New manufacturing processes and intermediates 17-halogenated 19-nor steroid compounds |
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| 申请号 | JP2006505813 | 申请日 | 2004-04-27 | 公开(公告)号 | JP2006525290A | 公开(公告)日 | 2006-11-09 |
| 申请人 | アベンティス ファルマ ソシエテ アノニム; | 发明人 | モラティユ クリスチャン; ブスケ ジョエル; ルセル パトリク; ニク フランソワ; | ||||
| 摘要 | 本発明は、次式（I）： （ここで、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、ｎ及びＸは明細書において定義した通りである。） の化合物の製造方法並びにこの方法を実施するための中間体化合物に関する。 |
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| 权利要求 | 次式（I）： Ｒ 1及びＲ 2は、同一又は異なっていてよく、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状の、分岐状の若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 或いは、Ｒ 1及びＲ 2は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５又は６員の複素環（１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環に縮合していてもよい。）を形成し、 Ｘはハロゲン原子を表し、 Ｒ 3は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表し、 ｎは２〜８の整数である。 ］ の化合物を製造するにあたり、 ａ）次式（II）： の化合物に１７−位置のケトの還元剤を作用させて次式（III）： ｂ）式（III）の化合物をハロゲン化剤で処理して次式（IV）： の化合物を得、 ｃ）式（IV）の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式（V）： ｄ）式（V）の化合物に、触媒的に又は化学量論的に生じる、式Ｒ 5 ＭｇＨａｌ又はＲ 5 Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ 5は次式： （ここで、ｎ、Ｒ 1及びＲ 2は上で定義した通りである。） の基を表わす。 ）の有機金属化合物から誘導された有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、 次いで脱保護剤を作用させて次式（VI）： ｅ）式（VI）の化合物を芳香族化剤で処理して該式（I）の化合物を得、 ｆ）要すれば、工程ｅで得られた化合物を脱保護反応に付して、Ｒ 3が水素原子を表わす式（I）の化合物を得、要すれば、この化合物を塩形成反応及び中和反応に付する工程を含む、式（I）の化合物の製造方法。 ＝Ｋが環状のケタール、例えば３，３−エチレンジオキシを表わすことを特徴とする請求項１に記載の方法。 Ｘが弗素原子を表わすことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。 Ｒ 1及びＲ 2がこれらを有する窒素原子と一緒になって次式： １７−ケトからアルコールへの還元がメタノール中で水素化硼素ナトリウムの作用によって行われることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。 ハロゲン化反応が弗化水素酸／トリエチルアミン錯体及びジアザビシクロウンデセンの存在下に弗化ペルフルオルブタンスルホニルにより行われることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。 式（VI）の化合物を得るのに使用される脱保護剤が酸加水分解剤、例えば塩酸であることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。 芳香族化反応が臭化アセチル及び無水酢酸の存在下に行われることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。 請求項１に記載の方法に従って式（II）の化合物から式（IV）の化合物を製造するための方法。 新規な中間体化合物としての、 ・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わす式（IV）の化合物、 ・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わす式（V）の化合物、 ・Ｘが弗素原子を表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ 1及びＲ 2が結合している窒素原子と一緒になってそれらが次式： 新規な中間体化合物としての、 ・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｘが弗素原子を表わす式（IV）の化合物、又は・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｘが弗素原子を表わす式（V）の化合物。 |
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| 说明书全文 | 本発明は、エストロゲン誘導体、例えば１７−ハロゲン化１９−ノルステロイドの製造方法並びにこの方法の実施中に製造される中間体化合物に関する。 骨粗鬆症は、世界中で５千万人、特に女性が冒される骨の疾病である。 その発症は、年齢に関係し、最も普通には閉経後に始まる。 この疾病は、骨密度の減少を特徴とし、変形、脊椎の圧縮、最終的には自然骨折を生じさせる。 従って、骨粗鬆症は、公衆衛生に重大な危険をもたらす。 主な治療は、エストロゲンを規則的に服用することからなる。 この治療は、骨損失を低減させるが、それでもある種の副作用（出血、顔面紅潮、肺癌の危険性など）を伴うことがある。 このような副作用のいくつかを回避しながら、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）と称される一連の新しい分子が骨粗鬆症の治療を可能にしている。 特許出願ＷＯ９９／６７２７４は、１７−位置がハロゲン化されている１９−ノルステロイド構造を有する分子を記載する。 その出願において、この製造方法は、合成の最後にハロゲン化を記載する。 この合成は、 本発明の主題は、解離活性を有するある種のこれらのエストロゲン誘導体の合成において鍵となる中間体又は最終化合物（式（I）の化合物）を製造するための新規な方法を開発することである。 本発明の主題は、次式（I）：
