縮合五員環イミダゾール誘導体

本発明は、縮合五員環イミダゾール誘導体のクラス、並びに治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換五員環ベンゾイミダゾール誘導体、並びにそれらのアナログに関する。とりわけ、本発明は6,7−ジヒドロー7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ピベンゾジアゾシン−5(14H)オン誘導体、並びにそれらのアナログに関する。

これらの化合物は、TNFαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。

TNFαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子(TNF)の原型となるスーパーファミリーメンバーである。TNFスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の1つは、特異的TNFスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、TNFαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するTNFR1及びTNFR2として知られている2つの受容体間にシグナルを送る。

TNFα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトTNFαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のTNFα阻害剤には、抗TNFα抗体、及び可溶性TNFα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗TNFα抗体の例には、アダリムバブ(Humira(登録商標))及びゴリムマブ(Simponi(登録商標))などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標))などのペグ化Fab’断片が含まれる。市販の可溶性TNFα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))である。

TNFα自体を含むTNFスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している(例えば、M.G.Tansey&D.E.Szymkowski、DrugDiscoveryToday、2009年、14巻、1082〜1088頁、及びF.S.Carneiroら、J.SexualMedicine、2010年、7巻、3823〜3834頁を参照されたい)。

本発明による化合物は、ヒトTNFα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び/又は防止(予防:prevention)において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ(例えば、蛍光偏光アッセイ)において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。 国際特許出願WO2013/186229A1、WO2014/009295A1及びWO2014/009296A1はTNFαのシグナリングのモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。 2015年6月18日公開の国際特許出願WO2015/086525及びWO2015/086526は、ヒトTNFαのシグナリングのモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。 しかし、本発明により提供される、縮合五員環イミダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。

本発明は、式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩:

(式中 −X−Q−は−O−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(CH−CN)−、−S−、−SO−、−SO₂−、−N(R^g)−、−N(R^f)−CO−、−CO−N(R^f)−、−N(R^f)−SO₂−、−SO₂−N(R^f)−、−S(O)(NR^f)−、−CH₂−CH₂−、−O−CH₂−、−CH₂−O−、−S−CH₂−、−SO−CH₂−、−SO₂−CH₂−、CH₂−S−、−CH₂−SO−、−CH₂−SO₂−、−N(R^g)−CH₂−、−CH₂−N(R^g)−、−S(O)(NR^f)−CH₂−、−CH₂−S(O)(NR^f)−、−N(R^f)−C(S)−、−N=S(O)(CH₃)₋−O−C(=CH₂)−又は−S(=N−CN)−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく; Zはメチレンを表し; Eは以下の式(Ea)、(Eb)及び(Ec)の群から選択される縮合ヘテロ芳香環系を表し:

ここで、式中アスタリスク(*)は分子の残りへの結合点を表し; R¹は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OR^a、−SR^a、−SOR^a、−SO₂R^a、−NR^bR^c、 −NR^cCOR^d、−NR^cCO₂R^d、−NHCONR^bR^c、−NR^cSO₂R^e、 −COR^d、−CO₂R^d、−CONR^bR^c、−SO₂NR^bR^c又は−S(O)(N−R^b)R^e;或いはC_1〜6アルキル、 C_3〜7シクロアルキル、C_4〜7シクロアルケニル、アリール、アリール(C_1〜6)アルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルケニル、 ヘテロアリール、ヘテロアリール(C_1〜6)アルキル、(C_3〜7)ヘテロシクロアルキル(C_1〜6)アルキルアリール、(C_3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C_3〜7)シクロアルキル(C_1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C_4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C_4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C_3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C_3〜7)ヘテロシクロアルキル(C_1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C_3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C_4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C_4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく;或いはR¹は1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい(C_3〜7)ヘテロシクロアルケニル−アリール−を表し; R²は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又は−OR^a;或いは1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC_1〜6アルキルを表し; R³及びR⁴は独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチル;或いは1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC_1〜6アルキルを表し; R⁵及びR⁸は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−OR^a、又はC₁₋₆アルキルスルフォニル;或いは1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC_1〜6アルキルを表し; R⁶及びR⁷は独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C_1〜6アルキル又はC_1〜6アルコキシを表し; R¹²は水素又はC_1〜6アルキルを表し; R^aは、C_1〜6アルキル、C₃₋₇シクロアルキル、C₃₋₇ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C_1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C_1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく; R^b及びR^cは、水素又はトリフルオロメチル;又はC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7シクロアルキル(C_1〜6)アルキル、アリール、アリール(C_1〜6)アルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル(C_1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C_1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は R^bとR^cは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル、ホモピペラジン−1−イル(イミノ)(オキソ)チアジナン−4−イル、(オキソ)チアジナン−4−イル及び(ジオキソ)チアジナン−4−イルから選択されるヘテロ環部位を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく; R^dは、水素;又はC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、アリール、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく; R^eは、C_1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく; R^fは水素;又はC_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、或いはC_3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく;そして R^gは水素;又はC_1〜6アルキル、C₃₋₇シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、−CO−(C_1〜6)アルキル、又は−SO₂−(C_1〜6)アルキル、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく;或いはR^gは−CO−(C_3〜7)ヘテロシクロアルキル、−SO₂−(C_3〜7)シクロアルキル、−SO₂−(C_3〜7)ヘテロシクロアルキル、−SO₂−アリール又は−SO₂−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく;或いはR^gはヘテロアリール又は(C_2〜6)アルコキシカルボニルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい) を提供する。

本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。 別の態様では、本発明はまた、TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び/又は防止における使用のための、上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。 別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は防止における使用のための、上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。

別の態様では、本発明はまた、TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び/又は防止に有用な医薬の製造のための、上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用も提供する 別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は防止に有用な医薬の製造のための、上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。 本発明はまた、TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。

別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。 上の式(I)の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は1つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は1つ若しくは2つの置換基により置換されていることになろう。(I)の化合物中の各々の特定の基に適した置換基は本願明細書において以後さらに記載される。

本発明はその範囲に上記式(I)の化合物の塩も含む。医薬において使用する場合、式(I)の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック:特性、選択及び使用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse)、P.H.Stahl&C.G.Wermuth(編)、Wiley−VCH、2002年において記載されている。

本発明は、その範囲内に、上の式(I)の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水と形成することができる。

本発明はまた、その範囲内に上の式(I)の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる(医薬品の塩及び共結晶(PharmaceuticalSaltsandCo−crystals)、J.Wouters&L.Quere(編)、RSCPublishing、2012年を参照されたい)。

本発明は、その範囲内に、上の式(I)の化合物のN−オキシドを含む。本願発明に係るN−オキシドの特定の例としては、実施例に示されるピリミジンN−オキシド及びピリジンN−オキシドが挙げられる。ここで用いられる用語「アルキル」は脂肪族炭化水素基を指し、直鎖及び分岐してよく、1から20の炭素原子、好ましくは1から15の炭素原子、より好ましくは1から10の炭素原子をその鎖に含んでもよい。本発明に用いられる化合物に存在してもよい適したアルキル基には、直鎖又は分岐のC_1〜6アルキル基、例えばC_1〜4アルキル基が含まれる。例示されるアルキル基には、メチル及びエチル基、直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基が含まれる。適したアルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、及びイソプロピルが含まれる。したがって、「C_1〜6アルコキシ」、「C_1〜6アルキルチオ」、「C_1〜6アルキルスルホニル」及び「C_1〜6アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。

用語「C_3〜7シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、3〜7個の炭素原子からなる一価の基を指す。適したC_3〜7シクロアルキルはそのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示されるC_3〜7シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

用語「C_4〜9ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、4〜9個の炭素原子からなる、一価の基を指す。用語「C_4〜7シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、4〜7個の炭素原子からなる、一価の基を指す。例示されるC_4〜7シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。

用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、6から14の炭素原子の単環を有する不飽和芳香族炭素環基(たとえばフェニル)又は縮合多環を有する不飽和芳香族炭素環基(たとえば)ナフチルを指す。例示されるアリール基には、フェニルが含まれる。 例示されるアリール(C_1〜6)アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルが含まれる。

用語「C_3〜7ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、3〜7個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示されるヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−[1,2,5]チアジアゾロ[2,3−a]ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、(イミノ)(オキソ)チアジナニル、(オキソ)チアジナニル、(ジオキソ)チアジナニル、テトラヒドロチオフェニル、(オキソ)テトラヒドロチオフェニル、(ジオキソテトラヒドロチオフェニル)及び(オキソ)チオモルホリニルが含まれる。

用語「C_3〜7ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、3〜7個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示されるヘテロシクロアルケニル基には、チアゾリニル、イソチアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル及び1,2−ジヒドロピリミジニルが含まれる。

用語「C_4〜9ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、1個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、ここで定義されるようなC_4〜9ビシクロアルキルを指す。例示されるヘテロビシクロアルキル基には、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、キヌクリジニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル、3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニル及び3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナニルが含まれる。例示されるヘテロビシクロアルキル基にはさらに3,7−ジオクサ−9アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イルが含まれる。

用語「C_4〜9スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、4〜9個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、2つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。例示されるスピロヘテロシクロアルキル基には、5−アザスピロ[2.3]ヘキサニル、5−アザスピロ[2.4]ヘプタニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニル、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル及び2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルが含まれる。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、1つ又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される1個又は複数のヘテロ原子によって置きかえられている、単環又は縮合多環を有する、5〜14の炭素原子を含有している一価の芳香族炭素環基を指す。適切なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ[2,3−c]ピラゾリル、チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、インダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。

本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含むことを意味する。

式(I)の化合物が1個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、2個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物(ラセミ体を含む)に拡張されることを理解すべきである。式(I)、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式(I)の化合物は、互変異性体、例えばケト(CH₂C=O)⇔エノール(CH=CHOH)互変異性体又はアミド(NHC=O)⇔ヒドロキシイミン(N=COH)互変異性体として存在することがある。式(I)、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。

本発明による互変異性体の例は、2−ヒドロキシ−ピリジニルの互変異性体である2−オキソ−(1H)−ピリジニルである。 本発明による互変異性体の別の例は、2−ヒドロキシピリミジニルの互変異性体である2−オキソ−(1H)−ピリミジニルである。

本発明による化合物の特定のサブクラスは、式(IA)の化合物のサブクラス、またはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩である:

ここでE,Z,−X−Q−,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びR^12は上記で定義した通りである。式(I)、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体(単数又は複数)が好ましい。したがって、例として、式(I)、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、¹H、²H(ジュウテリウム)又は³H(トリチウム)原子、好ましくは¹Hとして存在し得る。同様に、例として、式(I)、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、¹²C、¹³C又は¹⁴C原子、好ましくは¹²Cとして存在し得る。 一般に,−X−Q−は−O−,−O−C(O)−,−C(O)−O−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,−SO₂−,−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−CO−N(R^f)−,−N(R^f)−SO₂−,−SO₂−N(R^f)−,−S(O)(NR^f)−,−CH₂−CH₂−,−O−CH₂−,−CH₂−O−,−S−CH₂−,−SO−CH₂−,−SO₂−CH₂−,CH₂−S−,−CH₂−SO−,−CH₂−SO₂−,−N(R^g)−CH₂−,−CH₂−N(R^g)−,−S(O)(NR^f)−CH₂−,−CH₂−S(O)(NR^f)−,−N(R^f)−C(S)−,−N=S(O)(CH₃)−,−O−C(=CH₂)−又は−S(=N−CN)−を表し、これらの基のいずれもが、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 より一般的には,−X−Q−は−O−,−O−C(O)−,−C(O)−O−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,−SO₂−,−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−CO−N(R^f)−,−N(R^f)−SO₂−,−SO₂−N(R^f)−,−S(O)(NR^f)−,−CH₂−CH₂−,−O−CH₂−,−CH₂−O−,−S−CH₂−,−SO−CH₂−,−SO₂−CH₂−,CH₂−S−,−CH₂−SO−,−CH₂−SO₂−,−N(R^g)−CH₂−,−CH₂−N(R^g)−,−S(O)(NR^f)−CH₂−,−CH₂−S(O)(NR^f)−又は−N(R^f)−C(S)−を表す。 典型的には,−X−Q−は−O−,−O−C(O)−,−C(O)−O−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,−SO₂−,−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−CO−N(R^f)−,−N(R^f)−SO₂−,−SO₂−N(R^f)−,−S(O)(NR^f)−,−CH₂−CH₂−,−O−CH₂−,−CH₂−O−,−S−CH₂−,−SO−CH₂−,−SO₂−CH₂−,CH₂−S−,−CH₂−SO−,−CH₂−SO₂−,−N(R^g)−CH₂−,−CH₂−N(R^g)−,−S(O)(NR^f)−CH₂−又は−CH₂−S(O)(NR^f)−を表す。

第1の実施形態において,−X−Q−は−O−を表す。第2の実施形態において,−X−Q−は−O−C(O)−を表す。本願発明の第3の実施形態において,−X−Q−は−C(O)−O−を表す。本願発明の第4の実施形態において,−X−Q−は−O−C(CH−CN)−を表す。第5の実施形態において,−X−Q−は−S−を表す。第6の実施形態において,−X−Q−は−SO−を表す。第7の実施形態において,−X−Q−は−SO₂−を表す。第8の実施形態において,−X−Q−は−N(R^g)−を表す。第9の実施形態において,−X−Q−は−N(R^f)−CO−を表す。第10の実施形態において,−X−Q−は−CO−N(R^f)−を表す。第11の実施形態において,-X−Q−は−N(R^f)−SO₂−を表す。第12の実施形態において,−X−Q−は−SO₂−N(R^f)−を表す。第13の実施形態において,−X−Q−は−S(O)(NR^f)−を表す。第14の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−CH₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−CH₂−CH₂−を表す。第15の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−O−CH₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−O−CH₂−を表す。第16の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−O−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−CH₂−O−を表す。第17の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−S−CH₂−を表す。その態様の一部として,X−Q−は−S−CH₂−を表す。第18の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−SO−CH₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−SO−CH₂−を表す。第19の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−SO₂−CH₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−SO₂−CH₂−を表す。第20の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−S−を表す。その態様の一部として,X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−S−を表す。第21の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−SO−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−CH₂−SO−を表す。第22の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−SO₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−CH₂−SO₂−を表す。第23の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−N(R^g)−CH₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−N(R^g)−CH₂−を表す。第24の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−N(R^g)−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−CH₂−N(R^g)−を表す。第25の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−S(O)(NR^f)−CH₂−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−S(O)(NR^f)−CH₂−を表す。第26の実施形態において,−X−Q−は任意で置換されてもよい−CH₂−S(O)(NR^f)−を表す。その態様の一部として,−X−Q−は−CH₂−S(O)(NR^f)−を表す。第27の実施形態において,−X−Q−は−N(R^f)−C(S)−を表す。第28の実施形態において,−X−Q−は−N=S(O)(CH₃)を表す。第29の実施形態において,−X−Q−は−O−C(=CH₂)−を表す。第20の実施形態において-X−Q−は−S(=N−CN)−を表す。−X−Q−の典型的な置換はハロゲン,(C₁₋₆)アルキル及びカルボキシを含む。さらなる−X−Q−の置換はトリフルオロメチルを含む。更にX−Q−の置換は、(C₂₋₆)アルキルカルボニル,(C₂₋₆)アルコキシカルボニル,及びヒドロキシ(C₁₋₆)アルキルを含む。

−XQ−上の置換基の特定の例は、フルオロメチル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチル、重水素化メチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチルが挙げられる。 −XQ−上の適切な置換基は、フルオロ、メチルおよびカルボキシを含む。 適宜、−X−Q−は−O−,−O−C(O)−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,−SO₂−;又は−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−N(R^f)−SO₂−,O−CH₂−,−,CH₂−S−,−CH₂−SO−,−CH₂−SO₂−,−N(R^g)−CH₂−,−N(R^f)−C(S)−,−N=S(O)(CH₃)₋,−O−C(=CH₂)−又は−S(=N−CN)−を表し、これらの基のいずれも任意で置換されてもよい。 特に−X−Q−は−O−,−O−C(O)−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,−SO₂−,−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−N(R^g)−CH₂−,又は−N(R^f)−C(S)−を表し、これらの基のいずれも任意で置換されてもよい。 適切には,−X−Q−は−O−,−O−C(O)−,−O−C(CH−CN)−,−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−N(R^g)−CH₂−,又は−N(R^f)−C(S)−を表す。 典型的には,−X−Q−は−N(R^f)−C(O)−,−O−C(O)−又は−O−C(CH−CN)−を表す。 より適切には,−X−Q−は−N(R^f)−C(O)−を表す。

一般に,Zはメチレンを表す。

一般に,Eは式(Ea)の縮合複素芳香族環系又は式(Eb)の縮合複素芳香族環系を表す。 本願発明に係る第一の実施形態において、Eは、式(Ea)の縮合複素芳香族環系を表す。 本発明の第2実施形態では、Eは、式(Eb)の縮合複素芳香族環系を表す。 本発明の第3の実施形態では、Eは、式(Ec)の縮合複素芳香族環系を表す。 本発明による化合物の特定のサブクラスは、式(IB)、(IC)および(ID)を含む。

ここで-X−Q−,Z,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びR¹²は上記定義の通りである。

本発明による化合物の特定のサブクラスは、式(IB)および(IC)で、前記−XQ−、Z、R含む¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、Rが⁷、R⁸及びR¹²は上記で定義した通りである。 本発明に係る化合物の特定のサブクラスは、式(IB)のサブクラスであり、ここで−XQ−、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及びR¹²は上記で定義した通りである。 本発明に係る化合物のさらなる特定のサブクラスは、式(IC)のサブクラスであり、ここで−XQ−、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及びR¹²は上記で定義した通りである。 一般に、R¹は、水素、ハロゲン、またはシアノを表す;或いはアリール、C₃₋₇ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C₃₋₇)シクロアルキル−ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロ−ヘテロアリール、(C₄₋₉)ビシクロアルキル−ヘテロアリール、(C₄₋₉)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール、(C₄₋₉)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニル、または(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し、これらの基のいずれも、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。

典型的には、R¹は、水素、ハロゲン、またはシアノを表す;或いはアリール、C₃₋₇ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、(C₃₋₇)シクロアルキル−ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロ−ヘテロアリール、(C₄₋₉)ビシクロアルキル−ヘテロアリール、(C₄₋₉)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリールまたは(C₄₋₉)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。 より典型的には、R¹は、ハロゲンまたはシアノを表し;或いはアリール、ヘテロアリール、(C₃₋₇)シクロアルキル−ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロ−ヘテロアリール、(C₄₋₉)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル、(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニルまたは(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し、これらの基のいずれも、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。 さらにより典型的には、R¹は、ハロゲンまたはシアノを表し;或いは、アリール、ヘテロアリール、(C₃₋₇)シクロアルキル−ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、または(C₄₋₉)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。

特に、R¹は水素、ハロゲン又はシアノを表し;或いはアリール、ヘテロアリール、(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキルヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。 より具体的には、R¹は、ハロゲンまたはシアノを表し;或いはアリール、ヘテロアリール、または(C₃₋₇))シクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。 適切には、R¹が水素を表し;またはR¹は、アリールまたはヘテロアリールを表し、こららのどちらの基が、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。適切には、R¹は、アリールまたはヘテロアリールを表し、こららのどちらの基が、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。. より適切には、R¹は、ヘテロアリールを表し、この基が、任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。第1の実施形態において、R¹は水素を表す。 第2の実施形態において、R¹はハロゲンを表す。その態様の一部として、R¹はブロモを表す。その態様の一部として、R¹はクロロを表す。 第3の実施形態において、R¹はシアノを表す。 第4の実施形態において、R¹は任意で置換してもよいアリールを表す。その態様の一部として、R¹は任意で置換してもよいフェニルを表す。 第5の実施形態において、R¹は任意で置換してもよいC₃₋₇ヘテロシクロアルキルを表す。その態様の一部として、R¹はアゼチジニルを表す。 第6の実施形態において、R¹は任意で置換してもよいヘテロアリールを表す。その態様の一部として、R¹は任意で置換してもよいピリミジニルを表す。その態様の別の態様として、R¹は任意で置換してもよいピリジニルを表す。 第7の実施形態において、R¹は任意で置換してもよい(C₃₋₇)シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その態様の第1の態様として,R¹は任意で置換してもよいシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その態様の第2の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロヘキシルピリジニル−を表す。その態様の第3の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロプロピルピリミジニル−を表す。その態様の第4の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロブチルピリミジニル−を表す。その態様の第5の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロペンチルピリミジニル−を表す。その態様の第6の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その態様の第7の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。その態様の第8の態様としてR¹は任意で置換してもよいシクロプロピルピリジニルを表す。 第8の実施形態において、R¹は、場合により置換されている(C_3〜7)−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第1の態様では、R¹は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第2の態様では、R¹は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第3の態様では、R¹は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第4の態様では、R¹は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第5の態様では、R¹は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第6の態様では、R¹は、場合により置換されているチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。その実施形態の第7の態様では、R¹は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第8の態様では、R¹は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第9の態様では、R¹は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第10の態様では、R¹は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第11の態様では、R¹は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第12の態様では、R¹は、場合により置換されているテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第13の態様では、R¹は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第14の態様では、R¹は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第15の態様では、R¹は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第16の態様では、R¹は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第17の態様では、R¹は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第18の態様では、R¹は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第19の態様では、R¹は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第20の態様では、R¹は、場合により置換されているチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第21の態様では、R¹は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第22の態様では、R¹は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。 第9の実施形態において、R¹は任意で置換してもよい(C₄₋₉)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。 第10の実施形態において、R¹は任意で置換してもよい(C₄₋₉)−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第1の態様ではR¹は任意で置換してもよい(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第2の態様ではR¹は任意で置換してもよい(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第3の態様ではR¹は任意で置換してもよい(3−オクサ−8−アザビシクロ[3.2.1オクト−8−イル)−ピリミジニル−を表す。第4の態様ではR¹は任意で置換してもよい(3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル)−ピリミジニル−を表す。 第11の実施形態において、R¹は任意で置換してもよい(C₄₋₉)−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。 第12の実施形態において、R¹は任意で置換してもよい(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の第1の態様ではR¹は任意で置換してもよい1,2−ジヒドロピリジニルを表す。その実施形態の第2態様ではR¹は任意で置換してもよい1,2−ジヒドロピリミジニルを表す。 第13の実施形態において、R¹は任意で置換してもよい(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニル−アリールを表す。その実施形態の第1の態様ではR¹は任意で置換してもよいイミダゾリル−フェニルを表す。

典型的には,R¹はクロロ又はシアノを表し;或いはフェニル,ピリジニル,ピリミジニル,シクロプロピル−ピリジニル−,シクロブチル−ピリミジニル,シクロブチル−ピリジニル−,シクロヘキシル−ピリミジニル−,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)−ピリミジニル−,アゼチジニル−ピリミジニル−,アゼチジニル−ピリジニル,ピロロリジニル−ピリジニル−,ピロロリジニル−フェニル−,ピペラジニル−ピリジニル−,ピペラジニル−ピリミジニル−,ピラゾリル−,モルフォリニル−ピリミジニル−,チオモルフォリニル−ピリミジニル−,(ジオクソ)チオモルフォリニル−ピリミジニル−,(オクソ)チオモルフォリニル−ピリミジニル−,オキセタニル−ピリジニル−,オキセタニル−ピリミジニル−,イミダゾリル−フェニル,ジアゼパニル−ピリミジニル−,(オクソ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル−,(ジオクソ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル−,テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニルアゼチジニル−ピラゾリル−,(2−オクサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)−ピリミジニル−,(3−オクサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−ピリミジニル−,(3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル)−ピリミジニル−,テトラヒドロピラニル−ピリミジニル,アゼチジニル,1,2−ジヒドロピリジニル,又は1,2−ジヒドロピリミジニルを表し、これらの基のいずれも任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。 特に,R¹は水素,クロロ又はシアノを表し;或いはフェニル,ピリジニル,又はピリミジニルを表し,これらの基のいずれも任意で1つ以上の置換基で置換されてもよい。

実例として、R¹は任意で1つ以上の置換基で置換してもよい、ピリミジニルを表す。 R¹上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ(C_1〜6)アルキル、シアノ、シアノ(C_1〜6)アルキル、ニトロ(C_1〜6)アルキル、C_1〜6アルキル、リン酸(C₁₋₆)アルキル,(C₃₋₇)シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C_2〜6アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C_1〜6)アルキル、C_1〜6アルコキシ、,(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキル、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C_3〜7)シクロアルキルオキシ、C_1〜6アルキルチオ、C_1〜6アルキルスルホニル、(C_1〜6)アルキルスルホニル(C_1〜6)アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−(C_1〜6)アルキル、C_1〜6アルキルアミノ、ジ(C_1〜6)アルキルアミノ、(C_1〜6)アルコキシ(C_1〜6)アルキルアミノ、N−[(C_1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C_1〜6)アルキル]アミノ、(C_2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C_1〜6)アルキル、C_1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C_1〜6)アルキル]−N−[(C_1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C_1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、N−[(C_1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C_1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C_3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C_3〜7)シクロアルキル(C_1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C_2〜6アルキルカルボニル、(C_2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C_1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C_1〜6)アルキル、C_2〜6アルコキシカルボニル、C_2〜6アルコキシカルボニル(C_1〜6)アルキル、モルホリニル(C_1〜6)アルコキシカルボニル、C_2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C_1〜6)アルキルスルホキシイミニル及び[(C_1〜6)アルキル][N−(C_1〜6)アルキル]スルホキシイミニルから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の任意選択の置換基の追加の典型例には、C₁₋₆アルキルリン酸−C₁₋₆アルキル,硫酸塩−C₁₋₆アルキル,カルボキシ(C₁₋₆)アルキル−カルボニルオキシ−C₁₋₆アルキル,及びリン酸メトキシ−C₁₋₆アルキルが含まれる。R¹上の任意選択の置換基のさらなる追加の典型例には、(C₂₋₆)アルコキシカルボニルアミノC₁₋₆アルキルが含まれる。R¹上の追加の任意の置換基には、ジフルオロメチル,(C₁₋₆)アルキル−スルフィニルアミノ−,ジ(C₁₋₆)アルキルアミノ(C₁₋₆)アルキル,ジ(C₁₋₆)アルケニルアミノ(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキルスルフォニル−アミノ−C₁₋₆アルキル,及びテトラヒドロフラニルが含まれる。

R¹上の任意の置換基の具体例には、ハロゲン,シアノ,シアノ(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキル,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,ヒドロキシ,(ヒドロキシ)(C₁₋₆)アルキル,アミノ,(アミノ)(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルコキシ,(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキル,C₂₋₆アルキルカルボニル,C₂₋₆アルコキシカルボニル,(C₂₋₆)アルコキシカルボニル−アミノ−C₁₋₆アルキル,リン酸(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキルチオ,C₁₋₆アルキルスルホニル,オキソ,(C₁₋₆)アルキルスルホキシミニル,(C₁₋₆)アルキルスルフィニル−アミノ−,ジ(C₁₋₆)アルキルアミノ(C₁₋₆)アルキル,(C₂₋₆)アルキルカルボニルアミノ(C₁₋₆)アルキル,ジ(C₁₋₆)アルケニルアミノ(C₁₋₆)アルキル,(C₂₋₆)アルキルカルボニルアミノ(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキルスルホニル−アミノ−C₁₋₆アルキル,テトラヒドロフラニル,硫酸塩(C₁₋₆)アルキル,及びカルボキシ−(C₁₋₆)アルキル−カルボニルオキシ−(C₁₋₆)アルキルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の任意の置換基の特定の例には、C₁₋₆アルキル,トリフルオロメトキシ,ヒドロキシ,(ヒドロキシ)(C₁₋₆)アルキル,(アミノ)(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルコキシ,(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキル,(C₂₋₆)アルコキシカルボニル−アミノ−C₁₋₆アルキル,リン酸(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキルスルホニル,オキソ及び(C₁₋₆)アルキルスルホキシミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。 R¹上の任意の置換基の好適な例には、C₁₋₆アルキル,ヒドロキシ,(ヒドロキシ)(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルコキシ,(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキル,リン酸(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキルスルホニル,オキソ及び(C₁₋₆)アルキルスルホキシミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の任意の置換基の特定の例には、(ヒドロキシ)(C₁₋₆)アルキル及び(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の特定の置換基の典型例には、フルオロ,クロロ,フルオロメチル,フルオロイソプロピル,シアノ,シアノエチル,ニトロメチル,メチル,エチル,イソプロピル,リン酸−イソプロピル,イソプロピルメチル,シクロプロピル,シクロブチル,トリフルオロメトキシ,トリフルオロエチル,エテニル,ヒドロキシ,ヒドロキシメチル,ヒドロキシイソプロピル,メトキシ,イソプロポキシ,メトキシイソプロピル,トリフルオロ−エトキシ,カルボキシシクロブチルオキシ,メチルチオ,メチルスルホニル,メチルスルホニルメチル,メチルスルホニルエチル,オキソ,アミノ,アミノメチル,アミノイソプロピル,メチルアミノ,ジメチルアミノ,メトキシエチルアミノ,N−(ヒドロキシエチル)−N−(メチル)アミノ,アセチルアミノメチル,メチルスルホニルアミノ,N−メチル−N−(メチルスルホニル)アミノ,ビス(メチルスルホニル)アミノ,N−(カルボキシエチル)−N−(メチル)アミノ,カルボキシシクロペンチルアミノ,カルボキシシクロプロピルメチルアミノ,ホルミル,アセチル,アセトキシイソプロピル,カルボキシ,カルボキシメチル,カルボキシエチル,メトキシカルボニル,エトキシカルボニル,n−ブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル,メトキシカルボニルメチル,エトキシ−カルボニルメチル,エトキシカルボニルエチル,モルフォリニルエトキシカルボニル,エトキシカルボニル−メチリデニル,メチルスルホニルアミノカルボニル,アセチルアミノスルホニル,メトキシアミノ−カルボニル,テトラゾリル,テトラゾリルメチル,ヒドロキシオキサジアゾリル,アミノカルボニル,アミノ−スルホニル,メチルスルホキシミニル及び(メチル)(N−メチル)スルホキシミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の任意の置換基の追加の典型的な例には、エチルリン酸−イソプロピル,硫酸塩−イソプロピル,カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル,及びリン酸−メトキシ−イソプロピル.R¹上の置換基のさらなる追加の典型的な実施例には、(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−イソプロピルが含まれる。R¹上の置換基の他の追加の典型的な例には、(tert−ブチル)カルボニル,メトキシカルボニルアミノ−イソプロピル,ジメチルアミノイソプロピル,(tert−ブチル)スルフィニル−アミノ,(tert−ブチル)スルホニルアミノ,メチルスルホニルアミノイソプロピル,メチルカルボニルアミノ−イソプロピル,シアノイソプロピル,ジフルオロメトキシ,テトラヒドロフラニル,ジ(プロペニル)アミノイソプロピル及びヒドロキシイソブチルが含まれる。

R¹上の任意の置換基の適切な例には、メチル,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,ヒドロキシ,ヒドロキシイソプロピル,メトキシ,メトキシイソプロピル,リン酸−イソプロピル,(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−イソプロピル,アミノイソプロピル,ジメチルアミノイソプロピル,メチル−スルホニル,メチルスルホキシミニル,オキソ,tert−ブトキシカルボニル,(メトキシカルボニル)アミノ−イソプロピル,メチルチオ,(tert−ブチル)スルフィニル−アミノ,アミノ,(tert−ブチル)スルホニル−アミノ,メチルスルホニルアミノ−イソプロピル,メチルカルボニルアミノ−イソプロピル,フルオロ,シアノ,シアノイソプロピル,テトラヒドロフラニル,ジ(プロペニル)アミノイソプロピル,硫酸塩−イソプロピル,カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル及び(ヒドロキシ)イソブチルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の任意の置換基の具体例には、メチル,トリフルオロメトキシ,ヒドロキシ,ヒドロキシイソプロピル,メトキシ,メトキシイソプロピル,リン酸−イソプロピル,(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−イソプロピル,アミノイソプロピル,メチル−スルホニル及びメチルスルホキシミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。 R¹上の任意の置換基の好適な例には、メチル,ヒドロキシ,ヒドロキシイソプロピル,メトキシ,メトキシイソプロピル,リン酸−イソプロピル,メチル−スルホニル及びメチルスルホキシミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

R¹上の置換基の特定の例には、ヒドロキシイソプロピ及びメトキシイソプロピルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。

特定の実施形態において、R¹はヒドロキシ(C₁₋₆)アルキルで置換されている。この実施形態の一態様では、R¹はヒドロキシイソプロピルで置換されている。この実施形態の特定の態様において、R¹は2−ヒドロキシプロプ−2−イルで置換されている。

別の特定の実施形態において、R¹は(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキルで置換されている。この実施形態の一態様では、R¹はメトキシイソプロピルで置換されている。この実施形態の特定の態様において、R¹は2−メトキシプロプ−2−イルで置換されている。 R¹の実例値には、クロロ,シアノ,メチルスルホニル−フェニル,メチルスルホキシミニル−フェニル,(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニル,ヒドロキシイソプロピルピリジニル,ヒドロキシイソプロピルピリミジニル,(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,リン酸−イソプロピルピリミジニル,メトキシピリジニル,メトキシイソプロピルピリミジニル,2−オキソ−ピリジン−(1H)−イル,(tert−ブトキシカルボニル)アミノイソプロピル−ピリミジニル,アミノイソプロピルピリミジニル,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)−ピリミジニル,(ヒドロキシ)(トリフルオロメトキシ)アゼチジニル−ピリミジニル,(メチルスルホニル)(メチル)フェニル,(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリジニル,[(ヒドロキシ)(トリフルオロメトキシ)アゼチジニル](メチル)ピリミジニルメチルスルホニルシクロプロピルピリジニル,(ジメチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,(ヒドロキシイソプロピル)(トリフルオロメトキシ)ピリミジニル,(tert−ブトキシカルボニル)(ヒドロキシ)ピロリジン−ピリジニル,(ヒドロキシ)ピロリジン−ピリジニル,(メトキシカルボニル)アミノイソプロピル−ピリミジニル,ピペラジニルピリジニル,(メチルスルホニル)ピペラジニル−ピリジニル,(ジメチルアミノ)イソプロピルピリミジニル,(オクソ)ピペラジニルピリミジニル,(N−メチル)ピラゾリル,(メチルチオ)(メチル)フェニル,モルフォリニルピリミジニル,((tert−ブチル)スルフィニルアミノ)シクロブチルピリジニル,(アミノ)シクロブチルピリジニル,((tert−ブチル)スルフィニルアミノ)オキセタニルピリジニル,(アミノ)オキセタニルピリジニル,((tert−ブチル)スルホニルアミノ)オキセタニルピリジニル,ピロロリジニルピリジニル,(ジメチル)イミダゾリルフェニル,(メチルスルホニル)アミノイソプロピルピリミジニル,メチルカルボニルアミノイソプロピルピリミジニル,ピロロリジニル−フェニル,(オクソ)ジアゼパニルピリミジニル,(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニル−ピリミジニル,チオモルフォリニルピリミジニル,(オクソ)チオモルフォリニルピリミジニル,(ジオキソ)チオモルフォリニルピリミジニル,(ジフルオロ)(ヒドロキシ)シクロヘキシルピリミジニル,(ヒドロキシ)(オクソ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル,(ヒドロキシ)(ジオキソ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル,(ヒドロキシ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル,(ヒドロキシ)オキセタニルピリミジニル,(メチルスルホニル)アゼチジニル−2,5−ピラゾリル,(オクソ)(メチル)−1,2−ジヒドロピリジニル,(オクソ)−1,2−ジヒドロピリミジニル,(ジヒドロキシ)(メチル)シクロヘキシルピリミジニル,シアノイソプロピルピリミジニル,(シアノ)(メチル)アゼチジニルピリミジニル,(2−オクサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)−ピリミジニル−,(3−オクサ−8−アザビシクロ[3.2.1オクタ−8−イル)−ピリミジニル−,(オクソ)(3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル)−ピリミジニル−,(ヒドロキシイソプロピル)アゼチジニル,(ジフルオロ)アゼチジニルピリミジニル,テトラヒドロピラニルピリミジニル,メチルスルホキシミニルピリジニル,(ジフルオロメトキシ)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,(テトラヒドロフラニル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,ジ(プロペニル)アミノイソプロピルピリミジニル,硫酸−イソプロピルピリミジニル,カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル−ピリミジニル及び(ヒドロキシ)イソブチルピリミジニルを含む。R¹の具体的な値には、クロロ,メチルスルホニル−フェニル,メチルスルホキシミニル−フェニル,(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニル,ヒドロキシイソプロピルピリジニル,ヒドロキシイソプロピルピリミジニル,(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,リン酸−イソプロピルピリミジニル,メトキシピリジニル,メトキシイソプロピルピリミジニル,2−オキソ−ピリジン−(1H)−イル,(tert−ブトキシカルボニル)アミノイソプロピル−ピリミジニル,アミノイソプロピルピリミジニル,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)−ピリミジニル,(ヒドロキシ)(トリフルオロメトキシ)アゼチジニル−ピリミジニル,(メチルスルホニル)(メチル)フェニル及び(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリジニルを含む。R¹の特定の値には、メチルスルホニル−フェニル,メチルスルホキシミニル−フェニル,(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニル,ヒドロキシイソプロピルピリジニル,ヒドロキシイソプロピルピリミジニル,(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル;リン酸−イソプロピルピリミジニル,メトキシピリジニル,メトキシイソプロピルピリミジニル及び2−オキソ−ピリジン−(1H)−イルを含む。 R¹の選択された値には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル,特に2−(2−ヒドロキシ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イル;メトキシイソプロピルピリミジニル,特に2−(2−メトキシ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イル;アミノイソプロピルピリミジニル,特に2−(2−アミノ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イル;及びリン酸−イソプロピルピリミジニル,特に2−(2−リン酸−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イルを含む。 一実施形態において、R¹は、2−(2−ヒドロキシ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イルを表す。別の実施形態において、R¹は2−(2−アミノ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イルを表す。さらなる実施形態において、R¹は、2−(2−リン酸−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イルを表す。

R¹の例示的な値には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル,特に2−(2−ヒドロキシ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イル,及びメトキシイソプロピルピリミジニル,特に2−(2−メトキシ−プロパン−2−イル)−ピリミジン−5−イルを含む。 典型的には、R²は、水素,ハロゲン,トリフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ又は−OR^aを表し;或いは任意で1つ以上の置換基で置換してもよいC₁₋₆アルキルを表す。 適切には、R²は水素又はハロゲンを表す。

第1の実施形態において、R²は水素を表す。第2の実施形態では、R²はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、R²はフルオロを表す。この実施形態の別の態様では、R²はクロロを表す。第3の実施形態において、R²はシアノを表す。第4の実施形態において、R²はニトロを表す。第5の実施形態では、R²はヒドロキシを表す。第6の実施形態では、R²はトリフルオロメトキシを表す。第7の実施形態において、R²はtriフルオロメトキシを表す。第8の実施形態において、R²は−OR^aを表す。第9の実施形態において、R²は任意で置換されるC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の第1の態様では、R²はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R²はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R²はエチルを表す。この実施形態の第2の態様において、はモノ置換メチル又はモノ置換エチルを表す。 R²の任意の置換基の典型的な例にはC₂₋₆アルコキシカルボニルを含む。 R²の特定の置換基の代表的な例には、エトキシカルボニルを含む。 R²の典型的な値には、水素,フルオロ,クロロ,トリフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,−OR^a,メチル及びエト及びフルオロを含む。 R²の特定の値には、水素及びフルオロを含む。

一般に、R³は水素,ハロゲン,トリフルオロメトキシ,又はC₁₋₆アルキルを表す。 典型的には、R³は水素,ハロゲン又はC₁₋₆アルキルを表す。 第一の実施形態において、R³は水素を表す。第二の実施形態では、R³はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、R³はフルオロを表す。第三の実施形態において、R³は任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R³はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R³はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R³はエチルを表す。第四の実施形態において、R³はトリフルオロメトキシを表す。 例示的には、R³は水素又はトリフルオロメトキシを表す。 特定の実施形態において、R³は水素を表す。

一般的に、R⁴は水素,ハロゲン,トリフルオロメトキシ,又はC₁₋₆アルキルを表す。 典型的には、R⁴は水素,ハロゲン又はC₁₋₆アルキルを表す。 第一の実施形態において、R⁴は水素を表す。第二の実施形態において、R⁴はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、R⁴はフルオロを表す。第三の実施形態において、R⁴は任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R⁴はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁴はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R⁴はエチルを表す。第四の実施形態では、R⁴はトリフルオロメトキシを表す。 実例として、R⁴は水素又はトリフルオロメトキシを表す。 特定の実施形態において、R⁴は水素を表す。

典型的には、R⁵はハロゲン,シアノ,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,−OR^a,又はC₁₋₆アルキルスルホニル;或いは或いは任意で1つ以上の置換基で置換してもよいC₁₋₆アルキルを表す。 一般に、R⁵はハロゲン,−OR^a,ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。 第一の実施形態では、R⁵は水素を表す。第二の実施形態では、R⁵はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、R⁵はクロロを表す。この実施形態の第2の態様において、R⁵はフルオロを表す。第三の実施形態では、R⁵はシアノを表す。第四の実施形態では、R⁵はヒドロキシを表す。第5の実施形態では、R⁵はトリフルオロメトキシを表す。第六の実施形態では、R⁵はジフルオロメトキシを表す。第七の実施形態において、R⁵はトリフルオロメトキシを表す。第8の実施形態において、R⁵は-OR^aを表す。この実施形態の一態様では、R⁵はメトキシを表す。第9の実施形態では、R⁵はC₁₋₆アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様では、R⁵はメチルスルホニルを表す。第10の実施形態では、R⁵は、任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R⁵はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁵はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R⁵はエチルを表す。 適切には、R⁵はフルオロ,メトキシ,ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。 適切には、R⁵はフルオロ,メトキシ又はジフルオロメトキシを表す。 適切には、R⁵はジフルオロメトキシを表す。

一般に、R⁶は水素,ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表す。 第1の実施形態において、R⁶は水素を表す。第2の実施形態において、R⁶はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、R⁶はクロロを表す。この実施形態の第2の態様において、R⁶はフルオロを表す。この実施形態の第3の態様では、R⁶はブロモを表す。第3の実施形態において、R⁶はトリフルオロメトキシを表す。第4の実施形態において、R⁶はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の第1の態様では、R⁶はC₁₋₄アルキルを表す。この実施形態の第2の態様において、R⁶はC₁₋₃アルキルを表す。この実施形態の第3の態様では、R⁶はC₁₋₂アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁶はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R⁶はエチルを表す。第5の実施形態では、R⁶はC₁₋₆アルコキシを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁶はメトキシを表す。 特に,R⁶は水素,ブロモ又はトリフルオロメトキシを表す。 例示的には、R⁶は水素又はブロモを表す。 適切には、R⁶は水素を表す。

第1の実施形態において、R⁷は水素を表す。第2の実施形態では、R⁷はハロゲンを表す。この実施形態の一態様では、R⁷はクロロを表す。この実施形態の第2の態様において、R⁷はフルオロを表す。第3の実施形態では、R⁷はトリフルオロメトキシを表す。第4の実施形態では、R⁷はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の第1の態様では、R⁷はC₁₋₄アルキルを表す。この実施形態の第2の態様において、R⁷はC₁₋₃アルキルを表す。この実施形態の第3の態様では、R⁷はC₁₋₂アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁷はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R⁷はエチルを表す。第5の実施形態では、R⁷はC₁₋₆アルコキシを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁷はメトキシを表す。 実例として、R⁷は水素又はトリフルオロメトキシを表す。 適切には、R⁷は水素を表す。

一般に、R⁸は水素,ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表す。 第1の実施形態において、R⁸は水素を表す。第2の実施形態において、R⁸はハロゲンを表す。この実施形態の第1の態様では、R⁸はクロロを表す。この実施形態の第2の態様において、R⁸はフルオロを表す。第3の実施形態において、R⁸はシアノを表す。第4の実施形態では、R⁸はヒドロキシを表す。第5の実施形態では、R⁸はトリフルオロメトキシを表す。第6の実施形態において、R⁸はジフルオロメトキシを表す。第7の実施形態において、R⁸はトリフルオロメトキシを表す。第8の実施形態において、R⁸は-OR^aを表す。この実施形態の一態様では、R⁸はメトキシを表す。第9の実施形態では、R⁸はC₁₋₆アルキルスルホニルを表す。この実施形態の一態様では、R⁸はメチルスルホニルを表す。第10の実施形態では、R⁸は任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R⁸はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁸はメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様において、R⁸は非置換エチルを表す。第11の実施形態において、R⁸はトリフルオロメトキシを表す。 特に,R⁸は水素,クロロ又はトリフルオロメトキシを表す。 実例として、R⁸は水素又はクロロを表す。 適切には、R⁸は水素を表す。

一般的にR¹²は水素又はC₁₋₆アルキルを表す。 適切には、R¹²は水素又はメチルを表す。 適切には、R¹²は水素を表す。

一般的には、R^aはC₁₋₆アルキル,C₃₋₇シクロアルキル,C₃₋₇ヘテロシクロアルキル,アリール,アリール(C₁₋₆)アルキル,ヘテロアリール又はヘテロアリール(C₁₋₆)アルキルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

一般的に、R^b及びR^cは独立して水素又はトリフルオロメトキシ;或いはC₁₋₆アルキル,C₃₋₇シクロアルキル,C₃₋₇シクロアルキル(C₁₋₆)アルキル,アリール,アリール(C₁₋₆)アルキル,C₃₋₇ヘテロシクロアルキル,C₃₋₇ヘテロシクロアルキル(C₁₋₆)アルキル,ヘテロアリール又はヘテロアリール(C₁₋₆)アルキルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく;或いは R^b及びR^cはそれらが両方結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル,ピロリジン−1−イル,オキサゾリン−3−イル,イソオキサゾリン−2−イル,チアゾリン−3−イル,イソチアゾリン−2−イル,ピペリジン−1−イル,モルホリン−4−イル,チオモルホリン−4−イル,ピペラジン−1−イル,ホモピペリジン−1−イル,ホモモルホリン−4−イル,ホモピペラジン−1−イル,(イミノ)(オクソ)チアジナン−4−イル,(オクソ)チアジナン−4−イル又は(ジオクサ)チアジナン−4−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

一般的には、R^dは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,C₃₋₇シクロアルキル,アリール,C₃₋₇ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

一般的にはR^eはC₁₋₆アルキル,アリール又はヘテロアリールを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

R^a,R^b,R^c,R^d又はR^eの上、或いはヘテロ環部位−NR^bR^cに存在することができる適切な置換基の代表的な例としては、ハロゲン,C₁₋₆アルキル,C₁₋₆アルコキシ,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,C₁₋₆アルコキシ(C₁₋₆)アルキル,C₁₋₆アルキルチオ,C₁₋₆アルキルスルフィニル,C₁₋₆アルキルスルホニル,ヒドロキシ,ヒドロキシ(C₁₋₆)アルキル,アミノ(C₁₋₆)アルキル,シアノ,トリフルオロメトキシ、オキソ,C₂₋₆アルキルカルボニル,カルボキシ,C₂₋₆アルコキシカルボニル,C₂₋₆アルキルカルボニルオキシ,アミノ,C₁₋₆アルキルアミノ,ジ(C₁₋₆)アルキルアミノ,フェニルアミノ,ピリジニルアミノ,C₂₋₆アルキルカルボニルアミノ,C₂₋₆アルキルカルボニルアミノ(C₁₋₆)アルキル,C₂₋₆アルコキシカルボニルアミノ,C₁₋₆アルキルスルホニルアミノ,アミノカルボニル,C₁₋₆アルキルアミノカルボニル及びジ(C₁₋₆)アルキルアミノカルボニルを含む。 R^a,R^b,R^c,R^d又はR^eの上、或いはヘテロ環部位−NR^bR^cに存在することができる特定の置換基の代表例には、フルオロ,クロロ,ブロモ,メチル,エチル,イソプロピル,メトキシ,イソプロポキシ,ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ,メトキシメチル,メチルチオ,エチルチオ,メチルスルフィニル,メチルスルホニル,ヒドロキシ,ヒドロキシメチル,ヒドロキシエチル,アミノメチル,シアノ,トリフルオロメトキシ,オキソ,アセチル,カルボキシ,メトキシカルボニル,エトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニル,アセトキシ,アミノ,メチルアミノ,エチルアミノ,ジメチルアミノ,フェニルアミノ,ピリジニルアミノ,アセチルアミノ,tert−ブトキシカルボニルアミノ,アセチルアミノメチル,メチルスルホニルアミノ,アミノカルボニル,メチルアミノカルボニ及びジメチルアミノカルボニルを含む。

適切には、R^aはC₁₋₆アルキル,アリール(C₁₋₆)アルキル又はヘテロアリール(C₁₋₆)アルキルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

第1の実施形態において、R^aは任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の第1の態様において、R^aはC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様においては、R^aはメチルを表す。この実施形態の第2の態様において、R^aは置換C₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^aはメトキシエチルを表す。第2の実施形態において、R^aはoptionallysubstitutedアリールを表す。本実施形態の第1の態様において、R^aはアリールを表す。この実施形態の特定の態様において、R^aはフェニルを表す。この実施形態の第2の態様において、R^aはモノ置換アリールを表す。この実施形態の特定の態様では、R^aはメチルフェニルを表す。第3の実施形態において、R^aは任意で置換されたアリール(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^aはアリール(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R^aはbenzylを表す。第4の実施形態において、R^aは任意で置換されたヘテロアリールを表す。この実施形態の一態様では、R^aはヘテロアリールを表す。第5の実施態様において、R^aは任意で置換されたヘテロアリール(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R^aはジオキソイソインドリルプロピルを表す。第6の実施形態において、R^aはC₃₋₇シクロアルキルを表す。第7の実施形態において、R^aはC₃₋₇ヘテロシクロアルキルを表す。 適切には、R^aはC₁₋₆アルキルを表す。例示的に、R^aはメチルを表す。

典型的には、R^bは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,アリール(C₁₋₆)アルキル,C₃₋₇ヘテロシクロアルキル又はC₃₋₇ヘテロシクロアルキル(C₁₋₆)アルキルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 適切には、R^bは水素又はC₁₋₆アルキルを表す。 第一の実施形態では、R^bは水素を表す。第二の実施形態では、R^bはC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^bはメチルを表す。

典型的には、R^cは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,C₃₋₇シクロアルキル又はC₃₋₇ヘテロシクロアルキルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよくを表す。 適切には、R^cは水素又はC₁₋₆アルキルを表す。 第一の実施形態では、R^cは水素を表す。第二の実施形態では、R^cはC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^cはメチルを表す。この実施形態の別の態様では、R^cはエチルを表す。 適切には、R^cは水素又はエチルを表す。

あるいは、部位−NR^bR^cは適切には、representアゼチジン−1−イル,ピロリジン−1−イル,オキサゾリン−3−イル,イソオキサゾリン−2−イル,チアゾリン−3−イル,イソチアゾリン−2−イル,ピペリジン−1−イル,モルホリン−4−イル,チオモルホリン−4−イル,ピペラジン−1−イル,ホモピペリジン−1−イル,ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イル,(イミノ)(オクソ)チアジナン−4−イル,(オクソ)チアジナン−4−イル又は(ジオキソ)チアジナン−4−イルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 複素環部位−NR^bR^cの特定の値には、アゼチジン−1−イル,ヒドロキシアゼチジン−1−イル,ヒドロキシメチルアゼチジン−1−イル,(ヒドロキシ)(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−イル,アミノメチル−アゼチジン−1−イル,シアノアゼチジン−1−イル,カルボキシアゼチジン−1−イル,アミノアゼチジン−1−イル,アミノカルボニルアゼチジン−1−イル,ピロリジン−1−イル,アミノメチルピロリジン−1−イル,オキソピロリジン−1−イル,アセチルアミノメチルピロリジン−1−イル,tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−1−イル,オキソ−オキサゾリン−3−イル,ヒドロキシイソオキサゾリン−2−イル,チアゾリン−3−イル,オキソチアゾリン−3−イル,ジオキソ−イソチアゾリン−2−イル,ピペリジン−1−イル,ヒドロキシピペリジン−1−イル,ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル,アミノピペリジン−1−イル,アセチルアミノピペリジン−1−イル,tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル,メチルスルホニルアミノピペリジン−1−イル,モルホリン−4−イル,ピペラジン−1−イル,メチルピペラジン−1−イル,メチルスルホニルピペラジン−1−イル,オキソピペラジン−1−イル,アセチルピペラジン−1−イル,エトキシカルボニルピペラジン−1−イル,オキソホモピペラジン−1−イル,(イミノ)(オクソ)チアジナン−4−イル,(オクソ)チアジナン−4−イル,及び(ジオキソ)チアジナン−4−イルを含む。

典型的には、R^dは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,アリール又はヘテロアリールを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 R^dの上の適切な置換基の選択された例には、ハロゲン,C₁₋₆アルキル,C₁₋₆アルコキシ,オキソ,C₂₋₆アルキルカルボニルオキシ及びジ(C₁₋₆)アルキルアミノを含む。 R^dの上の特定の置換基の選択された例には、フルオロ,メチル,メトキシ,オキソ,アセトキシ及びジメチルアミノを含む。 適切には、R^dは水素又はC₁₋₆アルキルを表す。 第一の実施形態では、R^dは水素を表す。第二の実施形態では、R^dは任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^dはC₁₋₆アルキルを表す。第三の実施形態では、R^dは任意で置換されたアリールを表す。この実施形態の一態様では、R^dはフェニルを表す。第四の実施形態では、R^dは任意で置換されたヘテロアリールを表す。 適切には、R^dは水素又はメチルを表す。

典型的には、R^eはC₁₋₆アルキル又はアリールを表し,これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 R^eの上の適切な置換基の選択された例には、C₁₋₆アルキル,特にメチルを表す。 第一の実施形態において、R^eは任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R^eはC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、特にメチルを表す。第二の実施形態において、R^eは任意で置換されたアリールを表す。この実施形態の一態様では、R^eはフェニルを表す。この実施形態の別の態様において、R^eはモノ置換アリールを表す。 適切には、R^eはメチル、プロピル又はメチルフェニルを表す。

一般的には、R^fは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,C₃₋₆シクロアルキル,又はC₄₋₆ヘテロシクロアルキル,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよくを表す。 適切には、R^fは水素を表し;或いは1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC₁₋₆アルキルを表す。

一般に、R^gは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,−CO−(C₁₋₆)アルキル,−SO₂−(C₁₋₆)アルキル、−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,−SO₂−(C₃₋₇)シクロアルキル,−SO₂−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,−SO₂−アリール,−SO₂−ヘテロアリール,ヘテロアリール又は(C₂₋₆)アルコキシカルボニルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 より一般的には、R^gは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,−CO−(C₁₋₆)アルキル,−SO₂−(C₁₋₆)アルキル、−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,−SO₂−(C₃₋₇)シクロアルキル,−SO₂−アリール,−SO₂−ヘテロアリール,ヘテロアリール又は(C₂₋₆)アルコキシカルボニルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 典型的には、R^gは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,−CO−(C₁₋₆)アルキル,−SO₂−(C₁₋₆)アルキル、−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,−SO₂−(C₃₋₇)シクロアルキル,−SO₂−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,−SO₂−アリール又は−SO₂−ヘテロアリールを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 興味深いことに、R^gは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,C₃₋₆シクロアルキル,C₄₋₆ヘテロシクロアルキル,−CO−(C₁₋₆)アルキル,又は−SO₂−(C₁₋₆)アルキルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。 適切には、R^gは水素,任意で置換されたC₁₋₆アルキル,−CO−(C₁₋₆)アルキル又は−SO₂−(C₁₋₆)アルキルを表す。 典型的には、R^gの上の置換基は独立して、ハロゲン,C₁₋₆アルキル,カルボキシ及びC₁₋₆アルコキシカルボニルを含む。R^gの上のさらなる置換基には、トリフルオロメトキシ,C₄₋₉ヘテロビシクロアルキル,(C₁₋₆アルキル)スルホニル,トリ(C₁₋₆アルキル)シリルオキシ,ヒドロキシ及び(C₁₋₆)アルコキシを含む。

適切には、R^f及びR^gの上の置換基には独立して、ハロゲン及びC₁₋₆アルキルを含む。 R^gの上の置換基の特定の例には独立して、メチル,トリフルオロメトキシ,エトキシカルボニル,3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル,メチルスルホニル,(tert−ブチル)(ジ−メチル)シリルオキシエチル,ヒドロキシ及びメトキシを含む。 R^fの上の置換基の特定の例には、トリフルオロメトキシ,カルボキシ及びヒドロキシを含む。 第一の実施形態では、R^fは水素を表す。第二の実施形態では、R^fは任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^fはC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様においては、R^fはメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、R^fはエチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、R^fはイソプロピルを表す。この実施形態の別の態様では、R^fは重水素化メチルを表す。この実施形態のさらなる態様では、R^fは置換C₁₋₆アルキルを表す。第三の実施形態では、R^fは任意で置換されたC₃₋₆シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^fはC₃₋₆シクロアルキルを表す。

R^fの特定の値には、水素,メチル,エチル,イソプロピル,(カルボキシ)メチル,(トリフルオロメトキシ)メチル,(ヒドロキシイソプロピル)メチル及び重水素化メチルを表す。 R^fの例示的な値には、水素,メチル,エチル及びイソプロピルを含む。

