Production of optically active 3-quinuclidinol

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【０００２】

【化６】

【０００３】の光学活性３−キヌクリジノールの製造方法に関する。

【０００４】ラセミ化合物でない、３−位置に置換基を有する１−アザバイシクロ〔２．２．２〕オクタンたとえば３−キヌクリジノール（Ｉ）は、多数の薬理活性物質のための合成原料である（ＷＯ−Ａ ９３／０６０９
８，ＥＰ−Ａ−０３７０４１５）。 今日まで、これらの化合物はほぼ独占的に、ラセミ化合物の分割により製造されてきた。 この分割にはかなりの費用を必要とし、かつ望まないエナンチオマーが廃棄物として生じる。 本発明の目的は、ラセミ化合物の分割を行なわない、ラセミ化合物でない３−キヌクリジノールを製造するルートを見出すことであった。

【０００５】この目的は、本発明に従って、請求項１の製造方法により達成することができる。

【０００６】式

【０００７】

【化７】

【０００８】の３−キヌクリジノン、そのルイス酸付加物およびこれらに対応する一般式

【０００９】

【化８】

【００１０】〔式中、Ｒ ¹は水素またはモノ−，ジ−，
トリ−アリールメチル基であり、Ａ ^-は無機または有機の酸のアニオンである。 〕の第三および第四塩を、触媒として作用する、キラルなジホスフィンを有するロジウム、イリジウムまたはルテニウムの光学活性な錯化合物の存在下に、不整水素化できることがわかった。 第四塩（IIｂ，Ｒ ¹ ≠Ｈ）中に存在することのあるアリールメチル基は、上記水素化と同じかまたは別の水素化の工程で水素化分解により離脱させることができる。

【００１１】以下の説明において、「モノ−，ジ−およびトリ−アリールメチル基」の語は、１箇、２箇または３箇の同一または異なる、置換されたまたは置換されていない、単環または多環の芳香族基により置換されたメチル基とする。 単環芳香族基の例は、フェニル基、ｏ
−，ｍ−およびｐ−トリル基または種々の異性体のキシリル基のようなアルキル化フェニル基、ｏ−，ｍ−およびｐ−クロロフェニル基またはブロモフェニル基のようなハロゲン化フェニル基、またはｏ−，ｍ−およびｐ−
メトキシフェニル基のようなアルコキシフェニル基である。 多環芳香族基の例は、１−および２−ナフチル基、フルオレニル基、アントラセニル基、フェナントレニル基およびそれらの対応するアルキル、アルコキシまたはハロゲン誘導体である。 ３−キヌクリジノンを、
ルイス酸との付加物、とくに式

【００１２】

【化９】

【００１３】の三フッ化臭素付加物として使用するのが好ましく、また、塩、とくに第四塩として使用するのが好ましい。 適切な塩は、無機酸との塩、たとえば塩化物および臭化物、同様に有機酸との塩、たとえば酢酸塩またはメタンスルホン酸塩である。 アニオンとして臭素イオンを採用し、かつ比較的かさのある置換基Ｒ ¹ 、
たとえばｏ−ブロモベンジルまたはジフェニルメチルを採用すると、とくによい結果が得られる。

【００１４】３−キヌクリジノンハイドロクロライドは、商業的に入手可能なものであって、遊離の塩基は、
強塩基たとえば水酸化ナトリウムとの反応およびそれに続く抽出によりごく簡単に得られる。 ルイス酸との付加物は、単にルイス酸たとえば三フッ化臭素または三フッ化臭素エーテレートを、３−キヌクリジノンの溶液へ加えることにより得ることができる。 第三塩は、ブレンステッド酸を加えることにより、同様に得られる。
第四塩は、従来の方法により、３−キヌクリジノンとアルキル化剤たとえば塩化もしくは臭化ベンジルまたは臭化ジフェニルメチルとを反応させ、場合によってはそれに続くアニオン交換を行なうことにより、製造することができる。

【００１５】ロジウムの錯化合物を、触媒として作用する光学活性な錯体として使用することが好ましい。 それらは、適切な前駆錯化合物およびキラルなジホスフィンから、その場で好都合に製造される。 前駆錯化合物としては、オレフィン錯体を使用することが好ましい。
商業的に入手可能なビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロライド（〔Ｒｈ（ＣＯＤ）
Ｃｌ〕 ₂ )がとくに好ましく、これをキラルなジホスフィンとモル比１：２で反応させることが好都合である。