1及びＲ 2は、同一又は異なっていてよく、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状の、分岐状の若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、
1及びＲ 2は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５又は６員の複素環（１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環に縮合していてもよい。）を形成し、
3は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表し、
（ここに、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト基を表わす。）
5 ＭｇＨａｌ又はＲ 5 Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ 5は次式： 1及びＲ 2は上で定義した通りである。）
3が水素原子を表わす式（I）の化合物を得、要すれば、この化合物を塩形成反応及び中和反応に付する工程を含む、式（I）の化合物の製造方法である。 １〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチル基並びにこれらの基の分岐状の異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及びｔ−ペンチル基が挙げられる。 環状のアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられ、これらは、例えば、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されていてもよい。 アルケニル基の例としては、アリル、ブテニル及び３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。 アルキニルの例としては、プロパルギル基が挙げられる。 勿論、これらのアルケニル又はアルキル基は、少なくとも２個の炭素原子を含有し、基−ＣＨ 2 −を介して窒素原子に結合している。 Ｒ 1とＲ 2が結合している窒素原子と一緒になってこれらの基が表わし得る複素環の例としては、酸素及び窒素から選ばれる他の複素原子を含有してもよい単環式又は二環式複素環、例えば、次の不飽和複素環：ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、或いは次の飽和複素環：モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルが特に挙げられる。 好ましくは、このものは次式： Ｈａｌが表わし得るハロゲン原子の例としては、塩素、沃素又は臭素が挙げられる。 Ｈａｌは好ましくは臭素原子である。 Ｘが表わし得るハロゲン原子の例としては、塩素、臭素、沃素又は弗素が挙げられる。 このものは好ましくは弗素である Ｒ 3が表わし得る保護基の例としては、特に、（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルキル基、（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルキル−ＣＯ−基、例えばＣＨ 3 ＣＯ又はベンゾイル；ベンジル；フェニル−（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルキル基、例えばベンジル、そして当業者に知られた保護基の全て、例えば、グリーン、ウッツ著「有機合成における保護基 第３版」（ウイリー＆ソンズ社、１９９９）に記載されたものが挙げられる。 好ましくは、保護基としてのＲ 3はアシル基である。 ＝Ｋが表わし得るステロイドの３−位置のケトの保護基の例としては、下記のものが挙げられる。 特に、本発明の主題は、＝Ｋが環状のケタール、特に３，３−エチレンジオキシ基であることを特徴とする前記の製造方法である。 更に詳しくは、本発明の主題は、Ｘが弗素原子を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。 また、更に詳しくは、本発明の主題は、Ｒ 1及びＲ 2が結合している窒素原子と一緒になってこれらの基が次式： １７−ケトからアルコールへの還元は、標準的な方法に従って、特に、メタノール又はエタノール中で水素化硼素ナトリウムのような水素化硼素アルカリ金属を作用させ、或いはＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムを作用させることによって実施される。 この反応は、特に、１７β−位置のアルコールを得るのを可能にさせる。 １７−ケトからアルコールへの還元は、好ましくは、メタノール中で水素化硼素ナトリウムを作用させることによって実施される。 これに続くハロゲン化反応は、特に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）のような立体障害塩基の存在下にＸＳＯ 2 Ｃ 4 Ｆ 9のような反応剤を使用して実施される。 Ｘは好ましくは弗素である。 当業者に知られた他の方法も使用することができる。 エポキシ化反応は、当業者に知られた方法に従って実施される慣用の反応である。 これは、特に、ヘキサクロルアセトン、ジクロルメタ及び過酸化水素の存在下に実施することができる。 式：Ｒ 5 ＭｇＨａｌ又はＲ 5 Ｌｉ（ここに、Ｈａｌ及びＲ 5は上で定義した通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施される。 式（VI）の化合物を得るのを可能にさせる脱保護反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施される。 使用される脱保護剤は、特に、酸加水分解を可能にする薬剤、例えば塩酸又は過塩素酸である。 芳香族化反応は、特に、ＥＰ００９７５７２に記載の慣用の方法に従って実施される。 この芳香族化は、好ましくは、臭化アセチル及び無水酢酸の存在下に実施することができる。 形成されたアセチル基の脱保護は、適当ならば、一般に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような強塩基の存在下に、メタノール又はエタノールのようなアルコール中で実施される。 塩形成及び中和反応は、当業者に知られた慣用の方法によって実施される。 また、本発明の主題は、前記の方法に従って式（II）の化合物から式（VI）の化合物を製造するための方法である。 式（II）の化合物は、既知であるか又は当業者により容易に入手できる化合物である。 特に、＝Ｋが３，３−エチレンジオキシ基である式（II）の化合物は、Ｖ． クロック他の文献：Ｏｒｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓ． Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． 、１９９７、１、ｐ２に記載されている。 また、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての下記の化合物である。 3がアシル基を表し、Ｘが弗素原子を表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ 1及びＲ 2がこれらを有する窒素原子と一緒になってそれらが次式： 特に、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての下記の化合物にある。 実験の部 工程ａ ：還元３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）− ジエン−１７−オール