第1の実施形態では、R^gは水素を表す。第2の実施形態において、R^gは任意で置換されたC₁₋₆アルキルを表す。この実施態様の一態様において、R^gはC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^gはメチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、R^gはエチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、R^gはイソプロピルを表す。第3の実施形態において、R^gは任意で置換されたC₃₋₆シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^gはC₃₋₆シクロアルキルを表す。第4の実施形態では、R^gは任意で置換された-CO−(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^gは-CO−(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^gは−CO−CH₃を表す。第5の実施形態では、R^gは任意で置換された−SO₂−(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の一態様では、R^gは−SO₂−(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^gは−SO₂−CH₃を表す。第6の実施形態では、R^gは任意で置換された−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^gは−CO−アゼチジニルを表す。第7の実施形態において、R^gは任意で置換された−SO₂−(C₃₋₇)シクロアルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^gは−SO₂−シクロプロピルを表す。第8の実施形態において、R^gは任意で置換された−SO₂−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキルを表す。第9の実施形態において、R^gは任意で置換された−SO₂−アリールを表す。この実施形態の特定の態様において、R^gは任意で置換された−SO₂−フェニルを表す。第10の実施形態において、R^gは任意で置換された−SO₂−ヘテロアリールを表す。この実施形態の特定の態様において、R^gは任意で置換された−SO₂−ピリジニルを表す。第11の実施形態において、R^gは任意で置換されたヘテロアリールを表す。この実施形態の特定の態様において、R^gは任意で置換されたピリミジニルを表す。第12の実施形態において、R^gは任意で置換された(C₂₋₆)アルコキシカルボニルを表す。この実施形態の特定の態様では、R^gはエトキシカルボニルを表す。 R^gの例示的な値には、水素,メチル,カルボキシメチル,エトキシカルボニルメチル,メチルカルボニル,メチルスルホニル,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)メチルカルボニル,アゼチジニルカルボニル,(メチルスルホニル)アゼチジニルカルボニル,ピリジニルスルホニル,シクロプロピルスルホニル,(tert−ブチル)(ジメチル)シリルオキシエチル,ヒドロキシエチル,フェニルスルホニル,(メトキシ)ピリジニルスルホニル,(ピリジン−2(1H)−オン)スルホニル,ピリミジニル及びエトキシカルボニルを含む。 R^gの選択された値には、水素,メチル,カルボキシメチル,エトキシカルボニルメチル,メチルカルボニル,メチルスルホニル,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)メチルカルボニル,アゼチジニルカルボニル,(メチルスルホニル)アゼチジニルカルボニル,ピリジニルスルホニル,シクロプロピルスルホニル,(tert−ブチル)(ジメチル)シリルオキシエチル,ヒドロキシエチル,フェニルスルホニル及び(メトキシ)ピリジニルスルホニルを含む。

R^gの特定の値には、水素,メチル,カルボキシメチル,エトキシカルボニルメチル,メチルカルボニル及びメチルスルホニルを含む。 R^gの具体的な値には、水素及びメチルを含む。

-X−Q−の実例値には、−O−,−O−CO−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,SO₂−,−NH−,−N(CO−CH₃)−,−N(SO₂−CH₃)−,−N(CH₂−CO−O−CH₂−CH₃)−,−N[(CO−CH₂−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)]−,−N[CO−(アゼチジン−3−イル)]−,−N[CO−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)]−,−N(CH₂−COOH),−N[(tert−ブチル)(ジメチル)シリルオキシエチル]−,−N(SO₂−ピリジン−3−イル)−,−N−(SO₂−シクロプロピル)−,−N(CH₃)−CH₂−,−N(CH₂−CH₂−OH)−,−N(SO₂−フェニル)−,−N[SO₂−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)]−,-NH−CO−,−N(CH₃)−CO−,−N(CH₂CH₃)−CO−,−N(CH(CH₃)₂)−CO−,−N(CH₂−COOH)−CO−,−N(CH₂−CF₃)−CO−,−N(CH₂−CH₂−OH)−CO−,−N(CH₂−C(OH)(CH₃)₂)−CO−,−N(CD₃)−CO−,−NH−CH₂−−N(CH₂−COOH)−CH₂−,−NH−CH(CF₃)−,−NH−CH(CH₃)−,−NH−C(S)−,−N(CO−CH₃)−CH(CH₃)−,−N(SO₂−CH₃)−CH₂−,−N(CO−CH₃)−CH(CH₃)−,−N=S(O)(CH₃)−,O−CH(CF₃)−,−CH(COOC₂H₅)−S−,−CH₂−S(O)−,−CH₂−S(O)₂−,−CH(CH(OH)(CH₃)₂)−S−,−CH(CH₂OH)−S−,−O−C(=CH₂)−,−N[S(O)₂−(ピリジン−1H−2−オン)],−NH−S(O)₂−,−N(ピリミジニル)−,−N(COOC₂H₅)−,−S(=N−CN)−,-N(SO₂−CH₃)−及び-N(C₂H₅)−CO−を含む。

特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩を提供する:

[式中 X−Q−は、−O−,−O−C(O)−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,又は−SO₂−;或いは−N(R^g)−,−N(R^f)−CO−,−N(R^f)−SO₂−,O−CH₂−,−,CH₂−S−,−CH₂−SO−,−CH₂−SO₂−,−N(R^g)−CH₂−,−N(R^f)−C(S)−,−N=S(O)(CH₃)₋,−O−C(=CH₂)−又は−S(=N−CN)−を表し、これらの基のいずれもが任意で置換されていてもよく; Zはメチレンを表し; Eは式(Ea)及び(Eb)の基から選択される縮合芳香族複素環系を表し;

[式中、 アスタリスク(*)は、分子の残りの部分へのEの結合部位を表し; R¹はハロゲン又はシアノを表し;或いはアリール,ヘテロアリール,(C₃₋₇)シクロアルキル−ヘテロアリール,(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール,(C₄₋₉)ヘテロビ シクロアルキル−ヘテロアリール,(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニル,又は(C₃₋₇)ヘテロシクロアルケニル−アリールを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく; R²は水素又はハロゲンを表し; R³は水素又はトリフルオロメトキシを表し; R⁴は水素又はトリフルオロメトキシを表し; R⁵はハロゲン,−OR^a,ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し; R⁶は水素,ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し; R⁷は水素又はトリフルオロメトキシを表し; R⁸は水素,ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し; R¹²は水素又はC₁₋₆アルキルを表し; R^aはC₁₋₆アルキルを表し; R^fは水素を表し;或いは1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいC₁₋₆アルキルを表し;そして R^gは水素を表し;或いはC₁₋₆アルキル,−CO−(C₁₋₆)アルキル,−SO₂−(C₁₋₆)アルキル.−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,−SO₂−(C₃₋₇)シクロアルキル,−SO₂−アリール,−SO₂−ヘテロアリール,ヘテロアリール又は(C₂₋₆)アルコキシカルボニルを表し,これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい]。

この実施形態の特定の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはそのN−オキシド、またはその薬学的に許容される塩を提供する:

[式中、 X−Q−は、−O−,−O−CO−,−O−C(CH−CN)−,−S−,−SO−,SO₂−,−NH−,−N(CO−CH₃)−,−N(SO₂−CH₃)−,−N(CH₂−CO−O−CH₂−CH₃)−,−N[(CO−CH₂−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)]−,−N[CO−(アゼチジン−3−イル)]−,−N[CO−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)]−,−N(CH₂−COOH),−N[(tert−ブチル)(ジメチル)シリルオキシエチル]−,−N(SO₂−ピリジン−3−イル)−,−N−(SO₂−シクロプロピル)−,−N(CH₃)−CH₂−,−N(CH₂−CH₂−OH)−,−N(SO₂−フェニル)−,−N[SO₂−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)]−,-NH−CO−,−N(CH₃)−CO−,−N(CH₂CH₃)−CO−,−N(CH(CH₃)₂)−CO−,−N(CH₂−COOH)−CO−,−N(CH₂−CF₃)−CO−,−N(CH₂−CH₂−OH)−CO−,−N(CH₂−C(OH)(CH₃)₂)−CO−,−N(CD₃)−CO−,−NH−CH₂−,−N(CH₂−COOH)−CH₂−,−NH−CH(CF₃)−,−NH−CH(CH₃)−,−NH−C(S)−,−N(CO−CH₃)−CH(CH₃)−,−N(SO₂−CH₃)−CH₂−,−N(CO−CH₃)−CH(CH₃)−,−N=S(O)(CH₃)−,O−CH(CF₃)−,−CH(COOC₂H₅)−S−,−CH₂−S(O)−,−CH₂−S(O)₂−,−CH(CH(OH)(CH₃)₂)−S−,−CH(CH₂OH)−S−,−O−C(=CH₂)−,−N[S(O)₂−(ピリジン−1H−2−オン)],−NH−S(O)₂−,−N(ピリミジニル)−,−N(COOC₂H₅)−,−S(=N−CN)−,-N(SO₂−CH₃)−及び-N(C₂H₅)−CO−を含み; R¹はクロロ,シアノ,メチルスルホニル−フェニル,メチルスルホキシミニル−フェニル,(ジヒドロキシ)(メチル)シクロブチルピリミジニル,ヒドロキシイソプロピルピリジニル,ヒドロキシイソプロピルピリミジニル,(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,リン酸−イソプロピルピリミジニル,メトキシピリジニル,メトキシイソプロピルピリミジニル,2−オキソ−ピリジン−(1H)−イル,(tert−ブトキシカルボニル)アミノイソプロピル−ピリミジニル,アミノイソプロピルピリミジニル,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)−ピリミジニル,(ヒドロキシ)(トリフルオロメトキシ)アゼチジニル−ピリミジニル,(メチルスルホニル)(メチル)フェニル,(メチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリジニル,[(ヒドロキシ)(トリフルオロメトキシ)アゼチジニル](メチル)ピリミジニルメチルスルホニルシクロプロピルピリジニル,(ジメチル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,(ヒドロキシイソプロピル)(トリフルオロメトキシ)ピリミジニル,(tert−ブトキシカルボニル)(ヒドロキシ)ピロリジン−ピリジニル,(ヒドロキシ)ピロリジン−ピリジニル,(メトキシカルボニル)アミノイソプロピル−ピリミジニル,ピペラジニルピリジニル,(メチルスルホニル)ピペラジニル−ピリジニル,(ジメチルアミノ)イソプロピルピリミジニル,(オクソ)ピペラジニルピリミジニル,(N−メチル)ピラゾリル,(メチルチオ)(メチル)フェニル,モルフォリニルピリミジニル,((tert−ブチル)スルフィニルアミノ)シクロブチルピリジニル,(アミノ)シクロブチルピリジニル,((tert−ブチル)スルフィニルアミノ)オキセタニルピリジニル,(アミノ)オキセタニルピリジニル,((tert−ブチル)スルホニルアミノ)オキセタニルピリジニル,ピロロリジニルピリジニル,(ジメチル)イミダゾリルフェニル,(メチルスルホニル)アミノイソプロピルピリミジニル,メチルカルボニルアミノイソプロピルピリミジニル,ピロロリジニル−フェニル,(オクソ)ジアゼパニルピリミジニル,(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニル−ピリミジニル,チオモルフォリニルピリミジニル,(オクソ)チオモルフォリニルピリミジニル,(ジオキソ)チオモルフォリニルピリミジニル,(ジフルオロ)(ヒドロキシ)シクロヘキシルピリミジニル,(ヒドロキシ)(オクソ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル,(ヒドロキシ)(ジオキソ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル,(ヒドロキシ)テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル,(ヒドロキシ)オキセタニルピリミジニル,(メチルスルホニル)アゼチジニル−2,5−ピラゾリル,(オクソ)(メチル)−1,2−ジヒドロピリジニル,(オクソ)−1,2−ジヒドロピリミジニル,(ジヒドロキシ)(メチル)シクロヘキシルピリミジニル,シアノイソプロピルピリミジニル,(シアノ)(メチル)アゼチジニルピリミジニル,(2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)−ピリミジニル−,(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−ピリミジニル−,(オクソ)(3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニル)−ピリミジニル−,(ヒドロキシイソプロピル)アゼチジニル,(ジフルオロ)アゼチジニルピリミジニル,テトラヒドロピラニルピリミジニル,メチルスルホキシミニルピリジニル,(ジフルオロメトキシ)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,(テトラヒドロフラニル)(ヒドロキシイソプロピル)ピリミジニル,ジ(プロペニル)アミノイソプロピルピリミジニル,硫酸塩−イソプロピルピリミジニル,カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル−ピリミジニル及び(ヒドロキシ)イソブチルピリミジニルを表し; R²は水素,ブロモ又はフルオロを表し; R³は水素又はトリフルオロメチルを表し; R⁴は水素又はトリフルオロメトキシを表し; R⁵はハロゲン,メトキシ,ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し; R⁶は水素,ブロモ,クロロ,又はトリフルオロメトキシを表し; R⁷は水素又はトリフルオロメトキシを表し; R⁸は水素,クロロ及びトリフルオロメトキシを表し; R¹²は水素又はメチルを表し; R^fは水素,メチル,エチル,イソプロピル,(カルボキシ)メチル,(トリフルオロメトキシ)メチル,(ヒドロキシイソプロピル)メチル又は重水素化メチルを表し; R^gは水素,メチル,カルボキシメチル,エトキシカルボニルメチル,メチルカルボニル,メチルスルホニル,(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)メチルカルボニル,アゼチジニルカルボニル,(メチルスルホニル)アゼチジニルカルボニル,ピリジニルスルホニル,シクロプロピルスルホニル,(tert−ブチル)(ジメチル)シリルオキシエチル,ヒドロキシエチル,フェニルスルホニル,(メトキシ)ピリジニルスルホニル,(ピリジン−2(1H)−オン)スルホニル,ピリミジニル又はエトキシカルボニルを表し;及び ZおよびEは上記特定の実施形態に定義されている]。

上記式(IB)の化合物の特定のサブグループは、式(IIB)の化合物およびそのN−オキシド、および薬学的に許容されるその塩で表される:

[式中、 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びR^fは上記定義の通りである]。

式(IIB)の化合物の特定のサブグループは、上記の式(IIB−A)の化合物およびそのN−オキシド、および医薬的に許容される塩によって表される:

[式中R¹,R²,R⁵及びR^fは上記定義の通りである]。

上記式(IIB−A)の化合物の特定のサブグループは、式(IIB−AB)の化合物およびそのN−オキシド、および医薬的に許容されるその塩によって表される: およびその数の置換基により場合により置換されていてもよく

ここで, WはN又はC−Hを表し; R⁹はヒドロキシ(C₁₋₆)アルキル,(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキル,アミノ(C₁₋₆)アルキル又はリン酸(C₁₋₆)アルキルを表し; R¹⁰は水素又はC₁₋₆アルキルを表し;そして R²,R⁵及びR^fは上記で定義した通りである。 一実施形態では、WはNを表す。別の実施形態では、WはC−Hを表す。

適切には、R⁹はヒドロキシ(C₁₋₆)アルキル又は(C₁₋₆)アルコキシ(C₁₋₆)アルキルを表す。 実例として、R⁹はヒドロキシイソプロピル又はメトキシイソプロピルを表す。 R⁹の特定の値には、2−ヒドロキシ−プロプ−2−イル及び2−メトキシ−プロプ−2−イルを含む。 一実施形態において、R⁹はヒドロキシイソプロピルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁹は2−ヒドロキシ−プロプ−2−イルを表す。 別の実施形態において、R⁹はメトキシイソプロピルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁹は2−メトキシ−プロプ−2−イルを表す。 さらなる実施形態では、R⁹はアミノイソプロピルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁹は2−アミノ−プロプ−2−イルを表す。 別の実施形態において、R⁹はリン酸(C₁₋₆)アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、R⁹は2−リン酸−プロプ−2−イルを表す。

一実施形態では、R¹⁰は水素を表す。別の実施形態において、R¹⁰はC₁₋₆アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、R¹⁰はメチルを表す。 実例として、R¹⁰は水素又はメチルを表す。 特に,R¹⁰は水素を表す。

上記式(IIB−AB)の化合物の特定のサブグループは、式(IIB−AB−A)の化合物およびそのそのN−オキシド、および医薬的に許容される塩によって表される:

ここで、W,R^f,R²,R⁵,R⁹及びR¹⁰は上記で定義した通りである。

上記式(IB)の化合物の別の特定のサブグループは、式(IIC)の化合物、そのN−オキシド、および医薬的に許容されるその塩で表される:

ここで、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びR^gは上記で定義した通りである。

本発明による特定の新規化合物は、その調製法が添付の実施例に記載された化合物、及びその薬学的に許容される塩および溶媒和物、および共結晶のそれぞれを含む。

したがって、特定の態様において、本発明は、以下の基からなる群から選択される、式(I)の化合物に関する:(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−(プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−5(14H)−オン;(2Z)−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−5(14H)−イリデン]アセトニトリル;(2E)−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−5(14H)−イリデン]アセトニトリル;(7R,14R)及び(7S,14S)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−d][2]ベンザゾシン−5(6H)−オン;(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシンe;[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]酢酸;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−チオン;(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−メトキシ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1,10−ジフルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;1−[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]エタノン;1−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]エタノン;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾオキサゼピン;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾオキサゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボニトリル;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチル−ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチル−ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(S−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(1R,11R)−18−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−5−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3,9,12−トリアザペンタシクロ[9.8.1.0²,¹⁰.0³,⁸.0¹⁴,¹⁹]イコサ−2(10),4,6,8,14(19),15,17−ヘプタン−13−オン塩酸塩;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(cis−1,3−ジヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;エチル[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]酢酸塩;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;tert−ブチル(2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−アミン;アゼチジン−3−イル[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]メタノン;[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル][1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]メタノン; 2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;アゼチジン−3−イル[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]メタノン;cis−1−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}−3−メチルシクロブタン−1,3−ジオール;(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−{2−[(1s,5s)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル]ピリミジン−5−イル}−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]酢酸;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(ピリジン−3−イルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;1−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−3−オール;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,12R)−7−(シクロプロピルスルホニル)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,12R)−7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(フェニルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−(5−{(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(フェニルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−(5−{(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]酢酸;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(トリ重水素)メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{6−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリジン−3−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(6R,12R)−3,10−ジブロモ−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;(6R,12R)−2,8,10−トリクロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−d][2]ベンザゾシン−5(6H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[(1s,5s)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル]ピリミジン−5−イル}−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(5R又は5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(5R又は5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;1−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン;1−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール; 2−{5−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール; 2−{5−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキシドピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{6−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]−2−メチルピリジン−3−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(6R,7R,12S)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7−オキシド;(6R,7S,12S)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7−オキシド;2−{5−[(6R,7R,12S)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−オキシド−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,7S,12S)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−オキシド−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7,7−ジオキシド;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7,7−ジオキシド−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;1−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン;1−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン;1−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン; 1−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン;(7R,14R)−10−フルオロ−1−ヒドロキシ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチル−5−オキシド−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノ−5λ−4−ベンゾイミダゾ[2,1−d][1,2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{6−[1−(メチルスルホニル)シクロプロピル]ピリジン−3−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,14−ジヒドロ−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール; 2−{5−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)−5,14−ジヒドロ−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−12−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−4−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−9−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメトキシ)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1]ベンザゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(cis−1,3−ジヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−6−トリ重水素−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;エチル(7R,14S)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−カルボキシレート;エチル(7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−カルボキシレート;2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキシド−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール; 2−{5−[(6R,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6S,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;2−{5−[(6R,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキシドピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキシドピリジン−3−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−アミン,ジヒドロ塩化物塩;tert−ブチル3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(3−ヒドロキシピロリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン,ジヒドロ塩化物塩;メチル(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−6−トリ重水素−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチリデン−5,14−ジヒドロ−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメトキシ)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−イル}−6−トリ重水素−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素−メチル−11−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素−メチル−11−{6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;1−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]−2−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)エタノン;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;5−{[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]スルホニル}ピリジン−2(1H)−オン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−メチル−4−(メチルスルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(ピリミジン−2−イル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン;エチル−(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−カルボキシレート;エチル−(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−カルボキシレート;N−(1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}シクロブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;(7R,14R)−11−[6−(1−アミノシクロブチル)ピリジン−3−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;N−(3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}オキセタン3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;(7R,14R)−11−[6−(3−アミノオキセタン−3−イル)ピリジン−3−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;N−(3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}オキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド;N−(3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]−1−オキシドピリジン−2−イル}オキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;[(6R,7E,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノ−7λ−4−ベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−7(12H)−イリデン]シアンアミド;N−(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)メタンスルホンアミド;N−(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)アセトアミド;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン; (7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素−メチル−11−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−11−[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−トリ重水素−メチル−11−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(1−オキシドチオモルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(3R)−3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェニウム−1−オレート;(3S)−3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェニウム−1−オレート;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{1−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(2−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(1,4−ジヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−2−メチルプロパンニトリル;1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}−3−メチルアゼチジン−3−カルボニトリル;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(チオモルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(7−オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−((2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−10−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−((2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(ジフルオロメトキシ)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(2−{2−[ジ(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−11−[6−(S−メチルスルフォンイミドイル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(S−メチルスルフォンイミドイル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(2−{2−[ジ(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン;(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−(2−((2R*)−ヒドロキシブタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−5(14H)−オン; (7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−(2−((2S*)−ヒドロキシブタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−5(14H)−オン;2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イルリン酸,二ナトリウム塩; 2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イルリン酸,二ナトリウム塩;アンモニウム2−(5−((7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−11−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル硫酸塩;及び4−((2−(5−((7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−11−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル)オキシ)−4−オキソブタン酸。

本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び/又は防止において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。

炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫障害が含まれる。全身的な自己免疫障害には、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性筋疾患(多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎を含む)、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎(その少関節炎型及び多関節炎型を含む)、慢性疾患の貧血(ACD)、スティルス病(若年者及び/又は成人の発病)、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷(AKI;シスプラチン誘発性AKIを含む)、糖尿病性腎症(DN)、閉塞性尿路疾患(シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む)、糸球体腎炎(グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連性糸球体腎炎を含む)、ループス腎炎(LN)、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む)、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び/又は破壊、線維形成性障害(肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む)、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー(デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む)及び臓器移植拒絶(腎臓同種移植片拒絶否を含む)が含まれる。

追加の炎症性および自己免疫疾患は、強膜炎、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎強膜炎、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛、軸性脊椎関節炎が含まれる。神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。

心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮(例えば、心不全の間)、及び性障害(勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む)が含まれる。TNFα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び/又は防止に役に立ち得る(J.J.Wuら、JAMA、2013年、309巻、2043〜2044頁)。

代謝障害には、糖尿病(インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病)、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。

眼障害には、網膜症(糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む)、黄斑浮腫(oedema)(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、加齢性黄斑変性(ARMD)、血管新生(角膜の血管新生及び血管形成を含む)、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎(虹彩炎症を含む)及び角膜炎の様々な形態が含まれる。

急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症(骨格合併症、悪液質及び貧血を含む)が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍(白血病及びリンパ腫を含む)及び非血液悪性腫瘍(固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む)が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性/リンパ性白血病(CLL)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、MALT1リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。TNFα機能のモジュレーターもまた、TNFの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る(F.V.Hauwermeirenら、J.Clin.Invest.、2013年、123巻、2590〜2603頁)。 本発明による化合物は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、軸性脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、信念疾患および高安動脈炎の治療に特に有益でありうる。

本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、1種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。

本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。

経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)、崩壊剤(例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート)、又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。

経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。

口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。

式(I)の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び/又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。

上記の製剤に加えて、式(I)の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。

経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。

本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。

局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、1種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、1種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、2−オクチルドデカノール及び水が含まれる。

眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、pHを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。

直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。

特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じてさまざまになろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重1kgあたり約10ng〜1000mg、通常、100ng〜100mg、例えば、約0.01mg〜40mg、非経口投与の場合、体重1kgあたり約10ng〜50mg、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約0.05mg〜約1000mg、例えば、約0.5mg〜約1000mgの範囲となり得る。

所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えばメトトレキセート又はプレドニゾロンなどの抗炎症性分子と共投与され得る。 本発明の化合物をもたらすことができる種々の合成経路が存在することは当業者には明らかである。次のプロセスは、これらの合成経路のいくつかを説明することを目的としているが、化合物は、本発明に従って作製する方法を限定するものとして決して解釈されるべきではない。 また、式(I)の化合物のサブクラスに応じて合成経路の変動があり得ることは当業者には明らかであろう。

上記式(I)の化合物は、分子内環化を含むか、または式(III)の中間体と

の反応を含むプロセスによって調製することができる、 ここで、E,Z,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びR¹²は上記で定義した通りであり; X¹はヒドロキシ,−SH,CH₂−OH,−CO₂H,−NHR^f,−NHR^g,−C(O)−NHR^f,Y,又は−CH₂−Yを表し; Q¹は水素,ヒドロキシ,ハロゲン,アミノ,−SRⁱ,−CO₂H,−CH₂−Y,-CO−R^j又は-CH(OH)−CF₃を表し Yは適当な脱離基を表し; R^f及びR^gは上記で定義した通りであり, Rⁱは水素,メチル,−CH−C(O)−O−C₂H₅,又は−(CH₂)₂−C(O)−O−CH₂−CH(CH₂CH₃)[(CH₂)₃CH₃]を表し;そして R^jは水素又はメチルを表す。 好適には、Yはハロゲン又は(C₁₋₆)アルキルスルホネートを表す。 適切には、Yはブロモ又はメチルスルホネートを表す。 適切には、R^f及びR^gは水素を表す。 式(I)の化合物(R¹²は水素及び−X−Q−は−O−を表す)は式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は脱離基Y、例えばハロゲン、好ましくは臭素を表し;Q¹はヒドロキシを表す)の、塩基(たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸銀)の存在下で、分子内環化を含む方法によって調製されてもよい。 あるいは、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−O−を表す)は、塩基(例えば炭酸セシウム及びヨウ化銅などの無機塩基)の存在下で、高温で、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹はヒドロキシを表し;Q¹は脱離基Y、例えばハロゲン、好ましくは臭素を表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−O−C(CH−CN)−を表す)は、シアノメチレントリブチルホスホラン存在下、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹はヒドロキシを表し;Q¹-CO₂Hを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。このような分子内環化は、簡便には、、適当な溶媒中(例えば、トルエン)、高温で実施される。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−O−C(O)−を表す)は、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−O−C(CH−CN)−を表す)のために上述したのと同じ方法によって調製し、その後、塩基、例えば、水酸化カリウムで処理した。

あるいは、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−O−C(O)−を表す)は、適切な溶媒中で、酸(例えば、無機酸)の存在下で、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹はヒドロキシを表し;Q¹は-CO₂Hを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−はC(O)−O−を表す)は、塩化チオニルの存在下で式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は-CO₂Hを表し;Q¹は−OHを表す)の分子内環化を含む方法によって、或いは当業者に公知の方法に従って、適切なカップリング試薬を使用して、調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−S−を表す)は、遷移金属触媒の存在下で、StambuliJ.etal,J.Org.Chem.,2009,74,4005−4008に記載の方法と類似の方法に従って、式(III)の中間体(X¹は−SHを表し;Q¹はハロゲンを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

あるいは、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−S−を表す)は、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、塩基(例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−OHを表し;Q¹は−S−(CH₂)₂−C(O)−O−CH₂−CH(CH₂CH₃)[(CH₂)₃CH₃]を表す)をメタンスルホニルクロライドと反応させることににより、対応する化合物(X¹はメシレート部位を表す)を得、続いてナトリウムエトキシドの溶液と反応させて調製できる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−N(R^g)−を表す)は、当業者に公知の方法に従って、適切な遷移金属触媒の存在下で式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−NHR^gを表し;Q¹はハロゲンを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。 分子内環化は、高温で、塩基(例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)の存在下、酢酸パラジウム(II)及び(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1’−ビナフチルの存在下、簡便に行うことができる。

あるいは、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−N(R^g)−を表し;R^gは水素を表す)は、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は離脱基Y(例えばメチルスルホネート)を表し;Q¹はアミノを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、当業者に公知の方法に従って、Q¹のアミノ基を適切な保護基(例えばtert−ブトキシカルボニル)で最初に保護し、続いて適切な塩基(例えば適当な溶媒中(例えばジメチルホルムアミド)水素化ナトリウム)を添加して、簡便に達成される。

あるいは、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、そして−X−Q−は−N(R^g)−を表し;R^gは−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキルを表す)は、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−NHR^gを表し;R^gは上記で定義した通りであり;Q¹はハロゲンを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、高められた温度で、適切な塩基(例えば、酢酸セシウム)、及び適切な溶媒中(例えばジメチルスルホキシド)のヨウ化第一銅を添加することにより簡便に達成される。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−N(R^g)−を表し;そしてR^gはそれぞれ(C₂₋₆)アルコキシカルボニル,ヘテロアリール-SO₂−ヘテロアリール又は-SO₂−アリールを表す)は、上記R^gは−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキルを表す場合と類似の方法を介して調製できる。

式(I)の化合物(R¹²は水素又はメチルを表し、−X−Q−は−N(R^f)−C(O)−を表す)は、一酸化炭素および遷移金属触媒の存在下、式(III)の中間体(R¹²は水素又はメチルを表し;X¹は−NHR^fを表し;Q¹はハロゲン、好ましくはクロロである)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。 反応は、高温(例えば100℃または150℃)で、一酸化炭素の高められた圧力下、適したsovent溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなどの環状エーテル、又はジメチルスルホキシド)中で、簡便に行われる。

都合よくは、適したsovent溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなどの環状エーテル、又はジメチルスルホキシド或いはジメチルアセトアミド)中で、高温で、例えば100℃または150℃、及び行われる。

上記反応で使用の遷移金属触媒は、好適には、ジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)及び2,2−ジクロロ1,1,3,3−テトラシクロヘキシル−1λ⁵、3λ⁵パラダサイクロヘキサンから選択される。 代替的に、適当な溶媒中の酢酸パラジウム(II)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン溶液を使用することができる。 類似の反応は、一酸化炭素の他の源としてのモリブデンヘキサカルボニルを使用して行うことができる。 このような分子内環化は、塩基(例えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基)の存在下、或いは分子ふるいを用いて活性化することによって、簡便に行われます。

あるいは、式(I)(−X−Q−は−N(R^f)−C(O)−を表す)は、4−メチルモルホリンと(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリンカルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)の存在下で、式(III)の中間体(X¹は−NHR^fを表し;R^fは水素を表し;Q¹はCOOHである)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、簡便にはアセトニトリル中で行われる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は-C(O)−N(R^f)−を表す)は、当業者に公知の方法に従って、適切なカップリング試薬の存在下で、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−C(O)−NH(R^f)であり;Q¹はハロゲン、好ましくは臭素である)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

あるいは、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−C(O)−N(R^f)−を表し;そしてR^gは水素を表す)は、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−CO₂Hであり;Q¹はアミノを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。この反応は、簡便には、当業者に公知の方法に従って、適切なカップリング剤、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)を用いて行うことができます。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−N(R^f)−SO₂−を表す)は、K.Bahrami,M.M.Khodaei,M.Soheilizad,J.Org.Chem.,2009,74,9287−9291に記載の方法と同様の方法に従って、過酸化水素および塩化チオニルの存在下、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−NHR^fであり;Q¹は-SHを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。 この反応は、室温で適当な溶媒(例えばアセトニトリル等の非極性溶媒)中、有機塩基(例えばピリジン)の存在下で簡便に行われる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−SO₂−N(R^f)−を表し;そしてR^fは水素を表す)は、-X−Q−が−N(R^f)−SO₂−である上述したものと類似の方法により、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−SHであり;Q¹はアミノを表す)から調製することができる。 反応は、当業者に公知の方法に従って、Q¹のアミノ基を適切な保護基で保護することによって簡便に達成される。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−CH₂−CH₂−を表す)は、ポリリン酸の存在下で、フリーデルクラフツ反応条件を適用し、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−CH₂−CO₂Hであり;Q¹は水素を表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。得られた中間体(−X−Q−は−CH₂−C(O)−を表す)は続いて、当業者に公知の方法に従って還元される。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−O−CH₂−を表す)は、当業者に公知の方法に従って、適切な塩基の存在下で、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹はヒドロキシを表し;Q¹は−CH₂−Yを表し;Yは脱離基、例えばハロゲン、好ましくはブロモである)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−CH₂−O−を表す)は、当業者に公知の方法に従って、適切な遷移金属触媒の存在下、例えば、パラジウム(II)または銅(II)触媒の存在下、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−CH₂−OHを表し;Q¹はハロゲン、好ましくはブロモを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−S−CH₂を表す)は、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−SHを表し;Q¹は−CH₂−Yを表す)から出発して、式(I)の化合物(−X−Q−は−O−CH₂−を表す)の調製方法と類似の方法により調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−CH₂−S−を表す)は、当業者に知られている方法に従って、適当な塩基の存在下、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−CH₂−Yであり;Yは、脱離基、例えばハロゲンであり、そしてQ¹は−SHを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−CH₂−N(R^g)−を表し;R^gは水素を表す)は、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−CH₂−Yであり;Yは、適切な脱離基、例えばメチルスルホネートであり、そしてQ¹はアミノを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、当業者に公知の方法に従って、まずQ¹のアミノ基を適当な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニルで保護し、その後適当な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中の適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)して添加して、簡便に達成される。式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−N(R^g)−CH₂−を表し;R^gは水素を表す)は、式(III)の中間体(R¹²は水素を表し;X¹は−−NH(R^g)を表し;Q¹はホルミルを表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。 反応は、(i)適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中の酸(例えばトリフルオロ酢酸)との反応及び(ii)適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとエタノールの混合物)中、適当な還元剤(たとえばポリマー保持還元シアノ水素化ホウ素又はボラン−硫化ジメチル錯体)でステップ(i)で得られた化合物を還元することにより、簡便に行われる。 式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−N(R^g)−CH(CH₃)−を表し;R^gは水素を表す)は、式(I)の化合物(−X−Q−が−N(R^g)−CH₂−を表す)について上記に説明したものと類似の方法に従って,しかし式(III)の中間体(Q¹はアセチルを表す)から調製できる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−N(R^g)−CH(CF₃)−を表し;R^gは水素を表す)は、式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は−N(R^g)−CH₂−を表す)のために上記に記載したものと類似の方法に従って、トリフルオロ酢酸及びカリウムフッ化水素の存在下で、工程(i)の結果として得られる化合物を(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させることにより調製できる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は-N=S(O)(CH3)−を表す)は、式(III)の対応する化合物(X¹は−NH(R^g)を表し;R^gは水素を表し;Q¹は-SCH₃を表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、(i)ジクロロメタン中の臭素を加え、続いて(ii)酸化(例えばm−クロロ過安息香酸を用いた)によって行われる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は-O−CH(CF₃)−を表す)は、式(III)の対応する化合物(X¹は−ヒドロキシを表し;Q¹は-CH(OH)CF₃を表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、高温で、例えば100℃で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、シアノメチレントリブチルホスホランを用いて簡便に行われる。

式(I)の化合物(R¹²は水素を表し、−X−Q−は-O−C(=CH₂)−を表す)は、式(III)の対応する化合物(X¹はハロゲン,例えばブロモを表し;Q¹はCO−R^jを表し;R^jはCH₃を表す)の分子内環化を含む方法によって調製することができる。反応は、低い温度で、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムの存在下で簡便に行われる。

式(III)の中間体(Eは、上記で定義された(Ea)を表し、そしてX¹はヒドロキシを表す)は、一般式(IV)の中間体の分子内環化および脱シリル化を含む方法によって調製することができる、

[式中、Z,R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は上記定義の通りである]。

反応は、好適には、極性溶媒(例えば、エタノール)中、高温で塩化スズ(II)の存在下で行う。

上記定義された中間体(IV)は、中間体(V)を塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下でヨウ化亜鉛とトリエチルシアン化物と反応させることを含む方法により調製することができる:

[式中、Q²は−C(O)−Hを表し,そしてR¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は上記で定義した通りである]。

典型的には、式(V)の中間体(Q²は−C(O)−Hを表す)は、対応する中間体(Q²は−CO₂R^hを表し、そしてR^hはC₁₋₆アルキルを表す)から、通常の還元剤(例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL−H)などの金属水素化物)で還元することにより、調製することができる。

式(V)の中間体(Q²は−CO₂R^hを表す)は、式(VII)の中間体と式(VI)の中間体を反応させることを含む方法によって得ることができる:

[式中R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,Z,Q¹及びQ²は上記で定義した通りであり;そしてL¹は適当な脱離基であり、例えばハロゲン原子、例えば臭素である]。

反応は、高められた温度で、適当な溶媒(アセトニトリルのような非極性溶媒)中、塩基(例えば炭酸カリウムなどの無機塩基)の存在下、簡便に行われる。

式(VII)の中間体は、式(VIII)の中間体から出発して、多段階プロセスによって調製することがる:

[式中R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は上記で定義した通りであり;そのプロセスは、以下のステップを含む: (i)適切な溶媒(例えばTHF)中のK₃PO₄/KHPO₄の存在下で(S)−t−ブチルスルフィンアミドと中間体(VIII)を反応させる; (ii)工程(i)から得られた化合物を、式L²−Z−Q²(Z及びQ²は上記定義の通りでありそしてL²は適切な離脱基,(たとえば臭素などのハロゲン)の化合物並びに活性化亜鉛金属粉と、遷移金属塩(例えば、塩化銅)の存在下、Hilpert,H.etal,JournalofMedicinalChemistry,2013,56(10),3980−3995に記載の条件に従って高温で反応させる; (iii)続いて、強い鉱酸、例えば塩化水素と反応させる。 式(VIII)の中間体(R⁵はハロゲン,例えばクロロ)を、(i)低温の水中での水酸化カリウムとの反応及び(ii)低温でジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネートとの反応を含む方法により、式(VIII)の対応する中間体(R⁵はジフルオロメトキシを表す)に変換することができる。

式(III)の中間体(Eは、上記で定義された(Ea)を表し、そしてX¹は−NH(R^g)を表し、そしてR^gは水素を表す)は、式(IVa)の中間体の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含むプロセスによって調製されてもよい、

[式中Z,R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は上記定義の通りである]。 反応は、高温で極性溶媒(例えば、エタノール)中で、スズ(II)の存在下、続いて強酸、例えば、塩化水素を添加することにより、好適には行われる。 あるいは、還元および環化は、(i)亜鉛臭素及び白金炭の存在下で、圧力下で水素を用いて還元し、そして(ii)極性溶媒(例えば、エタノール)中で、高温で強酸、例えば、塩化水素の付加を含むプロセスによって実行することができる。

式(IVa)の中間体は、対応する中間体(式IVb)から出発する多工程プロセスによって調製することができる:

[式中、Z,R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は上記で定義され、そしてVはCH=CH₂を表し,whichプロセスは以下の工程を含む: (i)式(IVb)の中間体を、カリウム二酸化(ジオキソ)オスミウム水和物および2,6−ジメチルピリジンの存在下で、過ヨウ素酸ナトリウムと反応させ、続いてチオ硫酸ナトリウムを加えて、式(IVb)の対応する中間体(VはCH=Oを表す)を得る; (ii)遷移金属触媒(例えばチタン(IV)イソプロポキシド)の存在下で、適当な溶媒中(例えばジクロロメタン中)、式(IVb)の中間体(VはCH=Oを表す)を、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと反応させ、(IVb)の対応する中間体(VはCH=N−(SO)−tert−ブチルを表す)を得る; (iii)シアン化ナトリウムとのさらなる反応を、スカンジウムトリフレートの存在下で、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で行い、式(IVa)の中間体を得た]。

式(IVb)の中間体(Z,R¹,R²,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は上記で定義され、そしてVはCH=CH₂を表す)は,式(VIIa)の中間体:

[式中、Z,V,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸及びQ¹は式(IVb)の中間体について上で定義した通りである]を、式(V)の中間体について記載したものと類似の条件下で、式(VI)の中間体(L¹はハロゲン,例えばフッ素である)と反応させることを含むプロセスにより、調製することができる。

式(VIIa)の中間体は、式(VII)の中間体について記載したものと類似の方法により調製することができるが、ここでQ²はVで置換されている。

式(III)の中間体(Eは、上記で定義される(Eb)または(Ec)を表し、そしてここで、X¹はヒドロキシを表す)は、式(IIIA)の中間体:

[式中、R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,Z及びQ¹は上記で定義される]から;当業者に公知の方法に従ってカルボニル部位を還元することにより調製することができる。 式(III)の中間体(X¹は-NH(R^f)を表し,R^fは水素を表し、そしてR¹²はメチルを表す)は、次の一連のステップを使用して、式(IIIA)の中間体から調製することができる: (i)適当な温度(例えば50℃)で、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、チタン(IV)イソプロポキシドの存在下で2−メチル−2−プロパンスルフィンアミドと式(IIIA)の中間体を反応させ; (ii)適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、低温で、臭化メチルマグネシウムの溶液を加え; (iii)適当な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中の強酸(たとえば塩酸)の存在下で、tert−ブチルスルフィニル部分を取り外す]。

式(IIIA)の中間体は式(IX)の中間体:

[式中、AはN又はC−R²であり,Q³は電子吸引性基、好ましくは、エステル部分であり,そしてR¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,R^h,Z及びQ¹は上記で定義した通りである]の分子内環化を含む方法によって、高温で適切な溶媒中で塩基の存在下調製することができる。

式(IX)の中間体は、式(XI)の中間体と式(X)の中間体を反応させること含む方法によって調製することができる:

[式中、A,R¹,R³,R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,R^h,Z,Q¹及びQ³は上記で定義した通りであり;L³は適切な脱離基、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである]。

反応は、高温で適当な溶媒(たとえばエタノールなどの(C₁₋₄)アルカノール又は,1、4−ジオキサンまたはジメトキシエタンなどのエーテル)中、硫酸マグネシウムの存在下で、簡便に行われる。

あるいは、式(IX)の中間体(Q³は−CO₂Hである)は、式(XII)の中間体:

[式中、A,R¹,R³,R⁴,及びR^hは上記で定義した通りである]を、国際特許出願WO2009/156091に記載のものと類似の方法に従って、或いはM.Kerretal.inJ.Org.Chem2013,78,10534によって、上記に定義した式(VIII)の中間体と反応させることを含む方法に従って製造することができる。

反応は、高められた温度(例えば80℃)で、プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下で、適当な溶媒(例えばアセトニトリル)中で簡便に行われる。 市販されていないものの、式(VI)、(VIII)、(X)、(XI)および(XII)の出発物質は、添付の実施例に記載されたものに類似した方法によって、または当該技術から十分に知られた標準的な方法によって調製することができる。

式(III)の中間体(X¹はアミノを表す)は式(III)の中間体(X¹はヒドロキシである)から、ジフェニルホスホリルアジドおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを用いて、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、低温(例えば0℃)で処理する;及び(ii)続いて、適当な溶媒(例えば、水とトルエンの混合物)中、トリフェニルホスフィンを使用してアザ−ウィッティヒ反応を行う;ことを含むプロセスによって調製できる。

式(III)の中間体(Eは、上記で定義される(EB)または(EC)を表し、そしてここで、X¹は、アミノ基を表す)は、式(IIIA)の中間体[式中、R⁵,R⁶,R⁷,R⁸,Z及びQ¹は上記で定義した通りである]から;式(IIIA)の中間体をC₁₋₆アルキルスルフィンアミド(たとえば(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド)と、遷移金属触媒(例えば、チタンエタノラートテトラキス)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で反応させ、続いて適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中適切な還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)での還元することを含むプロセスにより調製することができる。

式(III)の中間体(X¹は脱離基Y(例えばハロゲン又は(C₁₋₆)アルキルスルホネート)を表す)は、式(III)の中間体(X¹はヒドロキシである)から、当業者に公知の標準的な方法に従って、調製することができる。

式(III)の中間体(X¹は-SHを表す)は式(III)の中間体(X¹はヒドロキシ又は離脱基Yである)から、当業者に公知の標準的な方法に従って調製することができる。

式(III)の中間体(X¹は−CO₂Hを表す)は、式(III)の対応する中間体(X¹はシアノを表す)を加水分解することによって、当業者に公知の標準的な方法に従って調製することができる。

式(III)の中間体(X¹はシアノを表す)は、式(III)の中間体(X¹は脱離基Yを表し、そしてYは(C₁₋₆)アルキルスルホネート−を表す)の求核置換によって、当業者に公知の標準的な方法に従って調製することができる。

式(III)の中間体(X¹は−CH₂OHを表す)は、式(III)の対応する中間体(X¹は−CO₂Hを表す)を、適当な還元剤(たとえばBH₃)の存在下還元することにより調製できる。

式(III)の中間体(X¹は−CH₂−Yを表す)は、式(III)の中間体(X¹は−CH₂OH,を表す)から、式(III)の中間体(X¹は脱離基Y,例えばハロゲン又は(C₁₋₆)アルキルスルホネートである)について上記に記載したものと類似の方法に従って、調製できる。

式(III)の中間体(X¹は−NH(R^g)を表し、及びR^gは−CO−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキルを表す)は、塩基(例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミン)及びカップリング剤(例えばHATU(N−[(diメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−エチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸N−オキシド)の存在下で、適当な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で、式(III)の化合物(X¹は−NH₂を表す)を(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル−COOHと、反応させることにより調製できる。

式(III)の中間体(Q¹はホルミルを表す)は、式(III)の中間体(Q¹はハロゲン,例えば臭素を表す)から、(i)塩基及び遷移金属触媒の存在下、カリウムビニルフルオロボレートと反応させる、及び(ii)適切な溶媒(例えば1,4−ジオキサンのような環状エーテル)で、適当な温度、例えば0℃で、過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムとの反応させることを含むプロセスにより調製できる。

適切な塩基は、炭酸セシウム及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体を含む適切な遷移金属触媒のような無機塩基が挙げられる。

式(III)の中間体(Q¹はアセチルを表す)は、式(III)の中間体(Q¹はハロゲン,例えば臭素を表す)から、(i)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)−ジクロリド存在下、適切な溶媒(たとえばトルエン)中、高温で、トリブチル(L−エトキシビニル)スズとの反応、及び(ii)酸(たとえばpara−トルエンスルホン酸)との反応を含むプロセスにより、調製できる。

式(III)の中間体(Q¹は−S−(CH₂)−(CH₂)−C(O)−O−CH₂−CH(CH₂CH₃)[(CH₂)₃CH₃]を表す)は、適切な遷移金属触媒(例えばトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)の存在下、適当な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)中、高温で、式(III)の中間体(Q¹はハロゲン,例えば臭素を表す)から、3−メルカプトプロピオン酸2−エチルエステルとの反応を含むプロセスにより、調製できる。

同様に、式(III)の中間体(Q¹は−S−CH₂−C(O)−O−C₂H₅[(CH₂)₃CH₃]を表す)は、適切な遷移金属触媒(トリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)の存在下、適当な溶媒(例えば1,4−ジオキサン)、高温で、式(III)の中間体(Q¹はハロゲン,例えば臭素を表す)から、エチルチオグリコレートとの反応を含むプロセスによって、調製できる。

式(III)の中間体(Q¹は-CH(OH)−CF₃を表す)は、適当な溶媒中(たとえばテトラヒドロフラン)、低温で式(III)の中間体(Q¹は-C(O)−Hを表す)から、テトラブチルアンモニウムフルオリドとの反応、続いて(トリフルオロメトキシ)トリメチルシランとの反応を含む方法によって、調製できる。

最初に、上記のプロセスのいずれかから得られた式(I)の任意の化合物は、適切な場合には、その後、当技術分野で公知の技術によって、式(I)のさらなる化合物に詳述されてもよいことが理解されるであろう。

上記に記載した方法に代わるものとして、式(I)の化合物(-X−Q−は−O−CH₂−を表す)が式(I)の化合物(−X−Q−は−O−C(O)−を表す)の還元を含むプロセスによって、Sakaietal,J.Org.Chem.2007,72,5920−5922に記載の方法に準じて調製することができる。

式(I)の化合物(−X−Q−は−N(R^g)−CH₂−を表す)は、式(I)の化合物(−X−Q−は−N(R^f)−CO−を表す)から同様の方法で調製することができる或いは、当業者に公知のラクタムの還元に使用される他の条件で調製することができる。

式(I)の化合物(−X−Q−は−S−,−CH₂−S−又は−S−CH₂−を表す)は、当業者に公知の方法に従って酸化を行うことにより、式(I)の化合物(−X−Q−はそれぞれ−SO−又は−SO₂−;−CH₂−SO−又は−CH₂−SO₂−;−SO−CH₂−又は-SO₂−CH₂−を表す)に変換することができる。

式(I)の化合物(−X−Q−は−SO−,−CH₂−SO−又は−SO−CH₂−を表す)はOkamura,H.etal,OrganicLetters,2004,6(8),1305−1307に記載の方法と同様の方法により、式(I)の化合物(−X−Q−はそれぞれ−S(O)(NH)−,−CH₂−S(O)(NH)−,又は−S(O)(NH)−CH₂−を表す)に変換することができる。.

式(I)の化合物(-X−Q−は-S−を表す)は、ヨードベンゼンジアセテートとの反応を含む方法によって、シアナミド存在下、式(I)の化合物(-X−Q−は-S(=N−CN)−を表す)に変換することができる。この反応は、簡便に低温、例えば0℃でアセトニトリル中で行われる。

式(I)の化合物(−X−Q−は−N(R^f)−C(O)−を表す)は、当業者に公知の方法に従ってローソン試薬で処理することによって、式(I)の対応する化合物(−X−Q−は−N(R^f)−C(S)−を表す)に変換することができる。

式(I)の化合物(−X−Q−は−NH−を表す)は、クロロアセチルクロリドと反応させることにより、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、式(I)の化合物(−X−Q−は−N(R^g)−を表し、R^gは任意で置換された−CO−(C₁₋₆)アルキルである)に更に変換することができる。置換基は、続いて、添付の実施例に記載のものと類似の方法に従って、適切な塩基で処理することにより(C₁₋₆)アルキル部分に導入することができる。

式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gは水素を表す)は、塩基(例えば炭酸セシウム又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS))の存在下、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド又はTHF)中、対応する任意に置換されたC₁₋₆アルキルハライド又は重水素化同等物(例えばC₁₋₆アルキルヨウ化物又はその重水素化同等物)との反応によって、対応する式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gは任意で置換されたC₁₋₆アルキル,又はその重水素化同等体を表す)に更に変換することができる。

式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gは水素を表す)は、塩基(例えばピリジン)の存在下、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、無水酢酸との反応によって、対応する

式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gはアセチルを表す)に、さらに変換することができる。

式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gは水素を表す)は、適当な溶媒(例えば、2,2,2−トリフルオロエタノール)中、ホルムアルデヒドとの反応によって,続いて適当な還元剤(例えば水素化ホウ素ナトリウム)と反応させることにより、対応する式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gはメチルを表す)に更に変換することができる。

式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gは水素を表す)は、適当な塩基(例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中、適切な(C₁₋₆)アルキルスルホニルハライド(たとえばメタンスルホニルクロリド)で処理することにより、対応する式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R^f又はR^gは(C₁₋₆)アルキル−スルホニルを表す)に更に変換することができる。

ヒドロキシ基を含有する、式(I)の化合物または式(III)の中間体は、塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下で、適当なハロゲン化アルキルで、または酸化銀で処理することにより、アルキル化されていてもよい。

ヒドロキシを含む、式(I)の化合物または式(III)の中間体は、ヒドロキシジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)又はビス(2−メトキシエチル)アミノサルファトリフルオリド(BAST)で処理することによって、対応するフッ素置換化合物に変換することができる。ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物を、以下の2ステップの手順を介して、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる:(i)酸化剤(例えば、二酸化マンガン)を用いた処理;及び(ii)カルボニル含有化合物の処理によりDASTを用いて得られた。

N−H部位を含む、式(I)の化合物または式(III)の中間体は、典型的には、高温でアセトニトリルなどの有機溶媒中;或いは周囲温度で塩基(例えば、水酸化カリウム)の存在下で、適当な溶媒(例えばTHF)中、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、;或いは高温で塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下で、テトラブチルアンモニウムヨウ素酸塩を伴うまたは伴わないで、適当な溶媒(例えばTHF)中;或いは高温で炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、適切な溶媒(例えばN、N−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒)中;適切なハロゲン化アルキルで処理することにより、アルキル化することができる。

式(I)の化合物は、還元剤(例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、ホルムアルデヒドで処理することにより、メチル化することができる。

N−H部位を含む、式(I)の化合物または式(III)の中間体は、典型的には周囲温度で塩基(例えばトリエチルアミンなどの有機塩基)の存在下、適切な酸塩化物(例えば塩化アセチル)で処理することによってアシル化してもよい、又は適切なカルボン酸無水物(例えば無水酢酸)で処理することによって、アシル化してもよい。

N−H部位を含む、式(I)の化合物又は式(III)の中間体は、典型的には、周囲温度で、塩基(例えばトリエチルアミンまたはN、N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基)の存在下で、適切なC₁₋₆アルキルスルホニルクロリド(例えばメタンスルホニルクロリド)で処理することにより、或いは適切なアルキルスルホン酸無水物(例えばメタンスルホン酸無水物)で処理することにより、対応する化合物(窒素原子がC₁₋₆アルキル−スルホニル,例えばメチルスルホニルで置換されている)に変換することができる。

N−H部位を含む、式(I)の化合物または式(III)の中間体は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切な溶媒(例えば、N、N’−ジメチルホルムアミド)中で、対応するC₁₋₆アルコキシ−カルボニルハライドで処理することにより、対応する化合物(窒素原子がC₁₋₆アルコキシ−カルボニル(たとえばメトキシカルボニル)で置換されている)に変換することができる。

アミノ(−NH₂)で置換された式(I)の化合物または式(III)の中間体は、適当な塩基(例えばΝ、Νジイソプロピルエチルアミン)の存在下で適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、適切なC₁₋₆アルキルスルホニルハライド(たとえばメタンスルホニルクロライドのようなC₁₋₆アルキルスルホニルクロライド)の処理によって、C₁₋₆アルキルスルホニルアミノ(例えばメチルスルホニル−アミノ),又は[(C₁₋₆)アルキルスルホニル]アミノ,(例えばビス(メチルスルホニル)アミノ)で置換された対応する化合物に変換することができる。

同様に、アミノで置換された式(I)の化合物または式(III)の中間体は、対応する(C₃₋₇)シクロアルキル−スルホニルハライド,(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル−スルホニルハライド,アリール−スルホニル−ハライド又はヘテロアリール−スルホニル−ハライドから、NH−SO₂−(C₃₋₇)シクロアルキル,NH−SO₂−(C₃₋₇)ヘテロシクロアルキル,NH−SO₂−アリール又はNH−SO₂−ヘテロアリールでそれぞれ置換された、対応する式(I)の化合物または式(III)の中間体に変換することができる。

同様に、ヒドロキシ基(−OH)で置換された式(I)の化合物は、適切なC₁₋₆アルキル−スルホニルハライド(たとえば塩化メタンスルホニルなどのC₁₋₆アルキルスルホニルクロリド)で処理することにより、C₁₋₆アルキル−スルホニルオキシ(例えばメチルスルホニルオキシ)で置換された対応する化合物に変換することができる。

アミノ(−NH₂)で置換された式(I)の化合物または式(III)の中間体は、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中、高温で(ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシランで処理することにより、(tert−ブチル)(ジメチル)シリルオキシエチル−NH−で置換された対応する化合物に変換することができる。 部位−S−を含む、式(I)の化合物または式(III)の中間体は、3−クロロペルオキシ−安息香酸で処理することにより部位−S(O)−を含む対応する化合物に変換することができる。

同じように、部位−S(O)−を含有する式(I)の化合物は、3−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより、部位−S(O)₂−を含有する対応する化合物に変換することができる。 あるいは、部位−S−を含有する式(I)の化合物は、オキソン(登録商標)(ペルオキシモノ硫酸カリウム)で処理することによって、部位−S(O)₂−を含有する対応する化合物に変換することができる。

芳香族窒素原子を含有する式(I)の化合物または式(III)の中間体は、3−クロロペルオキシ−安息香酸で処理することにより、対応するN−オキシド誘導体に変換することができる。 カルボニルを含有する式(I)の化合物または式(III)の中間体は、溶媒(例えばTHF)中、適切なボロハイドライド(例えばリチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウム)で処理することにより、対応するアルコールに変換することができる。 式(I)の化合物又は式(III)の中間体(R¹はハロゲン,例えばブロモを表す)は、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールボロン酸または、有機ジオール(例えばピナコール、1,3−プロパンジオール又はネオペンチルグリコール)で形成されている環状エステルで処理することにより、対応する化合物(R¹は任意で置換されたアリール又はヘテロアリール部位を表す)に変換することができる。 反応は、典型的には、高温で、遷移金属触媒(例えば、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体)及び塩基(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、またはリン酸カリウムのような無機塩基)の存在下、適切な溶媒(例えば11,4−ジオキサンまたは1,4−ジオキサンと水の混合物)中で行われる。

あるいは、式(I)の化合物または式(III)の中間体(R¹はハロゲン,例えばブロモを表す)は、遷移金属触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロブレート)の存在下で、塩基(例えばリン酸カリウム)の存在下で、適切な溶媒(例えば環状エーテル、例えば1,4−ジオキサン)中、適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸で処理することにより、対応する化合物(R¹は任意で置換されたアリール又はヘテロアリール部位を表す)に変換することができる。 反応は、簡便に高められた温度で行われ、マイクロ波技術を使用することができる。式(I)の化合物(R¹は2−オキソ−(1H)−ピリジニルを表す)は、式(I)の対応する化合物(R¹は2−メトキシ−ピリジニルを表す)を、高温(例えば160°C)でピリジン塩酸塩と処理することにより得ることができる。

式(I)の化合物または式(III)の中間体(R¹はエステル部分を表す)は、遷移金属触媒(典型的には、ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II))の存在下、対応する式(I)の化合物または式(III)の中間体(R¹はハロゲン,例えば塩化物である)を、塩基(例えば炭酸ナトリウム)と対応するアルコール部分を反応させることにより得ることができる。

式(I)の化合物または式(III)の中間体(R¹はシアノを表す)は、遷移金属触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)の存在下、適当な溶媒(例えば、Ν、Νジメチルホルムアミド)中で、対応する式(I)の化合物または式(III)の中間体(R¹はハロゲン,例えば塩化物である)をシアン化亜鉛と反応させることにより得ることができる。 反応は、簡便にマイクロ波技術を使用して、高温、例えば180℃で行われる。

一般的には、−C=C−官能基を含有する式(I)の化合物は、水素ガス雰囲気下で、場合により塩基(例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物)の存在下で、接触水素化により、典型的には水素化触媒(例えばパラジウム木炭)を用いて処理することにより、−CH−CH−官能基を含有する対応する化合物に変換することができる。

エステル部位(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのC₂₋₆アルコキシカルボニル基)を含有する式(I)の化合物は、酸(例えば、塩酸などの無機酸)で処理することにより、カルボキシ(−CO₂H)部位を含む対応する化合物に変換することができる。

エステル部位(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのC₂₋₆アルコキシカルボニル基)を含有する式(I)の化合物は、代わりに塩基(たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選ばれる金属の水酸化物)で処理することにより、或いはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ(−CO₂H)部分を含有する対応する化合物に変換することができる。

カルボキシ(−CO₂H)部分を含有する式(I)の化合物は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのような縮合剤の存在下で、適切なアミンで処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。 カルボニル(C=O)部分を含有する式(I)の化合物は、臭化メチルマグネシウムで処理することにより、−C(CH₃)(OH)−を含有する対応する化合物に変換することができる。

カルボニル(C=O)部分を含有する式(I)の化合物は、臭化メチルマグネシウムで処理することにより、−C(CH₃)(OH)−部分を含む対応する化合物に変換することができる。

同様に、カルボニル(C=O)部位を含む式(I)の化合物は、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン及びフッ化セシウムで処理することにより、−C(CF₃)(OH)−部位を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル(C=O)基を含む式(I)の化合物は、ニトロメタンで処理することにより、−C(CH₂NO₂)(OH)−を含む対応する化合物に変換することができる。

