α7−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物 |
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| 申请号 | JP2018527841 | 申请日 | 2016-08-10 | 公开(公告)号 | JP2018523707A | 公开(公告)日 | 2018-08-23 |
| 申请人 | アクソバント サイエンシズ ゲーエムベーハー; | 发明人 | アッチャーラ,ラクシャ; バーネット,デュアン,エー.; ブルサビック,マシュー,グレゴリー; クック,アンドルー,サイモン; ハリスン,ブライス,オールデン; マクライナー,アンドルー,ジェイ.; | ||||
| 摘要 | 本発明は、α7−nAChRのアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適な新規のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、及び前述のものの医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法、並びに、認知機能を維持、治療、及び/又は改善する方法における、これらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、化合物又は組成物を、それから利益を受け得る、それを必要とする患者に、例えば、認知障害及び/又は認知機能を高めたいという希望を有する患者に投与する方法。 | ||||||
| 权利要求 | 式(Ia)若しくは式(Ib)により表される化合物: (式中: R1及びR2は、独立に、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル又は分岐C3〜C4−アルキルラジカルを表すか;或いは、C(R1)(R2)部分は、R1とR2が共にC2〜C3−アルキルジラジカルを表す(3〜4員)炭素環を形成し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及び前記C2〜C3−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、=O、又は−OR3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R3は、独立に、−H;非分岐C1〜C4−アルキルラジカル;分岐C3〜C4−アルキルラジカル;又はC3〜C4−シクロアルキルラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及び前記C3〜C4−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、=O、−OH、−OC1〜C4−アルキル、又は−OCF3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ R4、R5、R6、及びR7は、独立に、−H、−D、ハロゲンラジカル、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、前記C3〜C6−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−OC1〜C4−アルキル、前記分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、前記−SO2C1〜C4−アルキル、前記−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は前記−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルは、−D、ハロゲンラジカル、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R8及びR9は、独立に、−H;非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル;C3〜C6−シクロアルキルラジカルを表すか;或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;ここで、前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、前記少なくとも1つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、前記C2〜C6−アルキルジラジカル又は前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ mは、独立に、1〜6の整数を表す); 又はその薬学的に許容できる塩。R4が、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカルを表す、請求項1に記載の化合物。R4が、独立に、−H、−D、−F、又は−Clを表す、請求項1又は請求項2に記載の化合物。R4が、独立に、−H、−D、又は−Fを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。R4が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。R5が、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカルを表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。R5が、独立に、−H、−D、−F、又は−Clを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。R5が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。R5が、独立に、−Fを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、前記C3〜C6−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−OC1〜C4−アルキル、前記分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、前記−SO2C1〜C4−アルキル、前記−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は前記−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分が、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2CH3、−SO2N(R8)(R9)、−CH2CH2SO2C1〜C4−アルキル、又は−N(R8)SO2CH3、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、前記C3〜C4−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−OC1〜C4−アルキル、前記分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、又は前記−CH2CH2SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分が、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCF3、−SO2CH3、フェニルラジカル、又はN−ピラゾールラジカル、又はオキサジアゾールラジカルを表し;ここで、前記フェニルラジカル、前記N−ピラゾールラジカル、又は前記オキサジアゾールラジカルが、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCF3、−SO2CH3、フェニルラジカル、N−ピラゾールラジカル、又はオキサジアゾールラジカルを表し;ここで、前記フェニルラジカル、前記N−ピラゾールラジカル、又は前記オキサジアゾールラジカルが、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3、又は−OCH3を表す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表す、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、前記C3〜C6−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−OC1〜C4−アルキル、前記分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、前記−SO2C1〜C4−アルキル、前記−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は前記−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分が、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、−OCF3、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルが、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、−OCF3、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C3−アルキル、分岐又は環式−OC3〜C4−アルキルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、前記C3〜C4−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−OC1〜C3−アルキル、又は前記分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキルのアルキル部分が、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、−OCF3、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCF3、又は−OCH2CF3を表す、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、又は−CF3を表す、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表す、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。R4及びR5が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。R5及びR7が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。R4及びR7が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。R4、R5、及びR7が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−Fを表す、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−Clを表す、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−CH3を表す、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。R6が、独立に、−OCH3を表す、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−Fを表す、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−Clを表す、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−CH3を表す、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。R7が、独立に、−OCH3を表す、請求項26〜28のいずれか一項に記載の化合物。R8が、独立に、−H;非分岐C1〜C6−アルキルラジカル;分岐C3〜C6−アルキルラジカル;C3〜C6−シクロアルキルラジカルを表す、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。R9が、独立に、−H;非分岐C1〜C6−アルキルラジカル;分岐C3〜C6−アルキルラジカル;C3〜C6−シクロアルキルラジカルを表す、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。前記N(R8)(R9)部分が、R8とR9が共に、C2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;ここで、前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルが、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、前記少なくとも1つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、前記C2〜C6−アルキルジラジカル又は前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分が、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。前記N(R8)(R9)部分が、R8とR9が共にC2−C2−アルキルジラジカルを表す環を形成する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。mが、独立に、1〜4の整数を表す、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。mが、独立に、1〜2の整数を表す、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物。式(Ia)により表される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。R1及びR2が、独立に、非分岐C1−アルキルラジカルを表し、式(IIa): により表される、請求項41に記載の化合物。R1とR2が共に、C2−アルキルジラジカルを表し、式(IIIa): により表される、請求項41に記載の化合物。式(Ib)により表される、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。R1及びR2が、独立に、非分岐C1−アルキルラジカルを表し、式(IIb): により表される、請求項44に記載の化合物。R1とR2が共に、C2−アルキルジラジカルを表し、式(IIIb): により表される、請求項44に記載の化合物。前記化合物が、その前記薬学的に許容できる塩である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。前記化合物が、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物。前記化合物が単一のエナンチオマーである、請求項48に記載の化合物。前記化合物が単一のジアステレオマーである、請求項48に記載の化合物。下記からなる群から選択される、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物: 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び 6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物: 6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (S)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1〜50又は52のいずれか一項に記載の化合物: (R)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1〜51又は53のいずれか一項に記載の化合物: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1〜51、53、又は55のいずれか一項に記載の化合物: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその薬学的に許容できる塩。i)請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩;及び ii)少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤 を含む医薬組成物。それを必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、請求項57に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。それを必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、前記患者に、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、前記患者に、 i)請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩;及び ii)少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤 を含む医薬組成物を投与することを含む方法。それを必要とする患者における認知疾患及び/又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、前記患者に、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。それを必要とする患者における認知疾患及び/又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、前記患者に、 i)請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩;及び ii)少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤 を含む医薬組成物を投与することを含む方法。前記患者が、認知機能障害を患っているか、認知機能障害と関連する認知低下を患っているか、又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を患っている、請求項58〜63のいずれか一項に記載の方法。前記認知機能障害が、限定的認知機能障害(LCI)、軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、又は大うつ病性障害を含む、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が限定的認知機能障害(LCI)である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が軽度認知機能障害(MCI)である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害がアルツハイマー病である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害がアルツハイマー型認知症である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が統合失調症である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が、統合失調症様障害、統合失調情動障害、又は妄想性障害である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が統合失調症の陽性症状を含む、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が統合失調症の陰性症状を含む、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が認知症を伴う統合失調症である、請求項64に記載の方法。前記認知機能障害が大うつ病性障害である、請求項64に記載の方法。 式(Ia)若しくは式(Ib)により表される化合物: (式中: R1及びR2は、独立に、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル又は分岐C3〜C4−アルキルラジカルを表すか;或いは、C(R1)(R2)部分は、R1とR2が共にC2〜C3−アルキルジラジカルを表す(3〜4員)炭素環を形成し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及び前記C2〜C3−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、=O、又は−OR3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R3は、独立に、−H;非分岐C1〜C4−アルキルラジカル;分岐C3〜C4−アルキルラジカル;又はC3〜C4−シクロアルキルラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及び前記C3〜C4−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、=O、−OH、−OC1〜C4−アルキル、又は−OCF3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ R4、R5、R6、及びR7は、独立に、−H、−D、ハロゲンラジカル、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、前記非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、前記分岐C3〜C4−アルキルラジカル、前記C3〜C6−シクロアルキルラジカル、前記非分岐−OC1〜C4−アルキル、前記分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、前記−SO2C1〜C4−アルキル、前記−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は前記−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、前記アリールラジカル又は前記ヘテロアリールラジカルは、−D、ハロゲンラジカル、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R8及びR9は、独立に、−H;非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル;C3〜C6−シクロアルキルラジカルを表すか;或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;ここで、前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、前記少なくとも1つの環原子が窒素である場合、前記窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、前記少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、前記硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、前記C2〜C6−アルキルジラジカル又は前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ mは、独立に、1〜6の整数を表す); 又はその薬学的に許容できる塩。R4が、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカルを表す、請求項1に記載の化合物。R5が、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカルを表す、請求項1に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表す、請求項1に記載の化合物。R6が、独立に、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表す、請求項1に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCF3、又は−OCH2CF3を表す、請求項1に記載の化合物。R7が、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表す、請求項1に記載の化合物。R4及びR5が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項1に記載の化合物。R6が、独立に、−Clを表す、請求項1に記載の化合物。R7が、独立に、−H又は−Dを表す、請求項9に記載の化合物。R7が、独立に、−Fを表す、請求項9に記載の化合物。式(Ia)により表される、請求項1に記載の化合物。R1及びR2が、独立に、非分岐C1−アルキルラジカルを表し、式(IIa): により表される、請求項12に記載の化合物。下記からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物: 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び 6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物: 6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩。下記からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 並びにその薬学的に許容できる塩。i)請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩;及び ii)少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤 を含む医薬組成物。それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、前記患者に、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。それを必要とする患者における認知疾患及び/又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、前記患者に、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。前記認知機能障害が、限定的認知機能障害(LCI)、軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、又は大うつ病性障害を含む、請求項19に記載の方法。 |
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| 说明书全文 | 関連出願の相互参照 本願は、2015年8月12日に出願された米国仮特許出願第62/204,230号の優先権の利益を主張する。前記関連出願は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。 発明の分野 本発明は、α7−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適である新規なジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、及び前述のものの医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法、並びに認知機能を維持、治療、及び/又は改善する方法におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、化合物又は組成物を、それから利益を受け得る、それを必要とする患者、例えば、認知障害及び/又は認知機能を高めたいという希望を有する患者に投与する方法。 発明の背景 多くの形態の認知疾患は、世界中の我々の高齢化社会の着実に進行する医学的及び社会的問題を象徴している。北アメリカにおける認知疾患、例えば認知症の罹患率は、人口のおよそ6〜10%であり、アルツハイマー病がこれら症例の相当な部分を占めている。多くの他の神経疾患及び精神疾患が認知機能障害の症状を示し得ることも認識されている。一部には、アルツハイマー病の主要な病理学的特徴が、神経細胞内の神経原線維濃縮体、アミロイドβ斑の形成、並びに/又は主にコリン作動性ニューロンの神経変性、後の段階では、セロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、及び他のニューロンの神経変性に関連することがあり、アセチルコリン及び他の神経伝達物質の欠乏が生じると考えられている。一部の理論は、アセチルコリンシグナル伝達の欠損の段階的な進展が認知疾患の初期臨床症状の一因であり得ることを示唆している。その結果、一部には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤など、コリン作動性機能を改善する化合物が、認知疾患を有する患者の認知障害を改善し得ると考えられている。最も広く利用されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は塩酸ドネペジル(アリセプト(登録商標))である。コリン作動性欠乏(神経伝達物質及び/又は受容体レベルの減少)は、アルツハイマー病の他に、統合失調症、大うつ病性障害、及びパーキンソン病など、認知障害がある他の疾病に観察される。 ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、体内で産生される神経伝達物質アセチルコリンにより活性化されるイオンチャネルの大きなファミリーを形成する(Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582)。機能的nAChRは、異なることも(α1〜9及びβ1〜4、γ、δ、εサブユニットの特定の組み合わせ)同一のこともある(α7〜9)5つのサブユニットからなる。これは、筋、神経系、及び他の器官における分布が異なる多様なサブタイプの形成につながる(McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546)。nAChRの活性化は、カチオンの細胞への流入及び神経細胞又は筋細胞の刺激をもたらす。個別のnAChRサブタイプの選択的な活性化は、この刺激を、対応するnAChRサブタイプを有する細胞型に限定し、そのため、例えば、筋肉中のnAChRの刺激などの望まれない副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験及び種々の動物モデルにおける実験は、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体が学習及び記憶プロセスに関与することを示している(例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258-267)。α7サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)は、海馬及び大脳皮質など、学習及び記憶にとって重要な脳の領域に特に高い濃度を有する(Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604)。α7 nAChRは、カルシウムイオンの特に高い透過性を有し、神経伝達を調節し、軸索の成長に影響し、このようにして神経可塑性を調節する(Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16)。 国際公開第2003/055878号は、認知を改善するのに有用であると言われているα7 nAChRの種々のアゴニストを記載している。国際公開第2003/055878号は、α7 nAChRの特定のアゴニストが、特に、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、アルツハイマー病、統合失調症、及び特定の他の認知障害などの状況/疾病/症候群に起こるもののような認知機能障害の後の理解、集中、学習、又は記憶を改善するのに有用であることを示唆している。 発明の簡単な概要 本発明の一態様は、式(Ia)若しくは式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物: (式中: R1及びR2は、独立に、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル又は分岐C3〜C4−アルキルラジカルを表すか;或いは、C(R1)(R2)部分は、R1とR2が共にC2〜C3−アルキルジラジカルを表す(3〜4員)炭素環を形成し;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及びC2〜C3−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、=O、又は−OR3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R3は、独立に、−H;非分岐C1〜C4−アルキルラジカル;分岐C3〜C4−アルキルラジカル;又はC3〜C4−シクロアルキルラジカルを表し;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及びC3〜C4−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、=O、−OH、−OC1〜C4−アルキル、又は−OCF3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ R4、R5、R6、及びR7は、独立に、−H、−D、ハロゲンラジカル、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−SO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つアリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、ハロゲンラジカル、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R8及びR9は、独立に、−H;非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル;C3〜C6−シクロアルキルラジカルを表すか;或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;ここで、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、C2〜C6−アルキルジラジカル又は前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ mは、独立に、1〜6の整数を表す); 又はその薬学的に許容できる塩を提供する。 