氟甲烷磺酰基氧基苯基)-,(1lp,na)-eci)开始，按照
上面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
】H NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.71 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 5.71 (s, 1H),
5.12 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.75 (m, 8H), 3.5 (s, 1H), 2.68〜
1.38 (m, 17H), 0.52 (s, 3H)
M+Na = 531, MH+ = 509, 2MH+ (1017).
从上面实施例24中制备的化合物19,24-二去曱胆-4,9,20-三烯-3-酮, 17,23-环氧-11-(4-三氟曱烷磺酰基氧基苯基)-，（1lp,17oc)-(9Cl)开始，按 照上面实施例12中描述方法，制得本标题化合物，为白色固体。
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.72 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.79 (s, 1H),
实施例28
厂'5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.4 (s 1H), 2.71〜1.22 (m, 23H), 0.52 (s, 3H) M+Na = 507， MH+ = 529.
实施例29
从上面实施例2中制备的化合物开始，按照上面实施例7中描述的 方法，制得本标题化合物，为白色固体。 MH+ = 373
工H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 6.08-6.06 (m, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H)， 5.21-5.13 (m, 2H)， 3.96-3.87 (m， 4H), 2.51-2.46 (s, 1H), 2.30-1.11 (m, 20H) 0.89 (s, 3H)
实施例30
方法A: (CuCl， Grmgnard: C17侧链已安装，Cll侧链其次安装）
从上面实施例29中制备的化合物开始，按照上面实施例9中描述 的方法，制得本标题化合物，为白色固体。方法B:(烯丙基MgBr加成；CI 1侧链首先安装；C17侧链其次按装）
上面实施例9中制备的化合物（0.65 g, 1.28 mmol)在THF (20 mL)中 的溶液。向该溶液内加入烯丙基溴化4美（1.0M在乙醚中，5.11 mL, 5.11 mmol),并将反应于室温搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵，并将反应 混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水洗涤，用硫酸4美干燥，过滤 并蒸发，获得本标题化合物，为白色固体。该产物不加进一步纯化用于 随后反应。
&画R (400 MHz、 CDC13) 5 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (dd, M+Na = 573.5, MH(-水）=533.4
实施例31
从上面实施例30中制备的化合物开始，按照上面实施例10中描述 的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
力NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.00 (d, •/= 8.5 Hz, 2H), 6.73 ((!，《/= 8.6 Hz, 2H), 6.04-5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.24-5.16 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.52-1.33 (m, 18H), 0.57 (s, 3H)
MH+ = 405实施例32
formula see original document page 56
从上面实施例31中制备的化合物(216 mg, 0.53 mmol)开始，按照上 面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物，为白色固体。获得的 本标题化合物为白色固体。
JH丽R (400 MHz、 CDC13) 5 7.27 (d, 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, •/= 8.8 Hz， 2H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.25-5.17 (m, 2H), 4.44 (d, ,/= 6.7 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.52-2.20 (m, 7H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.71-1.32 (m, 6H), 0.52 (s， 3H).
MH+ = 536.8, M+Na = 558.8
实施例33
从上面实施例31中制备的化合物(47 mg, 0.0868 mmol)开始，按照 上面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合 物为白色固体。
MH+ = 525.3, M+Na = 547.
力NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.72 (dd, J= 8.2和12.9 Hz, 2H), 7.30(dd, J= 3.6和8.2 Hz, 2H), 6.03-5.91 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.28-5.17 (m 2H), 4.46 (d, 实施例34formula see original document page 57
从上面实施例31中制备的化合物（50mg, 0.093 mmol)开始，按照上 面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物 为白色固体，为旋转异构体的混合物。
MH+ = 465.3, M+Na = 487.2.
工H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.66-7.60 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.03-5.93 (m, 0.7H), 5.79 (s, 1H), 5.65 (m, 0.3H), 5.24-5.16 (m, 2H), 4.46 (d， ，/ = 6.8 Hz， 0.7H), 4.39 (d, J = 7.1 Hz, 0.3H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.50-1.24 (m, 22 H), 0.53 (s, 3H).
实施例35formula see original document page 57从上面实施例31中制备的化合物开始，按照上面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物，（100 mg, 0.186 mmol)。获得的本标题化合 物为白色固体。 MH+ = 588.9.
& NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.67-7.61 (m, 4H), 7.58-7.43 (m, 8H)， 7.31-7.28 (m, 2H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.58-1.33 (m, 18H), 0.54 (s, 3H).
从上面实施例31中制备的化合物开始，按照上面实施例12中描述 的方法，制得本标题化合物，（100 mg， 0.186 mmol)。获得的本标题化合 物为白色固体。
MH+ = 536.8.
工HNMR(400 MHz、 CDC13) S 7.76 (dd, •/= 8.1和13.2 Hz， 2H), 7.32 (dd, >/= 3.6和7.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.69-5.58 (m, 2H)， 4.40-4.27 (m, 3H), 3.88-3.79 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 1H)， 2.60-2.58 (m, 2H), 2.47-1.20 (m， 17H), 1.17 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.52 (s, 3H).
实施例36实施例37formula see original document page 59从上面实施例31中制备的化合物(200 mg, 0.373 mmol)开始，按照 上面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合 物为白色固体。
MH+ = 497.2, M+Na = 519.3
NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.74-7.67 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.03-5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.28-5.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)， 3.75 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.53-1.25 (m, 17H), 0.52 (s, 3H).
