α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物

関連出願の相互参照 本願は、2014年12月16日に出願された米国仮特許出願第62/092,702号明細書及び2015年5月28日に出願された米国仮特許出願第62/167,706号明細書からの優先権の利益を主張する。前述の関連出願の各々は、全体として、参照により本明細書に援用される。

本発明は、α7−nAChRのアゴニスト又はパーシャルアゴニストとして好適な新規ジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物、及びその医薬組成物、並びにこれらの化合物及び組成物の調製方法、並びに認知機能を維持し、治療し及び/又は改善する方法におけるこれらの化合物及び組成物の使用に関する。特に、それらを必要としている患者、例えば、それらから利益を受け得る認知障害の患者及び/又は認知機能の向上を望む患者に化合物又は組成物を投与する方法。

北米における認知疾患、例えば認知症の有病率は人口の約6〜10%であり、これらの症例のかなりの割合をアルツハイマー病が占めている。世界中で多様な病型の認知疾患が高齢化社会の医学的及び社会的問題として確実に深刻化しつつある。一部には、主な病理学的特徴は、神経細胞内の神経原線維変化、アミロイドβプラークの形成、及び/又は主にコリン作動性の、且つ後期にはまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、及びその他のニューロンの神経変性と、それによってもたらされるアセチルコリン及び他の神経伝達物質の欠損に関係し得ると考えられている。一部の理論は、アセチルコリンシグナル伝達の欠損が徐々に広がることが、認知疾患の初期の臨床症状に関与し得ることを示唆している。そのため、一部には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など、コリン作動性機能を改善する化合物が、認知疾患患者の認知障害を軽減し得ると考えられている。最も広く用いられているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、塩酸ドネペジル(Aricept(登録商標))である。

ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、体内で産生されるメッセンジャーアセチルコリンによって活性化される大型のイオンチャネルファミリーを形成している(Galzi and Changeux,Neuropharmacol.1995,34,563−582)。機能性nAChRは5つのサブユニットからなり、これらのサブユニットは異なることも(α1〜9及びβ1〜4、γ、δ、εサブユニットの特定の組み合わせ)、又は同一であることもある(α7〜9)。これが、筋肉、神経系及び他の器官における分布が異なるサブタイプの多様性の形成につながっている(McGehee and Role,Annu.Rev.Physiol.1995,57,521−546)。nAChRの活性化は、細胞へのカチオンの流入及び神経細胞又は筋細胞の刺激を引き起こす。個々のnAChRサブタイプを選択的に活性化させると、この刺激が対応するサブタイプを有する細胞型に限定され、ひいては、例えば筋肉におけるnAChRの刺激など、望ましくない副作用を回避することが可能である。ニコチンによる臨床実験及び様々な動物モデルにおける実験は、中枢ニコチン性アセチルコリン受容体が学習及び記憶過程に関与することを示している(例えば、Rezvani and Levin,Biol.Psychiatry 2001,49,258−267)。α7サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)は、海馬及び大脳皮質など、脳のうち学習及び記憶に重要な領域で特に高い濃度を有する(Seguela et al.,J.Neurosci.1993,13,596−604)。α7 nAChRはカルシウムイオン透過性が特に高く、神経伝達を調節し、軸索の成長に影響を与え、このようにして神経可塑性を調節する(Broide and Leslie,Mol.Neurobiol.1999,20,1−16)。

国際公開第2003/055878号パンフレットは、認知の改善に有用であると言われるα7 nAChRの種々のアゴニストを記載している。国際公開第2003/055878号パンフレットは、ある種のα7 nAChRアゴニストが、特に、軽度認知障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、アルツハイマー病、統合失調症及び他の特定の認知障害などの状況/疾患/症候群で例えば起こるような認知障害後の、知覚、集中力、学習又は記憶の改善に有用であることを示唆している。

本発明のある態様は、式(I):

[式中: R¹及びR²は独立に、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカルを表すか;又はC(R¹)(R²)部分が(3〜4員)炭素環を形成し、ここでR¹及びR²は一緒になってC₂〜C₃−アルキルジラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₂〜C₃−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、CH₃、CH₂CH₃、=O、−OR³、又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R³は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル;C₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;且つ Wは、環系M−I、M−II、M−III、M−IV、M−V、又はM−VI:

によって表される部分を表し、 式中: Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵は独立に、N又はCR⁴を表し;但し、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの2つ以下がNであるものとし; R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−(CO)(CH₂)_mR⁵;−(CO)N(R⁵)(R⁶);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;又はZ¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの隣接するメンバーが(CR⁴)(CR⁴)である場合、(CR⁴)(CR⁴)は、隣接するR⁴置換基(substitutent)が一緒になって(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表すような環を形成してもよく、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルの少なくとも1つの環原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素は、−H、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、−(CO)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキル、又は−(SO₂)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルで置換されているものとし、ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、ハロゲン、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく、更に、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄は0又は2個の=Oによって置換されていてもよいものとし;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、及び(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−(CH₂)_mOR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−(CH₂)_mN(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−(CO)(CH₂)_mR⁵、−(CO)N(R⁵)(R⁶)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R⁵及びR⁶は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R⁵)(R⁶)部分が環を形成し、ここでR⁵及びR⁶は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹は独立に、N又はCR⁷を表し;但し、Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹のうちの2つ以下がNであるものとし; R⁷は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁸;−N(R⁸)(R⁹);−SO₂(CH₂)_mR⁸;−(CO)(CH₂)_mR⁸;−(CO)N(R⁸)(R⁹);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁸、−(CH₂)_mOR⁸、−N(R⁸)(R⁹)、−(CH₂)_mN(R⁸)(R⁹)、−SO₂(CH₂)_mR⁸、−(CO)(CH₂)_mR⁸、−(CO)N(R⁸)(R⁹)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R⁸及びR⁹は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R⁸)(R⁹)部分が環を形成し、ここでR⁸及びR⁹は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; X¹は独立に、N又はCを表し; A¹、A²、A³及びA⁴は独立に、N;NR¹⁰;N(CH₂)_mR¹⁰;O;S;又はCR¹¹を表し;但し、1つのA¹、A²、A³及びA⁴のみがNR¹⁰、O、又はSであるものとし;更に、但し、X¹がNである場合には、A¹、A²、及びA³は独立に、N又はCR¹¹を表すものとし; R¹⁰は独立に、−H;−D;−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹²、−(CH₂)_mOR¹²、−N(R¹²)(R¹³)、−(CH₂)_mN(R¹²)(R¹³)、−SO₂(CH₂)_mR¹²、−(CO)(CH₂)_mR¹³、−(CO)N(R¹²)(R¹³)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹¹は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹²;−N(R¹²)(R¹³);−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹²;−(CH₂)_mOR¹²;−N(R¹²)(R¹³);−(CH₂)_mN(R¹²)(R¹³);−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);−OCF₃;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹²及びR¹³は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹²)(R¹³)部分が環を形成し、ここでR¹²及びR¹³は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; X²は独立に、N又はCを表し; A⁵、A⁶、及びA⁷は独立に、N;NR¹⁴;N(CH₂)_mR¹⁴;O;S;又はCR¹⁵を表し;但し、1つのA⁵、A⁶、及びA⁷のみがNR¹⁴、O、又はSであるものとし;更に、但し、X²がNである場合には、A⁵、A⁶、及びA⁷は独立に、N又はCR¹⁵を表すものとし; R¹⁴は独立に、−H;−D;−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹⁶、−(CH₂)_mOR¹⁶、−N(R¹⁶)(R¹⁷)、−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷)、−SO₂(CH₂)_mR¹⁶、−(CO)(CH₂)_mR¹⁶、−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹⁵は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁶;−N(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁶;−(CH₂)_mOR¹⁶;−N(R¹⁶)(R¹⁷);−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);−OCF₃;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹⁶及びR¹⁷は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹⁶)(R¹⁷)部分が環を形成し、ここでR¹⁶及びR¹⁷は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; G¹、G²、G³、及びG⁴は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸);N(R¹⁹);−N(CH₂)_mR¹⁸;O;S;SO₂;又は(C=O)を表し;但し、G¹、G²、G³、及びG⁴のうちの2つ以下がN(R¹⁹);−N(CH₂)_mR¹⁸、O;S;SO₂;又は(C=O)を表すものとし; R¹⁸は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁹;−N(R¹⁹)(R²⁰);−SO₂(CH₂)_mR¹⁹;−(CO)(CH₂)_mR¹⁹;−(CO)N(R¹⁹)(R²⁰);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹⁹、−(CH₂)_mOR¹⁹、−N(R¹⁹)(R²⁰)、−(CH₂)_mN(R¹⁹)(R²⁰)、−SO₂(CH₂)_mR¹⁹、−(CO)(CH₂)_mR¹⁹、−(CO)N(R¹⁹)(R²⁰)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;且つ R¹⁹及びR²⁰は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹⁹)(R²⁰)部分が環を形成し、ここでR¹⁹及びR²⁰は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し;又はC(R¹⁹)(R²⁰)部分が環を形成し、ここでR¹⁹及びR²⁰は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; mは独立に、1〜6の整数を表す]によって表されるジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物又はその単一の立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明のある態様は、式(I):

[式中: R¹及びR²は独立に、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカルを表すか;又はC(R¹)(R²)部分が(3〜4員)炭素環を形成し、ここでR¹及びR²は一緒になってC₂〜C₃−アルキルジラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₂〜C₃−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、CH₃、CH₂CH₃、=O、−OR³、又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R³は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル;C₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; Wは、環系M−I、M−II、M−III、M−IV、M−V、又はM−VI:

によって表される部分を表し、 Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵は独立に、N又はCR⁴を表し;但し、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの2つ以下がNであるものとし; R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−(CO)(CH₂)_mR⁵;−(CO)N(R⁵)(R⁶);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−(CH₂)_mOR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−(CH₂)_mN(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−(CO)(CH₂)_mR⁵、−(CO)N(R⁵)(R⁶)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R⁵及びR⁶は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R⁵)(R⁶)部分が環を形成し、ここでR⁵及びR⁶は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹は独立に、N又はCR⁷を表し;但し、Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹のうちの2つ以下がNであるものとし; R⁷は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁸;−N(R⁸)(R⁹);−SO₂(CH₂)_mR⁸;−(CO)(CH₂)_mR⁸;−(CO)N(R⁸)(R⁹);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁸、−(CH₂)_mOR⁸、−N(R⁸)(R⁹)、−(CH₂)_mN(R⁸)(R⁹)、−SO₂(CH₂)_mR⁸、−(CO)(CH₂)_mR⁸、−(CO)N(R⁸)(R⁹)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R⁸及びR⁹は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R⁸)(R⁹)部分が環を形成し、ここでR⁸及びR⁹は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; X¹は独立に、N又はCを表し; A¹、A²、A³及びA⁴は独立に、N;NR¹⁰;N(CH₂)_mR¹⁰;O;S;又はCR¹¹を表し;但し、1つのA¹、A²、A³及びA⁴のみがNR¹⁰、O、又はSであるものとし;更に、但し、X¹がNである場合には、A¹、A²、及びA³は独立に、N又はCR¹¹を表すものとし; R¹⁰は独立に、−H;−D;−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹²、−(CH₂)_mOR¹²、−N(R¹²)(R¹³)、−(CH₂)_mN(R¹²)(R¹³)、−SO₂(CH₂)_mR¹²、−(CO)(CH₂)_mR¹³、−(CO)N(R¹²)(R¹³)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹¹は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹²;−N(R¹²)(R¹³);−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹²;−(CH₂)_mOR¹²;−N(R¹²)(R¹³);−(CH₂)_mN(R¹²)(R¹³);−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);−OCF₃;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹²及びR¹³は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹²)(R¹³)部分が環を形成し、ここでR¹²及びR¹³は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; X²は独立に、N又はCを表し; A⁵、A⁶、及びA⁷は独立に、N;NR¹⁴;N(CH₂)_mR¹⁴;O;S;又はCR¹⁵を表し;但し、1つのA⁵、A⁶、及びA⁷のみがNR¹⁴、O、又はSであるものとし;更に、但し、X²がNである場合には、A⁵、A⁶、及びA⁷は独立に、N又はCR¹⁵を表すものとし; R¹⁴は独立に、−H;−D;−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹⁶、−(CH₂)_mOR¹⁶、−N(R¹⁶)(R¹⁷)、−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷)、−SO₂(CH₂)_mR¹⁶、−(CO)(CH₂)_mR¹⁶、−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹⁵は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁶;−N(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁶;−(CH₂)_mOR¹⁶;−N(R¹⁶)(R¹⁷);−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);−OCF₃;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹⁶及びR¹⁷は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹⁶)(R¹⁷)部分が環を形成し、ここでR¹⁶及びR¹⁷は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; G¹、G²、G³、及びG⁴は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸);N(R¹⁹);−N(CH₂)_mR¹⁸;O;S;SO₂;又は(C=O)を表し;但し、G¹、G²、G³、及びG⁴のうちの2つ以下がN(R¹⁹);−N(CH₂)_mR¹⁸、O;S;SO₂;又は(C=O)を表すものとし; R¹⁸は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁹;−N(R¹⁹)(R²⁰);−SO₂(CH₂)_mR¹⁹;−(CO)(CH₂)_mR¹⁹;−(CO)N(R¹⁹)(R²⁰);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹⁹、−(CH₂)_mOR¹⁹、−N(R¹⁹)(R²⁰)、−(CH₂)_mN(R¹⁹)(R²⁰)、−SO₂(CH₂)_mR¹⁹、−(CO)(CH₂)_mR¹⁹、−(CO)N(R¹⁹)(R²⁰)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;且つ R¹⁹及びR²⁰は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹⁹)(R²⁰)部分が環を形成し、ここでR¹⁹及びR²⁰は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し;又はC(R¹⁹)(R²⁰)部分が環を形成し、ここでR¹⁹及びR²⁰は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; mは独立に、1〜6の整数を表す]によって表されるジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物又はその単一の立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明のある態様は、式(I)[式中、R¹及びR²は独立に、非分枝C₁−アルキルラジカルを表す]によって表されるアミド化合物に関し、前記化合物は、式(II):