【００１６】キラルなジホスフィン配位子の適切なものの例は、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，
４−ジデオキシ−２，３−ｏ−イソプロピリデントレイトール(“ＤＩＯＰ”)、２，２′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１′−バイナフタレン（“ＢＩＮＡ
Ｐ”）、（Ｒ ^* ，Ｒ ^* ）−４−ジフェニルホスフィノ−２
−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン(“ＰＰ
Ｍ”)または（Ｒ ^* ，Ｒ ^* ）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン(“Chiraphos”）である。 これらの配位子は、商業的にたとえばＦｌｕｋａ社から入手可能である。

【００１７】とくに好ましいキラルなジホスフィンは、
メタロセン構造を有するもの、たとえば一般式

【００１８】

【化１０】

【００１９】〔式中、Ｒ ^2a ，Ｒ ^2b ，Ｒ ^3aおよびＲ ^3bは互いに独立であって、それぞれＣ _1-12アルキル基、Ｃ _5-7
シクロアルキル基、または場合によっては置換されたフェニル基、およびそれらの鏡像体である。 〕のジ置換フェロセンである。

【００２０】（Ｒ）−１−〔(Ｓ)−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−tert−ブチルホスフィン（Ｒ ^2a ＝Ｒ ^2b ＝tert−ブチル基、Ｒ ^3a ＝Ｒ ^3b ＝
フェニル基、IIIa）および(Ｒ)−１−〔(Ｓ)−２−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチル−ジシクロヘキシルホスフィン（Ｒ ^2a ＝Ｒ ^2b ＝シクロヘキシル基、
Ｒ ^3a ＝Ｒ ^3b ＝フェニル基、IIIb）、およびそれらの鏡像体がとりわけ好ましい。 これらの配位子の製造は、ＥＰ
−Ａ−０５６４４０６に記述されている。 ６０％eeに達する良好な光学的収率が、これらの配位子を使用して、１０ ³オーダーの高いエダクト／触媒のモル比において達成された。

【００２１】水素化は、０〜１００℃の温度および１〜
１５０bar の水素圧で好都合に行なわれる。

【００２２】適切な溶媒の例は、メタノールのような低級アルコール、酢酸エチルのようなエステル、アセトンのようなケトン、またはトルエンのような芳香族炭化水素である。

【００２３】以下の実施例が、本発明の製造方法をどのように実施するかを示す。

【００２４】

【実施例】

〔実施例１〕 ３−キヌクリジノン ３−キヌクリジノンハイドロクロライド（Ｆｌｕｋａ）
３００ｇ（１．８５６mol)を、４０℃で水１リットル中の水酸化ナトリウム３００ｇ(７．５０mol）の溶液に加え、混合溶液を２０℃に冷却した。 それから、酢酸エチル４００mlで３回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を蒸発させた後、表題化合物２２０ｇ(９５％)を、淡いベージュ色の固体として得た。

【００２５】mp:１４６〜１４７℃ ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，300 MHz)：δ＝３．３９−
３．１９（ｍ，２Ｈ）；３．１０−２．８１（ｍ，４
Ｈ）；２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．１０−
１．９０（ｍ，４Ｈ）。

【００２６】〔実施例２〕 ３−キヌクリジノンハイドロブロマイド ６２％臭化水素酸２１．８ｇ（１６７mmol）を、水５０
ml中の３−キヌクリジノン１９．０ｇ（１５２mmol）の溶液に滴下して加え、反応混合物を蒸発乾固させた。
残渣をテトラヒドロフラン１００ml中に懸濁させ、ガラスフィルターで濾過し、テトラヒドロフラン５０mlで洗浄した。 乾燥後、表題化合物３０．５ｇ（９８％）を白色結晶として単離した。

【００２７】〔実施例３〕 ３−キヌクリジノン／三フッ化臭素付加物 三フッ化臭素エーテレート３６．５ｇ（２５７mmol）をジエチルエーテル１００mlおよびｎ−ヘキサン２５０ml
中の３−キヌクリジノン３３．２ｇ（２６６mmol）に、
４０分間にわたり滴下して加えた。 沈澱した固体を１
時間後にガラスフィルターで濾過し、乾燥後、表題化合物５０．２ｇ（９８％）を白色粉末として得た。