实施例38formula see original document page 59从上面实施例31中制备的化合物(200 mg, 0.373 mmol)开始，按照 上面实施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合 物为白色固体，为旋转异构体的混合物。
MH+ = 657.2, MH- = 655.0, M+Na = 679.0
】H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.59-7.44 (m, 10H), 7.33-7.29 (m,2H), 6.01-5.94 (m, 0.4H), 5.78 (d, 实施例39
从上面实施例3中制备的化合物（1.95 g, 5.26mmol)开始，按照实施 例7中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固 体，为旋转异构体的混合物。
实施例40
从上面实施例39中制备的化合物（1.27 g, 3.29 mmol)开始，按照实 施例9中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为灰白 色固体，为旋转异构体的混合物。
M+Na = 587.
^丽R (400 MHz、 CDC13) S 7.09 (d, •/= 8.6 Hz, 2H), 6.91 (dd, ■/= 1.5和8.7 Hz, 2H), 6.08-6.00 (m, 0.5H), 5.95-5.86 (m， 0.5H), 5.35-5.32 (m, 0.5H), 5.15-5.08 (m, 2.5H), 4.37 (d, «/= 3.9 Hz, 0.5H)， 4.24 ((!，•/= 6.4 Hz, 0.5H), 4.04-3.84 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 0.5H), 3.45 5.4 Hz, 0.5H),2.53-0.91 (m, 31H), 0.50 (d， 1.9 Hz, 3H).
实施例41
formula see original document page 61从上面实施例40中制备的化合物（585 mg, 1.04mmol)开始，按照实 施例10中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 419.
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.02-7.00 (d, «/= 8.4 Hz, 2H)， 6.74-6.71 (d, ./= 8.6 Hz, 2H)， 6.08-5.98 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.34 (d, •/= 6.9 Hz， 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.59-2.00 (m, IIH)， 1.76 (s, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 2H)， 1.16 (d,实施例42
formula see original document page 61
从上面实施例41中制备的化合物（119 mg, 0.284 mmol)开始，按照 实施例11中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。MH+ = 551.1
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.29 (d, 实施例43
从上面实施例42中制备的化合物（30 mg, 0.054 mmol)开始，按照实 施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物产物 为白色固体。
MH十=603.2
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.74-7.45 (m, 12H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.06-5.97 (s, IH), 5.76 (s, IH), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.45 (d,J= 6.5 Hz, IH), 2.75-2.69 (m, IH), 2.58-1.15 (m, 20H), 0.54 (s, 3H).
实施例44从上面实施例42中制备的化合物(30 mg， 0.054 mmol)开始，按照实 施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 539.2, M+Na = 561.2.
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.73-7.68 (m， 2H)， 7.30-7.27 (m, 2H)， 6.07-5.98 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 2H), 4.44 (d,«/= 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.52-2.23 (m, 7H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.73-1.55 (m， 4H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.33-1.25 O, 6H), 1.16 (d, >/= 6.8 Hz, 3H), 0.52 (s, 3H).
实施例45formula see original document page 63从上面实施例6中制备的化合物(236 mg, 0.37 mmol)开始，按照实 施例10中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 483.1
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.00 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, «/= 8.6
Hz, 2H), 5.88 (s， 1H), 5.80 (s, 1H), 4.37 (d， 6.6 Hz, 1H), 2.77-2.24 (m, 10H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 2H), 0.62 (s, 3H).实施例46
o II
从上面实施例45中制备的化合物（105 mg, 0.218 mmol)开始，按照 实施例11中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 615.2, M+Na = 637.0
力NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, ./= 8.9 Hz， 2H)， 5.81 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.61-2.23 (m, 10H), 2.10-2.02 (m, 1H)， 1.83-1.75 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.57 (s, 3H).
实施例47
O
从上面实施例46中制备的化合物(50 mg, 0.08 mmol)开始，按照实 施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 543.2, M+Na = 565.2
}H NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.68-7.63 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 1.8 Hz 和8.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H),2.64-2.20 (m, 10H), 1.85-1.43 (m, 10H), 1.58-1.40 (m, 2H), 0.60 (s, 3H).
从上面实施例46中制备的化合物(23 mg, 0.0374 mmol)开始，按照 实施例12中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 603.2, M+Na = 625.2
】H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.73 (dd, ,/= 8.1和12.9 Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 3.5和7.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H)， 4.49 (d， ./= 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 4H), 2.76-1.26 (m, 23 H), 0.58 (s, 3H).
在氮气下，在圆底烧瓶中加入THF (12 mL)并用干冰-丙酮浴冷却。 然后加入正丁基锂(2.5M, 1.6 mL, 4 mmol)，继之加入乙腈（0.35 mL, 6.7 mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，其间反应混合物变为橙色。加入实 施例9中制备的化合物（3,3-亚乙基二氧基-5&-羟基-111>[4-(2-四氢-2-11-吡喃氧基)-苯基]-雌(estr ) -9-烯-17-酮）(700 mg, 1.376 mmol)在THF (5
实施例48
实施例49mL)中的溶液，并且反应混合物变得粘稠且^艮难搅拌。将反应混合物在 干水-丙酮浴中搅拌15分钟，然后温热至室温。加入饱和氯化4妄和水，
并将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机萃取物用硫酸镁干燥，干燥
并蒸发。残余物通过柱色谱法纯化，用10-40%乙酸乙酉旨/己烷洗脱，然 后用乙酸乙酯洗脱以确保洗脱出全部产物。获得的本标题化合物为白色固体。
M+Na = 572.3, MH(-水）=532.3.
& NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.09 (d, / = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (dd， J = 1.3和8.7 Hz， 2H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.40 4.6 Hz, 1H), 4.28 ((!,•/ =
6.1 Hz, 1H), 4.04-3.90 (m, 6H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.64-1.24 (m, 26H), 0.52 (d,./= 1.3 Hz, 3H).
实施例50
从实施例49中制备的化合物(440 mg, 0.80 mmol)开始，按照上面实 施例10中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 404.2
& N匿（400 MHz, MeOD) 5 7.03 (d, o II
从实施例50中制备的化合物(78mg, 0.193 mmol)开始，按照上面实 施例11中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 536.2, M+Na = 558.2.
&菌R (400 MHz、 CDC13) S 7.28-7.20 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 4.48 (d, 7.0 Hz, 1H), 2.75-2.30 (m, 10H), 2.12-2.05 (m， 2H), 1.95-1.77 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 3H), 0.55 (s, 3H).
实施例52
O
从实施例51中制备的化合物3,3-亚乙基二氧基-5a-17b-二羟基 一llb-[4-(三氟曱烷磺酰基氧基)苯基]-19-去甲-17a-孕(Pregn) -9-烯-21-甲腈(66mg, 0.123 mmol)开始，按照上面实施例12中描述的方法，制得 本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固体。
MH+ = 464.2
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.65 (dd, 从上面实施例1中制备的化合物(2.8 g, 7.85 mmol)开始，按照上面 实施例47中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 373.2, MH(-水）=355.2
!H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 6.01 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 1H)， 2.17-1.10 (m, 21H), 0.90 (s, 3H).
从实施例53中制备的化合物（1.0g, 2.68 mmol)开始，按照上面实施 例9中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固 体。
MH(-水）二 533.3.
实施例53formula see original document page 68
实施例54formula see original document page 68实施例55
从上面实施例54中制备的化合物（148mg, 2.68mmol)开始，按照上 面实施例10中描述的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物 为白色固体，为旋转异构体的混合物。.
MH+ = 405.3
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.01 (d, •/= 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, ./= 8.7 Hz, 2H), 5.75 (s, 0.4H), 5.65 (m, 0.6H), 5.12 (s, 0.4H), 5.09 (s, 0.6H), 4.96 (s, 1H), 4.97 (s， 1H), 4.27 (d, 0.4H), 4.20 (s, 0.6H), 2.72-1.25 (m, 20H), 0.87 (s, 1.8H), 0.62 (s, 1.2H).
实施例56
从上面实施例54中制备的化合物（380 mg, 0.94mmol)开始，按照上 面实施例11中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 537.2, M+Na = 559.2
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.28-7.26 (m， 2H), 7.20-7.18 (m, 2H)， 5.78 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.36 7.3 Hz, 1H), 3.98-3"0
(m, 1H), 2.75-1.43 (m, 19H), 0.57 (s, 3H).实施例57
从上面实施例33中制备的化合物(50 mg, 0.093 mmol)开始，按照上 面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 465.3， M+Na = 487.2.
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.64 (dd, ./ = 8.1和11.3 Hz, 2H), 7.33-7.25 (m， 2H), 5.78 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (d, •/= 7.3 Hz， 1H)， 2.70-1.24 (m, 26H)， 0.57 (s， 3H).
实施例58
从上面实施例33中制备的化合物（IOO mg, 0.186 mmol)开始，按照 上面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 525.3, M+Na = 547.2
工H NMR (400 MHz、 CDC13) 57.72 (dd, •/ = 8.2和13.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (d, 6.9Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H)， 2.70-11.25 (m, 26H), 0.56 (s, 3H).
实施例59
从上面实施例4中制备的化合物（8.05 g， 22.7 mmol)开始，按照上面 实施例7中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固体。
MH+ = 371.2.
力NMR (400 MHz、 CDC13) S 6.08 (m, 1H)， 3.96-3.87 (m, 4H), 2.65-2.60 O， m), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.23-1.20 (m， 20H)， 0.82 (s, 3H).
实施例60
从实施例11中制备的化合物(3,3-亚乙基二氧基-5a-羟基-lip-[4-(2-四氲-2-H-p比喃氧基)画苯基)-雌(estr ) -9-烯-17-酮）(2.7 g, 7.29 mmol)开始, 按照上面实施例9中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物 为白色固体。
M+Na = 571.2. MH(-水"531.2'HNMR(400 MHz、 CDC13) 5 7.10 (d， J= 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d乂- 8.3 Hz, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H)， 4.43-4.42 (m, 1H), 4.28 (narrow d, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.49-1.26 (m, 29H), 0.46 (s, 3H).
从上面实施例60中制备的化合物(290 mg, 5.29 mmol)开始，按照上 面实施例10中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为残 余物，其不加进一步纯化用于随后步骤。
MH+ = 403.1
^NMR(40C) MHz、 CDC13) 5 7.00 8.5 Hz, 2H), 6.74 (d,./= 8.5
Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.35 d, 7= 7.1 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m， 2H), 2.60-1.30 (m， 19H), 0.52 (s, 3H).