本発明の一態様は、式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物: に関する。 本発明の一態様は、R1及びR2が独立に非分岐C1−アルキルラジカルを表す式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式(IIa): により表される。 本発明の一態様は、R1とR2が共にC2−アルキルジラジカルを表す式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式(IIIa): により表される。 本発明の一態様は、式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物: に関する。 本発明の一態様は、R1及びR2が独立に非分岐C1−アルキルラジカルを表す式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式(IIb): により表される。 本発明の一態様は、R1とR2が共にC2−アルキルジラジカルを表す式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物に関し、前記化合物は式(IIIb): により表される。 本発明の一態様は、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の単一の立体異性体又はその薬学的に許容できる塩に関する。 本発明の一態様は、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる塩に関する。 本発明の一態様は、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩;及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明の一態様は、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。 本発明の別の態様は、それを必要とする患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、それを必要とする患者における少なくとも1つの認知機能を維持、治療、治癒、及び/又は改善する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、それを必要とする患者における少なくとも1つの認知機能を維持、治療、治癒、及び/又は改善する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知機能障害を有すると診断された患者を治療する方法であって、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、それを必要とする患者を治療する方法であって、患者がそこから利益を得ることができるように、患者、例えば、認知機能障害、限定的認知機能障害、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、及び/又は統合失調症を有すると診断された患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知機能障害と関連する1つ以上の症状を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、患者が、認知機能障害を患っているか、又は認知機能障害を有すると診断されている方法を提供する。 本発明の別の態様は、それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、統合失調症かアルツハイマー病のいずれか、例えば軽度アルツハイマー病、中度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、又は軽度から中度のアルツハイマー病と関連する認知機能障害などの認知機能障害を患っている患者における認知を改善する方法であって、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、MCI、LCI、又は統合失調症を患っているか、それを有すると診断されたか、又はそれと関連する1つ以上の症状を患っている患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、認知機能障害を患っているか、認知機能障害を有すると診断されたか、又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を患っている患者を治療する方法は、前記患者に下記の少なくとも1つを提供し得る:(i)認知機能障害と関連する1つ以上の症状を治療し、その進行を最低限にし、その悪化を予防し、若しくは悪化の速度を低下させる;(ii)認知機能障害を治療する;(iii)前記認知機能障害がある患者における認知を改善する;(iv)認知機能障害と関連する1つ以上の行動症状を改善する;(v)認知向上効果を与える;(vi)下記の少なくとも1つにおいて認知向上効果を与える:視覚運動、学習、遅延記憶、若しくは実行機能、又は(vii)前記認知機能障害がある患者における臨床機能にプラスの効果を与える。 本発明の別の態様は、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、MCI、LCI、又は統合失調症を患っているか、又はそれを有すると診断された、AChEIにより以前治療されたか、又は現在治療されている患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、以前又は現在AChEIにより治療されている患者における認知機能障害と関連する1つ以上の症状を改善する方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知機能障害を患っているか、又は認知機能障害を有すると診断された患者を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、前記認知機能障害がある患者における認知にプラスの効果を、又は臨床機能にプラスの効果を与え、前記患者がAChEIにより以前治療されたか、又は現在治療されている方法を提供する。 本発明の別の態様は、推定される認知疾患を有すると診断された患者における認知を改善する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知(cognitve)疾患患者における1つ以上の症状を改善するか実質的に改善する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは又は希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知疾患患者における少なくとも1つの症状の悪化の速度を緩徐化する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知疾患を患っている患者における認知疾患と関連する1つ以上の症状を治療する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 別の態様は、認知疾患を患っている患者における1つ以上の認知疾患の進行の速度を最低限にするか、又は実質的に停止させる方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知疾患を患っている患者における1つ以上の認知疾患の進行を実質的に止めるか、又は逆行させる方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含み、前記有効量が有効投与量で投与される方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩が、少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が錠剤の形態である方法を提供する。 本発明の別の態様は、認知疾患を有し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を投与されている患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む有効投与量の医薬組成物を投与することを含み、治療が、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩により治療する前に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与を停止することを含む方法を提供する。 図1は、(R)−2,2−ジメチル−N−((R)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミンフマル酸塩の形成された結晶の3次元表示を表す。 図2は、(R)−N−((R)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミンビス(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)の形成された結晶の3次元表示を表す。
発明の詳細な説明 本発明の一実施形態は、式(Ia)若しくは式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物: (式中: R1及びR2は、独立に、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル又は分岐C3〜C4−アルキルラジカルを表すか;或いは、C(R1)(R2)部分は、R1とR2が共にC2〜C3−アルキルジラジカルを表す(3〜4員)炭素環を形成し;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及びC2〜C3−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、=O、又は−OR3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R3は、独立に、−H;非分岐C1〜C4−アルキルラジカル;分岐C3〜C4−アルキルラジカル;又はC3〜C4−シクロアルキルラジカルを表し;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、及びC3〜C4−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、=O、−OH、−OC1〜C4−アルキル、又は−OCF3を含む4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ R4、R5、R6、及びR7は、独立に、−H、−D、ハロゲンラジカル、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−SO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、ハロゲンラジカル、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく; R8及びR9は、独立に、−H;非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル;C3〜C6−シクロアルキルラジカルを表すか;或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;ここで、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、C2〜C6−アルキルジラジカル又は前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ mは、独立に、1〜6の整数を表す); 又はその薬学的に許容できる塩を提供する。 特定の実施形態において、式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、非分岐C1〜C2−アルキルラジカルなどの非分岐C1〜C3−アルキルラジカルを独立に表すR1及びR2を含み得るか;或いは、C(R1)(R2)部分は、R1とR2が共にC2〜C3−アルキルジラジカルを表す(3〜4員)炭素環を形成し;ここで、非分岐C1〜C2−アルキルラジカルなどの非分岐C1〜C3−アルキルラジカル;及びC2〜C3−アルキルジラジカルは、−OCF3など、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、=O、又は−OR3を含む3つまでのラジカル置換基などの4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、特定の実施形態において、式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、非分岐C1〜C2−アルキルラジカルを独立に表すR1及びR2を含み得るか;或いは、C(R1)(R2)部分は、R1とR2が共にC2〜C3−アルキルジラジカルを表す(3〜4員)炭素環を形成し;ここで、非分岐C1〜C2−アルキルラジカルなどの非分岐C1〜C3−アルキルラジカル;及びC2〜C3−アルキルジラジカルは、−OCF3など、−D、−F、−Cl、−CN、=O、又は−OR3を含む3つまでのラジカル置換基などの4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。 特定の実施形態において、式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、−H;非分岐C1〜C3−アルキルラジカル若しくはC1〜C2−アルキルラジカルなどの非分岐C1〜C4−アルキルラジカル;分岐C3−アルキルラジカルなどの分岐C3〜C4−アルキルラジカル;又はC3−シクロアルキルラジカルなどのC3〜C4−シクロアルキルラジカルを独立に表すR3を含むことがあり;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル若しくはC1〜C2−アルキルラジカルなどの非分岐C1〜C4−アルキルラジカル;分岐C3−アルキルラジカルなどの分岐C3〜C4−アルキルラジカル;又はC3−シクロアルキルラジカルなどのC3〜C4−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−CN、=O、−OH、−OC1〜C4−アルキル、又は−OCF3を含む3つまでのラジカル置換基などの4つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。 特定の実施形態において、式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に非分岐C1−アルキルラジカルを表すR1及びR2を含み得るが、前記化合物は式(IIa): により表される。 特定の実施形態において、式(Ia)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、共にC2−アルキルジラジカルを表すR1とR2を含み得るが、前記化合物は式(IIIa): により表される。 特定の実施形態において、式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に非分岐C1−アルキルラジカルを表すR1及びR2を含み得るが、前記化合物は式(IIb): により表される。 特定の実施形態において、式(Ib)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、共にC2−アルキルジラジカルを表すR1とR2を含み得るが、前記化合物は式(IIIb): により表される。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、ハロゲンラジカル、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C5−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C2−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C2−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C2−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すR4、R5、R6、及びR7を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C5−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−SO2C1〜C2−アルキル、−(CH2)mSO2C1〜C2−アルキル、又は−N(R8)SO2C1〜C2−アルキルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C2−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C2−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C2−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C5−シクロアルキルラジカル、C1〜C4−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、ハロゲンラジカル、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C2−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C2−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C2−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C5−シクロアルキルラジカル、C1〜C4−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカル、又は(3〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;且つ、ここで、mは、独立に、1〜6の整数、例えば、1〜2、2〜3、又は3〜4などの1〜4の整数を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、非分岐−OC1〜C3−アルキル、分岐若しくは環式−OC3−アルキル、−OCF3、−SO2CH3、−SO2N(CH3)2、又は−N(R8)SO2CH3を表すR4及びR5を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C3−アルキル、又は分岐若しくは環式−OC3−アルキルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−OR8、=O、−CH3、−CHF2、−CH2F、−CF3、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、又は−OCF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8は、独立に、−H、−CH3、又は−CH2CH3を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−OCF3、−SO2CH3、−SO2N(CH3)2、又は−N(H)SO2CH3を表すR4及びR5を含み得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば、−F、−Cl、又は−Brを表すR4及びR5を含み得る。例えば、特定の実施形態において、R4及びR5は、独立に、−H、−D、又は−Fなど、−H、−D、−F、又は−Clを表し得る。特定の実施形態において、R4及びR5は、独立に、−H又は−Dを表し得る。特定の実施形態において、R4は、独立に、−H又は−Dを表し得て、R5は、独立に、−Fなど、−F又は−Clを表し得る。特定の実施形態において、R4は、独立に、−Fなど、−F又は−Clを表し得て、R5は、独立に、−H又は−Dを表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すR6を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−SO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;且つ、ここで、mは、独立に、1〜6の整数、例えば、1〜2、2〜3、又は3〜4などの1〜4の整数を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2CH3、−SO2N(R8)(R9)、−CH2CH2SO2C1〜C4−アルキル、又は−N(R8)SO2CH3、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すR6を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、又は−CH2CH2SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;且つ、ここで、mは、独立に、1〜6の整数、例えば、1〜2、2〜3、又は3〜4などの1〜4の整数を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3、−SO2CH3、フェニルラジカル又はN−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すR6を含み得るが;ここで、フェニルラジカル又はN−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;且つ、ここで、mは、独立に、1〜6の整数、例えば、1〜2、2〜3、又は3〜4などの1〜4の整数を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CH2CF3、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCF3、−SO2CH3、フェニルラジカル、又はN−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すR6を含み得るが;ここで、フェニルラジカル、又はN−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、特定の実施形態において、R6は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表し得る。特定の実施形態において、R6は、独立に、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表し得るなど、R6は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3、又は−OCH3を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−N(R8)(R9)、−(CO)N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、アリールラジカル、又はヘテロアリールラジカルを表すR7を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C4−アルキル、分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−SO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、又は−N(R8)SO2C1〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、−OCF3非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−SO2C1〜C4−アルキル、−SO2N(R8)(R9)、−(CH2)mSO2C1〜C4−アルキル、−(CH2)mSO2N(R8)(R9)、−N(R8)SO2C1〜C4−アルキル、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、−OCF3、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;且つ、ここで、mは、独立に、1〜6の整数、例えば、1〜2、2〜3、又は3〜4などの1〜4の整数を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C3−アルキル、分岐又は環式−OC3〜C4−アルキル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3を表すR7を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、非分岐−OC1〜C3−アルキル、又は分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、=O、−OR8、−(CH2)mOR8、−N(R8)(R9)、−NR8(CO)(R9)、−(CH2)mN(R8)(R9)、−(CO)(CH2)mR8、−(CO)N(R8)(R9)、−OCF3、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、分岐C3〜C6−アルキルラジカル、C3〜C6−シクロアルキルラジカル、C1〜C6−ヒドロキシアルキルラジカル、C1〜C2−ハロアルキルラジカル、又は−OC1〜C2−ハロアルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル、又はシクロプロピルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表し得るか、或いは、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し;且つ、ここで、mは、独立に、1〜6の整数、例えば、1〜2、2〜3、又は3〜4などの1〜4の整数を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、又は−OCH2CF3を表すR7を含み得る。例えば、特定の実施形態において、R7は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、又は−CF3を表し得る、例えば、R7は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表し得るなど、R7は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CH2F、−CHF2、−CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に−H若しくは−Dを表すR4及びR5、独立に−H若しくは−Dを表すR5及びR7、独立に−H若しくは−Dを表すR4及びR7、又は独立に−H若しくは−Dを表すR4、R5、及びR7;及び、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、例えば、−CH3若しくは−CH2CH3、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3若しくは−OCH2CH3などの非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2若しくは−O−シクロプロピルなどの分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3、−SO2CH3、フェニルラジカル、又はN−ピラゾールラジカル、フランラジカル、チオフェンラジカル、イミダゾールラジカル、オキサゾールラジカル、チアゾールラジカル、ピリジルラジカル、ピラジンラジカル、ピリミジンラジカル、若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すR6を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、非分岐−OC1〜C3−アルキル、又は分岐若しくは環式−OC3〜C4−アルキルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、=O、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、フェニルラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表すR4;独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表すR5;独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、例えば、−CH3若しくは−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3若しくは−OCH2CH3などの非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3、−SO2CH3、フェニルラジカル、又はN−ピラゾールラジカル若しくはオキサジアゾールラジカルなどのヘテロアリールラジカルを表すR6;及び、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、例えば、−CH3若しくは−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3若しくは−OCH2CH3などの非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3を表すR7を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、−CH(CH3)2、非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2、又は−O−シクロプロピルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、=O、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよく;且つ、ここで、フェニルラジカル又はヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表すR4;独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表すR5;独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、例えば、−CH3若しくは−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3若しくは−OCH2CH3などの非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、−OCH2CF3、又は−SO2CH3を表すR6;及び、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、例えば、−CH3若しくは−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、又は−CH2CF3、−OCH3若しくは−OCH2CH3などの非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、−OCHF2、−OCH2F、−OCF3、又は−OCH2CF3を表すR7を含み得るが;ここで、非分岐C1〜C3−アルキルラジカル、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、非分岐−OC1〜C3−アルキル、−OCH(CH3)2、又は−O−シクロプロピルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、=O、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−OCF3、又は−OCH2CF3を含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表すR4;独立に、−H、−D、又はハロゲンラジカル、例えば−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表すR5;独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表すR6;及び、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表すR7を含み得る。 