によって表される。

本発明のある態様は、式(I)[式中、R¹及びR²は一緒になってC₂−アルキルジラジカルを表す]によって表されるアミド化合物に関し、前記化合物は、式(III):

によって表される。

本発明のある態様は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物の単一の立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

本発明のある態様は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物の単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

本発明のある態様は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と;少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。

本発明のある態様は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。

本発明の別の態様は、それを必要としている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、それを必要としている患者の少なくとも1つの認知機能を維持し、治療し、治癒し、及び/又は改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、それを必要としている患者の少なくとも1つの認知機能を維持し、治療し、治癒し、及び/又は改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知障害を有すると診断された患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、それを必要としている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者、例えば、認知障害、限定的認知障害、軽度認知障害、アルツハイマー病、及び/又は統合失調症を有すると診断された患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み;そのようにして患者はそれから利益を受け得る。

本発明の別の態様は、認知障害に関連する1つ以上の症状を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み;ここで患者は認知障害に罹患しているか、又は認知障害を有するとの診断を受けている。

本発明の別の態様は、それを必要としている患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、統合失調症又はアルツハイマー病、例えば、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、又は軽度から中等度のアルツハイマー病のいずれかに関連する認知障害など、認知障害に罹患している患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型の認知症、MCI、LCI、又は統合失調症に罹患しているか、それを有すると診断されているか、又はそれに関連する1つ以上の症状に罹患している患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。例えば、認知障害に罹患しているか、それを有すると診断されているか、又はそれに関連する1つ以上の症状に罹患している患者を治療する方法は、前記患者に以下のうちの少なくとも1つを提供し得る:(i)認知障害に関連する1つ以上の症状を治療し、その進行を最小限に抑え、その悪化を予防し、又はその悪化(detioraration)を減速させる;(ii)認知障害を治療する;(iii)前記認知障害のある患者の認知を改善する;(iv)認知障害に関連する1つ以上の行動症状を改善する;(v)認知機能促進効果を提供する;(vi)以下のうちの少なくとも1つにおける認知機能促進効果を提供する:視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能、又は(vii)前記認知障害のある患者の臨床機能に正の効果を及ぼす。

本発明の別の態様は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型の認知症、MCI、LCI、又は統合失調症に罹患しているか、又はそれを有すると診断されている、AChEIによって以前治療を受けたことがあるか、又は現在治療を受けている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み;ここでこの方法は以前又は現在AChEIで治療されている患者の認知障害に関連する1つ以上の症状を改善する。

本発明の別の態様は、認知障害に罹患しているか、又はそれを有すると診断された患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み;ここでこの方法は、前記認知障害のある患者の認知に正の効果を及ぼすか、又は臨床機能に正の効果を及ぼし、及び前記患者はAChEIによって以前治療を受けたことがあるか、又は現在治療を受けている。

本発明の別の態様は、推定認知疾患を有すると診断された患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知疾患(cognitve disease)患者の1つ以上の症状を改善又は実質的に改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知疾患(cognitve disease)患者の少なくとも1つの症状の悪化を減速させる方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知疾患に罹患している患者の認知疾患に関連する1つ以上の症状を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

別の態様は、認知疾患に罹患している患者の1つ以上の認知疾患の進行速度を最小限に抑え、又は実質的に停止させる方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知疾患に罹患している患者の1つ以上の認知疾患の進行を実質的に食い止め又は好転させる方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含み;ここで前記有効量は有効用量で投与される。

本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含み、ここで式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される。

本発明の別の態様は、認知症を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含み;ここで医薬組成物は錠剤の形態である。

本発明の別の態様は、認知疾患を有し且つアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与を受けている患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の有効用量を患者に投与するステップを含み;ここで治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の投与を中止した後に、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩で治療することを含む。

(R)−2,2−ジメチル−N−((R)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミンフマレートの形成された結晶の三次元表現を示す。

(R)−N−((R)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミンビス(4−メチルベンゼンスルホネート)の形成された結晶の三次元表現を示す。

本発明のある実施形態は、式(I):

[式中: R¹及びR²は独立に、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカルを表すか;又はC(R¹)(R²)部分が(3〜4員)炭素環を形成し、ここでR¹及びR²は一緒になってC₂〜C₃−アルキルジラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₂〜C₃−アルキルジラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、CH₃、CH₂CH₃、=O、−OR³、又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R³は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル;C₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;且つ Wは、環系M−I、M−II、M−III、M−IV、M−V、又はM−VI:

によって表される部分を表し、 式中: Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵は独立に、N又はCR⁴を表し;但し、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの2つ以下がNであるものとし; R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−(CO)(CH₂)_mR⁵;−(CO)N(R⁵)(R⁶);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;又はZ¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの隣接するメンバーが(CR⁴)(CR⁴)である場合、(CR⁴)(CR⁴)は、隣接するR⁴置換基(substitutent)が一緒になって(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表すような環を形成してもよく、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルの少なくとも1つの環原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素は、−H、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、−(CO)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキル、又は−(SO₂)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルで置換されているものとし、ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、ハロゲン、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく、更に、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄は0又は2個の=Oによって置換されていてもよいものとし;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、及び(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−(CH₂)_mOR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−(CH₂)_mN(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−(CO)(CH₂)_mR⁵、−(CO)N(R⁵)(R⁶)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R⁵及びR⁶は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R⁵)(R⁶)部分が環を形成し、ここでR⁵及びR⁶は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹は独立に、N又はCR⁷を表し;但し、Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹のうちの2つ以下がNであるものとし; R⁷は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁸;−N(R⁸)(R⁹);−SO₂(CH₂)_mR⁸;−(CO)(CH₂)_mR⁸;−(CO)N(R⁸)(R⁹);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁸、−(CH₂)_mOR⁸、−N(R⁸)(R⁹)、−(CH₂)_mN(R⁸)(R⁹)、−SO₂(CH₂)_mR⁸、−(CO)(CH₂)_mR⁸、−(CO)N(R⁸)(R⁹)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R⁸及びR⁹は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R⁸)(R⁹)部分が環を形成し、ここでR⁸及びR⁹は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; X¹は独立に、N又はCを表し; A¹、A²、A³及びA⁴は独立に、N;NR¹⁰;N(CH₂)_mR¹⁰;O;S;又はCR¹¹を表し;但し、1つのA¹、A²、A³及びA⁴のみがNR¹⁰、O、又はSであるものとし;更に、但し、X¹がNである場合には、A¹、A²、及びA³は独立に、N又はCR¹¹を表すものとし; R¹⁰は独立に、−H;−D;−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹²、−(CH₂)_mOR¹²、−N(R¹²)(R¹³)、−(CH₂)_mN(R¹²)(R¹³)、−SO₂(CH₂)_mR¹²、−(CO)(CH₂)_mR¹³、−(CO)N(R¹²)(R¹³)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹¹は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹²;−N(R¹²)(R¹³);−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹²;−(CH₂)_mOR¹²;−N(R¹²)(R¹³);−(CH₂)_mN(R¹²)(R¹³);−SO₂(CH₂)_mR¹²;−(CO)(CH₂)_mR¹²;−(CO)N(R¹²)(R¹³);−OCF₃;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹²及びR¹³は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹²)(R¹³)部分が環を形成し、ここでR¹²及びR¹³は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; X²は独立に、N又はCを表し; A⁵、A⁶、及びA⁷は独立に、N;NR¹⁴;N(CH₂)_mR¹⁴;O;S;又はCR¹⁵を表し;但し、1つのA⁵、A⁶、及びA⁷のみがNR¹⁴、O、又はSであるものとし;更に、但し、X²がNである場合には、A⁵、A⁶、及びA⁷は独立に、N又はCR¹⁵を表すものとし; R¹⁴は独立に、−H;−D;−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹⁶、−(CH₂)_mOR¹⁶、−N(R¹⁶)(R¹⁷)、−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷)、−SO₂(CH₂)_mR¹⁶、−(CO)(CH₂)_mR¹⁶、−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹⁵は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁶;−N(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;ヘテロアリールラジカル;又はW部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁶;−(CH₂)_mOR¹⁶;−N(R¹⁶)(R¹⁷);−(CH₂)_mN(R¹⁶)(R¹⁷);−SO₂(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)(CH₂)_mR¹⁶;−(CO)N(R¹⁶)(R¹⁷);−OCF₃;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく; R¹⁶及びR¹⁷は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹⁶)(R¹⁷)部分が環を形成し、ここでR¹⁶及びR¹⁷は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; G¹、G²、G³、及びG⁴は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸);N(R¹⁹);−N(CH₂)_mR¹⁸;O;S;SO₂;又は(C=O)を表し;但し、G¹、G²、G³、及びG⁴のうちの2つ以下がN(R¹⁹);−N(CH₂)_mR¹⁸、O;S;SO₂;又は(C=O)を表すものとし; R¹⁸は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR¹⁹;−N(R¹⁹)(R²⁰);−SO₂(CH₂)_mR¹⁹;−(CO)(CH₂)_mR¹⁹;−(CO)N(R¹⁹)(R²⁰);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;アリールラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、アリールラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR¹⁹、−(CH₂)_mOR¹⁹、−N(R¹⁹)(R²⁰)、−(CH₂)_mN(R¹⁹)(R²⁰)、−SO₂(CH₂)_mR¹⁹、−(CO)(CH₂)_mR¹⁹、−(CO)N(R¹⁹)(R²⁰)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;且つ R¹⁹及びR²⁰は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表すか;又はN(R¹⁹)(R²⁰)部分が環を形成し、ここでR¹⁹及びR²⁰は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し;又はC(R¹⁹)(R²⁰)部分が環を形成し、ここでR¹⁹及びR²⁰は一緒になってC₂〜C₆−アルキルジラジカル又は(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表し; mは独立に、1〜6の整数を表す]によって表されるジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物又はその単一の立体異性体若しくは薬学的に許容可能な塩を提供する。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができる。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、例えば、Z¹はNを表し、且つZ²、Z³、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;Z²はNを表し、且つZ¹、Z³、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;Z³はNを表し、且つZ¹、Z²、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;Z¹及びZ²は各々Nを表し、且つZ³、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;Z¹及びZ³は各々Nを表し、且つZ²、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;Z¹及びZ⁴は各々Nを表し、且つZ²、Z³、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;Z¹及びZ⁵は各々Nを表し、且つZ²、Z³、及びZ⁴は各々独立に、CR⁴を表し;Z²及びZ³は各々Nを表し、且つZ¹、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し;又はZ²及びZ⁴は各々Nを表し、且つZ¹、Z³、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの少なくとも1つ又は2つはCR⁴を表し、前記R⁴は、−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−(CO)(CH₂)_mR⁵;−(CO)N(R⁵)(R⁶);−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;又は(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカル及び(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−(CH₂)_mOR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−(CH₂)_mN(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−(CO)(CH₂)_mR⁵、−(CO)N(R⁵)(R⁶)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの少なくとも1つ又は2つはCR⁴を表し、前記R⁴は、−F;−Cl;−Br;−I;又は−CNを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの少なくとも1つ又は2つはCR⁴を表し、式中、前記R⁴はアリールラジカル又はヘテロアリールラジカルを表し;ここでアリールラジカル及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−(CH₂)_mOR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−(CH₂)_mN(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−(CO)(CH₂)_mR⁵、−(CO)N(R⁵)(R⁶)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵は各々独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−OCH₃;−OCF₃;C₁〜C₃−アルキルラジカル;−CF₃;又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₃−アルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、分枝又は非分枝C₁〜C₃−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₃−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。例えば、特定の実施形態において、Z¹、Z²、Z⁴、及びZ⁵は独立に、CR⁴を表し、前記R⁴は−H又は−Dを表し;且つZ³は独立に、CR⁴を表し、前記R⁴は、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−OCH₃;−OCF₃;C₁〜C₃−アルキルラジカル;−CF₃;又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₃−アルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、分枝又は非分枝C₁〜C₃−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、又はC₁〜C₃−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Iによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z¹、Z²、Z⁴、及びZ⁵は独立に、CR⁴を表し、前記R⁴は−H又は−Dを表し;且つZ³は独立に、CR⁴を表し、前記R⁴は−Cl;−OCH₃;−OCF₃;C₁〜C₃−アルキルラジカル;−CF₃;又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができる。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X¹はCを表す。例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し、且つA³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表す]。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z⁶又はZ⁷のいずれか一方はCR⁷を表し、前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し、又は式中、Z⁸又はZ⁹のいずれか一方はCR⁷を表し、前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す。

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下によって表される部分を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹はCR⁷を表し、Z⁶、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹の前記R⁷のうちの1つは、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す]。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−1[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁷の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶、Z⁸、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−1によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し、例えば式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、例えばA¹及びA²は独立に、表し、式中、R¹¹は独立に、−H、−F、−Cl、C₁〜C₄−アルキルラジカル、−CF₃、又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し、且つA³はOを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−2[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁸の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶、Z⁷、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−2によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し、例えば式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、例えばA¹及びA²は独立に、表し、式中、R¹¹は独立に、−H、−F、−Cl、−Br、−CN、−OR¹²、−OCF₃、C₁〜C₄−アルキルラジカル、−CF₃、又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下によって表される部分を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁷、Z⁸、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表し、Z⁷、Z⁸、及びZ⁹の前記R⁷のうちの1つは、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す]。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−3[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁷の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁸及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−3によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−4[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁸の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁷及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−4によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下によって表される部分を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶、Z⁸、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表し、Z⁶、Z⁸、及びZ⁹の前記R⁷のうちの1つは、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す]。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−5[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁸の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−5によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下によって表される部分を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶、Z⁷、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表し、Z⁶、Z⁷、及びZ⁹の前記R⁷のうちの1つは、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す]。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−6[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁷の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−6によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、例えば、式中、R¹¹は独立に、−H、−F、−Cl、−OCF₃、C₁〜C₄−アルキルラジカル、−CF₃、又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し、例えば式中、R¹¹は独立に、−Hを表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し、例えば式中、A³はOを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下によって表される部分を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶、Z⁷、及びZ⁸は独立に、CR⁷を表し、Z⁶、Z⁷、及びZ⁸の前記R⁷のうちの1つは、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す]。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−7[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁷の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶及びZ⁸は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−7によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−8[式中、X¹はCを表す]によって表される部分を表すWを含むことができ、Z⁸の前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す:

[式中、A¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;A³は独立に、NR¹⁰、O、又はSを表し;且つZ⁶及びZ⁷は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−8によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表し;又は式中、A¹はNを表し及びA²はCR¹¹を表し、且つA³は、NR¹⁰、O、又はSを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−1〜M−II−8のいずれか1つによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、R⁷は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−OR⁸;−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₆−アルキルラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁸、−(CH₂)_mOR⁸、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;例えば、式中、R⁷は独立に、−H又は−Dを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−1〜M−II−8のいずれか1つによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、R¹¹は独立に、−H;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−OR¹²;−(CH₂)_mOR¹²;−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;又はC₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表し;例えば、式中、R¹¹は独立に、−H;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−OR¹²;−(CH₂)_mOR¹²;−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;又はC₁〜C₂−ハロアルキルラジカルを表し;例えば、式中、R¹¹は独立に、−H;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−OR¹²;−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;−CF₃;又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−II−1〜M−II−8のいずれか1つによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、R¹²は独立に、−H、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、又はC₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができる。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X¹はNを表す。例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

[式中、A¹、A²、及びA3は独立に、N又はCR¹¹を表す]。特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A¹は独立に、CR¹¹を表し;且つA²及びA³は独立に、N又はCR¹¹を表し;例えば、式中、A²は独立に、CR¹¹を表し;且つA¹及びA³は独立に、N又はCR¹¹を表し;例えば、式中、A³は独立に、CR¹⁰を表し;且つA¹及びA²は独立に、N又はCR¹¹を表し;又は特定の実施形態において、例えば、式中、A¹、A²、及びA³の各々がNを表す。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、Z⁶又はZ⁷のいずれか一方はCR⁷を表し、前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表し、又は式中、Z⁸又はZ⁹のいずれか一方はCR⁷を表し、前記R⁷は、W部分をカルボニル部分に直接付加する結合を表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIIによって表される部分を表すWを含むことができる。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIIは、以下の環系のうちの1つによって表される部分を表す:

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができる。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X²はCを表す。例えば、環系M−IVによって表される部分を表すWを含む、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、以下のうちの1つによって表される部分を含むことができる:

[式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表す]。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表す:

[式中、Z¹、Z²、Z³、及びZ⁴は独立に、CR⁴を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IV−1によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−I;−CN;−NO₂;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−OCF₃;C₁〜C₆−アルキルラジカル;C₁〜C₆−ハロアルキルラジカル;C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル;(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、C₁〜C₆−アルキルラジカル、(3〜6員)−ヘテロシクロアルキルラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IV−1によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、R⁵及びR⁶は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₃−アルキルラジカル;又はC₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹及びZ²は独立に、CHを表し;且つZ³及びZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−CN;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;−CF₃;C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル;6員ヘテロシクロアルキルラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、C₁〜C₄−アルキルラジカル、6員ヘテロシクロアルキルラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₂−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ⁴は独立に、CHを表し;且つZ³は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−CN;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;−CF₃;C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル;6員ヘテロシクロアルキルラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、C₁〜C₄−アルキルラジカル、6員ヘテロシクロアルキルラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₂−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ⁴は独立に、CHを表し;且つZ³は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;−CF₃;又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカルは、−D、−F、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₂−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;及び式中、R⁵及びR⁶は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₃−アルキルラジカル;又はC₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し、例えば、A⁷はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ⁴は独立に、CHを表し;且つZ³は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−OCH₃;−NH₂;−CH₃;−CF₃;又はシクロプロピルラジカルを表し、例えば、式中、R⁴は独立に、−H、−D、−F、−Cl、−Br、−OCH₃、−CH₃、又はシクロプロピルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ³は独立に、CHを表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−CN;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−SO₂(CH₂)_mR⁵;−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;−CF₃;C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル;6員ヘテロシクロアルキルラジカル;又はヘテロアリールラジカルを表し;ここで、C₁〜C₄−アルキルラジカル、6員ヘテロシクロアルキルラジカル、及びヘテロアリールラジカルは、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO₂、−OR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₂−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ³は独立に、CHを表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−OR⁵;−N(R⁵)(R⁶);−OCF₃;C₁〜C₄−アルキルラジカル;−CF₃;又はC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルを表し;ここでC₁〜C₄−アルキルラジカルは、−D、−F、分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₄−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₂−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく;及び式中、R⁵及びR⁶は独立に、−H;分枝又は非分枝C₁〜C₃−アルキルラジカル;又はC₃〜C₆−シクロアルキルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ³は独立に、CHを表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−Br;−OCH₃;−NH₂;−CH₃;−CF₃;又はシクロプロピルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ³は独立に、CHを表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−F;−Cl;−OCH₃;−CH₃;−CF₃;又はシクロプロピルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹、Z²、及びZ³は独立に、CHを表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−F;−Cl;−CN;−OCH₃;−OCH₂CH₃;−OCF₃;又はシクロプロピルラジカルを表し、例えば、式中、R⁴は独立に、−H;−F;−CN;−OCH₂CH₃;−OCF₃;又はシクロプロピルラジカルを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し、式中、A⁵はN又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表し;且つA⁷は、NR¹⁴、N(CH₂)_mR¹⁴、O、又はSを表し、好ましくはA⁷はO又はSを表し;及び式中、Z¹は独立に、CHを表し;Z²は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H又は−Fを表し;Z³は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−Cl;−Br;−OCH₃;−CH₃;又はシクロプロピルラジカルを表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−H;−D;−F;−Cl;−CN;−OCH₂CH₃;−OCF₃;又はシクロプロピルラジカルを表し;例えば、式中、Z¹及びZ²は独立に、CHを表し;Z³は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−Cl又は−CH₃を表し;且つZ⁴は独立に、CR⁴を表し、式中、R⁴は独立に、−F又は−Clを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X²はCを表す。例えば、環系M−IVによって表される部分を表すWを含む、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、以下のうちの1つによって表される部分を含むことができる:

[式中、A⁵はNR¹⁴;O;又はSを表し、好ましくはA⁵はO又はSを表す]。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X²はNを表す。例えば、環系M−IVによって表される部分を表すWを含む、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、以下のうちの1つによって表される部分を含むことができる:

[式中、A⁵及びA⁶は独立に、N又はCR¹⁵を表し、好ましくはA⁵及びA⁶はCR¹⁵を表し、式中、R¹⁵は好ましくは−Hを表す]。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X²はNを表す。例えば、環系M−IVによって表される部分を表すWを含む、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、以下のうちの1つによって表される部分を含むことができる:

[式中、A⁵及びA⁷は独立に、N又はCR¹⁵を表す]。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、式中、X²はNを表す。例えば、環系M−IVによって表される部分を表すWを含む、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、以下のうちの1つによって表される部分を含むことができる:

[式中、A⁶及びA⁷は独立に、N又はCR¹⁵を表す]。

例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IV−22によって表される部分を表すWを含むことができる:

[式中、Z¹、Z²、及びZ³は独立に、CR⁴を表し;A⁶はCR¹⁵を表し;且つA⁷はNを表す]。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Vによって表される部分を表すWを含むことができる。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−Vによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−Vは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VIによって表される部分を表すWを含むことができる。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−VIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−VIは、以下のうちの1つによって表される部分を表す:

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−VIは、環系M−VI−1によって表される部分を表す:

[式中、Z⁶、Z⁷、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VI−1によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、G¹及びG⁴は独立に、−NH又はOを表し;且つG²及びG³は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸)を表し;例えば、式中、G¹及びG⁴は独立に、Oを表し;且つG²及びG³は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸)を表し、式中、R¹⁸は独立に、−Hを表す。

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−VIは、環系M−VI−3によって表される部分を表す:

[式中、Z⁶及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−VI−1によって表される部分を表すWを含むことができ、式中、G¹及びG⁴は独立に、−NH又はOを表し;且つG²及びG³は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸)を表し;例えば、式中、G¹及びG⁴は独立に、Oを表し;且つG²及びG³は独立に、C(R¹⁸)(R¹⁸)を表し、式中、R¹⁸は独立に、−Hを表す。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−I、M−IV、又はM−Vによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでZ¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの隣接するメンバーは(CR⁴)(CR⁴)であり、(CR⁴)(CR⁴)は、隣接するR⁴置換基(substitutent)が一緒になって(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表すような環を形成し、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルの少なくとも1つの環原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、但し、少なくとも1つの環原子が窒素である場合、その窒素は非置換である(具体的には−N(H)−である)か、又は分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、−(CO)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキル、又は−(SO₂)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルで置換されているものとし、ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、ハロゲン、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよく、更に、但し、少なくとも1つの環原子が硫黄である場合、その硫黄は0又は2個の=Oによって置換されていてもよいものとし;且つ前記(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルのアルキル部分は、−D、−F、−Cl、−Br、−I、−OR⁵、−(CH₂)_mOR⁵、−N(R⁵)(R⁶)、−(CH₂)_mN(R⁵)(R⁶)、−SO₂(CH₂)_mR⁵、−(CO)(CH₂)_mR⁵、−(CO)N(R⁵)(R⁶)、−OCF₃、分枝又は非分枝C₁〜C₆−アルキルラジカル、C₃〜C₆−シクロアルキルラジカル、C₁〜C₆−ヒドロキシアルキルラジカル、又はC₁〜C₆−ハロアルキルラジカルを含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。例えば、特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−I、M−IV、又はM−Vによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでZ¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの隣接するメンバーは(CR⁴)(CR⁴)であり、例えば、隣接するメンバーZ¹及びZ²が(CR⁴)(CR⁴)であるか、隣接するメンバーZ²及びZ³が(CR⁴)(CR⁴)であるか、隣接するメンバーZ³及びZ⁴が(CR⁴)(CR⁴)であるか、又は隣接するメンバーZ⁴及びZ⁵が(CR⁴)(CR⁴)であり、(CR⁴)(CR⁴)は、隣接するR⁴置換基(substitutent)が一緒になって(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表すような環を形成し、ここで(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルの少なくとも1つの環原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、例えば、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルの少なくとも2つの環原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択され、但し、少なくとも1つの環原子、又は少なくとも2つの環原子が独立に、窒素である場合、その窒素は非置換である(具体的には−N(H)−である)か、又は分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルラジカル、C₃〜C₄−シクロアルキルラジカル、−(CO)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキル、又は−(SO₂)−分枝又は非分枝C₁〜C₄−アルキルで置換されているものとし、ここでC₁〜C₄−アルキルラジカル及びC₃〜C₄−シクロアルキルラジカルは、−D、ハロゲン、=O、−OH、−OC₁〜C₄−アルキル又は−OCF₃を含む4個以下のラジカル置換基によって置換されていてもよい。例えば、特定の実施形態において、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの隣接するメンバーは(CR⁴)(CR⁴)であり、(CR⁴)(CR⁴)は、隣接するR⁴置換基(substitutent)が一緒になって(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表すような環を形成し、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、−OCH₂CH₂CH₂−、−OCH₂CH₂N(H)−、−OCH₂CH₂N(C₁〜C₄−アルキル)−、例えば−OCH₂CH₂N(Me)−;−CH₂CH₂CH₂N(CO)(C₁〜C₄−アルキル)−、−N(H)CH₂CH₂O−、−N(C₁〜C₄−アルキル)CH₂CH₂O−、例えば−N(Me)CH₂CH₂O−;−OCH₂CH₂O−;−OCF₂O−;又は−CH₂CH₂CH₂O−を含む。本明細書に記載される目的上、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルが特定される場合、それは、環系M−I、M−IV、又はM−V上で、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、及びZ⁵のうちの隣接するメンバーの数字が小さいものから大きいものへの順番で参照及び付加の両方がなされる。例えば、例示として、環系M−IV−1によって表される部分を表すW[式中、A⁷はSであり、且つ隣接するメンバーZ¹及びZ²は(CR⁴)(CR⁴)であり、(CR⁴)(CR⁴)は、隣接するR⁴置換基(substitutent)が一緒になって(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルを表すような環を形成し、(3〜6員)−ヘテロアルキルジラジカルは、(i)−OCH₂CH₂CH₂−、(ii)−OCH₂CH₂N(H)−;(iii)−N(H)CH₂CH₂O−;(iv)−OCH₂CH₂O−;(v)−OCF₂O−;又は(vi)−CH₂CH₂CH₂O−である]の得られる環系であれば、以下の構造によって表されることになる:

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−I〜M〜VIによって表される部分を表すW[式中、R¹及びR²は独立に、非分枝C₁−アルキルラジカルを表す]を含むことができ、前記化合物は、式(II)によって表される:

特定の実施形態において、例えば、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−I〜M〜VIによって表される部分を表すW[式中、R¹及びR²は一緒になってC₂−アルキルジラジカルを表す]を含むことができ、前記化合物は、式(III)によって表される:

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、化合物の、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、単一のエナンチオマー、又は単一のジアステレオマー、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含むことができる。特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、互変異性体の混合物、実質的に単一の互変異性型、又は単一の互変異性型、例えばW内に含まれる互変異性体を含むことができ、例えば、互変異性体は、ヒドロキシル基で置換されたヘテロアリール環炭素に隣接するヘテロアリール環窒素を含有するW内に含まれ得る。

上記及び以下の、本発明の化合物を記載するために本明細書で用いられる化学名及び構造図は、ChemBioDraw Ultra(登録商標)バージョン12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,Mass.から入手可能)を使用して作成した。