从上面实施例61中制备的化合物(2.1 g, 5.29mmol)开始，按照上面 实施例11中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色 固体。
MH+ = 535.0, M+Na = 557.1
实施例61
实施例62!H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.27 (d, •/= 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.45 (d,实施例63
从上面实施例62中制备的化合物（200 mg, 0.374 mmol)开始，按照 上面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 523.5, M+Na = 545.5
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.74-7.69 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 5.79 (s, IH)， 4.46 (d, •/= 7.4 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 2.77-2.70 (m, IH)， 2.60-2.55 (m， 2H), 2.50-1.40 (m, 23H), 0.47 (s, 3H).
实施例64
从上面实施例62中制备的化合物(200 mg, 0.374 mmol)开始，按照上面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 586.8.
丄H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.67-7.62 (m, 4H), 7.57-7.53 (m, 4H)， 7.48-7.43 (m， 4H), 7.31-7.28 (m, 2H)， 5.77 (s, 1H), 4.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H)， 2.48-1.30 (m, 17H), 0.49 (s, 3H)
实施例65formula see original document page 74
从上面实施例5中制备的化合物(2.66g,6.39mmol)开始，按照上面实 施例7中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固体。 M+Na = 455.2
&丽R (400 MHz、 CDC13) 5 7.44-7.38 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.10 (t, «/= 2.6 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.79-3.70 (m， 1H), 3.00-1.15 (m 19H), 0.90 ((!,/= 3.3 Hz, 3H).
实施例66formula see original document page 74方法A:
从实施例41中制备的化合物（1.0g, 2.31mmol)开始，按照上面实施 例9中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固体。
方法B:
从上面的（3,3-亚乙基二氧基-5a-羟基-llb-[4-(2-四氬-2-H-p比喃氧基)-苯基]-雌（estr) -9-烯-17-酮)(2.97g, 5.84mmol)和苯基乙炔溴化镁开始， 按照实施例30、方法B中描述的方法，制得本标题化合物。获得本标题 化合物为白色固体。
M+Na = 633.3, MH(-水）=593.3
工H NMR (400 MHz、 CDC1。 5 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.12 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d,7.7 Hz, 2H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.34 (d
J = 3.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz， 1H), 4.04-3.88 (m, 4H)， 3.62-3.59 (m, 1H), 2.45-1.30 (m, 26H), 0.53 (d力1.5 Hz, 3H).
实施例67
从上面实施例66中制备的化合物(213 mg, 0.35 mmol)开始，按照上 面实施例10中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 464.9
】H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.47-7.45 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.04 (d,= 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, 从上面实施例67中制备的化合物（161 mg, 0.347 mmol)开始，按照 上面实施例11中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
MH+ = 597.2, M+Na = 619.0
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.48-7.44 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 7H), 5.80 (s， 1H), 4.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.60-1.40 (m, 16H), 0.54 0, 3H).
实施例69
从上面实施例68中制备的化合物(50mg, 0.084 mmol)开始，按照上 面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH+ = 585.2, M+Na = 607.2
& NMR (400 MHz、 CDC13) S 7.76-7.70 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 4.50 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 4H),2.76-2.70 (m, 1H), 2.61-2.25 (m, 9H), 2.10-2.04 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 2H) 1.56-1.40 O, 1H), 1.32 (t, •/= 7.0 Hz, 6H), 0.54 (s, 3H).
实施例70
从上面实施例68中制备的化合物（50mg, 0.084 mmol)开始，按照上 面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
MH十=649, M+Na = 671.1， MH- = 647.1
NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.67-7.63 (m, 4H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.48-7.44 (m, 6H), 7.34-7.30 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 4.49 (d, «/= 7.0 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H)， 2.59-2.24 (m, 9H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.51-1.40 (m， 2H)， 0.56 (s, 3H).
实施例71
从上面实施例68中制备的化合物（50mg, 0.084 mmol)开始，按照上 面实施例12中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固体。
M+Na = 579, MH- = 555.2
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.75-7.70 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 5H)， 5.79 (s, 1H), 4.49 (d, «/= 7.3 Hz, 1H), 3.98-3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.77-1.22 (m, 17H), 0.54 (s, 3H).