例えば、特定の実施形態において、R4は、独立に、−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表し得る;R5は、独立に、−H、−D、又は−Fなどの−H、−D、−F、又は−Clを表し得る;R6は、独立に、−F、−Cl、−Br、−CH3、若しくは−OCH3など、又は−F、−Cl、−CH3、若しくは−OCH3など、−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−CH2CH3、シクロプロピルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表し得る;且つ、R7は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、−OCH3、−OCH2CH3、又は−CF3など、−H、−D、−F、−Cl、−CN、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、−CHF2、−CH2F、−CF3、−CH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、−O−シクロプロピル、又は−OCF3を表し得て、例えば、R7は、独立に、−H、−D、−F、−Cl、−CH3、又は−OCH3を表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、R4、R5、R6、及びR7の少なくとも1つは、独立に−Hを表さない。例えば、特定の実施形態において、R4は、独立に−Hを表し、R5、R6、及びR7の少なくとも1つは、独立に−Hを表さない;R5は、独立に−Hを表し、R4、R6、及びR7の少なくとも1つは、独立に−Hを表さない;R6は、独立に−Hを表し、R4、R5、及びR7の少なくとも1つは、独立に−Hを表さない;或いは、R7は、独立に−Hを表し、R4、R5、及びR6の少なくとも1つは、独立に−Hを表さない。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、独立に、−H;−CH3若しくは−CH2CH3などの非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C6−アルキルラジカル;又はシクロプロピルラジカル若しくはシクロブチルラジカルなどのC3〜C6−シクロアルキルラジカルを表すR8、R9、又はR8とR9の両方を含み得る。例えば、R8及びR9は、独立に、−H、−CH3、又は−CH2CH3を表すなど、独立に、−H、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、又はシクロブチルラジカルを表し得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、R8とR9が共に、C2〜C6−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成しているN(R8)(R9)部分を含み得るが;ここで、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、C2〜C6−アルキルジラジカル又は前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。 特定の実施形態において、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2〜C5−アルキルジラジカル又はC3〜C4−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカルを表す環を形成し得るが;ここで、C2〜C5−アルキルジラジカル又はC3〜C4−アルキルジラジカルなどのC2〜C6−アルキルジラジカルは、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、C2−アルキルジラジカルなど、C2−アルキルジラジカル、C3−アルキルジラジカル、C4−アルキルジラジカル、又はC5−アルキルジラジカルを表す環を形成し得る。 特定の実施形態において、N(R8)(R9)部分は、例えば、R8とR9が共に、(4〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルなどの(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し得るが;ここで、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−H;−CH3、−CH2CH3、若しくは−CH2CH2CH3などの非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、−CH(CH3)2などの分岐C3〜C4−アルキルラジカル;C3〜C4−シクロアルキルラジカル;−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル;−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル;−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル;又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし;さらに、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とし;ここで、前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、ハロゲンラジカル、=O、非分岐C1〜C6−アルキルラジカル、又は分岐C3〜C6−アルキルラジカルを含む5つまでのラジカル置換基、例えば4つまでのラジカル置換基又は3つまでのラジカル置換基により独立に置換されていてよい。例えば、N(R8)(R9)部分は、R8とR9が共に、(4〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルを表す環を形成し得るが、ここで、(4〜5員)−ヘテロアルキルジラジカルは、酸素又は窒素からなる群から選択される少なくとも1つの環原子を含み、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−H;−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、シクロプロピルラジカル、−(CO)CH3、−(CO)CH2CH3、−(SO2)CH3、又は−(SO2)CH2CH3により置換されていることを条件とする。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、化合物のエナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一のエナンチオマー、若しくは単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容できる塩を含み得る。特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物は、ジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系内に含まれる互変異性体又はジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系上に置換された1つ以上の置換基(substitutents)から生じる互変異性体など、互変異性体の混合物、実質的に単一の互変異性体形態、又は単一の互変異性体形態を含み得るが、例えば、互変異性体は、ジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系内、又はヒドロキシル基により置換されたヘテロアリール環炭素に隣接するヘテロアリール環窒素を含むジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール環系上に置換された1つ以上の置換基に含まれ得る。 上記及び下記で本発明の化合物を説明するために本明細書に使用される化学名及び構造図は、ChemBioDraw Ultra(登録商標)バージョン12.0(CambridgeSoft Corp., Cambridge, Mass.から市販)を使用して作成された。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩を含み得る: 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び 6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩を含み得る: 6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; 6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (S)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る: (R)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (S)−6−クロロ−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の具体例は、集合的又は個別に、以下に列記される単一のエナンチオマー及びその薬学的に許容できる塩を含み得る: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン;及び (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、α7 nAChR(α7 nAChR結合アッセイ(Ki)による)に対して、5−HT3セロトニン受容体([3H]BRL 43694競合結合(Ki)による)に対してよりも強力であり得る。例えば、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、それぞれα7 nAChR結合アッセイ及び[3H]BRL 43694競合結合試験により決定される通り、α7 nAChRに対して、5−HT3セロトニン受容体に対してよりも少なくとも2倍強力、少なくとも3倍強力、少なくとも4倍強力、少なくとも5倍強力、少なくとも6倍強力、少なくとも7倍強力、少なくとも8倍強力、少なくとも9倍強力、少なくとも10倍強力、少なくとも15倍強力、少なくとも20倍強力、又は少なくとも25倍強力など、それぞれα7 nAChR結合アッセイ及び[3H]BRL 43694競合結合試験により決定される通り、α7 nAChRに対して、5−HT3セロトニン受容体よりも少なくとも1.5倍強力であり得る。 本明細書では、用語「治療すること(又は「治療する」若しくは「治療」)は、特記されない限り、疾病と関連する症状及び/又は疾病を改善すること、調節すること、減少させること、阻害すること、予防すること、抑制すること、最低限にすること、緩徐化すること、停止すること、止めること、治癒すること、及び/又は逆転させることを包含する、一般的に認められた意味を含む。治療は、治療的投与と予防的投与の両方を含み得る。例えば、認知機能障害を有すると診断された患者における認知機能障害の治療は、認知機能障害を治癒すること、認知機能障害と関連する1つ以上の症状の悪化を予防すること;認知機能障害を患っている患者における認知を改善すること、認知機能障害の進行を緩徐化すること、及び/又は認知機能障害を調節することを含み得るが、これらに限定されない。 本明細書では、用語「有効投与量(又は「投与量」)は、特記されない限り、治療上(thereapeutically)許容できる投与量、治療上許容できる量、治療上有効な投与量、治療上有効な量、薬学的に許容できる投与量、薬学的に許容できる量、薬学的に有効な投与量、又は薬学的に有効な量を含むと理解される。 本明細書では、用語「認知機能障害」は、特記されない限り、下記の少なくとも1つを含む:限定的認知機能障害(LCI)、軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病(又はアルツハイマー型認知症)又はプレアルツハイマー病、初期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、プレアルツハイマーから軽度アルツハイマー病、軽度から中度アルツハイマー病、中度から重度アルツハイマー病を含む特定のステージのアルツハイマー病、統合失調症(例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症)、統合失調症に伴う認知機能障害、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症。 アルツハイマー病は、特記されない限り、治療目的に、患者の認知機能障害の種類又は程度を特徴づけるために使用される準診断用カテゴリーのいずれも含み得る。アルツハイマー病の患者の認知機能障害の程度を特徴づけるための通常参照される診断用のスケールは、3段階アルツハイマー疾患モデルを含む。3段階は、下記からなる:軽度段階(「初期アルツハイマー病」又は「軽度アルツハイマー病」又は「早期アルツハイマー病」又は「アルツハイマー型軽度認知症」とも称される)、中度段階(「中期アルツハイマー病」又は「中度アルツハイマー病」又は「中期段階アルツハイマー病」又は「アルツハイマー型中度認知症」とも称される)、及び重度段階(「晩発型アルツハイマー病」又は「重度アルツハイマー病」又は「末期アルツハイマー病」又は「アルツハイマー型重度認知症」とも称される)。軽度段階アルツハイマー病の点まで進行していない病態を有する患者では、彼らは、プレアルツハイマー病を有すると診断され得る。プレアルツハイマー病から軽度段階アルツハイマー病、軽度から中度アルツハイマー病、又は中度から重度アルツハイマー病など複数の段階をまとめて特徴づけることも、治療目的には珍しくない。アルツハイマー病を有する患者の認知機能障害の程度を特徴づけるのに使用される別の有用な診断用スケールは、7段階アルツハイマー病モデルである(「7段階包括的悪化尺度」又は「ライスバーグスケール」として知られることもある)。この診断用スケールは、アルツハイマー病と関連する認知障害の進行を以下の通り分類している:ステージ1−アルツハイマー病なし(一般に、障害がないこと、障害なし、又は正常の機能を特徴とする)、ステージ2−プレアルツハイマー病(一般に、わずかな障害、正常な物忘れ、又は非常に軽度な認知機能低下を特徴とする)、ステージ3−初期段階のアルツハイマー病(一般に、顕著な認知機能低下、早期の混乱/軽度認知機能障害、又は軽度の認知機能低下)、ステージ4−初期段階/軽度アルツハイマー病(後期の混乱/軽度アルツハイマーとも称され、一般に、中度の認知機能低下を特徴とする)、ステージ5−中期段階/中度アルツハイマー(早期認知症/中度アルツハイマー病とも称され、一般に、中程度に重度の認知機能低下を特徴とする)、ステージ6−中期認知症/中程度に重度のアルツハイマー病(中期段階/中度から末期/重度アルツハイマー病とも称され、一般に重度の認知機能低下を特徴とする)、及びステージ7−末期/重度アルツハイマー病(重度認知症又は老衰とも称され、一般に非常に重度の認知機能低下を特徴とする)。プレアルツハイマー病から軽度段階アルツハイマー病、軽度から中度アルツハイマー病、又は中度から重度アルツハイマー病など、複数の段階をまとめて特徴づけることも、治療目的には珍しくない。本明細書では、特記されない限り、アルツハイマー病は、上述の診断用カテゴリー又は疾病特徴の全てを含む。医師の診断が、例えば身体生検又は他の確定的分析を含まない場合、医師が、上述のアルツハイマー病の状態のいずれか1つ以上を確からしいとして、例えば、確からしい軽度から中度アルツハイマー病又は確からしい重度アルツハイマー病として分類することも珍しくない。 軽度認知機能障害(MCI)は、正常な加齢とアルツハイマー病の発症の中間段階であると考えられることもある。例えば、MCIは持続的な物忘れを特徴とし得るが、アルツハイマー病のより衰弱性の症状のいくつか又は多くを欠くことがある。治療に好適である軽度認知機能障害を有すると患者を特徴づけ得る別なセットの基準は、下記を満たす患者を含む:1)通知者により裏付けられる記憶愁訴、2)年齢及び教育に関する客観的な記憶障害、3)正常な全般的認知機能、4)日常生活活動が損なわれていない、及び5)患者が認知症の基準を満たさない。一般に、軽度認知機能障害を有すると特徴付けられている患者は、まだ臨床的な認知障害を有していないことがある。軽度認知機能障害は、軽度認知機能障害が、患者の年齢のわりには老人性認知症より持続的で厄介な記憶喪失の問題を含む点で、老人性認知症から区別され得る。臨床診断用スケールでは、軽度認知機能障害の後には、重症度が増加してアルツハイマー病がある。 限定的認知機能障害(LCI)は、臨床診断用スケールで軽度認知機能障害に先行し、患者が認知、学習、又は記憶の領域においてその個々の潜在力を実現する能力を妨げ、又は減少させる認知、学習、又は記憶のあらゆる慢性又は一時的な障害を含む認知機能障害(すなわち症状又は病態)を説明する。例えば、LCIは、中心及び集中力と関連する記憶(例えば、学習の正確度及び速度並びに情報の再生)、作業記憶(例えば、意思決定及び問題解決に利用される)、認知、中心、知的な機敏さ、及び知的な明晰さの軽度の障害を含み得る。 用語「立体異性体」は、所与の原子結合性で2つ以上の空間的原子配置で存在することができる分子を指す(例えば、エナンチオマー、メソ化合物、及びジアステレオマー)。本明細書では、用語「立体異性体」は、エナンチオマーとジアステレオマーのいずれか又は両方を意味する。 式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、1つ以上の立体異性を生じさせる中心を含み得る。したがって、本発明の化合物は、個別の立体異性体と、2つ以上の立体異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物(例えば、ラセミ混合物)と、可能性のある別の立体異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの立体異性体の両方を含むだろう。本明細書での用語「他の立体異性体を実質的に含まない」は、25%未満の他の立体異性体、10%未満の他の立体異性体、5%未満の他の立体異性体、2%未満の他の立体異性体、又は「X」%未満の他の立体異性体(式中、Xは両端を含む0〜100の数である)が存在することを意味する。 式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、1つ以上の互変異性形態を含み得る。したがって、本発明の化合物は、個別の互変異性体と互変異性形態の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物(例えば、互変異性形態の混合物)と、可能性のある別の互変異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの互変異性体の両方を含むだろう。 式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される本発明のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物又はその薬学的に許容できる塩は、1つ以上の幾何異性体を含み得る。したがって、本発明の化合物は、幾何異性体と幾何異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物(例えば、幾何異性体の混合物)と、可能性のある別の幾何異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの幾何異性体の両方を含むだろう。 用語「ハロアルキル」は、−F、−Cl、−Br、及び−Iから独立に選択される1〜5つのハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。例えば、ハロアルキルは、−CF3基、−CCl3基、−CH2CF3基、又は−CF2CF3基を表し得る。 用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから独立に選択される、2、3、4、又は5つのヘテロ環原子など少なくとも1つ以上のヘテロ環原子を含む芳香環系を指す。好適なヘテロアリール基は、単環、例えば、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピドリダジニル(pydridazinyl)、トリアジニル、オキサジアゾリル、及びフラザニルを含み得る。好適な(Sutiable)ヘテロアリール基は、縮合環系、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、イソインドリル、プリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル(naphthridinyl)、及びフロピリジニルなど、例えば、6−6縮合環系、6−5縮合環系、又は5−6縮合環系を含み得る。 好適な「ヘテロシクロアルキル」基には、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される少なくとも1つの環原子から独立に選択される2又は3つのヘテロ環原子など、少なくとも1つ以上のヘテロ環原子を有するものがあるが、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素が、独立に、−H、非分岐C1〜C4−アルキルラジカル、分岐C3〜C4−アルキルラジカル、C3〜C4−シクロアルキルラジカル、−(CO)−非分岐C1〜C4−アルキル、−(CO)−分岐C3〜C4−アルキル、−(SO2)−非分岐C1〜C4−アルキル、又は−(SO2)−分岐C3〜C4−アルキルにより置換されていることを条件とし、さらに、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄が、独立に、0〜2つの=Oにより置換されていてよいことを条件とする。好適なヘテロシクロアルキル基は、例えば、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、アゼチジノノ(azetidinono)、オキシインドロ(oxindolo)、オキセタノ(oxetano)、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノ(pyrrolidinono)を含み得る。 本発明による式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、又は式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物の薬学的に許容できる塩は、無機又は有機の酸による酸付加塩であり得る。これらの塩の具体例には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸(hydriodic acid)、硫酸、硝酸、若しくはリン酸などの鉱酸;有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、イセチオン酸、グルクロン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸などのカルボン酸若しくはスルホン酸;又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸による酸付加塩がある。 特定の実施形態において、医薬組成物は、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含み得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、ヒト及び/又は動物における疾病の治療及び/又は予防のための医薬品としての使用に好適である。 特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、リガンドとして、特にα7−nAChRアゴニストとして作用する。 特定の実施形態において、それを必要とする患者を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。特定の実施形態において、それを必要とする患者を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。例えば、患者は、認知機能障害を患い得るか、又は限定的認知機能障害(LCI)、軽度認知機能障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、若しくは大うつ病性障害など、認知機能障害と関連する1つ以上の症状を患っている。 特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー病の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。 特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。例えば、特定の実施形態において、アルツハイマー型認知症の進行予防又は疾患修飾など、それを必要とする患者におけるアルツハイマー型認知症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。 特定の実施形態において、それを必要とする患者における統合失調症に伴う認知機能障害を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。特定の実施形態において、それを必要とする患者における統合失調症に伴う認知機能障害を治療する方法であって、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、その薬理学的性質のため、単独又は他の有効成分と組み合わせて、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症の治療及び/又は予防に利用できる。α7−nAChRアゴニストとしてのその選択的な効果のため、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、特に、例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後脳症候群、心的外傷後ストレス障害、全般的集中障害、学習及び記憶の問題を有する子供の集中障害、注意欠陥多動性障害、自閉スペクトラム症、脆弱X症候群、アルツハイマー病、レビー小体認知症、ピック症候群、前頭側頭型認知症を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、パーキンソン病におけるドーパミンアゴニスト療法と関連するジスキネジア、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症による認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クライツフェルド(Creutzfeld)−ヤコブ認知症、HIV認知症、統合失調症(例えば、妄想型、解体型、緊張型、及び鑑別不能型)、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病、不安、気分情動障害、双極性障害、大うつ病性障害、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、禁煙及び依存性薬物停止と関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、加齢黄斑変性、緑内障、緑内障と関連する神経変性、冠状動脈バイパスグラフト手術後の認知障害の治療、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー、日中過眠、夜間睡眠分断、及び/又は脱力発作)の治療(改善、予防、又は進行の遅延を含む)、睡眠障害と関連する認知障害、疲労の進行の治療(改善、予防、又は遅延を含む)、又は全身麻酔からの覚醒の促進のための使用などの状況/疾病/症候群において起こるもののような認知機能障害の後の、又はそれと関連する、認知の改善、認知向上効果の提供、理解の改善、集中力の改善、学習又は記憶の改善、認知の1つ以上の態様、例えば、実行機能、記憶(例えば、作業記憶)、社会認知、視覚学習、言語学習、及び処理速度の1つ以上の改善に特に好適である。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、単独又は他の有効成分と組み合わせて、急性及び/又は慢性の疼痛の予防及び治療に(分類には、“Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms”, 2ndedition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994を参照されたい)、特に、例えば、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛(例えば大脳虚血の結果として)及び三叉神経痛と関連するもののような癌性疼痛及び慢性神経因性疼痛並びに例えば、腰痛、背中の痛み、又はリウマチ性の疼痛などの他の慢性疼痛の治療に利用できる。さらに、これらの有効成分は、あらゆる起源の一次急性疼痛及びそこから生じた疼痛の二次的な状態の療法に、並びに以前は急性であったが慢性になった疼痛の状態の療法にも好適である。 特定の実施形態において、本発明は、認知機能障害を患っているか、若しくは認知機能障害を有すると判断されたか、又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を有する患者など、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。例えば、方法は、認知機能障害と関連する1つ以上の症状及び/又は認知機能障害を治療及び/又は改善し得る。例えば、特定の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症である。 本発明の特定の実施形態は、認知機能障害と関連する1つ以上の認知症状を改善する、1つ以上の行動症状を改善する、又は両方の方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、特定の実施形態において、認知機能障害は、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症である。 本発明の特定の実施形態において、方法は、認知疾患又は認知症を患っているか、又はそれを有すると診断された患者における認知向上効果を提供し、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含み;視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも1つを与え;例えば、前記患者における、注意を除外した認知向上効果を与え;例えば、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも1つにおける認知向上効果を与える。 本発明の特定の実施形態は、認知疾患を有する患者を治療する方法であって、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤を含む1日量の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の特定の実施形態において、方法は、統合失調症、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調情動障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症を患っているか、又は有すると診断された患者において認知向上効果を提供し、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、それを必要とする患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含み;視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも1つを与え;例えば、前記患者における注意を除外した認知向上効果を与え;例えば、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能の少なくとも1つにおける認知向上効果を与える。 本発明の一実施形態において、上述の実施形態のいずれか1つは、1日量が初期1日量である場合を含む。 特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者の認知を改善する方法であって、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。例えば、特定の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、又は統合失調症を患っている患者における認知を改善する方法であって、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における認知疾患及び/又は認知機能障害と関連する1つ以上の症状を治療又は改善する方法であって、患者に、有効投与量の式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩を投与すること;又は、患者に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、若しくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。 