Verfahren zur Herstellung eines Pyrrol-Derivats |
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申请号 | EP89810188.6 | 申请日 | 1989-03-09 | 公开(公告)号 | EP0333661B1 | 公开(公告)日 | 1994-04-27 |
申请人 | CIBA-GEIGY AG; | 发明人 | Schaub, Bruno, Dr.; Känel, Hans-Ruedi, Dr.; Ackermann, Peter, Dr.; | ||||
摘要 | |||||||
权利要求 | |||||||
说明书全文 | Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2,2-Difluorbenzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol der Formel I ferner die als Zwischenprodukte dieses Verfahrens auftretenden 4-Metallo-2,2-difluorbenzodioxole, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte. Aus der DE-PS 2,927,480 ist bekannt, dass N-Acyl-3-phenyl-4-cyanopyrrole eine fungizide Wirksamkeit aufweisen. In der EP-A 206999 ist das 3-(2,2-Difluor-benzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol als Fungizid beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-4-cyanopyrrolen ausgehend von α-Cyano-zimtsäuren (oder aus geeigneten Estern dieser Säure) durch Umsetzung mit einem substituierten Methyl-isocyanid wurde in der DE-OS 3,601,285 beschrieben. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, dass die den α-Cyanozimtsäuren als Ausgangsprodukte zugrundeliegenden Benzaldehyde bei gewissen Kernsubstitutionen nur schwer zugänglich sind. In solchen Fällen erweist sich ein auf dieser Reaktionsfolge aufbauendes Verfahren als sehr schwer durchführbar und unwirtschaftlich. Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein vom technischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus verbessertes und allgemein brauchbares Verfahren zur Herstellung von 3-(2,2-Difluorbenzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol. Es wurde nun gefunden, dass man 3-(3,2-Difluorbenzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol der Formel I überraschenderweise sehr leicht im Eintopfverfahren herstellen kann, wenn man ein 4-Metallo-2,2-difluorbenzodioxol der Formel III, wobei Me ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K, Cs, Mg, Ca, Zn, Cd, Cu, Pd, Ni, Al, Si, Sn, Ti und Zr, n die Wertigkeit dieses Metalls und Y einen anionischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Formiat, C₁-C₁₀-Alkyl⊖, C₆-C₁₄-Aryl⊖, C₁-C₁₀-Alkoxy⊖, NH₂⊖, C₁-C₁₀-HydrocarbylNH⊖, Di(C₁-C₁₀-hydrocarbyl)N⊖ und H⊖ bedeuten, in einem polaren Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittelgemisch, zunächst mit einem ungesättigten Nitril der Formel IV zur Reaktion bringt, worin
R₃-SO₂CH₂NC, (v), worin R₃ ein offenkettiger oder cyclischer, unsubstituierter C₁-C₁₀-Kohlenwasserstoff ist. Es wurde weiterhin gefunden und ist gleichfalls Gegenstand vorliegender Erfindung, dass man die Verbindungen der Formel IIIa sehr einfach und regioselektiv herstellen kann, wenn man 2,2-Difluorbenzodioxol der Formel II in einem polaren Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittelgemisch mit einer Metallverbindung Me'nY'n bei -70°C bis +150°C zur Reaktion bringt, wobei Me' ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K, Cs, Mg und Ca, n die Wertigkeit dieses Metalls und Y' einen anionischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl⊖, C₆-C₁₄-aryl⊖, NH₂⊖, C₁-C₁₀-HydrocarbylNH⊖, Di(C₁-C₁₀-hydrocarbyl)N⊖ und H⊖, bedeuten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von -25° bis +80°C durchgeführt. Es kommen als Lösungsmittel z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Petrolether, Toluol, Hexan, Heptan u.a.) und Ether (wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran) neben den weiter unten aufgeführten in Frage. Werden bei der Metallierung unpolare oder schwach polare Lösungsmittel verwendet, so ist zur Erzielung und Gewährleistung einer hohen Regioselektivität der Einsatz von Komplexierungsmitteln notwendig oder zumindest vorteilhaft. Unter den Verfahrensbedingungen bevorzugt ist die Verwendung einer komplexbildenden Verbindung, die ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus tert.Aminen, cyclischen Harnstoffen, Ethern und N-substituierten Säureamiden. Unter diesen sind Hexamethylphosphorsäuretriamid, Ethylenglykoldimethyläther, 1,3-Dimethyl-2-imidazolon, Dimethylethylenharnstoff, Dimethylpropylenharnstoff und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin besonders bevorzugt. Die durch dieses Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel IIIa sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Uebliche in der organischen Chemie beschriebene Metallierungsverfahren von Aromaten verlaufen in