Process for producing an optically active 3-quinuclidinol |
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申请号 | JP562797 | 申请日 | 1997-01-16 | 公开(公告)号 | JP4122536B2 | 公开(公告)日 | 2008-07-23 |
申请人 | ロンザ リミテッドLonza Limited; | 发明人 | ブリーデン ヴァルター; | ||||
摘要 | |||||||
权利要求 | 式 式 の第三および第四塩からなるグループからえらんだキヌクリジン誘導体を、触媒として作用する、 一般式 のメタロセン構造を有するキラルなジホスフィンを配位子として有するロジウム、イリジウムまたはルテニウムの光学活性な錯化合物の存在下に 不斉水素化し、置換基R 1 が存在する場合は、それを離脱させることを特徴とする製造方法。 式 R 1がo−ブロモベンジル基またはジフェニルメチル基である第四塩を、3−キヌクリジノンの塩として使用することを特徴とする請求項1の製造方法。 臭化物を第四塩として使用することを特徴とする請求項3の製造方法。 触媒として作用する光学活性な錯化合物としてロジウム錯化合物を使用することを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかの製造方法。 R 3a =R 3b =フェニル基であってR 2a =R 2b =tert−ブチル基であるか、またはR 2a =R 2b =シクロヘキシル基であるジホスフィンを、メタロセン構造(III)を有するジホスフィンとして使用することを特徴とする請求項 1の製造方法。 |
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说明书全文 | 【0001】
1は水素またはモノ−、ジ−、トリ−アリールメチル基であり、A -は無機または有機の酸のアニオンである。 ]の第三および第四塩を、触媒として作用する、キラルなジホスフィンを有するロジウム、イリジウムまたはルテニウムの光学活性な錯化合物の存在下に、 不斉水素化できることがわかった。 第四塩(IIb、R 1 ≠H)中に存在することのあるアリールメチル基は、上記水素化と同じかまたは別の水素化の工程で水素化分解により離脱させることができる。
ホウ素付加物として使用するのが好ましく、また、塩、とくに第四塩として使用するのが好ましい。 適切な塩は、無機酸との塩、たとえば塩化物および臭化物、同様に有機酸との塩、たとえば酢酸塩またはメタンスルホン酸塩である。 アニオンとして臭素イオンを採用し、かつ比較的かさのある置換基R 1 、たとえばo−ブロモベンジルまたはジフェニルメチルを採用すると、とくによい結果が得られる。
2 )がとくに好ましく、これをキラルなジホスフィンとモル比1:2で反応させることが好都合である。
* ,R * )−4−ジフェニルホスフィノ−2−(ジフェニルホスフィノメチル)ピロリジン(“PPM”)または(R * ,R * )−2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(“Chiraphos”)である。 これらの配位子は、商業的にたとえばFluka社から入手可能である。
2a ,R 2b ,R 3aおよびR 3bは互いに独立であって、それぞれC 1-12アルキル基、C 5-7シクロアルキル基、または場合によっては置換されたフェニル基、およびそれらの鏡像体である。 〕
2a =R 2b =tert−ブチル基、R 3a =R 3b =フェニル基、IIIa)および(R)−1−〔(S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチル−ジシクロヘキシルホスフィン(R 2a =R 2b =シクロヘキシル基、R 3a =R 3b =フェニル基、IIIb)、およびそれらの鏡像体がとりわけ好ましい。 これらの配位子の製造は、EP−A−0564406に記述されている。 60%eeに達する良好な光学的収率が、これらの配位子を使用して、10 3オーダーの高いエダクト/触媒のモル比において達成された。
4 −メタノール中のものである。 溶媒分子のカルボニル基への可逆的な付加が、ヘミアセタールの構造中に生じている。 シグナルを下に示した。
1 H− 13 C結合から生じる多重度のみを示した。)