ヒドロキシ部分を含有する式(I)の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処理することにより、ホルミル(−CHO)部分を含有する対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシ部分を含有する式(I)の化合物は、例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処理することによりカルボキシ部分を含有する対応する化合物に変換することができる。

アリールまたはヘテロアリール部分を含有する式(I)の化合物は、当業者に公知の方法に従って、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中、N−クロロスクシンイミドまたはN−ブロモスクシンイミドでそれぞれ反応することにより、水素原子がクロロ又はブロモ置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換することができる。

ジフルオロメトキシ基を有するアリール部分を含有する式(I)の化合物は、低い温度で、適切な溶媒(例えばTHF)中で、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムとの反応により、アリール部分を含有する対応する化合物(ジフルオロメトキシ基がヒドロキシ基で置換されている)に変換することができる。

アリールまたはヘテロアリール部分を含有する式(I)の化合物は、McMillanetal.inNature,2011,480,224に記載されたものと類似の条件に従って、(i)適当な溶媒(例えばアセトニトリル)中のトリフルオロ酢酸とそれぞれ反応させ、(ii)トリフルオロメタンスルホニルクロリドを添加し、続いて[4,4’−ビス(tert−ブチル)−2,2’−ビピリジン]ビス[3,5−ジフルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]フェニル]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェートを加えて、水素原子がトリフルオロメチル置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール部分を含有する対応する化合物に変換することができる。

1つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、特に、上記で定義したような特定の式(IB)、(IC)または(ID)を提供する[式中、R¹は式(i),(ii),(iii),(iv)及び(v)で表される基;並びに対応する式(ia),(ib),(iia),(iiia),(iva),(va),及び(vb)で表される、それぞれの対応する塩から選択された置換されたヘテロアリールを表す]:

[式中、 アスタリスク(*)はR¹の分子の残りの部分への結合部位を表す; W及びR¹⁰は上記で定義したとおりである; R¹¹はC₁₋₆アルキルを表す; M¹は一価の陽イオンを表し;そして M²は二価の陽イオンを表す]。

実施形態の第1の態様において,本発明は、式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールを表す(例えば式(i)の基で表される)),又は式(ia)又は(ib)の基で各々表される、その塩に関する。 本実施形態の第2の態様において、本発明は、式(I)の化合物(R¹はC₁₋₆アルキルリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(ii)の基で表される)),又は式(iia)の基で表される、その塩に関する。 本実施形態の第3の態様では、本発明は、R式(I)の化合物に関する(R¹は硫酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(iii)の基で表される)又は式(iiia)の基で表される、その塩に関する。 本実施形態の第4の態様では、本発明は、式(I)の化合物に関する(R¹はカルボキシ−(C₁₋₆)アルキル−カルボニルオキシ−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(iv)の基で表される))又は式(iva)の基で表される、その塩に関する。 本実施形態の第5の態様では、本発明は、式(I)の化合物に関する(R¹はリン酸−メトキシ−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(v)の基で表される))又は式(va)又は(vb)の基で表される、その塩に関する。

本発明に従う一価カチオンM¹の典型的な実施例は、アルカリ金属カチオンまたは⁺NH(R^k)₃で表されるカチオン(R^kは水素又はC₁₋₆アルキルを表す)を含む。 適切には、R¹はエチルを表す。 第一の実施形態において、M¹はNa⁺を表す。第二の実施形態では、M¹はK⁺を表す。第三の実施形態では、M¹を⁺NH₄表す。第四の実施形態において、M¹は、⁺NH(C₁₋₆アルキル)₃を表す。この実施形態の特定の態様では、M¹は⁺NH(CH₂CH₃)₃を表す。 好適には、M¹はNa⁺を表す。 本発明による二価カチオンM²の典型的な実施例にはアルカリ土類金属の陽イオンが挙げられる。 好適には、M²はCa²⁺を表す。

本実施形態の特定の態様において、本発明は、式(I)の化合物、特に上記に定義したように、式(IB)、(IC)または(ID)の化合物(R¹は式(i),(iii),(iv)で表される基;並びに対応する式((iiia),,(va),及び(vb)で表される、それぞれの対応する塩から選択された置換されたヘテロアリールを表す)に関する。

式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールである(例えば上記式(i)で表される示ような))は、i)適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中のジベンジルN、N−ジイソプロピルホスホラミダイトで処理し続いて、低温で過酸化水素で処理し、ii)続いて水素化分解(例えば圧力下で水素ガスを用いて)し、適切な触媒(たとえばパラジウム炭素)存在下、S.P.Greenetal.inOrganicProcessResearch&Development,2002,6,109−112によって記載されたものと類似の方法に従って、式(I)の対応する化合物(R¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルで置換されている)から調製できる。

式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキル塩によって置換されたヘテロアリールで表される(例えば上記式(ia)又は式(ib)で表され;M¹及びM²は独立してアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンである)は、適当なアルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基の存在下で上記ステップ(ii)の水素化分解を行うことにより調製できる。

式(I)の化合物(R¹はC₁₋₆アルキルリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(ii)で表されるように)は、i)適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中のジイソプロピルエチルアミンの存在下で、シアノエチルホスホラミダイトの式R¹¹−OHとの第一反応、ii)適当な溶媒(例えばジクロロメタン)存在下、式(I)の化合物(R¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルで置換されている)の添加、iii)続いて、Nam,N−H.etal.inBio−org.MedChem.,2004,12,6255又は国際特許出願WO2012/177707A1のBennani,L.etal.に記載されたものと類似の方法に従って、酸化及び好適な塩基によるその後の処理を行うことにより、対応する式(I)の化合物(R¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルで置換されている)から調製することができる。

式(I)の化合物(R¹は硫酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールである(たとえばasrepresentedaboveby上記式(iii)で表される))は、対応する式(I)の化合物(R¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルで置換されている)を、E.Lackoetal.inCurrentMedicinalChemistry,2012,19,4699に記載のものと類似の方法に従って、ピリジン:三酸化硫黄錯体で処理することにより、或いは国際特許出願WO2004/087720A1のC.Guoetal.に記載のものと類似の方法に従って、トリエチルアミンの存在下でクロロスルホン酸で処理することによって、調製することができる。

式(I)の化合物(R¹はカルボキシ(C₁₋₆)アルキル−カルボニルオキシ−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールである(たとえば式(iv)の基で表される))は、C.Liuetal.,inMolecularPharmaceutics,2014,57,7509又はW.N.Washburnetal.inJ.Med.Chem,2014,57,7509により記載のものと類似の方法に従って、高温で適切な溶媒(例えば、ピリジン)中ジメチルアミノピリジンの存在下で、対応する式(I)の化合物(R¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルで置換されている)を、適切な無水物(例えば無水コハク酸)と反応させることによい調製することができる。

式(I)の化合物(R¹はリン酸−メトキシ−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールである(たとえば式(v)の基で表される))は、特許出願WO2012/135082A1に記載のものと類似の方法により、高温で、対応する式(I)の化合物(R¹はヒドロキシ−C₁₋₆アルキルで置換されている)を適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)と反応させ、続いてクロロメチル−tert−ブチルホスフェートを添加し、その後脱アルキル化をすることにより調製できる。

上記水素化分解工程(ii)の結果として単離することができる式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールである(たとえば式(i)の基で表される))は、当業者に公知の方法に従って、適当な溶媒中で、対応する塩基、すなわち、それぞれアルカリ金属塩基又は式N(R^k)₃の対応する塩基或いはアルカリ土類金属塩基で処理することにより、対応する式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキルの塩で置換されているヘテロアリールであり(たとえば式(ia)の基で表され;M¹はアルカリ金属カチオンまたは式⁺NH(R^k)₃のカチオンを表す))或いは対応する式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されているヘテロアリールであり(たとえば式(ib)の基で表され;M²はアルカリ土類金属カチオンを表す))に変換することができる。

適切なアルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが挙げられる。 適切なアルカリ土類金属塩基は水酸化カルシウムを含む。 式N(R^k)₃の適切な塩基は、アンモニア(NH₃)及びトリエチルアミンが挙げられる。

式(I)の化合物(R¹はそれぞれ独立して、C₁₋₆アルキルリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(ii)の基で表される);硫酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(iii)の基で表される);カルボキシ(C₁₋₆)アルキル−カルボニルオキシ−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(iv)の基で表される);又はリン酸−メトキシ−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリール(たとえば式(v)の基で表される))は、式(I)の化合物(R¹はリン酸−C₁₋₆アルキルで置換されたヘテロアリールである)について上述したものと類似の方法に従って、式(iia),(iiia),(iva),(va)及び(vb)で表されるそれぞれの対応する塩に変換することができる。

本発明に係る化合物の具体例(R¹は、上記で定義された、式(i),(ii),(iii),(iv)及び(v)で表される基;並びに対応する式(ia),(ib),(iia),(iiia),(iva),(va),及び(vb)で表される、それぞれの対応する塩から選択された置換されたヘテロアリールを表す)は以下の化合物が挙げられる:

生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び/又はアルミナを利用する、分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。

本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式(I)の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式(I)の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式(I)のラセミ体は、キラルHPLCを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の1つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。代替的に、非所望の鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従ってまたは添付の実施例に記載の方法に従って、酸または塩基の存在下で、所望の鏡像異性体にラセミ化してもよい。

上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び/又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)、J.F.W.McOmie(編)、PlenumPress、1973年、及びT.W.Greene&P.G.M.Wuts、有機合成における保護基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)、JohnWiley&Sons、第3版、1999年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。 本発明による化合物は、HEK−Blue(登録商標)CD40Lとしても知られている市販のHEK−293由来レポーター細胞株でのTNFαの活性を強く中和する。これは、5つのNF−κΒ結合部位に融合したIFNβ最小プロモーターの制御下でSEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)を発現する安定なHEK−293形質転換細胞株である。これらの細胞によるSEAP分泌は、TNFαにより濃度依存的に刺激される。HEK−293バイオアッセイで試験した場合、また本明細書においてレポーター遺伝子アッセイと称される場合、本発明の化合物は、50μΜ以下のIC50値を、一般に20μΜ以下のIC50値を、通常5μΜ以下のIC50値を、典型的に、1μΜ以下のIC50値を、好適には500nM以下のIC50値を、理想的には100nM以下のIC50値を、好ましくは25nM以下のIC50値を(当業者は、より低いIC50の図が、より活性な化合物を意味することを理解するであろう)。

実施例の化合物は、以下に記載のアッセイの1つまたは両方で試験されている。

蛍光偏光アッセイ 化合物(A)の調製 1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール(以後、「化合物(A)」と呼ぶ)は、WO2013/186229の例499において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。

蛍光コンジュゲートの調製 化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogen、カタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の2つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、20μLの一定分量を抜き取り、1200RR−6140LC−MSシステムでLC−MS分析を行うため、AcOH:H₂Oの80:20混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間1.42分及び1.50分という2つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、5−及び6−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)⁺=860.8amuであった。保持時間2.21分のさらなるピークが、化合物(A)に対応する、(M+H)⁺=502.8amuの質量を有していた。未反応5(−6)カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、3つのシグナルに関して、22.0%、39.6%及び31.4%であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体に61.6%変換されていることを示した。さらに、20μLの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、LC−MS分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、79.8%及び88.6%と求まった。この混合物をUV指向型分取HPLCシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取HPLC精製について、総収率53%に相当する0.027mmolの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体(23.3mg)が回収された。TNFαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害 化合物は、20mMトリs、150mMNaCl、0.05%Tween20中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で60分間、TNFαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で20時間さらにインキュベートすることにより、5%DMSOの最終アッセイ濃度において、25μMから始めた10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積25μLで、それぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー(例えば、AnalystHTプレートリーダー、又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC₅₀値は、ActivityBaseにおけるXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。

蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、全て50μΜ又はそれより優れたIC50値を示すことが見出された。 蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、一般に約0.01nM〜約50μΜの範囲内で、通常約0.01nM〜20μΜの範囲内で、典型的には約O.OlnM〜約5μΜの範囲内で、通常は約O.OlnM〜約1μΜの範囲内で、好適には約0.01nM〜約500nMの範囲内で、理想的には約0.01nM〜約100nMの範囲内で、適切には約0.01nM〜約25nMの範囲内でIC50値を示す。

リポーター遺伝子アッセイ TNFα誘発性NF−κΒ活性化の阻害 TNFαによるHEK−293細胞の刺激により、NF−κΒ経路が活性化する。TNFα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合するIFNβ最小プロモーターの制御下で、SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)を発現する、安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαの場合、EC50が0.5ng/mLである。化合物は、10mMのDMSO保存溶液(最終アッセイ濃度は0.3%DMSO)から希釈し、10点の3倍段階希釈曲線(30,000nMから2nMの最終濃度)を作製した。希釈化合物は、384ウェルのマイクロタイタープレートに加える60分前に、TNFαと予めインキュベートし、18時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終TNFα濃度は0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色定量用基質QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出培地(InvivoGen)を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、DMSO対照と最大阻害(過剰な対照化合物による)との間で算出し、IC₅₀値は、ActivityBaseにおいてXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。

添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、すべてが50μM又はそれより優れたIC₅₀値を示すことが分かった。 レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例の化合物は、一般に約0.01nM〜約50μΜの範囲内で、通常約0.01nM〜20μΜの範囲内で、典型的には約0.01nM〜約5μΜの範囲内で、通常は約0.01nM〜約1μΜの範囲内で、好適には約0.01nM〜約500nMの範囲内で、理想的には約0.01nM〜約100nMの範囲内で、適切には約0.01nM〜約25nMの範囲内でIC50値を示す。

以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。

実施例 略語 DCM:ジクロロメタン EtOAc:酢酸エチル DMF:Ν、Νジメチルホルムアミド MeOH:メタノール DMSO:ジメチルスルホキシド SiO2:シリカ Et2O:ジエチルエーテル h:時間 THF:テトラヒドロフラン AcOH:酢酸 r.t.:室温 bs.:ブロードシングレット M:マス(Mass Brine:飽和塩化ナトリウム水溶液 HPLC:高速液体クロマトグラフィー LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析 ES+:エレクトロポジティブイオン化 TEA:トリエチルアミン DIPEA: N、N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン DIAD:ジイソプロピル(E)−1,2−ジアゼネジカルボキシレイト RT:保持時間 TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド TLC:薄層クロマトグラフィー MeCN:アセトニトリル DIBAL−H:水素化ジイソブチルアルミニウム TMSCN:シアン化トリメチルシリル DEA:ジエタノールアミン pTSA:para−トルエンスルホン酸一水和物 TFA:トリフルオロ酢酸 DMA:ジメチルアセトアミド HATU:N−[(ジメチルアミノ)−H−1、2,3−トリアゾロ[4,5−6]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド KHMDS:カリウムビス(トリメチルシリル)アミド COMU:(Lシアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチル−モルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート PdCl₂(dcypp):ジクロロ−ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)[Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆[4,4’−ビス(tert−ブチル)−2,2’−ビピリジン]ビス[3,5−ジフルオロ−2−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]フェニル]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート

分析条件 すべてNMRSは、300MHzまたは400MHzのどちらかで得られた. 空気または湿気に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を用いて窒素雰囲気下で行った。 すべての化合物のLCMSデータを以下の方法を用いて測定した:

方法1:中間体7から1と15から17用. 島津2010−YMCTriartC18,4.6x50mm,3μmカラム 移動相A:10mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア+水 移動相B:移動相A+95%のMeCN+0.1%アンモニアの5% 勾配プログラム(流量1.4mL/分、カラム温度40°C): 時間 A% B% 0.1 70 30 2.5 5 95 3.5 5 95 5.0 70 30 5.5 70 30

方法2:中間体8及び18用 島津2010−X−bridgeC18Waters2.1x20mm,2.5μmカラム 移動相A:10mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア+水 移動相B:移動相A+95%のMeCN+0.1%アンモニアの5% 勾配プログラム(流量1.0mL/分、カラム温度40°C): 時間 A% B% 0.1 95 5 4.0 5 95 5.0 5 95 5.1 95 5 6.5 95 5

方法3塩基性条件で行われたすべての分析用:LCMS塩基性: QDAウォーターズ単純な四重極質量分析計をLC−MS分析のために使用する。この分光計は、ESI源とUPLCアクイティークラシックダイオードアレイ検出器とが装備されている(210から400nm)。 データは、酸性溶出でポジティブモードでのm/z50〜1000のスキャンフルMSに取得された。 逆相分離は、塩基性溶出用ウォーターズ・アクイティーPLCBEHC181.7μm(2.1x50mm)カラム上で45℃で行われる。 溶出勾配は以下を用いて行われる: H2O/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/l)+50μlNH4OH(溶媒A) ACN/H2O/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/l)+50μlNH4OH(溶媒B) 酸性勾配プログラム: HPLC流速:0.6mL/分to0.7mL/分, 注入量:1μl MSでFullflow 時間(分) A(%) B(%) 流速(mL/分) 0 99 1 0.4 0.3 99 1 0.4 3.2 0 100 0.4 3.25 0 100 0.5 4 0 100 0.5 4.1 99 1 0.4 4.8 90 1 0.4

方法4酸性条件下で全ての分析LCMS用:LCMS酸性: QDAウォーターズ単純な四重極質量分析計をLC−MS分析のために使用する。この分光計は、ESI源とUPLCアクイティークラシックダイオードアレイ検出器とが装備されている(210から400nm)。 データは、酸性溶出でポジティブモードでのm/z50〜1000のスキャンフルMSに取得された。 上でのカラムで行われると、ポジティブモードでのm/z50から1000までスキャン溶出。 逆相分離は、塩基性溶出用ウォーターズ・アクイティーPLCBEHC181.7μm(2.1x50mm)カラム上で45℃で行われる。 溶出勾配は以下を用いて行われる: 水(溶媒A) アセトニトリル(溶媒B) 水/アセトニトリル/ギ酸0.5%(溶媒C) 酸性勾配プログラム: HPLC流速0.6mL/分0.7mL/分、注入量:1μl MSでフル流速。 時間(分) A(%) B(%) C(%) 流速(mL/分) 0 90 0 10 0.6 0.3 90 0 10 0.6 3.2 0 90 10 0.6 3.25 0 90 10 0.7 4 0 90 10 0.7 4.1 90 0 10 0.6 5.4 90 0 10 0.6

すべての実施例用の方法5: ウォーターズアクイティー−SQD,ウォーターズアクイティーUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7μmカラム 移動相A:10mMのギ酸アンモニウム+0.1%のアンモニア 移動相B:95%のMeCN+5%H20+0.1%アンモニア 勾配プログラム(流量1.0mL/分、カラム温度40°C): 時間 A% B% 0.00 95 5 0.50 95 5 1.75 5 95 2.00 5 95 2.25 95 5

異なる分析条件が使用される場合、異なる保持時間(RT)はLCMSのために得ることができることは当業者には明らかであろう。

追加の分析用HPLC法 方法6 カラム:ウォーターズアトランティスdC18(2.1x100mm,3μmカラム) 流速:0.6mL/分 溶媒A:0.1%ギ酸/水 溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル 注入量:3μl カラム温度:40℃ UV検出波長:215nm 溶離液:0〜5分、95%溶媒A+5%の溶媒Bから100%溶媒Bへ一定の勾配;5〜5.4分間、100%溶媒B;5.4〜5.42分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定の勾配;5.42〜7.00分、95%の溶媒A+5%溶媒B.

方法7 カラム:ウォーターズアトランティスDC18(2.1×30mm、3μmカラム) 流速:1mL/分 溶媒A:0.1%ギ酸/水 溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル 注入量:3μl UV検出波長:215nm 溶離液:0〜1.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定の勾配;1.5〜1.6分、100%溶媒B;1.60〜1.61分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定の勾配;1.61〜2.00分、95%溶媒A+5%溶媒B

方法8 カラム:フェノメネックス・ジェミニCI8(2.0×100mm、3μmカラム) 流速:0.5mL/分 溶媒A:2mMの重炭酸アンモニウム/水 溶媒B:アセトニトリル 注入量:3μl カラム温度:50℃ UV検出波長:215nm 溶離液:0〜5.5分、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定の勾配;5.5〜5.9分、100%溶媒B;5.90〜5.92分、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%の溶媒Bへの一定の勾配

方法9 カラム:フェノメネックス・ジェミニCI8(2.0ミリメートル×50ミリメートル、3μmカラム) 流速:1.0mL/分 溶媒A:2mMの重炭酸アンモニウム/水 溶媒B:アセトニトリル 注入量:3μl カラム温度:60℃ UV検出波長:215nMの 溶離液:0〜1.8分、99%溶媒A+1%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定の勾配;1.8〜2.1分間、100%溶媒B;2.1〜2.3分、100%溶媒Bから99%溶媒A+1%の溶媒Bへの一定の勾配

方法10 カラム:ウォーターズXSelect(C18、50x2.1mm、3.5μ) 流量:0.8mL/分カラム温度;35°C 溶離液A:アセトニトリル中0.1%ギ酸 溶離液B:水中0.1%ギ酸 林。勾配:T=0分5%Aは、tが3.5分98%のAが=、tは6分98%のAが= 検出:DAD(220から320ナノメートル) 検出:MSD(ESIposの/NEG)質量範囲:100〜800 直線勾配:t=0分5%A,t=3.5分98%A,t=6分98%A 検出:DAD(220〜320nm) 検出:MSD(ESIpos/neg)質量範囲:100〜800

方法11 カラム:ウォーターズXSelect(C18、30x2.1mm、3.5μ) 流量:1.0mL/分カラム温度;35°C 溶離液A:アセトニトリル中0.1%ギ酸 溶離液B:水中0.1%ギ酸 直線勾配:T=0分5%A;t=1.6分98%A、t=3分98%A 検出:DAD(220〜320nm) 検出:MSD(ESIpos/neg)質量範囲:100〜800

方法12 カラム:ウォーターズXSelect(C18、30x2.1mm、3.5μ) 流量:1.0mL/分カラム温度;35°C 溶離液A:アセトニトリル中0.1%ギ酸 溶離液B:水中0.1%ギ酸 直線勾配:T=0分5%A、t=1.6分98%A、t=4分98%A 検出:DAD(220〜320nm) 検出:MSD(ESIpos/neg)質量範囲:100〜800

方法13 カラム:ウォーターズXSelect(C18、30x2.1mm、3.5μ) 流量:1.0mL/分カラム温度;35°C 溶離液A:アセトニトリル中0.1%ギ酸 溶離液B:水中0.1%ギ酸 直線勾配:T=0分5%A、t=1.6分98%A、t=3分98%A 検出:DAD(220〜320nm) 検出:MSD(ESIposの/NEG)質量範囲:400−l600

方法14例112から107までの精製のために セミ分取HPLCカラム:SunfireでprepC185μm10x150mm アイソクラチック溶出:溶媒A(水/アセトニトリル/ギ酸(v/v/v;95/5/0.05))の25%及び75%の溶媒B(アセトニトリル/ギ酸(v/v;100/0.075)) 流量:7mL/分

方法14例112から107までの精製用 セミ分取HPLCカラム:SunfireprepC185μm10x150mm アイソクラチック溶出:25%の溶媒A(水/アセトニトリル/ギ酸(v/v/v;95/5/0.05))及び75%の溶媒B(アセトニトリル/ギ酸(v/v;100/0.075)) 流量:7mL/分

方法15実施例107から112の分析用 LCMS制御はHPLCアライアンスウォーターズ2795四元ポンプに結合されたQMウォーターズトリプル四重極質量分析計を用いて行った。 逆相分離は、酸性溶出用ウォーターズSunfireMSC18カラム5μm(4.6×15mm)の上で45℃で実施される。 勾配溶出は、水(溶媒A)、アセトニトリル(溶媒B)と水/アセトニトリル/ギ酸(溶媒CV/V/V50/50/5)を用いて実施される。 溶液のpH3−4、以下の勾配の表: 時間 A% B% C% 流速 0 90 0 10 1.9 1.5 90 0 10 1.9 7.15 2 88 10 2.4 10.5 2 88 10 2.4 10.6 90 0 10 1.9 13 90 0 10 1.9

方法16: ウォーターズUPLC−SQD装置。イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモード(ES+/−)でエレクトロスプレー;クロマトグラフィー条件:カラム:アクイティーCSHC181.7μm−1×30mm。溶剤:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:45℃。流速0.6mL/分。勾配(2.0分):1.0分で5%Bから50%Bに。1.3分:100%B。1.45分:100%B。1.75分:5パーセントB。保持時間=RT(分)。

方法17: ウォーターズHPLC−ZQ装置。イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモード(ES+/−)でエレクトロスプレー;クロマトグラフィー条件:カラム:XSelectCSHCI83.5μM−3.0×75mm。溶剤:A:H20(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:60°C。流速:0.8mL/分、勾配(6.0分):0.8分の間に6%B。3.9分で6%Bから100%Bに、4.8分:100%B。5.0分:6%B。6.0分:6%B。保持時間=RT(分)。

方法18: ウォーターズHPLC−ZQ装置。イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモード(ES+/−)でエレクトロスプレー;クロマトグラフィー条件:カラム:XSelectCSHCI83.5μm−3.0×75mm。溶剤:A:(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:60°C。流速:1.0mL/分。勾配(7.0分):0.2分の間に10%B;4.3分で10%Bから100%B。4.85分:100%B。6.5分:10%B。7.0分:10%B。 保持時間=RT(分)。

方法19: ウォーターズUPLC−SQD装置。イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモード(ES+/−)でエレクトロスプレー;クロマトグラフィー条件:カラム:アクイティーCSHCI81.7μm−1×30mm。溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸)。カラム温度:45℃。流速0.6mL/分。勾配(4.0分):0.15分の間に5%B。1.3分:3.15分で5%Bから100%Bに。3.45分:100%B。3.85分:5%B。4.00分:5%B。保持時間=RT(分)。

方法20: ウォーターズUPLC−SQD装置。イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモード(ES+/−)でエレクトロスプレー;クロマトグラフィー条件:カラム:アクイティーBEHCI81.7μm−2.1×50mm。溶剤:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH₃CN(0.1%ギ酸);カラム温度:50°C。流速:0.8mL/分、勾配(2.5分):1.8分で5%Bから100%Bに。2.4分:100%B。2.45分:0.05分で100%Bから〜5%B。保持時間=RT(分)。

中間体1 2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド MeCN(150mL)中の2−クロロ−6−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(20g、128.2mmol)に0℃で水(50mL)中の水酸化カリウム(71.7g、1282mmol)の水溶液を添加した。反応混合物を10分間0℃で撹拌した。ジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(36.4mL、205.1mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物を水(500mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(1Lx2)で抽出した。有機層を水(500mL)、Brine(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を黄色油状物として表題化合物(13.9g、53%収率)を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中5%EtOAc)により精製して、粗生成物を得、減圧下で蒸発させた。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ10.46(s,1H),7.49(t,J8.2Hz,1H),7.37(dd,J8.1,1.1Hz,1H),7.20(m,1H),6.61(t,1H).

中間体2 N−[[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メチレン]−(S)−2−メチル−プロパン−2−スルフフィンアミド 0℃の乾燥THF(100mL)中の中間体Iの溶液(20g、97.08mmol)に(S)−(−)−t−ブチルスルフィンアミド(12.92g、106.79mmol)、K3PO4(61.73g、291.2mmol)及びK2HP04(50.6g、291.2mmol)を添加した。次いで、反応混合物を18時間室温で攪拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物をセライト(celite)を通して濾過し、酢酸エチル(1L)で洗浄した。有機層を水(500mL)、Brine(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させました。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー精製(SiO2、ヘキサン中の10%EtOAc)し、黄色油状物として表題化合物(20g、収率87%)を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H),7.45-7.32(m,2H),7.29-7.15(m,1H),6.82-6.34(m,1H),1.29(s,9H).LCMS(ES+)RT2.73分,309.90(M+H)⁺

中間体3 エチル(3R−3−[[(T)−tert−ブチルスルファミルアミノール−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノエート この手順では、活性化亜鉛及びナトリウムおよびベンゾフェノン錯体上で乾燥させたTHFを使用した。活性化した亜鉛を、以下の手順を用いて調製した:亜鉛粉末150gを1NのHCl(500mL)中に入れ、10分間攪拌し、デカントした。亜鉛末の粉末をさらに水(3×500mL)で洗浄し、デカントした。粉末は、さらに、アセトン(3×500mL)で洗浄し、デカントし、活性化した亜鉛を105gを得、真空下で乾燥させました。 乾燥THF(150mL)中の活性化した亜鉛末(105g、1618mmol)にCuCl(19.2g、194mmol)を添加し、反応混合物を30分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ブロモ酢酸エチル(45mLを、THF100mL中404mmol)を滴下した。反応混合物を30分間50℃で撹拌した。反応混合物(50gを、THF100mL中161mmol)を0℃に冷却し、中間体2にを加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物をセライト(celite)を通して濾過し、酢酸エチル(700mL)で洗浄した。有機層を1Nクエン酸(500mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(500mL)での飽和溶液、水(500mL)およびBrine(500mL)で洗浄した。 有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中40%EtOAc)により精製し、黄色油状物として表題化合物(58gであり、92%の収率)を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29-7.21(m,2H),7.05(d,J7.3Hz,1H),6.82-6.34(m,1H),5.59(m,1H),4.36(s,1H),4.18-4.02(m,2H),3.25(dd,J15.6,7.5Hz,1H),3.01(dd,J15.3,7.5Hz,1H),1.31-1.11(m,12H).

中間体4 エチル(3R)−3−アミノ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノエート塩酸塩 エーテル:エタノール混合物(75mL、2:1)中の中間体3(32g、80.6mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(70mL)中の4MのHClを加え、反応混合物を1時間を室温で攪拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、黄色の固体(22g、収率93%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(d,J6.2Hz,2H),7.32-7.10(m,3H),6.96(s,1H),5.42(m,1H),4.08(q,J7.0Hz,2H),3.36(dd,J16.5,7.0Hz,1H),3.14(dd,J16.5,7.8Hz,1H),1.34(t,J7.1Hz,3H).

中間体5 エチル(3R)−3−(5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノエート MeCN中の中間体4(5G、17.06mmol)(50mL)中の溶液に、炭酸カリウム(7.06g、51.18mmol)および1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(4.86g、20.47mmol)を添加した。反応混合物を16時間80℃で撹拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(S1O2、ヘキサン中20%EtOAc)により精製し、黄色粘性液体として表題の化合物を得た(6g、69%Oの収率)。 LCMS(ES+)RT3.42分,510.90/512.90/514.90(M+H)⁺

中間体6 (3R)−3−(5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパナール −78℃でTHF(60mL)中の中間体5の溶液(6g、11.7mmol)にDIBAL−H(23mLで、23.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウム(200mL)で水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水(200mL)で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ精製せずに黄色の油として表題化合物を得、減圧(3G、収率57%)、次の工程で精製なしで使用した。

中間体7 (4R)−4−(5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロ−アニリノ)−4−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−トリメチルシリルロキシ−ブタン DCM(50mL)中の中間体6(3g、6.42mmol)の溶液に、ZnI2(0.2g、0.64mmol)、TEA(0.09mL、0.64mmol)およびTMSCN(1.6mL、12.84mmol)を添加した。反応混合物を3時間室温で攪拌した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を水(100mL)、Brine(100mL)で洗浄しまし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、表題化合物(3.25gの粗物質)を減圧下で濃縮し、精製することなく次の工程に使用した。

中間体8 (1R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−A]ベンズイミダゾール−3−オール

EtOH(50mL)中の中間体7の溶液(3G、5.3mmol)にSnCl2(5G、26.46mmol)を加え、反応混合物を2時間80℃で加熱した。(TLCによりモニターして)、反応終了後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、KOH(100mL)に使用してpHを8に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、水(100mL)、Brine(100mL)で洗浄した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0−70%のEtOAc)により精製して淡褐色固体として表題化合物を得た(1.1g、収率47%)。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(m,1H),7.49-7.30(m,2H),7.04-6.67(m,2H),6.42(m,1H),6.24-5.91(m,1H),5.79-5.52(m,1H),3.71-3.46(m,1H),3.19(m,2H). LCMS(ES+)RT2.39分,447.0/449.0/451.0(M+H)⁺

中間体9および10 (1R、3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール及び(1R、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−オール

表題の化合物は、ChirapakAD上のSFC条件下での中間体8(15g)のキラル精製によって単離した(カラムサイズ:50*216mm*mm、360mL/分、300mg/注入/頻度:8.5分、25°C、C02+20%MeOH)。キラル分析を、キラルパックAD−H(カラムサイズ:250*4.6mm、5μm、流速1mL/分、30℃、0.1%DEAを含む80/20ヘプタン/酢酸エチルを用いて)で行った。分析条件の下で最初に溶出するジアステレオ異性体(5.8および9.5分)(1R、3S)および(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールの混合物であった。 (1S、3R)および(1S、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールは、12.5分および21.5分で単離した。 (1R、3S)及び(1R、3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロLH−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールの混合物をキラセルOD上のSFC条件下でキラル分離(カラムサイズによって分離した(カラムサイズ:50*266mm*mm、360mL/分、80mg/注入/頻度:4分、25C、CO2+20%MeOH)。キラル分析は、キラルパックAD−H上で行われた(カラムサイズ:250*4.6ミリメートル、5μm、流速1mL/分、30℃、0.1%DEA含む70/30ヘプタン/酢酸エチルを用いて)。分析条件の下で最初に溶出するジアステレオ異性体(4.9分)はトランス異性体、(1R、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾールピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールだった。合わせた画分を、蒸発させ、中間体10(11g、50%)を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,3H),7.23(d,J8.0Hz,0.4H),6.97(m,1.2H),6.85(d,J5.8Hz,0.4H),6.73(t,J72.3Hz,0.4H),6.41(m,1H),5.95(dd,J74.2,70.8Hz,0.6H),5.71(m,0.6H),5.62(d,J7.4Hz,0.4H),3.22(m,2H).asamixtureofrotamers6/4.LCMS塩基性(ES⁺)2.50分.,446.96/448.95/450.95(M+H)⁺. 分析条件の下で第二溶出ジアステレオ異性体(6.6分)はシス異性体、(1R、3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾールピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールであった。合わせた画分を、蒸発させ、中間体9(6.6g、26%)を得た。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J8.5Hz,1H),7.31(m,1.8H),7.20(m,0.6H),7.08(d,J7.9Hz,0.6H),6.88(d,J5.5Hz,0.6H),6.74(d,J5.2Hz,0.4H),6.61(t,J72.5Hz,0.4H),6.15(t,J72.0Hz,0.6H),6.08(m,1H),5.63(m,1H),3.56(m,0.6H),3.43(m,0.4H),2.98(m,0.4H),2.80(m,0.6H),(回転異性体の混合物として6/4).LCMS酸性(ES⁺)2.20分,446.96/448.95/450.91(M+H)⁺. 調製条件の下での溶出の順序が逆転した。

中間体10 (1R,3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール

表題化合物は、以下の手順によって調製することができる:中間体9(3.65g、8.146mmol、1当量)およびトリフェニルホスフィン(2.62g、9.775mmol、1.2当量)を窒素不活性雰囲気下、乾燥THF8mLに溶解した。酢酸(513μl、8.960mmol、1.1当量)を加え、混合物を0℃に冷却した。乾燥THF8mLのDIAD(2.42mL、12.220mmol、1.5当量)の溶液を滴下して加えました。反応物をゆっくりと室温に温め、反応をこの温度で2時間続けた。酢酸エチル20mLをNaHCO₃の飽和溶液3×10mLで洗浄する前に反応混合物に添加した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の5%MeOH)により精製し、反転アセテート中間体の4.8g(収率94%)を得、直接次の工程で用いた。[(LR、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−イル]アセテート(4.8g、9.800mmol、1当量)をメタノール48mL中に可溶化した。炭酸カリウム(2.3g、9.800mmol、1当量)を加え、室温で1時間反応を続けた。反応物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)に取った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、水(2×20mL)で洗浄して、わずかにベージュ色の固体として粗表題化合物4.7gを得た。

中間体11 tert−ブチル−ジメチル−[1−メチル−[5−(4−A5,5テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]エトキシ]シラン 2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(10g、37.8601mmol)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(11.76g、75.72mmol)およびイミダゾール(7.890g、115.89mmol)を無水DMF(150mL)中に溶解した。反応物を4日間85℃で撹拌した。酢酸エチル(100mL)および水(250mL)を添加したが、水層をEtOAcの3×20mLで抽出し、合わせた有機層をBrine(3×20mL)で洗浄した。そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO4、ヘプタン中0−100%のEtOAc)により精製して、透明油状物(12g、83.76%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(s,2H),1.70(s,6H),1.40(s,12H),0.94(s,9H),0.01(s,6H).LCMS酸性(ES⁺)RT3.04分,297.20(M+H)⁺.

中間体12 (1R,3S)−7−[2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−メチル−エチル]ピリミジン−5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−3−オール

中間体10(5.12g、11.44mmol)、中間体11(5.19g、13.73mmol)および炭酸セシウム(5.59g、17.16mmol、1.5当量)をチューブに入れ、アルゴンを充填した。脱気した1,4−ジオキサン(41.2mL、3.6mL/mmol)及び脱気した水を(4.1mL、0.36mL/mmol)に添加し、得られたスラリーを5分間室温で撹拌し、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−ビス)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(418.7mg、0.572mmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を90℃に予備加熱した攪拌プレート上に置き、この温度で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mLおよび水50mLを添加した。水層を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。 粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の30%〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(3.8g、53%の収率)を得た。 LCMS塩基性(ES⁺)RT3.54分.,619.20/621.16(M+H)⁺.

中間体13 (lR.3R−7−[2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−メチルーエチル]ピリミジン−5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール3−アミン

中間体12(3.369g、5.441mmol)を乾燥トルエン11mLに懸濁した。0℃で、ジフェニルホスホリルアジド(1.58mL、7.071mmol)、を加え、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.139mL、7.616mmol)を添加した。反応物を室温にし、次いで2時間この温度で撹拌、18時間50℃に加熱した。 反応混合物を水100mLと酢酸エチル100mLに希釈した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNH4C1の飽和溶液20mLとNaHCO3の飽和溶液20mLで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。 粗アジド中間体をテトラヒドロフラン溶液(50mL、10mL/mmol)および水(5mL、1mL/mmol)中に可溶化し、の1Mのトルエン中のトリメチルホスフィン(11mL、11mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の5〜8%のMeOH)によって精製しての表題化合物を得た(2.8g、83%の収率)。 LCMS塩基性(ES⁺)RT=3.52分.,618.20/620.20(M+H)⁺.

中間体14 (7R、14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンジミザド[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

中間体13(2.78g、4.50mmol、1当量)、炭酸ナトリウム(2.38g、22.5mmol、5当量)およびジクロロビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)[ジョンソン・マッセイのPd−133](552mg、0.899mmol、0.2当量)を脱気した(窒素)の1,4−ジオキサン(54mL、12mL/mmol)に可溶化し、懸濁させた。反応混合物を、COガスの5気圧下、150℃で一晩加熱した。反応混合物を十分にエタノールで洗浄したセライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中、80〜100%)で精製して、表題化合物(1.39g、収率50%)を得た。 LCMS塩基性(ES⁺)RT3.47分.,610.25/611.25(M+H)⁺

中間体15 エチル(3R)−3−(5−ブロモ−2−ニトロ−アニリノ)−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパノエート 中間体15を、中間体4(9.3g、28.3mmol)及び4−ブロモ−2−フルオロ−ニトロベンゼン(7.4g、34mmol)から、中間体5の合成に対して記載した同じ手順を用いて、調製した。 反応物を80℃で一晩撹拌し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中の10%EtOAc)で精製して、中間体15を黄色油状物(12.5g、収率90%)として得た。 LCMS(ES⁺)495(M+H)⁺

中間体16 (3R)−3−(5−ブロモ−2−ニトロ−アニリノ)−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパナール 中間体16は、後処理、粗中間体16をクロマトグラフィー(SiO2ヘキサン中15%のEtOAc)により精製した後、中間体6の調製について記載した同じ手順を用い、中間体15(12.5g、25.4mmol)から製造した中間体16を黄色の油状物として得(9g、収率80%)た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ9.80(d,J1.3Hz,1H),8.78(d,J9.0Hz,1H),7.99(d,J9.0Hz,1H),7.27(d,J3.2Hz,2H),7.21-7.08(m,1H),6.81-6.66(m,2H),5.93(m,1H),3.56-3.38(m,2H),3.12(dd,J17.9,5.2Hz,1H).

中間体17 (4R)−4−(5−ブロモ−2−ニトロ−アニリノ)−4−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−トリメチルシリロキシ−ブタン 中間体17は、中間体7の製造について記載した同様の手順を用い、中間体16(9g、20mmol)から調製した。反応物を2時間室温で攪拌した。(TLCによりモニターにより)、反応終了後、水(200mL)を添加し、DCM(500mL)で抽出した。有機層を蒸発させた後、黄色油(9g)として得られた粗生成物を、精製することなく次の工程に直接使用した。

中間体18 (1R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール

中間体18は、中間体8の調製のために記載した同じ手順を用い、中間体17(9g、16.4mmol)から調製した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中60%のEtOAc)によって精製して、次いでヘキサン:酢酸エチルで粉砕し、得黄色の固体として表題化合物(3g、43%収率)を得た。 LCMS(ES⁺)431(M+H)⁺

中間体19および20 (1R、3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2Jジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール及び(1R、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール

表題化合物は、2つの連続キラル分離により、中間体7S(12.5g)のキラルな精製によって単離した。 第一のキラル分離: キラセルOD上のSFCの条件の下で(カラムサイズ:50*266ミリメートル*ミリメートル、流速360mL/分、20mg/注入/頻度:4分、25°C、CO2+20%MeOH)で行った。キラル分析はキラセルOD−H(カラムサイズ250*4.6mm;30℃で1mL/分の流速(0.1%DEAを含む100%メタノールを用いて))でなされた。 分析条件の下で最初に溶出するジアステレオ異性体(3.9分)のいずれか(1S、3R)または(1S、3S)7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールであった。第二溶出ジアステレオ異性体(4.7分)は(1R,3S)及び(1S、3R)又は(1R、3S)7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールのいずれかの混合物であり、及び第三溶出ジアステレオ異性体(5.4分)は、(1R、3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールであった。第三溶出ジアステレオマーの合わせた画分を蒸発させて中間体19を得た(3.63g、29%7.57(メートル、2.3H)δ)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ7.57(m,2.3H),7.45(m,0.8H),7.35(d,J8.0Hz,0.6H),7.26(m,1H),7.17(m,0.3H),6.83(t,J72.5Hz,1H),6.69(bs,1H),6.15(m,1H),6.07(m,1H),5.38(m,1H),3.38(m,1H),2.67(m,1H)asamixtureofrotamers7/3.LCMS酸性(ES⁺)RT4.31分.,429.10/431.08/433.05(M+H)⁺. 第二のキラル分離: Whelko01(R、R)上のSFCの条件の下で(カラムサイズ:50*227mm*mm、360mL/分、690mg/注入/頻度:5.5分、25℃、CO2+20%エタノール)行った。キラル分析はキラセルOD−H(カラムサイズ250*4.6mm;30℃で1mL/分の流速(0.1%DEAを含む50/50ヘプタン/イソプロピルアルコールを用いて))でなされた。 分析条件の下で、最初に溶出するジアステレオマー(4.1分)は、(1S、3R)又は(1S、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールのいずれかであった。 分析条件の下で、第二溶出ジアステレオマー(5.9分)は、トランス異性体、(1R、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オールであった。合わせた画分を蒸発させ中間体20(4.46g、36%)を得た。 ¹HNMR(400MHz,DMSO)δ7.55(m,3.4H),7.31(m,1.4H),7.12(d,J7.8Hz,0.6H),7.03(t,J73.0Hz,0.6H),6.89(s,0.6H),6.81(s,0.4H),6.32(dd,J8.4,5.9Hz,1H),6.10(d,J6.6Hz,1H),5.32(m,0.6H),5.26(t,J6.9Hz,0.4H),3.13(m,1H),2.93(m,1H).asamixtureofrotamers6/4.LCMS酸性(ES⁺)RT4.40分.,429.05/431.08/433.05(M+H)⁺. 取条件の下での溶出の順序が逆転した。

中間体20 (1R,3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール

表題化合物を中間体10の製造と同様の手順で調製し、製造中間体19(3.63g、8.450mmol)、トリフェニルホスフィン(2,66g、10.14mmol)、及び酢酸(0.5mL、9.295mmol)をTHF(34mL)に、DIAD(2.62mL、12.67mmol)からスタートして、反転酢酸中間体3.6g(91%)を得(乾燥THF5mL中)、次の工程に直接使用した。以下の条件を用いた。[(1R、3S)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1、2a]ベンズイミダゾール−3−イル]酢酸(4.0gで、8.480mmol)をメタノール40mLに溶解さた。炭酸カリウム(1.7g、8.48mmol、1当量)を添加し、反応物を室温で1時間続けた。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)および水(20mL)中に取った。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、水(2×20mL)で洗浄しさらに精製することなく褐色油として粗表題化合物4.9gを得た。 LCMS塩基性(ES⁺)RT2.46分.,428.94/430.96/433.16(M+H)⁺.

中間体21 (1R,3S)−7−[2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−メチルーエチル]ピリミジンー5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−−ジヒドロ−1Hピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−オール

中間体12プロトコルに従って、中間体20(4.46、10.38mmol)、中間体11(3.92g、10.38mmol)、炭酸セシウム(5.07g、15.57mmol)、1,4−ジオキサン(37.1mL、3.6mL/mmol)、水(3.7mL、0.36mL/mmol)、[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(379.8mg、0.5191mmol、0.05当量)から生成した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、30〜100%のヘキサン中のEtOAc)によって精製して、標題化合物(5.7g、92%収率)を得た。 LCMS酸性(ES⁺)RT3.64分.,601.29/603.21(M+H)⁺

中間体22 (lR,3R−7−[2−[1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシー1−メチルーエチル]ピリミジンー5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ-1Hピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾ1−3−アミン

中間体22を、中間体13について記載したプロトコルに従って、中間体21から調製した;第一段階としてトルエン(34mL)、ジフェニルホスホリルアジド(5.0mL、24.22mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.62mL、24.22mmol)を用い、第二段階としてテトラヒドロフラン(172mL)、水(17mL)を、トルエン中のトリメチルホスフィンの1M溶液(34.6mL、20.8mmol)を用いた。 粗残渣をクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−5%のMeOH、1%NH4)で精製し、表題化合物(7g、61%収率)を得た。 LCMS塩基性(ES⁺)RT3.49分.,600.25/602.25(M+H)⁺

中間体23 (7R、14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾヂアゾシン−5(14H)−オン

中間体23は、中間体14について記載したプロトコルに従って、中間体22(7.00g、7.931mmol)から調製した;炭酸ナトリウム(6.181g、58.31mmol)、ジクロロビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)(ジョンソン・マッセイからのPd−133)(1.43g、0.254mmol)、1,4−ジオキサン(95mL、12mLの/mmol)及びCOガスの5気圧を用いた。 粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の50〜100%EtOAc)によって精製し、白色固体として表題化合物(3.2g、62%の収率)を得た。 ¹HNMR(400MHz,DMSO)δ9.23(d,J6.8Hz,1H),9.16(s,2H),8.32(dd,J5.9,3.5Hz,1H),7.88(dd,J51.9,43.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.71(dd,J8.3,1.8Hz,1H),7.60(m,3H),6.47(d,J7.1Hz,1H),4.99(t,J6.8Hz,1H),3.58(m,1H),2.85(d,J13.4Hz,1H),1.76(s,6H),0.95(s,9H),0.01(s,6H).LCMS塩基性(ES⁺)RT3.43分.,592.27(M+H)⁺.

中間体24 (7R、14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−6−、7ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾヂアゾシン−5(14H)−オン

中間体23(1.0g、1.690mmol)を乾燥THF(10mL/g)に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムヨウ素酸塩(0.250g、0.676mmol)を加えた。0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.081g、2.028mmol)を加え、反応混合物を35分間室温で攪拌した。ヨードメタン(0.727g、5.070mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。蒸留水(200mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン中50−100%のEtOAc)によって精製して表題化合物(0.868g、85%の収率)を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.95(s,2H),8.54(d,8.2Hz,1H),7.93(d,J8.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(d,J8.5Hz,1H),7.49(t,J8.2Hz,1H),7.37(d,J8.2Hz,1H),6.89(t,J72.5Hz,1H),6.42(d,J6.9Hz,1H),5.30(d,J6.7Hz,1H),3.63(m,4H),2.99(d,J13.6Hz,1H),1.75(s,6H),0.92(s,9H),0.00(s,6H).LCMS塩基性(ES⁺)RT3.51分.,606.25(M+H)⁺

中間体25 (7R、14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−6−、7−ジヒドロ7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾヂアゾシン−5(14H)−オン

中間体23(0.075gであり、0.127mmol、1当量)を乾燥THF(10mL)に溶解した。0°Cで、水素化ナトリウム(鉱油中60%>)(0.008g、0.190mmol)を添加し、反応混合物を、2.5時間65℃で加熱し、室温に到達させ、ヨードエタン(0.059g、0.380mmol)を加えた。次いで、反応混合物を60時間室温で攪拌した。追加のヨードエタン(50μl)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。蒸留水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで真空乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2ヘプタン中50−100%のEtOAc)で精製して白色固体(0.069g、88%の収率)として表題化合物を得た。 LCMS塩基性(ES⁺)RT2.24分.506.23(M+H)⁺.

中間体26 (7R、14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(プロパン−−2−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾヂアゾシン−5(14H)−オン

乾燥THF(0.8mL)中の中間体23(25mg、0.0423mmol)、水酸化カリウム(2.85mg、0.0507mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(12.26mg、0.0380mmol)および2−ヨードプロパン(14.36mg、0.0845mmol)の溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をBrineで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し表題化合物(10mg)を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。 LCMS塩基性(ES⁺)RT3.60分.534.30(M+H)⁺.

中間体27 (1R、3S)−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−23-ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾ1−3オール

中間体27は中間体12について記載したプロトコルに従って、中間体20(4.61g、10.30mmol)から調製した;2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(3.00g、11.330mmol)、炭酸セシウム(5.03gであり、15.450mmol)、1,4−ジオキサン(37.1mL)、水(3.7mL)、[1、1*−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(376.8mg、0.5150mmol)を用いた。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン中の30%〜100%のEtOAc)によって精製して表題化合物(3.6g、69%)を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.77(s,1.2H),8.73(s,0.8H),7.59(d,J=11.0Hz,1H),7.37(m,2.8H),7.23(m,0.6H),6.99(d,J=8.2Hz,0.6H),6.84(d,J=6.5Hz,0.6H),6.74(t,J=72.5Hz,0.6H),6.70(d,J=6.5Hz,0.4H),6.51(m,1H),6.02(dd,J1=74.0Hz,J2=71.0Hz,0.4H),5.77(dd,J1=7.8Hz,J2=3.3Hz,0.6H),5.68(d,J=7.1Hz,0.4H),4.60(bs,1H),3.27(m,2H),1.64(s,3.60H),1.62(s,2.40).LCMS酸性(ES⁺)RT1.91分.505.15/507.15(M+H)⁺.

中間体28 ブチル3−(ジフルオロメトキシ)−2−[(1R、3S)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2−、3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1-イル]ベンゾエート

1−ブタノール10mL中の中間体27(900mg、1.783mmol)、炭酸ナトリウム(944mg、8.913mmol)、ジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)(54.7mg、0.08913mmol)の溶液をCOガスの4気圧下150℃で16時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をNaOH0.1M.有機層を3×20mLの酢酸エチル50mLに取り、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン中80%のEtOAc)によって精製して表題化合物(490mg、48.2%の収率)を得た。 LCMS酸性(ES⁺)RT2.66分.571.25(M+H)⁺.

中間体29 3−(ジフルオロメトキシ)−2−[(1R、3S)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2、3ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1-イル]安息香酸

中間体28(470mg、0.8237mmol)をメタノール4.7mLに溶解した。水酸化ナトリウムの5N溶液(0.3295mL、1.647mmol)を添加し、混合物を48時間室温で撹拌した。反応混合物を1NのHClで中和し、溶媒を蒸発させた。水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてさらに真空濃縮し表題化合物の粗製の511mgを得、精製せずに使用した。 LCMS酸性(ES⁺)RT2.05分.,515.17(M+H)⁺.

中間体30 エチル6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート

表題化合物を国際特許出願2014/009295に提供された手順に従って調製した。

中間体31 3−(6−ブロモ−2−エトキシカルボニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロフェニル)プロピオン酸

中間体30(8g、29.73mmol)、2−クロロベンズアルデヒド(6.7mL、59.58mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(8.6g、59.67mmol)、L−プロリン(170mg、1.48mmol)及び硫酸マグネシウム(11gであり、91.39mmol)(アセトニトリル(80mL中))溶液を100℃に15時間、続いて33時間90℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過し、メタノール(2×50mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル(50mL)で粉砕し、10分間超音波処理し、得られたゴム状物を濾過し、ジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄したようなベージュ固体として(10.2g、76%)、表題化合物を得ました。¹HNMR(500MHz,Methanol−d₄)δ8.79(s,1H),7.74(d,J7.7Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.34-7.20(m,1H),5.56(dd,J9.5,6.0Hz,1H),4.35(qt,J7.4,3.7Hz,2H),3.70(dd,J16.7,9.5Hz,1H),3.40(dd,J16.7,6.0Hz,1H),1.34(t,J7.1Hz,3H).LCMS(ES⁺)RT1.24分,451.0/453.0(M+H)⁺.

中間体32 エチル6−ブロモ−3−[1−(2−クロロフェニル)−3−エトキシ−3−オキソ−プロピル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート

塩化チオニル(4mL、55.14mmol)を0℃でエタノール(100mL)中の中間体31の撹拌溶液(10.2g、20.1mmol)に添加した。反応混合物を室温まで温め、20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(100mL)で粉砕し、飽和で洗浄した。NaHCO3(100mL)とをさらにEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)で洗浄し、Brine(50mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘプタン中0−100%のEtOAc)により精製してを橙色のガム(8.2g、85%)として表題化合物を得た。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),7.65(dd,J7.8,1.5Hz,1H),7.55(d,J9.5Hz,1H),7.34(dd,J7.9,1.4Hz,1H),7.28(dd,J9.5,1.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.20(td,J7.6,1.6Hz,1H),5.44(dd,J9.8,5.6Hz,1H),4.42(q,J7.1Hz,2H),4.09-3.94(m,2H),3.82(dd,J16.6,9.9Hz,1H),3.26(dd,J16.6,5.5Hz,1H),1.40(t,J7.1Hz,3H),1.12(t,J7.1Hz,3H).LCMS(ES⁺)RT1.44分,479.0/481.0(M+H)⁺.

中間体33 エチル7−ブロモ−1−(2−クロモフェニル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート

中間体32(4g、8.34mmol)をトルエン(50mL)で二回共蒸発させ、残渣を乾燥トルエン(400mL)に溶解し、N2(g)で脱気して5分間。混合物を−10℃(外部温度)に冷却し、トルエン(7.5mL、13.37mmol)中のカリウムの25%w/wの溶液を滴下添加し、−10℃で30分間攪拌した。反応混合物を酢酸(2mL)でクエンチし、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)水溶液、Brine(100mL)で洗浄し、真空下で濾過し、濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、淡黄色の固体(3.3g、82%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.65(d,J9.8Hz,1H),7.52(d,J6.7Hz,1H),7.40(dd,J9.8,1.5Hz,1H),7.32(t,J8.3Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),6.67(s,1H),5.59(s,1H),4.30(q,J7.1Hz,2H),3.89(s,1H),1.33(t,J7.1Hz,3H).LCMS(ES⁺)RT1.35分,433.0/435.0(M+H)⁺.

中間体34 7−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−1、2−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン

中間体33(3.2g、6.64mmol)をDMSO(50mL)および水に溶解し(10mL)、48時間100℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、1時間放置した。得られた残渣を濾過し、水で洗浄し、淡黄色の固体(2.5g、99%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.81(s,1H),7.65(dd,J9.8,0.8Hz,1H),7.52(d,J8.0Hz,1H),7.38(dd,J9.8,1.8Hz,1H),7.29(td,J7.8,1.6Hz,1H),7.21(t,J7.4Hz,1H),6.77(s,1H),5.22(s,1H),3.73(dd,J18.4,7.1Hz,1H),2.92(d,J19.0Hz,1H).LCMS(ES⁺)RT1.27分,361.0/363.0(M+H)⁺.

中間体35 1−(2−クロロフェニル)−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1,2ジヒドロ−3H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−オン

中間体34(1g、2.65mmol)、2−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(0.84g、3.19mmol)を溶解させ次いで、ジオキサン(40mL)中の2Mナトリウムカーボネート(4mL)に加え、混合物をN2で25分間脱気した。ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロ(108mg、0.13mmol)を添加し、反応物を1.5時間80℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Brine(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中10−100%のEtOAc)により精製しm明褐色の固体(1.7g、96%)として表題化合物を得た¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.81(s,2H),7.91(d,J9.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.53(dd,J9.5,1.6Hz,2H),7.29(td,J7.8,1.5Hz,1H),7.21(t,J7.4Hz,1H),6.84(s,1H),5.31(s,1H),4.45(s,1H),3.77(dd,J18.3,7.0Hz,1H),2.99(d,J18.9Hz,1H),1.63(s,6H).LCMS(ES⁺)RT1.14分,419.0/421.0(M+H)⁺.

中間体36 2−{5−[(1−(2−クロロフェニル)−3−(メトキシイミノ)−2−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2−a]ピリジン−7−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール

エタノール中(20mL)、中間体35(500mg、1.11mmol)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(185mg、2.22mmol)およびの酢酸ナトリウム(182mg、2.22mmol)を6時間85℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、飽和炭酸二ナトリウム(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Brine(25mL)で洗浄し、真空下で濾過し、濃縮し、ベージュ色の固体として表題化合物(500mg、95%)を得た。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.80(d,J1.1Hz,2H),7.98−7.73(m,2H),7.54−7.36(m,2H),7.26(s,2H),6.94−6.64(m,1H),5.31−5.09(m,1H),4.48(d,J9.5Hz,1H),4.07(d,J53.7Hz,3H),3.97(dd,J18.2,7.9Hz,1H),3.23−3.10(m,1H),1.56(s,6H).LCMS(ES⁺)RT1.17and1.29分,448.0/450.0(M+H)⁺.