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩を含み得る: N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド; 2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド; 3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−ブロモ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; 7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−ニトロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5,6−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド; 3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; 3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド; 2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド; 2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド; 2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド; 2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド; 2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 3−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−モルホリノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−ブロモ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−(メチルスルホニル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;及び N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩を含み得る: 2−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド; 6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(ジメチルアミノ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド; 7−(tert−ブチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−プロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; 2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 2−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド; 6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5,6−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−5,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(ジメチルアミノ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(メチルスルホニル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−モルホリノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド; 2−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 7−(tert−ブチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(1−メチルシクロプロピル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−プロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−メトキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(メトキシメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−(メトキシメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキサミド; 2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; 2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド; 6−(tert−ブチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド; 3,4−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メトキシ−3−メチルベンズアミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド;; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−6−カルボキサミド; 2−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド; 6−(ジメチルアミノ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−(tert−ブチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; 3,4−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; 4−メトキシ−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−3−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−7−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボキサミド; 2,2−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; 6−(ジメチルアミノ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド. N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;及び 6−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: 7−シクロブチル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロブチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(tert−ブトキシ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(tert−ブトキシ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; 1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; 2−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; 2−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; 7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロブトキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロブトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6,7−ジメチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシ−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−イソプロポキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−エトキシ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−エトキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,7−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−g]ベンゾフラン−7−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−g]ベンゾフラン−7−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロチエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−7−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; 4−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 2,2−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−7−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]ベンゾフラン−2−カルボキサミド; 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]ベンゾフラン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5,7−ジフルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 4−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 3−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 2−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 4−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 7−(1−フルオロシクロプロピル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]イソベンゾフラン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロポキシ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロポキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5,6−ジフルオロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 3−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)インドリジン−6−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−フルオロシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]イソベンゾフラン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)インドリジン−6−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド;及び N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド;

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する化合物、並びにその単一のエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩を含み得る: N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; 7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; 2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; 6−ブロモ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 5−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; 7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;及び 2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド; (S)−4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−ブロモ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−ブロモ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; (S)−4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; (R)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−ニトロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−ニトロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5,6−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5,6−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド; (R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (S)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド; (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド; (S)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド; (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド; (S)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド; (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド; (S)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド; (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド; (S)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−3−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−3−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−モルホリノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−モルホリノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−ブロモ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−ブロモ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−(メチルスルホニル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(メチルスルホニル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド;及び (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−2−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド; (S)−2−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド; (R)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6,7−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(ジメチルアミノ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(ジメチルアミノ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド; (R)−7−(tert−ブチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(tert−ブチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−メチルシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−プロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−プロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−2−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド; (S)−2−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド; (R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−イソプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5,6−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5,6−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−5,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−5,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(ジメチルアミノ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(ジメチルアミノ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(メチルスルホニル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(メチルスルホニル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−モルホリノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−モルホリノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド; (R)−2−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−2−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−7−(tert−ブチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(tert−ブチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(1−メチルシクロプロピル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(1−メチルシクロプロピル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−プロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−プロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−メトキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−メトキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シアノ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(メトキシメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(メトキシメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−(メトキシメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(メトキシメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキサミド; (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド; (R)−6−(tert−ブチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(tert−ブチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド; (R)−3,4−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド; (S)−3,4−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メトキシ−3−メチルベンズアミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メトキシ−3−メチルベンズアミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−7−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)キノリン−6−カルボキサミド; (R)−2−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (S)−2−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−6−カルボキサミド; (R)−6−(ジメチルアミノ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−(tert−ブチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(tert−ブチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−2−カルボキサミド; (R)−3,4−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; (S)−3,4−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; (R)−4−メトキシ−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; (S)−4−メトキシ−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−3−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−7−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−7−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)キノリン−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−7−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボキサミド; (R)−2,2−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド; (S)−2,2−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−5−カルボキサミド; (R)−6−(ジメチルアミノ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド. (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;及び (S)−6−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−7−シクロブチル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロブチル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロブチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロブチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(tert−ブトキシ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(tert−ブトキシ)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(tert−ブトキシ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(tert−ブトキシ)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−1−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−2−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−2−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−2−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (S)−2−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(ジフルオロメチル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(ジフルオロメチル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(オキセタン−3−イル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(オキセタン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロブトキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロブトキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シアノ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−イソプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロブトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロブトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6,7−ジメチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6,7−ジメチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシ−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシ−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−イソプロポキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−イソプロポキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−エトキシ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−エトキシ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−イソプロポキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−エトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−エトキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−エトキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,7−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,7−ジメチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−g]ベンゾフラン−7−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−g]ベンゾフラン−7−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−g]ベンゾフラン−7−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,2−g]ベンゾフラン−7−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5,7−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロチエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−7−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,2−ジフルオロチエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−7−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−4−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (S)−4−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3’,2’:5,6]ベンゾ[1,2−b][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−2,2−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−7−カルボキサミド; (S)−2,2−ジフルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d][1,3]ジオキソール−7−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]ベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロ−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5,7−ジフルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5,7−ジフルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−シクロプロピル−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−5−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−4−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−4−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−3−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−3−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−2−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−2−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−4−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−4−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,7−ジフルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−フルオロフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−4−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−7−(1−フルオロシクロプロピル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−(1−フルオロシクロプロピル)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]イソベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]イソベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロポキシ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロポキシ−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロポキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロポキシ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5,6−ジフルオロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−5,6−ジフルオロ−7−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−3−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−3−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−c]ピリミジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)インドリジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)インドリジン−6−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (S)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−フルオロシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(1−フルオロシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]イソベンゾフラン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6,8−ジヒドロチエノ[2,3−e]イソベンゾフラン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−6−クロロ−7−シクロプロポキシ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチル−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5,6−ジフルオロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (S)−3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)インドリジン−6−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)インドリジン−6−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルピロロ[1,2−a]ピラジン−3−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド;及び (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−カルボキサミド;

特定の実施形態において、式(I)によって表されるアミド化合物の具体的な例は、まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド; (R)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−6−ブロモ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;及び (R)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IVによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IVは、環系M−IV−1によって表される部分を表し:

[式中、Z¹、Z²、Z³、及びZ⁴は独立に、CR⁴を表し;A⁵はCR¹⁵を表し;且つA⁷はSを表す]; 且つ、まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−ブロモ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−フルオロ−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6,7−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−6−クロロ−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シアノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−7−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド; (R)−5−フルオロ−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;及び (R)−7−エトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、環系M−II−1によって表される部分を表し:

[式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し;A³はOを表し;且つZ⁶、Z⁸、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]; まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド; (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド;及び (R)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、環系M−II−6によって表される部分を表し:

[式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し;A³はOを表し;且つZ⁶及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]; まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド;及び (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、環系M−II−2によって表される部分を表し:

[式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し;A³はNR¹⁰を表し;且つZ⁶、Z⁷、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]; まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド。

特定の実施形態において、式(I)、(II)、又は(III)によって表されるアミド化合物は、環系M−IIによって表される部分を表すWを含むことができ、ここでM−IIは、環系M−II−2によって表される部分を表し:

[式中、A¹及びA²は独立に、CR¹¹を表し;A³はSを表し;且つZ⁶、Z⁷、及びZ⁹は独立に、CR⁷を表す]; まとめて又は個別に、以下に列挙する単一のエナンチオマー、及びその薬学的に許容可能な塩を含み得る: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド;及び (R)−2−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド。

本明細書で使用されるとき、用語「治療している」(又は「治療する」又は「治療」)は、特記されない限り、疾患に関連する症状及び/又は疾患を改善し、修正し、低下させ、妨げ、阻止し、抑え、最小限にし、遅延させ、終わらせ、止め、治癒し、及び/又は好転させることを包含する一般に受け入れられている意味を含む。治療には療法的投与及び予防的投与の両方が含まれ得る。例えば、認知障害を有すると診断された患者における認知障害の治療には、限定はされないが、認知障害を治癒すること、認知障害に関連する1つ以上の症状の悪化を阻止すること;認知障害に罹患している患者の認知を改善すること、認知障害の進行を遅延させること及び/又は認知障害を修正することが含まれ得る。

本明細書で使用されるとき、用語「有効用量」(又は「用量」)は、特記されない限り、治療上許容可能な用量、治療上許容可能な量、治療上有効な用量、治療上有効な量、薬学的に許容可能な用量、薬学的に許容可能な量、薬学的に有効な用量、又は薬学的に有効な量を含むものと理解される。

本明細書で使用されるとき、用語「認知障害」は、特記されない限り、以下のうちの少なくとも1つを含む:限定的認知障害(LCI)、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(又はアルツハイマー型認知症)又は特定のステージのアルツハイマー病、例えば、プレアルツハイマー病、初期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病、重度アルツハイマー病、プレアルツハイマー病から軽度アルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、中等度から重度のアルツハイマー病、統合失調症(例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症)、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症。

アルツハイマー病には、特記されない限り、治療目的で患者の認知障害の型又は程度を特徴付けるために用いられる副診断的分類の任意のものが含まれ得る。アルツハイマー病患者の認知障害の程度を特徴付けるために一般に参照される診断尺度としては、3段階アルツハイマー病モデルが挙げられる。この3段階は、軽度の段階(「初期アルツハイマー病」又は「軽度アルツハイマー病」又は「初期段階アルツハイマー病」又は「軽度アルツハイマー型認知症」とも称される)、中等度の段階(「中期アルツハイマー病」又は「中等度アルツハイマー病」又は「中期段階アルツハイマー病」又は「中等度アルツハイマー型認知症」とも称される)、及び重度の段階(後期アルツハイマー病」又は「重度アルツハイマー病」又は「後期段階アルツハイマー病」又は「重度アルツハイマー型認知症」とも称される)からなる。軽度段階のアルツハイマー病の点まで進行していない状態の患者については、プレアルツハイマー病を有すると診断され得る。また、治療目的で、プレアルツハイマー病から軽度段階のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、又は中等度から重度のアルツハイマー病など、段階をひとまとめにして特徴付けることも珍しくない。アルツハイマー病を有する患者の認知障害の程度を特徴付ける際に用いられる別の有用な診断尺度は、7段階アルツハイマー病モデルである(時に「7段階包括的悪化尺度(Global Deterioration Scale)」又は「ライスバーグ尺度(Reisberg Scale)」としても知られる)。この診断尺度は、アルツハイマー病に関連する認知障害の進行を以下のとおり分類する:段階1−アルツハイマー病なし(概して、機能障害が存在しないこと、機能障害がないこと、又は正常な機能によって特徴付けられる)、段階2−プレアルツハイマー病(概して、最小限の機能障害、正常な物忘れ、又は最軽度の認知低下によって特徴付けられる)、段階3−初期段階アルツハイマー病(概して、認識可能な認知低下、初期の錯乱性/軽度認知障害、又は軽度の認知低下によって特徴付けられる)、段階4−初期段階/軽度アルツハイマー病(後期錯乱性/軽度アルツハイマー病とも称され、概して中等度の認知低下によって特徴付けられる)、段階5−中期段階/中等度アルツハイマー病(初期認知症/中等度アルツハイマー病とも称され、概して中重度の認知低下によって特徴付けられる)、段階6−中等度の認知症/中重度アルツハイマー病(中期段階/中等度から後期/重度アルツハイマー病とも称され、概して重度の認知低下によって特徴付けられる)、及び段階7−後期/重度アルツハイマー病(重度認知症又は老衰(failure−to−thrive)とも称され、概して極めて重度の認知低下によって特徴付けられる)。また、治療目的で、プレアルツハイマー病から軽度段階のアルツハイマー病、軽度から中等度のアルツハイマー病、又は中等度から重度のアルツハイマー病など、段階をひとまとめにして特徴付けることも珍しくない。本明細書で使用されるとき、特記されない限り、アルツハイマー病には、上記に挙げた診断上の分類又は疾患の特徴付けの全てが含まれる。また、医師の診断に例えば身体生検又は他の確定的分析が含まれない場合、医師が上述のアルツハイマー病状態の任意の1つ以上を推定、例えば、推定軽度から中等度のアルツハイマー病又は推定重度アルツハイマー病として分類することも珍しくない。

軽度認知障害(MCI)は、正常な老化とアルツハイマー病発症との間の中間的な段階と見なされることもある。例えば、MCIは激しい物忘れによって特徴付けられ得るが、アルツハイマー病のより衰弱性の高い症状の幾つか又は多くを欠いていることがある。治療に好適な軽度認知障害を有するとして患者を特徴付け得る別の一連の基準には、以下に該当する患者が含まれる:1)情報提供者によって裏付けられた記憶愁訴、2)年齢及び教育についての客観的記憶障害、3)正常な一般的認知機能、4)日常生活活動が損なわれていない、及び5)患者が認知症の基準を満たさない。一般に、軽度認知障害を有すると特徴付けられる患者は、臨床的認知欠損はまだ有しないこともある。軽度認知障害はまた、それが患者の年齢に比してより根強い厄介な記憶喪失の問題を伴う点で老年認知症とは区別され得る。臨床診断尺度上、軽度認知障害は、重症度が増す順にみて、アルツハイマー病の前にくる。

限定的認知障害(LCI)は、臨床診断尺度上軽度認知障害に先行する、患者が認知、学習又は記憶の領域でそれらの個人の潜在力を実現する能力を妨げ又は低下させる任意の慢性的又は一時的な認知、学習又は記憶障害を含む認知障害(即ち、症状又は病態)を表す。例えば、LCIには、注意力及び集中力に関連する記憶(例えば、学習の正確さ及び速さ並びに情報の再生)、作業記憶(例えば、意志決定及び問題解決で用いられる)、認知、注意力、知的機敏性、及び知的明晰性の軽度の機能障害が含まれ得る。