2 50bar で水素化した。 揮発性のものを蒸発させ、残渣を2N塩酸250mlに溶かした。 ジクロロメタン40mlで2回抽出した後、水酸化ナトリウム溶液(30%)でpHを14に調整し、混合物を蒸発させた。 残渣を酢酸エチル350mlとともに還流させ、熱い状態で濾過した。 水相を分離し、有機相を蒸発させた。 酢酸エチル(150ml)からの再結晶化により24%eeの(S)−3−キヌクリジノール22.3g(94%)を得た。
D 25 =+11.0(c=2,1N HCl)
2 10bar で水素化した。 冷却後、メタノール50ml中のPd/C(5%Pd)3gを加え、水素化を4時間、75℃においてH 2 10〜14bar で連続して行なった。 続いて混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。 残渣を水200mlおよび酢酸エチル100mlに溶かし、水相を酢酸エチル50mlで2回洗浄した。 水相を水酸化ナトリウム溶液(30%)でpH14に調整し、蒸発乾固させた。 残渣をジクロロメタン100mlで4回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO 4で乾燥し、蒸発させて表題化合物の粗生成物33.0g(96.6%)を白色結晶性固体として得た。 酢酸エチルからの再結晶化により、58%eeの(R)−3−キヌクリジノール28.3g(83%)を得た。
D 25 =−26.1(c=2,1N HCl)
2 50bar で水素化した。 反応溶液を蒸発させた後、1N塩酸でpHを1に調整し、混合物をジクロロメタン50mlで3回抽出した。 水相を水酸化ナトリウム溶液(30%)でpH14に調整し、蒸発乾固させた。 残渣をジクロロメタン100mlで4回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO 4で乾燥し、蒸発させて表題化合物の粗生成物3.40g(67%)を白色結晶性固体として得た。 酢酸エチルからの再結晶化により、7%eeの(S)−3−キヌクリジノール2.65g(52%)を得た。
2を使用して、実施例8〜10と同様に行なったものである。 結果を下の表1にまとめた。 表には、それぞれの実施例について、式の番号で示したエダクト、必要なものについては、種々の置換基、絶対的な立体配置を伴うキラルなジホスフィン配位子(IIIa=(R)−1−〔(S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチル−ジ−tert−ブチルホスフィン、IIIb=(R)−1−〔(S)−2−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチル−ジシクロヘキシルホスフィン)、溶媒、エダクト/触媒のモル比(E/C)、生成物の比旋光度およびその光学純度(ee値として)および優先的に生成するエナンチオマーの立体配置を示した。
No. エダクト
配位子 溶媒 E/C [α] D
ee 立体配置
1 =C 6 H 5 CH 2 , A - =Cl - ) IIIa MeOH 2500 +14.1 31% (S)
1 =C 6 H 5 CH 2 , A - =Br - ) IIIa MeOH 2500 +22.4 50% (S)
1 =C 6 H 5 CH 2 , A - =Br - ) IIIb MeOH 250 +16.9 38% (S)
1 =o-BrC 6 H 4 CH 2 , A - =Br - )IIIa MeOH 1000 +23.9 53% (S)
1 =H, A - =Cl - ) IIIb MeOH 1550 +12.1 27% (S)
1 =H, A - =Cl - ) IIIa MeOH 5000 +10.7 24% (S)
1 =H, A - =Br - ) IIIa MeOH 2500 +12.9 28% (S)
1 =H, A - =Cl - ) (S)-PPM MeOH 50 -1.8 4% (R)
1 =H, A - =Cl - ) (R,R)-DIOP MeOH 50 +0.8 2% (S)
1 =H, A - =Cl - ) R-BINAP MeOH 50 +0.3 <1% (S)
1 =H, A - =Cl - ) (S)-Chiraphos MeOH 50 -4.2 9% (R)
1 =H, A - =OAc - ) IIIa MeOH 1000 +0.7 1% (S)
1 =H, A - =MeSO 3 - ) IIIa MeOH 1000 +2.0 4% (S)
1 =CHPh 2 , A - =Br - ) IIIb MeOH 2500 +26.8 60% (S) |