中間体37 2−{5−[3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−2、3−ジヒドロー1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール

メタノール中(50mL)、中間体36(500mg、1.12mmol)、MeOH中7Mのアンモニア溶液(0.64mL)を1mL/分の流速、H−Cube(R)連続流れ水素化反応器で、80℃、60バールの水素圧でラネーニッケルカートリッジに通過させた。この工程を3回繰り返した後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、オフホワイトの固体(300mg、64%)として表題化合物を得た。1.6:1のジ光学異性体のシス/トランス混合物を分離した。¹HNMR,cisdistereoisomer,(500MHz,CDCl₃)δ8.78(s,2H),7.74(d,J20.0Hz,2H),7.51−7.44(m,1H),7.40−7.33(m,1H),7.24−7.17(m,2H),7.14(t,J7.5Hz,1H),7.00(dd,J7.6,1.6Hz,1H),4.96(dd,J8.1,6.0Hz,1H),4.59(dd,J7.4,5.7Hz,3H),3.69(dt,J13.5,8.1Hz,1H),2.11(dt,J13.4,5.6Hz,1H),1.61(s,6H).LCMS(ES⁺)RT1.60分(cis)and1.65分(trans),420.0/422.0(M+H)⁺.

中間体38

(1R,3S)−7−クロロ−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピオロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−3−オール 表題化合物を、2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、中間体10について記載したものと類似の一連の工程で調製し、第5合成工程で、1−ブロモ2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼンの代わりに4−クロロ−2−フルオロニトロベンゼンを用いた。

中間体39

(1R,3S)−7−クロロ−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピオロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−3−オール 表題化合物を、2−ブロモ−6−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、中間体10について記載したものと類似の一連の工程で調製し、1−ブロモ2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼンの代わりに1−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼンの代わりに第5合成工程で用いた。

中間体40

(1R,3S)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピオロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−3−アミン 中間体38(5g、11.64mmol)をトルエン(22mL)に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド(3.4mL、15mmol)、0℃に冷却し、その後1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.5mL、16mmol)を加えた。混合物を室温まで温め、2時間、続いて45℃で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)および塩化アンモニウム(50mL)を重炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液(50mL)の飽和水溶液で洗浄し、有機相を希釈し、そして真空中で濃縮した。得られた粗残留物をTHF(100mL)および水(10mL)に可溶化し、トリメチルホスフィン(17.46mL、17.46mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(200mL)および水(150mL)の間で分配した。有機層を0.2MのHCl水溶液(3×200mL)で抽出した。合わせた酸層を氷浴中で撹拌し、pHが10に増加するまで、拡販しながら10%NaOH溶液を添加した。撹拌は沈殿が完了するまでさらに15分間継続した。沈殿物を高真空下で一晩乾燥させる前に、10分間吸引下で乾燥させ、濾過し、水(20mL)で洗浄して、オフホワイトの固体として表題化合物3.92g(78%)を得た。LCMS塩基性:RT1.96分.(ES+)428/430(M+H)⁺

中間体41

(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾ1−3−アミン 表題化合物は、中間体40の製造について記載の実験手順を用い、中間体39から調製し、粗製物質をEtOAc/メタノール(100/0〜70/30)を溶離液として用い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、非晶質の固体として表題化合物15gを得た(83%)。LCMS塩基性:RT2.04分.(ES+)446/448(M+H)⁺.

中間体42

tert−ブチル{(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール3−イル}カルバメート DCM(10mL)中の中間体40(700mg、2mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(500μl、4mmol)及びジ−tert−ブチルジカルバメート(400mg、2mmol)を少しずつ滴下した。この反応は、0℃で1時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(20mL)中に注ぎ、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル2/8)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の626mgの(70%)を得た。LCMS塩基性(ES+)RT2.92分.,528.0/530.0(M+H)+

中間体43

tert−ブチル{(1R,3R)−7−クロロ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−エテニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−イル}カルバメート 中間体42(250mgを、0.473mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(92.3mg、0.662mmol)、炭酸セシウム(308mg、0.944mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(19.3mg、0.0236mmol)をチューブに入れ、アルゴンを充填した。脱気1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)を添加し、得られたスラリーを110℃で一晩撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、取逆相HPLC(塩基性条件)により精製し、表題化合物の175mgの(78%)を得た。LCMS塩基性(ES+)RT2.91分.,476/478(M+H)+.

中間体44

tert−ブチル{(1R,3R)−7−クロロ−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−ホルミルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−イル}カルバメート 中間体43(25mg、0.0526mmol)を1,4−ジオキサン(0.4mL)および水(0.1mL)に溶解した。0°Cで、過ヨウ素酸ナトリウム(34mgを、0.158mmol)続いて四酸化オスミウム(26μl、0.0021mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(2mL)および水(2mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム(2mL)飽和溶液、Brineで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過、真空下で濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS塩基性(ES+)RT2.65分.,478/480(M+H)+

中間体45

(7R、14R)−11-クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−7、14ジヒドロ7、14−メタノベンゾイミダゾ[1、2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体44(0.0525モル)をDCM/TFA(1/1)に溶解した。反応混合物を1時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、TFA塩として表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。LCMS塩基性(ES+)RT2.29分.,360/362(M+H)+

中間体46

エチル[(7R、14R)−11-クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−5.14ジヒドロ7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]酢酸 実施例12(120mg、0.332mmol)をDMF(1mL)に溶解した。炭酸カリウム(2当量、0.663mmol)及びブロモ酢酸エチル(1.2当量、0.398mmol)を添加し、反応混合物を1時間室温で攪拌した。 混合物を濾過し、EtOAcですすぎ、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、EtOAcで取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物の34mgの(23%)を得た。LCMS(ES+)448/450(M+H)⁺

中間体47

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7−、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−チオン 中間体23(150mg、0.254mmol)をトルエン(6mL)中で可溶化し、ローソン試薬(114mg、0.28mmol)を添加した。スラリーを120℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCMに取り、DCM/メタノール(1/1)で溶出するシリカゲルのパッドを通して濾過し、褐色の固体として表題化合物の195mgを得、さらに精製することなく使用した。LCMS酸性ic(ES+)RT3.74分.608(M+H)⁺.

中間体49 (S)−N−[(1Z)−2−クロロ−6−メトキシフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 2−クロロ−6−メトキシベンズアルデヒド(16g、87.93mmol)の冷却(0℃)テトラヒドロフラン溶液(180mL)に順次(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(11.7g、96.7mmol)、リン酸三カリウム(56g、264mmol)及びリン酸水素二カリウム(45g、2,638mmol)を加えた。冷却浴を除去し、得られた懸濁液を18時間室温で攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液をBrine(200mL)で洗浄し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、乾燥させ粗残留物を濾過し、真空下で濃縮し、硫酸ナトリウムで粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物22.7g(94%)を得た。LCMS方法6(ES+)RT1.61分.,274.1(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ8.95(m,1H),7.33(t,J=8.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),6.95-6.84(m,1H),3.88(s,3H),1.29(s,9H).

中間体50 (S)−N−[(1R)−1−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)しかし−3−エン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 懸濁液に無水THF中の亜鉛粉末(27.9g、426.5mmol)(100mL)に1,2−ジブロモエタン(620μL、7.19mmol)を加え、混合物を70℃に加熱した。 10分後この温度で、加熱をオフにし、反応物をさらに30分撹拌した(内部温度約50℃)そして20分間かけて室温までゆっくりと冷却した。クロロ(トリメチル)シラン(910μL、7.17mmol)を滴下した。 泡立ち及び〜40°Cの発熱が、亜鉛の凝固に伴って、観察された。次いで、反応物を10分間50℃に加熱し、それから室温に冷却した。3−ブロモプロップ−1−エン(18.5mL、213.8mmol)をその後室温で滴下した。添加の間、約50°Cまで発熱が観察され、発熱を維持するように添加速度を制御した。添加終了後、得られた灰色の懸濁液を15分間70℃に加熱し、次に室温に最初に冷却した。−40℃にし、30分以上放置。無水THF(350mL)を添加し、それからを、乾燥THF(100mL)中の中間体49(19.5g、71.1mmol)の予め冷却した溶液を−35ないし−40℃の内部反応温度を維持しながら添加滴下した。その後、得られた混合物を1時間−40℃で撹拌した。反応物を、室温に温めデカントし、過剰の亜鉛を除去するために、焼結漏斗を通して濾過した。固体をTHF(2×80mL)で洗浄した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)に注ぎ、十分に振盪し、次いでEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、Brine(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、〜56gの粗黄色油状物を得た。この物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出0−100%MeCN(+0.1%NH4OH)/H2O(+0.1%NH4OH))。きれいな画分をEtOAc(2×3L)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、表題化合物を無色の粘性油状物16.8g(74%>)を得た。LCMS方法6(ES+)RT1.63分.,316.1(M+H)+.¹HNMR(250MHz,Chloroform−d)δ7.14(t,J=8.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.87-6.72(m,1H),5.70(ddt,J=17.1,10.1,7.2Hz,1H),5.26-4.91(m,2H),4.53(s,1H),3.86(s,3H),2.81(dtt,J=21.4,13.8,7.6Hz,2H),1.10(s,9H).

中間体51 (1R)−1−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)しかし−3−エン−1−アミン 中間体50(12.7g、40.21mmol)をジエチルエーテル(40mL)およびエタノール(20mL)に溶解し、次いで4M塩化水素、1,4−ジオキサン(31mL)を加え、反応混合物を45分間撹拌した。反応混合物を水(150mL)およびジエチルエーテル(150ミリリットル)との間で分配した。有機層を1MHCl水溶液(150mL)で再抽出した。水層を6MNaOH水溶液の添加によりpH10に合わせ、塩基性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、淡黄色の粘性油状物として表題化合物9.19g(97%>)を得た。LCMS方法6(ES+)RT1.49分.,212.3(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ7.10(t,J=8.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),5.77(ddt,J=17.2,10.2,7.2Hz,1H),5.11−4.92(m,2H),4.56(t,J=7.6Hz,1H),3.86(s,3H),2.61(hept,J=7.3,6.9Hz,2H).

中間体52 tert−ブチル−[1−[5−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル]−1−メチルエトキシ]ジメチル−シラン 表題化合物を、中間体11及び1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼンからパラジウム触媒鈴木カップリングにより、中間体12に関して記載したものと同様の方法に従って、調製する。

中間体53 5−(2−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル)−N−[(リットルR)−1−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)ボ3−エン−1−イル]−4−フルオロ−2−ニトロアニリン 中間体51(2.51g、10.67mmol)および中間体527(4.96g、10.9mmol)をアセトニトリル(40mL)に溶解し、K2CO3(4.4g、31.84mmol)を添加した。反応混合物を一晩80℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×75mL)で洗浄し、次いでBrine(75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮乾固しオレンジ色のガムとして7g(98%)の表題の化合物を得た。 LCMS方法6(ES+)RT2.64分.,601.1(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ8.94−8.74(m,3H),7.99(d,J=10.7Hz,1H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),5.80(ddt,J=17.2,10.1,7.1Hz,1H),5.48−5.25(m,1H),5.16(d,J=16.8Hz,1H),5.07(d,J=10.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.04−2.86(m,1H),2.79(dt,J=13.3,6.5Hz,1H),1.70(d,J=4.4Hz,6H),0.90(s,9H),−0.02(s,6H).

中間体54 (3R)−3−{[5−(2−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−2−ニトロフェニル]アミノ}−3−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)プロパナール カリウムジオキシド(ジオキソ)オスミウム水和物(2:1:2)(75mg、0.2ミmmol)を、1,4−ジオキサンおよび水(240mL)を1:3混合液中の、中間体53(6.85g、10.25mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(13.1g、61.25mmol)及び2,6−ジメチル3(2.4mL、20.67mmol)の撹拌溶液に一度に添加した。混合物を一晩、撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム(11.3g、71.47mmol)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌し、DCM(200mL)および水(200mL)で希釈した。二相混合物は、2つの層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で再抽出し、さらに15分間撹拌した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、オレンジ色のガムとして表題化合物8.5gを得た。 LCMS方法6(ES+)RT2.74分.,603.1(M+H)⁺.¹HNMR(250MHz,Chloroform−d)δ9.81(s,1H),8.87(d,J=1.6Hz,2H),8.24−8.07(m,1H),7.99(d,J=10.7Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.02(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.03(td,J=9.3,5.0Hz,1H),5.62−5.45(m,1H),3.94(s,3H),3.53(ddd,J=17.6,8.9,1.6Hz,1H),3.01(dd,J=17.8,4.8Hz,1H),1.71(s,6H),0.91(s,9H),−0.01(s,6H).

中間体55 [(1Z,3R)−3−{[5−(2−{2−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル−4−フルオロ−2−ニトロフェニル]アミノ}−3−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)プロピリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 中間体54(8.5g、10.29mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.25g、10.3mmol)のDCM溶液(50mL)に、を滴下したチタン(4+)テトラプロパン−2-オレーテ(6.1ミリリットル、20.6mmol)を滴下添加し、反応混合物を3時間20分間、窒素下、40℃で攪拌した。次いで、反応物をDCM(100mL)で希釈し、Brine(50mL)の添加によりクエンチした。得られた粘着性の懸濁液をセライトを通して濾過し、セライトをさらにDCM(2×100mL)および水(100mL)で洗浄した。濾液を分離し、水層をDCM(100mL)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮乾固し、粗橙色ガムの約8gを得た。粗生成物をslicaゲル(100/0から95/5のDCM/酢酸エチル)上で精製し、オレンジ色のゴム状物として表題化合物3.61g(50%)を得た。LCMS方法6(ES+)RT2.56分.,706.1(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ8.96−8.79(m,3H),8.10(dd,J=5.7,3.6Hz,1H),7.99(d,J=10.6Hz,1H),7.21(t,J=8.2Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),5.88(td,J=9.3,4.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.63−3.46(m,1H),3.11(d,J=16.3Hz,1H),1.71(d,J=3.8Hz,6H),1.13(s,9H),0.91(s,9H),−0.02(s,6H).

中間体56 N−[(1R,3R)−3−{[5−(2−{2−[(tert−ブチルブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル−4−フルオロ−2−ニトロフェニル]アミノ}−3−(2−クロロ−6−メトキシフェニル−1−シアノプロピル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 中間体55(4.5g、3.96mmol)を窒素下、無水THF(50mL)に溶解し、そしてスカンジウムトリフラート(400mg、0.81mmol)次いでシアン化ナトリウム(220mg、4.5mmol)を加えた。反応混合物を一晩、窒素流下、攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3(75mL)の飽和溶液(75mL)で洗浄した。水層をEtOAc(75mL)で再抽出し、合わせた有機物を飽和食塩水(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル100/0から40/60)で精製し、オレンジ色のガムとして表題化合物1.52g(44%)を得た。 LCMS方法6(ES+)RT2.41分.,733.1(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ8.94-8.62(m,3H),8.02(d,J=10.5Hz,1H),7.26-7.14(m,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=7.9Hz,1H),5.81-5.61(m,1H),4.49-4.26(m,1H),3.92(s,3H),3.86(d,J=9.4Hz,1H),2.93(ddd,J=14.4,9.7,4.6Hz,1H),2.48-2.23(m,1H),1.71(d,J=2.4Hz,6H),1.19(s,9H),0.90(s,9H),−0.03(s,6H).

中間体57

2−{5−[(1R,3R)−3−アミノ−1−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−A]ベンズイミダゾール−7−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体56(1.52g、2.07mmol)をエタノール(16mL)に溶解し、塩化スズ(II)(2.4g、12.66mmol)次いで12MのHCl(1.4mL)を添加した。反応混合物を90分間80℃で撹拌した。反応混合物を約1mLまで真空中で濃縮し、室温に冷却した。濃縮溶液をpH=10になるまで2MNaOH水溶液で塩基性にし、最終的に10%KF水溶液(25mL)で処理し、DCM(50mL)に溶解した。混合物を濾過し、固体をDCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を分離し、水層をDCM(30mL)で再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮乾固し、オフホワイトの固体として表題化合物(134mg14%)を得た。 元の固体を真空中で揮発性物質を除去した後、EtOAcで洗浄し、表題化合物の第二クロップを得ることできる。必要な追加の精製は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより行うことができる(ヘプタン中0から100%のEtOAcで溶出、次いでEtOAc中の0から20%MeOH)。 LCMS方法6(ES+)RT3.76分.,468.1(M+H)⁺.¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)Majoratropisomer−δ8.71(d,J=1.3Hz,2H),7.56(t,J=10.2Hz,1H),7.33−7.27(m,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),6.66(d,J=6.6Hz,1H),6.19(t,J=7.7Hz,1H),4.74(s,1H),4.60(s,2H),3.61−3.52(m,1H),3.38(s,3H),2.67(dt,J=14.4,7.6Hz,1H),1.62(s,6H).

中間体58

2−{5−[(1R,3R)−3−アミノ−1−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−7−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体58は、2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、中間体57を介して中間体41に関して記載したものと同様の8段階の手順に従って調製した。ベージュ色の固体として表題化合物1.1gを得た。 LCMS塩基性方法3(ES+)RT2.02分.,456.2/458.1(M+H)+.

中間体59

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−イル]メタンスルホンアミド DCM(58.3mL)中の中間体40(2.5g、5.8mmol)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(1.22mL、6.97mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(0.6mL、8mmol)を0℃で添加し、そして混合物を2時間室温で攪拌した。水(30mL)を反応混合物に加え、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、個体を得た。粗生成物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル、次いでヘキサンで2回洗浄し、乾燥させ、褐色固体として表題化合物(4.5g、5.53mmol、95%収率)を得た。 LC/MS方法3:RT2.11分(pH10),m/z506and508.

中間体60

(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−オール 中間体38(5g、11.64mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.7g、14mmol)を丸底フラスコに加え、次いで酢酸(0.7ミリリットル、10mmol)およびTHF(12mL)を加えた。反応混合物を、0℃に冷却し、DIAD(3.4ミリリットル、17mmol)THF溶液(12mL)を滴下添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に温め、粗混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3(20mL)および飽和Brine(20mL)で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して油を得、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%EtOAc)により精製して、[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]アセテートを得た。物質をMeOH(6.3mL)に溶解し、45分間、炭酸カリウム(1.6g、12mmol)と撹拌し、固形物を濾過し、MeOH(30mL)および水(10mL)で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(4.3g、10mmol、86%収率)。LC/MS方法3:RT2.07分(pH10),m/z429and431.

中間体61 2−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール 2−(5−ブロモ4−メチル−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(1g、4.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2当量、8.65mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05当量、0.22mmol)、酢酸カリウム(4当量、17.31mmol)および1,4−ジオキサン(5mL)をバイアルに入れ、次いで脱気した。次いで、混合物を2時間105℃で加熱した。 反応混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、暗褐色の固体を得、0℃で保存し、そして数日の期間後に反応に使用した。 あるいは、中間体61は、以下の手順を適用することによって調製することができる:2−(5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(8g、34.6mmol)、BISPIN(9.23g、36.3mmol)および酢酸カリウム(10.2g、104mmol)を1,4−ジオキサン(300mL)中で混合した。アルゴンを10分間かけて混合物に吹き込んだ。その後のPdCl2(dppf)(0.76g、1.04mmol)を加え、混合物を100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグで濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、標記化合物を暗褐色の油状物(16.9g)として得、そのまま使用した。 ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.90(s,1H),5.04(s,1H),2.71(s,3H),1.57(s,6H),1.36(s,12H).LC/MS方法9:2.15分,[M+H]⁺:278/279/280.

中間体62 6−ブロモ−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 5−ブロモ−4−フルオロ−2−アミン、(100g、0.52モル)をジオキサン(200mL)に溶解し、1エチル3−ブロモ−2−オキソプロパン酸70mL、0.54モル)の1,4−ジオキサン溶液(800mL)にゆっくりと添加した。1.5時間室温で撹拌した。さらに1,4−ジオキサン(400mL)を添加し、混合物を95℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(700mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH〜9に塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(2×200mL)およびジエチルエーテル(300mL)で洗浄した。固体を40℃で一晩真空乾燥し、桃色の固体として表題化合物(134g、86%)を得た。 方法7HPLC−MS:MH+m/z=288/290,RT=1.08分(96%).¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ8.35(d,J=6.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H).

中間体63 {6−ブロモ−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}メタノール 中間体62(28.5g、95.3mmol)を無水THF(500mL)中に溶解し、窒素下で−10℃に冷却した。ヘプタン中の1M水素化ジイソブチルアルミニウム(200mL)を〜30分かけて滴下し、反応混合物を30分間、窒素下で−10℃で撹拌し、それから1時間かけて窒素下で10℃に温めた。反応混合物を−50℃に冷却し、ロッシェル塩の飽和水溶液(150mL)の滴下によってクエンチし、30分間−50℃で撹拌し、次いで周囲温度に温めた。混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(1LX3)で抽出した。水層をセライトで濾過し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し(Na2SO4)、黄色固体として表題化合物(22.5g、93%)を得た。 方法8HPLC−MS:MH+m/z=245/247,RT=2.93分(94%).¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ9.03(d,J=6.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J=9.8Hz,1H),5.23(t,J=5.2Hz,1H),4.56(d,J=4.4Hz,2H).

中間体64 3−[6−ブロモ−7−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸 中間体63(21g、84.02mmol)、2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(20.1g、92.4mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(13.3g、92.4mmol)、L−プロリン(532mg、4.62mmol)およびMgSO₄(15.2g、126mmol)を無水アセトニトリル(110mL)に懸濁し、100℃に加温し、N2(ガス)下で一晩攪拌した。混合物をRTに冷却し、アセトニトリル(100mL)で希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過した。フィルターケーキをさらにアセトニトリル(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を6M水酸化ナトリウム水溶液(42mL)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、混合物を、6MHCl(水溶液)で処理することにより(pH4まで)酸性化し、真空下で濃縮し、黄褐色固体を得た。得られた固体を、次いで、2時間水(100mL)中でスラリー化し、濾過し、ベージュ色の粉末として表題化合物(41.8gであり、83%)を得た。

中間体65 6−ブロモ−3−{2−カルボキシ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸 三酸化クロム(167mg、1.66mmol)および過ヨウ素酸(81.0g、355mmol)をMeCN:H20(800mL:8mL)に懸濁した。得られた混合物をMeCN:H2O(312mL:2.4mL)中の中間体64の撹拌懸濁液(41.8g、71.0mmol)に加えた。次いで、得られた混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、室温で一晩撹拌した。得られた淡緑色のフィルターケーキをアセトニトリル(4×50mL)で洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮し、オレンジ色の粘着固体を得た。これをEtOAc(500mL)および水(250ミリリットル)との間で分配した。層を分離し、水性相をさらにEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×250mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、橙色ペースト得た。これを72時間(週末の間)水(200mL)でスラリー化し、濾過した。得られた黄色固体を水(100mL)で洗浄し、40℃で真空乾燥し、淡黄色の粉末として表題化合物(39.1gであり、96%)を得た。方法7HPLC−MS:MH+m/z507/509,RT1.00分.¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ12.39(s,2H),8.73(d,J=6.6Hz,1H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.10(t,J=75.0Hz,1H),5.79(t,J=8.4Hz,1H),3.46(dd,J=17.3,9.2Hz,1H),3.20(dd,J=17.3,7.7Hz,1H).

中間体66 エチル6−ブロモ−3−{1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−エトキシ−3−オキソプロピル}−7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート 炭酸カリウム(25.0g、180mmol)及びヨードエタン(14.6mL、181mmol)を室温での無水DMF(350mL)中の中間体65(33g、60.3mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、激しく攪拌した氷/水(1.2L)の混合物に、ゆっくりと加えた。さらに4時間室温で攪拌した後、ベージュ色の得られた固体は真空濾過され、フィルターケーキを水(50mL)でスラリー化した。固体を40℃で真空乾燥し、明るいベージュ色の粉末として表題化合物(31.5g、88%)を得た。方法7HPLC−MS:MH+m/z564RT1.29分.¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ8.74(d,J=6.5Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.40−7.33(m,2H),7.30−6.96(m,2H),5.82(t,J=8.5Hz,1H),4.23(qq,J=7.0,3.8Hz,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.49(dd,J=17.1,8.9Hz,1H),3.27(dd,J=14.8,7.7Hz,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).

中間体67

エチル11ブロモ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−10−フルオロ−5−オキソ1,7ジアザトリシクロ[6.4.0.0^2、6]ドデカ−2(6)、7、9、11−テトラエン−4−カルボキシレート 中間体67を中間体66から中間体33について記載した方法に従って、調製した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO₂,800g)で精製し、500mLの容器中で、ヘプタン中の15〜50%酢酸エチル、次いで100%EtOAcを用いて段階的勾配で溶出し、黄色/オレンジ色の固体(13.3g、50%)として表題化合物を得た。方法7HPLC−MS:MH+m/z517/519,RT1.21分(99%),¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ8.51−8.34(m,1H),7.94−7.83(m,1H),7.56−7.42(m,2H),7.39−6.68(m,2H),5.77−5.63(m,1H),4.28−4.13(m,2H),4.07−4.00(m,1H),1.27−1.19(m,3H).

中間体68

11ブロモ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−10−フルオロ1,7ジアザトリシクロ[6.4.0.0^2、6]ドデカ−2(6)、7,9、11−テトラエン−5−オン 中間体68を、中間体34について記載した方法に従って、中間体67(13.3g、25.7mmol)から調製し、橙色の泡状物として表題化合物(11.3g、89%>)を得た。方法7HPLC−MS:MH+m/z444/446,RT1.19分. ¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ7.79−7.58(m,1H),7.47−7.27(m,3H),7.25−7.06(m,1H),6.89−5.81(m,1H),5.48−5.40(m,1H),3.65−3.48(m,1H),3.30−3.09(m,1H).

中間体69

(3R)−11ブロモ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−10−フルオロ1,7ジアザトリシクロ[6.4.0.0^2、6]ドデカ−2(6)、7,9、11−テトラエン−5−オン 表題化合物は、以下に概説する条件に応じて、中間体68のキラル分離によって、成分エナンチオマーに分離し、第二の溶出ピークを単離することによって調製した: 分析方法:液体クロマトグラフィー カラム:キラルセルOD250×4.6ミリメートル5μm 温度:30°C 溶離剤:100%MeOH+0.1%DEA 流速:1mL/分 エナンチオマーA:4.943分 エナンチオマーB(中間体69):11.887分 SFCによって取方法: カラム:キラルセルOD266×50mm 溶離液:CO2+20%MeOH 流量:360mL/分 エナンチオマーA:注入量に応じて(〜5.2分) エナンチオマーB(中間体69):注入量に応じて(〜8.5分) 鏡像異性体B中間体69の光学回転:α_D+117.6(メタノール,濃度0.255g/100mL,温度=25^oC,波長589nM,cellpath10cm)

中間体70

(R)−N−[(3R,5E)−11−ブロモ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−10−フルオロ1,7ジアザトリシクロ[6.4.0.0^2、6]ドデカ−2(6)、7,9、11−L−テトラエン−5−イリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド Ti(OEtで)4(1.59mL、2.48mmol)を、無水THF(12mL)中の中間体69(0.57g、1.22mmol)の撹拌溶液に室温で、添加し、次いで、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.29g、2.43mmol)を加え、混合物を17時間65℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、Brine(10mL)、EtOAc(50mL)および水(5mL)で希釈し、15分間撹拌した。得られた固体を濾過により除去し、水層をさらにEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、Brine(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ベージュ色の固体として粗生成物得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、バイオタージアイソレア)で精製し、ヘプタン中の0−100%EtOAcヘプで溶出し、は、表題化合物をベージュ色の固体として得た(600mg、90%)。方法7HPLC−MS:MH+m/z548,RT1.20分(99%),¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ7.76−7.58(m,1H),7.43−7.39(m,1H),7.39−7.27(m,2H),7.25−7.02(m,1H),6.84−5.82(m,1H),5.47−5.30(m,1H),4.52−4.33(m,1H),3.61−3.47(m,1H),1.36(s,9H).

中間体71

(3R、5R)−11−ブロモ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−10−フルオロ1,7ジアザトリシクロ[6.4.0.0^2、6]ドデカ−2(6)、7,9、11−−テトラエン−5−アミン二塩酸塩 水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.38mmol)を、−50℃窒素雰囲気下で、中間体70(600mg、1.09mmol)のTHF:H2O(14.7mL:0.3mL)撹拌溶液に一度に添加し、反応物をこの温度で30分間維持した。混合物をゆっくり2時間かけて0℃まで温め、さらに1時間撹拌した。混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、水(25mL)で希釈した。中間体をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイトの泡状物(570mg)を残した。これを、ジオキサン(10mL)に溶解し、ジオキサン中の4MHCl(1.4mL、5.6mmol)で処理した。混合物を、30分間室温で攪拌し、濃縮乾固し、オフホワイトの固体として表題化合物(480mg、67%)を得た。表題化合物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。方法9HPLC−MS:MH+m/z446/448,RT1.42分.

中間体72

2−{5−[(3R,5R)−5−アミノ−3−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−l0フルオロ−1,7−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^2、6]ドデカ−2(6)、7,9、11−テトラエン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 2MのK2CO3(1.8mL)中の水溶液を1,4−ジオキサン(10mL)中の中間体711(480mg、0.73mmol)および2−[5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(232mg、0.88mmol)の撹拌懸濁液に加えた。次いで、この混合物を、10分間窒素気流下で脱気し、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1−イル]鉄;DCM;ジクロロ(60mg、0.07mmol)で処理し、1.5時間105℃に加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをさらにEtOAc(2×20mL)で洗浄した。濾液を水(25mL)およびさらにEtOAc(2×25mL)で抽出し、水相を洗浄した。合わせた有機相をBrine(30mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、暗褐色の油として粗生成物(750mg)を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製(KP−NH、SiO2、バイオタージアイソレラ)、EtOAc中0〜50%MeOH、続いてヘプタン中50−100%EtOAcで溶出し、オフホワイトの固体として表題化合物(260mg、71%)を得た。材料は、次のステップで使用する前にトルエンで2回共沸した。方法8HPLC−MS:MH+m/z504,RT3.86分,¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ8.90−8.78(m,2H),8.18−7.90(m,1H),7.68−7.54(m,1H),7.45−7.36(m,1H),7.37−6.66(m,3H),5.14−4.92(m,2H),4.48−4.32(m,1H),3.57−3.34(m,1H),2.95−2.54(m,2H),2.23−1.93(m,1H),1.51−1.47(m,6H).

中間体73 2,2−ジクロロ−3−オキソシクロブチル2,2−ジメチルプロパノエート エーテルビニルピバレート(30g、234mmol)、亜鉛(32g、474mmol)のエーテル(250mL)撹拌混合物中に2,2,2−トリクロロアセチルクロリド(34mL、304mmol)のエーテル溶液(250mL)を、15〜30℃の間の反応温度に維持しながら水浴中で2.5時間にわたって滴下添加した。。反応物をセライトを通して濾過し、EtOAc(200mL)で通じて洗浄した。濾液を水(200mL)、Brine(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、オレンジ色の液体として表題化合物(68g、80%の純度で97%)を得た。δH(500MHz,CDCl₃)ppm5.40(dd,J=8.4,6.2Hz,1H),3.70(dd,J=18.9,8.4Hz,1H),3.39(dd,J=18.9,6.2Hz,1H),1.28(s,9H).

中間体74 3−オキソシクロブチル2,2−ジメチルプロパノエート 亜鉛(74g、1.1モル)を撹拌しながら、酢酸(200mL)中に添加し、懸濁液を氷浴で冷却した。酢酸(300mL)中の中間体73(80%、68g、228mmol)を2時間かけて滴下した。添加完了後、反応物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応物をDCM(100mL)で洗浄し、濾過した。濾液をEtOAc(800mL)で希釈し、水(3×250mL)、飽和水性NaHCO3溶液(3×250mL)およびBrine(50mL)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色油状物(30g)を粗生成物を得た、そして、シリカゲルドライフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の0〜10%EtOAcで溶出して精製し、無色透明のオイルとして、表題化合物を得た(11g、28%)。 δH(500MHz,CDCl₃)5.26-5.19(m,1H),3.51-3.40(m,2H),3.19-3.07(m,2H),1.22(s,9H).

中間体75 3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブチル2,2−ジメチルプロパノエート 5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(16.7g、58.8mmol)を攪拌しながらDCM(200mL)に溶解し、N2下で−78℃に冷却した。ヘキサンで、ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(23.5mL)を滴下し、−78℃20分間攪拌した。DCM(50mL)中の中間体74(10g、58.8mmol)をドライアイス浴で冷却し、一度に添加した。反応物を10分間−78℃で撹拌した。反応物を飽和水性NH4C1溶液(20mL)を加えてクエンチし、および室温に温め、飽和水性NH4C1溶液(50mL)を添加し、そして混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中0〜30%酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物(7.6g、35%)を得た。 δH(500MHz,CDCl₃)8.78(s,2H),5.22-5.14(m,1H),3.03-2.93(m,2H),2.67-2.58(m,2H),1.22(s,9H).

中間体76 1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)シクロブタン1,3ジオール 中間体75(90%、6g、16.4mmol)をMeOH(120mL)に溶解し、K2CO3(11.3g、82mmol)を加え、反応物を、室温で18時間撹拌した。反応物をDCM(400mL)で希釈し、水(150mL)で洗浄した。水相をDCM(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物(2.94gの73%)を得た。δH(500MHz,DMSO−d6)8.98(s,2H),5.63(s,1H),5.08(d,J=6.2Hz,1H),4.09-3.92(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.28-2.14(m,2H).

中間体77 3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−ヒドロキシシクロブタン−1−オン DCM(200mL)中の中間体76(2g、8.1mmol)の攪拌溶液にDess−Martinペルヨージナン(4.1g、9.8mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、得られた懸濁液をDCM(100mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄した。水層をDCM(100mL)で再抽出し、わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中の0〜30%酢酸エチルで溶出して精製し、オフホワイトの固体として表題化合物(1.37g、69%)を得た。δH(500MHz,DMSO−d6)9.04(s,2H),6.41(s,1H),3.69-3.55(m,2H),3.37-3.21(m,2H).

中間体78 3−(5-ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]シクロブタン−−1−オン 中間体77(1.37g、5.64mmol)をN2下で撹拌しながら乾燥DMF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。1Hイミダゾール(1.9g、28.18mmol)、次いでtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン(2.0g、13.5mmol)を添加し、続いて、反応物を20時間室温で攪拌した。反応物をDCM(150mL)で希釈し、水(3×50mL)で洗浄した。水相をDCM(50mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン中の0〜20%酢酸エチルで溶出して精製し、淡いオレンジ色の油として表題化合物(1.6g、79%)を得た。 δH(500MHz,DMSO−d6)9.06(s,2H),3.78-3.66(m,2H),3.44-3.34(m,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H).

中間体79 3−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1-メチルシクロブタン−1−オール 中間体78(1.35g、3.78mmol)をN2下で乾燥エーテル(40mL)に撹拌しながら、氷浴を用いて0℃に冷却し、溶解させた。ジエチルエーテル中の3MのMeMgBr(2.52mL)を滴下し、反応物を0℃で30分間撹拌した。反応を飽和水性NH4C1水溶液(20mL)、次いで水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色油状物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、DCM中の0〜20%酢酸エチルで溶出して精製し、別個のシスおよびトランス異性体の混合物(合計収量1.19g、84%)として表題化合物を透明な油として得た。 主要異性体−シス δH(500MHz,CDCl₃)8.79(s,2H),3.10-3.03(m,2H),2.59-2.51(m,2H),1.18(s,3H),0.87(s,9H),−0.14(s,6H). 少量の異性体−トランス δH(500MHz,CDCl₃)8.79(s,2H),2.78-2.63(m,4H),1.49(s,3H),0.95(s,9H),0.04(s,6H).

中間体80 1−クロロ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン 濃硫酸中の2−クロロL、4−ジフルオロベンゼン(98g、660mmol)の懸濁液(250mL、4.69モル)を、氷/塩混合物で冷却した後、硫酸(100mL、1.88モル)中硝酸溶液(29.1mL、693mmol)を、−5+2℃の温度を維持しながら1.5時間かけて滴下した。30分後、反応混合物を〜17℃に加温し、攪拌しながらゆっくりと氷に注ぎました。形成した固体を濾過により単離し、残留物を水で数回洗浄し、そして空気乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物(112gであり、88%)を得た。 ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.94(dd,J=7.9,6.5Hz,1H),7.45(dd,J=9.8,5.9Hz,1H).

中間体81 2−(5−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール 中間体80(50g、258mmol)、2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(69.6g、264mmol)および炭酸ナトリウム(54.8g、517mmol)の1,4−ジオキサン(700mL)中の混合物および水(100mL)をアルゴンで3回フラッシュした。その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5.91g、6.46mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(7.50g、25.8mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、EtOAc(1L)で洗浄した。濾液を水(100mL)およびBrine(2×200mL)で洗浄し、合わせた水層をEtOAc(200mL)で逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30%酢酸エチル)で精製した。生成物含有画分を混合し、真空で濃縮し、そしてiPrOHから結晶化し、オレンジ色の固体(55g)として表題化合物を得、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって必要に応じてさらに精製することができる。LCMS方法11RT=1.806(99.5%);[M+H]⁺=296. ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.95(d,J=1.5Hz,2H),8.02(dd,J=9.2,6.1Hz,1H),7.46(dd,J=10.4,6.0Hz,1H),4.47(s,1H),1.66(s,6H).

中間体82 (S)−N−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド (S)−2−メチルプロパン−2−スルフィナミド(30g、248mmol)、リン酸二水素カリウム(129g、743mmol)およびリン酸カリウム塩(158g、743mmol)を冷却した2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(68.3g、272mmol)無水THF溶液(500mL)に0℃で添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。THFの大部分を真空下除去し、水そしてEt2Oを残渣に加えた。層を分離し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を、Brineで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、暗色の油状物として表題化合物(90g)を得、そして次の反応になどに使用した。 LCMS方法11:RT=2.084(97.6%);[M+H]⁺=354/356(Brpattern). ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.84(s,1H),7.58(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),6.57(t,J=73.8Hz,1H),1.30(s,9H).

中間体83 (S)−N−((R)−1−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−ブテン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 窒素雰囲気下、1,2−ジブロモエタン(2.19mL、25.4mmol)を無水THF(250mL)中の亜鉛(100g、1.52モル)の懸濁液に添加した。 懸濁液を穏やかな還流状態まで温め、冷却し、再度還流状態まで加熱した。このサイクルを2回以上繰り返し、その後TMSC1(3.24mL、25.4mmol)を添加し、発熱反応を起した。15分後、3−ブロモプロップ−1−エン(55.2mL、635mmol)を非常に軽度の還流状態が外部加熱することなく維持されるような速度で滴下した。攪拌を停止し、過剰の亜鉛を分離させ、室温に冷却しながら、懸濁液をさらに30分間撹拌した。灰色の上澄み液を、滴下ロートに移し、フラスコを無水THFで2回リンスした。この溶液を−60℃(ドライアイス/アセトン)に予備冷却した無水THF(1,000mL)中の粗中間体82(89.9g、254mmol)の溶液に、比較的速く加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を一晩室温にまでゆっくりと温めた。反応混合物を飽和水性NH4C1溶液(20mL)およびいくつかの氷を添加することによりクエンチした。THFの大部分を真空中で除去し、ほとんどの固体が残留しなくなるまで、飽和NH4Cl水溶液を残渣に加えた。この混合物をEt2O(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NH4Cl溶液、水およびBrineで洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄橙色の油として表題化合物(98.9g)を得、そして次の反応でそのまま使用した。LCMS方法10:RT=3.183(84.1%);[M+H]⁺=396/398(Brpattern);d.e.:94.5%(他のジアステレオマーは、3.43分で溶出). ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),7.13-6.98(m,1H),6.56(t,J=73.8Hz,1H),5.82-5.62(m,1H),5.19(q,J=8.0Hz,1H),5.10-4.95(m,2H),4.40-4.03(m,1H),3.00-2.65(m,2H),1.14(s,9H).

中間体84 (R)−1−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−ブテン−1−アミン 0℃で、HC1(Et₂O中で1M、666mL、666mmol)を、エタノール(240mL)中の粗中間体83(88.0g、〜222mmol)の溶液に添加した。。3時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分離した。合わせた水層をゆっくりと飽和水性のNa2C03添加することによりアルカリ性(pH値=〜10)にし、そしてこうして得られた水性混合物をEt2Oでで3回抽出した。合わせた有機層をBrineで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、暗橙色の油状物として表題化合物(56.4g)を得、そして次の反応でそのまま使用した。 LCMS方法11:RT=1.360(93.7%);[M+H]⁺=292/294(Brpattern). ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.41(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.14-6.98(m,2H),6.56(t,J=73.5Hz,1H),5.86-5.68(m,1H),5.13-4.97(m,2H),4.59(t,J=7.6Hz,1H),2.61(t,J=7.1Hz,2H),1.85(brs,2H).

中間体85 (R)−2−(5−(5−((1−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−ブテン−1−イル)アミノ)−2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール。 N2雰囲気下、中間体81(54.2g、183mmol)、中間体84(56.4g、〜183mmol)、及び炭酸カリウム(50.7g、367mmol)をアセトニトリル(無水、500mL)中で混合し、2日間80℃で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を砂を通して濾過し、EtOAcでリンスした。濾液を蒸発させ、暗赤色の油状物として表題化合物(106.1g)を得、次の反応でそのまま使用した。 ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.83(s,2H),8.70(brd,J=7.0Hz,1H),8.03(d,J=10.7Hz,1H),7.49(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),6.92(brd,J=6.0Hz,1H),6.58(t,J=72.3Hz,1H),5.91-5.73(m,1H),5.36(q,J=8.1Hz,1H),5.22(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),5.13(d,J=10.1Hz,1H),4.67-4.50(m,1H),3.09-2.70(m,2H),1.65(s,6H).

中間体86 (R)−N−(1−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)しかし−3−エン−1−イル)−5−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−2−ニトロアニリン イミダゾール(60.1g、883mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(80g、531mmol)を無水N、N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の粗中間体85の溶液(99.8g、〜176mmol)に加えた。混合物を100℃に温め、19時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をBrine(1L)で希釈し、ヘプタンとEtOAcの混合物(1:1、500+200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)およびBrine(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中の5〜15%のEtOAc)で精製した。赤色の油として表題化合物(107.1g、72%(5工程にわたって))を得た。 LCMS方法12:RT=3.01(94.9%);[M+H]⁺=681/683(Brpattern). ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.78(s,2H),8.65(brs,1H),8.00(d,J=10.7Hz,1H),7.44(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.92-6.81(m,1H),6.54(t,J=72.4Hz,1H),5.88-5.74(m,1H),5.33(q,J=8.0Hz,1H),5.20(dd,J=17.0,1.4Hz,1H),5.11(d,J=10.1Hz,1H),3.01-2.71(m,2H),1.69(s,3H),1.68(s,3H),0.89(s,9H),−0.05(s,6H).

中間体87 (4R)−4−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル−4−((5−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)ブタン1,2ジオール 四酸化オスミウム(水中4重量%、4.80mL、0.786mmol)および4−メチルモルホリン−4−オキシド(水中50重量%、94mL、393mmol)をアセトン(330mL)および水(45mL)中の混合物中の中間体86(107.1g、157mmol)の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、Na2S2O3水溶液(10重量%、200mL)と混合し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をBrineで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、暗赤色の粘着性の油として表題化合物(120.1g)を得、次の反応でそのまま使用した。 LCMS方法12:RT=2.58(95.3%);[M+H]⁺=715/717(Brpattern).

中間体88 (R)−3−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)プロパナール THF(250mL)中の粗中間体87(120g、〜155mmol)の溶液を、水(200mL)で希釈した。得られた懸濁液に、過ヨウ素酸ナトリウム(68g、318mmol)を添加し、3時間後、過ヨウ素酸ナトリウム(10.3g、48.2mmol)を添加した。反応混合物をNa2S2O3水溶液(10重量%、300mL)でクエンチした後さらに1時間撹拌を続けた。固体を濾過し、EtOAc(500mL)で洗浄した。有機層を分離し(いくらかのNaCl(s)が層分離を可能にするために添加される)、水相をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、水(100mL)およびBrine(50mL)の混合物、並びにBrine(100mL)で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮し、暗赤色の濃いシロップとして標題化合物(106.6g)を得、そのまま次の反応に用いた。 LCMS方法12:RT=2.73(72.9%);[M+H]⁺=683/685(Brpattern)andRT=2.57(19.5%);[M+H]⁺=701/703(Brpattern)productashydrate. ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ9.81(s,1H),8.86(d,J=1.5Hz,2H),8.68(brd,J=8.6Hz,1H),7.99(d,J=10.6Hz,1H),7.45(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.22-7.09(m,3H),6.66(t,J=72.2Hz,1H),6.00(td,J=9.0,4.7Hz,1H),3.55(dd,J=17.9,9.0Hz,1H),3.08(brd,J=16.9Hz,1H),1.71(s,3H),1.70(s,3H),0.89(s,9H),−0.03(s,6H).

中間体89 (R)−N−((R)−3−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド チタン(IV)イソプロポキシド(87g、307mmol、91mL)をDCM(180mL)中の粗中間体88の溶液(105g、〜154mmol)及び(R)−(+)−2−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(18.63g、154mmol)に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を水(300mL)および珪藻土(30g)を混合物中に注ぎ出し、10分間撹拌し、濾過した。黄色固体をDCMで数回洗浄した。濾液の層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄橙色のガラスとして表題化合物(114.5g)を得、そして次の反応にそのまま使用した。 LCMS方法12:RT=2.88分;[M+H]⁺=786/788(Brpattern).

中間体90 (R)−N−((R)−3−(2−ブロモ−6−ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド DCM(500mL)中の粗中間体89(103.6g、−139mmol)の撹拌溶液に、イットリウム(III)トリフルオロメタンスルホン酸(3.53g、6.58mmol)を加えた。フラスコをsubaシールで密封し、得られた混合物に、シアン化トリメチルシリル(15.68g、158mmol、19.77mL)を安定した流速で、シリンジで加えた。5日間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcと共蒸発させ、黄赤色発泡油状物として表題化合物(101g)を得、次の反応にそのまま使用した。LCMS方法13:RT=2.70分;[M+H]⁺=813/815(Brpattern).

中間体91 (R)−N−((3R)−3−((2−アミノ−5−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−4−フルオロフェニル)アミノ)−3−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−シアノプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド N2雰囲気下、プラチナカーボン(10重量%、13.88g、7.11mmol)を、酢酸エチル(1000mL)中の粗中間体90(106g、〜147mmol)及び亜鉛(II)ブロマイド(12.46g、55.3mmol)の混合物に添加した。その後、反応物をH2でパージ、H2常圧下、3日間攪拌した。反応混合物をN2でフラッシュし、珪藻土で濾過し、EtOAcでリンスした。濾液(〜1.5L)を、水(500mL)およびBrineで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮し、黄褐色の発泡の油状物として表題化合物(109g)を得、そのまま次の反応で使用した。 LCMS方法11:RT=1.360(76.5%);[M+H]⁺=783/785(Brpattern).

中間体92

2−(5−((1R,3R)−3−アミノ−1−(2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1Hbenzo[d]ピロロ[1、2−a]イミダゾール−7−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール エタノール中の粗中間体91(109g、〜147mmol)の撹拌溶液(1000mL)にHC1(ジオキサン中4M、69.5mL、278mmol)を添加した。得られた混合物を8時間還流下に撹拌し、一晩室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、エタノールで共蒸発させた。残渣をEt2O(1.5L)中で粉砕し、形成された沈殿物を濾過により単離し、Et2Oで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥させた。この材料をiPrOH(250mL)中に取り、15分間還流下で撹拌した。得られた懸濁液をN2下で撹拌した2得られた濃厚な粘性の懸濁液をのiPrOH(250mL)で希釈し、ガラスフィルターを通して濾過し、室温に冷却した。得られた残渣を攪拌しながら水(1.5L)およびEt2O500mL)中に溶解した。層を分離し、有機層をHCl水溶液(0.1M、200mL)で抽出した。合わせた水層をEt2O(500mL)で洗浄し、NaOH(個体40g)でアルカリ性(pH値=10)にし、そしてDCM(2×500mL)で抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をiPrOH及びEt2Oにより共蒸発させ、緑色の泡状物として表題化合物(40.6g、48%)を得た。LCMS方法10:RT=2.37分;[M+H]⁺=548/550(Brpattern). ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d):3:2mixtureofrotamersδ8.74-8.70(m,2H),7.61(d,J=8.2Hz,0.6H),7.57(d,J=11.2Hz,1H),7.45(dd,J=6.6,2.6Hz,0.4H),7.37-7.28(m,1.4H),7.04(d,J=8.3Hz,0.6H),6.71(t,J=72.4Hz,0.4H),6.59(dd,J=12.0,6.6Hz,1H),6.23-6.13(m,1H),5.92(dd,J=74.5,70.9Hz,0.6H),4.72(brs,1H),4.61(brs,1H),3.70-3.41(m,1H),2.77(dt,J=13.5,8.6Hz,0.4H),2.63(dt,J=13.7,7.6Hz,0.6H),2.03(brs,2H),1.62(s,3.6H),1.61(s,2.4H).

中間体93

エチル2−[[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾ1−3−イル]アミノ]アセテート ブロモ酢酸エチル(91.3mg、0.54mmol)を炭酸カリウム(252mg、1.82mmol)、およびの中間体92(250mg、0.45mmol)のDMF溶液(1.5mL)に添加した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×5mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、油を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%EtOAc)により精製して、褐色の固体として表題化合物(220mg、76%の収率)を得た。LC/MS方法3:RT2.06分(pH10),m/z634/636.

中間体94

tert−ブチル3−[[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]カルバモイル]アゼチジン−1−カルボキシレート 中間体92(550mg、1.00mmol)を、1−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸(222mg、1.10mmol)、HATU(432mg、1.10mmol)及びN、N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.2mmol)DMF溶液(20mL)に添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで反応物を抽出し、真空中で有機相を除去し、粗物質を得た。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用い、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、640mgの(87%)の非晶質の固体として表題化合物を得た。LCMS塩基性方法3:RT2.25分,[M+H−BOC]⁺=631.

中間体95

tert−ブチル3−{[(6R、12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]カルボニル}アゼチジン−1−カルボキシレート中間体94に、無水酢酸セシウム(420mg、2.18mmol)、ヨウ化第一銅(170mg、0.87mmol)およびジメチルスルホキシド(0.9mL)を加えた。混合物を密封し、窒素で3回パージした。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、二層に分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として158mg(28%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3:RT2.72分,[M+H]⁺=651

中間体96

tert−ブチル3−[[(1R,3R)−1−[2ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−A]ベンゾイミダゾール−3−イル]カルバモイル]アゼチジン−1−カルボキシレート 中間体40(250mg、0.58mmol)を1−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−3−カルボン酸(130mg、0.65mmol)、HATU(252mg、0.643mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、1.0mmol)のDMF溶液(11mL)に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を反応物に添加し、混合物をEtOAc(×3)で抽出し、(硫酸ナトリウム)乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アモルファス固体として表題化合物の280mg(78%)を得た。 LCMS方法3:RT2.48分,[M+H]⁺=611/613.

中間体97

tert−ブチル−3−{[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6、12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−イル]カルボニル}アゼチジン−1−カルボキシレート 中間体96(165mg、0.27mmol)に、酢酸セシウム(130mg、0.67mmol)、ヨウ化第一銅(52mg、0.27mmol)およびジメチルスルホキシド(0.3mL)を加えた。この混合物を圧力管中に密封し、窒素で3回パージした。反応混合物を一晩100℃で撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、二層に分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として85mg(59%)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT2.63分.,[M+H]⁺=531/533.

中間体98

cis−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−3−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ−7−(メチルスルホニル)−7、12ジヒドロ6H−6、12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1、4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}−1-メチルシクロブタノール 表題化合物を3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ1−メチル−3−[5−(4,4,5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)/]−2−イルピリミジン及び実施例23から、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法により、調製し、そして溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製をし、白色の固体(83mg、37%収率)として表題化合物を得た。 LC/MS方法3:RT2.73分,[M+H]⁺=684.

中間体99

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミド ピリジン−3−スルホニルクロリド(1.1当量、0.6mmol)を室温でジクロロメタン(2.8mL)中の中間体92(300mg、0.55mmol)及びN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.3mmol)の溶液に添加した。混合物1時間撹拌し、その後溶媒を部分的に蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーカラムで精製し、276mg(73%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3:RT1.91分.(pH10),[M+H]+=689.

中間体100 1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール (トリフルオロメチル)−3−アジジチン−3−オール(5.8g、22.75mmol)および2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンのトリフルオロ酢酸塩(5g、20.75mmol)のアセトニトリル溶液(80mL)に、トリエチルアミン(9.5mL、68.5mmol)を滴下添加し、得られた混合物一晩撹拌した。LC/MSで反応の完了を確認し、オフホワイトの固体に濃縮し、氷水を加え、トリチュレートし、濾過し、冷水で洗浄し、吸引により乾燥させ、クリーム色の固体として表題化合物(6.1g、50%)を得た。¹HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.53(s,2H),7.46(s,1H),4.32(m,2H),4.10(d,J=10.3Hz,2H),1.29(s,12H).LC/MS方法3::m/z346,RT1.09分(pH=10).

中間体101

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]メタンスルホンイミド 中間体92(202mg、0.37mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg、0.05mmol)のDCM溶液(4mL)に、0℃で、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(76μL、0.43mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(30μL、0.38mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間、次いで45分間室温撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中25−100%のEtOAc)によって精製して、黄色固体として表題化合物(193mgを、83%)を得た。 LCMS方法3:(ES+)626/628(M+H)⁺,RT1.90分. LCMS方法4:(ES+)626/628(M+H)⁺,RT1.86分.

中間体102

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]シクロプロパンスルホンイミド 中間体92(151mg、0.28mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(5mgを、0.04mmol)のDCM溶液(3mL)に、0℃で、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(58μL,0.33mmol)を加え、次いでシクロプロパンクロリド(172μL,1.65mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で10分間攪拌し、次いで18時間室温攪拌後、反応混合物をDCM(30mL)および水(20mL)間で分配し、層分離し、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離器)、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中25−100%のEtOAc)によって精製し、紫色の固体として表題化合物(110mg、61%)を得た。 LCMS(ES+)方法3:652/654(M+H)⁺,RT2.20分. LCMS(ES+)方法4:652/654(M+H)⁺,RT2.01分.

中間体103

2−[5−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチルアミノ]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−7−イル]ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール 中間体92(251mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(252mg、1.82mmol)のDMF(2mL)溶液に、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(99μL、0.46mmol)を添加し、反応混合物を18時間70℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc(25mL)および水(25mL)の間で分配し、層を分離し、水溶液をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(相分離器)、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0−100%のEtOAc)により精製して、褐色の油状物として標記化合物(128mg、39%)を得た。LCMS(ES+)方法3:706/708(M+H)⁺,RT3.10分.

中間体104

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]ベンセンスルフォンアミド 中間体92(202mg、0.37mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.04mmol)のDCM(4mL)溶液に、0℃で、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(77μL,0.44mmol)を加え、次いでベンゼンスルホニルクロリド(49μL、0.38mmol)を加えた。反応混合物を5分間0℃で撹拌し、次いで1.5時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0〜60%のEtOAc)により精製し、黄色の固体として表題化合物(178mg、70%)を得た。LCMS(ES+)方法3:688/690(M+H)⁺,RT2.20分. LCMS(ES+)方法4:688/690(M+H)⁺,RT2.01分.

中間体105

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−7−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−スルホンアミド 0℃で中間体92(150mg、0.27mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.04mmol)のDMF(3mL)溶液に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(57μL、0.33mmol)を添加し、次いで6−メトキシピリジン−3−スルホニルクロリド(62mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を5分間0℃で、次いで室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0−100%のEtOAc)により精製して、暗ベージュ色の固体として表題化合物(148mgを、75%)を得た。LCMS(ES+)方法3:719/721(M+H)⁺,RT2.30分.LCMS(ES+)方法4:719/721(M+H)⁺,RT2.42分.δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.77−8.97(m,1H),8.71−8.77(m,3H),8.19−8.26(m,1H),7.59−7.68(m,1H),7.39−7.50(m,2H),7.38(t,1H,J73.4Hz),7.07(d,1H,J8.7Hz),6.65−6.71(m,1H),6.04−6.21(m,1H),5.22−5.44(m,1H),5.05−5.07(m,1H),3.96(s,3H),3.05−3.24(m,1H),2.59−2.79(m,1H),1.47−1.52(m,6H).

中間体106

エチル[(7R、14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5、14ジヒドロ7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]酢酸 中間体23(100mgを、0.169mmol)のTHF(4mL)溶液に、−78℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.2mL、0.2mmol、THF中1M)を加え、40分間撹拌し、その後ブロモ酢酸エチル(25.0μL、0.225mmol)を加えた。反応混合物を水でクエンチする前に、30分間−78℃で撹拌した。混合物をDCM(2×20mL)で抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムにし、0−5%のMeOH/DCMで溶出し、表題化合物(88mg)を得た。 LC/MS:方法3:RT3.53分.

中間体107

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体23(90.0mg、0.152mmol)のDMF(3.5mL)溶液に炭酸セシウム(250mg、0.767mmol)および2−ヨード-1、1、1−トリフルオロエタン(0.06mL、0.60mmol)周囲温度で添加した。反応混合物を3時間150℃で加熱した。 反応混合物をEtOAc(2×10mL)および水(20mL)の間で分配し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に進行させた。 LC/MS:方法3MH⁺674,retentiontime2.03分.

中間体108

(7R,14R)−6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル〕−1−(ジフルオロメトキシ)−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体23(100.0mg、0.169mmol)のTHF(4.0mL)溶液に78℃で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.20mL、0.20mmol、THF中1M)を添加し、次いで、(2−ブロモエトキシ)−tertブチルジメチルシラン(50.0μL、0.231mmol)を加えた。反応混合物を24時間、70℃でマイクロ波中で加熱し、その後飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に進行させました。 LC/MS方法3:ESIMH⁺750,retentiontime4.23分.

中間体109

((7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6、7ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体108(80.0mg、0.107mmol)のTHF(5.0mL)溶液に、周囲温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.20mL、0.20mmol、THF中1M)を添加し、混合物を72時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)およびDCM(3×10mL)に分配し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を次のステップに進行した。 LC/MS方法3:ESIMH⁺636,保持時間3.21分.

中間体110

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(c)メチル−6,7−ジヒドロ7、14−メタノベンゾイミダゾ[1、2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(90.0mg、0.24mmol)のTHF溶液(4mL)中に、KHMDSのTHF溶液(1M、0.25mL、0.25mmol)を−78℃で滴下添加し、混合物を30分間撹拌し、そしてCD3I(30.1μL、0.48mmol)を添加した。反応混合物を0℃に温め、3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、Na2SO4で乾燥させ、EtOAcで抽出し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、0−10%のMeOH/EtOAcで溶出して、表題化合物(95mg、99%)を得た。LC/MS方法3:ESIMH⁺393,保持時間1.93分.