本领域的技术人员会识到，除了按照上面反应方案中详述的方法 以外，另外的式(I)化合物同样可以按照实施例1-71中描述的方法制备。
在氮气下^l巴氯化铜（1.24 g, 12.51 mmol， 1.3当量)置于圆底烧^f瓦中， 然后向此混合物中加入4-(N,N-二甲基)苯胺溴化镁(50 mL, OJM在THF 中，25 mmol, 2.6当量）。将反应混合物剧烈搅拌5分钟直到所有氯化铜 消失为止。向该反应混合物内加入3,3-亚乙基二氧基-5a-10a-环氧雌 (estr) -9，11-烯-17-酮（3.2 g， 9.62 mmol)在THF (50 mL)中的溶液。反应 混合物变为白色并变得浑浊，将其于室温搅拌l小时，然后加入饱和氯
化铵。将该水溶液用乙酸乙酯萃取两次，用^5危酸^i干燥，过滤并将溶剂
蒸发。残余物通过柱色i普法纯化，用10-100%乙酸乙酯/己烷洗脱，获
得本标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR (CDC13) S 7.02 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.38 - 3.85 (m, 5H), 2.92 (s, 6H), 2.48 - 1.56 (m, 19 H), 0.51 (s, 3H). MS: MH+ (478)
实施例72实施例73
一
向3,3-亚乙基二氧基-5a-羟基-llb-[4-(N,N-二甲基氨基）苯基]-雌 (estr)曙9-烯-17國酮（1.1 g, 2.44 mmol)在THF (20 mL)中的溶液内加入乙 炔MgBr (0.5 M在THF中，11.76 mL, 5.88 mmol)。于室温16小时后，把 反应混合物用EtOAc/NH4Cl水溶液分配。将有才几层分离，干燥并浓缩。 将粗产物在硅胶柱上纯化(3:7 EtOAc/ Hex.),获得本标题化合物，为白 色固体。
1H NMR (CDC13) 5 7.08 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.4 2 - 3.85 (m, 5H), 2.91 (s, 6H), 2.42 - 1.56 (m, 19H), 0.52 (s, 3H). MS: MH+ (478)
向3，3-亚乙基二氧基-5a,17b-二羟基-llb-[4-(N,N-二甲基氨基）苯 基]画19-去曱-17a-孕（pregn ) -9-烯-21-乙炔(50 mg, 0.1048 mmol)在THF (5 mL)的溶液内，于室温加入LHMDS (0.35 mL, 1.0 M)。 30分钟后，加入 二(二曱基氨基)磷酰氯(59 mg, 0.3459 mmol)。该反应混合物于室温搅拌
实施例7416小时。然后向该反应混合物内加入p-TSA,H2O(10mg)。于50。C搅拌 1小时后，将该粗反应混合物用EtOAc/NaHC03水溶液分配。将有机层 分离，干燥并浓缩。所得粗残余物用制备TLC纯化，获得本标题化合物， 为白色固体。
工H NMR (CDC13) 5 7.08 (m, 2H), 6.62 (m， 2H), 5.72 (s, 1H), 4.38〜 3.62和2.98〜1.29 (m, 36H), 0.55 (s, 3H). MS (m/e): 550 (MH+).
实施例75formula see original document page 80从上面实施例73中制备的化合物（82 mg, 0.133 mmol)开始，按照上 面实施例74中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
工H NMR (CDC13) S 7.02 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 5.78 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 2.94〜1.26 (m， 29H), 0.61 (s, 3H). MS (m/e): 552 (MH+)实施例76
从上面实施例73中制备的化合物（50 mg, 0.10 mmol)开始，按照上 面实施例74中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
JH NMR (CDC13) 5 7.02 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.62 (d， 2H, J = 9.4 Hz), 5.78 (s， 1H), 4.41 (m, 4H), 4.10 (m, 4H), 2.94〜1.42 (m, 24H), 0.61 (s， 3H). MS (m/e): 634 (MH+), 656 (画a+).
实施例77
从上面实施例73中制备的化合物(O.IO g, 0.21 mmol)开始，按照上 面实施例74中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
】H NMR (CDC13) 5 7.78 (m, 5H), 7.48 (m, 5H), 7.02 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 5.74 (s, 1H)， 4.38 (m, 1H), 2.94〜1.26 (m, 23H), 0.72 (s, 3H).实施例78formula see original document page 82
从上面实施例73中制备的化合物（108 mg, 0.2264 mmol)开始，按照 上面实施例74中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为 白色固体。
工H NMR (CDC13) 5 7.02 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.68 (d， 2H, J = 9.4 Hz), 5.74 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 2.94〜1.26 (m, 29H), 0.61 (s, 3H). MS (m/e): 492 (MH+), 514 (顧a+).
实施例79formula see original document page 82
从上面实施例73中制备的化合物（IOO mg, 0.21mmol)开始，按照上 面实施例74中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
& NMR (CDC13) S 7.02 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 6.68 (d， 2H, J = 9.4 Hz), 5.74 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.75 (m, 6H, 2-0Me), 2.94〜1.26 (m, 23H), 0.61 (s, 3H).MS (m/e): 540 (MH+), 562 (顾a十).
实施例80
把4-硫代茴香醚溴化镁(0.5M, 100 mL, 50 mmol)力。到氯化铜(I) (2.49 g, 25.18 mmol)中并快速搅拌。反应混合物释放出热量并变为绿色并变得 浑浊。在热量消散并且大多数固体溶解后，加入3，3-亚乙基二氧基 -5a,10a隱环氧雌（estr ) 一9,11-烯-17-酮（6.4 g, 19.37 mmol)在THF (100 mL)
中的溶液。反应混合物立即变成褐色并变得浑浊。搅拌2小时后，加入 饱和氯化4妄。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将萃取物用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后将溶剂蒸发。把所得灰白色固体溶解在 二氯甲烷中并过滤。将该操作重复4次。将滤液通过柱色谱法纯化，用 20 - 95%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得本标题化合物，为白色固体。 M+Na = 477.0， MH(-水）=437.1.
工H NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.14 (s, 4H), 4.38 (s， 1H), 4.28 (d，./ = 6.9 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 4H), 2.46-2.25 (m, 10H), 2.11-1.21 (m, 11H), 0.50 0, 3H).