【００２８】ＮＭＲデータ：スペクトルはｄ ₄ −メタノール中のものである。 溶媒分子のカルボニル基への可逆的な付加が、ヘミアセタールの構造中に生じている。
シグナルを下に示した。

【００２９】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（400 MHz)：δ＝４．００−
３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．６３−３．５２（ｍ，２
Ｈ）；３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ）；２．７４−
２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．３７−２．２７（ｍ，２
Ｈ）；２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ）。

【００３０】 ¹³ Ｃ ＮＭＲ（100 MHz)：δ＝９６．４２
（ｓ）；６１．０７（ｔ）；４７．５３（ｔ）；４７．
２３（ｔ）；３０．７１（ｄ）；２０．３８（ｔ）；２
０．０５（ｔ）。

【００３１】（直接の¹ Ｈ− ¹³ Ｃ結合から生じる多重度のみを示した。） 〔実施例４〕 １−ベンジル−３−オクソキヌクリジニウムクロライド 塩化ベンジル６２．３ｇ(４９２mmol)を、アセトニトリル２５０ml中の３−キヌクリジノン６１．６ｇ(４９２m
mol)に、３０分間にわたり滴下して加え、生じた懸濁液を２時間後、２５℃でガラスフィルターを通して濾過した。 アセトニトリル（２×１００ml）で洗浄し、乾燥した後、表題化合物１１５．０ｇ（９３％）を白色結晶性固体として得た。

【００３２】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ，400 MHz)：
δ＝７．６２−７．５６(ｍ，２Ｈ)；７．５５−７．５
０(ｍ，３Ｈ)；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｓ，
２Ｈ）；３．７８−３．６０(ｍ，４Ｈ)；２．７０−
２．６６(ｍ，１Ｈ)；２．２９−２．４０(ｍ，２Ｈ)；
２．１２−２．０２(ｍ，２Ｈ)。 〔実施例５〕 １−ベンジル−３−オクソキヌクリジニウムブロマイド 臭化ベンジル４０．４ｇ（２３６mmol）をアセトニトリル１２０ml中の３−キヌクリジノン２９．５ｇ（２３６
mmol）に、１５分間にわたり滴下して加え、生じた懸濁液を２時間後、２５℃でガラスフィルターを通して濾過した。 ｎ−ヘキサン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥した後、表題化合物６５．３ｇ（９３％）を白色結晶性固体として得た。

【００３３】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ，400 MHz)：
δ＝７．６４−７．５９(ｍ，２Ｈ)；７．５６−７．５
０(ｍ，３Ｈ)；４．８２（ｓ，２Ｈ）；４．３４（ｓ，
２Ｈ）；３．８２−３．７３(ｍ，２Ｈ)；３．７３−
３．６４(ｍ，２Ｈ)；２．７１−２．６７(ｍ，１Ｈ)；
２．３２−２．２２(ｍ，２Ｈ)；２．１３−２．０１
(ｍ，２Ｈ)。 ¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ，100 MHz)：δ＝２０２．
４９；１３３．０１；１３０．２８；１２８．９６；１
２７．０８；６５．９２；６４．４２；５３．６１；３
７．２９；２０．６５。

【００３４】〔実施例６〕 １−（４−メトキシベンジル）−３−オクソキヌクリジニウムブロマイド ４−メトキシベンジルクロライド１．５７ｇ（１０．０
mmol）をアセトニトリル１０ml中の３−キヌクリジノン１．２５ｇ（１０．０mmol）に加え、生じた懸濁液を３
０分後、ガラスフィルターを通して濾過した。 ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、表題化合物２．３３ｇ
（８３％）を白色結晶性固体として得た。

【００３５】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，400 MHz)：δ＝
７．６５−７．６１(“d",２Ｈ）；６．９５−６．９１
(“d",２Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｓ，
２Ｈ）；４．１９−４．１０（ｍ，２Ｈ）；４．０８−
３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，３Ｈ）；２．７
９−２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．３０（ｍ，
２Ｈ）；２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ）。