中間体111

tert−ブチル(2−{5−[(7R,14R)−1−ジフルオロメトキシ−6−(トリ重水素)メチル−5−オキソ−5,6,7,14テトラヒドロ-7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート tert−ブチルN−[1−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]エチル]カルバメート(260mg、0.72mmol)及び中間体110(94mg、0.24mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、K3PO4(294mg、1.40mmol)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート(15mg、0.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28mg、0.03mmol)を加えた。混合物を窒素で10分間脱気し、18時間110℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、0−10%のMeOH/DCMで溶出し、表題化合物(40mg、28%)を得た。.LC/MS方法3:ESIMH⁺594,保持時間2.10分.

中間体112

rac2−(5−{(1R,3R)−3−アミノ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル}−4−メチルピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール 中間体61(0.15g、0.6mmol)および酢酸カリウム(0.15g、1.5mmol)を密閉可能な容器中で、無水1,4−ジオキサン(5mL)中に懸濁した。混合物を攪拌し、N2気流下で徹底的に15分間脱気し、次に、ビス[3−(ジフェニルホスファニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−1-イル]鉄;ジクロロメタン;ジクロロパラジウム(0.02gで、0.02mmol)で処置し、そして、ジオキサン(1mL)および2MK2CO3(1.24mL)水溶液の混合物中の中間体71(82%、0.25g、0.4mmol)を添加し、混合物を一晩100℃で加温した。室温に冷却後、混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、セライトのパッド上で濾過した。濾過物を水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で濃縮し、褐色のガム状物として粗生成物(0.6g)を得た。カラムクロマトグラフィー(C18、バイオタージアイソレラ60g)を0から50%アセトニトリル水で溶出し、0.1%NH4OHでスパイクして、オレンジ色のガラスとして表題化合物(0.15g、58%)を得た。材料は、次のステップで使用する前にトルエンで2回共沸した。 方法8HPLC−MS:MH+m/z518,RT1.43分.¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ8.56−8.51(m,1H),7.99−7.77(m,1H),7.63−7.53(m,1H),7.43−7.31(m,2H),7.29−7.24(m,1H),7.06−6.73(m,1H),5.10−4.90(m,2H),4.47−4.31(m,1H),3.52−3.40(m,1H),2.34−2.27(m,3H),2.03−1.81(m,3H),1.52−1.45(m,6H).

中間体113

(7R,14R)−11−[6−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ7J4−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20について記載したものと同じ手順工程を含む方法に従ってパラジウム触媒鈴木カップリングを行い、実施例11(450mg、1.20mmol)およびtert−ブチル−ジメチル−[1−メチル−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1、−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]エトキシ]シラン(483mg、1.86mmol)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0〜100%EtOAc、及びそれからEtOAc中の1〜10%MeOH)により精製し、褐色の固体として表題化合物(650mg、81%)を得た。LCMS方法3(ES+)RT3.20分,605(M+H)^+.

中間体114 tert−ブチルN−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メチル-エチル]カルバメート 2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−アミン(200mg、0.92mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、ジ−tert−ブチルジカルバメートTHF溶液(1.0M)(1.3mL、1.3mmol)を追加した。2時間後、溶媒を真空下で除去し、オレンジ色のガム状物(300mg、92%)として表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+)RT1.88分,338.0/340.0(M+Na)⁺.

中間体115

tert−ブチル(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7.14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−リットルリットル−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート 表題化合物を実施例11(300mg、0.80mmol)及び中間体114(252mg、0.80mmol)から、実施例70について記載した方法に従って、調製した。 粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーの(SiO2、DCM中の0〜100%EtOAc、及びそれからEtOAc中の1〜10%MeOH)によって精製し、表題化合物(154mg、33%)を得た。LCMS方法3(ES+)RT1.43分,577.2(M+H)⁺

中間体116

tert−ブチル(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート 表題化合物を実施例70の方法に従って、実施例10(50mg、0.13mmol)及び中間体114(100mg、0.32mmol)から製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0〜100%EtOAc、及びそれからEtOAc中の1〜10%MeOH)によって精製し、表題化合物(55mg、71%)を得た。 LCMS方法3(ES+)RT2.16分,595.2(M+H)⁺

中間体117

tert−ブチル{(1R,3R)−1−[2−アセチル−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ2.3ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル}カルバメート アルゴン下で乾燥トルエン(30mL)中の中間体42(2.3g、2.6mmol)の脱気した溶液に、トリブチル(L−エトキシビニル)スズ(1.1mLg、3.2mmol)を添加し、そしてビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(100mg、0.141mmol)を加えた。反応混合物を48時間105℃で加熱した。さらにトリブチル(L−エトキシビニル)スズ(1.1g、2.0mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)−ジクロリド(64mg、0.0912mmol)を添加し、反応混合物を105℃でさらに5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、KFの飽和水溶液に注いだ。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をTHF(50mL)に再溶解し、p−トルエンスルホン酸(200mg)及び水(5mL)を添加し、混合物を5時間45℃で加熱した。混合物を固体NaHCO3で中和し、氷上に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗化合物を、ヘプタン50%−酢酸エチル50%を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として表題化合物1.27gを得た。LCMS方法3塩基性(ES+)RT2.75分.492.1(M+H)⁺.

中間体118

(7R.14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル−7.14ジヒドロ7.14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体117(0.48g、0.976mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、固体NaHCO3で中性pHにし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、0.25g(65%)の表題化合物を得た。 LCMS塩基性方法3(ES+)RT2.42分.,374.1(M+H)⁺.

中間体119

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン THF(8mL)およびエタノール(8mL)との混合物中の中間体118(350mg、0.893mmol)の溶液に、マクロポーラスポリマー担持シアノボロハイドライド(1.12g、4.4mmol、4.0mmol/gローディング)及び酢酸(50μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。残留物を氷/水に注ぎ、固体NaHC03をpH=9まで添加した。水相をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗化合物を順相クロマトグラフィー(5%DCM−95%MeOH)により精製し、ジアステレオマーの混合物として237mg(71%)の表題化合物を得た。LCMS方法3塩基性(ES+)RT1.99分.,376.1(M+H)⁺.

中間体120及び121

(5R,7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ-7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン (5S,7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ-7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 表題化合物は、中間体119(0.118g)から、キラルパックOD−A20カラム(50*266、360mL/分、25℃、CO2+20%iPrOH、濃度24g/1)のSFC条件下で精製することにより単離され、37mg(31%)の中間体120(RT3.65分)および40.0mg(34%)の中間体121(RT7.57分)をそれぞれ得た。 中間体120:LCMS方法4(ES+)RT2.18分.,376.2(M+H)+. 中間体121:LCMS方法4(ES+)RT2.14分.,376.2(M+H)+.

中間体122

tert−ブチル{(1R,3R)−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル}カルバメート 中間体22(5g、8,331mmol)をDCM(10mL)に懸濁し、氷浴上で冷却した。トリエチルアミン(2.6mL、18,33mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(2.2g、10.0mmol)を加えた。反応物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水(10mL)の添加によりクエンチした。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル7/3で溶出)で精製し、白色の固体として表題化合物5.1g(87%)を得た。 LCMS方法3(ES+)RT3.64分.,700.3/702.3(M+H)⁺

中間体123

エチル2−{(1R,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ]−7−−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル}−3−(ジフルオロメトキシ)安息香酸 中間体122(5g、7.14mmol)、炭酸カリウム(1.50g、10.71mmol)、モレキュラーシーブ4A°粉末(2g)とジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)(350mg、0,57mmol)を、乾燥ジメチルスルホキシド(50mL)およびエタノール(1.8mL、32mmol)中に懸濁させました。スラリーを一晩、100℃で、5バールCOガス下で撹拌した。スラリーをセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液をMgSO4で乾燥し、水性NH4Cl(20mL)飽和水溶液、Brine(20mL)で順次洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色固体として粗表題化合物5.1gを得、さらに精製することなく使用した。LCMS方法3(ES+)RT3.64分.,738.1(M+H)⁺.

中間体124

tert−ブチル{(1R,3R)−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル−5−イル]−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2a]ベンズイミダゾール−3−イル}カルバメート 中間体1236(3g)をエタノール(30mL)に溶解した。0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を加え、続いて塩化カルシウム(1.805g)を加えた。反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。濾液を水(2×20mL)およびBrine(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物を塩基性逆相分取HPLCによって精製し、白色の固体として948mg(33%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+)RT3.45分696.3(M+H)⁺.

中間体125

tert−ブチル{(1R,3R)−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−(ジフルオロメトキシ)−6−ホルミルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル}カルバメート 中間体124(750mg、1.08mmol)を室温で1,4−ジオキサン(16mL)に溶解し、二酸化マンガン(2.3g、27mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌した。粗反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、クロロホルム20mLで洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固し、860mgの粗表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。LCMS方法3塩基性(ES+)RT5.85分.694.4(M+H)⁺.

中間体126

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−yl]−1−(ジフルオロメトキシ)−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体125(860mg、1.24mmol)を、中間体118の合成について記載した手順に従って処理し、黄色のガラスとして710mg(99%)の表題化合物を得た。LCMS方法3塩基性(ES+)RT5.76分.,576.2(M+H)⁺.

中間体127

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体126(710mg、1.23mmol)を中間体119に記載の合成方法に従って処理し、黄色の油状物として655mg(92%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3塩基性(ES+)RT5.84分.,578.7(M+H)⁺.

中間体128

−[(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−514ジヒドロ7、14メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン 中間体127(655mg、1.13mmol)のジクロロメタン溶液(11mL)に、順次ピリジン(0.28mL、3.4mmol)および無水酢酸(0.22mL、2.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物をNH4C1の飽和水溶液(2×20mL)及びおよびNaHCO3の飽和水溶液(2×10mL)で洗浄した。水相をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し真空濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチルで100%から酢酸エチル/エタノール9/1で溶出)により精製し、黄色ガラスとして300mg(43%)の表題化合物を得た。。 LCMS方法3塩基性(ES+)RT5.84分.,620.3(M+H)+

中間体129

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体127(30mg、0.051mmol)を2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)およびホルムアルデヒド(1mLの、25.97mmol)中で、30分間室温で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを添加した(20mg、0.52mmol)。反応混合物を70℃で2時間加熱した。室温で、追加のナトリウム水素化ホウ素(20mg、0.52mmol)を添加し、さらに反応混合物を1時間70℃で加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残留固形物を2,2,2−トリフルオロエタノール(×42mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。 LCMS方法3塩基性(ES+)RT5.97分.,592.2(M+H)⁺.

中間体130

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン アセトニトリル(1mL)およびN、N−ジメチルホルムアミド(17μ1)中の中間体126(0.074mmol)に、、トリフルオロ酢酸(7μL、0.092mmol)、フッ化水素カリウム(4.4mgを、0.055mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(16μL、0.11mmol)を0℃で順次添加した。得られたスラリーを一晩周囲温度まで温めた。次いで、反応混合物を蒸発させ、分取塩基性逆相HPLCによって精製した。これを酸性分取HPLCでさらに精製し、表題化合物のTFA塩を得、EtOAc(2mL)に溶解し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。水層をEtOAc(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物として表題化合物7mg(15%)を得た。LCMS方法3(ES+)RT6.08分.,646.2(M+H)⁺.

中間体131及び中間体132

(5R,7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,14−−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5][2,5]ベンゾジアゾシン及び (5S,7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,14−−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体126(0.72mmol)のアセトニトリル(5mL)及びDMF(166μL)溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(69μL、0.90mmol)、フッ化水素カリウム(43mg、0.54mmol)そして(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(159μL、1.08mmol)を連続的に添加した。得られたスラリーを3時間室温に温めた。次いで、反応混合物をEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液で希釈した。二相を分離し、水層をさらにEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製した(ジクロロメタン−メタノール−アンモニア水/2.7:0.3:97で溶出する)。これを、逆相分取HPLCによる第二の精製を行い、以下のジアステレオ異性体を得た: 4.8mg(1%)の中間体131: LCMS方法3(ES+)RT3.65分.,646.2(M+H)⁺. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(m,2H),7.19(m,1H),7.05(s,2H),7.00(m,1H),6.85(m,2H),6.35(m,1H),5.33(m,1H),4.52(d,1H,J=7.0Hz),3.48(m,1H),2.83(m,1H),2.42(m,1H),1.67(s,6H),0.87(s,9H),−0.07(d,6H,J=1.2Hz). 2.8mg(5%)の中間体132: LCMS方法3(ES+)RT3.66分.,646.2(M+H)⁺. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(m,2H),7.94(m,1H),7.53(m,2H),7.31(m,2H),7.23(m,1H),6.76(m,1H),6.32(m,1H),4.88(m,1H),3.39(m,1H),3.19(m,1H),2.67(m,1H),2.54(m,1H),1.70(s,6H),0.89(s,9H),−0.04(s,6H)

中間体133 1−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール 1−(5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール(700mg、2.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.15g、4.49mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(92mg、0.112mmol)、酢酸カリウム(890mg、8.97mmol)、及び1,4−ジオキサン(10mL)を小さなRBフラスコに入れ、脱気し、窒素下に置いた。次いで、混合物を2時間105℃で加熱した。混合物を冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥さ、濾過し、真空下で蒸発させ、暗褐色の固体1.60gとして表題化合物を得た。LC/MS方法3:RT1.93分,m/z360.

中間体134 1−(5−ブロモ−6−メチル−2−ピリジル)−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール 2,5−ジブロモ−6−メチルピリジン(1.30g、5.18mmol)および3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール塩酸塩(1.00g、5.63mmol)を撹拌棒と共に小さなRBフラスコに加えた。N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.90mL、5.2mmol)を添加し、混合物を4時間130℃で加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、DCMから15%EtOAcのDCMへの勾配)を行い、白色の固体(210mg、13.0%の収率)として標題化合物を得た。¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.32(s,1H),6.32(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),4.19(dd,J=9.6,1.0Hz,2H),3.93(dt,J=9.4,1.3Hz,2H),2.42(s,3H).LC/MS方法3:RT2.02分,m/z313/315.

中間体135 1−[6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール 中間体134を中間体133について記載した合成手順に従って処理し、淡褐色のゴム状物として表題化合物を得、さらに精製することなく使用した。 LC/MS方法3:RT2.29分,m/z359.

中間体136

2−エチルヘキシル3−[2−[(1R,3S)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾ1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルファニルプロパン酸 N、N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(1.63mL、9.31mmol)を、中間体38(2.00g、4.66mmol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL)に添加した。混合物を脱気し、窒素で再充填した。触媒であるトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(213mg、0.233mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(275mg、0.466mmol)および3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシルエステル(1.86mL、7.93mmol)を添加し、混合物を脱気し、窒素を充填し、18時間105℃で窒素下で加熱した。混合物をEtOAc(250mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(100mL)の間で分配した。有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で濃縮し、4.00gの黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールまでの勾配)により精製して、淡黄色の泡状物(2.10g、80%の収率)として表題生成物を得た。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ7.62(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.54-7.41(m,1H),7.36-7.21(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.06-6.86(m,1H),6.74-6.52(m,1H),6.46-6.21(m,1H),6.03(dd,J=6.7,3.7Hz,1H),5.36-5.07(m,1H),4.05-3.80(m,2H),3.35(td,J=6.8,2.6Hz,2H),3.25-2.64(m,4H),2.24(ddt,J=24.0,16.6,8.4Hz,1H),1.50(dd,J=12.5,6.4Hz,1H),1.37-1.08(m,8H),0.92-0.68(m,6H).LC/MS方法3:RT3.00分,m/z381/383.

中間体137 1−(5−ブロモ−4−メチル−2−ピリジル)−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール 表題化合物を、中間体134について記載した合成手順に従って、2,5−ジブロモ−4−メチルピリジン及び3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール塩酸塩から合成した。

中間体138 1−[4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール 中間体137を中間体135に記載の合成手順に従って処理し、表題化合物を得、さらに精製することなく使用した。

中間体139 エチル5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−カルボン酸 5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−カルボン酸(17.8g、82mmol)をエタノール(185mL)に溶解した。硫酸(38.6g、394mmol、21mL)を添加し、得られた懸濁液を80℃に予熱した油浴中に置いた。追加の硫酸(3.68g、37.5mmol、2mL)を加え、加熱をさらに1時間続け、その後室温まで冷却した。固体を濾過し、残渣をEtOHで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をEtOAc(300mL)及び飽和水性NaHCO3水溶液(300mL)に添加した。層を分離し、水相をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機物を、Brine(300mL)で洗浄し、で乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させ、暗色固体を得、カラムクロマトグラフィー300gシリカ(ヘプタン中の20%から50%のEtOAc)により精製して、黄色の固体として表題化合物(12.24g、44%)を得た。¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.87(s,1H),4.53(q,J=7.1Hz,2H),2.76(s,3H),1.46(t,J=7.1Hz,3H).LC/MS方法11RT1.57分,[M+H]⁺:245/247Br−isotope.

中間体140 2−(5−ブロモ−4−メチルピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール 窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミド溶液(ET2O中3M、109mmol36.4mL)を氷/水浴で冷却しながら、ジエチルエーテル(300mL)中の中間体139(10.7g、43.7mmol)の撹拌混合物に滴下した。添加中に懸濁液が形成された。添加が完了した時、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を慎重に飽和水性NH4C1溶液(300mL)でクエンチした。得られた有機層を分離し、水相をEt2O(300mL)で抽出した。合わせた有機物をBrineで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、洗浄し、濾過し、蒸発乾固して橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(300gシリカ、10%から>50%のヘプタン中EtOAc)により精製し、淡黄色油(7.5gであり、74%)として表題化合物を得た。¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.67(s,1H),4.51(s,1H),2.65(s,3H),1.58(s,6H).LC/MS方法9:[M+H]⁺231/233Br−isotope.

中間体141

(1R,3R)−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−(ジフルオロメトキシ)−6−(メチルスルファニル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−3−アミン 中間体22(415mg、0.69mmol)のDMSO(2mL)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(64mg、0.83mmol)を加えました。反応混合物を100℃で25分間撹拌した。水(20mL)および酢酸エチル(40mL)を反応混合物に加え、二層に分離した。水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、DCM/メタノール/NH4OH(100%DCMから90/10/1)を溶離液として用い、シリカゲル上で精製し、褐色の固体として310mg(73%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.72分,[M+H]+=612.2

中間体142

(7R,14R)−11−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチル−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノ−5λ−4−−ベンゾイミダゾ[2,1−d][1,2,5]ベンゾチアジアゾシン5−酸化物 中間体141(87mg、0.14mmol)の脱気MeOH溶液(5mL)中に中の臭素19mg、0.12mmol)のメタノール(0.5mL)溶液を添加した。反応混合物を1時間後に蒸発させ、残渣をDCM(5mL)中に溶解した。溶液を5分間アルゴンのバブリングを溶液に通することにより脱気した。炭酸カリウム(63mg、0.45mmol)および3−クロロ過安息香酸(74mg、0.43mmol)を混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、DCM(40mL)で希釈し、有機層を水(2×20mL)で洗浄し、相分離カートリッジに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をDCM/メタノール/NH₄OH(100%DCMから90/10/1)を溶出液として用いて、シリカゲル上で精製して、暗色油として表題化合物8mg(10%)を得た。LCMS方法3(ES⁺):RT3.27分,[M+H]+=626.2.

中間体143 5−ブロモ−2−(1−メチルスルフォニルシクロプロピル)ピリジン 5−ブロモ−2−[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン(300mg、1.20mmol)、1,2−ジブロモエタン(0.12mL、1.40mmol)、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド(377mg、1.20mmol)および水酸化ナトリウム50%水溶液(7.5mL、94mmol)をアセトニトリル(8mL)中で混合した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。水性飽和NaCl溶液および酢酸エチルを反応混合物に加え、二層に分離した。有機層を、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相塩基性LCMSによって精製し、オフホワイトの固体として32mg(10%)の表題化合物)を得た。LCMS方法3(ES+):RT1.86分,[M+H]+=276.

中間体144

(1R)−1−[2ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−1、2−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−3−オン 間体19(3G、6.98mmol)のクロロホルム溶液(60mL)に、二酸化マンガン(3.64g、42mmol)を添加し、反応混合物を、室温で3時間撹拌し、その後追加の二酸化マンガン(2g、23mmol)を加え、一晩攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、クロロホルム(2×60mL)でリンスし、ろ液を真空中で濃縮し、ベージュ色の固体として2.91g(97%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3(ES+):RT4,88分,[M+H]+=427.

中間体145

N−{(1R,3E)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−1、2−ジヒドロ−3H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イリデン}−2−メチルプロパン−2−スルフィン チタン(IV)イソプロポキシド(1,86mL、9.52mmol)を、中間体144(1.85g、4.33mmol)の乾燥THF溶液(43mL)に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、それからた (R)−(+)−2−propanesulfinamide(642mg、5.2mmol)。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。さらに、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(320mg、2.58mmol)を加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、沈殿が観察されるまでメタノール、次いでNaHCO3の飽和水溶液を加えました。スラリーをEtOAc(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。ろ液を、Brineで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で精製し(EtOAc/ヘプタンの20%から50%の勾配)、褐色固体として770mg(34%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3(ES+):RT2.82分,[M+H]⁺=530.

中間体146

N−{(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル}−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 中間体145(8g、15.1mmol)の乾燥DCM(90mL)溶液に、3Mの臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(17.6mL、52.8mmol)を滴下し、−70℃に冷却した。反応混合物を10分間−70℃で、2時間0℃で撹拌し、その後NH4Cl飽和溶液(100mL)の添加によりクエンチした。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し(50〜100%のエチルヘプタン/酢酸の勾配)、ベージュ色の固体として2.91g(35%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.68分,[M+H]⁺=546.10

中間体147

(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−アミン 中間体146(2.91g、5.32mmol)を乾燥1,4−ジオキサン(150mL)に溶解した。HCl/ジオキサン(4M)(6.65mL、27mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(50mL)に溶かし、NaHCO3の飽和水溶液(20mL)を加えました。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、蒸発させて、黄色固体として2.2g(93%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.43分,[M+H]⁺=442.1.

中間体148

(7R,14R)−11クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−7メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 中間体147(50mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(23mg、0.170mmol)、ジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(4mg、0.006mmol)を脱気した1,4−ジオキサン(2mL)中で混合した。混合物を4時間120℃で、COガス(3バール)下で撹拌した。追加のビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(4mg、0.006mmol)を室温で反応器に導入し、反応物を16時間120℃でCO(3バール)下で撹拌し続けた。粗混合物を、シリカゲル(溶離液として酢酸エチル)で精製し、オフホワイトの固体として71mg(37%)の表題化合物のを得た。.LCMS方法3(ES+):RT2.34分,[M+H]+=390.

中間体149

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−6,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 中間体148(80mg、0.21mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(30mg、0.08mmol)を乾燥THF(2mL)中で混合した。0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(9mg、0.246mmol)を加えた。反応混合物を35分間室温で撹拌した。ヨードメタン(0.08mL、1.24mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物に水(1mL)を加えてクエンチした。水層をEtOAc(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄,で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル(50%から100%のヘプタン/DCM)で精製し、白色固体として60mg(72%)の表題化合物を得た。LCMS方法4(ES+):RT2.63分,[M+H]⁺404.

中間体150

tert−ブチル(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−7−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート tert−ブチルN−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メチル−エチル]カルバメート(36mg、0.11mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(36mg、0.14mmol)、酢酸カリウム(11mg、0.12mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(6mg、0.008mmol)を、ジオキサン(3mL)中で混合した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を45μΜフィルターを通して濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を、n−ブタノール(5mL)に溶解し、中間体148(15mg、0.038mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(4mg、0.009mmol)、トリス(ジベンゼンイリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4mg、0.0038mmol)、カリウム三リン酸(17mg、0.077mmol)および水(50μL)を加えた。反応混合物を25分間マイクロ波中、140℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相塩基性分取HPLC−MSにより精製し、ベージュ色の固体として13mg(57%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.42分,[M+H]⁺=591.

中間体151

(1R,3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール 中間体21(2g、3.33mmol)のDMF溶液(12mL)に、イミダゾール(283mg、4.16mmol)およびtert−ブチルジメチルクロロシラン(543mg、3.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した添加した。次いで、反応物をジエチルエーテル(30mL)および水(30mL)で希釈した。水層をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、Brineで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS方法3(ES+):RT7.09分.

中間体152

エチル−2−({(1R,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1−イル}−3−(ジフルオロメトキシ)ベンゾエート 中間体151(2.05g、2.87mmol)、炭酸カリウム(1.5当量、4.30mmol)、モレキュラーシーブ4A粉末(860mg)及びジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)(0.08当量、0.23mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(20mL)およびエタノール(0.75mL)に懸濁した。反応混合物を16時間、COガス5バール下100℃で攪拌した。この時間の後、もう一度ジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)を加え、反応物を、反応を完了するためにCOガス5バール下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライト上で濾過し、EtOAc(50mL)および水(50mL)の間で分配した。有機層を水(2×20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し(DCM:MeOH=99.5%:0.5%)、824mg(38%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT3.92分,753(M+H)⁺.

中間体153

[2−{(1R,3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2Jジヒドロ−1H−ピロロ[[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1−イル}−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]メタノール 中間体152(780mg、1.04mmol)を乾燥エタノール(8mL)に溶解した。0℃で、塩化カルシウム(460mg、4.15mmol)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(317mg、8.30mmol)を加えた。反応物を周囲温度に温め、4時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(20mL)および水(10mL)で希釈した。有機層をBrineで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン:酢酸=80:20)上で精製し、233mg(32%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT3.69分,711(M+H)⁺.

中間体154

2−{(1R,3S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7−[2−(2−([tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2Jジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1−イル}−3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド 中間体153(233mg、0.33mmol)をDCM(5mL)に溶解し、Dess−Martinペルヨージナン(157mg、0.36mmol)を添加した。スラリーを周囲温度で一晩撹拌した。追加のDess−Martinペルヨージナン(72mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌し、反応を完了させた。スラリーをろ過し、ろ液をDCM(20mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液(10mL)により洗浄した。水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄,で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(20:80酢酸エチルヘキサン)で精製し、190mg(82%)の表題化合物のを得たLCMS方法3(ES+):RT3.79分,709(M+H)⁺.

中間体155

(1R,3S)−1−[2−ジフルオロメトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル]−7−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2、3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]]ベンズイミダゾール−3−オール 中間体154(190mg、0.27mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(54μL、054mmol)、続いて(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(79μL、0.54mmol)を加えた。反応物を室温に温め、2時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAc(10mL)および水(5mL)で希釈した。水層をさらにEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(255mg、1.34mmol)を加えました。反応物を室温で一晩撹拌した。追加のp−トルエンスルホン酸 一水和物(100mg、0.53mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、反応を完了させた。反応混合物をEtOAc(10mL)とNaHCO3の飽和水溶液(5mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相塩基性分取HPLC−MSにより精製し、白色の固体として97mg(66%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.03分,551(M+H)⁺.

中間体156

(1R,3R)−7−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−アミン 0℃で、DCM(4mL)中の中間体72の溶液(212mg、0.42mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(4mg、0.033mmol)をN、N−ジz5opropylethyla分e(441μL、2.52mmol)を添加した、tert−ブチルジメチルシリル−trifiuoromethanesulfonate(395μL、1.69mmol)が続きます。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温め前に反応混合物を20分間0℃で撹拌した。45分後、反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、(相分離カートリッジを通すことにより)、水(2×50mL)、Brine(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中60−100%のEtOAc、次いでEtOAc中0〜25%のMeOH)により精製して、アセトニトリル/水から凍結乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得った(190mg、73%)。LCMS方法3(ES+)618(M+H)⁺,RT3.44分. LCMS方法4(ES+)618(M+H)⁺,RT3.04分.

中間体157

(6R,12R)−2−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1]ベンズアゼピン マイクロ波バイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.5mg、0.01mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’、4’、6’−トリイソプロピル(10.2mg、0.021mmol)を添加し、続いて脱気した1,4−ジオキサン(2mL)を添加し、マイクロ波バイアルを密封し、脱気し、室温で30分間撹拌した。この時間の後、中間体156(125mg、0.20mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(41mg、0.40mmol)を加え、反応混合物を18時間110℃で脱気し、加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(25mL)および水(25mL)の間で分配し、層を分離し、水層をEtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機物をBrine(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をラムクロマトグラフィー(SiO₂、DCM中0−20%のMeOH)によって精製し、暗褐色のガラスとして表題化合物(69mg、59%)を得た。 ¹HNMR(300MHz,Methanol−d₄)δ8.95(d,J=1.6Hz,2H),8.37(d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=11.2Hz,1H),6.96(t,J=75Hz,1H),6.88(t,J=8.1Hz,1H),6.40-6.26(m,2H),4.89-4.73(m,2H)3.45-3.32(m,1H),2.21(d,J=10.5Hz,1H),1.73(s,6H),0.91(s,9H),−0.01(s,6H). LCMS:方法3(ES+)582(M+H)⁺,RT3.39分. LCMS方法4(ES+)582(M+H)⁺,RT3.48分.

中間体159

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−11−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 中間体110(2.01g、5.12mmol)の1,4−ジオキサン(18mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.97g、7.8mmol)、酢酸カリウム、(1.5g、15.1mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(197mg、0.15mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(242mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を10分間脱気してから、3時間マイクロ波で140℃に加熱した。水およびEtOAcを反応混合物に加え、水相をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗残留物を得、シリカ上でカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン:EtOAc勾配0%から100%まで;続いてDCM:MeOH勾配10%MeOHまで)により精製し、白色固体として表題化合物を提供した(2.2g、89%収率)。LC/MS:方法3RT2.27分,[M+H]⁺=485.

中間体160

(7R,14R)−11−[2−(cis−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−ヒドロキシ−3-メチルクロロブチル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 脱気した1,4−ジオキサン(10mL)中の中間体159(401mg、0.83mmol)および中間体79(403mg、1.08mmol)に、1,1’−ビス(ジフェニルフォスピノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(35mg、0.043mmol)およびK3PO4(282mg、1.33mmol)を加え、反応混合物を脱気し、次いで110℃で18時間またはLCMS分析で反応が完了することを確認されるまで加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、EtOAc(20mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)との間で分配し、層を分離し、水性相をさらにEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、0−100%のEtOAc、続いてDCM中の0〜15%MeOH)で精製し、黄色の泡状物として表題化合物(221mg、41%)を得た。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.12(s,2H),8.27(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.69(t,J=73.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),6.31(d,J=7.2Hz,1H),5.25(d,J=6.9Hz,1H),5.03(s,1H),3.58-3.45(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.84(d,J=13.6Hz,1H),2.56-2.45(m,2H),2.48-2.40(m,1H),0.93(s,3H),0.80(s,6H),−0.19(d,J=1.4Hz,9H). LCMS:方法3(ES+)651(M+H)⁺,RT2.51分.

中間体161

エチル2−[2−[(1R,3S)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルファニルアセテート 表題化合物を中間体136の方法により、中間体38(2.02g、4.7mmol)、N、N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(1.63mL、9.31mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(213mg、0.23mmol)、4、5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(275mg、0.47mmol)及びチオグリコール酸エチル(980mg、7.99mmol)から調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中20−100%EtOAc)で精製し、黄色固体として表題化合物(1.76gの80%)を得た。 LCMS:方法3(ES+)469(M+H)⁺,RT2.08分. LCMS:方法4(ES+)469(M+H)⁺,RT2.05分.

中間体162

エチル(7S,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−6,7−ジヒドロ14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−カルボン酸5,5−ジオキシド

中間体163

エチル(7R,14S)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−6,7−ジヒドロ14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾジアゾシン−6−カルボキシレート5−酸化物 実施例115(150mg、0.33mmol)のDCM溶液(5mL)に、3−クロロペルオキシ安息香酸(149mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を18時間、室温で攪拌し、その後、反応混合物をDCM(25mL)および水(25mL)の間で分配し、層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機物を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、DCM中0〜60%のEtOAc)、アセトニトリル/水から凍結乾燥し、オフホワイトの固体として中間体162(65mg、40%)を得、白色固体として中間体163(47mg、30%)を得た。

中間体162 LCMS:方法3(ES+)483(M+H)⁺,RT2.12分(マイナージアステレオ異性体)及び2.26分(主要ジアステレオ異性体) LCMS:方法4(ES+)483(M+H)⁺,RT2.09分(マイナージアステレオ異性体)及び2.26分(主要ジアステレオ異性体).

中間体163 LCMS:方法3(ES+)467(M+H)⁺,RT2.22分(主要ジアステレオ異性体) LCMS:方法4(ES+)467(M+H)⁺,RT2.20分(主要ジアステレオ異性体).

中間体164

2−[(7S,14R)−11−chloro−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−イル]プロパン−2−オール 0℃の実施例115(98mg、0.22mmol)のTHFの溶液(5mL)中に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.16mL、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。この時間の後、反応をメタノールでクエンチし、真空中で濃縮し、EtOAc(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配し、層を分離し、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機物をBrine(60mL)で洗浄し、(MgSO₄で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−20%MeOH)で精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、表題化合物(28mg、29%)を得た。LCMS:方法3(ES+)437(M+H)⁺,RT2.44分. LCMS:方法4(ES+)437(M+H)⁺,RT2.38分.

中間体165

[(7S,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−イル]メタノール −10℃で、実施例115(88mg、0.15mmol)のTHF溶液(1.5mL)中に、水素化リチウムアルミニウム(THF中の2M溶液、0.1mL、0.20mmol)を加えた。反応混合物を、0℃未満で1時間攪拌し、その後、2MHCl数滴で反応をクエンチし、攪拌し、それから10%NaOH(水溶液)(20mL)で塩基性化し、そしてEtOAc(4×25mL)で抽出した。合わせた有機相を(Na₂SO₄)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し(SiO2DCM中の50〜100%のEtOAc、続いてEtOAc中0−20%のMeOH)、アセトニトリル/水から凍結乾燥し、白色固体として表題化合物(35mg、57%)を得た。LCMS:方法3(ES+)409(M+H)⁺,RT2.18分(majordiastereoisomer)and2.22分(分ordiastereoisomer) LCMS:方法4(ES+)409(M+H)⁺,RT2.14分.

中間体166

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−トリメチルシリルオキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ)[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(750mg、2.00mmol)、6−(2−(トリメチルシリルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(1.41g、4.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(94mg、0.1mmol)およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(91mg、0.24mmol、97質量%)を、丸底フラスコに添加し、排気し、窒素で再充填した、そして1,4−ジオキサン(10mL)、続いてリン酸カリウム(1.27g、6.00mmol)水溶液(1mL)を加えた。混合物を脱ガスし、窒素下に置き、そして105℃で一晩に加熱した。混合物をEtOAcおよび水との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(EtOAcから15%MeOHへの勾配)により精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(1.05g、96%収率)。LC/MS方法3:RT1.61分,m/z549.

中間体167 tert−ブチル3−(5−ブロモ−2−ピリジル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシレート 2,5−ジブロモピリジン(2.00g、8.27mmol)をトルエン(40mL)に溶解し, −78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(7.1mL、9.9mmol、1.40M)のn−ヘキサン溶液を滴下し、10分間攪拌し、その後トルエン(3mL)中のN−BOC−3−ピロリジノン(1.61g、8.69mmol)を添加した。混合物を1時間−60℃で撹拌し、メタノール(2mL)でクエンチし、EtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層を真空下で濃縮し、粗残留物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、iso−ヘキサン中0〜60%のEtOAc勾配)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(1.05g、3.06mmol、37%収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.65(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),5.76(s,1H),3.63(t,J=11.3Hz,1H),3.56-3.37(m,4H),2.43-2.21(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.41(s,9H).LC/MS方法3:RT1.57分,m/z341/343(−veion).

中間体168 メチルN−[1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メチル-エチル]カルバメート 2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−アミン(2g、9.25mmol)の冷却(0℃)ジクロロメタン溶液(50mL)に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量、20.3mmol)、続いてクロロギ酸メチル(1当量、9.25mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。ジクロロメタン溶液を、2MのHCl(×2)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、淡い赤みがかった固体2.6gを得、さらに精製することなく使用した。 LCMS方法3RT=1.15分

中間体169

1−[2−[(1R,3S)−3−ブロモ−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタノン 中間体181(58.0mg、0.148mmol)およびトリフェニルホスフィン(43.0mgを、0.162mmol)をDCM(2mL)に溶解し、0℃で、四臭化炭素(54.0mg、0.163mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、3時間撹拌し、水とDCMの間に分配し、そして有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(DCM中0%−5%のMeOH)によって精製し標記化合物(74mg、77%)を得た。LC/MS:方法3ESIMH⁺455/457,保持時間2.18分.

中間体170 2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N、N−ジメチル−プロパン−2−アミン 1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−1−メチルエチルアミン(500mg、2.20mmol)のTHF(15mL溶液に0℃で水素化ナトリウム(97mg、2.43mmol)を加えた。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、その後ヨードメタン(0.17mL、2.64mmol)を滴下添加した。混合物を0分間0℃で撹拌、その後室温に温め、16時間撹拌した。ヨードメタン(0.165mL、2.64mmol)を添加し、さらに1時間攪拌してから、飽和水性NH4C1溶液でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2S04で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0−5%のMeOH)によって精製して、標題化合物(120mg、22%)を得た。 LC/MS:方法3保持時間1.23分.

中間体171

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(150mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(150mg、0.59mmol)、酢酸カリウム(117mg、1.19mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(15mg、0.040mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を10分間脱気してから、3時間マイクロ波で140℃に加熱した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、さらにEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空中で溶媒を除去し、標題化合物を得、さらに精製することなく使用した。LC/MS:方法3RT2.09分,[M+H]⁺=468.

中間体172

N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−3−イル]−6−メトキシ−ピリジン−3−スルホンアミド 中間体40(500mg、1.17mmol)及びN、N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol、180mg)のジクロロメタン溶液(12mL)に6−メトキシピリジン−3−スルホニルクロリド(325mg、1.52mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0−100%EtOAcのヘキサン溶液)により精製して暗ベージュ色の固体として表題化合物(600mg、86%)を得た。LCMS(ES+)方法3:600/602(M+H)⁺,RT2.4分

中間体173

2−[(1R,3S)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 中間体136(1.0g、1.67mmol)のジメチルスルホキシド(2.8mL)溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(EtOH中3M、1.13mL、3.3mmol)を加えた。反応混合物を10分間攪拌を加えてから、さらにナトリウムエトキシド溶液(エタノール中3M、1.13mL、3.3mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。 水2mL中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(1.0g、8.58mmol)及び酢酸ナトリウム(550mg、6.70mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcおよび水を反応混合物に添加し、二相に分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)、次いでDCM/メタノール(0〜20%)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として300mg(42%)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT1.57分,[M−H]⁺=430/432.

中間体174

2−[(1R,3S)−3,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド 中間体173(130mg、0.30mmol)のTHF(3mL)溶液に、DMAP(4mgの、0.033mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.04mL、0.39mmol)を加えた。混合物を0℃で撹拌してから、塩化メタンスルホニル(47μL、0.61mmol)を添加した。反応混合物を1時間30分攪拌した。水素化ナトリウム(18mg、0.45mmol)を0℃で加え、混合物を1時間撹拌してから、一晩加熱還流した。反応物を水の添加によりクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物をジアステロ異性体の混合物として得、アキラルSFC精製により分離して、14mg(11%の収率)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT1.63分,[M−H]⁺=448/450.

中間体175

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6.7ジヒドロ14H−7、14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,2,5]ベンゾチアジアゾシ5,5−ジオキシド 中間体174の溶液(14mg、0.031mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)溶液に水素化ナトリウム(60質量%、1.87mg、0.047mmol)を加え、反応混合物を180℃で1時間加熱した。水およびEtOAcを加え、二相に分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をBrineで洗浄し、相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発させ、緑色の固体として表題化合物10mg(収率78%)を得た。LCMS方法3:RT1.70分,[M−H]⁺=412/414

中間体176

(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−N−ピリミジン−2−イル−2Jジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾ1−3−アミン 中間体40(600mg、1.40mmol)および2−ブロモピリミジン(334mg、2.10mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド溶液(2.8mL)に、N、N−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱し次いで110℃で一晩加熱した。水およびEtOAcを添加し、反応混合物を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発さた。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)次いでDCM:メタノール(0〜20%)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製し、淡黄色の固体として表題化合物(205mg、29%の収率)を得た。 LCMS方法3:RT2.24分,[M−H]⁺=506/508.

中間体177

エチル−N−[(1R,3R)−1−[2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]カルバメート 中間体40(400mg、0.93mmol)のジクロロメタン溶液(4.6mL)中へ、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)続いてクロロギ酸エチル(116μL、1.21mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中0−100%のEtOAc)によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物(350mg、75%収率)を得た。LCMS(ES+)方法3:500/502(M+H)⁺,RT2.23分.

中間体178

N−[1−(5−ブロモ−2−ピリジル)シクロブチル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド 2,5−ジブロモピリジン(2.3g、5.8mmol)をトルエン(15mL)に溶解し、反応混合物を−60℃に冷却し、その後n−ブチルリチウム(4mL、6.4mmol)を滴下し、10分間この温度で撹拌した。トルエン1mL中のN−シクロブチリデン−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1g、5.77mmol)を反応混合物に添加し、15分間−60℃で撹拌した。NH4C1の飽和溶液水溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をBrineで洗浄し、相分離器を介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させました。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中の0〜100%EtOAc)により精製し、無色の油状物として表題化合物(1.25g、65%の収率)を得た。 ¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ8.64(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),4.31(s,1H),2.72-2.57(m,3H),2.63-2.44(m,1H),2.10(ddt,J=18.7,9.0,7.0Hz,1H),1.96-1.75(m,1H),1.22(s,9H).

中間体179

N−[3−(5−ブロモ−2−ピリジル)オキセタン−3−イル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド 2,5−ジブロモピリジン(500mg、2.07mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、反応混合物を−60℃に冷却し、それからn−ブチルリチウム(1.4mL、2.2mmol)を滴下添加し、10分撹拌した。トルエン0.5mLの2−メチル−N−(オキセタン−3−ylidine)プロパン−2−スルフィンアミド(420mg、2.2mmol)を加え、反応混合物を15分間−60℃で撹拌した。水性NH4Clの飽和溶液を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し、Brineで洗浄し、合わせた有機層を、相分離器に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(S1O2、ヘキサン中0−100%のEtOAc)によって精製し、無色の油状物として表題化合物(550mg、80%の収率)を得た。 LC/MS:RT1.35分(pH10),[M+H]+=333/335.1HNMR(400MHz,Chloroform−d)δ8.63(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),5.41(s,1H),5.33(d,J=7.0Hz,1H),5.05(d,J=6.6Hz,1H),4.94(d,J=6.6Hz,1H),4.84(dd,J=7.0,0.8Hz,1H),1.28(s,9H).

中間体180 5−(4−ブロモフェニル)−2,4−ジメチル-1H−イミダゾール 1−(4−ブロモフェニル)−2−ニトロプロペン(750mg、3.09mmol)、アセトアミジン塩酸塩(313mg、3.31mmol)及び炭酸カリウム(421mg、3.015mmol)のエタノール溶液(12mL)にインジウム(III)クロリド(33mg、0.149mmol)を添加し、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、粗反応混合物を水(2mL)で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色の固体を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、淡黄色固体として表題化合物(270mgを、35%)を得た。.LC/MS方法3:RT1.62分,[M+H]⁺=251/253.

中間体181

1−[2−[(1R,3R)−7−クロロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミダゾル−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタノン 中間体60(1.50g、3.49mmol)をトルエン(20mL)に溶解させ、トリブチル(L−エトキシビニル)スズ(2.53mL、7.67mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(250mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、N2で3回パージし、その後18時間105℃で加熱した。反応混合物を飽和水性KF溶液で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、真空中で濃縮した。粗化合物を0−10%MeOH:DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、エノールエーテル中間体を得た。中間体をTHF/1NのHCl(1:1、40mL)に溶解し、室温で1時間撹拌し、それから飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、所望のメチルイソブチルケトン(1.22g、3.10mmol、89%)を得た。 LC/MS:ESIMH⁺393,保持時間1.31分方法3.

中間体182

tert−ブチル2−{4−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7.14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]フェニル}ピロリジン−1−カルボキシレート 実施例11の溶液(500mg、1.33mmol)およびtert−ブチル2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1、3、2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(768mg、2.00mmol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL)中に、K3PO4(566mg、2.67mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(52mg、0.14mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(108mg、0.11mmol)を、数滴の水と共に添加した。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、次いで6時間にわたってマイクロ波中で120度に加熱した。反応物を冷却し水(50mLの)で希釈し、EtOAcX3で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。最初にDCM中のEtOAc(0〜100%)で、次いで0〜10%MeOH/DCMを用いた、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(575mg、66%)を得た。LC/MS方法3:RT2.40分,m/z487.2(−BOC).

中間体182(a)

tert−ブチル(2−{4−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]フェニル}プロパン−2−イル)カルバメート 表題化合物により、実施例137の精製について記載した方法に従って、中間体171(0.35g、0.93mmol、1等量)及び(tert−ブチル2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(1等量)から調製することができる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%のMeOH、続いてDCM中0〜100%酢酸エチル)により、茶色固体として表題化合物を得た。LC/MS方法3:RT2.32分,m/z575.2

中間体183

(1R,3R)−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]−1−ベンズイミダゾ−3−アミン 表題化合物は、中間体40に記載の方法に従って、中間体10から調製することができる。

中間体184

tert−butyl{(1R,3R)−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−ブロモ−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル}カルバメート 表題化合物は、中間体42に記載の方法に従って、中間体183から調製することができる。

中間体185

tert−ブチルN−[(1R,3R)−7−ブロモ−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]−N−(トリ重水素メチル)カルバメート 中間体184(300mg、0.549mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.6mL、0.6mmol)を−78度で滴下し、30分間撹拌し、ヨードメタン−d3(0.06mL、1mmol)を添加した。反応混合物を10分間−78℃で撹拌し、続いて氷水浴中に2時間放置し、室温で1時間置いた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。DCM中の0%−10%のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をオフホワイトの固体(320mg、99%)として得た。LC/MS方法3:RT2.75分,m/z563.0/565.0

中間体186

tert−ブチル−N−[(1R,3R)−1−[2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシフェニル]−6−フルオロ−7−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2,3ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンズイミダゾール−3−イル]−N−トリ重水素メチル)カルバメート 中間体185(310mg、0.49mmol)、[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(0.55mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(115mg、0.83mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(7mg、0.03mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(19mg、0.033mmol)をDMSO(5mL、70mmol)に溶解し、水を1滴加えた。混合物を完全に脱気し、窒素でフラッシュした。混合物を110℃でマイクロ波中1時間加熱した。混合物をEtOAcとBrine(それぞれ25mL)で分離し、水相を酢酸エチル(25mL)で抽出し、合わせた有機物をBrine3×20mLで洗浄し、乾燥させ(相分離器)そして真空中で蒸発させた。DCM中の勾配EtOAc(0〜100%)、次いで、EtOAc中の1〜15%MeOHを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体(210mg、64%)として表題化合物を得た。 LC/MS方法3:RT2.28分,m/z661.2.

中間体187

2−[(1R,3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル(トリ重水素メチル)アミノ]−6−フルオロ−7−[2−(3−オキソピペラジン−−1−イル)ピリミジン−5−イル]−2、3ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミザゾル−1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)安息香酸 10mLのガラスバイアルに、中間体186(210mg、0.32mmol)、炭酸カリウム(67mg、0.48mmol)、PdCl₂(dcypp)(15mg、0.025mmol)、ジメチルスルホキシド(5mL)及び水(0.1mL、6mmol)を加え、撹拌しながらバイアルを高圧反応器に入れた。反応器のヘッドスペースは、真空パージを14psi(×3)でCOで循環させた、その後5Barのヘッドスペースの圧力で残した。容器を24時間にわたり105℃(加熱ブロック温度)に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水(各20mLの)間で分離し、有機層をさらに10%炭酸ナトリウム溶液2×20mLで抽出した。合わせた水層を、塩基性になるまでクエン酸で処理した。次いで、溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機層を水4×20mLで洗浄した。有機層を(硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過して、真空下で蒸発させ、〜90%純粋な白色の固体として表題化合物を得た(120mg、56%)。LC/MS方法3:RT1.51分,m/z671.2

中間体188

Ethyl2−[2−[(1R,3S)−7−クロロ−3−メチルスルホニルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ベンゾイミザゾ1−イル]−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルファニル酢酸 0℃で、中間体161中の(1.35g、2.88mmol)のDCM溶液(30mL)に、4−ジメチルアミノピリジン(40mg、0.33mmol)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(1.01mL、5.77mmol)およびメタンスルホニルクロリド(335μL、4.32mmol)を加え、45分間撹拌した。この時間の後、反応混合物をDCM(40mL)および水(50mL)で分配し、層を分離し、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(相分離器)で洗浄し、真空下で濃縮し、橙褐色の固体(1.57g、定量的収率)として表題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の合成ステップに進行した。

中間体189 tert−ブチルN−[1−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]エチル]カルバメート ビス(ピナコラト)ジボロン(4.55g、17.6mmol)、中間体114(3.70g、11.7mmol)、酢酸カリウム(4.64g、46.8mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1000mg、1.22mmol)および1,4−ジオキサン(35mL)をRBFに入れ、次に脱気した。次いで混合物を1時間105℃で加熱し、LCMSは反応の完了を示した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(×3)で抽出し、そして有機層を合わせ、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、真空中で蒸発させた。粗物質を、後続のスズキカップリング(3.6g、80%)で使用した。 LC/MS方法3:RT1.04分,m/z378.

中間体190

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−(トリ重水素)メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 実施例10(650mg、1.65mmol)をテトラヒドロフラン(15mL、184mmol)に溶解し、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(1.8mL、1.8mmol、1モル/LTNF)を−78℃で滴下添加し、30分間攪拌し、それからヨードメタン−d³(0.16mL、2.5mmol)を添加した。反応混合物を10分間−78℃で撹拌し、その後、1時間氷浴中に放置した。反応混合物を飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させた、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、0%−10%のMeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た(570mg、84%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.27(dd,J=5.3,4.1Hz,1H),7.93-7.26(m,5H),6.24(d,J=7.1Hz,1H),5.23(d,J=7.1Hz,1H),3.49(dt,J=14.3,7.3Hz,1H),2.81(d,J=13.8Hz,1H).LC/MS方法3:RT2.00分,m/z411.0

中間体191

tert−ブチル(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−(トリ重水素)メチル−5−オキソ5,6,7,14テトラヒドロ−7、14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート 中間体190(570mg、1.38mmol)、中間体189(1.8gmg、4.0mmol)、リン酸三カリウム(1.05g、4.85mmol)およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(65mg、0.17mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、1,4−ジオキサン(5mL)中に懸濁した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(130mg、0.13mmol)と3滴の水を添加した。反応混合物をマイクロ波中で2時間140℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、H2Oでクエンチ(20mL)し、そして酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、EtOAc中0〜20%MeOHで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(420mg、50%)を得た。LC/MS方法3:RT2.19分,m/z612.2

中間体192

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロ−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−1−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル、ジ−O−ベンジルホスフェート 実施例1(26.0g、52.5mmol)をジクロロメタン(450mL)に懸濁し、窒素下に置き、5−メチル−1H−テトラゾール(99.7mmol、8.38g)を添加し、そして混合物を氷浴中で5℃に冷却し、脱気し、窒素を二回再充填し、5分間攪拌してから、ジベンジルN,N−ジ−イソプロピルホスホラミダイト(28.2mL、83.9mmol)を加えた。反応物を5分間攪拌し、室温に温め、さらに1時間攪拌した。混合物を氷浴で0℃に冷却し、次いで過酸化水素溶液(5.96mL、105mmol、50.0%w/wの水溶液)を加えた。酸化が完了するまで、混合物を1時間撹拌し、LCMSによりモニターした。混合物を0.25Mメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(250mL)で、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色ガムとした。粗生成物をシリカ(EtOAc中15%のMeOHのEtOAc)でのクロマトグラフィーによって精製し、粗残留物を得、トルエン(×3)と共沸させ、白色固体(31.0g、78%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(d⁶−DMSO_,300MHz)δ:1.87(s,6H),2.75(d,1H,J=13.4Hz),3.50(m,1H),4.92(t,1H,J=6.8Hz),5.02−5.05(m,4H),6.36(d,1H,J=7.1Hz),7.25(m,10H),7.55(m,3H),7.69(d,1H,J=11.5Hz),8.24(dd,1H,J=5.3,4.2Hz),8.99(s,2H),9.16(d,1H,J=6.8Hz).LC/MS方法3:RT2.49分,m/z756.

中間体193

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−l−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル、ジ−O−ベンジルホスフェート 中間体192(4.00gであり、5.29mmol)のTHF溶液(70mL)中にKHMDSのTHF溶液(1M、5.60mL、5.60mmol)を−78℃で滴下添加し、混合物を45分間攪拌し、その後ヨードメタン(0.37mL、5.90mmol)を加えた。反応混合物を0℃に温め、反応が完了する前に2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4C1溶液でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機物をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物(3.20g、4.2mmol、79%)を得た。LC/MS方法3:ES⁺(M+H)⁺770,保持時間2.67分.

中間体194

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体148(100mg、0.25mmol)を乾燥THF(2.5mL)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(12mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を35分間室温で撹拌し、ヨードメタン(0.27mL、3.34mmol)を加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物に水(2mL)を加えてクエンチした。水層をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘプタン/AcOEtを1/1)で精製し、白色の固体として表題化合物35mg(32%)を得た。LCMS(方法3ES+):RT2.60分,[M+H]+418.

中間体195 2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド N,N−ジ−イソプロピルアミン(38.4mL、271mmol)を0℃でn−ブチルリチウム(1.6M169mLの271mmol)のTHFの溶液(180mL)中に滴下し、反応混合物を攪拌し、30分かけて室温に温めた。それからLDA溶液を、−70℃で1−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(50g、246mmol)のTHF溶液(500mL)中に10分かけて滴下添加し、得られた混合物を、30分間−70℃で撹拌した。最後に、N、N−ジメチルホルムアミド(24mL、296mmol)を滴下添加し、得られた混合物を30分間−70℃で撹拌した。 反応をNH4C1(飽和水溶液)を添加することによって−70℃でクエンチして、pH7−8にし、得られた混合物をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL)、Brine(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(54g、99%の収率)を得た。 LCMS(方法16,ES+)RT1.32分.,224[M+H]⁺.

中間体196 (S,E)−N−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド (5)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(49.9g、411mmol)、リン酸水素カリウム(196g、1.12モル)およびリン酸カリウム(238.2g、1.12モル)を中間体195(84g、374mmol)のTHF溶液(2000mL)に室温で添加した。得られた反応混合物を、20時間にわたって室温で攪拌し、濾過し、固体をEtOAc(3×200mL)で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、表題化合物(123g)を単離した。 LCMS(方法16,ES+)RT1.45分.,328[M+H]⁺.

中間体197 エチル(R)−3−(((S)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−プロパン酸 ブロモ酢酸エチル(106.1mL、938.2mmol)のTHF溶液(100mL)を亜鉛(245.5gであり、3.75モル)及び塩化第一銅(44.6gであり、450mmol)のTHF溶液(800mL)に2時間かけて20〜25℃で滴下したを(NB:この添加の前に、亜鉛とのCuClの溶液を30分かけて70℃に加熱し、室温まで冷却した)。添加が完了後、反応混合物を1時間かけて50℃に温めた。反応混合物を0℃に冷却し、中間体196(123g、375.29mmol)のTHF溶液(500mL)を60分かけて滴下した。得られた反応混合物を20時間かけて室温に加温し、木炭で濾過した。ケーキをEtOAc(3×250mL)で洗浄し、合わせた濾液を水(500mL)で、そして10%クエン酸水溶液(1000mL)でおよびBrine(500mL)で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(155g、>収率99%)を得た。 LCMS(方法16,ES+)RT1.36分.,416[M+H]⁺.

中間体198 エチル(R)−3−アミノ−3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート塩酸塩 4M塩酸の1,4−ジオキサン溶液(326.1mL、1.3モル)を、エタノール(107mL)及びジエチルエーテル(215mL)の混合物中の中間体197(155g、372.7mmol)の溶液に30分かけて室温で滴下した。次いで、反応混合物を2時間攪拌し、得られた懸濁液を濾過した。ケーキをEt2O(3×250mL)、ペンタン(250mL)で洗浄し、吸引下で乾燥し、表題化合物49gを得た。濾液を減圧下で濃縮し、粘稠な残留物を得た。Et2Oを残渣に添加し、そして混合物を20時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、単離したケーキをEt2O(3×250mL)、ペンタン(250mL)で洗浄し、乾燥させて、塩酸塩として表題化合物70gを得た。LCMS(方法16,ES+)RT0.59分.,311[M+H]⁺.

中間体199 エチル(R)−3−((5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)プロパン酸 1−ブロモ−2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(30.2g、126.7mmol)をエチル中間体198(49g、140.8mmol)のN、N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に添加し、そしてN、N−ジイソプロピルアミン(46.76mL、281.5mmol)を加えた。反応混合物を2時間かけて85℃に加熱し、一旦室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(500mL)中に溶解し、水(500mL)、10%クエン酸溶液(2×500mL)およびBrine(500mL)で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてEtOAc/n−ヘプタン(2/98)を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(46g、60%の収率)を得た。 LCMS(方法16,ES+)RT1.60分.,531[M+H]⁺.

中間体200 (R)−3−((5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−プロパナール 水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、中間体199(10g、18.9mmol)のTHF溶液(100mL)にアルゴン下−70℃で2時間かけて滴下した。反応混合物を−70℃で2時間にわたって撹拌した。反応はNH4C1(飽和水溶液)を添加することによって−70℃でクエンチしてpH=6とし、得られた懸濁液をEtOAc(75mL)も用いてチャコールパッド洗浄で濾過した。ろ液をEtOAc(3X75mLで抽出した。合わせた有機相を、水(100mL)、Brine(100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を溶離液として酢酸エチル/n−ヘプタン(1/4)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(5.8g、63%収率)を得た。 LCMS(方法17,ES+)RT4.83分.,487[M+H]⁺.

中間体201 (R)−N−((R,Z)−3−((5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)−3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド (R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.47g、11.9mmol)を、中間体200(5.8g、11.35mmol)およびチタン(IV)イソプロポキシド(3.36mL、11.35mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に室温で添加した。反応物を20時間加熱還流した。室温に冷却後、反応物をBrine(50mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を30分間撹拌した。懸濁液を、濾液が無色になるまで、ジクロロメタンで洗浄し、チャコールパッドで濾過した。ろ液を、Brine(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(6.6g、99%の収率)を得た。 LCMS(方法18,ES+)RT5.31分.,588[M+H]⁺.