本発明の一実施形態において、方法が、認知疾患と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、認知疾患と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、認知疾患の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、患者が、認知疾患を有すると診断された、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、患者が、アルツハイマー病を有すると診断された、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、アルツハイマー病の疾患修飾を具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、患者が、軽度から中度のアルツハイマー病を有すると診断された、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、患者が、アルツハイマー型認知症を有すると診断された、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症と関連する症状と治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、患者が、統合失調症を有すると診断された、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陽性症状と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陽性症状と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陽性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、患者が、統合失調症の陽性症状を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陰性症状と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陰性症状と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、統合失調症の陰性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、患者が、統合失調症の陰性症状を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、認知症を伴う統合失調症と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、認知症を伴う統合失調症と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、認知症を伴う統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、患者が、認知症を伴う統合失調症を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、大うつ病性障害と関連する症状を治療することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、大うつ病性障害と関連する症状を改善することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、大うつ病性障害の進行を予防することを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、患者が、大うつ病性障害を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、方法が、患者が、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患を含む、慢性炎症と関連する疾患を有すると診断されたことを具体的に含む、上記実施形態のいずれか1つ。 本発明の一実施形態において、医薬組成物が錠剤の形態である、上記実施形態のいずれか1つ。 医薬組成物 特定の実施形態において、本発明は、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤、補助剤、及び担体の他に、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される1種以上のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含むか、或いは、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される1種以上のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩からなる医薬調合物及びこれらの調合物を製造するプロセスも含む。 式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、固体形態又は液体形態での投与のために製剤され得る。例えば、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、カプセル剤、錠剤、又は散剤形態での投与のために製剤され得る。例えば、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、単独又はそれを必要とする患者へのカプセル剤若しくは錠剤中などの経口投与、静脈内投与、非経口投与、局所投与、若しくはパッチ剤中などの経皮投与に好適な医薬組成物の一部として製剤され得る。 式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、医薬組成物として、例えば、担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤などの存在下で投与され得るが、例えば、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される少なくとも1種のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、1種以上の薬学的に許容できる担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、又は当業者に周知である他の材料と共に含む医薬組成物(例えば、製剤)として投与され得る。本明細書では、用語「薬学的に許容できる」は、特記されない限り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒトによる消費に好適であり、妥当なベネフィット/リスク比に釣り合う組み合わせ、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を包含する一般的に認められている意味を含む。 好適な薬学的に許容できる担体、補助剤、賦形剤、及び希釈剤は、非限定的に、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、ガム、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油を含み得る。本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容できる担体、補助剤、及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。 製剤は、さらに、非限定的に、薬学的に許容できる滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤、及び/又は着香剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、当技術分野に周知である手順を利用することにより、患者への投与後に式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩の急速放出、即時放出、持続放出、又は遅延放出を与えるように製剤され得る。 本発明の別の実施形態は、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表される少なくとも1種のジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、1種以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤、又は他の材料と混合することを含む、医薬組成物を製造する方法をさらに含む。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、これらの調合物中に、完全な混合物の0.1〜99.5重量%、好ましくは0.5〜95重量%の濃度で存在するものとする。式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩の他に、医薬調合物は他の医薬品有効成分も含み得る。 特定の実施形態において、新規な有効成分は、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、及び液剤などの従来の製剤に、公知の方法で変換することができる。これらの場合、治療上活性のある化合物は、各場合で、混合物全体の約0.5〜90重量%の濃度で、すなわち、述べられた投与量範囲に到達するのに充分である量で存在すべきである。 特定の実施形態において、製剤は、例えば、適切な場合乳化剤及び/又は分散剤を使用して、例えば水が希釈剤として使用される場合に、適切な場合有機溶媒を補助的な溶媒として使用することが可能であれば、有効成分を溶媒及び/又は賦形剤で希釈することにより製造される。 特定の実施形態において、投与は従来の方法で、例えば、経口的に、経皮的に、又は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に起こり得る。特定の実施形態において、投与は、例えば、スプレーを利用する口又は鼻を通る吸入によっても、皮膚を通る局所的にも起こり得る。 特定の実施形態において、式(Ia)若しくは(Ib)、式(IIa)若しくは(IIb)、若しくは式(IIIa)若しくは(IIIb)により表されるジェミナル置換アミノベンゾイソオキサゾール化合物、又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与で約0.01〜10mg/体重のkg、例えば、約0.05〜5mg/体重のkgの量で投与されて、効果的な結果が達成され得る。 実施例 分析機器モデル:
LCMS: LCMS条件A(「LCMS(A)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:10%−80%;カラム:Boston Green ODS 2.1×30mm、3μm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件B(「LCMS(B)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5 ml TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:5%−95%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件C(「LCMS(C)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O;移動相B:アセトニトリル;方法名:5−95CD_4.5MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:5%−95%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件D(「LCMS(D)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:5%−95%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件E(「LCMS(E)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5 ml TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R;流量:1.5mL/分;勾配:5%−95%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件F(「LCMS(F)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2ml NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:5−95CD_2MIN_ 2W;流量:1.2mL/分;勾配:5%−95%;カラム:XBrige Shield RP-18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:30℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件G(「LCMS(G)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:10−80CD_4MIN _2W;流量:0.8mL/分;勾配:10%−80%;カラム:XBridge C-18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件H(「LCMS(H)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:10%−80%;カラム:Xtimate C-18、2.1×30mm、3μm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件I(「LCMS(I)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:0−60CD_4.5MIN_2W;流量:0.8ml/分;勾配:0%−60%;カラム:XBrige Shield RP-18 2.1×50mm、5μm;カラム温度50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件J(「LCMS(J)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:10−80CD_2MIN_POS_2W;流量:1.2ml/分;勾配:10%−80%;カラム:XBridge C-18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件K(「LCMS(K)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%−30%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件L(「LCMS(L)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%−30%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件M(「LCMS(M)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件N(「LCMS(N)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件O(「LCMS(O)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:0−30CD_2MIN_POS_2W;流量:1.0mL/分;勾配:0%−30%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件P(「LCMS(P)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:0−60CD_2MIN_POS_2W;流量:1.0mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件Q(「LCMS(Q)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:0−60CD_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件R(「LCMS(R)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:10%−80%;カラム:Xtimate C18、2.1×30mm、3um;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件S(「LCMS(S)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:30−90CD_4MIN_POS_2W;流量:0.8mL/分;勾配:30%−90%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件T(「LCMS(T)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_15MIN_YMC;流量:1.0mL/分;勾配:5%−95%;カラム:YMC-Pack ODS-A 5μm 150×4.6mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件U(「LCMS(U)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%−30%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件V(「LCMS(V)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%−30%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件W(「LCMS(W)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件X(「LCMS(X)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件Y(「LCMS(Y)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5ml TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:5%−95%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件Z(「LCMS(Z)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:5%−95%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件AA(「LCMS(AA)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3.H2O、移動相B:ACN;方法名:10−80CD_2MIN_NEG;流量:1.2mL/分;勾配:10%−80%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件BB(「LCMS(BB)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:0%−60%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件CC(「LCMS(CC)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:0%−30%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件DD(「LCMS(DD)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:10%−80%;カラム:Chromolith@Flash RP-18e 25×2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件EE(「LCMS(EE)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:1L H2O\0.375mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:WUXIAB00;流量:0.6−1.0mL/分;勾配:0%−80%−100%;カラム:Agilent 5 TC-C18 50×2.1mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件FF(「LCMS(FF)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:1L H2O\0.375mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:WUXIAB01;流量:0.8−1.0mL/分;勾配:1%−90%−100%;カラム:Agilent 5 TC-C18 50×2.1mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件GG(「LCMS(GG)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:1L H2O\0.375mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:WUXIAB10;流量:0.8−1.0mL/分;勾配:10%−100%;カラム:Agilent 5 TC-C18 50×2.1mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。 LCMS条件1(「LCMS(1)」):機器:Agilent 1100バイナリポンプ:G1312A、デガッサー;オートサンプラー、ColCom、DAD:Agilent G1315B、210nm、MSD:Agilent LC/MSD G1956B ESI、ポジ/ネガ100−800;MSパラメーター:ソース:ESI、キャピラリー電圧:3000V、乾燥ガス流量:12L/分、ネブライザー圧力60psig、乾燥ガス温度:350℃、フラグメンター70、MSスキャン:MS範囲 100−800(ポジティブ及びネガティブモード)、MSへの流量0.4mL/分;移動相A:95%アセトニトリル+5%10mM炭酸水素アンモニウム水溶液;移動相B:10mM炭酸水素アンモニウム水溶液pH=9.0;流量:0.8mL/分;直線勾配:t=0分5%A、t=3.5分98%A、t=6分98%A;カラム:Phenomenex Gemini NX(C18、50×2.0mm、粒径:3μm);カラム温度:25℃;検出DAD:波長220−320nm。 LCMS条件2(「LCMS(2)」):機器装置:Agilent 1260バイナリポンプ:G1312B、デガッサー;オートサンプラー、ColCom、DAD:Agilent G1315D、220−320nm、MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、ポジ/ネガ100−800、ELSD Alltech 3300ガス流量1.5mL/分、ガス温度:40℃;MSパラメーター:ソース:ESI、キャピラリー電圧:3000V、乾燥ガス流量:12L/分、ネブライザー圧力60psig、乾燥ガス温度:350℃、フラグメンター70、MSスキャン:MS範囲 100−800(ポジティブ及びネガティブモード)、MSへの流量0.4mL/分;移動相A:アセトニトリル中0.1%ギ酸;移動相B:水中0.1%ギ酸;流量:1mL/分;直線勾配:t=0分5%A、t=1.6分98%A、t=3分98%A;カラム:Waters XSelect(C18、30×2.1mm、粒径3.5μm);カラム温度:35℃;検出DAD:波長220−320nm。 LCMS(3):機器装置:Agilent 1260バイナリポンプ:G1312B、デガッサー;オートサンプラー、ColCom、DAD:Agilent G1315D、220−320nm、MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、ポジ/ネガ100−800、ELSD Alltech 3300ガス流量1.5mL/分、ガス温度:40℃;MSパラメーター:ソース:ESI、キャピラリー電圧:3000V、乾燥ガス流量:12L/分、ネブライザー圧力60psig、乾燥ガス温度:350℃、フラグメンター70、MSスキャン:MS範囲 100−800(ポジティブ及びネガティブモード)、MSへの流量0.4mL/分;移動相A:アセトニトリル中0.1%ギ酸;移動相B:水中0.1%ギ酸;流量:0.8mL/分;直線勾配:t=0分5%A、t=3.5分98%A、t=6分98%A;Water XSelect(C18、50×2.1mm、粒径:3.5μm);カラム温度:35℃;検出:DAD:波長220−320nm。 分取HPLC(1):MS機器種類:Agilent Technologies G1956B Quadrupole LC-MS;HPLC機器種類:Agilent Technologies 1200分取LC;カラム:Phenomenex Gemini-NX(C18、100×21.2mm、10μ);流量:25ml/分;カラム温度:RT;溶離液A:99%アセトニトリル+1%10mM炭酸水素アンモニウム水溶液pH=9.0、溶離液B:10mM炭酸水素アンモニウム水溶液pH=9.0;検出:DAD(220−320nm);検出:MSD(ESIポジ/ネガ)質量範囲:100−800;MS及びDADに基づくフラクションコレクション。 GCMS: GCMS条件機器:SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra;キャリアガス:He;カラム流量:1.5mL/分;インジェクター:250℃;スプリット比:100:1;カラム:HP-5MS 15m×0.25mm×0.25um;FILM From:25℃/分の速度で40℃(3分間保持)から250℃へ(3分間保持)。 cSFC分析: cSFC分析条件:流量:3mL/分;波長:220nm;及びカラム温度:35℃を以下の明示された条件のそれぞれに利用した。 cSFC分析条件A(「cSFC分析(A)」):カラム:Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のエタノール(0.05%ジエチルアミン(「DEA」)。 cSFC分析条件B(「cSFC分析(B)」):カラム:Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%DEA)。 cSFC分析条件C(「cSFC分析(C)」):カラム:Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中40%エタノール(0.05%DEA)。 cSFC分析条件D(「cSFC分析(D)」):カラム:Chiralpak AY-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のエタノール(0.05%DEA)。 cSFC分析条件E(「cSFC分析(E)」):カラム:Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のエタノール(0.05%DEA)。 cSFC分析条件F(「cSFC分析(F)」):カラム:Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%DEA)。 cSFC分析条件G(「cSFC分析(G)」):カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のエタノール(0.05%DEA)。 cSFC分析条件H(「cSFC分析(H)」):カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.、3um;移動相:CO2中5%〜40%のメタノール(0.05%DEA)。 最終化合物と会合した塩(すなわち塩錯体)の存在を示す以下で調製された各最終化合物では、明示されない限り、最終化合物に含まれる塩の具体的なモル当量を決定しなかった。 実施例1A:キヌクリジン(N−ボラン)−3−オン(A−1) 0℃のテトラヒドロフラン(1L)中のキヌクリジン−3−オン(0.20kg、1.6mol)の混合物に、テトラヒドロフラン中の1Mボラン(1.8L、1.8mol)を滴加した。混合物を0℃で3時間撹拌した。完了と同時に、溶液をメタノールによりクエンチし、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製すると、化合物A−1(0.19kg、収率86%)を白色の固体として与えた。 実施例2A:2,2−ジメチルキヌクリジン(N−ボラン)−3−オン(A−2) 0℃のテトラヒドロフラン(200mL)中の化合物A−1(20g、0.14mol)の混合物に、水素化ナトリウム(8.6g、60%、0.22mol)を少量ずつ加えた。反応物を30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(30mL)中のヨードメタン(31g、0.22mol)を混合物に0℃で滴加し、反応物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(8.6g、60%、0.22mol)を少量ずつ加え、撹拌を30分間継続した。テトラヒドロフラン(30mL)中のヨードメタン(31g、0.22mol)を、混合物に0℃で再び滴加し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製すると、化合物A−2(14g、収率58%)を白色の固体として与えた。 実施例3A:2,2−ジメチルキヌクリジン−3−オンオキシム(A−3) 無水エタノール(2mL)中の化合物A−2(0.50g、3.0mmol)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.21g、3.0mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。完了と同時に、溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成した。沈殿物をろ過により回収すると、化合物A−3(0.48g、収率96%)を白色の固体として与えた。LCMS(K):tR=1.093分、(ES+)m/z(M+H)+=169.1。 実施例4A:(±)−2,2−ジメチルキヌクリジン−3−アミン(rac−A−4) n−プロピルアルコール(6mL)中の化合物A−3(0.60g、2.9mmol)の混合物に、ナトリウムn−プロポキシド(67mg、1mLのn−プロピルアルコール中に2.9mmolナトリウム)を室温で加えた。溶液を100℃に加熱し、ナトリウム(0.67g、29mmol)を少量ずつ加えた。混合物をこの温度で8時間撹拌した。完了と同時に、混合物を水(1mL)に注ぎ、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。生じたろ液を真空中で濃縮すると、rac−A−4(0.40g、収率89%)を黄色の油として与えた。LCMS(K):tR=0.988分、(ES+)m/z(M+H)+=155.1。 実施例5A:2,2−ジメチルキヌクリジン−3−オン(A−5) 0℃の20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(150mL、v/v)溶液に、化合物A−2(45g、0.27mol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。完了と同時に、pHを、0℃の飽和炭酸カリウム水溶液の添加により8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物A−5(40g、収率98%)を白色の固体として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):3.37−3.36(m,2H),2.98−2.97(m,2H),2.39−2.38(m,1H),2.10−2.09(m,4H),1.34(s,6H). 実施例6A:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イリデン)−1−フェニルエタンアミン((R)−A−6) 化合物A−5(7.2g、47mmol)及び(R)−1−フェニルエタンアミン(6.8g、56mmol)のトルエン(140ml)溶液に、チタンテトラエトキシド(32g、0.14mol)を加え、混合物を72時間還流加熱した。完了と同時に、混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液(500mL)に注いだ。酢酸エチル(500mL)を加え、混合物を10分間激しく撹拌し、セライトでろ過した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物(R)−A−6(13g、粗製、LCMSによる純度52%)を黄色の油として与えた。物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS(J):tR=1.337、(ES+)m/z(M+H)+=257.1。 実施例7A:(R)−2,2−ジメチル−N−((R)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミン((R,R)−A−7) 化合物(R)−A−6(13g、26mmol、純度52%)の0℃のメタノール(130mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.0g、0.13mol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで放置して室温に温め、一晩撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和炭酸カリウム水溶液(500mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、11gの透明な油を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製すると、化合物(R,R)−A−7(7.3g、2工程で収率58%)を透明な油として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34−7.26(m,4H),7.22−7.18(m,1H),3.78−3.73(m,1H),3.35−3.18(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.61−2.53(m,2H),2.32(s,1H),1.81−1.78(m,1H),1.63−1.54(m,2H),1.44−1.42(m,1H),1.41(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.30−1.26(m,1H),1.21(s,3H). 