实施例81制备上面实施例80中制备的化合物（1.77g, 3.89 mmol)在THF (35 mL)中的溶液。加入乙炔基溴化镁(0.5M, 31 mL, 15.56 mmol),并将所得 混合物在氮气下于室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液。将反应混合 物用乙酸乙酯萃取两次，干燥，过滤并将溶剂蒸发。所得残余物通过柱 色谱法纯化（10-60%乙酸乙酯/己烷)，获得本标题化合物，为白色固体。
M+Na = 503.2, MH(-水）=463.2.
& NMR (400 MHz、 CDC13) 5 7.14 (s, 4H), 4.39 (s, 1H), 4.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 2.60 (s, 1H), 2.47-1.49 (m, 22H), 0.47 (s, 3H).
在50 mL圆底烧瓶中，制备上面实施例81中制备的化合物（50 mg, 0.104 mmol)在THF (8 mL)中的溶液。加入六曱基二石圭叠氮化锂在曱苯中 的溶液（1.0M, 0.34 mL, 0.343 mmol),并将所得混合物搅拌30分钟。加 入氯磷酸二乙酯(0.05 mL, 0.343 mmol)在THF (1 mL)中的溶液，并将反 应混合物于室温在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化4妄水溶液 中止，并用乙酸乙酯萃取两次。有机萃取物用硫酸镁千燥，过滤，并将 溶剂蒸发，获得粗产物。该粗产物不加进一步纯化用于下一步骤。
制备上面制备的粗产物(64 mg, 0.104 mmol)在丙酮（3 mL)中的溶液。 加入在最小量的水中的草酸(29 mg, 0.230 mmol),并将所得混合物加热 至60°C 2小时。4巴水加到该反应混合物中。将水层用乙酸乙酯萃取两 次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得黄色残 余物。该残余物通过制备TLC纯化，用80%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得 本标题化合物。
实施例82MH+ = 555.2， M+Na = 577.2.
&画R (400 MHz、 CDC13) S 7.49 (d, •/= 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, «/= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, «/= 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d， •/= 8.3 Hz， 1H), 5.78 (s, 1H), 4.40-4.36 (m， 1H), 4.16-4.04 (m， 4H), 2.80-1.25 (m， 26H)， 0.58 (s, 3H).
实施例83
从上面实施例7中制备的化合物(2.85g, 8.66 mmol)开始，按照上面 实施例72中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色固体。
1HNMR (CDC13) 5 7.14 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.3 (m, IH)， 4) (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.42- 1.56 (m, 18H), 0.5 (s, 3H). MS: (M-18)+ (421), MNa+ (461)
实施例84
从上面实施例83中制备的化合物（1.26g, 2.88mmol)开始，按照上面 实施例73中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白色 固体。实施例85
从上面实施例84中制备的化合物（85 mg， 0.183 mmol)开始，按照上 面实施例74中的方法，制得本标题化合物。获得的本标题化合物为白 色固体。
& NMR (CDC13) 5 7.09 (d， 2H, J = 9.4 Hz), 6.81 (d， 2H, J = 9.4 Hz), 5.78 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28〜4.08 (m, 7H), 2.82〜1.26 (m, 23H), 0.61 (s, 3H).
MS (m/e): 539 (MH+).
实施例86
于-78。C4巴THF (2.5 mL)和CH3PH2*BH3 (0.047g, 0.75 mmol)置于50 mL圆底烧瓶中。加入n-BuLi (0.3 mL， 2.5 M在己烷中，0.75 mmol)，并 将所得混合物于-78。C搅拌1小时。加入在THF(2.5mL)中的上面实施例 72中制备的化合物(0.113 g, 0.25 mmol)。将反应混合物緩慢温热至室温。 用水中止反应混合物。所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取，然后干燥 并浓缩，获得粗产物，将其通过制备TLC(3:7EtOAc/Hex)纯化，获得本标题化合物，为残余物。
MH+ (514)
1H NMR (CDC13) 5 7.08 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.92 (m 4H), 3.50 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 2.41- 1.3 (m, 29H), 1.21 (s, 3H), 0.52 (d, 3H J = 4.1 Hz).
实施例87
将上面实施例86中制备的化合物11 (50 mg, 0.097 mmol)与 p-TSA«H20 (5mg)在丙酮（10 mL)中于6CTC搅拌1.5小时。所得混合物用 50 mL EtOAc/50 mL水分配。将有机层干燥并浓缩，获得褐色油状物。 该褐色油状物用制备TLC纯化（10% EtOAc/己烷），获得本标题化合物， 为灰白色固体。
MH+ (452), 2MNa+ (925)
1H NMR (CDC13) 5 7.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.72 (s, IH), 5.5 O， 1H), 4.30 (m, 2H), 3.5 (s, 1H), 2.91 - 1.22 (m, 27 H).0.52 (d, 3H, J = 6.1 Hz).