中間体202 (R)−N−((1R,3R)−3−((5−ブロモ−4−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ−3−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−シアノプロピル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド スカンジウム(III)トリフルオロメタンスルホン酸(1.30g、2.62mmol)を、室温で、中間体201の溶液(7.7g、13.08mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液に加え、続いてシアン化トリメチルシリル(3.44mL、26.16mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で92時間にわたり撹拌した。反応を水(100mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Brine(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(7.5g、93%収率)を得た。 LCMS(方法18,ES+)RT4.89分.,615[M+H]⁺.

中間体203

7−ブロモ1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−アミン 塩化第一スズ(11.78g、60.9mmol)を、中間体202(7.5g、12.18mmol)のエタノール(75mL)溶液中に添加した。反応混合物を2時間、加熱還流し、それから水(40mL)を加えた。得られた溶液を16時間加熱還流した。 一旦室温水(100mL)に冷却し、30℃未満の溶液温度を維持しながら、2Mの水酸化ナトリウム水溶液をpH=9.0になるまで加えました。得られた懸濁液をチャコールパッドで濾過し、ジクロロメタン(5×50mL)を通じて洗浄した。濾液をさらなるジクロロメタン(5×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、Brine(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シス/トランス異性体の混合物(4/1、3.00g、収率53%)として表題化合物を得た。 LCMS(方法18,ES+)RT2.83分.,464[M+H]⁺.

中間体204

tert−ブチル((1R,3R)−7−ブロモ−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)カルバメート ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.99mL、9.04mmol)を室温で中間体203(3.00g、6.46mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に添加した。次いで、反応混合物を20時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてEtOAc/n−ヘプタン(1/4)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.8g、49%収率)を得た。 LCMS(方法19,ES+)RT2.51分.,464[M−BOC+H]⁺.

中間体205

tert−ブチル((1R,3R)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−7−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−2−、3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)カルバメート 2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール(0.26g、0.97mmol)を、アルゴン下で、中間体204(0.50g、100mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に添加した。炭酸カリウム(0.370g、2.66mmol)を溶液に加え、反応混合物を事前にアルゴンでパージした。 ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.023g、0.026mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応を氷水の添加によりクエンチし、得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Brine(2×20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に溶離液としてDCM/MeOH(100/0から98/2へ)を用いたSiO2フラッシュクロマトグラフィー、続いてEtOAc/n−ヘプタン(3/71/1)を用いたSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(0.350g、64%収率)。 LCMS(方法20,ES+)RT1.38分.,622[M+H]⁺.

中間体206

2−(5−((1R,3R)−3−アミノ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−7−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール 2N塩酸のジエチルエーテル溶液(4.5mL、5.63mmol)を中間体205(0.35g、0.56mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。反応混合物を72時間にわたって室温で撹拌した。水を加え、水相をpH=12になるまで2N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、得られた混合物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し表題化合物(300mg)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT0.67分.,522[M+H]⁺.

中間体207

tert−ブチル((1R,3R)−1−(2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−7−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)カルバメート 2−(アゼチジン−3−イル)プロパン−2−オール塩酸塩(0.208g、1.37mmol)および炭酸セシウム(0.890g、2.74mmol)を、中間体184(0.500g、0.91mmol)のトルエン/DMF(99/1、15mL)混合溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンでパージした。(R/S)−(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.018g、0.027mmol)およびトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.009g、0.009mmol)を加えた。次いで、反応混合物を2時間にわたって100℃でマイクロ波中で加熱した。予想したアゼチジニル誘導体のトレースはLCMSで行われ、すべての試薬[2−(アゼチジン−3−イル)プロパン−2−オール塩酸塩(0.208g、1.37mmol)、炭酸セシウム(0.890g、2.74mmol)、(R/S)−(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.018g、0.027mmol)およびトリス(ベンジリデン)−ジパラジウム(0)(0.009g、0.009mmol)]をもう一度添加した。次いで、反応混合物をさらに2時間100℃でマイクロ波中で加熱した。 水(50mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてDCM/MeOH(100/0から95/5)を用いたSiO2フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.249g、47%の収率)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT1.09分.,581[M+H]⁺.

中間体208

2−(1−((1R,3R)−3−アミノ−1−(2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−7−イル)アゼチジン−3−イル)プロパン−2−オール トリフルオロ酢酸(0.33mL、4.29mmol)を中間体207(0.249g、0.428mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に添加した。反応混合物を24時間にわたって室温で撹拌した。水(30mL)を添加し、水相をpH=12まで2N水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン(2×30mL)および酢酸エチル(1×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(0.157g、76%の収率)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT0.64分.,481[M+H]⁺.

中間体209

tert−ブチル((1R,3R)−7−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)カルバメート 2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−アミンの1,4−ジオキサン(10mL)溶液を、アルゴン下で、中間体204(0.500g、0.885mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)溶液へ添加した。炭酸ナトリウム(0.188g、1.77mmol)および水(1mL)をこの溶液に添加し、アルゴンでパージし、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g、0.022mmol)およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.026g、0.088mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間加熱し、次いで15時間以上かけて室温に冷却した。水(30mL)を添加し、得られた混合物っをEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Brine(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離剤としてDCM/メタノール(100/0から9/1)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(0.250g、46%の収率)を得た。LCMS(方法20,ES+)RT0.91分.,619[M+H]⁺.

中間体210

(1R,3R)−7−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−アミン ジエチルエーテル(2.0mL、4.04mmol)中の2N塩酸溶液を、中間体209(0.250g、0.404mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水相をpH=12になるまで2N水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で、次いで、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(0.195g、93%の収率)を得た。LCMS(方法20,ES+)RT0.45分.,519[M+H]⁺.

中間体211

tert−ブチル((1R,3R)−7−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−23−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−イル)カルバメート 表題化合物を、中間体209について記載した合成手順に従って、中間体184(0.500g、0.91mmol)から製造し、溶離剤としてDCM/MeOH(100/0から95/5)を用いてSiO2フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(0.324g、59%収率)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT0.86分.,601[M+H]⁺.

中間体212

(1R,3R)−7−(4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1−(2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−アミン 表題化合物は、中間体210に記載の合成手順に従って、中間体(0.324g、0.54mmol)から調製し、表題化合物(0.240g、89%の収率)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT0.43分.,501[M+H]⁺.

中間体213

N、N−ジアリル−2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−アミン 2−(5−ブロモピリミジン−2−イル)プロパン−2−アミン(3.00g、13.9mmol)及び炭酸カリウム(5.81g、41.6mmol)の混合アセトニトリル(50mL)溶液に、臭化アリル(3.56g、29.1mmol)を加え、混合物を4時間50℃に加熱した。臭化アリル(850mg、6.95mmol)のさらに添加し、反応物を室温で72時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(200mL)および2MのHCl間で分配した。有機相をさらに2MのHCl(×2)で抽出し、水相をジエチルエーテル(×2)で洗浄した。水相を氷上で冷却し、固体水酸化ナトリウムで塩基性にした。水相は、次いで、ジクロロメタンで抽出し、および硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で揮発性物質を除去し、赤色油状物(3.40g、収率83%)として表題化合物を得ました。LCMS方法3(ES+)RT2.63分,296/298(M+H)+.¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)8.96(s,2H),5.80−5.60(m,2H),5.10−4.85(m,4H),3.20−3.10(m,4H),1.50(s,6H).

中間体214

tert−ブチル((1R,3R)−7−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1−(2−クロロ−6−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−1−3-イル)カルバメート 2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジンの1,4−ジオキサン(10mL)溶液[1,4−ジオキサン(10mL)中、5−ブロモ−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)ピリミジン(0.500g、1.45mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.450g、1.74mmol)、酢酸カリウム(0.426g、4.34mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.037g、0.043mmol)から、2時間の間95℃で調製した]を、中間体184(0.650g、1.19mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)溶液にアルゴン下で添加した。炭酸ナトリウム(0.253g、2.38mmol)、水(1mL)を加え、懸濁液をアルゴンでパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.029g、0.030mmol)及びトリ−tert−ブチルブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.035g、0.119mmol)を添加し、反応混合物を室温に冷却し、3時間95℃で加熱した。水(30mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Brine(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液としてDCM/メタノール(100/0から98/2)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色の粘性油状物を得た。分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.310g、36%の収率)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT1.98分.,732[M+H]⁺.

中間体215

(1R,3R)−7−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−1−(2−CH(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]ピロロ[1,2−a]イミダゾール−3−アミン 2N塩酸(10mL)ジエチルエーテル溶液を中間体214(0.280g、0.382mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。 水(30mL)を添加し、pH=12になるまで、水相を2N水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン(2×30mL)および酢酸エチル(1×30mL)で抽出された。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(0.200g、78%の収率)を得た。 LCMS(方法16,ES+)RT1.34分.,632[M+H]⁺.

中間体216

(7R,14R)−11−(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)ブタン−2−イル)ピリミジン−5−イルl)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−5(14H)−オン 0.6Mフェノールの無水DMSO溶液(0.63mL、0.38mmol)を中間体215(0.200g、0.32mmol)の無水DMSO(6ミリリットル)溶液を加えた。炭酸カリウム(0.066g、0.47mmol)、乾燥した4Aモレキュラーシーブ(0.240g)、及びジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)(0.019g、0.032mmol)を加えた。 反応混合物を24時間かけて一酸化炭素の3バール下100℃で加熱した。 酢酸エチル(100mL)を加え、得られた混合物を、水(100mL3×)、Brine(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、溶離液としてDCM/メタノール(98/2から95/5)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た(0.176g、89%の収率)。 LCMS(方法20,ES+)RT1.84分.,624[M+H]⁺.

実施例1 (7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

中間体14を、メタノール(60mL)中のpTSA(2.092、11.00mmol、5当量)で溶解し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、そしてNaHCO3の飽和溶液(200mL)を加えた。水層を3×50mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、最小限のEtOAcに取り、粉砕し、そして濾過した。得られた沈殿物をEtOAcで洗浄し、乾燥させ、表題化合物(1.6g、76%)を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.89(s,2H),8.46(d,J8.0Hz,1H),7.59(m,2H),7.48(m,2H),7.38(m,1H),6.84(t,J72.5Hz,1H),6.37(d,J7.0Hz,1H),5.00(t,J6.4Hz,1H),4.68(s,1H),3.51(dt,J13.4,7.0Hz,1H),2.90(d,J13.3Hz,1H),1.67(s,6H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.28分,496.0(M+H)⁺.

実施例2 (7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

実施例1(8mg、0.01615mmol)を乾燥THF0.2mLに溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.6mg、0.04037mmol)を加え、反応混合物を1.5時間65℃で加熱した。ヨウ化メチル(2.3mg、0.01615mmol)を室温で添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。過剰量のヨウ化メチルを混合物に添加し、1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固体(3mg、35.7%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,DMSO)δppm8.93(s,2H),8.51(d,J8.2Hz,1H),7.54(m,2H),7.44(t,J8.2Hz,1H),7.32(d,J8.1Hz,1H),6.84(t,J72.8Hz,1H),6.28(d,J7.2Hz,1H),4.98(d,J7.1Hz,1H),3.52(s,3H),3.48(m,1H),3.28(s,3H),2.90(d,J13.6Hz,1H),1.70(s,6H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.39分,524.0(M+H)⁺.

実施例3 (7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

中間体23(525mg、0.8873mmol)をメタノール60mLに溶解し、0℃に冷却した。pTSA(1g、0.7031mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、pTSA(1g、0.7031mmol)を添加し、反応混合物を2時間60℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた層を、無水MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗化合物をEtOAcでトリチュレートし、濾過し、真空中で最小量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色固体として化合物を得た(318mg、75%)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO)δppm9.14(d,J6.9Hz,1H),9.04(s,2H),8.25(dd,J4.6Hz,J4.1Hz,1H),7.86−7.50(m,6H),6.38(dJ7.0Hz,1H),5.12(s,1H),4.92(t,J6.8Hz,1H),3.49(m,1H),2.77(d,J13.3Hz,1H),1.54(s,6H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.26分,478.0(M+H)⁺.

実施例4 (7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

中間体24をメタノールに溶解し(20mL/g)、のpTSA(0.600g、3.152mmol、2.2当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。APTS(0.300g、1.176mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を40℃で2時間、それから45℃で1時間、続いて50度で15分加熱し、LCMS中で出発物質が消失させた。酢酸エチル(600mL)を加え、そして混合物をNaHCO3の飽和溶液(200mL)続いて飽和NaCl溶液(200mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル(150mL)で希釈し、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体(0.701g、99%)として表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.83(s,2H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.39(t,J=8.2Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),6.79(t,J=72.5Hz,1H),6.33(d,J=7.2Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.55(d,J=7.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.38(d,J=6.7Hz,1H),2.89(d,J=13.7Hz,1H),1.57(s,6H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.30分,492.0(M+H)⁺.

実施例5 (7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

中間体25(69mg、0.1113mmol)を1mLのメタノールに溶解し、pTSA(105.9mg、34.0908mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。EtOAcを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびBrineで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中の75%EtOAc)により精製し、ジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(23mg、40.9%)。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm8.95(s,2H),8.56(d,J=7.4Hz,1H),7.93(m,1H),7.81(s,1H),7.54(m,1H),7.48(m,1H),7.35(d,J=7.2Hz,1H),6.89(t,J=72.3Hz,1H),6.41(s,1H),5.25(m,1H),4.17(m,1H),3.95(m,1H),3.59(m,1H),2.93(m,1H),1.68(s,6H),1.49(m,3H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.36分,506.0(M+H)⁺.

実施例6 (7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−(プロパン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミザゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

中間体26(10mg、0.0158mmol)をMeOH(0.2mL)に溶解し、pTSA(6.6mg、0.0347mmol)を添加した。混合物を室温で撹拌した。16時間後、pTSA(6.6mg、0.0347mmol)を再び添加し、混合物を1時間50℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびBrineで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体として表題化合物を得た(7mg、85.4%収率)。 LCMS(ES⁺)方法3RT1.42分,520.0(M+H)⁺.

実施例7 (7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7H−7,14−メタノベンゾミダゾ[1,2−d][2,5]ベンゾオクサゾシン−5(14H)−オン

中間体29(50mg、0.0972mmol)のトルエン懸濁液1mLに、加えシアノメチレントリブチルホスホラン(25.9mg、0.0282mmol)を加え、反応混合物を16時間100℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcに取り、そして1Nの水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体(として表題化合物を得た(3mg、6.2%収率)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO)δppm8.96(s,2H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=11.3Hz,1H),7.65(t,J=73.8Hz,1H),7.61(m,2H),7.55(m,1H),6.47(d,J=6.8Hz,1H),6.10(d,J=5.3Hz,1H),5.17(bs,1H),3.61(m,1H),3.18(d,J=14.7Hz,1H),1.49(m,6H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.36分,497.0(M+H)⁺.

実施例8 (2Z)−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7H−7,14−メタノベンゾイミザゾ[2,1−d][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−イリデン]アセトニトリル、及び((2E)−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7H−7,14−メタノベンゾイミザゾ[2,1−d][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−イリデン]アセトニトリル

中間体29(50mg、0.0972mmol)のトルエン懸濁液1mL中に、加えシアノメチレントリブチルホスホラン(25.9mg、0.0282mmol)を加え、反応混合物を16時間100℃で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取LCMS(塩基性条件)により精製した。残渣をMeOH2mLに溶解し、酸性の交換イオンカラム(400mg、条件:メタノール10mL)を通過させ、メタノール10mLでカラムを洗浄した。化合物は、10mLのアンモニア(メタノール中1M)の溶出によって樹脂から排出し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサン(8/2)を用いて、分取TLCで精製し、無色油状物として、Z/E異性体の6/4混合物の形で、表題化合物を得た(2.5mg、4.95%収率)。 ¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.93(s,1.2H),8.90(s,0.8H),7.69(t,J=11.5Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,0.6H),7.40(m,3H),7.25(d,J=7.4Hz,0.4H),6.84(t,J=72.5Hz,0.4H),6.83(t,J=72.3Hz,0.6H),6.28(m,1H),6.01(d,J=4.3Hz,0.4H),5.87(d,J=4.1Hz,0.6H),5.34(s,0.6H),5.07(s,0.4H),3.32(m,1H),3.07(d,J=14.1Hz,0.4H),3.02(d,J=13.9Hz,0.6H),,1.67(s,6H). LCMS方法3(ES⁺)RT1.39分,520.0(M+H)⁺.

実施例9 (7R,14R)及び(7S,14S)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−d][2]ベンザゾシン−5(6H)−オン

表題化合物を中間体14(5.5mg、2%)について記載したプロトコールに従って、15時間150℃でCOガス(5バール)下、中間体37(300mg、0.71mmol)、Na₂CO₃(378mg、3.57mmol)、及びジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)[ジョンソン・マッセイ社のPd−133](40mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(9mL)から調製した。 ¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ9.10(s,2H),8.90(s,1H),8.70(d,J6.3Hz,1H),8.28(d,J8.0Hz,1H),7.95(d,J7.5Hz,1H),7.66(d,J9.4Hz,1H),7.61(d,J9.4Hz,1H),7.48(t,J7.4Hz,1H),7.27(t,J7.7Hz,1H),5.11(s,1H),4.75(d,J6.1Hz,1H),4.69(t,J6.3Hz,1H),2.44(d,J12.6Hz,2H),1.54(s,6H).LCMS方法3(ES⁺)RT1.64分,412.0(M+H)⁺.

実施例10

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 高圧反応器中で、中間体41(927mg、2.076mmol)を乾燥1,4−ジオキサン(21mL)中に可溶化した。炭酸カリウム(2.3g、10.4mmol)を加えた。パラジウム(II)アセテートの溶液(23.3mg、0.1038mmol)及び乾燥ジオキサン1mL中の4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(61.9mg、0.1038mmol)を添加した。反応器は、閉じられ、連続3回の真空/窒素サイクル、次いで連続3回の真空/COサイクルによってCOで脱気した。容器は8psiまでCOで充填され、一晩110℃で加熱された。その後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAc50mLによりリンスされた。濾液を真空中で濃縮し、残留物をAcOEt/MeOH10/0〜9/1を用いてシリカゲル上で精製し、淡褐色の固体として534mg(65%)の表題化合物を得た。LCMS塩基性:RT1.97分.(ES+)394/396(M+H)⁺.1HNMR(400MHz,DMSO):9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J1=6.9Hz,J2=2.6Hz,1H),7.70(d,J=10.1Hz,1H),7.60(t,J=73.2Hz,1H),7.51(m,3H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),4.88(t,J=6.8Hz,1H),3.45(m,1H),2.73(d,J=13.4Hz,1H).

実施例11

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体40(3.7g、8.6mmol)、活性化モレキュラーシーブ4A粉末(1.2g)、炭酸カリウム(1.5当量、13mmol)続いてジクロロ[9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン]パラジウム(II)(0.04当量、0.35mmol)を100mLのガラスパール反応容器の中心に注いだ。真空(〜20mmHgの)/アルゴンの3サイクルを密閉反応器に適用した。無水ジメチルスルホキシド(35mL)、続いてDMSO中の5Mフェノール(1.1当量、9.5mmol)を加えた。溶液を真空/COの3サイクル、続いて3回の真空(−20mmHgの)/アルゴンサイクルによって脱気し、1バールの最終CO圧を生じさせた。混合物を攪拌し、CO雰囲気下、100℃で一晩加熱した。反応を、30℃に冷却し、反応容器を開放し、EtOAc(40mL)を添加した。得られた混合物をセライトのパッドで濾過し、真空下で蒸発させ、緑色の油状物を得た。 得られた残渣をEtOAc(100mL)に取り、有機層を水、K2CO3(飽和水溶液)およびBrine(飽和水溶液)で洗浄した。水層をEtOAc(1×50mL)で再抽出した。合わせた有機層をMgSO₄,で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた緑色の固体(3.65g)を、EtOAcに溶解し、不溶性物質を濾過し、Et₂Oでリンスして、灰色の固体として表題化合物1.06g(33.1%)を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、必要に応じて、追加の生成物を得た。 LCMS塩基性:MH+m/z=376,RT1.90分. ¹HNMR(300MHz,DMSO)δ9.12(d,1H,J=6.7Hz),8.23(dd,1H,J=7.0,2.4Hz),7.60(m,5H),7.20(dd,1H,J=8.7,2.1Hz),6.29(d,1H,J=7.1Hz),4.87(dd,1H,J=6.7Hz,6.7Hz),3.46(m,1H),2.72(d,1H,J=13.4Hz).

実施例12

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 中間体45(0.0525モル)をTHF(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)中に可溶化した。ポリマー担持シアノ水素化ホウ素(33mg、0.132mmol、4モル/g)を加えた。反応混合物を2時間、オービタルシェーカーにかけた。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、調製用逆相HPLC(塩基性条件)により精製し、7mg(37%)の標記化合物を得た。LCMS塩基性(ES+)RT3.5分.,362/364(M+H)+.LCMS酸性ic(ES+)RT2.12分.,362/364(M+H)+. ¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(m,1H),7.20(m,3H),7.13(m,1H),6.99(m,1H),6.73(m,1H),6.10(m,1H),4.77(m,1H),3.66(m,1H),3.21(m,1H),3.01(d,1H,J=15.3Hz),2.94(m,1H),2.50(m,1H).

実施例13

[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5,14−ジヒドロ7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]酢酸 中間体46(34mg、0.076mmol)、2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(2.5当量、0.190mmol)、K3PO4(2当量、0.152mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05当量、0.0038mmol)、およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(0.12当量、0.0091mmol)を1,4−ジオキサン(0.9mL)および水(0.1mL)の脱気混合液に溶解した。反応混合物を105℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。水層を濾過し、真空中で濃縮し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、EtOAcで抽出し、1NのHClでpH2−3にした。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより精製し90%の純度で白色固体として3mg(7.5%)の表題化合物を得た。LCMS(ES+)522/523(M+H)⁺

実施例14

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−1−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−チオン 中間体475(15mg、0.025mmol)のMeOH溶液(1mL)中にp−トルエンスルホン酸一水和物(23.5mg、0.124mmol)を加えた。スラリーを、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3(10%水溶液)でクエンチしEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取TLC(DCM/メタノール9/1)精製、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる第二の精製(DCM/メタノール100/0〜95/5)により、標記化合物9mg(74%)を得た。LCMS酸性(ES+)RT2.29分.,494(M+H)+.

実施例15

(7R,14R)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−10−フルオロ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン 実施例10(178mg、0.452mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解させた。0℃で、ボランジメチルスルフィド錯体(340μL、2MTHF溶液、0.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をMeOHに取り、撹拌し、48時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相分取LCMS(塩基性条件)により精製し、65mg(38%)の表題化合物のを得た。LCMS塩基性(ES+)RT3.55分.,380/382(M+H)+.LCMS酸性(ES+)RT3.56分.,380/382(M+H)+.¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.52(d,1H,J=9.6Hz),7.23(m,2H),7.12(m,1H),6.97(d,1H,J=7.4Hz),6.71(m,1H),6.09(d,1H,J=7.6Hz),4.70(d,2H,J=5.9Hz),3.64(m,1H),3.21(m,1H),2.98(d,1H,J=15.3Hz),2.48(d,1H,J=12.6Hz).

実施例16

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例15(47mg、0.1237mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(82mg、0.3105mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(5.524mg、0.01485mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(5.6mg、0.0061mmol)、及びK3PO4(52.5mg、0.248mmol)をチューブに入れ、そしてアルゴンを充填した。脱気した1、4ジオキサン(1mL)および水(100I)を添加し、得られたスラリーを2時間105℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから、EtOAc(2mL)および水(2mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相分取LCMS(酸性条件)で精製し、表題化合物のTFA塩を得、それからEtOAc(2mL)に溶解し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。水層をEtOAc(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体として33mg(55%)の表題化合物を得た。LCMS塩基性(ES+)RT3.69分.,482(M+H)+.LCMS酸性(ES+)RT1.91分.,482(M+H)+.¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.87(m,2H),7.62(m,1H),7.25(s,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),6.99(m,1H),6.72(m,1H),6.17(m,1H),4.78(m,1H),4.66(m,1H),3.66(m,1H),3.25(m,1H),3.05(m,1H),2.53(m,1H),1.65(s,6H).

実施例17

(7R,14R)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−メトキシ−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体57(145mg、0.31mmol)を25mLの圧力反応器中で無水DMA(3mL)に溶解し、Na₂CO₃(165mg、1.56mmol)を加えた。混合物を窒素の流れで10分脱気し、それから圧力容器を密封し、3回の真空/窒素フラッシュサイクルの処理をしてから、一酸化炭素での処理を繰り返し、3.0バールの圧力になるまで充填を行った。混合物を5分間撹拌し、その後、150℃に加熱し、この温度で、一晩攪拌した。反応器を室温に冷却した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、過剰のEtOAc(20mL)で洗浄し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水(15mL)、次いでBrine(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、真空下で乾燥して、粗残留物160mgのを得た。逆相クロマトグラフィーにより精製し(0−100%のMeCN(+0.1%NH4OH)/H2O(+0.1%NH4OH)で溶出)、ベージュ色の固体として2.1mg(1.5%)の表題化合物を得た。LCMS方法6(ES+)RT3.52分.,460.2(M+H)+.¹HNMR(500MHz,MeOH−d4)δ8.95(d,J=1.5Hz,2H),8.04(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.64(d,J=6.8Hz,1H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.37−7.29(m,1H),6.62(d,J=7.1Hz,1H),4.96(d,J=6.7Hz,1H),4.13(s,3H),3.51(dt,J=13.5,6.9Hz,1H),2.80(d,J=13.4Hz,1H),1.65(s,6H),1.63−1.57(m,1H).

実施例18

(7R,14R)−1,10−ジフルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7、14メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体58(200mg、0.44mmol)の1,4−ジオキサン溶液(5mL)に炭酸ナトリウム(232mg、2.19mmol)ジクロロパラジウム;ジシクロヘキシル(3−ジシクロヘキシルフォスファニルプロピル)−ホスファン(53.8mg、0.0877mmol)を添加した。反応混合物を一晩5バールのCO圧下160℃で攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノール(10mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物をDCM(10mL)に溶解し、飽和NH4C1(5mL)水溶液で処理した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル(DCM/iPrOH/NH₃:90:9:1)で精製し、32mg(16%)の表題化合物を得た。 LCMS酸性方法4(ES+)RT2.06分.,448.2(M+H)⁺

実施例19

(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン 1,4−ジオキサン(16mL)の中間体40(500mg、1.17mmol)、炭酸カリウム(322mg、2.33mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(69mg、0.12mmol)および酢酸パラジウム(II)(26mg、0.12mmol)を脱気し、15時間、窒素下110℃で攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(69mg、0.12mmol)および酢酸パラジウム(II)(26mg、0.12mmol)を反応混合物に加えた。溶媒を脱気し、混合物を18時間110℃で撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、最後にEtOAcで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状のものを得、それをさらにシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%から100%のEtOAc)により精製して、褐色固体として標記化合物(249mg、0.71mmol、61>収率)を得た。LC/MS方法3:RT2.29分s(pH10),m/z348及び350. ¹HNMR:(CD₃OD_,300MHz)δ:2.48(d,J=11.2Hz,1H),2.99(dt,J=11.2,4.5Hz,1H),4.87(m,1H(overlapwiththeresidualwater),5.93(d,J=4.5Hz,1H),6.40(d,J=8.1Hz,2H),6.96(t,J=74Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),7.17(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H).

実施例20

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7、12ジヒドロ6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(商業的供給源から購入)(110.5mg、0.42mmol)、実施例19(97mg、0.28mmol)、K3PO4(118.3mg、0.56mmol)、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(15.9mg、0.042mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(1.95mL)および水(0.19mL)で可溶化し、混合物窒素で脱気してから、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.4mg、0.019mmol)を加えた。反応混合物を105℃で15時間加熱し、LCMSで反応が完了したことを確認した。反応混合物を周囲温度に冷却し、粗混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮し油状物を得、分取HPLC(pH値=10)により精製して、表題化合物(23mg、0.051mmol、18%収率)を白色固体として得た。LC/MS方法3:RT2.09分s(pH10),m/z450. ¹HNMR:(DMSO−d_6,300MHz)δ:1.54(s,6H),2.38(d,J=11.3Hz,1H),2.94(dt,J=11.3,4.3Hz,1H),4.91(t,J=3.5Hz,1H),5.11(bs,1H),5.91(d,J=4.3Hz,1H),6.34(t,J=8.3Hz,2H),6.97(t,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=3.7Hz,1H),7.38Hz(dd,J=73,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.68−7.72(m,2H),9.06(s,2H).

実施例21

1−[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−イル]エタノン 実施例19(245mg、0.7044mmol)をピリジン(2mL)および無水酢酸(2mL)に溶解した。混合物を15時間110℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、2NのNaOH水溶液(2mL)でクエンチした。粗混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、油状物を得、シリカゲル(ヘキサン中0から100%のEtOAc)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物(177mg、65%収率)を得た。LC/MS方法3:RT2.08分s(pH10),m/z390及び392. ¹HNMR:(CD₃OD_,300MHz)δ:2.66(d,J=11.9Hz,1H),2.69(s,3H),3.20(dt,J=11.9,4.5Hz,1H),5.99(d,J=3.9Hz,1H),6.10(d,J=4.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),7.08(t,J=73.4Hz,1H),7.20−7.28(m,2H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H).

実施例22

1−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]エタノン 表題化合物を、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(179.9mg、0.68mmol)、及び実施例21から、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法によって調製し、分取HPLC(pH=10)による精製して、白色の固体として得た(13ミmg、0.026mmol、5.8%収率)LC/MS方法3:RT1.93分s(pH10),m/z492. ¹HNMR:(DMSO−d_6,300MHz)δ:1.54(s,6H),2.61(d,J=12.4Hz,1H),2.69(s,3H),3.20(dt,J=12.1,4.5Hz,1H),5.75(s,1H),6.00(d,J=3.2Hz,1H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),7.46Hz(dd,J=72.1,1.7Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.76−7.80(m,2H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),9.07(s,2H).

実施例23

(6R,12R)−2−クロロ11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルフォニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン 丸底フラスコに中間体59(2.80g、5.52mmol)、酢酸パラジウム(II)(248mg、1.11mmol)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.38g、2.21mmol)及び炭酸カリウム(1.93g、13.8mmol)を添加した。混合物を密封し、窒素で3回パージした。トルエン(55mL)を反応混合物に添加し、バイアルを窒素下で保持し、110℃で15時間撹拌した。その後、反応混合物を、周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、最後にEtOAcで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状物を得、シリカゲル(0〜100%ヘキサン中EtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.87g、4.39mmol、79.5%の収率)を褐色固体として得た。LC/MS方法3:RT2.15分s(pH10),m/z426及び428. ¹HNMR:(DMSO−d_6,300MHz)δ:2.64(d,J=12.0Hz,1H),3.05(s,3H),3.18(dt,J=12.0,4.2Hz,1H),5.92(d,J=3.6Hz,1H),6.08(d,J=4.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H).

実施例24

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール、および実施例23から、実施例20について記載したのと同じ手順のステップを含む方法により調製し、シリカゲル(ヘキサン中0から100%のEtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製して、白色固体(542mg、収率84%)として得た。LC/MS方法3:RT2.04分(pH10),m/z528. ¹HNMR:(DMSO−d_6,300MHz)δ:1.55(s,6H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),3.05(s,3H),3.24(dt,J=12.3,4.5Hz,1H),5.12(s,1H),5.96(d,J=3.6Hz,1H),6.13(d,J=4.3Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),7.50Hz(dd,J=72.4,1.5Hz,1H),7.62−7.56(m,2H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),9.07(s,2H).

実施例25

(6R,12R)−2−2−クロロ11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾキサゼピン トルエン(0.7mL)中の中間体60(287mg、0.668mmol)、炭酸セシウム(440mg、1.33mmol)、8−ヒドロキシキノリン(10mg、0.068mmol)の混合物を脱気し、その後ヨウ化(銅(I)物(6.5mg、0.033mmol)を添加した。反応混合物を15時間100℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、最後にCH2Cl2で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状物を得、シリカゲル(ヘキサン中0から75%のEtOAc)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を赤色の固体として得た(40mg、0.1147mmol、17.17%収率)。LC/MS方法3:RT2.51分(pH10),m/z349及び351. ¹HNMR:(CD₃OD_,300MHz)δ:2.75(d,J=12.4Hz,1H),3.13(ddd,J=12.4,4.4,1.4Hz,1H),5.83(d,J=1.4Hz,1H),6.01(d,J=4.4Hz,1H),6.63(dd,J=8.4Hz,1H),6.70(dd,J=8.3Hz,1H),7.01(t,J=73.4Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H).

実施例26

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾオキサ−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール、および実施例25から、実施例20を得ることについて記載したものと同じ手順のステップを含む方法により調製し、シリカゲル(ヘキサン中0から100%のEtOAc)のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体(4.5mg、12%の収率)として得た。LC/MS方法3:RT2.02分(pH10),m/z451. ¹HNMR:(DMSO−d_6,300MHz)δ:1.48(s,6H),2.68(d,J=12.9Hz,1H),3.09(ddd,J=12.9,4.2,1.5Hz,1H),5.05(s,1H),5.92(d,J=1.5Hz,1H),5.92(d,J=4.2Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),7.12(t,J=8.3Hz,1H),7.35(dd,J=72.4,1.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.74(m,2H),9.01(s,2H).

実施例27

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−オキソ5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボニトリル 実施例11(100mg、0.266mmol)、シアン化亜鉛(35mg、0.298mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31mg、0.0266mmol)の混合物に、N、N−ジメチルホルムアミド(3mL)を加えた。混合物を3分間脱気してから、20分間180℃でマイクロ波中で加熱した。反応混合物をEtOAc(30mL)および水(40mL)で分配し、有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(逆相)で精製し、白色固体として表題化合物を得た(5.1mg、5.2%収率)。LC/MS方法3:ESIMH⁺367,保持時間1.69分(pH10). ¹HNMR:(DMSO−d6_,400MHz)δ9.17(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.79(m,2H),7.7−7.4(m,4H),6.38(d,J=7.1Hz,1H),4.94(t,J=6.8Hz,1H),3.50(m,1H),2.77(d,J=13.5Hz,1H).

実施例28

(7R,14R)−1−((ジフルオロ11−[4−(メチルスルホニルフェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、4−メチルスルホニルフェニルボロン酸及び実施例11から、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法によって調製し、0%〜10%のMeOH/EtOAcで溶出する100gのSNAPBiotageシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、次いで分取HPLC(逆相、30%−50%のMeCN/H2O、pH10)を行い、白色固体として得ました(8.83mg、0.178mmol、48%)。 LC/MS方法3:ESIMH⁺496.0,保持時間1.82分(pH10). ¹HNMR:(DMSO−d6_,300MHz)δ9.14(d,J=6.6Hz,1H),8.23(dd,J=5.7,3.8Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.9−7.4(m,9H),6.37(d,J=7.1Hz,1H),4.89(t,J=6.6Hz,1H),3.49(m,1H),3.27(s,3H),2.75(d,J=13.4Hz,1H).

実施例29

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸および実施例11から調製し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製をして、白色の固体として得た(29mg、24%)。 LC/MS方法3:ESIMH⁺449.0,保持時間2.07分(pH10). ¹HNMR:(DMSO−d6_,400MHz)δ9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.42(d,J=2.32Hz,1H),8.23(dd,J=5.9,3.4Hz,1H),7.9−7.4(m,7H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.35(d,J=7.1Hz,1H),4.88(t,J=6.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.48(m,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H).

実施例30

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2、5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例29(22.4mg、0.050mmol)およびピリジン塩酸塩(29.0mg、0.246mmol)の混合物を5分間160℃で加熱し、周囲温度に冷却した。 次いで、混合物を、DCM/MeOHで希釈し、分取HPLC(逆相)で濃縮精製し、白色固体として所望の生成物(22.0mg、0.051mmol、78%)を得た。 LC/MS方法3:ESIMH⁺435.0,保持時間1.34分(pH10). ¹HNMR:(DMSO−d6_,300MHz)δ11.8(brs,1H),9.11(d,J=6.7Hz,1H),8.22(m,1H),7.9−7.3(m,8H),6.44(d,J=9.5Hz,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),4.86(t,J=6.7Hz,1H),3.46(m,1H),2.72(d,J=13.4Hz,1H).

実施例31

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 1,4−ジオキサン(4.5mL)および水(0.5mL)中の実施例10(299mg、0.56mmol)、6−(2−(トリメチルシリルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(295mg、0.84mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26.0mg、0.03mmol)、リン酸三カリウム(296mg、1.40mmol)、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(26.0mg、0.07mmol)の脱気した混合物を一晩105℃に加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、室温に冷却した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM(4mL)に溶解し、4MのHCl溶液(1.5mL)を添加した。溶液を1時間室温で攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加え、水層を分離した。有機層をBrine(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して粗油状物を得た。粗物質をEtOAc中0−10%のMeOH、続いてDCM中の0−100%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た(105mg、収率38%)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO)δ9.15(d,1H,J=6.8Hz),8.61(s,1H),8.26−8.21(m,1H),7.90(dt,1H,J=1.9,8.2Hz),7.77(d,1H,J=8.2Hz),7.61(t,1H,J=75Hz),7.61(d,1H,J=11.5Hz),7.52−7.50(m,3H),6.34(d,1H,J=7.1Hz),5.27(s,1H),4.91(t,1H,J=6.8Hz),3.52−3.45(m,1H),2.75(d,1H,J=13.4Hz),1.49(s,6H).LCMS方法3ESIMH+495.1

実施例32

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチル−ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、実施例11(240mg、0.639mmol)、および中間体61(213.2mg、0.7664mmol)から合成し、その後フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して油状物を得、凍結乾燥して、白色固体として得た(115mg、0.234mmol、36%)。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.15(d,1H,6.6Hz),8.61(s,1H),8.23(dd,1H,4.8Hz),7.73(d,1H,8.3Hz),7.56,(m,1H),7.51(m,3H),7.22(dd,1H,J=8.3,1.7Hz),6.34(d,1H,J=7.1Hz),5.07(s,1H),4.91(t,1H,J=6.6Hz),3.50(m,1H),2.76(d,1H,J=13.3Hz),2.46(s,3H),1.54(s,6H).HPLC−MS方法3(pH10):MH+m/z=492.2,RT1.81分;方法4(pH3):MH+m/z=492.2,RT1.80分.

実施例33

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−6−メチル−ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20を得ることについて記載したものと同じ手順工程を含む方法に従って、実施例10(300mgを、0.762mmol)、および中間体61(254.3mg、0.9142mmol)から合成し、カラムにクロマトグラフィーより精製した後、油状物を得、続いて凍結乾燥して、白色固体として得た(125mg、0.245mmol、32%)。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.15(d,1H,J=6.8Hz),8.62(s,1H),8.22(dd,1H,J=6.2,3.2Hz),7.65(d,1H,J=10.8Hz),7.53(d,1H,7.8Hz),7.52(d,1H,7.8Hz,),7.51(t,1H,72Hz)7.39(d,1H,J=6.6Hz),6.33(d,1H,7.1Hz),5.08(s,1H),4.87(t,1H,J=6.8Hz),3.50(dt,1H,13.6,6.8Hz),2.75(d,1H,J=13.4Hz),2.33(d,3H,1Hz),1.54(s,6H).HPLC−MS方法3(pH10):MH+m/z=510.2,RT1.88分;方法4(pH3):MH+m/z=510.2,RT1.91分.

実施例34

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(140mg、0.373mmol)および6−(2−(トリメチルシリルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(171mg、0.484mmol)を小さなマイクロ波管に添加し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.6mg、0.0186mmol)とトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(17.0mg、0.0447mmol)をジオキサン(2mL)と共に添加し、続いてK3PO4(158mg、0.745mmol)水溶液(1mL)を添加した。混合物を脱気し、18時間105℃に加熱した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機物をDCM(10mL)に再溶解し、ジオキサン中4.0MのHCl(5mL)を加え、混合物を1時間室温で撹拌し、真空中で濃縮した。混合物をDCMと炭酸ナトリウム(20mL)との間で分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。 分取HPLCにより精製して、白色固体として表題化合物(35mg、20%)を得た。¹HNMR:(d6−DMSO_,300MHz)δ:1.48(s,6H),2.74(d,1H,J=13.3Hz),3.49(m,1H),4.88(t,1H,J=6.7Hz),5.24(s,1H),6.35(d,1H,J=7.0Hz),7.49−7.53(m,3H),7.69−7.72(m,3H),7.66(t,1H,J_H−F-=73.2Hz),7.97(dd,1H,J=5.6,8.2Hz),8.21−8.24(m,1H),8.73(d,1H,J=1.8Hz),9.13(d,1H,6.8Hz).LC/MS方法3:RT1.76分(pH10),m/z477.

実施例35

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(S−メチルスルホン)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(200mgを、0.532mmol)およびイミノ−メチルオキソ−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]-スルファン(210mg、0.745mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(25.1mg、0.0266mmol)およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(24.2mg、0.0639mmol)を小さなマイクロ波管に添加した。1,4−ジオキサン(2mL)、次いで、K3PO4(226mg、1.06mmol)の水溶液(0.3mL)を添加した。混合物を脱ガスし、窒素下に置き、18時間105℃に加熱した。LCMSは低い変換を示した。上記の触媒、リガンドおよびボロン酸を今度は、さらにジオキサン(0.5mL)および水(0.2mL)を加え、混合物をさらに18時間110℃で加熱した。混合物をEtOAcと水(それぞれ50mL)との間で分配し、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0〜20%のMeOH)に供して、生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、褐色固体を得、分取HPLCによるさらなる精製によって、白色固体として表題の化合物を得た(9.1mg、3.5%)。¹HNMR:(d6−DMSO_,300MHz)δ:2.74(d,1H,J=13.3Hz),3.11(d,3H,J=0.8Hz),3.49−3.54(m,1H),4.24(s,1H),4.89(t,1H,J=6.7Hz),6.36(d,1H,J=7.0Hz),7.49−7.56(m,3H),7.67(dt,1H,J_H−F=73.3,1.0Hz),7.71−7.74(m,2H),7.80−7.83(m,2H),7.98−8.01(m,2H),8.21−8.24(m,1H),9.14(d,1H,6.7Hz).LC/MS方法3:RT1.54分(pH10),m/z495.

実施例36

(1R,11R)−18−(ジフルオロメトキシ)−6−フルオロ−5−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3,9,12−トリアザペンタシクロ[9.8.1.0²,¹⁰.0³,⁸.0¹⁴,¹⁹]イコサ−2(10),4,6,8,14(19),15,17−ヘプタエン−13−オン塩酸塩 中間72(260mg、0.52mmol)、Na2CO3(274mg、2.59mmol)および2,2−ジクロロ1,1,3,3−テトラシクロヘキシル−1λ⁵,3λ⁵−ジフォスファ−2−パラダシクロヘキサン(28mg、0.04mmol)を25mLの圧力容器内の脱気無水ジメチルアセトアミド(6mL)中に懸濁した。容器を密閉し、真空下で徹底的に脱気し窒素雰囲気下に置いた。このプロセスが繰り返してから、容器を排気し、3バールのCOガスを充填した。混合物を一晩140℃に加熱し、内部の圧力が4.8バールに達した。室温に冷却し、混合物をDCM:メタノール(50mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。水性層をDCM:MeOH(2×30mL)で逆抽出した。合わせた有機層を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。DCM中0から100パーセントMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィー(KP−NH、バイオテージイソレア)による精製後、さらにアキラルSFC(20%メタノール:80%のCO2、フェノメネクスシナージ4UポーラーRP25cmカラム;15ミリリットル/分)を使用して精製し、遊離塩基65mgをオフホワイトの固体として得た(25%)。1:1のMeCN:水(3mL)に懸濁し、INHCl水溶液(129.5μL、1当量)で処理し、凍結乾燥して、ふわふわの無色の固体として表題化合物(67.5mg、25%)を得た。方法6HPLC−MS:MH+m/z496,RT2.27分(100%),¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)δ8.98(s,2H),8.88(d,J=6.1Hz,1H),8.27(d,J=7.1Hz,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.78−7.68(m,1H),7.67−7.38(m,1H),7.46−7.32(m,2H),5.19(d,J=6.4Hz,1H),4.73(t,J=6.4Hz,1H),3.77−3.15(m,2H),2.43(d,J=13.0Hz,1H),1.54(s,6H).

実施例37

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−[2−(シス1,3-ジハイドロ−3-メチルサイクロブチル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体79(500mg、1.34mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(408.0mg、1.61mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(61.00mg、0.161mmol)、炭酸カリウム(22mg、0.161mmol)、酢酸カリウム(398mg、4.02mmol)を、窒素で満たされた8mLのバイアルに入れた。1,4−ジオキサン(4.8mL)を加え、溶液を5分間均質化してから、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(63mg、0.067mmol)を加えた。反応混合物を1時間、予熱した油浴を用いて、100℃で加熱した。反応混合物をさらに濾過し、ボロン酸の透明な粗溶液を得、処理することなく次に使用した。LCMS塩基性RT0.920分.(ES+)339.0(M+H)⁺ バイアル中の実施例11(127mg、0.338mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(15.4mg、0.04055mmol)及びリン酸カリウム(143mgを、0.676mmol)に、上述の3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−1−メチル−3−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロブタノールの粗溶液、及び水(0.12mL)を添加した。スラリーを、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg、0.0169mmol)を添加した。得られた溶液を一晩100℃で加熱した。反応混合物を、硫酸ナトリウムを通して濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物をシリカゲル(100%のEtOAc)で精製し、わずかに黄色のガラス(192mg)を得た。LCMS塩基性(ES+)RT2.35分,635.0(M+H)⁺ 上記中間体(192mg、0.3029mmol)をTHF(1.8mL)中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M)(0.9mL、0.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)および水(20mL)の間で分配した。DCM層を水2x20のmLで洗浄した。合わせた水層を、DCMを2×20mLにより抽出した。合わせた有機層を、4x20mLの水およびブライン(1×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固体109mgを得た。白色固形物をイソプロパノール3mLで再結晶させ、白色固体として40mg(26%)の表題化合物を得た。LCMS塩基性方法3(ES+)RT1.49分,520.4(M+H)⁺

実施例38

エチル[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]酢酸 中間体93(250mg、0.39mmol)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1、1’−ビナフチル(36mg、0.058mmol)、炭酸セシウム(261mg、0.80mmol)および酢酸パラジウム(12mg、0.053mmol)のトルエン(8mL)溶液を脱気し、15時間110℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc(30mL)および水(30mL)の間で分配し、相を分離した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%のEtOAc)により精製し、表題化合物を褐色固体として得た(169mg、78%収率)。LC/MS方法3:RT2.26分(pH10),m/z554. ¹HNMR:(CD₃OD_,300MHz)δ:1.20(t,J=7.1Hz,3H),1.66(s,6H),2.69(d,J=11.7Hz,1H),3.01(dt,J=11.7,4.5Hz,1H),4.44−4.15(m,4H),4.96(d,J=3.4Hz,1H),6.11(d,J=4.5Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),7.05Hz(t,J=73.8,1.5Hz,1H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),7.65(d,J=6.7Hz,1H),8.97(d,J=1.6Hz,2H).

実施例39 (7R,14R)−1−ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−メチル−6,7−ジヒドロ7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン

表題化合物は、中間体158及び[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸から、実施例20に記載の方法に従って、合成することができる。 ¹HNMR:(DMSO−d6_,300MHz)δ8.95(d,J=1.7Hz,1H),8.23(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),7.9−7.3(m,5H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),5.27(d,J=7.1Hz,1H),5.15(s,1H),3.52(m,1H),3.36(s,3H),2.84(d,J=13.9Hz,1H),1.55(s,6H). LC/MS:方法3:MH⁺510.3,RT2.04分.

製造例40

1−[(6R,12R)−2−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−イル]−2−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)エタノン 実施例1950mg、0.14mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)に、トリエチルアミン(24μL、0.17mmol)続いて、クロロアセチルクロリド(12μL、0.015mL)を添加した。1時間撹拌後、0.11当量の塩化クロロアセチル(1.2μL,0.014mmol)を更に添加し、反応混合物をさらに20分間撹拌した。 トリエチルアミン(24μL、0.17mmol)、続いて3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(11.5mg、0.168mmol)を反応混合物に添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を直接、ヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)続いてDCM/メタノール(0〜20%)を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分取用HPLC(塩基性条件)による第二の精製により、表題化合物20mg(27%)を得た。LCMS方法3(ES+)RT2.91分.[M+H]⁺=517/519.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.51-7.41(m,1H),7.34-7.19(m,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.25(s,1H),6.07(d,J=4.3Hz,1H),4.14(s,3H),4.06(s,1H),3.83(s,4H),3.22(d,J=12.1Hz,1H),2.63(d,J=12.1Hz,1H).

実施例41

tert−ブチル(2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ−7−(メチルスルフォニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート 表題化合物を、tert−ブチルN−[1−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]エチル]カルバメート及び実施例23から、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法により、調製し、分取用HPLCによる精製後、表題化合物を白色の固体として得た(100.5mg、48%収率)。 LC/MS方法3:RT2.46分,[M+H]⁺=627.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.02(s,2H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),7.64-7.52(m,2H),7.50(t,J=73.5Hz,1H),7.38(d,J=73.0Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.13(d,J=4.3Hz,1H),5.95(d,J=4.0Hz,1H),3.29-3.16(m,1H),3.07(s,3H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),1.60(s,6H),1.32(bs,9H).

実施例42

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−アミン 実施例41(98mg、0.15mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液にジオキサン中4MのHCl(6mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン(5mL)に可溶化し、Na₂CO₃の飽和水溶液をpH=8〜9になるまで添加した。二相に分離し、水層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層をBrineで洗浄し、相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルで粉砕し、濾過し、白色の固体として表題化合物を得た(49.2mg、60%の収率)。LC/MS方法3:RT1.65分(pH10),[M+H]⁺=527.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.04(s,2H),7.85-7.71(m,2H),7.64-7.46(m,2H),7.50(t,J=73.4Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.13(d,J=4.3Hz,1H),5.95(d,J=3.9Hz,1H),3.23(dt,J=12.2,4.5Hz,1H),3.07(s,3H),2.68(d,J=12.3Hz,1H),2.31(bs,2H),1.47(s,6H).

実施例43

アゼチジン−3−イル[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]メタノン 中間体95(158mg、0.24mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液中に1,4−ジオキサン中4MのHCl(2mL)を加え、反応物を10分間撹拌した。メタノール(2mL)を添加し、溶液中で混合物を維持した。反応混合物を3時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取HPLCで精製し、白色固体として22mg(15%)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT1.57分.,[M+H]⁺=551.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.97(d,J=1.7Hz,2H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.70(d,J=11.5Hz,1H),7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.43(t,J=73.8Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.07(d,J=4.2Hz,1H),5.61(bs,1H),5.15(bs,1H),4.38(bs,1H),4.07(bs,1H),3.84(bs,4H),3.20-3.08(m,1H),2.64(d,J=12.1Hz,1H),1.56(s,6H).

実施例44

[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−イル][1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]メタノン メタンスルホニルクロリド(3μL、0.038mmol)を、実施例43(17mg、0.03mmol)、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(6μL、0.034mmol)のDCM(0.3mL)溶液に0℃で加えた。反応混合物を10分間この温度で、次いで室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取HPLCにより精製し、白色の固体として1.5mg(8%)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT2.04分.,[M+H]⁺=629.¹HNMR(300MHz,Methanol−d4)δ8.98(d,J=1.6Hz,2H),8.19(s,1H),7.70(d,J=6.6Hz,1H),7.55(d,J=11.1Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),7.15(t,J=73.5Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.21(d,J=4.4Hz,1H),5.80(s,1H),4.46(dq,J=13.6,6.2Hz,2H),4.31(td,J=13.6,12.0,5.9Hz,2H),3.30-3.18(m,1H),3.04(s,3H),2.73(d,J=12.1Hz,1H),1.66(s,6H).OH信号は、水と交換される。1つのプロトンは、溶剤の残留ピークと重なるため欠落している。

実施例45

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体92(500mg、0.9117mmol)、炭酸セシウム(594mg、1.82mmol)の混合物、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフィチル(80mg、0.13mmol)、及びパラジウム(II)アセテート(25mg、0.11mmol)の混合物のトルエン(18mL)溶液を脱気し、15時間、窒素下110℃で攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、オイルポンプを用いて乾燥するまで蒸発させ、油状物を得、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25から100%のEtOAc)により精製して、表題化合物(165mg、0.35mmol、収率39%)を褐色固体として得た。LC/MS方法3:RT1.99分,[M+H]⁺=468.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.97(d,J=1.7Hz,2H),7.61(d,J=11.7Hz,1H),7.53(d,J=6.9Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.17(t,J=74.2Hz,1H),6.98(t,J=8.2Hz,1H),6.35(t,J=8.6Hz,1H),5.90(d,J=4.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.92(t,J=3.7Hz,1H),2.95(dt,J=9.0,4.3Hz,1H),2.37(d,J=11.4Hz,1H),1.55(s,6H).

実施例46

アゼチジン−3−イル[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]メタノン ジオキサン中4MのHCl(2mL)を、1,4−ジオキサン(2mL)中の中間体97(10mg、0.019mmol)に添加し、反応物を5時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。粗物質を分取HPLCにより精製し、白色の固体として3mg(39%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3:RT2.12分,[M+H]⁺=431.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.21(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=74.2Hz,1H),7.27(t,J=8.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.03(d,J=4.3Hz,1H),5.56(d,J=3.9Hz,1H),4.41-4.30(m,1H),4.10-3.65(m,4H),3.09(dt,J=12.1,4.3Hz,1H),2.60(d,J=12.0Hz,1H).

実施例47

シス−1−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルフォニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}−3−メチルシクロブタン−1,3−ジオール フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、0.36mL、0.36mmol)の溶液を、中間体98(82mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン溶液(0.72mL)中に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(20mL)およびBrine(20mL)の間で分配した。二層を分離し、水相をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をBrineで洗浄し、相分離器に通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として47mg(68%>)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT1.61分.(pH10),[M+H]⁺=570.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,2H),7.81(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.62(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.50(t,J=73,7Hz,1H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.13(d,J=4.4Hz,1H),5.96(d,J=3.8Hz,1H),5.61(s,1H),4.95(s,1H),3.32-3.18(m,1H),3.07(s,3H),2.97-2.85(m,2H),3.05(s,3H),2.68(d,J=12.1Hz,1H),2.41(d,1.09J=12.9Hz,2H).

実施例48

(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−{2−[(1s,5s)−3,7−ジオクサー9アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル]ピリミジン−5−イル}−7−(メチルスルフォニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン 表題化合物を、9−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンおよび実施例23から、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って調製し、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製後、白色の固体(114mg、58%の収率)として得た。LC/MS方法3::RT1.88分(pH10),[M+H]⁺=597.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.71(s,2H),7.77-7.68(m,1H),7.65-7.53(m,2H),7.49(t,J=1.6Hz,1H),7.46(t,J=73.5Hz,1H),7.33(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.10(d,J=4.3Hz,1H),5.93(d,J=3.9Hz,1H),4.52(s,2H),4.10-3.93(m,4H),3.77(dd,J=11.1,2.7Hz,4H),3.21(dt,J=12.3,4.4Hz,1H),3.06(s,3H),2.66(d,J=12.1Hz,1H).

実施例49

[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7(12H)−イル]酢酸 1M水酸化ナトリウムの水溶液(30μL,0.03mmol)を実施例38(17mg、0.031mmol)のエタノール(30μL)溶液に添加した。混合物を3時間撹拌し、分取HPLCにより直接精製して、白色固体として表題化合物を得た(9mgを、54%)LC/MS方法3:RT1.68分,[M+H]⁺=526.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.96(d,J=1.7Hz,2H),7.66-7.58(m,1H),7.54(d,J=6.9Hz,1H),7.35(t,J=74.2Hz,1H),7.04(t,J=8.3Hz,1H),6.37(dd,J=8.3,4.7Hz,2H),5.95(d,J=4.3Hz,1H),5.15(s,1H),4.95(d,J=3.4Hz,1H),3.86(d,J=4.1Hz,2H),2.95(dt,J=11.3,4.3Hz,1H),1.55(s,6H).DMSOの水と1つのプロトンとのCOOH信号交換は、DMSOの残留信号と重複による欠落している。

実施例50

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(ピリジン−3−イルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール シュレンク管中の中間体99(275mg、0.40mmol)に、酢酸セシウム(383mg、1.99mmol)、ヨウ化第一銅(155mg、0.79mmol)およびジメチルスルホキシド(0.4mL)を加え、混合物を密閉し、窒素で3回パージした。反応混合物を18時間100℃で撹拌し、それから水および酢酸エチルを反応混合物に添加して2層を分離した。水層を酢酸エチル(×2)で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として8mg(10%)の表題化合物を得た。LCMS方法4:RT2.15分.(pH3),[M+H]+=609.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.24(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),8.95(d,J=1.7Hz,2H),8.81(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.58(ddd,J=8.2,2.5,1.6Hz,1H),7.75(d,J=11.3Hz,1H),7.64(ddd,J=8.2,4.8,0.8Hz,1H),7.56(d,J=6.8Hz,1H),7.42(d,J=11.6Hz,1H),7.41(t,J=74.7Hz,1H),7.27(t,J=8.5Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.36(d,J=3.7Hz,1H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),5.15(s,1H),3.28-3.18(m,1H),2.61(d,J=12.3Hz,1H),1.55(s,6H).

実施例51

1−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−3−オール 表題の化合物を、を、実施例23(149mg、0.35mmol)及び中間体100(186mg、0.54mmol)から、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って調製し、そして凍結乾燥粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中40−100%のEtOAc)によって精製して、アセトニトリル/水から乾燥し、淡黄色の固体として表題化合物(119mg、56%)を得た。δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.70(s,2H),7.71−7.75(m,1H),7.61(d,1H,J1.3Hz),7.57(d,1H,J8.7Hz),7.49(dd,1H,J73.9,72.5Hz),7.46(dd,1H,J8.5,1.7Hz),7.42(s,1H),7.33(t,1H,J8.5Hz),6.92(d,1H,J8.2Hz),6.10(d,1H,J4.4Hz),5.93(d,1H,J3.5Hz),4.34(m,2H),4.12(d,2H,J9.9Hz),3.17−3.25(m,1H),3.06(s,3H),2.63−2.70(m,1H).LCMS(ES+)方法4:609(M+H)⁺,RT2.21分.LCMS(ES+)方法5:609(M+H)⁺,RT2.17分.

実施例52

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、中間体101(192mg、0.31mmol)、炭酸カリウム(107mg、0.77mmol)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(92mg、0.15mmol)、酢酸パラジウム(II)(24mg、0.11mmol)およびトルエン(3mL)から、実施例23について記載した方法に従って、調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中20〜100%のEtOAc)により精製し、さらに分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(40mg、24%)。δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.97(d,2H,J1.7Hz),7.70−7.75(m,1H),7.62(d,1H,J6.8Hz),7.58(d,1H,J8.6Hz),7.46(dd,1H,J74.1,72.6Hz),7.35(t,1H,J8.5Hz),6.94(d,1H,J8.1Hz),6.12(d,1H,J4.3Hz),5.97(d,1H,J3.6Hz),5.15(s,1H),3.19−3.28(m,1H),3.09(s,3H),2.68(d,1H,J12.1Hz),1.56(s,6H). LCMS(ES+)方法5:546(M+H)⁺,RT2.07分. LCMS(ES+)方法4:546(M+H)⁺,RT2.13分.