実施例8A:(R)−2,2−ジメチルキヌクリジン−3−アミン((R)−A−4) 化合物(R,R)−A−7(5.3g、21mmol)のメタノール(100mL)溶液に、10%パラジウム/炭素、50%湿潤(1.5g)を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。生じた混合物を、室温で一晩、水素下(50psi)で撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、遊離塩基化合物(R)−A−4(3.0g、収率93%)を白色半固体として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):3.28−3.24(m,2H),2.79−2.73(m,3H),1.92−1.90(m,1H),1.76−1.73(m,3H),1.45−1.44(m,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H). 化合物(R)−A−4の二塩酸塩も、HClを加えて反応を加速させるか、単離された遊離塩基から直接得て、化合物(R)−A−4二塩酸塩を白色の固体として与えることができる。1H−NMR(CD3OD,400MHz):3.72−3.64(m,2H),3.60(s,1H),3.42−3.33(m,2H),2.40−2.39(m,1H),2.25−2.11(m,3H),2.03−1.97(m,1H),1.71(s,3H),1.69(s,3H). 化合物(R)−A−4の二トシル酸塩形態も、化合物(R)−A−4(20g、130mmol)を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解させ、それに続いて4−メチルベンゼンスルホン酸(49g、260mmol)を加えることにより調製できる。混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。無水エタノール(40mL)及び無水メタノール(4mL)を加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。固体をろ過により回収し、真空中で乾燥させると、化合物(R)−A−4二トシル酸塩(45g、収率70%)を白色の固体として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):7.71−7.69(d,J=8.0Hz,4H),7.26−7.24(d,J=7.6Hz,4H),3.66−3.58(m,3H),3.39−3.34(m,2H),2.37−2.34(m,7H),2.09(s,3H),1.99−1.93(m,1H),1.64(s,3H),1.60(s,3H). 実施例9A:(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イリデン)−1−フェニルエタンアミン((S)−A−6) 化合物A−5(4.1g、27mmol)及び(S)−1−フェニルエタンアミン(3.9g、32mmol)のトルエン(40mL)溶液に、酢酸(1.6g、27mmol)及び4A−モレキュラーシーブ(1.0g)を加えた。混合物を72時間還流加熱した。完了と同時に、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると、化合物(S)−A−6(8.5g、粗製)を黄色の油として与えた。LCMSは純度38%を示した。この物質をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS(J):tR=1.228、(ES+)m/z(M+H)+=257.2。 実施例10A:(S)−2,2−ジメチル−N−((S)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミン((S,S)−A−7) 化合物(S)−A−6(8.5g、13mmol、純度38%)の0℃のメタノール(80mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.4g、63mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで放置して室温に温め、一晩撹拌した。完了と同時に、混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、8.0gの透明な油を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製すると、化合物(S,S)−A−7(1.8g、2工程で収率26%)を透明な油として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34−7.28(m,4H),7.22−7.19(m,1H),3.78−3.73(m,1H),3.27−3.21(m,1H),3.08−3.04(m,1H),2.65−2.58(m,2H),2.34(s,1H),1.84−1.82(m,1H),1.65−1.56(m,2H),1.45−1.43(m,1H),1.36(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.23(s,3H),1.15−1.14(m,1H). 実施例11A:(S)−2,2−ジメチルキヌクリジン−3−アミン((S)−A−4) 化合物(S,S)−A−7(1.8g、7.0mmol)のメタノール(40mL)溶液に、10%パラジウム/炭素、50%湿潤(0.4g)を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。生じた混合物を、水素下(50psi)で、室温で一晩撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物(S)−A−4(1.0g、収率93%)を白色半固体として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):3.44−3.36(m,2H),3.03−2.93(m,2H),2.90(s,1H),2.07−2.02(m,1H),1.92−1.85(m,3H),1.65−1.58(m,1H),1.43(s,3H),1.39(s,3H). 実施例12A:2−メチレンキヌクリジン−3−オン(A−8) エタノール/水(0.65L、2.5:1)中のキヌクリジン−3−オン(30g、0.24mol)の混合物に、ジメチルアミン(49g、0.36mol)を一度に加え、それに続いてホルムアルデヒド(28g、0.36mol)を一度に室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を3時間還流に加熱し、次いで70℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を蒸留により精製すると、化合物A−8(14g、収率43%)を黄色の油として与えた。GCMS:tR=5.629、(EI+)m/z(M)=137.2。 実施例13A:1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−オン(A−9) トリメチルスルホキソニウムヨージド(42g、0.19mol)の0℃の無水テトラヒドロフラン(500mL)溶液に、水素化ナトリウム(7.6g、0.19mol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、化合物A−8(20g、0.15mol)を滴加した。混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。GCMSは、反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(200mL)及び水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×600mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]により精製すると、化合物A−9(4.8g、収率22%)を白色の固体として与えた。GCMS:tR=7.253、(EI+)m/z(M+H)+=151.1、1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ3.09−3.03(m,4H),2.56−2.55(m,1H),2.05−2.00(m,4H),1.40−1.39(m,2H),1.14−1.12(m,2H). 実施例14A:1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−オンオキシム塩酸塩(A−10) 無水エタノール(5mL)中の化合物A−9(1.0g、6.6mmol)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.48g、7.0mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。完了と同時に、溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成した。沈殿物をろ過により回収すると、化合物A−10(0.80g、収率60%)を白色の固体として与えた。 実施例15A:(±)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン(rac−A−11) n−プロピルアルコール(10mL)中の化合物A−10(1.0g、4.9mmol)の混合物に、ナトリウムプロポキシド(0.40g、2mLのn−プロピルアルコール中に4.9mmolナトリウム)を室温で加えた。溶液を100℃に加熱し、ナトリウム(1.1g、49mmol)を少量ずつ加えた。混合物をこの温度で8時間撹拌した。完了と同時に、混合物を水(2mL)に注ぎ、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。生じたろ液を真空中で濃縮すると、rac−A−11(0.50g、収率67%)を黄色の油として与えた。 実施例16A:(R)−1−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イリデン)エタンアミン((R)−A−12) 化合物A−9(2.0g、13mmol)の無水トルエン(30mL)溶液に、(R)−1−フェニルエタンアミン(1.6g、13mmol)及びチタン酸エチル(9.1g、40mmol)を加えた。生じた混合物を110℃で48時間撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物(R)−A−12(3.2g、粗製)を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS(J):tR=1.594、(ES+)m/z(M+H)+=255.1。 実施例17A:(R)−N−((R)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((R,R)−A−13) 無水メタノール(30mL)中の化合物(R)−A−12(3.2g、13mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、25mmol)をゆっくりと0℃で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。完了と同時に、反応物を水(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=5:1]により精製すると、化合物(R,R)−A−13(1.1g、2工程で収率41%)を黄色の油として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):7.34−7.28(m,4H),7.24−7.22(m,1H),3.66−3.63(m,1H),3.01−2.89(m,1H),2.74−2.73(m,1H),2.72−2.65(m,3H),1.90−1.79(m,2H),1.70−1.65(m,1H),1.55−1.51(m,1H),1.37−1.35(m,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.12−1.07(m,1H),0.85−0.80(m,1H),0.59−0.47(m,2H). 実施例18A:(R)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((R)−A−11) 無水メタノール(15mL)中の化合物(R,R)−A−13(1.4g、5.5mmol)の混合物に、10%水酸化パラジウム/炭素、50%湿潤(600mg)を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。生じた混合物を、水素下(40psi)で、28℃で5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物(R)−A−11(0.75g、収率90%)を薄黄色の油として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):3.04−2.94(m,2H),2.82−2.76(m,3H),1.92−1.84(m,2H),1.79−1.70(m,2H),1.46−1.43(m,1H),1.00−0.95(m,1H),0.82−0.77(m,1H),0.58−0.49(m,2H). 化合物(R)−A−11の二トシル酸塩形態も、化合物(R)−A−11(18g、112mmol)を無水ジクロロメタン(180mL)に溶解させ、それに続いて4−メチルベンゼンスルホン酸(39g、225mmol)を加えることにより調製できる。混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。無水エタノール(500mL)及び無水メタノール(5mL)を加え、混合物を12時間撹拌した。固体をろ過により回収し、真空中で乾燥させると、化合物(R)−A−11二トシル酸塩(47g、収率84%)を白色の固体として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):7.71−7.69(d,J=8.0Hz,4H),7.26−7.24(d,J=8.0Hz,4H),3.82−3.81(m,1H),3.58−3.50(m,3H),3.48−3.38(m,1H),2.53−2.52(m,1H),2.38(s,6H),2.18−2.06(m,4H),1.46−1.43(m,1H),1.38−1.29(m,2H),1.23−1.20(m,1H). 実施例19A:(S)−1−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イリデン)エタンアミン((S)−A−12) 化合物A−9(2.0g、13mmol)の無水トルエン(30mL)溶液に、(S)−1−フェニルエタンアミン(1.6g、13mmol)及びチタン酸エチル(9.1g、40mmol)を加えた。生じた混合物を110℃で48時間撹拌した。完了と同時に、反応物を飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物(S)−A−12(2.3g、粗製)を黄色の油として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS(J):tR=1.295、(ES+)m/z(M+H)+=255.1。 実施例20A:(S)−N−((S)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((S,S)−A−13) 無水メタノール(25mL)中の化合物(S)−A−12(2.3g、粗製)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、25mmol)をゆっくりと0℃で加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。完了と同時に、反応物を水(8mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=5:1]により精製すると、化合物(S,S)−A−13(1.0g、37%)2工程の収率)を黄色の油として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):7.32−7.25(m,4H),7.22−7.18(m,1H),3.64−3.58(m,1H),3.02−2.99(m,1H),2.89−2.86(m,1H),2.76−2.64(m,3H),1.85−1.76(m,2H),1.67−1.65(m,1H),1.52−1.50(m,1H),1.34−1.32(m,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),1.08−1.04(m,1H),0.82−0.78(m,1H),0.56−0.46(m,2H). 実施例21A:(S)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((S)−A−11) 無水メタノール(10mL)中の化合物(S,S)−A−13(1.0g、3.9mmol)の混合物に、10%水酸化パラジウム/炭素、50%湿潤(400mg)を窒素下で加えた。懸濁液を、数回、真空中で脱気し、水素でパージした。混合物を、水素下(40psi)で、28℃で5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物(S)−A−11(0.55g、収率92%)を薄黄色の油として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):3.04−2.94(m,2H),2.82−2.75(m,3H),1.97−1.84(m,2H),1.79−1.74(m,2H),1.47−1.43(m,1H),1.00−0.95(m,1H),0.81−0.76(m,1H),0.58−0.49(m,2H). 一般的手順A1:N−ヒドロキシイミドイルクロリドの合成。 ジクロロメタン(1.2〜2.5mL/mmolアルデヒド)中のアルデヒド(1当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3〜2当量)、及びトリエチルアミン(2当量)の混合物を、室温で16時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、オキシム中間体を与えた。この中間体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、さらに精製せずに次の工程に使用した。 オキシム中間体(1当量)の0℃のジクロロメタン(10mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(1.2当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加えた。混合物を30℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、N−ヒドロキシイミドイルクロリド中間体を与え、それを、さらに精製せずに粗製のまま次の反応に使用した。 実施例1B:6−クロロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン(B−1) N−ヒドロキシアセトアミド(3.1g、41mmol)の室温の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、カリウムt−ブトキシド(4.6g、41mmol)を加えた。30分間撹拌した後、4−クロロ−2−ニトロベンゾニトリル(5.0g、27mmol)を加え、撹拌をさらに4.5時間継続した。完了と同時に、反応混合物を、ブライン(60mL)と酢酸エチル(60mL)の混合物に注いだ。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=3:1]により精製すると、化合物B−1(3.1g、収率66%)を薄黄色の固体として与えた。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ7.84−7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.65−7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.33−7.31(dd,J=1.2Hz,J=8.8Hz,1H),6.52(s,2H). 実施例2B:4−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(化合物−B−3) 4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.6g、16.4mmol)の室温のエタノール/水(45mL、8/1、v/v)中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.3g、32.8mmol)及び酢酸ナトリウム(4.0g、49.2mmol)を加えた。反応が完了したことをTLCが示すまで、反応物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水からトリチュレートし、ろ過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物B−2(2.7g、白色固体、収率96%)を与え、それをそのまま次の工程に使用した。LCMS(2):tR=1.856分、(ES+)m/z(M+H)+=174.0.1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.83(s,1H),8.16(s,1H),7.87−7.63(m,1H),7.62−7.41(m,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H). 化合物B−2(2.7g、15.6mmol)の室温のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、N−クロロスクシンイミド(2.1g、15.6mmol)を加えた。反応が完了したことをTLCが示すまで、反応物を1.5時間撹拌した。溶液を酢酸エチル及び水で希釈し、セライトに通してろ過して粒子を除いた。層を分離し、有機層を水及びブライン(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、化合物B−3(2.7g、白色固体、収率84%)を与え、それをそのまま次の工程に使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.73(s,1H),7.75−7.65(m,1H),7.65−7.57(m,1H),7.47−7.37(m,1H). 実施例3B:(4,5−ジクロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(B−4) 1−クロロ−2,3−ジフルオロベンゼン(1.0g、6.7mmol)の窒素下−70℃の乾燥テトラヒドロフラン(15mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M、4.0mL、8.1mmol)を滴加した。反応物を−70℃で0.5時間撹拌し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(1.5g、20mmol)を滴加し、撹拌を−70℃でさらに0.5時間継続した。完了と同時に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製すると、化合物B−4(1.0g、収率85%)を白色の固体として与えた。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ10.31(s,1H),δ7.65−7.63(m,1H),7.38−7.32(m,1H). 実施例4B:4−クロロ−2,3−ジフルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(B−6) 一般的手順A1に従って、化合物B−6を化合物B−4から調製した: 化合物B−5(0.29g、白色固体、収率89%)を化合物B−4(0.30g、1.7mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製した。LCMS(B):(ES+)m/z(M+H)+=192.1、tR=0.742。 化合物B−6(0.28g、白色固体、粗製)を化合物B−5(0.29g、1.5mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=3:1]:Rf=0.4。 実施例5B:2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−メトキシベンズイミドイルクロリド(B−8) 一般的手順A1に従って、化合物B−8を2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−7(3.0g、白色固体、収率90%)を、エタノール及び水を溶媒として使用しトリエチルアミンなしで、25℃で2.5時間の反応時間で、2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(3.0g、19mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(4.1g、58mmol)から調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]:Rf=0.29。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.51−8.47(m,1H),8.30(s,1H),7.67−7.62(m,1H),6.76−6.72(m,1H),6.67−6.62(m,1H),3.83(s,3H). 化合物B−8(0.77g、黄色のゴム、粗製)を、0〜15℃で10時間の反応時間で、化合物B−7(0.5g、3.0mmol)及びN−クロロスクシンイミド(0.40g、3.0mmol)から調製した。LCMS(B):tR=0.684分、(ES+)m/z(M+H)+=204.1。 実施例6B:3,4−ジクロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(B−9) 1,2−ジクロロ−3−フルオロベンゼン(2.5g、15.2mmol)の−78℃のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/n−ヘプタン中2M、11.5mL、23mmol)を加えた。反応物を0.5時間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(3.33g、45mmol)を加え、反応物を−78℃でさらに0.5時間撹拌した。完了と同時に、反応物を水によりクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物B−9(2.8g、粗製)を黄色の油として与えた。 実施例7B:3,4−ジクロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(B−11) 一般的手順A1に従って、化合物B−11を化合物B−9から調製した。 化合物B−10(2.3g、白色固体、粗製)を、5時間の反応時間で化合物B−9(2.8g、15mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製した。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=208.0、tR=0.786。 化合物B−11(2.2g、白色固体、粗製)を、3時間の反応時間で、化合物B−10(2.3g、11mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=8:1]:Rf=0.5。 実施例8B:4−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシ−3−メトキシベンズイミドイルクロリド(B−13) 一般的手順A1に従って、化合物B−13を4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−12(2.0g、白色固体、粗製)を、4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(2.5g、13mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製した。 化合物B−13(2.5g、白色固体、粗製)を、3時間の反応時間で、化合物B−12(2.5g、12mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]:Rf=0.7。 実施例9B:2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−メチルベンズイミドイルクロリド(B−15) 一般的手順A1に従って、化合物B−15を2−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−14(1.8g、白色固体、粗製)を、2時間の反応時間で、2−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(2.0g、14.5mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=15:1]により精製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.55−8.35(m,2H),7.62−7.61(m,1H),6.99−6.92(m,2H),2.38(s,3H). 化合物B−15(2.5g、白色固体、粗製)を、1.5時間の反応時間で、化合物B−14(2.0g、13mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]:Rf=0.7。 実施例10B:2,3−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−4−メチルベンズイミドイルクロリド(B−17) 一般的手順A1に従って、化合物B−17を2,3−ジフルオロ−4−メチルベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−16(1.0g、白色固体、収率91%)を2,3−ジフルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(1.0g、6.4mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製した。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=172.1、tR=1.279。 化合物B−17(0.60g、白色固体、粗製)を、16時間の反応で、化合物B−16(0.50g、3.2mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]:Rf=0.5。 実施例11B:3−クロロ−2,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(B−19) 一般的手順A1に従って、化合物B−19を3−クロロ−2,4−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−18(0.90g、白色固体、収率83%)を3−クロロ−2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(1.0g、5.7mmol)から調製し、さらに精製せずに次の工程に使用した。 化合物B−19(0.80g、白色固体、粗製)を、16時間の反応時間で室温で化合物B−18(0.90g、4.7mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=8:1]:Rf=0.75。 実施例12B:(2,5−ジフルオロ−4−メチルフェニル)メタノール(B−20) 化合物2,5−ジフルオロ−4−メチル−安息香酸(2.00g、11.6mmol、1.00当量)の0℃のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、BH3・THF(1M、29.1mL、2.50当量)を滴加した。反応物を30℃で15時間撹拌した。完了と同時に、反応物をメタノール(60mL)によりクエンチし、真空中で濃縮すると、化合物B−20(1.8g、黄色固体、粗製)を与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.15−7.10(m,1H),7.00−6.94(m,1H),4.61(s,2H),2.26(s,3H). 実施例13B:2,5−ジフルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(B−21) 化合物B−20(1.80g、11.4mmol、1.00当量)のトルエン(15.00mL)溶液に、二酸化マンガン(9.90g、114mmol、10.0当量)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、化合物B−21(1.5g、収率84%)を黄色の固体として与えた。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ10.29(m,1H),7.54−7.48(m,1H),7.07−7.03(m,1H),2.38−2.34(m,3H). 実施例14B:2,5−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−4−メチルベンズイミドイルクロリド(B−23) 一般的手順A1に従って、化合物B−23を化合物B−21から調製した: 化合物B−22(1.6g粗製)を、20℃の反応温度及び15時間の反応時間で、化合物B−21(1.4g、8.9mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]により精製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.30(s,1H),7.65(s,1H),7.45−7.38(m,1H),7.02−6.91(m,1H),2.30(s,3H). 