20 Ｈ 28 Ｏ 3 ；ＭＷ＝３１６．４。
3 、ｃｍ -1 ）：ν３６１３、１６３８ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 、ｐｐｍ）：δ０．７４（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｂｓ、２Ｈ）；３．７８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、４Ｈ）；５．５７（ｍ、１Ｈ）；０．８５〜２．６（ｍ、１６Ｈ） 工程ｂ ：弗素化３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン 20 Ｈ 27 Ｏ 2 Ｆ；ＭＷ＝３１８．４
3 、ｃｍ -1 ）：ν１６４０、１６１０ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 、ｐｐｍ）：δ０．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．９９（ｂｓ、４Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０（ｍ、１Ｈ）；０．８〜２．６（ｍ、１８Ｈ）
+ ）；２９８（Ｍ + −ＨＦ） 工程ｃ ：エポキシ化３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオル−５（１０）−エポキシエストラ−９（１１）−エン 20 Ｈ 27 Ｏ 3 Ｆ；ＭＷ＝３３４．４。
3 、ｃｍ -1 ）：ν１６４０ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 、ｐｐｍ）：δ０．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．８５〜３．９７（ｍ、４Ｈ）；４．５８（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．０７（ｄｔ、Ｊ＝５．５及び２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．１５〜２．５７（ｍ、１８Ｈ） 工程ｄ ：アルキル化１７α−フルオル−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 31 Ｈ 40 ＦＮＯ 2 ；ＭＷ＝４７７．７。
3 、ｃｍ -1 ）：１６５６、１６０８、１５０８ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 、ｐｐｍ）：０．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）；１．４４（ｍ、２Ｈ）；１．６０（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）；２．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．３９（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｄｄ、Ｊ＝５５．５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７６（ｂｓ、１Ｈ）；６．８２及び７．０７（ＡＡ'ＢＢ'、４Ｈ）；１．２〜４．１（ｍ、１８Ｈ）
+ ）；４５７（Ｍ + −ＨＦ）；３６６；３４６；９８ 工程ｅ ：芳香族化３−アセチルオキシ−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン 33 Ｈ 42 ＦＮＯ 3 ；ＭＷ＝５１９．８。 工程ｆ ：けん化１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩 31 Ｈ 41 ＣｌＦＮＯ 2 ；ＭＷ＝５１４．１。
3 、ｃｍ -1 ）：ν＝３５９９、２４６７、１６０９、１５８３、１５１１ 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 、ｐｐｍ）：０．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．０９（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５６及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４３及び６．９５（ＡＡ'ＢＢ'、４Ｈ）；６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．４（ｂｓ、１Ｈ、活性）；０．９〜３．４（ｍ、１４Ｈ）
+ ） 工程ｇ ：中和１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール １１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩（２８ｇ；ＭＷ＝５１４．１；５４．５ミリモル）（工程ｆ）をジクロルメタン（２２４ｍＬ）に加えてなる懸濁液に、炭酸ナトリウム（ＭＷ＝１０６．０ｇ；６．１ｇ、１当量）の水溶液（１１２ｍＬ）を約２０℃で導入する。 この混合物を約２０℃で３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離し、水洗する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を１４０ｍＬの残留容積まで濃縮する。 ２０℃にもたらし、アセトン（２８０ｍＬ）を、次いでシリカ（メルクＳｉ６０；４２ｇ）を導入する。 混合物を約２０℃で１時間撹拌し、ろ過し、２／１のアセトン−ジクロルメタン混合物によりすすぎ洗いする。 ろ液を２２４ｍＬの最終容積が得られるまで濃縮する。 次いで、これを、イソプロパノールを徐々に導入することにより容積を一定に保持しながら、常圧で蒸留する。 生成物が連続的に結晶化する。 媒体を冷却しながらほぼ１時間、次いで２時間で約０℃にもたらしながら撹拌する。 生成物をろ過し、約０℃でイソプロパノールにより洗浄し、次いで約４０℃で真空乾燥する。 ２１．３ｇの白色の固体。 Ｍｐ＝１８０℃；収率８２．１％；ＨＰＬＣ純度９９％。 Ｃ 31 Ｈ 40 ＦＮＯ 2 ；ＭＷ＝４７７．７。 |
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