用語「立体異性体」は、所与の原子連結性に関して2つ以上の空間的原子配置で存在することが可能な分子を指す(例えば、エナンチオマー、メソ化合物、及びジアステレオマー)。本明細書で使用されるとき、用語「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーの一方又は両方を意味する。

式(I)、式(II)、又は式(III)によって表される本発明のアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、1つ以上の不斉中心を含有し得る。従って、本発明の化合物は、個々の立体異性体又は2つ以上の立体異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物(例えばラセミ混合物)、及びまた、別の可能性のある立体異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの立体異性体も、両方ともに含むことになる。用語「他の立体異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用されるとき、25%未満の他の立体異性体、10%未満の他の立体異性体、5%未満の他の立体異性体、2%未満の他の立体異性体、又は「X」%未満の他の立体異性体(ここでXは、0〜100の数(端点を含む)である)が存在することを意味する。

式(I)、式(II)、又は式(III)によって表される本発明のアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、1つ以上の互変異性型を含有し得る。従って、本発明の化合物は、個々の互変異性体又は互変異性型の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物(例えば互変異性型の混合物)、及びまた、別の可能性のある互変異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの互変異性体も、両方ともに含むことになる。

式(I)、式(II)、又は式(III)によって表される本発明のアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、1つ以上の幾何異性体を含有し得る。従って、本発明の化合物は、幾何異性体又は幾何異性体の混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、混合物(例えば幾何異性体の混合物)、及びまた、別の可能性のある幾何異性体を実質的に含まない個別のそれぞれの幾何異性体も、両方ともに含むことになる。

用語「ハロアルキル」は、−F、−Cl、−Br、及び−Iから独立して選択される1〜5個のハロゲン置換基を有するアルキル基(alky group)を指す。例えば、ハロアルキルは、−CF₃基、−CCl₃基、−CH₂CF₃基、又は−CF₂CF₃基を表し得る。

用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSから独立して選択される少なくとも1個以上のヘテロ環原子、例えば、2、3、4、又は5個のヘテロ環原子を含む芳香環系を指す。好適なヘテロアリール基としては、単環、例えば、チエニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピドリダジニル(pydridazinyl)、トリアジニル、オキサジアゾリル、及びフラザニルを挙げることができる。好適なヘテロアリール基としては、縮合環系、例えば、6−6縮合環系、6−5縮合環系、又は5−6縮合環系、例えば、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、イソインドリル、プリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル(naphthridinyl)、及びフロピリジニルを挙げることができる。

好適な「ヘテロシクロアルキル」基としては、−O−、−S−、−S(O)₂−、−N(H)−、及び−N(CH₂)_mR¹⁸−から独立して選択される少なくとも1つ以上のヘテロ環原子、例えば、2又は3個のヘテロ環原子を有するものが挙げられる。好適なヘテロシクロアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、アゼチジノノ、オキシインドロ、オキセタノ、ジヒドロイミダゾロ、及びピロリジノノを挙げることができる。

本発明に係る、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物の薬学的に許容可能な塩は、無機酸又は有機酸を有する酸付加塩であり得る。これらの塩の具体的な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの鉱酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、イセチオン酸、グルクロン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸などの有機酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸;又はアスパラギン酸又はグルタミン酸などの酸性アミノ酸を有する酸付加塩が挙げられる。

特定の実施形態において、医薬組成物は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含み得る。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒト及び/又は動物における疾患の治療及び/又は予防用医薬としての使用に好適である。

特定の実施形態において、本発明は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、リガンド、詳細にはα7−nAChRアゴニストとして作用する。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む、それを必要としている患者を治療する方法。特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要としている患者を治療する方法。例えば、患者は認知障害に罹患していてもよく、又は限定的認知障害(LCI)、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症など、認知障害に関連する1つ以上の症状に罹患している。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、それらの薬理学的特性のため、単独で、又は他の活性成分と組み合わせて、認知障害、例えばアルツハイマー病又は統合失調症の治療及び/又は予防に用いることができる。それらのα7−nAChRアゴニストとしての選択的な効果のため、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、特に、認知の改善、認知機能促進効果の提供、知覚の改善、集中力の改善、学習又は記憶の改善、認知の1つ以上の側面、例えば、特に、軽度認知障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後脳症候群、一般的集中力障害、学習及び記憶障害を有する小児の集中力障害、注意欠陥多動障害、アルツハイマー病、レビー小体認知症、前頭葉の変性に伴う認知症、例えば、ピック症候群、パーキンソン病、パーキンソン病のドーパミン作動薬療法に関連するジスキネジー、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、統合失調症(例えば、妄想型、解体型、緊張型、及び鑑別不能型)、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、うつ病、不安、気分及び情動障害、外傷性脳損傷、禁煙及び依存薬物の休止に関連する離脱症状、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、加齢黄斑変性症、緑内障、緑内障に関連する神経変性などの状況/疾患/症候群で例えば起こるもののような認知障害後の又は認知障害に関連した、実行機能、記憶(例えば、作業記憶)、社会的認知、視覚学習、言語学習及び処理速度のうちの1つ以上の改善、睡眠障害(例えば、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、夜間不眠及び/又は脱力発作)の治療(改善、予防又は進行の遅延を含む)、疲労の進行の治療(改善、予防又は遅延を含む)、又は全身麻酔からの覚醒を促進するための使用に好適である。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、又は他の活性成分と組み合わせて、急性痛及び/又は慢性痛(分類については、“Classification of Chronic Pain,Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms”,2nd edition,Meskey and Begduk,editors;IASP Press,Seattle,1994を参照のこと)の予防及び治療、特に、癌誘発疼痛、及び例えば糖尿病性ニューロパチーに関連するような慢性神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛(例えば脳虚血の結果としての)及び三叉神経痛、並びに他の慢性痛、例えば、腰痛、背部痛(腰背部痛)又はリウマチ痛の治療に用いることができる。加えて、これらの活性成分はまた、任意の由来の一次急性痛及びそれによって起こる二次痛状態に対する療法、及び以前急性であったものが慢性になった疼痛状態に対する療法にも好適である。

特定の実施形態において、本発明は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者、例えば、認知障害に罹患しているか、若しくはそれを有すると診断されたか、又は認知障害に関連する1つ以上の症状を有する患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法に関する。例えば、この方法は、認知障害に関連する1つ以上の症状及び/又は認知障害を治療及び/又は改善し得る。

本発明の特定の実施形態は、認知障害に関連する1つ以上の認知症状の改善、1つ以上の行動症状の改善、又は両方の方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の特定の実施形態において、本方法は、認知疾患又は認知症に罹患しているか、又はそれを有すると診断された患者において認知機能促進効果を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含み;ここで本方法は、以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも1つを提供し;例えば前記患者において注意力を除く認知機能促進効果を提供し;例えば以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも1つの認知機能促進効果を提供する。

本発明の特定の実施形態は、認知疾患を有する患者を治療する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物の1日用量を患者に投与するステップを含む。

本発明の特定の実施形態において、本方法は、統合失調症、例えば、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、又は認知症を伴う統合失調症に罹患しているか、又はそれを有すると診断された患者において認知機能促進効果を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を、それを必要としている患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含み;ここで本方法は、以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも1つを提供し;例えば前記患者において注意力を除く認知機能促進効果を提供し;例えば以下、即ち、視覚運動、学習、遅延記憶、又は実行機能のうちの少なくとも1つの認知機能促進効果を提供する。

本発明のある実施形態において、上記の実施形態のいずれか一つは、1日用量が初回1日用量であることを含む。

本発明の特定の実施形態において、それを必要としている患者の認知を改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明の特定の実施形態において、それを必要としている患者の認知疾患及び/又は認知障害に関連する1つ以上の症状を治療又は改善する方法を提供し、この方法は、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の有効用量を患者に投与するステップ;又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む。

本発明のある実施形態において、本方法が、認知疾患に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、認知疾患に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、認知疾患の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、患者が、認知疾患を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、患者が、アルツハイマー病を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、アルツハイマー病に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、アルツハイマー病に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、アルツハイマー病を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、患者が、軽度から中等度のアルツハイマー病を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、患者が、統合失調症を有すると診断されている、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陽性症状に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陽性症状に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陽性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、患者が統合失調症の陽性症状を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陰性症状に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陰性症状に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、統合失調症の陰性症状の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、患者が統合失調症の陰性症状を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、認知症を伴う統合失調症に関連する症状を治療することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、認知症を伴う統合失調症に関連する症状を改善することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、認知症を伴う統合失調症の進行を予防することを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、患者が認知症を伴う統合失調症を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本方法が、患者がアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ及び炎症性腸疾患を含めた慢性炎症に関連する疾患を有すると診断されていることを具体的に含む、上記の実施形態のいずれか一つ。

本発明のある実施形態において、本医薬組成物が錠剤の形態である、上記の実施形態のいずれか一つ。

医薬組成物 特定の実施形態において、本発明はまた、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤、補助剤及び担体に加えて、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表される1つ以上のアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有するか、又は式(I)、式(II)、又は式(III)によって表される1つ以上のアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩からなる医薬製剤、及びこれらの製剤の製造方法も含む。

式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、固体又は液体形態で投与するように製剤化され得る。例えば、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、カプセル、錠剤、又は散剤形態で投与するように製剤化され得る。例えば、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で、又は医薬組成物の一部として製剤化され、それを必要としている患者に対するカプセル又は錠剤によるなどの経口投与、静脈内投与、非経口投与、局所投与、又はパッチによるなどの経皮投与に好適であり得る。

式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば、担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤などの存在下で医薬組成物として投与され、例えば、少なくとも、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、又は当業者に周知の他の材料と共に含む医薬組成物(例えば製剤)として投与され得る。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能」は、特記されない限り、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、適正なベネフィット/リスク比に見合った、ヒトによる摂取に好適である組み合わせ、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を包含する一般に受け入れられている意味を含む。

好適な薬学的に許容可能な担体、補助剤、賦形剤、及び希釈剤としては、限定はされないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーターシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油を挙げることができる。本発明の医薬組成物に使用し得る薬学的に許容可能な担体、補助剤及び媒体としては、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。

製剤は、更に、限定はされないが、薬学的に許容可能な潤滑剤、流動促進剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、及び/又は香味剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知の手順を用いることによる患者への投与後に、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の急速放出、即時放出、持続放出、又は遅延放出をもたらすように製剤化され得る。

本発明の別の実施形態は、医薬組成物の作製方法を更に含み、この方法は、少なくとも、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤、又は他の材料と共に混合するステップを含む。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、これらの製剤中に、全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましくは0.5〜95重量%の濃度で存在するべきである。式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に加えて、本医薬調製物はまた、他の医薬品有効成分も含有し得る。

特定の実施形態において、新規活性成分は、公知の方法によって、不活性で非毒性の薬学的に好適な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、コート錠、丸薬、顆粒、エアロゾル、シロップ、エマルション、懸濁液及び溶液などの従来の製剤に変換することができる。このような場合、治療的に活性な化合物は、いずれの場合も、混合物全体の約0.5〜90重量%の濃度、即ち規定の用量範囲に達するのに十分な量で存在しなければならない。

特定の実施形態において、製剤は、例えば、活性成分を溶媒及び/又は賦形剤で増量することにより、適切な場合には乳化剤及び/又は分散剤を使用して製造され、例えば希釈剤として水が使用されるとき、適切な場合には補助溶媒として有機溶媒を使用することが可能である。

特定の実施形態において、投与は従来の方法で、例えば、経口的、経皮的又は非経口的に、特に舌下又は静脈内に行われ得る。特定の実施形態において、投与はまた、例えばスプレーの助けを借りた口又は鼻からの吸入によるか、又は皮膚から局所的に行われてもよい。

特定の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)によって表されるアミド化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、有効な結果を実現するため、経口投与で体重の約0.01〜10mg/kg、例えば約0.05〜5mg/kgの量で投与され得る。

LCMS: LCMS条件A(「LCMS(A)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:10%〜80%;カラム:Boston Green ODS 2.1×30mm、3μm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件B(「LCMS(B)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5ml TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:Chromolith@Flash RP−18e 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件C(「LCMS(C)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O;移動相B:アセトニトリル;方法名:5−95CD_4.5MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:Chromolith@Flash RP−18e 25−2mm;カラム温度50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件D(「LCMS(D)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:Chromolith@Flash RP−18e 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件E(「LCMS(E)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5ml TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R;流量:1.5mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:Chromolith@Flash RP−18e 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件F(「LCMS(F)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2ml NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:5−95CD_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:XBrige Shield RP−18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:30℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件G(「LCMS(G)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:10−80CD_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:10%〜80%;カラム:XBridge C−18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件H(「LCMS(H)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:10%〜80%;カラム:Xtimate C−18、2.1×30mm、3μm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件I(「LCMS(I)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:0−60CD_4.5MIN_2W;流量:0.8ml/分;勾配:0%〜60%;カラム:XBrige Shield RP−18 2.1×50mm、5μm;カラム温度50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件J(「LCMS(J)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:アセトニトリル;方法名:10−80CD_2MIN_POS_2W;流量:1.2ml/分;勾配:10%〜80%;カラム:Xbridge C−18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件K(「LCMS(K)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%〜30%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件L(「LCMS(L)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%〜30%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件M(「LCMS(M)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件N(「LCMS(N)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件O(「LCMS(O)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:0−30CD_2MIN_POS_2W;流量:1.0mL/分;勾配:0%〜30%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件P(「LCMS(P)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:0−60CD_2MIN_POS_2W;流量:1.0mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件Q(「LCMS(Q)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:0−60CD_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件R(「LCMS(R)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:10%〜80%;カラム:Xtimate C18、2.1×30mm、3um;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件S(「LCMS(S)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH3H2O、移動相B:CAN;方法名:30−90CD_4MIN_POS_2W;流量:0.8mL/分;勾配:30%−90%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5um;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件T(「LCMS(T)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_15MIN_YMC;流量:1.0mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:YMC−Pack ODS−A 5μm 150×4.6mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件U(「LCMS(U)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%〜30%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件V(「LCMS(V)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%〜30%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件W(「LCMS(W)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_2MIN_2W;流量:1.2mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件X(「LCMS(X)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件Y(「LCMS(Y)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5ml TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:Chromolith@Flash RP−18e 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件Z(「LCMS(Z)」):機器:Shimadzu LCMS 2020;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:5−95AB_R_4MIN_2W;流量:0.8mL/分;勾配:5%〜95%;カラム:Chromolith@Flash RP−18e 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件AA(「LCMS(AA)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\2mL NH₃・H₂O、移動相B:ACN;方法名:10−80CD_2MIN_NEG;流量:1.2mL/分;勾配:10%〜80%;カラム:Xbridge C18 2.1×50mm、5μm;カラム温度:40℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件BB(「LCMS(BB)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−60AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:0%〜60%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件CC(「LCMS(CC)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:0−30AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:0%〜30%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件DD(「LCMS(DD)」):機器:Agilent 1200シリーズLCMS;移動相A:4L H2O\1.5mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:10−80AB_R_2W;流量:1.5mL/分;勾配:10%〜80%;カラム:Chromolith@Flash RP−18E 25−2mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件EE(「LCMS(EE)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:1L H2O\0.375mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:WUXIAB00;流量:0.6〜1.0mL/分;勾配:0%〜80%〜100%;カラム:Agilent 5 TC−C18 50−2.1mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件FF(「LCMS(FF)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:1L H2O\0.375mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:WUXIAB01;流量:0.8〜1.0mL/分;勾配:1%〜90%〜100%;カラム:Agilent 5 TC−C18 50−2.1mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