化合物B−23(1.6g、粗製)を、18℃の反応温度及び3時間の反応時間で、化合物B−22(1.6g、9.35mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.5。 実施例15B:4−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒド(B−24) ジイソプロピルアミン(1.5当量)の−70℃のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5M、21mL、52mmol)を、−70℃で、窒素下で加え、反応物を−15℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応溶液を−70℃に冷却し、1−クロロ−3−フルオロ−2−メチルベンゼンを加えた。混合物をさらに0.5時間−70℃で撹拌した。最後に、N,N−ジメチルホルムアミド(12.6g、173mmol)をゆっくりと加え、混合物を−70℃でさらに0.5時間撹拌した。完了と同時に(One completion)、反応物を塩化アンモニウム水溶液(250mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、化合物B−24(6g、粗製)を黄色の油として与えた。 実施例16B:4−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシ−3−メチルベンズイミドイルクロリド(B−26) 一般的手順A1に従って、化合物B−26を化合物B−24から調製した: 化合物B−25(0.4g粗製)を、20℃の反応温度及び15時間の反応時間で、化合物B−24(5.0g、29mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]により精製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(s,1H),7.89(s,1H),7.56−7.53(m,1H),7.20−7.18(m,1H),2.34(s,3H). 化合物B−26(0.52g、粗製)を、16℃の反応温度及び14時間の反応時間で、化合物B−25(0.5g、2.67mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=9:1]:Rf=0.5。 実施例17B:4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(B−28) 一般的手順A1に従って、化合物B−28を4−クロロ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−27(1.5g、白色固体、収率92%)を、12時間の反応時間で、4−クロロ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.5g、8.5mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜5:1]により精製した。1H−NMR(DMSO,400MHz):δ11.90(s,1H),8.16(t,J=8.0Hz,1H),7.76−7.66(m,2H). 化合物B−28(0.60g、黄色の油、粗製)を、12時間の反応時間で、化合物B−27(0.50g、2.6mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.40。 実施例18B:4−クロロ−3−エトキシ−2−フルオロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(B−30) 一般的手順A1に従って、化合物B−30を4−クロロ−3−エトキシ−2−フルオロベンズアルデヒドから調製した: 化合物B−29(0.80g、白色固体、収率74%)を、3時間の反応時間で、4−クロロ−3−エトキシ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、4.9mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]により精製した。 化合物B−30(1.0g、黄色の油、粗製)を、25℃の反応温度及び3時間の反応時間で、化合物B−29(0.80g、3.5mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=8:1]:Rf=0.7。 実施例19B:3−クロロ−2−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(B−31) −70℃の窒素下の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物2−クロロ−1−フルオロ−3−メチルベンゼン(2.0g、14mmol)の混合物に、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5M、8.3mL、21mmol)を滴加した。混合物を−70℃で0.5時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.14g、1.9mmol)を滴加した。反応物を−70℃でさらに0.5時間撹拌した。次いで、反応物を0℃の飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)によりクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、化合物B−31(2.0g、粗製)を黄色の固体として与えた。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ10.31(s,1H),7.67(t,J=7.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.0Hz,1H),2.48(s,3H). 実施例20B:3−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−メチルベンズイミドイルクロリド(B−33) 一般的手順A1に従って、化合物B−33を化合物B−31から調製した: 化合物B−32(0.80g、白色固体、収率74%)を、2時間の反応時間で、化合物B−31(1.0g、5.8mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜10:1]により精製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),2.42(s,3H). 化合物B−33(0.90g、黄色固体、粗製)を、12時間の反応時間で、化合物B−32(0.80g、4.3mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.75。 実施例21B:4−クロロ−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(B−34) −70℃の1−クロロ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.50g、2.5mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M、3.8mmol、1.9mL)を滴加した。反応物を−70℃で0.5時間撹拌し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(0.55g、7.6mmol)をゆっくりと加え、撹拌を−70℃でさらに1時間継続した。反応物を水(10mL)によりクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]により精製すると、B−34(0.40g、収率70%)を黄色の固体として与えた。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ10.28(s,1H),7.95−7.90(t,J=10.0Hz,1H),7.40−7.37(d,J=11.2Hz,1H). 実施例22B:4−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンズイミドイルクロリド(B−36) 一般的手順A1に従って、化合物B−36を化合物B−34から調製した: 化合物B−35(0.40g、黄色固体、収率62%)を、14時間の反応時間で化合物B−34(0.60g、2.7mmol)から調製し、さらに精製せずに次の工程で使用した。 化合物B−36(0.40g、白色固体、粗製)を化合物B−35(0.38g、1.6mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=8:1].Rf=0.6。 実施例23B:1−クロロ−3−フルオロ−2−イソプロポキシベンゼン(B−37) N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の2−クロロ−6−フルオロ−フェノール(5.0g、34mmol)、イソプロピルヨージド(12g、68mmol)及び炭酸カリウム(19g、0.14mol)の混合物を60℃で12時間撹拌した。完了と同時に、反応物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=1:0]により精製すると、化合物B−37(5.0g、収率78%)を無色の油として与えた。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.17−7.15(m,1H),7.04−6.93(m,2H),4.55−4.46(m,1H),1.38−1.36(d,J=6.4Hz,6H). 実施例24B:4−クロロ−2−フルオロ−3−イソプロポキシベンズアルデヒド(B−38) −70℃の窒素下の化合物B−37(2.0g、11mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M、8.0mL、16mmol)を滴加した。反応物を−70℃で1時間撹拌した。次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(1.7g、23mmol)をゆっくりと加え、撹拌を−70℃でさらに0.5時間継続した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)によりクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物B−38(3.0g、純度27%、収率35%)を黄色の固体として与えた。GCMS:m/z=216.0、tR=5.600分。 実施例25B:4−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシ−3−イソプロポキシベンズイミドイルクロリド(B−40) 一般的手順A1に従って、化合物B−40を化合物B−38から調製した: 化合物B−39(600mg、黄色固体、収率69%)を、20℃の反応温度及び4時間の反応時間で、化合物B−38(3.0g、純度27%)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー[石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜10:1]により精製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),4.56−4.47(m,1H),1.38(d,J=6.4Hz,6H). 化合物B−40(0.70g、黄色の油、粗製)を、ジクロロメタン(dichloromthane)を溶媒として使用し20℃の反応温度及び12時間の反応時間で、化合物B−39(0.60g、2.6mmol)から調製した。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.61。 一般的手順B1:アミノベンゾイソオキサゾールの合成。 メタノール(7mL/mmolイミドイルクロリド中間体)中のN−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド中間体(1当量)を、アミンA−NH2(1.2〜2当量)及びトリエチルアミン(2当量)のメタノール(5〜10mL/mmolイミドイルクロリド中間体)溶液に、室温で30分かけて滴加した。生じた混合物を室温で30分間撹拌した。完了と同時に、反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製すると、N−ヒドロキシイミドアミド中間体を与えた。 適切な溶媒中のN−ヒドロキシイミドアミド中間体と塩基の混合物を、反応が完了したとLCMSにより判断されるまで加熱した。混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製すると、アミノベンゾイソオキサゾール生成物を与えた。 実施例1: 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩(rac−1)の調製 化合物B−1(0.10g、0.6mmol)及び2,2−ジメチル−キヌクリジン−3−オン(0.18g、1.2mmol)の25℃のクロロベンゼン(10mL)溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(1.7g、6.0mmol)を少量ずつ加えた。生じた溶液を140℃で12時間撹拌した。完了と同時に、混合物を0℃に冷却し、メタノール(2.0mL)を加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.23g、6.0mmol)を少量ずつ加えた。反応物を25℃で12時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液によりクエンチすると固体が形成した。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-I;カラム:Xtimate C18 150×25mm、粒径:5μm;移動相:H2O中21−55%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させるとrac−1(10mg、収率2.0%)を白色の固体として与えた。LCMS(B):tR=0.677分、(ES+)m/z(M+H)+=306.1。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.30(dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz,1H),3.93(m,1H),3.72−3.67(m,2H),3.36−3.31(m,2H),2.42−2.41(m,1H),2.37−2.36(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.92(m,1H),1.78(s,3H),1.52(s,3H). 実施例(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン((R)−1)の調製 (R)−A−4(202mg、1.3mmol)及びトリエチルアミン(139mg、1.4mmol)の室温のメタノール(5mL)溶液に、化合物B−3(286mg、1.4mmol)のメタノール(10mL)溶液を4時間かけてシリンジポンプにより加えた。添加の完了と同時に、混合物をろ過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール中7M NH3=1:0〜9:1]により精製すると、(R)−B−3−1(147mg、収率46%)を白色の固体として与えた。LCMS(1):tR=2.847分、(ES+)m/z(M+H)+=326.2。 (R)−4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(R)−B−3−1(197mg、0.6mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、カリウムtertブトキシド(100mg、0.9mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶液をSCXカラムに載せ、メタノールで溶離した。メタノール中3.5Mアンモニアを使用して、生成物をカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール中7M NH3=1/0〜9/1]により精製した。生じた生成物を分取HPLC(1)によりさらに精製し、凍結乾燥させると、(R)−1(70mg、収率38%)を白色の固体として与えた:LCMS(3):tR=2.444分、(ES+)m/z(M+H)+=306.0;1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.45−7.39(m,2H),7.21(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.46(d,J=8.2Hz,1H),3.70−3.63(m,1H),3.33−3.19(m,2H),2.82−2.67(m,2H),2.08(h,J=3.0Hz,1H),1.82−1.61(m,3H),1.49−1.40(m,4H),1.31(s,3H). 実施例2:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−2) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−2を化合物B−6から調製した: 化合物(R)−B−6−1(71mg、黄色固体、粗製)を、化合物B−6(50mg、0.22mmol)及び(R)−A−4(34mg、0.22mmol)から調製した。生成物をさらに精製せず次の工程に使用した。LCMS(G):(ES+)m/z(M+H)+=344.1、tR=2.36。 N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の化合物(R)−B−6−1(71mg、0.20mmol)と炭酸カリウム(85mg、0.60mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-I;カラム:Xtimate C18 150×25mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の20−50%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−2(17mg、収率21%)を白色の固体として与えた:cSFC分析tR=2.10分、純度:97.05%;LCMS(FF):tR=2.40分、322.1 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.76−7.74(d,J=8.4Hz1H),7.38−7.36(m,1H),3.93(m,1H),3.71−3.66(m,2H),3.36−3.32(m,2H),2.42(m,1H),2.37−2.36(m,1H),2.17−2.11(m,2H),1.94−1.93(m,1H),1.79(s,3H),1.52(s,3H). 実施例3:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−3) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−3を化合物B−8から調製した: 化合物(R)−B−8−1(0.22g、白色固体、収率39%)を、2時間の反応時間で、化合物B−8(0.4g、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.35g、3.4mmol)、及び(R)−A−4(0.26g、1.7mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の24−54%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29(t,J=8.4Hz,1H),6.85−6.78(m,2H),3.84(s,3H),3.30−3.26(m,1H),3.04(m,1H),2.90(s,1H),2.72−2.62(m,2H),1.86−1.85(m,1H),1.74(s,1H),1.68−1.63(m,1H),1.51−1.45(m,2H),1.28(s,3H),0.99(s,3H). N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の化合物(R)−B−8−1(0.10g、0.31mmol)と炭酸カリウム(129mg、0.93mmol)の混合物を15℃で3回脱気と窒素置換をし、次いで、窒素雰囲気下で、150℃で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H2O中の17−47%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2M塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥させると、化合物(R)−3(46mg、収率43%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.51分、キラル純度:88%。 キラル純度88%の化合物(R)−3(0.10g)の3mLのメタノール中の溶液を、cSFC(機器:SFC A;カラム:Chiralpak AY-H −250×30mm、I.D.、10μm;移動相:CO2中のエタノール(0.05%DEA))により室温で精製した。回収したフラクションを室温で濃縮し、凍結乾燥させた。生じた固体を0.2M塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−3(28mg、収率61%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.51分、純度:100%;LCMS(FF):tR=2.199分、(ES+)m/z(M+H)+=302.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.75(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),6.87(dd,J=2.0Hz,J=8.8Hz,1H),3.90(s,1H),3.87(s,3H),3.73−3.66(m,2H),3.35−3.27(m,2H),2.41−2.35(m,2H),2.16−2.09(m,2H),1.95−1.91(m,1H),1.77(s,3H),1.52(m,3H). 実施例4:(R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−4) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−4を化合物B−11から調製した: 化合物(R)−B−11−1(96mg、白色固体、収率43%)を、4時間の反応時間で、化合物B−11(0.15g、0.62mmol)及び(R)−A−4(94mg、0.62mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の32−62%アセトニトリル(0.05%アンモニア−ACN、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=360.1、tR=1.28。 化合物(R)−B−11−1(70mg、0.19mmol)及びリン酸カリウム(0.12g、0.58mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-I;カラム:Xtimate C18 150×25mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の18−48%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。生じた生成物を凍結乾燥させ、0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−4(30mg、収率45%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.39分、純度:98.65%;LCMS(FF):tR=2.53分、340.1 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),3.95(m,1H),3.76−3.69(m,2H),3.39−3.37(m,2H),2.45−2.38(m,2H),2.19−2.13(m,2H),1.98−1.92(m,2H),1.81(m,1H),1.44−1.40(S,3H),1.55(m,3H). 実施例5:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−5) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−5を化合物B−13から調製した: 化合物(R)−B−13−1(75mg、白色固体、収率17%)を、化合物B−13(0.30g、1.26mmol)及び(R)−A−4(0.19g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の24−54%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=354.1、tR=1.17。 化合物(R)−B−13−1(65mg、0.18mmol)及びリン酸カリウム(0.12g、0.55mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を、150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の37−67%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−5(30mg、収率49%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.23分、純度:96.74%;LCMS(FF):tR=2.08分、(ES+)m/z(M+H)+=336.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),4.26(m,3H),3.95(s,1H),3.75−3.68(m,2H),3.38−3.30(m,2H),2.47−2.38(m,2H),2.19−2.12(m,2H),1.98−1.91(m,1H),1.81(s,3H),1.54(s,3H). 実施例6:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−6) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−6を化合物B−15から調製した: 化合物(R)−B−15−1(75mg、白色固体、収率18%)を、1時間の反応時間で、化合物B−15(0.25g、1.3mmol)及び(R)−A−4(0.21g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の26−56%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=306.2、tR=1.13。 化合物(R)−B−15−1(65mg、0.21mmol)及びリン酸カリウム(0.14g、0.64mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の37−67%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−6(30mg、収率49%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.35分、純度:100%;LCMS(FF):tR=1.97分、(ES+)m/z(M+H)+=286.2;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.78(d,J=6.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),3.92(s,1H),3.69(m,2H),3.32−3.29(m,2H),2.47−2.3(m,5H),1.91(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H). 実施例7:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−7) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−7を化合物B−17から調製した: 化合物(R)−B−17−1(0.15g、白色固体、収率31%)を、2時間の反応時間で、化合物B−17(0.30g、1.5mmol)及び(R)−A−4(0.23g、1.5mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の28−58%アセトニトリル(0.05%NH3 H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=324.2、tR=1.183。 N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物(R)−B−17−1(0.10g、0.31mmol)とリン酸カリウム(0.20g、0.93mmol)の混合物を150℃で0.5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-I;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の23−53%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−7(60mg、収率57%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.091分、純度:99.28%;LCMS(FF):tR=2.416分、(ES+)m/z(M+H)+=324.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.64−7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.16−7.13(m,1H),3.95(s,1H),3.75−3.68(m,2H),3.38−3.35(m,1H),3.31−3.30(m,1H),2.46−2.42(m,4H),2.40−2.37(m,1H),2.18−2.13(m,2H),1.98−1.91(m,1H),1.81(s,3H),1.55(s,3H). 実施例8:(R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−8) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−8を化合物B−19から調製した: 化合物(R)−B−19−1(0.30g、白色固体、収率45%)を、16時間の反応時間で、化合物B−19(0.44g、1.9mmol)及び(R)−A−4(0.30g、1.9mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の30−60%アセトニトリル(0.5%アンモニア、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=344.1、tR=1.198。 N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物(R)−B−19−1(0.10g、0.29mmol)とリン酸カリウム(0.19g、0.87mmol)の混合物を150℃で0.5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の23−53%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−8(60mg、収率57%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.091分、純度:97.28%;LCMS(FF):tR=2.416分、(ES+)m/z(M+H)+=324.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.93−7.90(m,1H),7.28−7.23(t,J=9.2Hz,1H),3.95(s,1H),3.75−3.67(m,2H),3.38−3.37(m,2H),2.44−2.38(m,2H),2.20−2.13(m,2H),1.99−1.95(m,1H),1.81(s,3H),1.54(s,3H). 実施例9:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−9) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−9を化合物B−23から調製した: 化合物(R)−B−23−1(0.15g、白色固体、2工程で収率8%)を、2時間の反応時間で、化合物B−23(0.9g、4.4mmol)及び(R)−A−4(0.67g、4.38mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の10−40%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=324.3、tR=0.93。 