der Regel unselektiv und führen zu einem Gemisch isomerer metallorganischer Verbindungen. Es ist daher überraschend, dass die Metallierung von 2,2-Difluorbenzodioxol selektiv in der 4-Position erfolgt. Die Gewinnung von Verbindungen der Formel III gelingt durch Ummetallierung einer Verbindung der Formel IIIa mit einer Verbindung der Formel MenYn, wobei Me' ein von Me verschiedenes Metall bedeutet. Die Bedeutung des Metalls Me' und seiner Verbindungen beschränkt sich im wesentlichen auf Metalle der Alkali- und Erdalkaligruppe. Bevorzugt sind Li, Na, K, Cs und Mg, besonders bevorzugt ist Lithium. Diese Ummetallierung ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen lassen sich Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Derivate des 2,2-Difluorbenzodioxols durch direkte Metallierung herstellen, während Metalle der übrigen Gruppen zweckmässig aus diesen durch Ummetallierung gewonnen werden. Die durch Ummetallierung oder Direktmetallierung erhältlichen 4-Metallo-2,2-difluorbenzodioxol-Derivate der Formel III sind auch Gegenstand vorliegender Erfindung, insbesondere jene, bei denen das Metall für Alkali- und Erdalkali-Metalle oder für Zink, Cadmium, Kupfer, Palladium, Nickel, Aluminium, Silicium, Zinn, Titan und Zirkon steht. Bei einer solchen Ummetallierung lässt sich beispielsweise das 2,2-Difluorbenzodioxol-lithium mit Magnesiumbromid bzw. mit Zinkchlorid in das 2,2-Difluorbenzodioxol-magnesiumbromid bzw. in das 2,2-Difluorbenzodioxol-zinkchlorid überführen. Es wurde nun überraschend gefunden, dass, ausgehend vom 2,2-Difluorbenzodioxol der Formel II das Gesamtverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I über die Stufe der Verbindungen der Formel III trotz der gänzlich unterschiedlichen Reaktanden, die nach und nach und unter möglicherweise wechselnden Bedingungen eingesetzt werden, gleichfalls ohne Isolierung weiterer intermediär entstehender Zwischenprodukte in einem Eintopfverfahren durchgeführt werden kann. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäss auch ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2,2-Difluorbenzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol, wobei man in einer Eintopfreaktion bei -70°C bis +150°C 2,2-Difluorbenzodioxol in einem polaren Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der Formel Me'nY'n gemäss Anspruch 2 in ein 4-Metallo-2,2-difluorbenzodioxol der Formel IIIa gemäss Anspruch 2 überführt, und dieses ohne Isolierung zunächst mit einem ungesättigten Nitril der Formel IV nach Anspruch 1, und dann mit einem Isocyanid der Formel V nach Anspruch 1 reagieren Läßt. Metallverbindungen der Formel III sind demnach für Verbindungen der Formel I die unmittelbaren Zwischenprodukte, die entweder als solche in das Herstellungsverfahren eingespeist werden oder in dessen erstem Verfahrensschritt entstehen. Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens kann das 3-(2,2-Difluorbenzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol in hoher Ausbeute hergestellt werden. Das für die einzelnen Reste R₁ und R₂ in der Formel IV als Bestandteil anderer Reste stehende C₁-C₄-Alkyl, kann verzweigt oder geradkettig sein: Es sind dies Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl, Isobutyl und tert.Butyl. Der für R₁ stehende C₆-C₁₀-Aryloxy- oder C₆-C₁₀-Arylsulfonyloxyrest kann Phenoxy, C₁-C₄-Alkylphenoxy, α- oder β-Naphtyloxy, ferner Phenylsulfonyloxy, C₁-C₄-Alkylphenylsulfonyloxy oder α- oder β-Naphtylsulfonyloxy sein. Als Beispiele für den unter R₃ in der Formel V genannten C₁-C₁₀ Kohlenwasserstoffrest können ohne Limitierung der Angaben Methyl, Ethyl, Isopropyl, Heptyl, Octyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decyl, Methylcyclohexyl, Phenyl, p-Toluyl, 1-Naphtyl oder 2-Naphthyl genannt werden. Bei den Metallierungsreagenzien MenYn für das 2,2-Difluorbenzodioxol steht, wie erwähnt, mindestens ein Y für ein stark basisches Anion. Dabei kann es sich um C₁-C₁₀Alkyl⊖, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl⊖, um C₆-C₁₄Aryl⊖, um C₁-C₁₀Alkoxy⊖, bevorzugt C₁-C₄Alkoxy⊖, um NH₂⊖, C₁-C₁₀HydrocarbylNH⊖ oder um Di(C₁-C₁₀Hydrocarbyl)N⊖ oder auch um H⊖ handeln. Bevorzugt werden unter diesen Anionen Alkyl⊖, Aryl⊖ (wie Phenyl⊖), Di(C₁-C₄Alkyl)N⊖, (C₁-C₄Alkyl)(C₅-C₆Cycloalkyl)N⊖ oder Di(C₅-C₆Cycloalkyl)N⊖. Für die Ummetallierung lassen sich auch Metallverbindungen mit Anionen wie Halogenid, Nitrat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Formiat u.a. einsetzen. Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I in stufenweisen Verfahren oder im Eintopfverfahren eignen sich vor allem folgende Lösungsmittel: Aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, tertiäre Amine, N-alkylierte Säureamide, Lactame oder cyclische Harnstoffe, Sulfoxide, Sulfone, Nitrile, Ketone, Alkohole oder Mischungen hiervon. Beispiele sind Pentan, Isopentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Triethylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Ethylendimethylharnstoff, Propylendimethylharnstoff, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert.Butanol. Bei Verwendung unpolarer Lösungsmittel ist es zur Gewährleistung eines glatten Reaktionsverlaufs fast immer notwendig, ein Komplexierungsmittel zuzusetzen, bei Verwendung schwach polarer Lösungsmittel ist es zumindest vorteilhaft. Bezogen auf die Verbindung der Formel II wird das Komplexierungsmittel in einer Menge von 0,01 Mol-% bis zu 10-fachem Ueberschuss zugesetzt. Es eignen sich allgemein tertiäre Amine, N-substituierte Säureamide, Lactame, cyclische Harnstoffe, Alkoholate, Sulfoxide oder Ether, wie sie z.T. unter den vorgenannten Lösungsmitteln oder weiter oben unter den bevorzugten Komplexierungsmitteln bereits genannt wurden. Zu den Ethern sind im weiteren Sinne auch Kronenether zu zählen, z.B. 15-crown-5; 18-crown-6; Dibenzo-18-crown-6; Dicyclohexyl-18-crown-6; Dibenzo-24-crown-8; Dicyclohexyl-24-crown-8. Die erfindungsgemässen Verfahren verlaufen bevorzugt unter Inertgas in Gegenwart einer komplexbildenden Verbindung (= Komplexierungsmittel) und in einem Lösungsmittel oder im Lösungsmittelgemisch. Der bevorzugte erste Schritt bei jeder der vorstehend genannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, IIIa oder I ist die Metallierung des 2,2-Difluorbenzodioxols der Formel II mit Lithium oder bevorzugt einer lithiumorganischen Verbindung. Demgemäss ist von den Verbindungen der Formel III das 2,2-Difluorobenzodioxol-4-yl-lithium als Zwischenprodukt besonders bevorzugt. Eine der bevorzugten Ausführungsformen des Gesamt-Verfahrens zur Herstellung von 3-(2,2-Difluorbenzodioxol-4-yl)-4-cyanopyrrol ist jene, bei welcher das in einem Kohlenwasserstoff gelöste 2,2-Difluor-1,3-benzodioxol bei -25° bis -5°C zu einem Gemisch aus ungefähr äquimolaren Mengen Tetramethylethylendiamin und n-Butyllithium gegeben wird, und dann das Reaktionsgemisch mit jeweils einer äquimolaren Menge von Ethoxymethylencyanessigsäureethylester und danach mit p-Toluolsulfonyl-methylisocyanid bei -25° bis +25°C versetzt wird. Als weiteres Lösungsmittel wird vorteilhaft Tetrahydrofuran verwendet. Als bevorzugtes Lösungsmittel für den letzten Reaktanden ist Methanol zu nennen. Eine der insbesondere bevorzugten Ausführungsformen des Gesamtverfahrens zur Herstellung von 3-(2,2-Difluorbenzodiol-4-cyanopyrrol ist jene, bei welcher n-Butyllithium bei -25° bis -5°C zu einem in einem Kohlenwasserstoff gelösten Gemisch aus ungefähr equimolaren Mengen 2,2-Difluorbenzodioxol und Tetramethylethylendiamin gegeben wird, und dann das Reaktionsgemisch mit jeweils einer äquimolaren Menge von Ethoxymethylencyanessigsäureethylester und danach mit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid bei -25° bis +25°C versetzt wird. Die Organometall-Verbindungen der Formel III sind - sowohl in Lösung als auch in Suspension - in Form ihrer entsprechenden Komplexe bei niederen Temperaturen eine zeitlang stabil. Es ist bekannt, dass z.B. lithiumorganische Verbindungen oft als Dimere vorliegen. Zudem werden auch Lösungsmittel oder Komplexierungsmittel, die freie Elektronenpaare aufweisen, wie z.B. Ether oder tert.Amine, koordinativ an das Metall gebunden. Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formel III aus der Verbindung der Formel II sind als Reaktionspartner metallorganische Verbindungen hervorzuheben. Von den letzteren werden vor allem die lithiumorganischen Verbindungen, insbesondere Methyllithium, n-Butyllithium, sek.Butyllithium, tert.Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumdicyclohexylamid bevorzugt. Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel III eingesetzten Metallverbindungen sowie die Verbindungen der Formeln II, IV und V sind bekannte und käufliche Produkte oder sind nach herkömmlichen Methoden herstellbar. Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele erörtert:
Folgende Verbindungen der Formel III werden analog Beispiel 1 hergestellt.
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