LCMS条件GG(「LCMS(GG)」):機器:Agilent 1200シリーズ;移動相A:1L H2O\0.375mL TFA、移動相B:4L ACN\0.75mL TFA;方法名:WUXIAB10;流量:0.8〜1.0mL/分;勾配:10%−100%;カラム:Agilent 5 TC−C18 50−2.1mm;カラム温度:50℃;波長:220nm及び254nm。

GCMS: GCMS条件 機器:SHIMADZU GCMS−QP2010 Ultra;キャリアガス:He;カラム流量:1.5mL/分;インジェクター:250℃;スプリット比:100:1;カラム:HP−5MS 15m×0.25mm×0.25um;FILM From:25℃/分の速度で40℃(3分間保持)〜250℃(3分間保持)。

cSFC解析: cSFC解析条件:流量:3mL/分;波長:220nm;及びカラム温度:35℃を、以下に指定する条件の各々に用いた。

cSFC解析条件A(「cSFC解析(A)」):カラム:Chiralpak OD−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:エタノール(0.05%ジエチルアミン(「DEA」)、CO₂5%〜40%。

cSFC解析条件B(「cSFC解析(B)」):カラム:Chiralpak OD−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:メタノール(0.05%DEA)、CO₂5%〜40%。

cSFC解析条件C(「cSFC解析(C)」):カラム:Chiralpak OD−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:40%エタノール(0.05%DEA)、CO₂。

cSFC解析条件D(「cSFC解析(D)」):カラム:Chiralpak AY−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:エタノール(0.05%DEA)、CO₂5%〜40%。

cSFC解析条件E(「cSFC解析(E)」):カラム:Chiralpak OJ−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:エタノール(0.05%DEA)、CO₂5%〜40%。

cSFC解析条件F(「cSFC解析(F)」):カラム:Chiralpak OJ−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:メタノール(0.05%DEA)、CO₂5%〜40%。

cSFC解析条件G(「cSFC解析(G)」):カラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:エタノール(0.05%DEA)、CO₂5%〜40%。

cSFC解析条件H(「cSFC解析(H)」):カラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm内径、3um;移動相:メタノール(0.05%DEA)、CO₂5%〜40%。

以下で調製した、最終化合物に関連する塩(即ち、塩複合体)の存在を指示している各最終化合物について、最終化合物に含まれる塩の具体的なモル当量は、特記されない限り、未決定であった。

実施例1A:キヌクリジン(N−ボラン)−3−オン(A−101)

0℃でテトラヒドロフラン(1L)中キヌクリジン−3−オン(0.20kg、1.6mol)の混合物に、テトラヒドロフラン中1Mボラン(1.8L、1.8mol)を滴下して加えた。この混合物を0℃で3時間撹拌した。完了後、この溶液をメタノールによってクエンチし、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)することにより、化合物A−101(0.19kg、86%収率)を白色の固体として得た。

実施例2A:2,2−ジメチルキヌクリジン(N−ボラン)−3−オン(A−102)

0℃でテトラヒドロフラン(200mL)中の化合物A−101(20g、0.14mol)の混合物に、水素化ナトリウム(8.6g、60%、0.22mol)を部分量ずつ加えた。この反応物を30分間撹拌した。この混合物に0℃でテトラヒドロフラン(30mL)中ヨードメタン(31g、0.22mol)を滴下して加え、反応物を室温で2時間撹拌し、次に0℃に冷却した。水素化ナトリウム(8.6g、60%、0.22mol)を部分量ずつ加え、撹拌を30分間続けた。この混合物に0℃でテトラヒドロフラン(30mL)中ヨードメタン(31g、0.22mol)を再び滴下して加え、反応物を室温で更に2時間撹拌した。完了後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)することにより、化合物A−102(14g、58%収率)を白色の固体として得た。

実施例3A:2,2−ジメチルキヌクリジン−3−オンオキシム(A−103)

無水エタノール(2mL)中の化合物A−102(0.50g、3.0mmol)の混合物に、室温で塩酸ヒドロキシルアミン(0.21g、3.0mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間撹拌した。完了後、この溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過によって回収することにより、化合物A−103(0.48g、96%収率)を白色の固体として得た。LCMS(K):tR=1.093分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=169.1.

実施例4A:(±)−2,2−ジメチルキヌクリジン−3−アミン(rac−A−104)

n−プロピルアルコール(6mL)中の化合物A−103(0.60g、2.9mmol)の混合物に、室温でナトリウムn−プロポキシド(67mg、1mL n−プロピルアルコール中2.9mmolナトリウム)を加えた。この溶液を100℃に加熱し、ナトリウム(0.67g、29mmol)を部分量ずつ加えた。混合物をこの温度で8時間撹拌した。完了後、混合物を水(1mL)に注ぎ、真空濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。得られたろ液を真空濃縮することにより、rac−A−104(0.40g、89%収率)を黄色の油として得た。LCMS(K):tR=0.988分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=155.1.

実施例5A:2,2−ジメチルキヌクリジン−3−オン(A−105)

0℃で20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(150mL、v/v)の溶液に、化合物A−102(45g、0.27mol)を部分量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、0℃で飽和炭酸カリウム水溶液を加えることにより、pHを8に調整した。この混合物をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物A−105(40g、98%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):3.37−3.36(m,2H),2.98−2.97(m,2H),2.39−2.38(m,1H),2.10−2.09(m,4H),1.34(s,6H).

実施例6A:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イリデン)−1−フェニルエタンアミン((R)−A−106)

トルエン(140ml)中の化合物A−105(7.2g、47mmol)及び(R)−1−フェニルエタンアミン(6.8g、56mmol)の溶液にチタンテトラエトキシド(32g、0.14mol)を加え、この混合物を還流させながら72時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液(500mL)に注いだ。酢酸エチル(500mL)を加え、混合物を10分間激しく撹拌し、セライトでろ過した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物(R)−A−106(13g、粗製、LCMSによって52%純度)を黄色の油として得た。この材料を次のステップに更なる精製なしに使用した。LCMS(J):tR=1.337,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=257.1.

実施例7A:(R)−2,2−ジメチル−N−((R)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミン((R,R)−A−107)

0℃でメタノール(130mL)中の化合物(R)−A−106(13g、26mmol、52%純度)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.0g、0.13mol)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に戻し、一晩撹拌した。完了後、この反応物を飽和炭酸カリウム水溶液(500mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、11gの澄明な油を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)することにより、化合物(R,R)−A−107(7.3g、2ステップで58%収率)を澄明な油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.34−7.26(m,4H),7.22−7.18(m,1H),3.78−3.73(m,1H),3.35−3.18(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.61−2.53(m,2H),2.32(s,1H),1.81−1.78(m,1H),1.63−1.54(m,2H),1.44−1.42(m,1H),1.41(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.30−1.26(m,1H),1.21(s,3H).

実施例8A:(R)−2,2−ジメチルキヌクリジン−3−アミン((R)−A−104)

メタノール(100mL)中の化合物(R,R)−A−107(5.3g、21mmol)の溶液に、窒素下で10%パラジウム/炭素、50%ウェット(1.5g)を加えた。この懸濁液を真空中で脱気し、水素で数回パージした。得られた混合物を水素(50psi)下、室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮することにより、化合物(R)−A−104(3.0g、93%収率)を白色の半固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):3.28−3.24(m,2H),2.79−2.73(m,3H),1.92−1.90(m,1H),1.76−1.73(m,3H),1.45−1.44(m,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H).

実施例9A:(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イリデン)−1−フェニルエタンアミン((S)−A−106)

トルエン(40mL)中の化合物A−105(4.1g、27mmol)及び(S)−1−フェニルエタンアミン(3.9g、32mmol)の溶液に、酢酸(1.6g、27mmol)及び4A分子篩(1.0g)を加えた。この混合物を還流させながら72時間加熱した。完了後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮することにより、化合物(S)−A−106(8.5g、粗製)を黄色の油として得た。LCMSは38%純度を示した。この材料を次のステップに更なる精製なしに直接使用した。LCMS(J):tR=1.228,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=257.2.

実施例10A:(S)−2,2−ジメチル−N−((S)−1−フェニルエチル)キヌクリジン−3−アミン((S,S)−A−107)

0℃でメタノール(80mL)中の化合物(S)−A−106(8.5g、13mmol、38%純度)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.4g、63mmol)を加えた。この反応物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に戻し、一晩撹拌した。完了後、混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、8.0gの澄明な油を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)することにより、化合物(S,S)−A−107(1.8g、2ステップで26%収率)を澄明な油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.34−7.28(m,4H),7.22−7.19(m,1H),3.78−3.73(m,1H),3.27−3.21(m,1H),3.08−3.04(m,1H),2.65−2.58(m,2H),2.34(s,1H),1.84−1.82(m,1H),1.65−1.56(m,2H),1.45−1.43(m,1H),1.36(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.23(s,3H),1.15−1.14(m,1H).

実施例11A:(S)−2,2−ジメチルキヌクリジン−3−アミン((S)−A−104)

メタノール(40mL)中の化合物(S,S)−A−107(1.8g、7.0mmol)の溶液に窒素下で10%パラジウム/炭素、50%ウェット(0.4g)を加えた。この懸濁液を真空中で脱気し、水素で数回パージした。得られた混合物を水素(50psi)下、室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮することにより、化合物(S)−A−104(1.0g、93%収率)を白色の半固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):3.44−3.36(m,2H),3.03−2.93(m,2H),2.90(s,1H),2.07−2.02(m,1H),1.92−1.85(m,3H),1.65−1.58(m,1H),1.43(s,3H),1.39(s,3H).

実施例12A:2−メチレンキヌクリジン−3−オン(A−108)

エタノール/水(0.65L、2.5:1)中のキヌクリジン−3−オン(30g、0.24mol)の混合物にジメチルアミン(49g、0.36mol)を一部ずつ、続いてホルムアルデヒド(28g、0.36mol)を一部ずつ室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を3時間加熱還流し、次に70℃で16時間撹拌した。TLCにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を蒸留によって精製することにより、化合物A−108(14g、43%収率)を黄色の油として得た。GCMS:tR=5.629、(EI⁺)m/z(M)=137.2。

実施例13A:1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−オン(A−109)

0℃で無水テトラヒドロフラン(500mL)中トリメチルスルホキソニウムヨージド(42g、0.19mol)の溶液に水素化ナトリウム(7.6g、0.19mol)を加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、化合物A−108(20g、0.15mol)を滴下して加えた。この混合物を室温に戻し、16時間撹拌した。GCMSにより、反応の完了が示された。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、ジクロロメタン(200mL)及び水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×600mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]することにより、化合物A−109(4.8g、22%収率)を白色の固体として得た。GCMS:tR=7.253、(EI⁺)m/z(M+H)⁺=151.1、¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 3.09−3.03(m,4H),2.56−2.55(m,1H),2.05−2.00(m,4H),1.40−1.39(m,2H),1.14−1.12(m,2H).

実施例14A:1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−オンオキシム塩酸塩(A−110)

無水エタノール(5mL)中の化合物A−109(1.0g、6.6mmol)の混合物に、室温で塩酸ヒドロキシルアミン(0.48g、7.0mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間撹拌した。完了後、この溶液を室温に冷却すると、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過によって回収することにより、化合物A−110(0.80g、60%収率)を白色の固体として得た。

実施例15A:(±)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン(rac−A−111)

n−プロピルアルコール(10mL)中の化合物A−110(1.0g、4.9mmol)の混合物に、室温でナトリウムプロポキシド(0.40g、2mL n−プロピルアルコール中4.9mmolナトリウム)を加えた。この溶液を100℃に加熱し、ナトリウム(1.1g、49mmol)を部分量ずつ加えた。混合物をこの温度で8時間撹拌した。完了後、混合物を水(2mL)に注ぎ、真空濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過した。得られたろ液を真空濃縮することにより、rac−A−111(0.50g、67%収率)を黄色の油として得た。

実施例16A:(R)−1−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イリデン)エタンアミン((R)−A−112)

無水トルエン(30mL)中の化合物A−109(2.0g、13mmol)の溶液に、(R)−1−フェニルエタンアミン(1.6g、13mmol)及びチタン酸エチル(9.1g、40mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で48時間撹拌した。完了後、飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物(R)−A−112(3.2g、粗製)を黄色の油として得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した。LCMS(J):tR=1.594,(ES⁺⁾m/z(M+H)⁺=255.1.