N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の化合物(R)−B−23−1(0.12g、0.37mmol)とリン酸カリウム(0.24g、1.11mmol)の混合物を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の20−40%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−9(40mg、収率35%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(M)tR=3.687分、純度:98.95%;LCMS(FF):tR=2.041分、(ES+)m/z(M+H)+=304.2;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=6.4Hz,1H),3.94(s,1H),3.74−3.68(m,2H),3.38−3.36(m,2H),2.41−2.37(m,5H),2.18−2.12(m,2H),1.98−1.91(m,1H),1.80(s,3H),1.54(s,3H). 実施例10:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−10) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−10を化合物B−26から調製した: 化合物(R)−B−26−1(0.12g、白色固体、2工程で収率20%)を、2時間の反応時間で、化合物B−26(0.3g、1.3mmol)及び(R)−A−4(0.21g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の40−44%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=340.1、tR=0.61。 N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の化合物(R)−B−26−1(0.12g、0.37mmol)と炭酸カリウム(potassium carboate)(0.15g、1.1mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の36−66%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−10(60mg、収率38%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.136分、純度:99.75%;LCMS(FF):tR=2.165分、(ES+)m/z(M+H)+=320.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),3.95(s,1H),3.75−3.69(m,2H),3.38−2.29(m,2H),2.49(s,3H),2.46−2.44(m,2H),2.20−2.13(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.81(s,3H),1.54(s,3H). 実施例11:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−11) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−11を化合物B−28から調製した: 化合物(R)−B−28−1(0.30g、白色固体、2工程で収率34%)を、化合物B−28(0.60g、2.7mmol)及び(R)−A−4(0.41g、2.7mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の33−63%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):tR=1.275分、344.1 m/z(M+1)。 化合物(R)−B−28−1(0.25g、0.73mmol)及び炭酸カリウム(0.20g、1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の22−52%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−11(100mg、収率38%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=3.058分、キラル純度:91%; キラル純度91%の化合物(R)−11(55mg、0.14mmol)の4mLのメタノール中の溶液を、SFCにより(機器:SFC A;カラム:AD−5μm;移動相:CO2中の50%メタノール(0.01%NH3・H2O))室温で精製し、凍結乾燥させた。生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−11(25mg、収率49%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.036分、純度:100%;LCMS(GG):tR=2.10分、(ES+)m/z(M+H)+=324.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=5.6Hz,1H),3.94(s,1H),3.75−3.68(m,2H),3.35−3.28(m,2H),2.45−2.38(m,2H),2.19−2.13(m,2H),1.96−1.90(m,1H),1.78(s,3H),1.52(s,3H). 実施例12:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−12) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−12を化合物B−30から調製した: 化合物(R)−B−30−1(0.20g、白色固体、2工程で収率30%)を、化合物B−30(0.49g、2.0mmol)及び(R)−A−4(0.20g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の35−55%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=370.2、tR=1.226分。 化合物(R*R)−B−30−1(0.18g、0.49mmol)及び炭酸カリウム(0.13g、0.97mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の50−80%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−12(70mg、収率37%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.167分、純度:94.10%;LCMS(GG):tR=2.175分、(ES+)m/z(M+H)+=350.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.57(d,J=8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.48(dd,J=14Hz,J=7.2Hz,2H),3.95(s,1H),3.74−3.68(m,2H),3.38−3.30(m,2H),2.44−2.38(m,2H),2.19−2.12(m,2H),1.98−1.91(m,1H),1.81(s,3H),1.54(s,3H),1.44(t,J=6.8,3H). 実施例13:(R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−13) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−13を化合物B−33から調製した: 化合物(R)−B−33−1(0.50g、白色固体、2工程で収率68%)を、化合物B−33(0.45g、2.0mmol)及び化合物(R)−A−4二塩酸塩(0.46g、2.0mmol)から、5当量のトリエチルアミンと共に調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:HPLC−A;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の28−53%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=340.1、tR=1.212分。 化合物(R)−B−33−1(100mg、0.29mmol)及び炭酸カリウム(0.12g、0.88mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H2O中の28−58%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−13(60mg、収率57%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.525分、純度:98.18%;LCMS(GG):tR=2.15分、320.2 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.74−3.66(m,2H),3.36−3.28(m,2H),2.51(s,3H),2.46−2.36(m,2H),2.21−2.06(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.79(s,3H),1.52(s,3H). 実施例14:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−14) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−14を化合物B−36から調製した: 化合物(R)−B−36−1(0.15g、黄色固体、2工程で収率26%)を、化合物B−36(0.45g、1.6mmol)及び(R)−A−4(0.25g、1.6mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の37−67%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=394.1、tR=1.406。 N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物(R)−B−36−1(0.12g、0.30mmol)とリン酸カリウム(0.19g、0.91mmol)の混合物を150℃で0.5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の30−60%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−14(80mg、収率64%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(N)tR=3.292分、純度:98.02%;LCMS(GG):tR=2.291分、(ES+)m/z(M+H)+=374.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.75−3.70(m,2H),3.39−3.37(m,2H),2.45−2.40(m,2H),2.20−2.13(m,2H),1.99−1.96(m,1H),1.82(s,3H),1.54(s,3H). 実施例15:(R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−15) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−15を化合物B−40から調製した: 化合物(R)−B−40−1(0.20g、白色固体、2工程で収率28%)を、4当量のトリエチルアミンを使用して、化合物B−40(0.50g、1.9mmol)及び(R)−A−4二トシル酸塩(0.94g、1.9mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Boston pH-lex 150×25、粒径:10μm;移動相:40−70%水(0.05%NH3.H2O)−ACN。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=384.1、tR=1.355分。 N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の化合物(R)−B−40−1(0.20g、0.52mmol)と炭酸カリウム(0.22g、1.6mmol)の混合物を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm;粒径5um;移動相:水(0.1%TFA)中40−70%アセトニトリル−CAN]。生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−15(0.15g、収率79%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.089分、純度:100%;LCMS(GG):tR=2.279分、364.2 m/z(M+1);1H−NMR(MeOD,400MHz):δ7.59−7.55(m,1H),7.31(d,J=8.0Hz,,1H),5.00−4.89(m,1H),3.94(s,1H),3.75−3.69(m,2H),3.38−3.30(m,2H),2.43−2.38(m,2H),2.19−2.11(m,2H),1.95−1.94(m,1H),1.81(s,3H),1.54(s,3H).1.39(d,J=6.0Hz,6H) 実施例16: 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩(rac−16)の調製 化合物B−1(0.10g、0.6mmol)及び2−シクロプロピル−キヌクリジン−3−オン(0.18g、1.2mmol)の25℃のクロロベンゼン(10mL)溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(1.7g、6.0mmol)を少量ずつ加えた。生じた溶液を140℃で12時間撹拌した。完了と同時に、混合物を0℃に冷却し、メタノール(2.0mL)を加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.23g、6.0mmol)を少量ずつ加えた。反応物を25℃で12時間撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液によりクエンチすると、固体が形成した。混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-I;カラム:Xtimate C18 150×25mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の20−50%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると、rac−16(5.1mg、収率2.8%)を白色の固体として与えた。LCMS(B):tR=0.670分、(ES+)m/z(M+H)+=304.1.1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.32−7.29(m,1H),4.19−4.18(m,1H),3.54−3.45(m,2H),3.43−3.39(m,2H),2.62−2.61(m,1H),2.31(m,1H),2.20−2.16(m,2H),1.94(m,1H),1.36−1.35(m,2H),1.20−1.19(m,2H). (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン((R)−16)の調製 (R)−A−11(400mg、2.6mmol)及びトリエチルアミン(332mg、3.3mmol)の室温のメタノール(10mL)溶液に、化合物B−3(574mg、2.8mmol)のメタノール(18mL)溶液を、4時間かけてシリンジポンプを使用して加えた。混合物をさらに12時間撹拌し、濃縮し、クロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=1:0〜9:1]により精製すると、化合物(R)−B−3−2(528mg、収率62%)を白色の固体として与えた。LCMS(1):tR=3.036分、(ES+)m/z(M+H)+=324.2。 アルゴン雰囲気下での化合物(R)−B−3−2(498mg、1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(425mg、3.1mmol)を加えた。混合物を120℃で50分間加熱した。溶液をSCXカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中3.5Mアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した[クロロホルム:メタノール=1:0〜9:1]。生じた生成物を分取HPLC(1)によりさらに精製すると、化合物(R)−16(285mg、収率61%)を、凍結乾燥後に白色の固体として与えた:cHPLC分析[カラム:Chiralcel OD-H、250×4.6mm、粒径:5μm;流量:1.0mL/分;カラム温度:25℃;溶離液:ヘプタン/エタノール=9/1中0.1%ジエチルアミン;検出:DAD(220−320nm)]tR=4.542分、純度:97%;LCMS(1):tR=3.412分、(ES+)m/z(M+H)+=304.1;1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.47−7.38(m,2H),7.24−7.18(m,1H),4.25(d,J=8.1Hz,1H),3.87−3.77(m,1H),3.13−2.75(m,4H),2.45−2.36(m,1H),1.85−1.70(m,3H),1.53−1.37(m,1H),1.02−0.90(m,1H),0.90−0.78(m,1H),0.74−0.63(m,2H). キラル精製: ヘプタン/エタノール中の化合物(R)−16(280mg、0.90mmol、97%キラル純度)を、分取キラルHPLCにより精製した(カラム:Chiralcel OD、250×20mm、粒径:10μm;流量:18mL/分;カラム温度:25℃;溶離液:ヘプタン/エタノール=9/1中0.2%ジエチルアミン;検出:DAD(220−320nm))。回収したフラクションを室温で濃縮し、メタノールに溶解させ、SCXクロマトグラフィーにより精製した。生じた生成物を凍結乾燥させると、化合物(R)−16(249mg、89%)を白色の固体として与えた:cHPLC分析tR=4.532分、純度:100%。 (R)−16を、化合物(R)−16の遊離塩基形態を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させることによっても調製し、凍結乾燥させると: 化合物(R)−16塩酸塩を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.037分、純度:100%;LCMS(GG):tR=2.019分、(ES+)m/z(M+H)+=304.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.29(dd,J=8.4Hz,J=1.6Hz,1H),4.19(d,J=2.4Hz,1H),3.71−3.31(m,4H),2.63−2.61(m,2H),2.43−2.36(m,2H),2.16−2.07(m,2H),1.96−1.90(m,1H),1.78(s,3H),1.52(s,3H). (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン((S)−16)の調製: (S)−A−11(43mg、0.3mmol)及びトリエチルアミン(29mg、0.3mmol)の室温のメタノール(3mL)溶液に、化合物B−3(59mg、0.3mmol)のメタノール(2.4mL)溶液を、4時間かけてシリンジポンプを使用して加えた。添加が完了と同時に、混合物をろ過し、濃縮し、クロロホルムに溶解させ、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=1:0〜9:1]により精製すると、化合物(S)−B−3−2(51mg、収率55%)を白色の固体として与えた。LCMS(1):tR=3.021分、(ES+)m/z(M+H)+=324.0。 化合物(S)−B−3−2(57mg、0.2mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)溶液に、カリウムtertブトキシド(40mg、0.4mmol)を加えた。混合物を室温で40分間撹拌した。溶液をSCXカラムに載せ、メタノールで溶離した。生成物を、メタノール中3.5Mアンモニアを使用してカラムから溶離し、濃縮し、分取HPLC(1)により精製すると、化合物(S)−16(17mg、収率32%)を、凍結乾燥後に白色の固体として与えた:cHPLC分析[カラム:Chiralcel OD-H、250×4.6mm、粒径:5μm;流量:1.0mL/分;カラム温度:25℃;溶離液:ヘプタン/エタノール=9/1中0.1%ジエチルアミン;検出:DAD(220−320nm)]tR=11.159分、純度:97%;LCMS(1):tR=3.402分、(ES+)m/z(M+H)+=304.2;1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.47−7.37(m,2H),7.23−7.18(m,1H),4.25(d,J=8.6Hz,1H,D2Oと交換),3.87−3.77(m,1H),3.14−2.74(m,4H),2.46−2.37(m,1H),1.86−1.64(m,3H),1.53−1.37(m,1H),1.02−0.91(m,1H),0.91−0.79(m,1H),0.74−0.62(m,2H). 実施例17:(R)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−17) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−17を化合物B−6から調製した: 化合物(R)−B−6−2(70mg、黄色固体、粗製)を、化合物B−6(50mg、0.22mmol)及び(R)−A−11(34mg、0.22mmol)から調製した。生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=342.1、tR=1.163。 N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の化合物(R)−B−6−2(70mg、0.20mmol)と炭酸カリウム(85mg、0.60mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-I;カラム:Xtimate C18 150×25mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の20−50%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−17(15mg、収率20%)を白色の固体として与えた:cSFC分析tR=1.90分、純度:98.10%;LCMS(FF):tR=2.40分、322.1 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.75−7.72(d,J=8.4Hz1H),7.38−7.34(m,1H),4.21−4.20(m,1H),3.71−3.54(m,2H),3.52−3.39(m,2H),2.65−2.63(m,1H),2.35−2.29(m,1H),2.21−2.17(m,2H),2.00−1.93(m,1H),1.45−1.33(m,2H),1.30−1.19(m,2H). 実施例18:(R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−18) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−18を化合物B−8から調製した: 化合物(R)−B−8−2(0.21g、白色固体、収率33%)を、2時間の反応時間で、化合物B−8(0.40g、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.40g、3.9mmol)及び(R)−A−11(0.30g、2.0mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の19−49%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ7.19(t,J=8.2Hz,1H),6.80−6.73(m,2H),3.81(s,3H),3.11−3.05(m,2H),2.86−2.79(m,2H),2.74−2.70(m,1H),1.92(m,1H),1.74−1.64(m,2H),1.51−1.42(m,2H),1.00−0.96(m,1H),0.77−0.73(m,1H),0.64−0.60(m,1H),0.32(m,1H). N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の化合物(R)−B−8−2(0.10g、0.31mmol)とリン酸カリウム(199mg、0.94mmol)の混合物を、15℃で3回脱気と窒素置換をし、次いで、150℃で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H2O中の18−48%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2M塩化水素酸に溶解させ、凍結乾燥させると: 化合物(R)−18(48mg、収率46%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.39分、純度:100%;LCMS(FF):tR=2.053分、(ES+)m/z(M+H)+=300.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.78(d,J=8.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),4.15(s,1H),3.86(s,3H),3.68−3.55(m,1H),3.50−3.46(m,1H),3.46−3.38(m,2H),2.60(d,J=2.4Hz,1H),2.36−2.30(m,1H),2.20−2.17(m,2H),1.99−1.95(m,1H),1.41−1.36(m,2H),1.27−1.19(m,2H). 実施例19:(R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−19) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−19を化合物B−11から調製した: 化合物(R)−B−11−2(96mg、白色固体、収率43%)を、4時間の反応時間で、化合物B−11(0.15g、0.62mmol)及び(R)−A−11(94mg、0.62mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の32−62%アセトニトリル(0.05%アンモニア−ACN、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=358.1、tR=1.30。 化合物(R)−B−11−2(60mg、0.17mmol)及びリン酸カリウム(70mg、0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H2O中の30−60%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: (R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩化合物(R)−19(20mg、収率35%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.28分、純度:99.25%;LCMS(FF):tR=2.41分、338.0 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),4.23(m,1H),3.66−3.58(m,2H),3.51−3.42(m,2H),2.66−2.65(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.24−2.20(m,2H),2.03−1.97(m,1H),1.44−1.40(m,2H),1.28−1.22(m,2H). 実施例20:(R)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−20) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−20を化合物B−13から調製した: 化合物(R)−B−13−2(75mg、白色固体、収率17%)を、1時間の反応時間で、化合物B−13(0.30g、1.3mmol)及び(R)−A−11(0.19g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の24−54%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=354.1、tR=1.17。 化合物(R)−B−13−2(50mg、0.14mmol)及びリン酸カリウム(90mg、0.42mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の37−67%アセトニトリル(0.1%TFA−ACN、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−20(30mg、収率63%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.27分、純度:100%;LCMS(FF):tR=2.08分、(ES+)m/z(M+H)+=334.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),4.23−4.22(m,1H),4.19(s,3H),3.67−3.58(m,2H),2.52−2.42(m,2H),2.66−2.64(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.24−2.20(m,2H),2.00−1.98(m,1H),1.43−1.36(m,2H),1.28−1.22(m,2H). 実施例21:(R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−21) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−21を化合物B−15から調製した: 化合物(R)−B−15−2(200mg、白色固体、収率25%)を、1.5時間の反応時間で、化合物B−15(0.50g、2.67mmol)及び(R)−A−11(0.41g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の26−56%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=304.2、tR=1.10。 化合物(R)−B−15−2(120mg、0.21mmol)及びリン酸カリウム(0.25g、1.19mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の33−63%アセトニトリル(0.05%アンモニア−ACN、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−21(45mg、収率53%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.21分、純度:99.7%;LCMS(FF):tR=1.94分、(ES+)m/z(M+H)+=284.2;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),4.21−4.20(m,1H),3.71−3.69(m,1H),3.58−3.57(m,1H),3.51−3.40(m,2H),2.64−2.62(m,1H),2.49(s,3H),2.36−2.33(m,1H),2.23−2.18(m,2H),1.98−1.97(m,1H),1.46−1.38(m,2H),1.29−1.21(m,2H). 実施例22:(R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−22) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−22を化合物B−17から調製した: 化合物(R)−B−17−2(0.20g、白色固体、収率42%)を、化合物B−17(0.30g、1.5mmol)及び(R)−A−11(0.22g、1.5mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の26−56%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=322.2、tR=1.181。 N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物(R)−B−17−2(0.10g、0.29mmol)とリン酸カリウム(0.20g、0.87mmol)の混合物を150℃で0.5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Xtimate C18 150×25mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の17−47%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−22(55mg、収率52%)を白色固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.994分、純度:98.53%;LCMS(FF):tR=2.371分、(ES+)m/z(M+H)+=302.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.60−7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.18−7.14(m,1H),4.22(d,J=2.4Hz,1H),3.68−3.58(m,2H),3.52−3.44(m,2H),2.66−2.64(m,1H),2.43−2.42(d,J=2.0Hz,3H),2.38−2.31(m,1H),2.23−2.20(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.43−1.34(m,2H),1.27−1.21(m,2H). 