【００３６】〔実施例７〕 １−（ジフェニルメチル）−３−オクソキヌクリジニウムブロマイド ブロモジフェニルメタン（〜９５％）２６．０ｇ（１０
０mmol）をアセトニトリル１００ml中の３−キヌクリジノン１２．５ｇ（１００mmol）に撹拌しながら加え、生じた懸濁液を２４時間後、ガラスフィルターを通して濾過した。 ジエチルエーテル（１００ml）で洗浄し、乾燥した後、表題化合物３２．０ｇ（８６％）を白色結晶性固体として得た。

【００３７】 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，400 MHz)：δ＝
７．９９−７．９４（ｍ，４Ｈ）；７．５７−７．４６
（ｍ，６Ｈ）；６．３２（ｓ，１Ｈ）；４．２８（ｓ，
２Ｈ）；３．８３−３．６５（ｍ，４Ｈ）；２．６９−
２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．２０（ｍ，２
Ｈ）；２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）。

【００３８】〔実施例８〕 （Ｓ）−３−キヌクリジノール ３−キヌクリジノンハイドロクロライド３０．０ｇ（１
８６mmol）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロライド１８．３mg（０．０３７１mm
ol）、（Ｒ）−１−〔（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−tert−ブチルホスフィン（IIIa，エダクト／触媒のモル比２５００に相当）
４０．３mg（０．０７４３mmol）および脱ガスしたメタノール３００mlをアルゴン雰囲気下のオートクレーブ（４５０ml）に装入した。 反応混合物を１９時間、７
０℃においてＨ ₂ ５０bar で水素化した。 揮発性のものを蒸発させ、残渣を２Ｎ塩酸２５０mlに溶かした。
ジクロロメタン４０mlで２回抽出した後、水酸化ナトリウム溶液(３０％)でpHを１４に調整し、混合物を蒸発させた。 残渣を酢酸エチル３５０mlとともに還流させ、
熱い状態で濾過した。 水相を分離し、有機相を蒸発させた。 酢酸エチル（１５０ml）からの再結晶化により２
４％eeの（Ｓ）−３−キヌクリジノール２２．３ｇ（９
４％）を得た。

【００３９】〔α〕 _D ²⁵ ＝＋１１．０（ｃ＝２，１Ｎ Ｈ
Ｃｌ） 〔実施例９〕 （Ｒ）−３−キヌクリジノール １−（ジフェニルメチル）−３−オクソキヌクリジニウムブロマイド１００ｇ（２６８mmol）、ビス（１，５−
シクロオクタジエン）ジロジウム（Ｉ）ジクロライド６
６mg（０．１３３mmol）、（Ｓ）−１−〔（Ｒ）−２−
（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−
tert−ブチルホスフィン（IIIa，鏡像体；エダクト／触媒のモル比１０００に相当）１４５mg（０．２６７mmo
l）および脱ガスしたメタノール５００mlをアルゴン雰囲気下のオートクレーブ（１リットル）に装入した。
反応混合物を１９時間、７５℃においてＨ ₂ １０bar で水素化した。 冷却後、メタノール５０ml中のＰｄ／Ｃ
（５％Ｐｄ）３ｇを加え、水素化を４時間、７５℃においてＨ ₂ １０〜１４bar で連続して行なった。 続いて混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。 残渣を水２０
０mlおよび酢酸エチル１００mlに溶かし、水相を酢酸エチル５０mlで２回洗浄した。 水相を水酸化ナトリウム溶液（３０％）でpH１４に調整し、蒸発乾固させた。
残渣をジクロロメタン１００mlで４回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ ₄で乾燥し、蒸発させて表題化合物の粗生成物３３．０ｇ（９６．６％）を白色結晶性固体として得た。 酢酸エチルからの再結晶化により、５８
％eeの（Ｒ）−３−キヌクリジノール２８．３ｇ（８３
％）を得た。