実施例17A:(R)−N−((R)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((R,R)−A−113)

無水メタノール(30mL)中の化合物(R)−A−112(3.2g、13mmol)の混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、25mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[ジクロロメタン:メタノール=5:1]することにより、化合物(R,R)−A−113(1.1g、2ステップで41%収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.34−7.28(m,4H),7.24−7.22(m,1H),3.66−3.63(m,1H),3.01−2.89(m,1H),2.74−2.73(m,1H),2.72−2.65(m,3H),1.90−1.79(m,2H),1.70−1.65(m,1H),1.55−1.51(m,1H),1.37−1.35(m,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.12−1.07(m,1H),0.85−0.80(m,1H),0.59−0.47(m,2H).

実施例18A:(R)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((R)−A−111)

無水メタノール(15mL)中の化合物(R,R)−A−113(1.4g、5.5mmol)の混合物に、窒素下で10%パラジウム水酸化物/炭素、50%ウェット(600mg)を加えた。この懸濁液を真空中で脱気し、水素で数回パージした。得られた混合物を水素(40psi)下、28℃で5時間撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮することにより、化合物(R)−A−111(0.75g、90%収率)を淡黄色の油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):3.04−2.94(m,2H),2.82−2.76(m,3H),1.92−1.84(m,2H),1.79−1.70(m,2H),1.46−1.43(m,1H),1.00−0.95(m,1H),0.82−0.77(m,1H),0.58−0.49(m,2H).

実施例19A:(S)−1−フェニル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イリデン)エタンアミン((S)−A−112)

無水トルエン(30mL)中の化合物A−109(2.0g、13mmol)の溶液に、(S)−1−フェニルエタンアミン(1.6g、13mmol)及びチタン酸エチル(9.1g,40mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で48時間撹拌した。完了後、飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物(S)−A−112(2.3g、粗製)を黄色の油として得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した。LCMS(J):tR=1.295,(ES⁺⁾m/z(M+H)⁺=255.1.

実施例20A:(S)−N−((S)−1−フェニルエチル)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((S,S)−A−113)

無水メタノール(25mL)中の化合物(S)−A−112(2.3g、粗製)の混合物に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、25mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、水(8mL)によって反応をクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[ジクロロメタン:メタノール=5:1]することにより、化合物(S,S)−A−113(1.0g、37%)2ステップでの収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.32−7.25(m,4H),7.22−7.18(m,1H),3.64−3.58(m,1H),3.02−2.99(m,1H),2.89−2.86(m,1H),2.76−2.64(m,3H),1.85−1.76(m,2H),1.67−1.65(m,1H),1.52−1.50(m,1H),1.34−1.32(m,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H),1.08−1.04(m,1H),0.82−0.78(m,1H),0.56−0.46(m,2H).

実施例21A:(S)−1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−アミン((S)−A−111)

無水メタノール(10mL)中の化合物(S,S)−A−113(1.0g、3.9mmol)の混合物に、窒素下で10%パラジウム水酸化物/炭素、50%ウェット(400mg)を加えた。この懸濁液を真空中で脱気し、水素で数回パージした。この混合物を水素(40psi)下、28℃で5時間撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮することにより、化合物(S)−A−111(0.55g、92%収率)を淡黄色の油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):3.04−2.94(m,2H),2.82−2.75(m,3H),1.97−1.84(m,2H),1.79−1.74(m,2H),1.47−1.43(m,1H),1.00−0.95(m,1H),0.81−0.76(m,1H),0.58−0.49(m,2H).

実施例1B:メチル6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−101)

ジメチルスルホキシド(500mL)中4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(50g、0.32mol)及びメチル2−メルカプトアセテート(40g、0.38molの混合物に、室温でトリエチルアミン(96g、0.95mol)を加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水(4L)に注ぐと、固体が形成された。この混合物を30分間撹拌し、固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−101(80g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=227.0.

実施例2B:6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−102)

テトラヒドロフラン(200mL)及び水(10mL)中の化合物B−101(10g、44mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(5.6g、0.13mol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水(400mL)に注いだ。pHを4M塩酸で3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−102(5.6g、60%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=212.9.

実施例3B:メチル5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−103)

無水ジメチルホルムアミド(100mL)中5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(10g、54mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(5.7g、45mmol)及びK₂CO₃(19g、135mmol)を加えた。この混合物を還流させながら6時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水(500mL)に注ぐと、固体が形成された。この混合物を30分間撹拌し、固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−103(4g、31%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=227.0.

実施例4B:5−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−104)

メタノール(80mL)及び水(40mL)中の化合物B−103(4.0g,18mmol)の混合物に、水酸化カリウム(2.0g、2.9mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してメタノールを除去し、水(400mL)に注いだ。pHを4M塩酸で3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−104(3.5g、93%収率)を白色の固体として得た。

実施例5B:4,5−ジクロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(B−105)

N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL、0.12mol)中4,5−ジクロロ−2−ニトロトルエン(8.0g、39mmol)の溶液を140℃で還流させながら24時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)及び水(75mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(25g、0.12mol)の溶液に滴下して加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次にろ過して固体を除去した。ろ液をトルエン(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×30mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−105(1.8g、21%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 10.42(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H).

実施例6B:メチル5,6−ジクロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−106)

N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−105(1.6g、7.1mmol)及び炭酸カリウム(2.0g、14mmol)の溶液を0℃で30分間撹拌した。メチル2−スルファニルアセテート(0.90g、8.5mmol)をゆっくりと加え、反応物を0℃で30分間及び30℃で15時間撹拌した。完了後、反応を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=30:1]することにより、化合物B−106(1.5g、81%収率)を淡黄色の固体として得た。

実施例7B:メチル5,6−ジクロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−107)

メタノール(15mL)及び水(5mL)中の化合物B−106(0.50g、1.9mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.14g、5.7mmol)を加えた。得られた混合物を30℃で16時間撹拌した。完了後、この反応液を真空濃縮してメタノールを除去した。pHを濃塩酸で6に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−107(0.40g、85%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=200.9.

実施例8B:エチル5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−108)

N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒド(2.0g、14mmol)、エチル2−メルカプトアセテート(1.8g、17mmol)及び炭酸カリウム(4.0g、29mmol)の混合物を80℃で4時間撹拌した。完了後、混合物を氷水に注ぐと、固体が形成された。この混合物を30分間撹拌し、固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−108(2.2g、74%収率)を黄色の固体として得た。

実施例9B:5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−109)

テトラヒドロフラン/メタノール/水(1:1:1、15mL)中の化合物B−108(0.20g、1.0mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(0.12g、2.9mmol)を加えた。この混合物を25℃で3時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してテトラヒドロフラン及びメタノールを除去し、水(10mL)に注いだ。pHを4M塩酸で3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−109(0.10g、54%収率)を黄色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=193.1.

実施例10B:メチル6−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−110)

ジメチルスルホキシド(100mL)中4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(10g、49mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(7.8g、74mmol)の溶液に、室温で炭酸カリウム(13g、99mmol)を部分量ずつ加えた。得られた混合物を70℃で3時間撹拌した。完了後、混合物を氷水に注ぐと、固体が形成された。この混合物を30分間撹拌し、固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=7:1]することにより、化合物B−110(8.1g、61%収率)を白色の固体として得た。

実施例11B:メチル6−シクロプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−111)

N₂下の無水トルエン(50mL)中の化合物B−110(2.7g、10mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.73g、10mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.54g、0.47mmol)を加え、続いて水(5mL)中リン酸カリウム(3.2g、15mmol)の溶液を加えた。この溶液を室温で0.5時間撹拌した後、7時間加熱還流した。完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=60:1]することにより、化合物B−111(1.8g、70%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=233.0.

実施例12B:6−シクロプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−112)

メタノール/水(1:1、10mL)中の化合物B−111(0.52g、2.2mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.18g、4.4mmol)を加えた。この混合物を室温で12時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水(20mL)に注いだ。pHを4M塩酸で3に調整し、この混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−112(0.38g、78%収率)を白色の固体として得た。

実施例13B:メチル5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−113)

N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(6.0g、30mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(3.8g、35mmol)の溶液に、室温でトリエチルアミン(8.97g、89mmol)を部分量ずつ加えた。得られた混合物を60℃で12時間撹拌した。完了後、混合物を氷水に注ぐと、固体が形成された。この混合物を30分間撹拌し、固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=7:1]することにより、化合物B−113(5.5g、69%収率)を白色の固体として得た。

実施例14B:メチル5−シクロプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−114)

N₂下の無水トルエン(30mL)中の化合物B−113(4.5g、17mmol)及びシクロプロピルボロン酸(1.6g、18mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.98g、0.83mmol)を加え、続いて水(10mL)中リン酸カリウム(5.3g、25mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した後、12時間加熱還流した。完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。得られたろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=40:1〜15:1]することにより、化合物B−114(2.8g、73%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=233.0.

実施例15B:5−シクロプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−115)

水(20mL)中の化合物B−114(0.80g、3.4mmol)の溶液に水酸化リチウム水和物(0.43g、10mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し、次に水(20mL)に注いだ。pHを4M塩酸で3に調整し、この混合物をジクロロメタン(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−115(0.70g、92%収率)を白色の固体として得た。

実施例16B:メチル6−シアノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−116)

ジメチルスルホキシド(40mL)中3−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(3.6g、24mmol)及びトリエチルアミン(4.8g、48mmol)の溶液に、0℃でメチル2−メルカプトアセテート(3.1g、29mmol)を加えた。この反応物を80℃で一晩撹拌した。完了後、この溶液を氷水に注ぎ、得られた混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮することにより、化合物B−116(4.0g、77%収率)を黄色の固体として得た。

実施例17B:6−シアノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−117)

メタノール(20mL)及び水(20mL)中のB−116(4.0g、18mmol)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム(1.5g、37mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌した。完了後、溶液を濃縮してメタノールをほぼ除去し、次にpHを4〜5に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、乾燥させることにより、化合物B−117(3.4g、91%収率)を褐色の固体として得た。

実施例18B:(3−ブロモフェニル)(2,2−ジメトキシプロピル)スルファン(B−118)

N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中3−ブロモベンゼンチオール(8.7g、46mmol)及び1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(8.4g、46mmol)の混合物に、室温で炭酸カリウム(9.5g、69mmol)を加えた。この混合物を80℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、粗化合物B−118(13g、97%収率)を無色の油として得た。

実施例19B:6−ブロモ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン及び4−ブロモ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン(B−119及びB−120)

還流下のクロロベンゼン(100mL)中のポリリン酸(130g)の混合物に、クロロベンゼン(130mL)中のB−118(13g、45mmol)の溶液を滴下して加えた。この混合物を還流させながら5時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=1:0]することにより、化合物B−119及びB−120(8.0g、79%収率)を無色の油として得た。

実施例20B:メチル3−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート及びメチル3−メチルベンゾ[b]チオフェン−4−カルボキシレート(B−121)

メタノール(10mL)中の化合物B−119及びB−120(0.50g、2.2mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.45g、1.1mmol)及び酢酸パラジウム(0.12g、0.55mmol)の混合物に、室温でトリエチルアミン(0.67g、6.6mmol)を加えた。得られた混合物を50mLオートクレーブ内において一酸化炭素(1.5MPa)下110℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=1:0]することにより、化合物B−121(0.20g、44%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.856.,(ES⁺)m/z(M)⁺=207.1.

実施例21B:チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(B−122)

テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)及び水(5mL)中の化合物B−121(0.18g、0.87mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(73mg、1.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水(50mL)に注いだ。pHを4M塩酸で3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−122(0.16g、95%収率)を白色の固体として得た。

実施例22B:メチル2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキシレート(B−123)

N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)中メチル4,5−ジヒドロキシピコリネート(1.0g、5.9mmol)の混合物に、炭酸カリウム(8.2g、59mmol)及び1,2−ジブロモエタン(2.4g、13mmol)を加えた。この混合物を115℃で2時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を真空濃縮することにより、化合物B−123(0.80g、69%収率)を黄色の固体として得た。

実施例23B:2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボン酸(B−124)

メタノール(40mL)及び水(40mL)中の化合物B−123(0.80g、4.1mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(1.6g、41mmol)を加えた。この混合物を100℃で3時間撹拌した。完了後、混合物を1M塩酸でpH=5.0に調整し、蒸発させてメタノールを除去し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を真空濃縮することにより、化合物B−124(0.70g、94%収率)を黄色の固体として得た:LCMS(A):tR=0.168分,182.0 m/z(M+1).

実施例24B:1−((4−ブロモフェニル)チオ)プロパン−2−オン(B−125)

N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中4−ブロモベンゼンチオール(20g、0.11mol)の混合物に、0℃で1−クロロプロパン−2−オン(9.9g、0.11mol)及び炭酸カリウム(29g、0.21mol)を加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−125(25g、粗製)を黄色の油として得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した:LCMS(B):tR=0.828分,246.9 m/z(M+1).

実施例25B:5−ブロモ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン(B−126)

トルエン(400mL)中の化合物B−125(25g、0.10mol)の混合物に、室温でポリリン酸(0.15kg)を加えた。この混合物を110℃で16時間撹拌した。完了後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)することにより、化合物B−126(16g、69%収率)を黄色の油として得た。

実施例26B:3−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(B−127)

テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物B−126(2.0g、8.8mmol)の混合物に、室温でマグネシウム(0.32g、13mmol)及び1,2−ジブロモエタン(0.17g、0.88mmol)を加えた。この混合物を70℃で2時間撹拌し、次に反応物を二酸化炭素ガス下、−40℃で一晩撹拌した。完了後、この反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水相のpHを1M塩酸で5.0に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−127(0.5g、30%収率)を白色の固体として得た:LCMS(B):tR=0.764分,193.1 m/z(M+1).