実施例53

2−{5−[(6R,12R)−7−(シクロプロピル)−l1−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物は、中間体102(110mg、0.17mmol)、炭酸カリウム(60mgを、0.43mmol)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,3−−ビナフチル(44mg、0.07mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、0.045mmol)およびトルエン(2mL)から、実施例23の合成方法に従って調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、20〜100%のEtOAc)により精製し、さらに分取HPLCにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(6mg、6%)。δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.98(d,2H,J1.7Hz),7.71(d,1H,J11.4Hz),7.63(s,1H),7.60(d,1H,J2.1Hz),7.47(dd,1H,J74.3,72.3Hz),7.33(t,1H,J8.5Hz),6.92(d,1H,J8.1Hz),6.11(d,1H,J4.3Hz),5.98(d,1H,J3.5Hz),5.15(s,1H),3.16−3.25(m,1H),2.85−2.95(m,1H),2.63−2.70(m,1H),1.56(s,6H),1.21−1.31(m,2H),0.94−1.05(m,2H). LCMS(ES+)方法5:572(M+H)⁺,RT2.71分. LCMS(ES+)方法4:572(M+H)⁺,RT2.22分.

実施例54

2−{5−[(6R,12R)−7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、中間体103(125mg、0.18mmol)、炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフィチル(16mg、0.026mmol)および酢酸パラジウム(II)(6mg、0.027mmol)およびトルエン(5mL)から、実施例38の方法により調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、20−50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(84mg、76%)。 δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.89(d,2H,J1.7Hz),7.55(d,1H,J11.4Hz),7.47(d,1H,J6.9Hz),7.29(dd,1HJ74.3,73.0Hz),7.01(t,1H,J8.4Hz),6.54(d,1H,J8.6Hz),6.36(d,1H,J7.9Hz),5.88(d,1H,J4.4Hz),5.07(s,1H),4.93(d,1H,J3.3Hz),3.70−3.92(m,2H),3.33−3.52(m,2H),2.90−2.98(m,1H),2.31(d,1H,J11.7Hz),1.48(s,6H),0.81(s,9H),0.00(s,6H). LCMS(ES+)方法5:626(M+H)⁺,RT3.37分. LCMS(ES+)方法4:626(M+H)⁺,RT3.41分.

実施例55

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例54(78mg)のTHF(5mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、0.26mL、0.26mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(20mL)およびBrine(20mL)の間で分配し、層を分離し、有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、合わせた水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(フェーズセパレーター)、揮発性物質を真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製し、白色の固体として表題化合物(45mg、71%)を得た。 δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.96(d,2H,J1.7Hz),7.64(d,1H,J11.5Hz),7.55(d,1H,J6.8Hz),7.36(dd,1H,J74.5,72.8Hz),7.08(t,1H,J7.6Hz),6.59(d,1H,J8.5Hz),6.42(d,1H,J8.0Hz),5.95(d,1H,J4.4Hz),5.05−5.22(m,1H),5.01(d,1H,J3.2Hz),3.69−3.79(m,1H),3.54−3.65(m,1H),3.36−3.53(m,2H),3.12−3.21(m,1H),2.94−3.03(m,1H),2.44(d,1H,J11.3Hz),1.55(s,6H). LCMS(ES+)方法5:512(M+H)⁺,RT1.91分. LCMS(ES+)方法4:512(M+H)⁺,RT1.91分.

実施例56

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−(フェニルスルフォニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、中間体104(174mg、0.25mmol)、炭酸カリウム(90mgを、0.64mmol)(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(62mg、0.10mmol)、酢酸パラジウム(II)(14mg、0.062mmol)およびトルエン(3mL)から、実施例23の方法により調製し、粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、ヘキサン中0−100%酢酸エチル)によって精製し、さらに分取HPLCにより精製して、白色固体として表題化合物を得た(6mg、4%)。 δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.96(d,2H,J1.6Hz),8.10−8.16(m,2H),7.77(d,1H,J11.3Hz),7.55−7.71(m,4H),7.40(dd,1H,J74.3,72.1Hz),7.31−7.36(m,1H),7.21(t,1H,J8.4Hz),6.84(d,1H,J8.1Hz),6.34(d,1H,J3.6Hz),6.07(d,1H,J4.1Hz),5.03−5.27(m,1H),3.17−3.27(m,1H),2.51−2.56(m,1H),1.55(s,6H). LCMS(ES+)方法5:608(M+H)⁺,RT2.45分. LCMS(ES+)方法4:608(M+H)⁺,RT2.48分.

実施例57

2−(5−{(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7−[(6−メトキシピリジンー3−イル)スルフォニル]−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−2−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール マイクロ波バイアルに、中間体105(146mg、0.20mmol)、炭酸カリウム(71mg、0.51mmol)、(+/−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフィチル(51mg、0.08mmol)、酢酸パラジウム(II)(1mg、0.05mmol)およびトルエン(2.5mL)を添加した。反応混合物を密封し、窒素で脱気し、2時間にわたってマイクロ波中で120℃に加熱した。その時間の後、室温まで冷却し、反応物をセライトで濾過し、EtOAcおよびDCMで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し(SiO₂,、ヘキサン中、0−100%のEtOAc)、さらに分取HPLCによって精製し、オフホワイトの固体として標記化合物を得た(6mg、5%)。 δ_H(300MHz,DMSO−d₆)8.95(d,J1.7Hz,2H),8.88(dd,J2.7,0.7Hz,1H),8.45(dd,J8.9,2.7Hz,1H),7.74(d,J11.3Hz,1H),7.56(d,J6.8Hz,1H),7.47(d,J8.6Hz,1H),7.41(dd,J74.1,72.2Hz,1H),7.28(t,J8.5Hz,1H),7.00(dd,J8.9,0.7Hz,1H),6.87(d,J8.2Hz,1H),6.32(d,J3.8Hz,1H),6.07(d,J4.3Hz,1H),5.15(s,1H),3.89(s,3H),3.23(dt,J12.3,4.4Hz,1H),2.57(d,J12.3Hz,1H),1.55(s,6H). LCMS(ES+)方法5639(M+H)⁺,RT2.36分. LCMS(ES+)方法4639(M+H)⁺,RT2.48分.

実施例58

[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]酢酸 中間体106(20.0mg、0.03mmol)のTHF溶液(1mL)に、周囲温度でフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(0.4mL、0.4mmol、THF中1M)を加え、反応物を72時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)およびDCM(2×10mL)に分配し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た(3.0mg、19%)。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.06(s,2H),8.27(dd,J=6.3,3.2Hz,1H),7.84-7.56(m,3H),7.55-7.40(m,2H),6.82(s,1H),6.31(d,J=7.0Hz,1H),5.22(d,J=7.2Hz,1H),5.12(s,1H),4.56(d,J=16.3Hz,1H),3.86(d,J=16.1Hz,1H),3.56(dt,J=14.0,7.2Hz,1H),2.89(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H).LC/MS方法3:MH⁺536,保持時間1.19分.

実施例59

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体107(100.0mg、0.148mmol)のTHF(10mL)溶液に、HC1(20mL、40mmol、1,4−ジオキサン中2M)を添加し、そして混合物を室温5時間撹拌した。反応混合物をNaOH(10%水溶液)で中和し、DCM(2×10mL)で抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより精製して、所望の生成物(15.0mg、18%>)を得た。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.06(s,2H),8.26(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),8.03-7.37(m,6H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),5.45(d,J=7.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.94-4.70(m,1H),4.59(dt,J=15.3,9.3Hz,1H),3.60(dt,J=14.3,7.3Hz,1H),2.90(d,J=13.9Hz,1H),1.55(s,6H).LC/MS方法3:ESIMH⁺560,保持時間2.19分.

実施例60

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2−ヒドロキシエチル)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6、7−ジヒドロ−7,14−、メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体109(60.0mg、0.094mmol)中のTHF溶液(5.0mL)に、HCl水溶液(10mL、20mmol、2M)を添加し、そして混合物を室温で18時間撹拌して、反応を完了させた。反応混合物を10%NaOH水溶液で中和し、DCM(2×10mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取HPLC(逆相)により精製して、表題化合物を得た(27.0mg、55%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.06(s,2H),8.31(dd,J=5.5,4.1Hz,1H),7.99-7.39(m,6H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),5.38(d,J=7.2Hz,1H),4.01-3.88(m,2H),3.88-3.71(m,4H),3.54(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),2.85(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H).LC/MS方法3:ESIMH⁺522,保持時間1.69分.

実施例61

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体23(120mg、0.2mmol)のDMF溶液(4mL)中に、炭酸セシウム(320mg、1.01mmol)及びL−ヨード−2−メチルプロパン−2−オール(50.0μL、0.41mmol)を添加し、その混合物を22時間150℃でマイクロ波中で加熱した。反応混合物を水とDCM(2×10mL)に分配し、有機物を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(逆相)により精製して、表題化合物を得た(12.0mg、11%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.06(s,2H),8.32(dd,J=5.5,4.0Hz,1H),7.99-7.37(m,6H),6.34(d,J=6.9Hz,1H),5.65(d,J=7.5Hz,1H),4.05(d,J=13.7Hz,1H),3.72(d,J=13.7Hz,1H),3.58(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),2.86(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H),1.21(d,J=5.7Hz,6H).LC/MS方法3:ESIMH⁺550,保持時間1.57分.

実施例62

(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(トリ重水素)メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体111(36.0mg、0.06mmol)を4HClのジオキサン溶液(4mL、4M)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、0−10%のMeOH/DCMで溶出するシリカ上で精製し、表題化合物(10mg、34%)を得た。¹HNMR(400MHz,D₂O)δ8.97(s,2H),8.21(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.94(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,0.7Hz,1H),7.59(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.50-7.36(m,1H),7.15(d,J=2.4Hz,2H),6.64(d,J=7.1Hz,1H),5.51(d,J=7.2Hz,1H),3.59(dt,J=14.4,7.3Hz,1H),3.03(d,J=14.2Hz,1H),1.75(s,6H).LC/MS方法3:ESIMH⁺494,保持時間1.45分.

実施例63

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{6−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチン−1−イル]−4−メチルピリジン−3−イル}−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体138(300mg、0.84mmol)および実施例11(350mg、0.93mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.4mL)の溶液に、K3PO4(540mg、2.55mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(38mg、0.1mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(40mg、0.042mmol)を加えた。混合物を10分間脱気してから、17時間105℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をDCM中0〜10%MeOHで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得、次いで、HCl(1.1当量、0.5M)で処理し、HC1塩(107mgを、21%)を形成した。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.24(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.82-7.25(m,7H),7.19(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),4.92(t,J=6.7Hz,1H),4.44(d,J=10.2Hz,1H),4.21(d,J=10.1Hz,1H),3.58-3.37(m,1H),2.75(d,J=13.2Hz,1H),2.30-2.16(s,3H).LC/MS方法3:ESIMH⁺572,保持時間1.86分.

実施例64

(6R,12R)−3,10−ジブロモ−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7−(メチルスルホニル)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン N−ブロモスクシンイミド(19mg、0.11mmol)を室温で実施例23(35ミmg、0.08mmol)のDMF(3mL)溶液に添加した。反応物を一晩攪拌した。さらにN−ブロモスクシンイミド(19mg、0.11mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ヘプタンと共沸して過剰のDMFを除去し、黄色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン中0〜50%EtOAcで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、透明な油状物を得た。物質を凍結乾燥し(MeCN/水)、白色の固体として表題化合物を得た(20mg、収率42%)。¹HNMR:(DMSO−d⁶,400MHz)δ:2.66(d,J=12.4Hz,1H),3.10(s,3H),3.18(dt,J=25.0,8.3,4.5Hz,1H),5.93(d,J=3.6Hz,1H),6.10(d,J=4.6Hz,1H),7.31(t,J=74.1Hz,1H),7.62(d,J=9.3Hz,1H),7.65(d,J=19.5Hz,1H),7.70(s,1H),8.11(s,1H).LC/MS方法5RT2.87分,m/z584及び586.

実施例65

(6R,12R)−2,8,10−トリクロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン N−クロロスクシンイミド(21mg、0.16mmol)を室温で実施例19(43mg、0.12mmol)のDMF溶液(3mL)に添加した。反応物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ヘプタンと共沸してDMFを除去し、真空中で濃縮し、黄色油状物を得た。粗物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン中0〜50%EtOAc)、蒸発させ、透明な油状物を得た。物質を凍結乾燥し(MeCN/水)、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(10mg、17%>収率)。¹HNMR:(DMSO−d6,400MHz)δ:2.35(d,J=11.8Hz,1H),3.00(dt,J=16.0,8.0,4.0Hz,1H),5.00(d,J=3.7Hz,1H),5.92(d,J=4.4Hz,1H),),7.20(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.26(t,J=73.9Hz,1H),7.29(d,J=4.1Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H).LC/MS方法5RT2.60分(pH10),m/z417

実施例66

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−d][2]ベンゾジアゾシン−5(6H)−オン 中間体112(150mg、0.29mmol)、Na2CO3(固体)(0.15g、1.45mmol)および2,2‐ジクロロ‐1,1,3,3‐テトラシクロヘキシル−1λ⁵,3λ⁵‐ジフォスファ−2−パラダシクロヘキサン(0.02g、0.02mmol)を25mLの圧力容器の中で脱気無水ジメチルアセトアミド(3.0mL)に懸濁した。容器を密閉し、真空下で徹底的に脱気し、窒素雰囲気下に置いた。この工程を2回繰り返し、その後容器を排気し、3バールのCOガスを充填した。混合物を一晩150℃に加熱し、内部圧力が5バールに達した。室温に冷却し、混合物を完全に脱気し、さらにEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドで濾過し、フィルターケーキをEtOAc(2×50mL)でさらに洗浄した。濾液を水(25mL)で洗浄し、水層をEtOAc(2×50mL)で再抽出した。合わせた有機層をBrine(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色のガラスとして粗生成物(165mg)を得た。0.1%ギ酸でスパイクされた0〜45%のアセトニトリル水溶液で溶出するカラムクロマトグラフィー(CI8、バイオタージイソレア、30g)により、黄褐色固体としてラセミ体を得た(30mg、19%)。 15%のメタノール:85%のCO₂で、15mL/分の速度で溶出するChiralcelOD−H25cmを用いた採取キラルSFCにより、所望の鏡像異性体を溶出4.88分に得た。1:1のMeCN水からの凍結乾燥により、無色の固体として表題化合物を得た(6.9mg、5%、92%キラル純度)。 ¹HNMR(500MHz,DMSO−d₆)1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.87(d,J=6.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.23(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=11.1Hz,1H),7.44(t,J=75.0Hz,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),5.13(d,J=6.3Hz,1H),5.11(s,1H),4.68(t,J=6.4Hz,1H),2.43-2.39(m,1H),2.37(s,3H),1.53(s,6H).LCMS 方法6:MH+m/z510,RT2.37分

実施例67

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を実施例11(350mg、0.933mmol)及び中間体100(642mg、1.86mmol)から、実施例20のために記載されたのと同じ手順のステップを含む方法に従って、調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、0〜100%EtOAcのDCM溶液、次いで1〜12%MeOHのEtOAc溶液)により精製し、表題化合物を得た(305mg、59%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.68(s,2H),8.22(q,J=4.5Hz,1H),7.73-7.64(m,1H),7.60(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.57-7.38(m,4H),6.34(d,J=7.0Hz,1H),4.88(t,J=6.7Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),4.17-3.96(m,2H),3.60-3.39(m,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H).LCMS塩基性方法5(ES+)RT1.87分,557(M−H)⁻

実施例68

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、実施例10(75mg、0.19mmol)および中間体100(138mg、0.40mmol)から調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO₂,0〜100%EtOAcのDCM溶液、次いで1〜12%MeOHのEtOAc溶液)によって精製して、標題化合物(61mg、53%)を得た。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.06(d,J=6.8Hz,1H),8.49(d,J=1.7Hz,2H),8.16(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),7.59-7.28(m,5H),6.26(d,J=7.0Hz,1H),4.82(t,J=6.8Hz,1H),4.28(d,J=10.3Hz,2H),4.06(d,J=10.1Hz,2H),3.41(dd,J=13.5,6.8Hz,1H),2.66(d,J=13.4Hz,1H).LCMS方法5:(ES+)RT1.96分,575(M−H)⁻

実施例69

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−11−{2−[(1s,5s)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル]ピリミジン−5−イル}−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法に従って、パラジウムによって触媒されるスズキカップリングにより、実施例10(75mg、0.19mmol)および[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン126mg、0.38mmol)から調製した。粗化合物を分取逆相HPLCにより精製し、表題化合物(5mg、5%)を得た。¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.14(d,J=6.9Hz,1H),8.57(d,J=1.7Hz,2H),8.24(dd,J=5.6,3.9Hz,1H),7.65-7.56(m,1H),7.54-7.42(m,4H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),4.90(t,J=6.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.03(d,J=11.3Hz,4H),3.82-3.74(m,4H),3.48(dt,J=13.5,7.0Hz,1H),2.74(d,J=13.4Hz,1H).LCMS塩基性方法5(ES+)RT1.79分,565(M+H)⁺

実施例70

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン (1−ブロモ−4−メタンスルホニル−2−メチルベンゼン(483mg、1.86mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(525mg、2.0mmol)、および酢酸カリウム(369mg、3.7mmol)を1,4−ジオキサン(15mL)に溶解し、混合物を窒素で十分に脱気した。1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(38mg、0.05mmol)を添加し、窒素下で2.5時間加熱混合した。反応混合物をEtOAc(25mL)および水(25mL)の間で分離させた。有機層を相分離器に通し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、水を2滴加えたジオキサン(5mL)中、実施例11(350mg、0.93mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(42mg、0.11mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(56mg、0.060mmol)、およびK3PO4(592mg、2.79mmol)とのスズキ反応に用いた。混合物を110度で18時間マイクロ波で加熱した。この時間の後、反応混合物をEtOAc(25mL)および水(25mL)と間に分離し、有機層を相分離器に通過させ、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂、DCM中の0から100%EtOAc、次いで、EtOAc中の1〜10%MeOH)により精製し、ほとんど純粋な生成物(褐色の固体として350mg、純粋>90%)を得た。シリカゲルDCM中の1〜10%のMeOHでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た(45mg、10%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.15(d,J=6.9Hz,1H),8.31-8.18(m,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.87-7.65(m,2H),7.59-7.38(m,4H),7.45(t,J=73Hz,1H),7.36-7.15(m,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),4.89(t,J=6.7Hz,1H),3.49(dt,J=13.6,7.1Hz,1H),3.26(s,3H),2.74(d,J=13.4Hz,1H),2.30(s,3H).LCMS塩基性方法5(ES+)RT1.83分,510(M+H)⁺.

実施例71

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−1−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体113(650mg、0.97mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(THF中1M、2.90mL、2.90mmol)を滴下して処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、水とDCMの間で分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、2MのHCl(水溶液)(20mL)およびTHF(5mL)で処理した。反応物を一晩撹拌し、2MのHCl(水溶液)をさらに20mLを加えた。さらに18時間後、反応混合物を水(75mL)で希釈し、次いで真空下で蒸発させ、揮発性物質を除去した。水層をDCM(4×50mL)で洗浄して不純物を除去し、次いで、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、DCM(2×75mL)で抽出したました。合わせた有機物を水(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空下で蒸発さた。次いで、固体を0.5NHCl(水溶液)に溶解し、凍結乾燥して、HCl塩として表題化合物を得た(332mg、70%)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.20(d,J=6.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.25(dt,J=8.6,4.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.52(m,4H),7.40-7.32(m,1H),6.37(d,J=7.1Hz,1H),4.97(t,J=6.8Hz,1H),3.58-3.43(m,1H),2.78(d,J=13.4Hz,1H),2.50(s,3H),1.65(s,6H).LCMS塩基性方法5(ES+)RT1.62分,491(M+H)⁺

実施例72

(7R、14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体115(154mg、0.21mmol)をジオキサン中4MのHCl溶液(10mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。この時間の後、混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチル(50mL)および炭酸ナトリウム(50mL)の間で分離、水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(相分離器により)、真空蒸発させた。粗化合物を、調製用逆相HPLCによって精製し、表題化合物(27mg、27%)を得た。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.14(d,J=6.8Hz,1H),9.02(s,2H),8.23(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),7.80-7.65(m,3H),7.59(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.90(t,J=6.8Hz,1H),3.49(dt,J=13.9,7.1Hz,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),2.10(s,2H),1.46(s,6H).LCMS塩基性方法5(ES+)RT1.30分,477.2(M+H)⁺

実施例73

(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体116を、ジオキサン(5mL)およびジオキサン中4MのHCl(5mL)中の混合物に溶解した。混合物を室温で3時間撹拌してから、真空中で蒸発させた。次いで、反応混合物をEtOAc(25mL)および1MのHCl(20mL)中の間に分離した。酸層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(相分離器)、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(25mg、二段階で40%)。¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.16(d,J=6.9Hz,1H),8.92(d,J=1.7Hz,2H),8.24(p,J=4.2Hz,1H),7.71-7.60(m,1H),7.58-7.46(m,4H),6.35(d,J=7.0Hz,1H),4.92(t,J=6.8Hz,1H),3.50(dt,J=13.5,7.0Hz,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),2.15(s,2H),1.48(s,6H).LCMS塩基性方法5(ES+)RT1.45分,495.2(M+H)⁺

実施例74

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体119(150mg、0.3991mmol)、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(105mg、0.3976mmol)、炭酸セシウム(0.260g、0.797mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18.3mg、0.020mmol)、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(17.8mg、0.0479mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)の脱気混合物に溶解させた。反応混合物を105℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC−LCMSにより精製し(塩基性条件;Gr5−70(NH4)2CO3)、白色固体として36mg(19%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+)RT1.76分.,478.2(M+H)+.

実施例75

2−{5−[(5R又は5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、中間体120(40mg、0.106mmol)および2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法により、調製し、24mg(47%)の表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.91(s,2H),7.91(d,1H,J=9.2Hz),7.46(m,2H),7.27(t,1H,J=8.3Hz),7.15(m,2H),6.74(t,1H,J=73.8Hz),6.29(d,1H,J=7.5Hz),4.73(d,1H,J=5.8Hz),4.68(s,1H),3.18(m,1H),2.90(q,1H,J=6.3Hz),2.47(d,1H,J=12.4Hz),2.42(s,1H),1.64(s,6H),1.41(d,3H,J=6.4Hz).LCMS方法3(ES+)RT2.36分.,478.2(M+H)⁺.

実施例76

2−{5−[(5R又は5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、中間体121(40mg、0.106mmol)および2−[5−(4,4,5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから、実施例20について記載したものと同様の手順工程を含む方法により調製し、25mg(49%)の表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.94(s,2H),7.87(d,1H,J=8.4Hz),7.56(d,1H,J=1.4Hz),7.45(dd,1H,J=8.5,1.7Hz),7.23(t,1H,J=8.1Hz),7.09(d,1H,J=8.1Hz),7.02(d,1H,J=7.6Hz),6.77(t,1H,J=73.5Hz),6.25(d,1H,J=7.6Hz),4.71(m,2H),4.50(q,1H,J=7.5Hz),3.24(ddd,1H,J=13.0,7.5,6.0Hz),2.61(d,1H,J=12.6Hz),2.01(s,1H),1.65(s,6H),0.45(d,3H,J=7.4Hz).LCMS方法4(ES+)RT1.83分.,478.2(M+H)⁺.

実施例77

1−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン 実施例74(30mg、0.063mmol)のジクロロメタン溶液(0.5mL)に、ピリジン(50μL)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、無水酢酸(0.5mL)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水と固体NaHCO3を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ジアステレオマーの混合物として24mg(74%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+)RT3.53分及び3.70分.,520.3(M+H)⁺.

実施例78

1−[(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン 中間体1281(300mg、0.48mmol)のメタノール溶液(7mL)中にp−トルエンスルホン酸一水和物(460mg、2.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。メタノールを真空中で蒸発さた。残渣をDCM(2mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO₃溶液で洗浄し(3×1mL)、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取塩基性逆相HPLC−MSによって精製し、白色の粉末として150mg(61%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3塩基性(ES+)RT3.71分.,506(M+H)⁺. LCMS方法4酸性(ES+)RT3.88分.,506(M+H)⁺.

実施例79

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−6−メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体129(80mg、0.135mmol)を実施例78に記載の合成手順に従って処理した。粗製物質を分取塩基性逆相HPLC−MSによって精製し、オフホワイトの固体として2.4mg(4%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3塩基性(ES+)RT3.83分.,478.1(M+H)⁺.

実施例80

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロ−10−フルオロ−6−(メチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例16(14.3mg、0.03mmol)をDCM(0.6mL)に溶解した。この溶液を−60℃で冷却してから、トリエチルアミン(8.34μL、0.06mmol)および塩化メタンスルホニル(2.31μL、0.03mmol)のDCM溶液(20μL)の連続添加した。溶液をゆっくりと室温に一晩温めた。反応をNH₄Clの飽和水溶液(1mL)を添加することによりクエンチし、DCM(2mL)で希釈した。有機層をNH₄Cl飽和溶液(2x1mL)、続いてNaHCO₃飽和溶液(2x1mL)で連続的に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相塩基性分取HPLC−MSによって精製し、オフホワイトの固体として11mg(66%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3(ES+)RT4.07分.,560.13(M+H)⁺. LCMS方法4(ES+)RT4.24分.,560.13(M+H)⁺.

実施例81

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体130(7mg、0.011mmol)のメタノール溶液(0.5mL)中にp−トルエンスルホン酸一水和物(10mg、0.053mmol)を加え、得られたスラリーを一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンおよびNaHCO₃飽和水溶液で希釈した。二相を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濾過濃縮した。粗生成物を、塩基性の逆相HPLC−MSにより精製し、ジアステレオ異性体の83/17の比で2.8mg(49%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3(ES+)RT4.1分.,532.2(M+H)⁺. LCMS方法4(ES+)RT2.66分.,532.2(M+H)⁺.

実施例82

2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール、 又は 2−{5−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体131(4.8mg、0.0074mmol)のメタノール溶液(0.5mL)にp−トルエンスルホン酸一水和物(7.1mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを減圧下で室温にて蒸発させた。粗物質を、塩基性逆相HPLC−MSによって精製し、淡黄色の油として3.9mg(99%)の表題化合物を得た。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.72(m,2H),7.17(s,1H),7.03(m,4H),6.86(m,2H),6.38(m,1H),5.32(m,1H),4.61(m,1H),4.51(m,1H),3.48(m,1H),2.83(m,1H),2.41(m,1H),1.62(m,6H).LCMS方法3(ES+)RT2.33分.,532.2(M+H)⁺.LCMS方法4(ES+)RT2.35分.,532.2(M+H)⁺.

実施例83

2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−(トリフルオロメチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−l1−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール または 2−{5−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−(トリフルオロメチル−5,6,7,14−テトラヒドロ−7、14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−l1−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体132(23mg)のメタノール溶液(1mL)中にp−トルエンスルホン酸一水和物(34mg)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールを減圧下で室温にて蒸発させた。粗物質を、塩基性逆相HPLC−MSによって精製し、淡黄色の油として15mg(80%)の表題化合物を得た。 ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(m,2H),7.97(m,1H),7.51(m,2H),7.33(m,2H),7.23(m,1H),6.77(m,1H),6.32(m,1H),4.91(m,1H),4.68(m,1H),3.39(m,1H),3.21(m,1H),2.67(m,1H),2.54(m,1H),1.63(m,6H).LCMS方法4(ES+)RT2.33分.,532.2(M+H)⁺.LCMS方法3(ES+)RT2.59分.,532.2(M+H)⁺.

実施例84

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1-オキシドピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例1(10mg、0.02mmol)のDCM溶液(0.5mL)中に、m−クロロ過安息香酸(57mg、0.33mmol)およびNNaHCO₃(14mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物をDCM(1mL)で希釈し、NaHCO₃の飽和水溶液(1mL)及びBrine(1mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質を、酸性モード(ギ酸)中のLC−2DMSクロマトグラフィーにより精製し、0.5mg(5%)の表題化合物を得た。LCMS方法4(ES+)RT5.30分,512.2(M+H)⁺. 分離のために使用される分析方法: セミ分取HPLCカラム:SunfireprepC185μm10x150mmカラム 勾配:98%溶媒A(水、アセトニトリル、ギ酸(95/5/0.5、v/v/v))から90%溶媒B(アセトニトリル、ギ酸(99.3/0.7、v/v))を9分、90%Bで4分保持。 流速:8ミリリットル/分

実施例85

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(350mg、0.93mmol)及び粗中間体133(1.00g、2.8mmol)をジオキサン(10mL)に溶解させ、K3PO4(592mg、2.79mmol)の水溶液(1mL)を加え、脱気し、窒素下に置いてから、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44mg、0.047mmol)およびトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(42mg、0.11mmol)を添加した。混合物を18時間窒素下で105℃に加熱した。混合物をEtOAcと水(各50mL)の間で分配分離し、有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、25gのジクロロメタン中0〜15%メタノール勾配)で精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(240mg、45%収率)。LC/MS方法3:RT1.90分,m/z573.¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.31-8.13(m,2H),7.89-7.24(m,6H),7.18(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.30(d,J=7.0Hz,1H),4.88(t,J=6.7Hz,1H),4.31(d,J=10.5Hz,2H),4.08(d,J=10.2Hz,2H),3.48(dt,J=13.6,7.0Hz,1H),2.73(d,J=13.4Hz,1H),2.29(s,3H).

実施例86

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例85に記載の合成手順に従って、実施例10及び中間体133から調製し、オフホワイトの固体として得た。¹HNMR(500MHz,Chloroform−d)δ8.44(d,J=7.9Hz,1H),8.09(brs,1H),7.53−7.41(m,2H),7.40−7.33(m,1H),7.16(brs,1H),6.77(t,J=72.6Hz,1H),6.32(d,J=7.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.52(d,J=10.1Hz,2H),4.24(d,J=10.2Hz,2H),3.57−3.40(m,1H),2.87(d,J=13.3Hz,1H),2.26(s,3H).LCMS;方法8,RT=2.78分,m/z=591.0.

実施例87

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{6−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−−1−イル]−2−メチルピリジン−3−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体135(500mg、1.39mmol)および実施例11(300mg、0.80mmol)を、実施例86に記載の合成手順に従って処理した。分取HPLCにより精製した後、表題化合物を白色固体(30mg)として得た。¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.14(d,J=6.8Hz,1H),8.24(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),7.76-7.24(m,7H),7.13(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.44(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),4.88(t,J=6.7Hz,1H),4.24(d,J=9.6Hz,2H),3.98(d,J=9.6Hz,2H),3.48(dt,J=13.5,6.9Hz,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H),2.28(s,3H).LC/MS方法3:RT2.02分,m/z572.

実施例88

(6R,12R)−2−2−クロロ11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン 中間体136(1.90g、3.35mmol)を、乾燥THF(20mL)中に溶解させ、窒素下0℃に冷却し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.76mL、4.4mmol)次いで、塩化メタンスルホニル(0.31mL、4.0mmol)を添加し、TLC分析で高速走行メシレートへの変換を示すまで、混合物を1時間撹拌した。 ナトリウムエトキシド21%重量エタノール溶液(2.5mL、6.7mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌しながら周囲温度に温めた。ナトリウムエトキシド溶液(2.5mL)を更に添加し、さらに48時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液(各75mL)との間で分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空下で濾過濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/DCM0〜100%の勾配、次いで、DCM中0−10%酢酸エチル)により精製して、ピンク色の固体として表題化合物を得た(670mg、収率55%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ7.77-7.46(m,2H),7.49(t,1H,J_H−F=73.4Hz),7.35(d,J=2.1Hz,1H),7.31-7.11(m,2H),7.01-6.89(m,1H),6.01(d,J=5.3Hz,1H),4.97(d,J=5.0Hz,1H),3.50-3.34(m,1H),2.66(d,J=12.2Hz,1H).LC/MS方法3:RT2.16分,m/z365/367.

実施例89

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例88(100mg、0.25mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13mg、0.014mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(13mg、0.033mmol)及び2−(1−ヒドロキシ1−メチルエチル)ピリミジン−5−−ボロン酸ピナコールエステル(116mg、0.44mmol)をマイクロ波管に添加し、ジオキサン(3mL)続いて水(300μL)に可溶化したK₃PO₄(174mg、0.82mmol)を加え、容器を窒素下に置いた。LCMSで、反応完了(典型的には1時間)であることを示すまで、混合物をマイクロ波(3バール圧)で、窒素下140℃に加熱した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0から10%メタノールの勾配)、続いて追加のカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル、メタノールの0〜7%勾配)による精製により、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(105mg、収率82%)。¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.07(s,2H),7.82-7.35(m,4H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,4.2Hz,2H),6.08(d,J=5.3Hz,1H),5.13(s,1H),5.06-4.97(m,1H),3.47(dt,J=12.2,5.4Hz,1H),2.71(d,J=12.3Hz,1H),1.55(s,6H).LC/MS方法3:RT2.02分,m/z467.0.

実施例90及び実施例91

実施例90:(6R,7R,12S)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2、1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7−オキシド 実施例91:(6R,7S,12S)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2、1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7−オキシド 実施例88(1.00g、2.741mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、激しく撹拌し、3−メタ−クロロペルオキシ安息香酸(645mg、2.88mmol、77%)を添加した。混合物を2時間撹拌した。層を分離し、有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)によって精製して、標題化合物を得た。 メジャーなジアステレオ異性体、実施例90、最初の溶出(771mg、74%>)、次にマイナーなジアステレオ異性体、実施例91(44mg、4%>)。 実施例90、主要ジアステレオ異性体:¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.32-7.15(m,2H),6.77(dd,J=72.7,71.8Hz,1H),5.98(d,J=5.4Hz,1H),4.90(d,J=5.3Hz,1H),3.70(d,J=13.0Hz,1H),3.43(dt,J=13.1,5.4Hz,1H).LC/MS方法3:RT1.93分,m/z381.0/383.0. 実施例91、マイナーなジアステレオ異性体:¹HNMR(300MHz,Chloroform−d)δ7.73-7.60(m,2H),7.47(t,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.77(dd,J=72.7,71.8Hz,1H),5.95(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=6.3Hz,1H),3.44(dt,J=13.6,6.0Hz,1H),2.85(d,J=13.5Hz,1H).LC/MS方法3:RT1.80分,m/z381.0/383.0.

実施例92

2−{5−[(6R,7R,12S)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−オキシド−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例90(56mg、0.147mmol)および2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを、実施例89に記載の合成手順に従って処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配)により、淡褐色の固体として表題化合物を得た(12mg、17%の収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.98(s,2H),7.79-7.60(m,2H),7.58-7.44(m,4H),7.34(q,J=4.3Hz,1H),6.10(d,J=4.7Hz,1H),5.22(d,J=4.5Hz,1H),5.05(s,1H),3.51-3.30(m,2H),1.47(s,6H).LC/MS方法3:RT1.59分,m/z483.0

実施例93

2−{5−[(6R,7S,12S)−11−(ジフルオロメトキシ)−7−オキシド−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例91(44mg、0.15mmol)および2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを、実施例89に記載の合成手順に従って処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配)により、淡褐色の固体として表題化合物を得た(15mg、27%収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.08(s,2H),7.89-7.49(m,6H),7.40-7.23(m,1H),6.08(d,J=5.5Hz,1H),5.46(d,J=6.2Hz,1H),5.12(s,1H),3.44(dt,J=13.6,6.0Hz,1H),2.93(d,J=13.8Hz,1H),1.55(s,6H).LC/MS方法3:RT1.56分,m/z483.0.

実施例94

(6R,12R)−2−クロロ11−(ジフルオロメトキシ)−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2、1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7,7−ジオキシド 実施例88(240mg、0.66mmol)を2倍当量のmCPBAと共に、実施例90/91に記載の合成手順に従って処理した。クロマトグラフィーの後、表題化合物を白色の固体として得た(196mg、76%の収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ7.75-7.60(m,3H),7.56(t,1H,J_H−F=72.7Hz),7.53-7.45(m,1H),7.41(dd,J=2.1,0.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.12(d,J=5.4Hz,1H),5.61(d,J=5.7Hz,1H),3.75(dt,J=13.6,5.8Hz,1H),3.52(d,J=13.6Hz,1H).LC/MS方法3:RT1.86分,m/z397.0/399.0.

実施例95

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−7,7−ジオキシド−6H,12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 実施例94(198mg、0.50mmol)および2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを、実施例89に記載の合成手順に従って処理し、クロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(90mg、36%収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.08(s,2H),7.91-7.79(m,1H),7.74-7.58(m,5H),7.54-7.41(m,1H),6.17(d,J=5.4Hz,1H),5.63(d,J=5.7Hz,1H),5.13(s,1H),3.87-3.70(m,1H),3.56(d,J=13.5Hz,1H),1.55(s,6H).LC/MS方法3:RT1.72分,m/z499.0.

実施例96

1−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン または 1−[(5S,7R,14R)−1−−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン 実施例76(22mg、0.046mmol)及びピリジン(5μL,0.06mmol)のジクロロメタン溶液(0.5mL)中に、0℃に冷却し、無水酢酸(460μL、4.6mmol)を添加した。反応物を周囲温度に到達させ、一晩撹拌した。粗反応混合物を氷水(2mL)中に注ぎ、固体NaHCO₃により中和した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をdi−イソプロピルエーテルに取り、真空中で濃縮した。得られた固体は、1−4ジオキサン/水(1:1混合物、総体積5mL)に溶解し、それから凍結乾燥を行い、白色固体として21mg(90%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES⁺):RT2.18分,[M+H]⁺=520.2

実施例97

1−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン または 1−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−5−メチル−5,14−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−6(7H)−イル]エタノン 表題化合物を実施例96の方法により、実施例75(2.3mg、4.8μmol)から調製した。粗物質を塩基性逆相分取HPLC−MSにより精製して、無色の油状物として、2.1mg(90%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.20分,[M+H]⁺=520.2.

実施例98

(7R,14R)−10−フルオロ−1−ヒドロキシ11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例1(300mg、0.61mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(10mL/mmol)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(5当量、3.03mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(5mL)でクエンチした。テトラヒドロフランを蒸発させ;水層を0.1NHClの添加によりpHを6−7にし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル(DCM中5〜10%のMeOH)で精製し、白色固体として85mg(31%)の表題化合物を得た。 LCMS方法3(ES+):RT1.64分.,[M+H]⁺=446.2.¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δppm10,56(s,1H),8,97(d,J=1,5Hz,2H),8,93(d,J=7,0Hz,1H),7,79(dd,J1=8,0Hz,J2=1,0Hz,1H),7,71(d,J=7,0Hz,1H),7,63(d,J=11,5Hz,1H),7,20(t,J=8,0Hz,1H),7,10(dd,J1=8,0Hz,J2=1,2Hz,1H),6,41(d,J=7,0Hz,1H),5,14(s,1H),4,87(t,J=6,9Hz,1H),3,42(m,1H),2,68(d,J=13,2Hz,1H),1,56(s,6H).

実施例99

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5−メチル−5−オキシド−7,14−ジヒドロ−7,14−メタノ−5λ−4−ベンゾイミダゾ[2,1−d][1,2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体142(8mg)のメタノール溶液(5mL)中にトルエンスルホン酸一水和物(18.6mg、0.1mmol)を添加したするた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をDCM(5mL)中に取った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水〜50/50(3mL)の混合物で洗浄した。有機層を、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、逆相分取LCMSによって精製し、淡黄色の固体として3.7mg(57%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.02分,[M+H]+=512.1.¹HNMR(300MHz,MeOD−d₄)δ9,04(s,2H),7,99(d,J=8,7Hz,1H),7,94(d,J=8,6Hz,1H),7,84(dd,J1=6,4Hz,J2=2,4Hz,1H),7,75(s,1H),7,69(d,J=6,4Hz,1H),7,68(s,1H),7,36(t,J=72,6Hz,1H),6,87(d,J=7,9Hz,1H),5,34(d,J=5,1Hz,2H),3,61(m,1H),3,56(s,3H),2,95(d,J=13,2Hz,1H),1,65(s,6H).

実施例100

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{6−[1−(メチルスルホニル)シクロプロピル]ピリジン−3−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 実施例11(30mg、0.08mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(25mg、0.096mmol)、酢酸カリウム(24mg、0.24mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(7mg、0.019mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg、0.008mmol)を脱気したジオキサン(1mL)中で混合した。反応混合物を24時間80℃で撹拌した。中間143(29mg、0.08mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4mg、0.006mmol)、炭酸セシウム(52mg、0.16mmol)および水(0.11mL)を加え、反応混合物を2時間95℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相塩基性分取LCMSによって精製し、白色の固体として8mg(19%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT1,19分,[M+H]+=537.1.¹HNMR(300MHz,MeOD−d₄)δ8,90(s,1H),8,36(dd,J=7,0,1,3Hz,1H),8,23(dd,J=8,2,1,7Hz,1H),8,02(s,1H),7,88(m,3H),7,55(m,2H),7,35(t,J=72,8Hz,1H),6,74(d,J=7,2Hz,1H),5,27(d,J=6,7Hz,1H),3,67(m,1H),3,04(s,3H),3,01(d,J=13,6Hz,1H),1,87(s,2H),1,58(m,2H).

実施例101

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾチアジアゾシン−5(14H)−オン 中間体149(55mg、0.14mmol)、2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(75mg、0.27mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(12mg、0.033mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg、0.014mmol)、カリウム三リン酸(60mg、0.27mmol)および水(0.22mL)を、脱気した1,4−ジオキサン(2.2mL)中で混合した。反応混合物を3時間窒素下130℃で撹拌した。、粗反応混合物を部分的に濃縮し、シリカゲル(ヘプタン:EtOAc75〜100%)で精製し、白色固体として63mg(93%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.19分,[M+H]⁺=506.2.¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8,96(s,2H),8,55(d,J=8,0Hz,1H),7,93(d,J=7,7Hz,1H),7,82(s,1H),7,54(d,J=7,8Hz,1H),7,49(t,J=8,5Hz,1H),7,35(d,J=7,8Hz,1H),6,90(t,J=72,7Hz,1H),6,23(d,J=6,0Hz,1H),4,70(bs,1H),3,46(m,4H),3,14(d,J=13,5Hz,1H),2,22(s,3H),1,68(s,6H).

実施例102

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例101のために使用される手順に従って、中間体148(29mg、0.08mmol)および2−(1−ヒドロキシ1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(41mg、0.15mmol)から調製した。粗物質を逆相塩基性の分取HPLCによって精製し、白色の固体として6mg(13%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.05分,[M+H]⁺=492.¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8,95(s,2H),8,48(d,J=8,0Hz,1H),8,04(d,J=8,2Hz,1H),7,79(s,1H),7,66(d,J=8,3Hz,1H),7,55(t,J=8,3Hz,1H),7,45(d,J=7,7Hz,1H),6,93(t,J=72,8Hz,1H),6,52(d,J=4,3Hz,1H),3,67(s,1H),3,50(m,1H),3,09(d,J=13,3Hz,1H),2,31(s,3H),1,68(s,6H).

実施例103

(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 0℃の中間体150(13mg、0.022mmol)のDMF溶液(0.5mL)中に、0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油)(0.88mg、0.022mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(3mg、0.022mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、逆相塩基性分取HPLC−MSにより精製し、7mgの白色固体(0.012mmol、53%)を得た。中間体をDCM/トリフルオロ酢酸の溶液(1:1、0,25mL)に添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、NaHCO₃の飽和水溶液(1mL)を添加した。水層をDCM(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相塩基性分取HPLC−MSにより精製し、ベージュ色の固体として2.2mg(38%)の表題化合物のを得た。LCMS方法3(ES+):RT1.99分,[M+H]⁺=505.

実施例104

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 4mLのガラスバイアル中で、を実施例1(25mg、0.052mmol)を1:1TFA/MeCNの混合物(0.53mL)に溶解した。[Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆(1.175mg、0.00105モル、Aldrich)及びtert−ブチルパーオキシアセテート(41.5mg、0.16mmol、ミネラルスピリット中50%溶液、3.0当量、アルドリッチ)を添加した。混合物を、5分間アルゴンで脱気し、次いで、UPLC−MS分析で出発物質が完全に消費されたことを示すまで(12時間)、青色発光ダイオードで照射した(460nmの可視光、OSRAMOslonSSL80royal−blueonStar、1000mA、〜1W)。溶媒を蒸発により除去し、オレンジ色の油を得た。逆相分取クロマトグラフィー(酸性モード、TFA水溶液(0.1%)中の30%のMeCNから95%のMeCNの勾配)により精製して、無色油状物として表題化合物を得た(5.8mg、21%収率)。LCMS方法4(ES+):RT:2.41分,[M+H]+=524.2.LCMS方法3(ES+):RT:2.21分,[M+H]+=524.2.¹HNMR(400MHz,MeOD−d₄)δ8,26(t,J=4,7Hz,1H),7,52(d,J=9,9Hz,1H),7,42(m,3H),7,05(dd,J=73,6,72,1Hz,1H),6,43(d,J=7,1Hz,1H),4,97(d,J=6,7Hz,2H),3,54(s,1H),3,49(m,1H),2,80(d,J=13,6Hz,1H),2,37(s,3H),2,17(s,3H),1,59(s,6H).

実施例105及び実施例106

2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−(トリフルオロメチル)−5,14−ジヒドロ−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オールおよび 2−{5−[(5S,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−(トリフルオロメチル)−5,14−ジヒドロ−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]ベンゾオキサゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体155(50mg、0.091mmol)をトルエン(1mL)に溶解し、 シアノメチレントリブチルフォスファラン(100μL、0.1mmol)を加えた。スラリーを100℃で一晩撹拌した。さらに、シアノメチレントリブチルフォスファラン(100μL、0.1mmol)を添加し、反応混合物を、100℃で一晩撹拌して、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAc(2mL)および水(1mL)に分配した。水層をEtOAc(2×1mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相塩基性HPLC−MS、続いて逆相酸性HPLC−MS精製によって精製した。各ジアステレオ異性体をEtOAc(1mL)に取り、NaHCO₃の飽和水溶液(1mL)で中和した。水層をEtOAc(2×1mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、以下のジアステレオ異性体を得た。 3mg(6%)のジアステレオマーAを白色固体として単離した。LCMS方法3(ES+):RT2.39分.,533(M+H)+.LCMS方法4(ES+):RT2.54分.,533(M+H)+.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.95(s,2H),7.91(m,1H),7.67(m,1H),7.48(m,1H),7.38(m,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),6.85(m,1H),6.23(m,1H),5.60(d,J=4.4Hz,1H),5.49(m,1H),4.70(m,1H),3.20(m,1H),3.00(m,1H),1.66(s,6H). 9mg(19%)のジアステレオマーBをオフホワイトの固体として単離した。LCMS方法3(ES+):RT2.59分.,533(M+H)+.LCMS方法4(ES+):RT2.76分.,533(M+H)+.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.93(m,2H),8.02(m,1H),7.54(m,2H),7.35(d,J=5.3Hz,2H),7.29(m,1H),6.79(m,1H),6.40(m,1H),5.71(m,1H),4.68(m,1H),3.84(m,1H),3.12(m,1H),2.78(m,1H),1.65(s,6H).

後期トリフルオロメチル化のための一般的な手順 脱気したアセトニトリル(1mL)およびTFA(1mL)中の実施例1(600mg、1.211mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(65μL、0.6045mmol)続いて[Ir[DF(CF₃)PPY]₂(DTBPY)]PF₆(4.5mg、0.0040mmol)をアルゴン下で添加した。スラリーを、青色発光ダイオード(460nmの可視光、OSRAMOslonSSL80royal−blueonStar,1000mA,〜1W)下で一晩撹拌した。反応は100mgの実施例1の6バイアル中で行った。6つの粗製混合物を収集し、EtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3の飽和溶液によって、洗浄した(2×5mL)。水層をEtOAc(5mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相塩基性LCMSによって精製し、黄色固体として所望の異性体の混合物を得た(218mg、収率33%)。

実施例107

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−12−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 1.1mg(0.5%)の表題化合物を、オフホワイトの固体として、LC−2DMSクロマトグラフィ、酸性モード(ギ酸)、方法14により、ジアステレオマーの上記の混合物から単離した。LCMS方法15(ES+)RT5.82分.,564(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ8.99(d,J=6.2Hz,1H),8.86(s,1H),8.75(s,1H),8.10(d,J=8.10,1H)8.06(d,J=8.06Hz,1H),7.51(t,J=7.51Hz,1H),7.44(d,J=7.44Hz,1H),7.14(dd,J=73.9,72.3Hz,1H),6.46(d,J=7.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.92(t,J=6.3Hz,1H),3.51(m,1H),2.67(d,J=13.6Hz,1H),1.54(s,6H).

実施例108

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−4−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン オフホワイトの固体として77.1mg(35%)の表題化合物を、LC−2DMSクロマトグラフィー、酸性モード(ギ酸)方法14により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。LCMS方法15(ES+)RT5.90分.,564(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ8.97(d,J=1.5Hz,2H),8.85(d,J=5.3Hz,1H),7.90(m,1H),7.71(m,2H),7.54(m,2H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),5.16(m,1H),4.90(t,J=5.8Hz,1H),3.49(m,1H),2.77(m,1H),1.56(s,6H).

実施例109

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−9−(トリフルオロメチル)−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン オフホワイトの固体として、16.6mg(7.6%)の表題化合物を、LC−2DMSクロマトグラフィー、酸性モード(ギ酸)方法14により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。LCMS方法15(ES+)RT5.95分.,564(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.20(d,J=6.8Hz,1H),8.99(m,2H),8.25(m,1H),7.81(m,1H),7.52(m,3H),6.42(m,1H),5.23(m,1H),4.99(m,1H),3.53(d,J=6.7Hz,1H),2.80(m,1H),1.56(s,6H).

実施例110

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン オフホワイトの固体として、28.6mg(13%)の表題化合物を、LC−2DMSクロマトグラフィー、酸性モード(ギ酸)方法14により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。LCMS方法15(ES+)RT5.96分.,564(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(m,1H),8.89(m,2H),8.44(m,1H),7.93(m,1H),7.68(m,1H),7.38(m,2H),6.39(m,1H),5.17(m,1H),4.97(m,1H),3.59(m,1H),2.87(m,1H),1.55(s,6H).

実施例111

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン オフホワイトの固体として、9.8mg(5%)の表題化合物を、LC−2DMSクロマトグラフィー、酸性モード(ギ酸)方法14により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。LCMS方法15(ES+)RT5.91分.,564(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(m,1H),9.10(m,1H),8.25(m,1H),7.67(m,1H),7.49(m,4H),6.32(s,1H),5.40(m,1H),4.92(m,1H),3.53(m,1H),2.75(m,1H),1.60(s,6H)

実施例112

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン オフホワイトの固体として、9.8mg(5%)の表題化合物を、LC−2DMSクロマトグラフィー、酸性モード(ギ酸)方法14により、ジアステレオマーの上述の混合物から単離した。LCMS方法15(ES+)RT6.07分.,564(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.45(d,J=6.8Hz,1H),8.98(m,2H),8.52(m,1H),7.88(m,2H),7.70(m,1H),7.57(d,J=6.8Hz,1H),6.42(m,1H),5.17(m,1H),4.97(m,1H),3.52(m,1H),2.86(m,1H),1.56(s,6H).

実施例113

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロ−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−mwタノピリド[1’,2’:1,2]イミダゾ[4,5−c][1]ベンズアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体157(69mg、0.12mmol)のTHF溶液(3mL)に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.25mL、0.25mmol)を添加し、そして室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、そして有機層を水(2×30mL)、Brine(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−20%MeOH)、さら分取HPLC−MSにより精製し、黄色の固体として、表題化合物を得た(2mg、3.6%)。 ¹HNMR(300MHz,Methanol−d₄)δ8.97(s,2H),8.38(d,J=7.1Hz,1H),7.38(d,J=11.0Hz,1H),6.96(t,J=74.3Hz,1H),6.88(t,J=8.2Hz,1H),6.33(dd,J=13.6,8.3Hz,2H),4.85-4.72(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.21(d,J=10.3Hz,1H),1.66(s,6H) LCMS方法3(ES+)468(M+H)⁺,RT1.94分. LCMS方法4(ES+)468(M+H)⁺,RT1.76分.

実施例114

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(シス−1,3−ジヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)ピリミジン−5−イル]−6−トリ重水素−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体160(220mg、0.34mmol)のTHF溶液(3mL)中にフッ化テトラブチルアンモニウム(1mL、THF中1.0M)を添加し、反応物を18時間撹拌した。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄し、水層をDCM(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層をBrineで洗浄し、(相分離カートリッジを通過することによって)乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、DCM/メタノール/0.88NH₃水:97.5%:2.25%:0.25%〜87.5%:11.25%:1.25%を用いた勾配溶出)により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(134mg、74%)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.08(s,2H),8.28(dd,J=5.6,3.8Hz,1H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.69(t,J=73.6Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.26(d,J=7.2Hz,1H),4.96(s,1H),3.53(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),2.95-2.87(m,2H),2.85(d,J=13.8Hz,1H),2.42(d,J=13.2Hz,2H),1.09(s,3H). LCMS:方法3(ES+)537(M+H)⁺,RT1.53分. LCMS:方法4(ES+)537(M+H)⁺,RT1.54分.

実施例115

エチル(7R,14S)−11−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−カルボキシレート 0℃の中間体188(1.57g、2.87mmol)のTHF溶液(30mL)中に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.4mL、4.4mmol)を添加し、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(4×100mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(SiO₂、DCM中11−22%EtOAc)による精製をし、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、オレンジ色の固体として表題化合物を得た(607mg、47%)。 LCMS:方法3(ES+)451(M+H)⁺,RT2.51分. LCMS:方法4(ES+)451(M+H)⁺,RT2.49分.

実施例118

エチル(7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−1−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−カルボキシレート 表題化合物を、実施例88について記載した方法に従って、実施例115(200mg、0.44mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(21mg、0.022mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(21mgを、0.055mmol)および2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−−ボロン酸ピナコールエステル(190mg、0.72mmol)およびK3PO4(282mg、1.33mmol)から調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO₂、DCM中0−20%のMeOH)で精製し、さらに分取HPLCによって精製して、白色の固体として実施例118(3mg、1.2%)を得た。 実施例118−エチル(7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−1−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−6−カルボキシレート LCMS:方法3(ES+)553(M+H)⁺,RT2.18分 LCMS:方法4(ES+)553(M+H)⁺,RT2.18分

実施例119

2−{5−[(5R,7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−オキシド−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を、実施例89の方法により、中間体163(45mg、0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6mg、0.0064mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(6mg、0.016mmol)及び2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(43mg、0.16mmol)、水(40μL)に溶解したK3PO4(64mg、0.30mmol)および1,4−ジオキサン(1mL)から調製した。反応混合物を水(15mL)およびDCM(50mL)で希釈し、酢酸を用いてpH4に酸性化し、層を分離し、水層をDCM(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を(相分離器で)乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、次いでDMSO(450μL)および水(50μL)中に溶解し、そして塩化リチウム(20mg、0.47mmol)を加え、反応混合物を1.5時間、密封したマイクロ波バイアル中で130℃に加熱した。分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た(9mg、19%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.03(s,2H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.65-7.58(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.48(t,J=73.2Hz,1H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),5.07(s,1H),4.01(t,J=6.7Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),3.78(d,J=12.3Hz,1H),3.41-3.30(m,1H),2.51(d,J=1.8Hz,1H),1.51(s,6H).LCMS:方法3(ES+)497(M+H)⁺,RT1.63分.LCMS:方法4(ES+)497(M+H)⁺,RT1.60分

実施例120

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物は、実施例89の方法により、中間体162及び2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルから調製し、カラムクロマトグラフィー(SiO₂、DCM中の80−100%のEtOAc続いてEtOAc中0−10%のMeOH)による精製後、白色固体として表題の化合物を得た。 注:エステルが、所望の生成物を提供するための反応条件の間に脱炭酸することが観察される。脱炭酸が完全でない場合、それはさらに続いてにエステルからカルボン酸への加水分解、続いて酸触媒脱炭酸により有効にすることができる。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.05(s,2H),7.94(dd,J=6.6,2.5Hz,1H),7.72(q,J=8.5Hz,2H),7.63(t,J=72Hz,1H),7.59(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.51(d,J=1.2Hz,2H),6.34(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,1H),4.37(dd,J=14.6,2.0Hz,1H),4.18-3.95(m,2H),3.56-3.43(m,1H),2.77(d,J=13.2Hz,1H),1.53(s,6H).LCMS:方法3(ES+)513(M+H)⁺,RT1.65分.LCMS:方法4(ES+)513(M+H)⁺,RT1.62分

実施例121

2−{5−[(6R,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアジアゾシン−11−−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 表題化合物を実施例89の方法に従って、中間体164(27mg、0.062mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3mg、0.0032mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(2.8mg、0.007mmol)および2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(27mg、0.10mmol)、水(40μL)及び1,4−ジオキサン(220μL)の混合物に懸濁したK3PO4(40mg、0.19mmol)から調製した。反応混合物をDCM(10mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10mL)の間で分配し、層を分離し、そして水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を(層分離器で)乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC−MSにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(2mg、6%)。 ¹HNMR(300MHz,Methanol−d₄)δ8.96(s,2H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.9,1.8Hz,2H),7.32-7.22(m,2H),7.15(t,J=73.0Hz,1H),6.40(d,J=8.3Hz,1H),4.36(d,J=7.4Hz,1H),3.60(s,1H),3.51(dt,J=12.4,7.8Hz,1H),3.32(m,1H),2.32(d,J=12.9Hz,1H),1.62(s,6H),1.52(s,3H),1.50(s,3H). LCMS:方法3(ES+)539(M+H)⁺,RT2.07分. LCMS:方法4(ES+)539(M+H)⁺,RT1.99分.