【００４０】〔α〕 _D ²⁵ ＝−２６．１（ｃ＝２，１Ｎ Ｈ
Ｃｌ） 〔実施例１０〕 （Ｓ）−３−キヌクリジノール オートクレーブ(１６０ml)中で、脱ガスしたメタノール７０ml中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ジロジウム(Ｉ)ジクロライド２００mg(０．４１mmol)および
(Ｒ)−１−〔(Ｓ)−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジシクロヘキシルホスフィン（III
b，エダクト／触媒のモル比５０に相当）４８０mg(０．
８１mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で３−キヌクリジノン５．００ｇ(４０mmol)に加えた。 混合物を２２
時間、７５℃においてＨ ₂ ５０bar で水素化した。 反応溶液を蒸発させた後、１Ｎ塩酸でpHを１に調整し、混合物をジクロロメタン５０mlで３回抽出した。 水相を水酸化ナトリウム溶液(３０％)でpH１４に調整し、蒸発乾固させた。 残渣をジクロロメタン１００mlで４回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ ₄で乾燥し、蒸発させて表題化合物の粗生成物３．４０ｇ（６７％）を白色結晶性固体として得た。 酢酸エチルからの再結晶化により、７％eeの（Ｓ）−３−キヌクリジノール２．６
５ｇ（５２％）を得た。

【００４１】〔α〕 _D ²⁵ ＝＋３．２（ｃ＝２，１Ｎ ＨＣ
ｌ） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ ₃ ＯＤ，400 MHz)：δ＝３．８７−
３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．１３−３．０５（“ddd",
１Ｈ)；２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．８０−
２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．６０（ｍ，１
Ｈ）；２．５８−２．５１（“dt",１Ｈ）；２．０２−
１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．８３−１．７７（ｍ，１
Ｈ）；１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．５８−
１．４７（ｍ，１Ｈ）；１．４５−１．３６（ｍ，１
Ｈ）。

【００４２】 ¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ ₃ ＯＤ，100 MHz)：δ＝
６８．１６；５８．１７；４８．１３；４７．０６；２
９．０８；２５．２８；１９．６２。

【００４３】〔実施例１１〜２８〕これらの実施例は、
前駆錯化合物として〔Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ〕 ₂を使用して、実施例８〜１０と同様に行なったものである。 結果を下の表１にまとめた。 表には、それぞれの実施例について、式の番号で示したエダクト、必要なものについては、種々の置換基、絶対的な立体配置を伴うキラルなジホスフィン配位子（IIIa＝（Ｒ）−１−〔（Ｓ）−２
−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジ−tert−ブチルホスフィン、IIIb＝（Ｒ）−１−
〔（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチル−ジシクロヘキシルホスフィン）、溶媒、エダクト／触媒のモル比（Ｅ／Ｃ）、生成物の比旋光度およびその光学純度（ee値として）および優先的に生成するエナンチオマーの立体配置を示した。

【００４４】 表 １ ee エダクト 配位子 溶媒 E/C 〔α〕 _D (立体配置） IIa IIIa Toluol 50 + 0.4 <1%(S) IId IIIa MeOH 50 + 5.3 12%(S) IId IIIb MeOH 50 + 8.1 18%(S) IId IIIa EtOAc 500 + 0.5 <1%(S) IIb(R ¹ =C ₆ H ₅ CH ₂ ,A ^- =Cl ^- ) IIIa MeOH 2500 +14.1 31%(S) IIb(R ¹ =C ₆ H ₅ CH ₂ ,A ^- =Br ^- ) IIIa MeOH 2500 +22.4 50%(S) IIb(R ¹ =C ₆ H ₅ CH ₂ ,A ^- =Br ^- ) IIIb MeOH 250 +16.9 38%(S) IIb(R ¹ =o-BrC ₆ H ₄ CH ₂ ,A ^- =Br ^- ) IIIa MeOH 1000 +23.9 53%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =Cl ^- ) IIIb MeOH 1550 +12.1 27%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =Cl ^- ) IIIa MeOH 5000 +10.7 24%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =Br ^- ) IIIa MeOH 2500 +12.9 28%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =Cl ^- ) (S)-PPM MeOH 50 - 1.8 4%(R) IIb(R ¹ =H,A ^- =Cl ^- ) (R,R)-DIOP MeOH 50 + 0.8 2%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =Cl ^- ) (R)-BINAP MeOH 50 + 0.3 <1%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =Cl ^- ) (S)-Chiraphos MeOH 50 - 4.2 9%(R) IIb(R ¹ =H,A ^- =OAc ^- ) IIIa MeOH 1000 + 0.7 1%(S) IIb(R ¹ =H,A ^- =MeSO ₃ ^- ) IIIa MeOH 1000 + 2.0 4%(S) IIb(R ¹ =CHPh ₂ ,A ^- =Br ^- ) IIIb MeOH 2500 +26.8 ６０％
（Ｓ）

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