实施例88
19,24-二去曱胆-4,9，20-三烯-3-酮，17，23-环氧-1 l-(4-(羟基-甲氧基-磷酰基
苯基V, ni(3,17ocV (9C1)(化合物#17)formula see original document page 88
将上面实施例27中制备的19,24-二去曱胆-4,9,20-三烯-3-酮，17,23-环氧-ll-(4-(二曱氧基-磷酰基苯基)-,(lip,17a)- (9C1) (80 mg, 0.157 mmol)在tBuOH (2.4 mL)、 7JC(1.2 mL)和LiOH (8 mg, 0.314 mmol)中的混 合物于80。C搅拌2.5小时。所得溶液在EtOAc /水(50 mL/50 mL)之间分 配。将有机层干燥并浓缩。所得粗材料通过制备TLC纯化(30。/0 MeOH/ 二氯甲烷)，获得本标题化合物，为残余物。
& NMR (MeOD) 5 7.70 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 5.70 (s, 1H)， 5.18 (s, 1H), 4.42 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 3.80 (m， 3H), 3.42 (m, 4H), 2.78〜1.08 (m, 17H), 0.58 (s, 3H).
MS: MH+ (495), MNa+ (517).2MH+ (989), 2MNa+ (1011).
实施例89
19,24-二去曱胆-4，9，20-三烯-3-酮，17,23-环氧-1 l-「4-(羟基-甲基-膦酰基）
苯基l-, ni(3J7aV (9CD (化合物#22)formula see original document page 88
将实施例28中制备的19,24-二去曱胆-4,9,20-三烯-3-S同，17,23-环氧 陽ll-[4-(乙氧基-曱基-膦酰基)苯基]-,(ll(3,17a)- (9C1) (14.8 mg, 0.0327 mmol)和LiOH (3.3 mg, 0.137 mmol)与tBuOH (0.3 g)和水(50 )uL)混合。在 将反应混合物于90。C搅拌30分钟后，将反应混合物用EtOAc/水(50mL/50 mL)分配。将有机层用NaHC〇3 (aq.)洗涤，然后用盐水洗涤。将 所得溶液干燥并浓缩，并将所得粗油状物通过制备TLC纯化（30% MeOH/二氯曱烷），获得本标题化合物，为残余物。
NMR (MeOD) S 7.68 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.78 ~ 1.29 (m, 22H), 0.56 (s, 3H).
C29H35O4P
MS:画a十（501), MIT (477).
实施例90
19，24-二去甲胆-4,9,20-三烯-3-酮，17,23-环氧-1 l-["4-「二-(2,2，2-三氟-乙氧 基)-磷酰基l-苯基l-, ni(3,17a)-〖9C1)(化合物#38)
从上面实施例24中制备的化合物开始，按照上面实施例12中的方 法，制得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR (CDC13) 5 7.72 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.13 (s， 1H), 4.83 (s, 1H), 4.45 (m, 5H), 3.81 (m, 2H), 2.71〜1.34 (m, 18H), 0.52 (s, 3H). C32H35F605P
MH+ = 645,M+Na = 667.
实施例91
19,24-二去曱胆-4，9,20-三烯-3-酮，17,23-环氧-1 l-「4-(二苯基-膦酰基)-苯
基l画，niB,17aV (9C1)(化合物#36)/人上面实施例24中制备的化合物开始，4姿照上面实施例12中的方 法，制得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR (CDC13) 5 8.02 (m, 2H), 7.62 ~ 7.42 (m， 12H), 5.72 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.33 (d, 1H, = 5.9 Hz), 3.81 (m, 2H), 2.71〜 1.42 (m, 18H), 0.52 (s, 3H).
MH+ = 601， M+Na = 623.
实施例92
19，24-二去甲胆-4,9,20-三烯-3-酮，17,23-环氧-1 l-「4-f二-(4-氯-苯基V膦酰 基l-苯基k (11B、17aV (9CD (化合物#39)
/人上面实施例24中制备的化合物开始，4要照上面实施例12中的方 法，制得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR (CDC13) 5 7.62〜7.28 (m, ]2H), 5.72 (s， 1H), 5.13 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 3.53 (m， 2H), 2.68〜1.38 (m， 18H)， 0.52 0, 3H).
MH+ = 669, M+Na = 691.实施例93
19，24-二去曱胆-4,9,20-三烯-3-酮，17,23-环氧-1 l-(4-(二苯氧基-磷酰基苯
基V, ni(U7aV (9C1)(化合物#37)formula see original document page 91从上面实施例24中制备的化合物开始，按照上面实施例12中的方 法，制得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR (CDC13) S 7.82 (m, 2H), 7.28〜7.08 (m, 12H), 5.72 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 3.82 (m, 2H), 2.71〜 1.41 (m, 18H), 0.51 (s, 3H).
MH+ = 633， M+Na = 655.
实施例94
19,24-二去曱胆-4乂20-三烯-3-酮，17,23-环氧-ll-r4-(5,5-二曱基 -2-氣代-2入5-「1,3,21二氣杂磷杂环己烷-2-基)-苯基1、 ni(3,17aV (9CF>
(化合物#23)formula see original document page 91
从上面实施例24中制备的化合物开始，按照上面实施例12中的方法，制得本标题化合物，为白色固体。
^丽R (CDC13) 5 7.78 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.32 (m, 3H), 3.85 (m, 5H), 2.72〜1.35 (m, 17H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.55 (s, 3H).
MH+ = 549.3, M+Na = 571.3.