実施例122

2−{5−[(6S,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール

実施例123

2−{5−[(6R,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2オール 中間体165(30mg、0.07mmol)、2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(33mg、0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4mg、0.01mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(4mg、0.01mmol)および1,4−ジオキサン(0.25mL)をマイクロ波管に添加し、脱気し、次いで、水(40μL)に溶解したK3PO4(50mg、0.23mmol)を添加し、混合物を脱気し、その後2時間マイクロ波中で窒素下で130℃に加熱した。反応混合物を水(10mL)及びDCM(10mL)で分配し、層を分離し、水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を(相分離器で)乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO_2、ヘキサン中50−100%のEtOAc続いてEtOAc中0−20%のMeOH)で精製を行い、白色固体として実施例122(7mg、19%);及び白色固体として実施例123(3mgを、8%)を得た。 実施例122:2−{5−[(6R,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2オール ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.00(s,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.50(t,J=73.6Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),6.23(d,J=8.5Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),5.07(s,1H),4.01(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),3.81(d,J=5.3Hz,1H),3.66-3.54(m,1H),3.45(dt,J=9.7,5.4Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),2.53(d,J=9.6Hz,1H),1.52(s,6H). LCMS:方法3(ES+)511(M+H)⁺,RT1.81分. LCMS:方法4(ES+)511(M+H)⁺,RT1.75分. 実施例123:2−{5−[(6R,7R,14S)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,5]ベンゾチアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール ¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.99(s,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.50(t,J=73.5Hz,1H)7.38(s,1H),7.26(d,J=4.2Hz,3H),6.26(d,J=8.5Hz,1H),5.34(s,1H),5.07(s,1H),4.01(d,J=6.5Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),3.87-3.71(m,1H),3.66-3.51(m,1H),3.53-3.39(m,1H),2.35(d,J=13.2Hz,1H),1.52(s,6H). LCMS:方法3(ES+)511(M+H)⁺,RT1.84分. LCMS:方法4(ES+)511(M+H)⁺,RT1.77分.

実施例124

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体166(750mg、1.37mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.50mL、1.50mmol、1モル/L)を−78℃で滴下添加し、30分間撹拌してから、ヨードトリ重水素メタン(0.13ミリリットル、2.1mmol)を添加した。反応混合物を室温に温めてながら2時間撹拌した。2MのHCl(水溶液)(10mL)を加え、混合物を2時間攪拌して、トリメチルシリル保護基を除いた。混合物を2MのNaOH(15mL)で処理し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を(硫酸ナトリウム)乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。 クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0から10%MeOH)により精製し、真空下で乾燥後、白色固体として標記化合物を得た(500mg、74%の収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.74(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.34-8.20(m,1H),7.99(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.80-7.68(m,3H),7.67(t,1H,J_H−F75Hz),7.60-7.46(m,3H),6.29(d,J=7.0Hz,1H),5.24(d,J=6.9Hz,2H),3.52(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),1.48(s,6H).LC/MS方法3:RT1.77分,m/z494.

実施例125

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1-オキシドピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体166(240mg、0.437mmol)をTHF(20mL)に溶解し、2MHCl水溶液2mLを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、TMS基の完全な除去を示す。混合物をDCMと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、そして真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)に再溶解し、mCPBA(103mg、0.46mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。反応物を2Mの水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、そして有機層を真空中で濃縮した。残留固体をクロマトグラフィー(シリカ10g、DCM中0から15%MeOH勾配)で精製、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(100mg、収率46%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.14(d,J=6.8Hz,1H),8.54(t,J=1.1Hz,1H),8.23(dd,J=6.1,3.3Hz,1H),7.77-7.68(m,4H),7.66(t,1H,J_H−F73.5Hz)7.56-7.45(m,2H),7.00(s,1H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.89(m,1H)3.49(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),2.75(d,J=13.3Hz,1H),1.61(s,6H).LC/MS方法3:RT1.57分,m/z493.

実施例126

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−オキシドピリジン−3−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例124(276mg、0.56mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、3−クロロペルオキシ安息香酸(1.05当量、0.59mmol、77%>)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0から15%メタノール勾配)によって精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリル/水から凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得た(165mg、58%の収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.54(t,J=1.1Hz,1H),8.34-8.18(m,1H),7.97-7.34(m,8H),6.99(s,1H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.52(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),1.61(s,6H).LC/MS方法3:RT1.67分,m/z510.

実施例127

2−{5−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−6H、12H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン−2−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−アミン、二塩酸塩 中間体114(300mg、0.95mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.05当量、0.0474mmol)、酢酸カリウム(4当量、3.80mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(292mg、1.14mmol)を乾燥ジオキサン(10mL)中に溶解し、2時間加熱還流し混合した。混合物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機層を真空中で濃縮し、粗製ボロネートを得た。中間体を、1,4−ジオキサン(2.5mL)に溶解し、実施例88(300mg、0.822mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(39mg、0.041mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(38mg、0.1mmol)およびリン酸カリウム(523mg、2.47mmol)の水溶液(0.5mL)を含有するマイクロ波管に添加した。 混合物を脱気し、二回窒素を再充填し、次いで2時間マイクロ波中で140℃に加熱した。冷却後、混合物を、ジクロロメタン(50mL)および水(50mL)で分配し、そして有機層を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0から100%EtOAc勾配)で精製し、淡褐色固体として表題化合物のBOC保護アミンを得た。固体を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中4.0MのHCl(10mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMと水の間で分配した。水層をDCM(5mL)で洗浄し、水相を凍結乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(330mgを75%>収率)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.20(s,2H),8.89-8.54(brm,3H,R−NH₃⁺),7.95-7.66(m,3H),7.58(dt,J_H−F=75Hz,1.8Hz,1H),7.39-7.21(m,1H),6.98(dd,J=8.1,2.6Hz,2H),6.14(d,J=5.2Hz,1H),5.11(d,J=5.0Hz,1H),3.55-3.43(m,1H),2.73(d,J=12.3Hz,1H),1.71(s,6H).LC/MS方法3:RT1.62分,m/z466.

実施例128

tert−ブチル3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート 1,4−ジオキサン(1.5mL)中の中間体159(200mg、0.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg、0.021mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(16mg、0.041mmol)および中間体167(170mg、0.50mmol)の混合物にリン酸三カリウム(271mg、1.24mmol)の水溶液(0.15mL)を加えた。反応混合物を3時間マイクロ波で110℃に加熱し、冷却し、EtOAc(100mL)および水(100mL)の間で分配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、100%のEtOAc、次いで、〜EtOAc中7%MeOH勾配)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た(128mg、収率50%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.79(s,1H),8.27(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),8.05(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.85-7.68(m,3H),7.67(t,J_H−F=73.4Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),6.30(d,J=7.0Hz,1H),5.71(s,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),3.72(t,J=10.6Hz,1H),3.64-3.38(m,2H),2.83(d,J=13.7Hz,1H),1.76(s,2H),1.40(9H,s),1.33-1.06(m,2H).LC/MS方法3:RT2.18分,m/z621.

実施例129

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(3−ヒドロキシピロリジンヒドロキシピロリジン−3−イル)ピリジン−3−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン5(14H)−オン、二塩酸塩 実施例128(120mg、0.193mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、そして1,4−ジオキサン(5mL)中4MのHClを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル(5mL)およびイソヘキサン(5mL)で処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、1時間高真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(88mg、72%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.56(s,1H),9.41(s,1H),8.88-8.76(m,1H),8.28(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),8.21-8.04(m,1H),7.98-7.32(m,4H),7.68(t,J_H−F=73.5Hz,1H)6.34(d,J=7.0Hz,1H),5.31(d,J=7.1Hz,1H),3.76-3.27(m,4H),2.87(d,J=13.8Hz,1H),2.40(t,J=11.1Hz,1H),2.28−2.22(m,1H),1.89−1.83(m,1H).LC/MS方法3:RT1.32分,m/z521.

実施例130

メチル(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)カルバメート 中間168(226mg、0.826mmol)および中間体159(200mg、0.4130mmol)を、実施例128精製の方法に従って結合させた。クロマトグラフィー(シリカ、DCM中の0〜10%のMeOH)で精製し、残渣を凍結乾燥して、白色固体として表題化合物を得た(197mg、収率87%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.01(s,2H),8.37-8.19(m,1H),7.81-7.71(m,2H),7.68(dd,J_H−F=72.6,73.8Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=4.9Hz,2H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.44(s,3H),2.84(d,J=13.8Hz,1H),1.61(s,6H).LC/MS方法3:RT1.95分,m/z552.

実施例131

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を実施例128について記載した方法に従って、中間体110(400mgを、1.018mmol)および中間体62(1.2当量)から合成した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/EtOAc勾配)により精製して、白色の固体として所望の生成物が得られた。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.59(s,1H),8.28(dt,J=8.3,4.2Hz,1H),7.86-7.24(m,6H),6.27(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.61-3.40(m,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),2.45(s,3H),1.53(s,6H).LC/MS:方法3ESIMH⁺509,保持時間1.85分.

実施例132

(7R、14R)−11-クロロ−1−(ジフルオロメトキシ−5−メチリデン−5,14−ジヒドロ−7H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][2,5]−ベンゾオキサゾシン 中間体169(37.0mg、0.08mmol)をTHF(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(20.0mg、0.83mmol)を0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、混合物を水およびDCM(2×10mL)に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO₄)濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC−MSにより精製し、O−アルキル化生成物を得た(3.5mg、12%)。 ¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.78-7.65(m,2H),7.53-7.14(m,5H),6.19(d,J=7.1Hz,1H),5.68(d,J=4.1Hz,1H),4.73(dd,J=13.8,0.9Hz,2H),3.27-3.13(m,1H),2.79(d,J=13.7Hz,1H).LC/MS:方法3ESIMH⁺375,保持時間2.36分.

実施例133

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]−4−メチルピリミジン−5−イル}−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体133(600mg、0.84mmol)、中間体110(314mg、0.80mmol)、K3PO4(594mg、2.80mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(37mg、0.1mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(90mg、0.1mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.4mL)の混合物に懸濁した。混合物を脱気し、N2でパージし、2時間140℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0−10%のMeOH)によって精製し、表題化合物(200mg、42%)を得た。¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.28(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.80-7.31(m,6H),7.20(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.25(d,J=7.1Hz,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),4.31(d,J=10.1Hz,2H),4.09(d,J=10.1Hz,2H),3.52(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),2.82(d,J=13.7Hz,1H),2.29(s,3H). LC/MS:方法3ESIMH⁺590,保持時間1.97分.

実施例134

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]ピペラジン(277mg、0.96mmol)、実施例11(300mg、0.79mmol)、K3PO4(600mg、2.83mmol)、及びトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(37mg、0.1mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.3mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を脱気し、N2でパージしてから、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(75mg、0.08mmol)を添加した。混合物を10分間脱気してから、1時間105℃でマイクロ波加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。水層を飽和水性NaHCO3溶液で塩基性し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜30%のMeOH)によって精製し、標題化合物を得た(57mg、14%)。HCl塩は、2当量の塩酸を添加し、次いで凍結乾燥することにより調製した。¹HNMR(300MHz,DeuteriumOxide)δ8.13(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.85(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.48-7.27(m,3H),7.00(d,J=9.4Hz,2H),6.54(d,J=7.1Hz,1H),5.17(d,J=6.6Hz,1H),3.82(t,J=5.4Hz,4H),3.56-3.34(m,5H),2.90(d,J=13.8Hz,1H).LC/MS:方法3ESIMH⁺503,保持時間1.41分.

実施例135

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−11−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2-b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]ピペラジン(277mg、0.96mmol)、中間体110(300mg、0.80mmol)、K3PO4(600mg、2.83mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(37.0mg、0.1mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.3mL)の混合物に懸濁した。混合物を脱気し、N2でパージしてから、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(75mg、0.08mmol)を添加した。混合物を10分間脱気してから、マイクロ波で1時間105℃で加熱した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×10mL)で抽出し、HCl水溶液(2N)で酸性化し、そして水相をNaOH溶液(10%)で中和し、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物(170mg、43%)を得た。¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.38(d,J=2.6Hz,1H),8.33-8.22(m,1H),7.94-7.36(m,7H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.27(d,J=7.0Hz,1H),5.21(d,J=7.1Hz,1H),3.60-3.39(m,5H),2.88-2.68(m,5H).LC/MS:方法3ESIMH⁺520,保持時間1.45分.

実施例136

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル11−{6−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イル}−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例135(80mg、0.15mmol)をDCM(5mL)に溶解し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(55μL、0.31mmol)を0℃で混合物に加えた。混合物を5分間撹拌し、塩化メタンスルホニル(18μL、0.23mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間撹拌してから、反応が完了させた。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC−MSにより精製し、表題化合物を得た(30mg、32%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.27(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),7.97-7.39(m,7H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),6.27(d,J=7.0Hz,1H),5.22(d,J=7.1Hz,1H),3.69(t,J=5.1Hz,4H),3.50(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),3.21(t,J=5.1Hz,4H),2.91(s,3H),2.81(d,J=13.8Hz,1H).LC/MS:方法3ESIMH⁺598,保持時間1.95分.

実施例137

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−{2−[2−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル]ピリミジン−5−イル}−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[L、2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体171175mg、0.37mmol)の1,4−ジオキサン溶液(2mL)を1,4−ジオキサン(2mL)および水(0.3mL)中の中間体170(120mg、0.49mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(16.0mg、0.0196mmol)、リン酸カリウム三塩基(240mg、1.11mmol)の混合物に添加した。混合物を脱気し、N2でパージしてから、110℃で2時間加熱した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜40%のMeOH(1%のEt₃N))により精製し、表題化合物を得た(18mg、9%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(d,J=6.9Hz,1H),9.05(s,2H),8.23(dd,J=6.3,3.1Hz,1H),8.03-7.37(m,6H),6.37(d,J=7.0Hz,1H),4.90(t,J=6.7Hz,1H),3.59-3.39(m,1H),2.75(d,J=13.5Hz,1H),2.13(s,6H),1.51(s,6H).LC/MS:方法3ESIMH⁺505,保持時間1.44分.

実施例138

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン [2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(310mg、1.40mmol)を、実施例11(350mg、0.93mmol)、K3PO4(592mg、2.80mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(36mg、0.1mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(85mg、0.1mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)および水(0.5mL)混合物中に懸濁した。混合物を脱気し、N2でパージしてから、16時間105℃のオイルバス中で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3X10mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM中0%−10%のMeOH)により精製して、表題化合物を得た(130mg、27%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.12(d,J=6.8Hz,1H),8.69(s,2H),8.29-8.16(m,1H),8.11(s,1H),7.74-7.63(m,2H),7.60(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),7.55-7.39(m,3H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,2H),4.23(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.47(dt,J=13.5,6.9Hz,2H),2.73(d,J=13.3Hz,1H).LC/MS:方法3ESIMH⁺518,保持時間1.54分.

実施例139

1−[(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2、1−c][1、4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−イル]−2−(3,7ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)エタノン 表題化合物は、実施例20のために記載の方法に準じて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、及び製造例40から製造し、分取HPLCによる精製後、白色の固体を得た(2mg、4%の収率)。LC/MS:方法3RT1.72分,[M+H]⁺=563.¹HNMR(300MHz,Methanol−d4)δ8.19(d,J=8.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.55(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.25(t,J=8.5Hz,1H),7.13(t,J=73.5Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.35(d,J=4.0Hz,1H),6.14(d,J=4.4Hz,1H),4.37(s,2H),4.24(d,J=11.6Hz,2H),4.11(d,J=11.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.86(dd,J=11.5,6.7Hz,4H),3.29-3.20(m,1H),2.76-2.62(m,3H).

実施例140

(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−7−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホニル]−7,12−ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン 中間体172(630mg、1.050mmol)に、無水酢酸セシウム(2000mg、10.41mmol)、ヨウ化第一銅(510mg、2.62mmol)およびジメチルスルホキシド(1.0mL)を加えた。混合物を密封し、窒素で3回パージした。反応混合物を160℃で45分間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として133mg(25%収率)の表題化合物のを得た。LCMS方法3:RT2.07分,[M+H]⁺=519.δ¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.86(d,J=2.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.40(t,J=73.3Hz,1H).7.27(t,J=8.5Hz,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H).6.99-6.92(m,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.28(d,J=3.7Hz,1H),6.04(d,J=4.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.23-3.13(m,1H),2.54(d,J=11.9Hz,1H).

実施例141

5−{[(6R,12R)−2−クロロ−11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−イル]スルホニル}ピリジン−2(1H)−オン 実施例140(120mg、0.23mmol)のアセトニトリル溶液(3.4mL)中にクロロメチルトリメチルシラン(0.15mL、1.2mmol)のアセトニトリル溶液(3.4mL)およびヨウ化カリウム(195mg、1.17mmol)を添加し、反応混合物を2時間80℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水および10%Na₂S₂O₃水溶液で洗浄した。合わせた有機層をBrineで洗浄し、相分離器に通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の固体として106mg(91%>収率)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT2.06分,[M−H]⁺=503/505.¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.46(s,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.41(t,J=73.3Hz,1H),7.33-7.13(m,2H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.28(d,J=9.7Hz,1H),6.16(d,J=3.7Hz,1H),6.03(d,J=4.3Hz,1H),3.17(d,J=12.4Hz,1H),2.56(d,J=12.4Hz,1H).

実施例142

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−5,5−ジオキシド−6,7−ジヒドロ−14H−7,14−メタノベンゾイミダゾ[2,1−d][1,2,5]ベンゾチアジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール 中間体175(10mg、0.024mmol)の1,4−ジオキサン溶液(0.1mL)中に、2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(9.6mg、0.036mmol)、リン酸カリウム(13mgを、0.061mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.2mg、0.0013mmol)、トリシクロヘキシルのトリフルオロボレート(1.1mg、0.003mmol)および水(10μL)を加えた。反応混合物を脱ガス処理し、マイクロ波中で5時間140℃で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をEtOAc、次いで20%DCM中のMeOHで連続的に洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、粗物質を分取HPLC−MS(pH10)で精製し、白色の固体として1.2mg(16%>収率)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT1.42分,[M−H]⁺=514.¹HNMR(400MHz,Methanol−d4)δ9.03(s,2H),7.89(dd,J=6.9,2.2Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.67-7.55(m,3H),7.30(t,J=72.8Hz,1H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),5.02(d,J=4.9Hz,1H),3.44(ddd,J=13.2,7.8,5.0Hz,1H),3.07(d,J=13.6Hz,1H),1.64(s,6H).(OH及びNHシグナルは消失している).

実施例143

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−1−[2−メチル−4−(メチルスルファニル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2、5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 4−ブロモ−3−メチルチオアニソール(500mg、2.23mmol)の1,4−ジオキサン溶液(8mL)中に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2g、4.46mmol)、酢酸カリウム(885mg、8.92mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(92mg、0.11mmol)を加え、溶液を脱気し、1時間、予熱した油浴を用いて、100℃で加熱した。反応物を水の添加によってクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させ、590mg(99%)の4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランを得、さらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES+)方法3:265(M+H)⁺,RT1.70分. 4,4,5、5−テトラメチル−2−(2−メチル−4−メチルスルファニル−フェニル)−l、3,2−ジオキサボロラン(590mg、2.23mmol)の1,4−ジオキサン溶液(3.8mL)に、実施例11(400mg、1.06mmol)、リン酸カリウム(567mg、2.67mmol)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(52mg、0.138mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(108mg、0.114mmol)を添加した。反応混合物を10分間脱気してから、2時間にわたってマイクロ波中で140℃程度に加熱した。この反応物を水でクエンチし、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を得た。EtOAc:MeOH(0〜20%)で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物(80mg)を得た。LCMS(ES+)方法3:478(M+H)⁺,RT2.42分.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.14(d,J=6.8Hz,1H),8.24(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48(t,J=83.2Hz,1H).7.37(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.23-7.08(m,4H),6.29(d,J=7.0Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),3.48(dt,J=13.5,7.0Hz,1H),2.72(d,J=13.3Hz,1H),2.5(s,3H),2.19(d,J=0.6Hz,3H).

実施例144

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−1−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20に記載の方法に従って、実施例11(450mg、1.20mmol)および2−モルフォリノピリミジン−5−イル)ボロン酸(380mg、1.82mmol)から調製した。溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)次いでDCM:メタノール(0〜20%)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色の固体として表題化合物(300mg、50%の収率)を得た。 LCMS(ES+)方法3:505(M+H)⁺,RT1.89分.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.12(d,J=6.7Hz,1H),8.66(s,2H),8.22(t,J=4.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),7.65(t,J=79.0Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.54-7.40(m,3H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),3.80-3.65(m,8H),3.58-3.39(m,1H),2.73(d,J=13.3Hz,1H).

実施例145

(6R,12R)−2−クロロ−(ジフルオロメトキシ)−7−(ピリミジン−2−イル)−7、12ジヒドロ−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1、4]ベンゾジアゼピン 中間体176(200mg、0.39mmol)に、無水酢酸セシウム(600mg、3.12mmol)、ヨウ化第一銅(192mg、1.0mmol)およびジメチルスルホキシド(0.4mL)を加えた。混合物を密封し、窒素で3回パージした。反応混合物を160℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取HPLCによる第二精製をし、白色の固体として、2mg(1%>収率)の標題化合物を得た。LCMS方法3:RT2.37分,[M+H]⁺=426.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.71(d,J=4.8Hz,2H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.43(m,2H),7.42(t,J=73.7Hz,1H),7.28-7.11(m,3H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.08(d,J=4.3Hz,1H),3.17(d,J=11.9Hz,1H),2.60(d,J=12.0Hz,1H).

実施例146

エチル−(6R,12R)−2−2−クロロ11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1、4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−カルボキシレート 中間体177(260mg、0.52mmol)に、酢酸ナトリウム(167mg、2.04mmol)、ヨウ化第一銅(101mg、0.52mmol)およびジメチルスルホキシド(6.4mL)を加えた。混合物を密封し、窒素で3回パージした。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。追加の酢酸ナトリウム(167mg、2.03mmol)およびヨウ化第一銅(101mg、0.52mmol)を添加し、反応物を1時間160℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗物質を溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(0〜100%)を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて分取HPLCによる第二精製をし、白色固体として12mg(6%>収率)の表題化合物を得た。LCMS方法3:RT2.47分,[M+H]⁺=420/422.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=73.5Hz,1H),7.29(t,J=8.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.90(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),6.04(m,2H),4.38-4.23(m,2H),3.10(dt,J=12.1,4.4Hz,1H),2.56(d,J=12.1Hz,1H),1.38(t,J=7.1Hz,3H).

実施例147

エチル−(6R,12R)−11−(ジフルオロメトキシ)−2−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−6H−6,12−メタノベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−7−(12H)−カルボキシレート 表題化合物を、実施例20の方法に従い、2−(1−ヒドロキシ−1−メスチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルと実施例146から製造し、分取HPLCによる精製後、白色固体として得た(1.2mg、>収率8%)。LC/MS方法3:RT2.18分,[M+H]⁺=522 ¹HNMR(300MHz,Methanol−d4)δ9.05(s,2H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.58(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.25(t,J=8.5Hz,1H),7.14(t,J=73.3Hz,1H),6.93-6.84(m,1H),6.20(d,J=4.3Hz,2H),4.43(m,2H),3.20(dt,J=12.1,4.4Hz,1H),2.65(d,J=12.0Hz,1H),1.65(s,6H),1.49(t,J=7.1Hz,3H).

実施例148

N−(1−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1、2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}シクロブチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 表題化合物を、実施例20に記載の方法に従い、中間体178(300mg、0.91mmol)および中間体159(751mg、1.09mmol)から調製した。 続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後(ヘキサン:EtOAc(0〜100%)、次いでDCM:メタノール(0から15%))、黄色の固体として得た(600mg、98%の収率)。LC/MS方法3:RT2.03分,[M+H]⁺=609. ¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.32-8.25(m,1H),8.01(d,J=6.3Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.76(t,J=73.6Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),6.31(d,J=6.9Hz,1H),5.91(s,1H),3.56−3.50(m,1H),2.84(d,J=13.9Hz,1H),2.41−2.45(m,2H),1.75−1.8(m,2H),1.97−2.03(m,2H),1.15(s,9H).

実施例149

(7R,14R)−11−[6−(1−アミノシクロブチル)ピリジン−3−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例148(600mg、100mmol)をメタノール(4.5mL)に溶解し、ジオキサン(0.50mL、2.0mmol)中4NのHClを、室温で添加し、反応物を5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を水およびDCMに溶解した。水層をジクロロメタン(×2)で抽出し、次いで、凍結乾燥させ、標記化合物をHCl塩の白色固体として得た(460mg、99%>収率)。.LC/MS方法3:RT1.65分,[M+H]⁺=505.¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ8.91(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.89(bs,3H,NH₃⁺),8.34-8.15(m,2H),7.96-7.76(m,3H),7.73-7.63(m,1H),7.69(t,J=73.3Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),5.34(d,J=7.1Hz,1H),3.56(dt,J=14.2,7.3Hz,1H),2.88(d,J=13.8Hz,1H),2.63(q,J=7.3Hz,2H),2.35−2.12(m,2H),2.11-1.93(m,2H).

実施例150

N−(3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリジン−2−イル}オキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 表題化合物を、実施例20について記載した方法に従って、中間体159(890mg、1.65mmol)、および中間体179(500mg、1.5mmol)から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製後(ヘキサン:酢酸エチル、0から100%DCM、次に:0〜15%のMeOH)、黄色の固体(750mg、82%)を得た。[M+H]⁺=611.¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.34-8.22(m,1H),8.08(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.76(dd,J=5.1,3.3Hz,2H),7.70-7.63(m,1H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.59(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.49(d,J=5.0Hz,2H),6.48(s,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),5.17(d,J=6.1Hz,1H),5.04-4.75(m,3H),3.53(dt,J=14.3,7.4Hz,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H),1.17(d,J=1.2Hz,9H).

実施例151

(7R,14R)−11−[6−(3−アミノオキセタン−3−イル)ピリジン−3−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 実施例150(249mg、0.4077mmol)をメタノール(8mL)に溶解し、ジオキサン中4NのHCl(0.2mL、0.8mmol)を0℃で添加し、反応を一晩冷蔵庫に保管した。NaHCO3の飽和水溶液を0℃で添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を蒸発させ、淡褐色の固体として表題化合物を得た(120mg、58%)。LC/MS方法3:RT1.49分,[M+H]⁺=507.¹H1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.85(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.34-8.21(m,1H),8.05(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.80-7.71(m,3H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.61-7.44(m,3H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),5.24(d,J=7.0Hz,1H),4.93(d,J=5.6Hz,2H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),3.60-3.44(m,1H),2.83(d,J=13.8Hz,1H).

実施例152

N−(3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ5.6.7.14テトラヒドロ−7.14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−lイル]ピリジン−2−イル}オキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド 表題化合物を実施例150の製造の副生成物として得た。 LC/MS:RT1.75分(pH10),[M+H]⁺=594. ¹HNMR1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.14(d,J=6.9Hz,1H),8.88(s,1H),8.22(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.78-7.63(m,2H),7.69(t,J=73.3Hz,1H),7.62-7.40(m,2H),6.47(s,1H),6.37(d,J=6.9Hz,1H),5.17(d,J=6.3Hz,1H),4.93-4.81(m,4H),3.28(s,2H),3.56(m,1H),2.75(d,J=13.2Hz,1H),1.17(s,9H).

実施例153

N−(3−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]−1−オキシドピリジン−2−イル}オキセタン−3−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド 実施例152(18mg、0.03mmol)のジクロロメタン溶液(0.3mL)中に、3−クロロペルオキシ安息香酸(5.2mg、0.03mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。さらに3−クロロペルオキシ安息香酸(10.4mg、0.060mmol)を加え、反応混合物を48時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc0〜100%、次いでDCM:MeOH0〜15%)によって直接精製し、白色固体として表題化合物を得た(12mg、収率63%)。LC/MS方法3:RT1.78分,[M+H]⁺=626.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.27-8.18(m,1H),7.89(d,J=13.7Hz,1H),7.77-7.64(m,3H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.63-7.46(m,2H),6.36(d,J=7.0Hz,1H),5.02-4.88(m,2H),4.87(d,J=7.8Hz,3H),3.56(m,1H),2.77(s,1H),1.14(s,9H).

実施例154

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20について記載した方法に従って、中間体159(600mg、1.24mmol)及び5−ブロモ−2−ピロリジン−2−イル−ピリジン(352mg、1.55mmol)から調製した。続いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサ:EtOAc0〜100%次いで、DCM:MeOH0〜20%;2%のNH₃を含む)による精製とそれに続くSCF精製により、白色の固体を得た(20mgを、収率3.2%)。LC/MS方法3:RT1.62分,[M+H]⁺=505.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.74(d,J=2.4Hz,1H),8.27(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),7.78-7.58(m,2H),7.67(t,J=73.3Hz,1H),7.58-7.44(m,4H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),5.24(d,J=7.2Hz,1H),4.24(d,J=7.9Hz,1H),3.52(dt,J=14.0,7.3Hz,1H),3.11-2.87(m,2H),2.83(d,J=13.7Hz,1H),2.18(m,2H),1.74(m,2H).

実施例155

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物は、実施例20に記載の方法に従い、中間体180(200mg、0.789mmol)及び中間体159(466mg、0.9622mmol)から調製した。、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで及び水で洗浄し、白色固体として表題化合物を得た(110mg、27%の収率)。LC/MS方法3:RT1.72分,[M+H]⁺=529.Freebase:¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.32-8.23(m,1H),7.75-7.64(m,2H),7.68(t,J=73.3Hz,1H),7.63(s,4H),7.57-7.46(m,3H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),5.23(d,J=7.1Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),2.82(d,J=13.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(s,3H).

実施例156

(7R,14R)−1−−(ジフルオロメトキシ−11−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−6−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物は、実施例20に記載の方法に従って、中間体171(114mg、0.2196mmol)および中間体180(50mg、0.2mmol)から調製した。反応混合物をジクロロメタン:メタノール(10%)で希釈し、水で抽出した。水層をジクロロメタン:メタノール(10%)で5回抽出し、合わせた有機層を相分離器に通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン及び水で粉砕して、黄色の固体として表題化合物を得た(75mg、73%の収率)。メタノール中のHClを加え、固体を凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩を得た。LC/MS方法3:RT1.65分,[M+H]⁺=512. ¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ14.24(s,1H),14.13(s,1H),9.15(d,J=6.8Hz,1H),8.24(t,J=4.7Hz,1H),7.85-7.64(m,5H),7.68(t,J=73.3Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),6.37(d,J=6.9Hz,1H),4.91(t,J=6.6Hz,1H),3.50−3.45(m,1H),2.78(m,1H),2.61(s,3H),2.46(s,3H).

実施例157

[(6R,7E,12R)−2−2−クロロ11−(ジフルオロメトキシ)−6H−6,12−メタノ−7λ−4−ベンゾイミダゾ[2,1−c][1,4]ベンゾチアゼピン7(12H)−イリデン]シアナミド 0℃で、実施例88(200mg、0.55mmol)およびシアナミド(34mg、0.81mmol)のアセトニトリル溶液(5mL)に、ヨードベンゼンジアセテート(388mg、1.21mmol)を加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル(0〜100%)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物を得た(145mg)。LC/MS方法3:RT1.98分,[M+H]⁺=405.¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ7.75-7.62(m,3H),7.57(t,J=73.1Hz,1H),7.68-7.50(m,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.24(t,J=2.9Hz,1H),5.85(dd,J=3.2,2.1Hz,1H),3.60(t,J=3.5Hz,2H).

実施例158

N−(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)メタンスルフォンアミド 0℃に冷却した実施例62(350mg、0.66mmol)のDCM溶液(5mL)に、4−ジメチルアミノピリジン(0.1当量、0.066mmol)、ジイソプロピルエチルアミンの溶液(2.2当量、1.45mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(1.1当量、0.73mmol)を順次滴下添加し、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物に水(20mL)を加えてクエンチし、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去た。粗残留物を分取HPLCによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(200mg)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ9.08(s,2H),8.27(t,J=4.7Hz,1H),8.01-7.72(m,2H),7.71-7.59(m,1H),7.57-7.35(m,3H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.53(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),2.86(m,4H),1.70(s,6H).LCMS方法3RT=1.85分(M+H)⁺572,LCMS方法4RT=1.79分(M+H)⁺572.

実施例159

N−(2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イル)アセトアミド 表題化合物を実施例158のために記載した方法に従い、実施例62(350mg、0.66mmol)と塩化アセチル(1.1当量、0.73mmol)から合成した。分取HPLCによって精製し、オフホワイトの固体を得た(50mg)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ8.99(s,2H),8.39-8.13(m,2H),8.01-7.66(m,3H),7.61(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),6.30(d,J=7.1Hz,1H),5.25(d,J=7.1Hz,1H),3.53(dt,J=14.1,7.3Hz,1H),2.84(d,J=13.8Hz,1H),1.80(s,3H),1.60(s,6H).LCMS方法4RT=1.62分536(M+H)⁺.LCMS方法3RT=1.68分536(M+H)⁺

実施例160

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−1−[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体182(275mg、0.42mmol)をHCl/ジオキサン(4M)(10mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。この時間の後、溶液を真空中で蒸発させた。混合物をDCM(20mL)およびHCl水溶液(0.5M)(20mL)間で分離し、DCM層を捨てました。次いで、水層を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、次いでDCMに抽出し(2×50mLの)、合わせた有機物を、乾燥し(相分離器)、真空中で蒸発させ、HCl塩として表題化合物を得た(90mg、44%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.60-7.37(m,7H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),4.06(t,J=7.6Hz,1H),3.48(dt,J=13.5,7.2Hz,1H),3.11-2.82(m,1H),2.73(d,J=13.4Hz,1H),2.14(dtd,J=12.1,7.5,4.8Hz,1H),1.77(dq,J=13.2,7.8,7.4Hz,1H),1.60-1.41(m,1H),0.91-0.76(m,1H).LC/MS方法3:RT1.76分,m/z487.2

実施例161

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素−メチル−11−[2−(3−オキソピペラジン−1-イル)ピペラジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物は、実施例20に記載の方法に従って、中間体110(350mg、0.89mmol)および[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(296mg、1.33mmol)から調製した。生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製し、表題化合物を得た(245mg、51%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.69(s,2H),8.26(dd,J=6.2,3.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.56-7.41(m,3H),6.28(d,J=7.1Hz,1H),5.23(d,J=7.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.60-3.42(m,2H),3.30(s,1H),2.82(d,J=13.7Hz,1H).LC/MS方法3:RT1.50分,m/z535.2

実施例162

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−11−[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例20に記載された方法に従って、中間体110(350mg、0.89mmol)および[2−(5−オキソ1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸(315mg、1.33mmol)から調製した。シリカゲル(DCM中のMeOH0〜10%の勾配)によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、EtOAcからの結晶化により、表題化合物を得た(245mg、51%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.67(s,2H),8.27(dd,J=5.9,3.5Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.56-7.40(m,3H),6.27(d,J=7.1Hz,1H),5.22(d,J=7.1Hz,1H),3.97(q,J=4.3,3.8Hz,4H),3.50(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),3.24(d,J=6.9Hz,2H),2.82(d,J=13.8Hz,1H),2.54(s,2H).LC/MS方法3:RT1.63分,m/z549.2

実施例163

(7R,14R)−11−[4−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル]−1−(ジフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2、5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体182(a)(75%純度)(0.10g、0.13mmol)をHClのジオキサン(4M、10mL)に溶解し、そして室温で、18時間攪拌しましてから、真空下で蒸発させた。混合物をDCM(20mL)および炭酸ナトリウム(20mL)の間で分離し、有機層を、乾燥(相分離器)し、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(DCM中のMeOH0〜10%の勾配)により精製し、塩酸(0.5M)から凍結乾燥して、白色粉末として表題化合物のHCl塩を得た(36mg、58%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.13(d,J=6.8Hz,1H),8.23(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),7.72-7.54(m,5H),7.59-7.32(m,7H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),3.60-3.43(m,1H),2.73(d,J=13.2Hz,1H),1.44(s,6H),1.24(s,1H).LC/MS方法3:RT1.80分,m/z475.2

実施例164

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル]−6、7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物は、実施例137について記載した方法に従い、中間体111(0.35g、0.93mmol、1当量)および1−(5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン−2−イル)−3−メチル−アゼチジン−3−オール(1当量)から調製することができた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中のEtOAc(0から100%勾配)、次いでEtOAc中のMeOH(0〜15%勾配))で精製し、茶色の固体として表題化合物の遊離塩基を得た。固体は、さらに、水性0.5MのHCl(20mL)中に溶解し、次いで、DCM(2x25mL)で水溶液を洗浄することにより精製することができた。沈殿が観察されるまで、炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をDCM(3X50mLの)中に抽出した。有機層を乾燥し(相分離器)、真空下で蒸発させてから、再び0.5MHCl水溶液中に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩を得た(215mg、42%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ9.14(d,J=6.9Hz,1H),8.23(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.71-7.45(m,4H),7.41-7.27(m,1H),7.17(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.31(d,J=7.1Hz,1H),4.90(t,J=6.7Hz,1H),3.93(d,J=1.9Hz,4H),3.60-3.32(m,1H),2.74(d,J=13.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.45(s,3H).LC/MS方法3:RT1.58分,m/z519.2.

実施例165

(7R、14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−トリ重水素メチル−11−[2−(3-オキソピペラジン−−1−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7J4−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体187(120mg、0.18mmol)を2−プロパノール(20mL)に懸濁し、塩酸で処理し(5mL、20モル、1,4−ジオキサン中4M)、周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留固体をさらに精製することなく使用した。 残渣をアセトニトリル(10mL)に懸濁し、0℃に冷却し、4−メチルモルホリン(0.1mL、0.9mmol)次いでCOMU(87mg、0.197mmol)を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。1時間後、混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過し、真空中で濃縮して、粗ベージュ色の固体として得た。0から100%のDCM/EtOAc勾配、次いで1〜10%のDCM/MeOH勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製してから、凍結乾燥して、白色固体として精製物を得た(46mg、47%)。¹HNMR(300MHz,DMSO−d₆)δ8.56(t,J=1.7Hz,2H),8.27(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.56-7.35(m,3H),6.27(d,J=7.0Hz,1H),5.24(d,J=7.1Hz,1H),4.23(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.50(d,J=7.2Hz,1H),3.31(s,2H),2.82(d,J=13.8Hz,1H).LC/MS方法3:RT1.52分,m/z553.2

一般法A:中間体171と臭化アリールとの間のスズキカップリング

1,4−ジオキサン/水(2mL/0.1mL)中の、中間体171(0.08mmol)、Pd₂dba₃(5%>モル)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(12%モル)およびKPO4(2.5当量)の脱気した懸濁液に、適当なアリールブロミド(1.5当量)を加えた。得られた混合物を110℃で2時間アントンパール社のマイクロ波装置中で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、真空中で濃縮し、その後、塩基性モードで分取HPLCにより精製して、表1に記載された表題化合物を得た。

一般法B:実施例11とアリールボロン酸との間のスズキカップリング

1,4−ジオキサン/水(2mL/0.1mL)中の実施例11(0.1mmol)、Pd₂dba₃(5%モル)、トリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(12%mol)及びK3PO4(2.5当量)の脱気した懸濁液に、適切なアリールボロン酸またはピナコラートエステル(1.5当量)を添加した。得られた混合物を110℃で2時間アントンパール社のマイクロ波装置中で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、真空中で濃縮し、その後、塩基性モードで分取HPLCにより精製して、表2に記載された表題化合物を得た。

実施例186

(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−トリ重水素メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体191(420mg、0.70mmol)を10mLの(1,4−ジオキサン中4M)のHClに溶解し、室温で3時間撹拌した。3時間後、溶液を真空中で濃縮した。 混合物をDCMとHCl水溶液(0.5M)の間で分離し、DCM層を廃棄した。次いで、水層を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、次いでDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、真空中で蒸発させた。生成物をDCM中0〜15%MeOHで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体を得た。化合物は、当量の塩酸と共に凍結乾燥し、HCl塩として表題化合物を得た(275mg、72%)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.10(d,J=1.6Hz,2H),8.61(bs,3H,NH₃⁺),8.29(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.82-7.70(m,1H),7.60(d,J=6.7Hz,2H),7.57-7.45(m,2H),6.29(d,J=7.1Hz,1H),5.29(d,J=7.2Hz,1H),3.54(dt,J=14.0,7.5Hz,1H),2.86(d,J=13.8Hz,1H),1.70(s,6H).LC/MS方法3:RT1.67分,m/z512.2

実施例187

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イルン酸二ナトリウム塩 エタノール(450mL)および水酸化ナトリウム(410mL、82.0mmol、0.200モル/L)の混合物中の中間体192の溶液(31.0g、41.0mmol)に10%のPd/C(3.10g)を加えた。反応混合物を真空下で脱気し、バルーンを用いて水素雰囲気下に置いた。LCMS分析で反応が完了したことが示されるまで、反応混合物を激しく撹拌した。1時間後、Pd/C触媒(775mg、2.5重量/重量%)のさらに添加する必要があり、混合物を更に30分間、水素下で撹拌した。反応混合物を窒素で脱気し、セライトのパッドを通して濾過し、EtOH/水(1/1、1000mL)を用いてセライトのパッドを洗浄し、無色の溶離液を回収した。エタノールを減圧して除去し、水溶液を真空中で〜400mLの体積まで減少させた。水層をジクロロメタン(3×250mL)で洗浄し、ジクロロメタン廃棄し、さらに200mLの容積まで真空中で水溶液を濃縮した。水層を、パラジウム残留物を除去するために、phosphonics社のMTU樹脂(15g)と共に2.5時間撹拌した。樹脂を除去するために濾過した後、水層を真空下で〜100mLまで濃縮し、凍結乾燥して、白色固体として表題化合物を得た(23.15g、91%)。¹HNMR:(D₂O_,300MHz)1.76(s,6H),2.61(d,1H,J=13.6Hz),3.16(m,1H),4.83(d,1H,J=6.5Hz),6.19(d,1H,J=7.0Hz),6.84(m,1H),7.05(t,1H,J=73.3Hz)7.12(m,1H),7.30(m,2H),7.93(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),8.56(d,2H,J=1.2Hz).LC/MS方法3:RT1.00分,m/z576.

実施例188

2−{5−[(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6−メチル−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−イルリン酸二ナトリウム塩 エタノール(60mL)および水酸化ナトリウム溶液(水42mL中330mg)の混合物中の中間体193(3.2g、4.2mmol)の溶液に、10%のPd/C(480mg)を加えた。反応物を脱気し、水素雰囲気下に置き、そして40分間激しく撹拌して、反応が完了した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、EtOH/水(1:1、200mL)で洗浄し、エタノールの大部分を真空中で除去した。水層をDCM(5×50mL)で洗浄してから、さらに真空中で濃縮し、MTU樹脂(1.5g)で処理して、パラジウム不純物を除去し、1.5時間撹拌してからセライトのパッドを通して濾過した。水を減圧下で除去し、さらに凍結乾燥で乾燥し、所望の生成物を二ナトリウム塩(2.43g、92%)として得た。¹HNMR(D₂O_,400MHz)δ8.65(s,2H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=6.7Hz,1H),7.3−6.9(m,4H),6.16(d,J=7.1Hz,1H),5.04(d,J=7.2Hz,1H),3.34(s,3H),3.27(m,1H),2.67(d,J=14.0Hz,1H),1.76(s,6H).LC/MS方法3:ES⁺(M+H)⁺590,保持時間0.91分.

実施例189

(7R,14R)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 無水DMSO中のフェノールの0.6M溶液(1.15mL、0.69mmol)を無水DMSO(5mL)中の中間体206の溶液(0.300g、0.57mmol)を添加した。炭酸カリウム(0.120g、0.86mmol)、乾燥した4Aモレキュラーシーブ(0.360g)、ジクロロ[ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)(0.035g、0.057mmol)を添加し、反応混合物を48時間一酸化炭素の3バール下で100℃に加熱した。水(50mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(1x150mL)で抽出した。次いで、有機層をBrine(2x300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、溶離液としてDCM/MeOH(100/0から95/5)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色固体を得た。固体は、iPr₂O(10mL)で処理し、濾過し、45℃で減圧乾燥して、表題化合物を得た(0.110g、37%の収率)。 LCMS(方法20,ES+)RT1.02分.,514[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)1.55(s,6H),2.82(d,J=13.5Hz,1H),3.51(m,1H),4.95(t,J=6.9Hz,1H),5.15(s,1H),6.32(d,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=6.8Hz,1H),7.58(t,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=11.5Hz,1H),7.72(m,1H),8.38(dd,J=1.3及び8.3Hz,1H),8.92(d,J=1.8Hz,2H),9.21(d,J=6.9Hz,1H).

実施例190

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を実施例l91に記載の合成手順に従って、中間体208(0.265g、0.55mmol)から調製した。溶離液としてDCM/メタノール(100/0から95/5)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピンク色の固体を得た。この固体は、iPr₂O(10mL)で処理し、により処理した20(10mL)に溶解し、得られた懸濁液を濾過し、そして45℃で減圧下で乾燥し、単離された固体は、iPr₂O(2×10mL)及びペンタン(3×10mL)で洗浄し、表題化合物(0.082g、36%の収率)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT0.88分.,473[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)1.05(s,6H),2.66(d,J=13.5Hz,1H),2.69(m,1H),3.40(m,1H),3.71−3.85(m,4H),4.38(s,1H),4.77(t,J=6.9Hz,1H),6.18(d,J=7.2Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=13.2Hz,1H),7.49(m,2H),7.63(t,J=74.3Hz,1H),8.21(m,1H),9.05(d,J=6.9Hz,1H).

実施例191

(7R,14R)−11−((2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−10−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を実施例189に記載の合成手順に従って、中間体210(0.195g、0.38mmol)から製造した。溶離液としてDCM/MeOH/NH₄OH(100/0/0から94.5/5/0.5)94.5/5/0.5)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィー、続いて溶離液としてDCM/MeOH(100/0から98/8)を用いたアミノ修飾シリカのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、及びその後iPr₂Oでトリチュレーションして表題化合物(0.055g、収率26%)を得た。 LCMS(方法20,ES+)RT0.65分.,511[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)1.42(s,6H),2.25(broadm,2H),2.81(d,J=13.5Hz,1H),3.50(m,1H),4.91(t,J=6.9Hz,1H),6.30(d,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=7.0Hz,1H),7.40(broadd,J=8.5Hz,2H),7.54(d,J=12.0Hz,1H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.70(broadd,J=8.3Hz,1H),8.49(dd,J=1.2及び8.3Hz,1H),9.20(d,J=6.9Hz,1H).

実施例192

(7R,14R)−11−((2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を実施例191に記載の合成手順に従って、中間体212(0.240g、0.48mmol)から調製した。溶離液としてDCM/MeOH/NH₄OH(100/0/0から94.5/5/0.5)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ピンク色の固体を得た。この固体をC18Nucleodurgravity250x4.6mmMacherey−NagelカラムとC18Nucleodur重力250×4.6ミリメートルマシュレ−Nagelのカラムおよび0.1%TFAを含有する水(A)中のアセトニトリル(B)の勾配(B/Aが23分間で5/95から1/1、1mL/分)を用いた分取HPLCで精製し、表題化合物を得た(0.041g、17%の収率)。 LCMS(方法20,ES+)RT0.60分.,493[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)1.68(s,6H),2,74(d,J=13.5Hz,1H),3,48(m,1H),4,90(t,J=6.9Hz,1H),6,31(d,J=7.2Hz,1H),7.47−7.54(m,3H),7.58(t,J=73.4Hz,1H),7.59(m,3H),7,65(d,J=8.5Hz,2H),8,24(m,1H),9.15(d,J=6.9Hz,1H).

実施例193

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例1(100mg、0202mmol)、テトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリド(106mg、0,6026mmol)および [Ir[DF(CF₃)PPY]₂(DTBPY)]PF₆(4.5mg、0,0040mmol)のアセトニトリル/TFA(1/1)溶液(2mL)から、実施例107について記載した後期トリフルオロメチル化のための一般的な手順に従って、調製した。 粗反応物を酸性モード(ギ酸)方法14のLC−2DMSクロマトグラフィーで精製し、6.6mg(6%)の表題化合物を白色固体として得た。LCMS方法15(ES+)RT5.23分.,566(M+H)+.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(d,J=6.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.26(dd,J=6.3,3.1Hz,1H),7.62(d,J=10.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.46(t,J=73.6Hz,1H),7.36(t,J=5.9Hz,1H),6.34(d,J=7.1Hz,1H),5.04-4.77(m,2H),4.02-3.80(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.52(dd,J=13.8,6.9Hz,1H),3.42-3.27(m,1H),2.75(d,J=13.5Hz,1H),2.28-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.57(s,6H).

実施例194

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[4−(ジフルオロメチル)−2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−10−フルオロ−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、実施例1(100mg、0202mmol)、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(54μL、0.61mmol)および[IR[DF(CF₃)PPY]₂(DTBPY)]PF₆(4.5mg、0.0040mmol)のアセトニトリル/TFA(1/1)溶液(2mL)から、実施例107について記載した後期トリフルオロメチル化のための一般的な手順に従って、調製した。粗反応物を、メタノール(4mL)中に取り、それから炭酸カリウム(170mg、1,218mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をLC−MS2Dクロマトグラフィー方法14によって精製し、白色固体として13.7mg(13%)の表題化合物を得た。LCMS方法15(ES+)RT5.40分.,546(M+H)⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17(d,J=6.8Hz,1H),8.98(s,1H),8.25(dd,J=6.6,2.1Hz,1H),7.67(d,J=10.3Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48(t,J=73.1Hz,1H),7.44(d,J=6.5Hz,1H),6.83(t,J=53.0Hz,1H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),5.28(s,1H),4.93(t,J=6.6Hz,1H),3.51(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.76(d,J=13.4Hz,1H),1.60(s,6H).

実施例195

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−エチル−11−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、中間体194(5mg、0,012mmol)および2−(1−ヒドロキシ1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(6.58mg、0024mmol)から、実施例101に記載の合成プロトコールに従って、調製した。シリカゲル(ヘプタン/酢酸エチル25/75から0/100)で精製して、オフホワイトの固体として3mg(48%)の標題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT2.32分,[M+H]⁺=520.2.

実施例196

(7R,14R)−11−[2−(2−アミノプロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−1−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体150(7mg、0.012mmol)を(をDCM/トリフルオロ酢酸の溶液1:1、0.17mL)に加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌してから、NaHCO₃(1mL)の飽和水溶液を添加した。水層をDCM(2×2mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固体として6mg(100%)の表題化合物を得た。LCMS方法3(ES+):RT3.04分,[M+H]+=491.

実施例197

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(2−{2−[ジ−(プロパ−2−エン−1−イル)アミノ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、一般法Bに従って、[2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸ピナコールエステル及び実施例23から調製し、分取HPLCによる精製後、白色固体として得た(30mg、収率15%)。 LC/MS方法3:RT1.84分(pH10),[M+H]+=568.¹HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.71(s,2H),8.12(s,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.65-7.25(m,4H),7.33(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.10(d,J=4.3Hz,1H),5.93(d,J=3.9Hz,1H),4.23(s,2H),3.96(t,J=5.4Hz,2H),3.35−3.28(m,2H),3.32-3.15(m,1H),3.06(s,3H),2.66(d,J=12.2Hz,1H).

実施例198

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−6−トリ重水素メチル−11−[6−(S−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物をの1,4−ジオキサン(10mL、116mmol)中の中間体159(0.8g、1.03mmol)及びN−[(5−ブロモピリジン−2−イル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.42g,1.29mmol)から、一般的な方法Aに従い調製した。酢酸エチル/DCM(0〜100%の勾配)、次いで酢酸エチル中メタノール(0〜15%)によるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として表題化合物を得た(50mg、9%)。 ¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.96(d,J=2.2Hz,1H),8.30(m,2H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.79(m,2H),7.71-7.59(m,2H),7.59-7.46(m,2H),6.32(d,J=7.1Hz,1H),5.26(d,J=7.2Hz,1H),4.47(s,1H),3.54(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),3.22(d,J=1.1Hz,3H),2.85(d,J=13.8Hz,1H).LC/MS方法3:RT1.45分(pH10),[M+H]+=513.2

実施例199

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−[6−(S−メチルスルホンイミドイル)ピリジン−3−イル]−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 表題化合物を、中間体171(250mg、0.43mmol)と、N−[(5−ブロモピリジン−2−イル)(メチル)オキシド−λ6−スルファニリデン]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(216mg、0.652mmol)から一般的方法Aに従い、調製した。分取HPLCによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(66mg、31%)。 LC/MS方法3:ESIMH+496,保持時間0.76分(pH10).¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ9.15(d,J=6.8Hz,1H),8.96(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.31(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.23(dd,J=5.8,3.6Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.95-7.66(m,3H),7.61(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),6.38(d,J=7.0Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,1H),4.47(s,1H),3.50(dt,J=13.6,7.0Hz,1H),3.21(d,J=1.1Hz,3H),2.76(d,J=13.4Hz,1H).

実施例200

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−11−(2−{2−[ジ(プロプ−2−エン−1−イル)アミノ]プロパン−2−イル}ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾイミダゾ[1,2−b][2,5]ベンゾジアゾシン−5(14H)−オン 中間体171(400mg、0.86mmol)、中間体213(254mg、0.86mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(39.2mg、0.043mmo1)とトリシクロヘキシルテトラフルオロボレート(32.5mg、0.086mmol)をマイクロ波管に添加し、ジオキサン(2.5mL)続いてリン酸三カリウム三水和物(562mg、2.57mmol)の水溶液(0.5mL)を添加した。混合物を脱気し、窒素を再充填し、次いで、2時間105℃に加熱た。混合物を酢酸エチルと水(各50mL)との間で分配した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0から10%メタノール)による精製をし、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(200mg、収率42%)。LCMS方法3(ES+)RT2.62分,557.2(M+H)⁺.¹HNMR(300MHz,DMSO−d⁶)δ9.14(d,J=6.8Hz,1H),9.03(s,2H),8.23(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),7.83-7.70(m,2H),7.68(t,JH−F=73.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),6.37(d,J=7.1Hz,1H),5.87-5.60(m,2H),5.05(dt,J=17.1,1.8Hz,2H),4.95-4.82(m,3H),3.61-3.41(m,1H),3.22(dt,J=6.0,1.6Hz,4H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),1.57(s,6H).

実施例201

アンモニウム2−(5−((7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−11−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イルサルフェート. 4mLの反応バイアルに、実施例1(100mg、0.202mmol)、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(56.2mg、0.404mmol)およびピリジン(1mL)を充填した。バイアルを閉じ、20時間130℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相HPLC(Reveleris分取;検出:UV(220nm);カラム:XSelect^TMCSHC18、145x25mm;流速:40mL/分、グラデーション:t₀=5%B,t_1min=5%B,t_2min=20%B,t_17min=60%B,t_18min=100%B;ポストタイム:5分100%B;溶離液A:10mMの重炭酸アンモニウム(pH値=9.0)水溶液;溶離液B:アセトニトリル99%+10mMの重炭酸アンモニウムのアセトニトリル水1%)により精製し、生成物画分を凍結乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た(71mg、61%)。 LCMS(方法9):RT=1.69分;[M−NH₄⁺]⁻=574. ¹HNMR(400MHz,DMSO−d₆)δ9.15(d,J=6.9Hz,1H),8.88(d,J=1.5Hz,2H),8.23(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.66(d,J=11.5Hz,1H),7.63(dd,J=72.2,J=1.6Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.07(bs,4H),6.36(d,J=7.1Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),1.75(s,6H).

実施例202

4−((2−(5−((7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−5−オキソ−5,6,7,14−テトラヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−11−イル)ピリミジン−2−イル)プロパン−2−イル)オキシ)−4−オキソブタン酸 アセトニトリル(20mL)中の実施例1(1.5g、3.03mmol)、無水コハク酸(1.82g、18.2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(555mg、4.54mmol)の混合物を6日間還流温度に加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHCl水溶液(1M)およびEtOAcの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をHCl水溶液(1M)およびBrineで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ(80g);5〜10%DCM中のMeOH)で精製し、Et₂Oで粉砕した後、白色固体として表題化合物を得た(515mg、28%)。 LCMS(方法10):RT=3.09分;[M+H]⁺=596. ¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.20(bs,1H),9.16(d,J=6.8Hz,1H),8.92(d,J=1.6Hz,2H),8.23(dd,J=6.8,2.6Hz,1H),7.67(d,J=11.5Hz,1H),7.62(t,J=72.5Hz,1H),7.57-7.47(m,3H),6.35(d,J=7.1Hz,1H),4.91(t,J=6.8Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),2.75(d,J=13.4Hz,1H),2.58-2.47(m,2H,coincideswithDMSO),2.42(t,J=6.7Hz,2H),1.74(s,6H).

実施例203及び実施例204

(7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−(2−((2R*)−ヒドロキシブタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−5(14H)−オン (7R,14R)−1−(ジフルオロメトキシ)−10−フルオロ−11−(2−((2S*)−ヒドロキシブタン−2−イル)ピリミジン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−7,14−メタノベンゾ[f]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a][1,4]ジアゾシン−5(14H)−オン 1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(8.46mL、8.46mmol)を、中間体216(0.176g、0.28mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15日間にわたって室温で撹拌した。水(50mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を、Brine(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残留物を溶離液としてDCM/MeOH(98/2)を用いたSiO₂フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジアステレオ異性体の混合物として目的生成物を得た。 混合物を、溶離液としてエタノール/メタノール/トリエチルアミン(50/50/0.1)、45ミリリットル/分の流速18分の条件で、ChiralcelOD10μm250x30mmを用いた分取キラルHPLCにより精製し、各純粋なジアステレオ異性体を得た。 ジアステレオマーA実施例203: 12.8mg:AnalyticalChrialHPLCChiralcelOD10μm250x4.6mm;溶離液としてエタノール/メタノール/トリエチルアミン(50/50/0.1)を用い、1mL/分の流速で15分;RT=7.7分 LCMS(方法20,ES+)RT1.04分.,510[M+H]⁺. ¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)0.75(t,J=7Hz,3H),1.50(s,3H),1.80−2.00(m,2H),2.75(d,J=13Hz,1H),3.49(m,1H),4.90(t,J=7Hz,1H),5.00(s,1H),6.35(d,J=7Hz,1H),7.50(m,2H),7.56(d,J=6Hz,1H),7.62(t,J=73Hz,1H),7.68(d,J=9Hz,1H),8.23(m,1H),8.97(d,J=2Hz,1H),9.15(d,J=6Hz,1H). ジアステレオマーB実施例204: 10.7mg:AnalyticalChiralHPLCChiralcelOD10μm250x4.6mm 溶離液としてエタノール/メタノール/トリエチルアミン(50/50/0.1)を用い、1mL/分の流速で15分;RT=12.9分 LCMS(方法20,ES+)RT1.04分.,510[M+H]⁺. ¹HNMR(400MHz,DMSO−d6)0.75(t,J=7Hz,3H);1.50(s,3H);1.80a2.00(m,2H);2.75(d,J=13Hz,1H);3.49(m,1H);4.90(t,J=7Hz,1H);5.00(s,1H);6.35(d,J=7Hz,1H);7.50(m,2H);7.56(d,J=6Hz,1H);7.62(t,J=73Hz,1H);7.68(d,J=9Hz,1H);8.23(m,1H);8.97(d,J=2Hz,1H);9.15(d,J=6Hz,1H).