実施例23:(R)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−23)。 一般的手順B1に従って、化合物(R)−23を化合物B−19から調製した: 化合物(R)−B−19−2(0.21g、黄色固体、2工程で収率31%)を、2時間の反応時間で、化合物B−19(0.45g、2.0mmol)及び(R)−A−11(0.30g、2.0mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の24−54%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=342.1、tR=1.183。 N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物(R)−B−19−2(0.20g、0.59mmol)とリン酸カリウム(0.37g、1.8mmol)の混合物を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm;粒径:5μm;移動相:H2O中の22−52%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−23(50mg、収率24%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.835分、純度:98.24%;LCMS(GG):tR=2.096分、(ES+)m/z(M+H)+=322.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.90(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H),7.25(t,J=8.8Hz,1H),4.22(d,J=2.4Hz,1H),3.70−3.50(m,2H),3.49−3.44(m,2H),2.66−2.64(m,1H),2.43−2.42(d,J=2.0Hz,3H),2.38−2.31(m,1H),2.23−2.19(m,2H),2.01−1.98(m,1H),1.44−1.37(m,2H),1.28−1.23(m,2H). 実施例24:(R)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−24) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−24を化合物B−23から調製した: 化合物(R)−B−23−2(0.15g、白色固体、2工程で収率40%)を、3時間の反応で、化合物B−23(0.20g、0.97mmol)及び(R)−A−11(0.15g、0.97mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の28−58%アセトニトリル(0.05%アンモニア、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=322.2、tR=1.67分。 化合物(R)−B−23−2(0.15g、0.47mmol)及び炭酸カリウム(0.19g、1.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)溶液を150℃で2時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-h;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の33−63%アセトニトリル(0.05%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−24(30mg、収率20%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.804分、純度:99.49%;LCMS(EE):tR=2.03分、302.2 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=6.4Hz,1H),4.09−4.08(m,1H),3.56−3.45(m,2H),3.40−3.31(m,2H),2.52−2.51(m,1H),2.29−2.19(m,4H),2.11−2.07(m,2H),1.90−1.85(m,1H),1.33−1.26(m,2H),1.15−1.11(m,2H). 実施例25:(R)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−25) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−25を化合物B−26から調製した: 化合物(R)−B−26−2(0.12g、白色固体、2工程で収率26%)を、2時間の反応時間及び20℃の反応温度で、化合物B−26(0.30g、1.35mmol)及び(R)−A−11(0.21g、1.35mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の27−57%アセトニトリル(0.05%アンモニア、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=307.1、tR=1.68分。 化合物(R)−B−26−2(0.12g、0.33mmol)及びリン酸カリウム(0.21g、0.98mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の28−48%アセトニトリル(0.05%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−25(30mg、収率25%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.996分、純度:100.00%;LCMS(EE):tR=2.17分、318.1 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),4.23−4.22(m,1H),3.72−3.58(m,2H),3.52−3.41(m,2H),2.65−2.64(m,1H),2.49(S,3H),2.38−2.32(m,1H),2.23−2.17(m,2H),2.04−1.94(m,1H),1.43−1.35(m,2H),1.27−1.23(m,2H). 実施例26:(R)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−26) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−26を化合物B−28から調製した: 化合物(R)−B−28−2(0.20g、白色固体、2工程で収率32%)を、化合物B−28(0.40g、1.8mmol)及び(R)−A−11(0.27g、1.8mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の26−56%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=342.1、tR=1.206分。 化合物(R)−B−28−2(0.18g、0.53mmol)及び炭酸カリウム(0.22g、1.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の40−70%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−26(0.10g、収率53%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.776分、純度:98.06%;LCMS(GG):tR=2.086分、322.1 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=5.6Hz,1H),4.21−4.21(m,1H),3.68−3.41(m,4H),2.66−2.63(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.23−2.18(m,2H),2.00−1.95(m,1H),1.46−1.35(m,2H),1.27−1.23(m,2H). 実施例27:(R)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−27) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−27を化合物B−30から調製した: 化合物(R)−B−30−2(0.20g、白色固体、2工程で収率30%)を、B−30(0.50g、2.0mmol)及び化合物(R)−A−11(0.20g、1.3mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-A;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中36−66%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=368.1、tR=1.264分。 化合物(R)−B−30−2(0.20g、0.54mmol)及び炭酸カリウム(0.15g、1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の50−80%アセトニトリル(0.5%NH3・H2O、v/v添加)]。生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−27(70mg、収率34%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.997分、純度:98.60%;LCMS(GG):tR=2.200分、(ES+)m/z(M+H)+=348.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.54(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.22(s,1H),3.71−3.58(m,2H),3.52−3.33(m,2H),3.65−3.64(m,1H),2.37−2.31(m,1H),2.23−2.20(m,2H),2.02−1.95(m,1H),1.45−1.36(m,5H),1.27−1.22(m,2H). 実施例28:(R)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−28) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−28を化合物B−33から調製した: 化合物(R)−B−33−2(0.50g、白色固体、2工程で収率69%)を、化合物B−33(0.45g、2.0mmol)及び化合物(R)−A−11二トシル酸塩(1.0g、2.0mmol)から、5当量のトリエチルアミンと共に調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:HPLC−A;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×50mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の28−53%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=338.1、tR=1.228分。 化合物(R)−B−33−2(150mg、0.44mmol)及びリン酸カリウム(0.28g、1.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H2O中の30−60%アセトニトリル(0.1%TFA、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−28(40mg、収率25%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=2.293分、純度:99.76%;LCMS(GG):tR=2.13分、318.1 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),4.21(d,J=2.4Hz,1H),3.69−3.45(m,4H),2.66−2.63(m,1H),2.51(s,3H),2.36−2.30(m,1H),2.21−2.16(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.44−1.36(m.2H),1.28−1.17(m,2H). 実施例29:(R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−29) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−29を化合物B−36から調製した: 化合物(R)−B−36−2(0.26g、白色固体、2工程で収率43%)を、化合物B−36(0.50g、1.8mmol)及び(R)−A−11(0.28g、1.8mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の38−68%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=392.1、tR=1.329。 N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物(R)−B−36−2(0.15g、0.38mmol)とリン酸カリウム(0.24g、1.2mmol)の混合物を150℃で0.5時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-C;カラム:Phenomenex Gemini C18 250×50mm;粒径:10μm;移動相:H2O中の45−75%アセトニトリル(0.05%NH3・H2O、v/v添加)]。生じた固体を0.2N塩化水素酸に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−29(130mg、収率83%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.643分、純度:96.86%;LCMS(GG):tR=2.371分、(ES+)m/z(M+H)+=302.1;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),4.24(d,J=2.4Hz,1H),3.68−3.59(m,2H),3.53−3.45(m,2H),2.67−2.66(m,1H),2.38−2.32(m,1H),2.24−2.17(m,2H),2.03−1.96(m,1H),1.43−1.37(m,2H),1.28−1.24(m,2H). 実施例30:(R)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−アミン塩酸塩((R)−30) 一般的手順B1に従って、化合物(R)−30を化合物B−40から調製した: 化合物(R)−B−40−2(0.40g、白色固体、2工程で収率56%)を、4当量のトリエチルアミンを使用して、化合物B−40(0.50g、1.9mmol)及び化合物(R)−A−11二トシル酸塩(0.94g、1.9mmol)から調製した。生成物を分取HPLCにより精製した[機器:GX-H;カラム:Boston pH-lex 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H2O中の40−70%アセトニトリル(0.05%アンモニア、v/v添加)]。LCMS(J):(ES+)m/z(M+H)+=382.1、tR=1.364分。 N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の化合物(R)−B−40−2(0.20g、0.52mmol)と炭酸カリウム(0.22g、1.6mmol)の混合物を150℃で1時間撹拌した。完了と同時に、反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した[機器:GX-B;カラム:Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm、粒径:5um;移動相:水−CAN中の40−70%アセトニトリル(0.1%TFA)]:生じた固体を0.2M塩化水素酸溶液に溶解させ、再び凍結乾燥させると: 化合物(R)−30(50mg、収率26%)を白色の固体として与えた:cSFC分析(D)tR=1.841分、純度:100%;LCMS(GG):tR=2.275分、362.2 m/z(M+1);1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),4.99−4.93(m,1H),4.21(d,J=2.4Hz,1H),3.69−3.44(m,4H),2.69−2.64(m,1H),2.38−2.32(m,1H),2.23−2.16(m,2H),2.02−1.94(m,1H),1.46−1.21(m,10H). 結晶化実験 実施例31:(R)−2,2−ジメチル−N−((R)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミン一フマル酸塩((R,R)−A−7一フマル酸塩) 2,2−ジメチル−N−((R)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミン(41mg、0.16mmol、ジアステレオ異性体の1.6/98.4混合物)の酢酸エチル溶液を、20ミクロンPTFEフィルターに通してろ過し、濃縮し、ジエチルエーテル(4mL)に溶解させた。次に、フマル酸のジエチルエーテル/メタノール中の0.8M溶液(9:1、v/v、0.16mmol、2.0mL)を加えた。油状の沈殿物が形成し、それは小さな針状物に変わった。混合物を濃縮し、メタノール(1mL)に溶解させた。酢酸エチル(10mL)を加え、混合物を週末の間静置すると、その間に結晶が形成した。溶媒をデカンテーションし、結晶を酢酸エチル(3×2mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、(R,R)−A−7一フマル酸塩(57mg、収率96%)を無色結晶として与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.41−7.26(m,4H),7.26−7.16(m,1H),6.42(s,2H),3.69(q,J=6.5Hz,2H),3.38−3.12(m,2H),2.99−2.84(m,2H),2.38−2.31(m,1H),2.06−1.91(m,1H),1.80−1.37(m,7H),1.34(s,3H),1.23(d,J=6.6Hz,3H). 単結晶回折を、グラファイト単色化Mo Ka線を利用してNonius KappaCCD単結晶回折計で実施した。測定の間、結晶を−65℃に冷却した。回折画像を、Eval14を利用して一体化した。強度データを、ローレンツ効果及び偏光効果に関して補正した。半経験的なマルチスキャン吸収補正を適用した(SADABS)。 構造をSHELXTにより解明した。この構造解明は、バルク結晶の相対配置が(R,R)か(S,S)のいずれかである[(R,S)でも(S,R)でもない]ことを示す。精密化を、標準的な方法で(SHELXL97による全ての反射のF2に対する精密化)、非水素原子の異方性変位パラメーターと共に実施した。全水素原子を、計算された位置及び親原子上の精密化された騎乗で配置した。右エナンチオマー((S,S)形態に対して(R,R))を、バイフィット対の注意深い検討により決定した。この分析は、結晶の圧倒的多数が(R,R)形態からなることを示した。(R,R)−A−7一フマル酸塩の形成された結晶のX線分析の座標データを表2に示し、その3−D表示を図1に示す。
単結晶回折により得られた結晶構造と、結晶のバッチ全体の特性との合致を確認するために、同じバッチから得た結晶の大きな集団も粉末回折により分析した。粉末回折を、ステップサイズ0.0166度で有効角約3度で、Vantec-1検出器を有するBruker D8 Advanceで実施した。パターンを、反射モードで、ブラッグ・ブレンターノ配置で、ヨハンソンモノクロメーターを使用して、集光性の湾曲Ge 111結晶により測定した。回折パターンを、室温で(20℃)、単色のCu Kα1線を使用し、5〜50度2シータの範囲で可変スリットにより測定すると、12mmの一定のフットプリントが生じた。 SXRDとPXRDの併用: 単結晶回折から得たデータを使用して、粉末回折パターンを、Cu Kα1線により、0.02度のステップサイズで5〜50度2シータの範囲で、Mercuryソフトウェアによりシミュレートした。Bruker TOPASソフトウェアを使用して、計算された粉末回折パターンでは、格子セルパラメーターを調整して、粉末回折(20℃)と単結晶回折(−65℃)の温度の違いを補う。補正された計算による粉末パターンを測定による粉末パターンと比較すると、発明者らは優れた一致を見出し、測定された回折ピークで帰属されないものはなかった。補正された計算による粉末パターンに対応しない余分の回折ピークを測定すれば、別な化学種/ジアステレオマー[(R,S)又は(S,R)形態]の存在が示され得るだろう。著しい/相当な量の別のジアステレオマー及び/又は種が別の結晶相中に存在すれば、それはまず間違いなく新たな回折ピークをつくるだろうが、発明者らはそれを見ていない。したがって、(R,R)形態とは異なる形態が結晶バッチ内に存在することは全く示されていない。 実施例32:(R)−N−((R)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミンビス(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)((R,R)−A−13ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)) N−((R)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン(100mg、0.39mmol、ジアステレオ異性体の1.6/98.4混合物)の酢酸エチル溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(148mg、0.78mmol)の溶液を滴加した。生じた懸濁液を還流に加熱し、沈殿物がほとんど完全に溶解するまでメタノールを加えた。混合物を室温に放冷し、週末の間静置した。溶媒をデカンテーションし、結晶を酢酸エチル(5mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物(R,R)−A−13ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)(180mg、収率77%)を無色の結晶として与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.46(brs,1H),9.14(brs,1H),8.83(brs,1H),7.64−7.53(m,2H),7.53−7.37(m,7H),7.19−7.10(m,4H),4.60−4.38(m,1H),3.91−3.72(m,1H),3.61−3.21(m,4H),2.72−2.58(m,1H),2.30(s,6H),2.08−1.80(m,4H),1.53(d,J=6.3Hz,3H),1.47−1.02(m,4H).(R,R)−A−13ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)の単結晶X線分析を実施例31と同じ技法により実施した。この分析は、絶対配置が(R,R)形態であることを示した。形成された結晶から得たX線分析の座標データを表3に示し、その3−D表示を図2に示す。
実施例33: ヒトα7 nAChR結合アッセイ 化合物が放射性リガンドの結合をヒトα7 nAChRから移す能力を、これらのリガンド依存性イオンチャネルに対する化合物の親和性の尺度として決定した。[125I]−αブンガロトキシン競合結合アッセイが、Cerep Poitiers,Franceによる契約下で、既報の方法に従い実施された(Sharples et al.,J Neurosci.2000;20(8):2783-91)。175cm2フラスコでコンフルエンシーに成長させた、ヒトα7ニコチン性アセチルコリン受容体を安定に発現するSH-SY5Y細胞を、(mm単位で):(150 NaCl、8 K2HPO4、2 KH2PO4、pH7.4、37℃)を含有する温PBSで短時間洗浄し、冷リン酸緩衝液中に剥がし取った。500×gで3分間遠心分離することにより細胞を洗浄し、10mLの氷冷リン酸緩衝液に再懸濁させた。懸濁液を、Ultraturaxを使用して10秒間ホモジナイズし、45,000×gで30分間遠心分離した。ペレットをリン酸緩衝液(元のフラスコあたり0.5mL)に再懸濁させた。SH-SY5Y膜(30μgタンパク質)を、0.05nM[125I]−αBgt及び試験化合物の段階希釈物と共に50mMリン酸緩衝液中2mLの総体積でインキュベートした。α−ブンガロトキシン(1μM)の存在下で非特異的結合を決定した。試料を37℃で120分間インキュベートした。Brandel Cell Harvesterを使用して、ワットマンGFA/Eろ紙(PBS中0.3%ポリエチレンイミン中に一晩予浸した)でろ過することにより、反応を終了させた。各条件を、二連で計測した。シンチレーションカウンターを使用して、ろ紙を放射能に関して計数した。結果を、試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合に対するパーセント阻害率として表した(ここで、阻害(%)=100−[(測定された特異的結合/対照の特異的結合)×100])。 ヒルの式 を用いて平均反復値で作成した競合曲線の非線形回帰分析により、IC50値(対照の特異的結合の最大半量阻害を生じさせる濃度)及びヒル係数(nH)を決定した(式中、Y=特異的結合、A=曲線の左側漸近線、D=曲線の右側漸近線、C=化合物濃度、C50=IC50、及びnH=傾き係数)。 この分析は、Cerepで開発されたソフトウェア(Hillソフトウェア)を用いて実施され、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)((著作権)1997 by SPSS Inc.)によって生成されたデータと比較することによりバリデートされた。阻害定数(Ki)は、チェン・プルソフの式: を使用して計算した(式中、L=アッセイにおける放射性リガンドの濃度、及びKD=受容体に対する放射性リガンドの親和性)。 スキャッチャードプロットを用いてKDを決定する。結果を表4に提供する(h−α7 Ki(μM)として報告する)。 [3H]BRL 43694競合結合(h−5HT3 Ki(μM)) [3H]BRL 43694競合結合試験が、Hope,A.G et al., “Characterization of a human 5-hydroxytryptamine3 receptor type A(h5-HT3R-AS)subunit stably expressed in HEK 293 cells, ” Brit.J.Pharmacol.,(1996)118:1237-1245に記載される方法に従い、Cerep Poitiers, Franceによる契約下で実施された。 簡単に言うと、ヒト5−HT3セロトニン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、175cm2フラスコでコンフルエンスになるまで成長させた。培養培地を吸引した後、(mM単位で):(150 NaCl、8 K2HPO4、2 KH2PO4、pH7.4、37℃)を含有する氷冷PBS中で機械的に撹拌することによって細胞を収集し、4,000gで10分間遠心分離し、その後に細胞ペレットとして−80℃で保存した。このペレットを、必要になったときに解凍し、氷冷ホモジナイゼーション緩衝液(トリス50mM、EGTA 5.0mM、フッ化フェニルメチルスルホニル0.1mM、pH7.6)に再懸濁させてホモジナイズした。このホモジネートを48,000g、40℃で10分間遠心分離した。得られたペレットを、(mM単位で):NaCl 140、KCl 2.8、CaCl2 1.0;MgCl2、2.0;HEPES 10(pH7.4)を含む氷冷結合緩衝液に再懸濁させ、上記のとおり遠心分離した。このペレットを氷冷結合緩衝液に再懸濁させ、Lowry et al., “Protein measurement with the Folin phenol reagent, ” J.Biol.Chem.,(1953)193,265-275)の方法によりタンパク質濃度を決定した。膜ホモジネートを結合緩衝液中約600mg/mLのタンパク質濃度となるように調整した。アッセイチューブに、[3H]BRL 43694及び試験化合物及び0.5mLの膜ホモジネートを含む総反応体積1mlの等容積の結合緩衝液をロードした。膜ホモジネートを加えることにより結合を開始させ、室温で120分間進行させた。3mlの氷冷結合緩衝液を加え、予浸(0.1%(v/v)ポリエチレンイミン)したワットマンGF/Bろ紙により直ちに真空ろ過して、結合した放射性リガンドと遊離している放射性リガンドとを分離した。結合緩衝液をさらに2×3mL加えてろ紙を洗浄し、シンチレーションカウンターを使用して放射能を計数した。 結果は、試験化合物の存在下で得られた対照特異的結合に対するパーセント阻害率(阻害(%)=100−[(測定された特異的結合/対照の特異的結合)×100])として表した。 ヒルの式 を用いて平均反復値で作成した競合曲線の非線形回帰分析により、IC50値(対照の特異的結合の最大半量阻害を生じさせる濃度)及びヒル係数(nH)を決定した(式中、Y=特異的結合、A=曲線の左側漸近線、D=曲線の右側漸近線、C=化合物濃度、C50=IC50、及びnH=傾き係数)。この分析は、Cerepで開発されたソフトウェア(Hillソフトウェア)を用いて実施され、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)((著作権)1997 by SPSS Inc.)によって生成されたデータと比較することによりバリデートされた。 阻害定数(Ki)は、チェン・プルソフの式 を用いて計算した(式中、L=アッセイにおける放射性リガンドの濃度、及びKD=受容体に対する放射性リガンドの親和性)。 スキャッチャードプロットを用いてKDを決定する。結果は表4に提供する(h−5HT3 Ki(μM)として報告する)。
参考までに、文献では、α7 nAChRアゴニストAQW051が、Cerepにより提供された上述のアッセイにおいて255nMのKiを有することが報告された(文献:Ki=28nM;遺伝子組み換えにより発現されたヒトα7−nAChR及び[125I]α−BTX放射性リガンドを使用する放射性リガンド結合アッセイ;Feuerbach et al.,Br.J.Pharmacol.,2014,doi:10.1111/bph.13001)。 実施例34: 新奇物体認識課題: 新奇物体認識(NOR)課題は、CNS障害のげっ歯動物モデルにおける認知、特に認識記憶の評価に通常用いられている行動試験である。この試験は、げっ歯類が見慣れた物体と比較して新奇物体の探索により多くの時間を費やす自然の傾向に基づくものである。新奇物体を探索するという選択は、学習及び認識記憶の使用を反映する。この試験は、アルツハイマー病、他の神経変性疾患、及び精神障害に対する候補治療剤の評価に通常用いられている。 手順: 体重350〜400グラムの雄ウィスターラット(Harlan Laboratories)を逆明暗サイクルで飼育し、暗期の間に試験する。試験は、赤色光下約2〜7ルクスと計測される低ルクス条件下で行った。動物を馴化し、試験前日に秤量した。馴化の間、動物を円筒形のアリーナ内に置き、3分間探索させた。約24時間後に、一組の同一の物体をアリーナの両側に置いて訓練(T1)を行った。3分間のセッションで動物に物体を探索させた。T1の開始前に、化合物の薬物動態プロファイルに応じて試験の15〜60分前に、動物に指定の治療を投与した。薬物又はビヒクルは、体重に基づき5mL/kgで皮下投与した。T1の48時間後に試験(T2)を行った。試験中、1つの見慣れた物体を新奇物体に置き換える。3分間のセッションで動物に両物体を探索させた。 装置の仕様: 動物は、Noldus Ethovision XT(EthoVision XTバージョン:8.5,Noldus Inc. Wageningen, Netherlands)追跡ソフトウェアを使用して、分離帯として各物体につき周囲2センチメートル(cm)を用いて追跡した。試験アリーナは、高さ40cmの不透明で無光沢の黒色アクリル壁を有する直径80cmの円筒からなっていた。物体は、全体の大きさ(高さ8cm×直径8cm)が類似の特製の形状(円錐及び弾丸形)であり、治療群間で釣り合いを取った。 データ分析及び統計: 接触時間は、動物が物体の周囲2cmの範囲内で費やした時間の長さ(秒)として定義した。総接触時間が5秒以下であった動物は全て、試験から除外した。統計的有意性はマン・ホイットニーU検定を用いて決定し、基準はp<0.05に設定した。 結果: 雄ウィスターラット(n=4〜20匹/群)の物体認識課題における自然忘却。T1の30分前に皮下投与によって試験化合物を投与した。試験化合物は48時間の保持間隔を用いた物体認識(平均値+SEM)を改善した。*p<0.05=新奇物体(N)対見慣れた物体(F)。結果を表5に示す。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的且つ個別的に指示されたのと同等に本明細書において参照により組み込まれる。 本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され説明されているが、当業者には、そのような実施形態が例として提供されるに過ぎないことは明らかであろう。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法及び構造並びにそれらの均等物がそれにより包含されるものとする。 |
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