本领域的技术人员会认识到，除了按照上面反应方案中详述的方法以 外，另外的式(II)化合物同样可以按照上面实施例72-94中描述的方法制备。
实施例95-97
实施例95:在人乳癌细胞系T47D中的碱性磷酸酶试验：将TWD人乳癌细胞在含有10% (v/v)热灭活胎牛血清（FBS; Hyclone)、 1% (v/v)青霉素-链霉素（Invitrogen) 、 1% (w/v)谷氨酰胺 (Invitrogen)和10 mg/mL胰岛素（Sigma)的无酚红的RPMI培养基 (Invitrogen)中生长。培养条件为37。C,在潮湿的5% (v/v)二氧化碳环境 中进行。
将细胞在试验培养基[含有5% (v/v)木炭处理的FBS (Hyclone)和1% (v/v)青霉素-链霉素（Invitrogen)的无酚红的RPMI (Invitrogen)]中以每孔 10,000个细胞铺在96孔组织培养一反上。两天后，倾4斤出培养基，并以 在新鲜试验培养基中0.1% (v/v)二甲亚砜的终浓度加入试验化合物或对 照物。24小时后，使用SEAP试剂盒(BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA)进行碱性磷酸酶试验。简言之，倾析出培养基，并将细胞于室温用 5。/0(v/v)福尔马林(Sigma)固定30分钟。将细胞在室温用Hank， s緩冲的 盐水溶液(Invitrogen)洗涤一次。然后加入相等体积(0.05 mL)的1 x稀释 緩冲液、试验緩沖液和l:20底物/增强子混合物。于室温在黑暗中培养1 小时后，把裂解物转移至白色96孔板(Dynex)中，并用LummoSkan Ascent (Thermo Electron, Wob画，MA)读取发光。
实施例96: C3试验：
如下所述进行补体C3试验(Lundeen SG, Zhang Z, Zhu Y, Carver JM， Winneker RC. 2001. Rat uterine complement C3 expression as a model for progesterone: characterization of the new progestin trimegestone. J SteroidBiochem Molec Biol 78:137-143)。
切除卵巢的两个月大的Sprague Dawle鼠购自Harlan (Indianapolis, IN)。手术后5 - 7天，将大鼠给药一次试验化合物或对照物。约24小时 后，用二氧化碳对大鼠实施安乐死。取出整个子宫，去掉脂肪，并在干 水上冷冻，然后在-80。C贮藏。将子宫各自在1-2 mL TRIzol (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)中匀化；并且按照生产商的指导说明将 匀化物加工以制备RNA。
4吏用大鼠C3引物和得自Applied Biosystems的TaqMan探:4十(Foster City, CA)以及ABI PRISM 7000序列检测系统(Applied Biosystems)来进 ^亍定量PCR。测定每一样本中28S核糖体RNA的水平以用于标准化， 并且使用系列稀释的雌激素处理的样本之一来产生标准曲线。
实施例97:瞬时转染和稳定Glo荧光素酶试验：
将A549人肺癌细胞在含有10% (v/v)月台牛血清(FBS; Invitrogen)、 2 mM谷氨酸和0.15。/。碳酸氲钠（Invitrogen)的F-12K营养混合物中生长。
将A549细胞在1-3 in 175cm组织培养烧瓶中裂解，细胞在（302培 养器中于37。C培育，直至细胞达到95%铺满（通常24-30小时）。
在无菌管中制备下列溶液：（a)溶液A: 1.5 |ig/ml DNA在8.5 ml OPTI-MEM I Reduced Serum Medium中的溶液(GIBCO cat# 31985)和(b) 溶液B: 6 |ul/ml DMRIE-C Reagent在8.5 |al OPTI-MEM I中的溶液。将 这两份溶液合并，并且轻;徵混合，然后在室温培养40分钟。
将如上制备的A549细胞用100 |ul OPTI-MEM I洗涤。取出培养基， 并且将17ml脂质-DNA复合物溶液铺在细力包上。然后将细力包在C02恒温 箱中于37。C培养16小时。取出含有DNA的培养基，并且加入30ml生 长培养基(5%炭处理的FBS)。 5-6小时后，将细胞在96孔板中接种，并 且将细胞在C〇2恒温箱中于37。C培养过夜。
然后向每个孔中加入5 |Lil试验化合物，并且将细胞在37°C培养10 分钟。然后向每个孔中加入5 地塞米松(CAS [50-02-2])~—种糖皮质 激素激动剂溶液以竟争，并且将细胞在C02恒温箱中于37。C培养24小 时。然后向每个孔中加入100 iiilLuc-试验緩冲液，并且将细胞在室温培 养30分钟。然后将得自每个孔的150 |uL样本转移到DYNEX Microlitel 平板中，并且在T叩-计数器上读数。根据上面实施例95-97中描述的方法测定本发明的代表性化合物,
结果列在下面的表3中。
表3
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实施例93
作为口月l组合物的具体实施方案，将100 mg化合物弁4与足够细i争 的乳糖混配，形成总量580 - 590 mg以填充O型硬明胶月交嚢。
实施例94
作为口力l组合物的具体实施方案，将100 mg化合物W01与足够细 碎的乳糖混配，形成总量580 - 590 mg以填充0型硬明月交胶嚢。
尽管前面的说明书讲授了本发明的原理，并提供了以例证说明为目 的的实施例，但是大家知道，本发明的实施包括所有的通常变化、修改 和/或改良，所述变化、修改和/或改良属于下面的权利要求及其同等物 的范围之内。