実施例27B:ベンゾフラン−6−カルボン酸(B−128)

テトラヒドロフラン(15mL)中6−ブロモベンゾフラン(1.0g、5.1mmol)の混合物に、マグネシウム(0.19g、7.6mmol)及び1,2−ジブロモエタン(95mg、0.51mmol)を加えた。この混合物を70℃で2時間撹拌し、次に反応物を二酸化炭素ガス下、−40℃で一晩撹拌した。完了後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水相を塩酸でpH=5.0に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−128(0.20g、24%収率)を黄色の固体として得た。

実施例28B:2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボン酸(B−129)

テトラヒドロフラン/メタノール/水(1:1:1、15mL)中メチル2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキシレート(0.50g、2.6mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(0.22g、5.2mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。完了後、混合物を塩酸によって酸性化すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=1:1]することにより、化合物B−129(0.30g、65%収率)を白色の固体として得た。

実施例29B:2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボン酸(B−130)

テトラヒドロフラン/メタノール/水(1:1:1、15mL)中メチル2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキシレート(2.0g、10mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(0.88g、21mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。完了後、この混合物を塩酸で酸性化すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−130(1.2g、65%収率)を白色の固体として得た。

実施例30B:エチル5−ヨード−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(B−131)

メタノール(20mL)中のエチル6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(2.0g、12mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(4.1g、18mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。完了後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=15:1]することにより、化合物B−131(3.0g、85%収率)を褐色の固体として得た。

実施例31B:エチル6−オキソ−5−ビニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(B−132)

N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)及び水(6mL)中のB−131(2.8g、9.6mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート(1.3g、9.7mmol)、炭酸ナトリウム(1.3g、12mmol)の混合物に、室温でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.1g、0.96mmol)を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、窒素で数回パージし、次に100℃で16時間撹拌した。完了後、混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−132(0.75g、41%収率)を黄色の油として得た。

実施例32B:エチル3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート(B−133)

テトラヒドロフラン(4mL)及び水(4mL)中のB−132(0.45g、2.3mmol)及びN−クロロスクシンイミド(0.31g、2.3mmol)の溶液を5℃で4時間撹拌した。この混合物にトリエチルアミン(0.70g、6.9mmol)を加え、反応物を60℃で更に4時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]することにより、化合物B−133(0.38g、78%収率)を褐色の油として得た。

実施例33B:エチルフロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート(B−134)

テトラヒドロフラン(5mL)中のB−133(0.38g、1.8mmol)及びトリエチルアミン(0.27g、2.7mmol)の溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド(0.31g、2.7mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、反応を水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−134(0.22g、64%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.693.,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=192.1.

実施例34B:フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボン酸(B−135)

メタノール(3mL)及び水(3mL)中のB−134(0.22g、1.2mmol)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム(96mg、2.4mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、この溶液を濃縮してメタノールを除去し、pHを4〜5に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−135(0.15g、77%収率)を白色の固体として得た。

実施例35B:4−オキシドフロ[3,2−b]ピリジン−4−イウム(B−136)

ジクロロメタン(10mL)中のフロ[3,2−b]ピリジン(1.0g、8.5mmol)の溶液に、メタクロロ過安息香酸(2.5g、14mmol)を加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した。完了後、反応混合物を1M水酸化カリウム水溶液(50ml)でクエンチした。この混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)に注いだ。混合物をろ過し、ろ液を濃縮することにより、化合物B−136(1.0g、87%収率)を黄色の油として得た:LCMS(C):tR=1.070分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=136.0.

実施例36B:フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボニトリル(B−137)

ジクロロメタン(5ml)中の化合物B−136(1g、7.4mmol)の溶液に、ジクロロメタン(35ml)中のシアン化トリメチルシリル(8g、81mmol)の溶液を加えた。次にジクロロメタン(40ml)中の塩化ベンゾイル(11g、78mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で一晩激しく撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)することにより、化合物B−137(730mg、68%収率)を淡黄色の固体として得た:LCMS(A):tR=0.507分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=145.0.

実施例37B:フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボン酸(B−138)

エタノール(10mL)及び水(2.5mL)中の化合物B−137(450mg、3mmol)の溶液に、水酸化カリウム(1.2g、20mmol)を加えた。この混合物を還流させながら4時間加熱した。蒸発させることによりエタノールを除去した後、この混合物を酢酸エチルで洗浄した。水相を1N塩酸でpH5〜6に調整し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、粗化合物B−138(254mg、50%収率)を得た:¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.22(d,J=4.4Hz,1H),δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=1.6Hz,1H).

実施例38B:ベンゾフラン−5−カルボン酸(B−139)

メタノール(10mL)及び水(1mL)中メチルベンゾフラン−5−カルボキシレート(1.0g、5.7mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(0.45g、11mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、混合物を4M塩酸でpH=5〜6に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−139(0.61g、65%収率)を白色の固体として得た。

実施例39B:2−クロロベンゾフラン−5−カルボン酸(B−140)

−70℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の化合物B−139(0.70g、4.3mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(4.3ml、11mmol、n−ヘキサン中2.5M)を部分量ずつ30分かけて加えた。次にN−クロロスクシンイミド(1.7g、13mmol)を部分量ずつ加え、この溶液を更に30分間撹拌した。混合物を室温に戻し、更に2時間撹拌した。反応を0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)でクエンチし、濃縮してテトラヒドロフラン(tetrahydrofurn)を除去した。pHを1M塩酸で4に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、粗化合物B−140(500mg、粗製)を白色の固体として得た。¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 8.21(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.14(s,1H).

実施例40B:メチル4−(アリルオキシ)−3−ヨードベンゾエート(B−141)

窒素下で無水N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中メチル4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾエート(21g、76mmol)及び3−ブロモプロパ−1−エン(14g、0.11mol)の溶液に、水素化ナトリウム(4.5g、0.11mol、60%)を部分量ずつ加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。完了後、反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−141(25g、90%収率)を黄褐色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.916.,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=319.0.

実施例41B:メチル3−メチルベンゾフラン−5−カルボキシレート(B−142)

窒素下で無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−141(2.0g、6.3mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(70mg、0.31mmol)、炭酸ナトリウム(1.7g、16mmol)、ギ酸ナトリウム(0.43g、6.3mmol)及び塩化テトラブチルアンモニウム(1.7g、6.3mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で48時間撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−142(0.5g、45%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.842.,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=191.1.

実施例42B:3−メチルベンゾフラン−5−カルボン酸(B−143)

メタノール/水(10:1、11mL)中の化合物B−142(0.55g、2.9mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.23g、5.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。完了後、揮発分を真空除去した。残渣を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水溶液を2M塩酸でpH5に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−143(0.47g、96%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.708.,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=177.1.¹H−NMR(CD₃Cl,400MHz):δ 8.38(s,1H),8.12−8.10(dd,J₁=8.8Hz,J₂=4.0Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,2H),2.31(s,3H).

実施例43B:メチル2,3−ジクロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキシレート(B−144)

ジクロロメタン(dicloromethane)(10mL)中メチルベンゾフラン−5−カルボキシレート(1.0g、5.7mmol)及びSO₂Cl₂(3.0g、22.7mmol)の混合物を25℃で4時間撹拌した。TLCにより、新しいスポットの形成が示された。完了後、反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−144(0.42g、30%収率)を油として得た。

実施例44B:メチル3−クロロベンゾフラン−5−カルボキシレート(B−145)

エタノール(40mL)中の化合物B−144(0.42g、1.7mmol)及び炭酸カリウム(0.71g、5.1mmol)の混合物を25℃で1時間撹拌した。完了後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮することにより、粗化合物B−145(0.35g、97%収率)を白色の固体として得た。

実施例45B:3−クロロベンゾフラン−5−カルボン酸(B−146)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中の化合物B−145(0.35g、1.7mmol)及び水酸化ナトリウム(0.14g、3.4mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残渣を水に注ぎ、pHを3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−146(0.26g、80%収率)を得た。

実施例46B:メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(B−147)

0℃でジクロロメタン(20mL)中のチオフェン−2,3−ジカルバルデヒド(2.0g、14mmol)及びメチル2−アセトアミド−2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(3.4g、14mmol)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.4g、16mmol)を滴下して加えた。この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−147(1.5g、54%収率)を白色の固体として得た。

実施例47B:チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(B−148)

テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)及び水(5mL)中の化合物B−147(0.50g、2.6mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.22g、5.2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水(400mL)に注いだ。pHを4M塩酸で5に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−148(0.50g、粗製)を黄色の固体として得た。

実施例48B:メチル6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−149)

トルエン(30mL)中メチル6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(1.4g、5.0mmol)、モルホリン(0.65g、7.5mmol)、炭酸セシウム(3.3g、10mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.46g、0.50mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.24g、0.50mmol)を脱気し、次に窒素下で100℃に16時間加熱した。完了後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]することにより、化合物B−149(0.95g、粗製)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):7.95(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.08(d,J=8.8,2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(t,J=4.8Hz,4H),3.27(t,J=4.8Hz,4H).

実施例49B:6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−150)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中の化合物B−149(0.50g、1.8mmol)及び水酸化リチウム(0.42g、10mmol)の混合物を25℃で20時間撹拌した。完了後、この混合物を真空濃縮し、水(20mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(20mL×2)で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−150(0.36g、75%収率)を淡黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.06−8.00(m,3H),7.54(d,J=9.2,2.0Hz,1H),4.04(t,J=4.4Hz,4H),3.27(t,J=4.4Hz,4H).

実施例50B:メチル6−(4−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−151)

トルエン(30mL)中メチル6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(1.4g、5.0mmol)、ピペリジン−4−オン(0.75g、7.5mmol)、炭酸セシウム(3.3g、10mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.46g、0.50mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.24g、0.50mmol)の混合物を脱気し、次に窒素下で100℃に12時間加熱した。完了後、反応混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]することにより、化合物B−151(0.46g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(A):tR=0.845分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=289.9.

実施例51B:メチル6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−152)

ジクロロメタン(10mL)中の化合物B−151(0.30g、1.0mmol)及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.50g、3.1mmol)の混合物を室温で8時間撹拌した。完了後、この混合物を0℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)に加えた。水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中50〜80%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製することにより、化合物B−152(0.16g、49%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.95(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.21(d,J=8.8,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.49(t,J=5.6Hz,4H),2.16−2.06(m,4H).

実施例52B:6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−153)

メタノール(1mL)及び水(0.5mL)中の化合物B−152(0.16g、0.51mmol)及び水酸化リチウム(0.11g、2.6mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。完了後、この混合物を真空濃縮し、水(10mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(10mL×2)で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−153(0.11g、74%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.90(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(d,J=9.2,2.0Hz,1H),3.48(t,J=5.6Hz,4H),2.16−2.06(m,4H).

実施例53B:2−フルオロ−4−イソプロポキシベンズアルデヒド(B−154)

窒素下25℃でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(2.0g、14mmol)及び炭酸カリウム(3.9g、29mmol)の混合物に、2−ブロモプロパン(2.0g、16mmol)を加えた。混合物を80℃に10時間加熱した。完了後、この混合物を真空濃縮し、水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−154(1.6g、粗製)を無色の液体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):10.11(s,1H),7.86−7.77(m,1H),6.88−6.64(m,2H),4.79−4.64(m,1H),1.37(d,J=6.0Hz,4H).

実施例54B:メチル6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−155)

N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物B−154(1.0g、5.5mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.3g、16mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(1.2g、11mmol)を加えた。この混合物を100℃で8時間撹拌した。完了後、混合物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル270mL(90mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン120mL(20mL×6)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−155(1.9g、粗製)を黒褐色の液体として得て、これを更なる精製なしに直接使用した。LCMS(B):tR=0.946分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=251.0.

実施例55B:6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−156)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中の化合物B−155(1.96g、7.8mmol)及び水酸化リチウム(1.6g、39mmol)の混合物を窒素下80℃で2.5時間撹拌した。完了後、この混合物を濃縮し、水(60mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(20mL×3)で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(70mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−156(1.0g、54%収率)を赤色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.94(s,1H),7.80−7.76(m,1H),7.41−7.39(m,1H),7.00−6.98(m,1H),4.74−4.67(m,1H),1.35(d,J=4.4Hz,4H).

実施例56B:メチル6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−157)

N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(0.50g、2.5mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.26g、2.5mmol)及び炭酸カリウム(0.41g、3.0mmol)を加えた。この混合物を50℃で5時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−157(0.62g、93%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(A):tR=0.709分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=271.0.

実施例57B:6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−158)

メタノール(4mL)及び水(2mL)中の化合物B−157(0.62g、2.3mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.19g、4.6mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3.0に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−158(0.52g、89%収率)を黄色の固体として得た。

実施例58B:メチル6−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(B−159)

0℃でメタノール(10mL)中6−ニトロベンゾチオフェン−2−カルボン酸(0.98g、4.4mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.78g、6.6mmol)を加えた。この混合物を60℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させることにより、化合物B−159(1.1g、97%収率)を黄色の固体として得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した。

実施例59B:メチル6−アミノベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(B−160)

窒素下でエタノール(4mL)及び飽和NH₄Cl水溶液(2mL)中の化合物B−159(1.1g、4.6mmol)の溶液に、鉄粉(1.3g、23mmol)を加えた。この反応物を室温で5時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=6:1]することにより、化合物B−160(0.65g、87%収率)を淡黄色の固体として得た。

実施例60B:メチル6−アジドベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(B−161)

0℃でテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(2mL)中の化合物B−160(0.65g、3mmol)の溶液に、亜硝酸tert−ブチル(1.8g、17mmol)を滴下して加えた。この混合物を5分間撹拌した。次にアジドトリメチルシラン(0.82g、7.1mmol)を滴下して加えた。この混合物を0℃で30分間及び室温で2.5時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−161(0.45g、62%収率)を淡黄色の固体として得た。

実施例61B:メチル6−(4−トリメチルシリルトリアゾール−1−イル)ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(B−162)

窒素下でトルエン(10mL)中の化合物B−161(0.38g、1.6mmol)の溶液に、エチニルトリメチルシラン(0.18g、1.8mmol)を加えた。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。完了後、この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]することにより、化合物B−162(0.25g、45%収率)を淡黄色の固体として得た。

実施例62B:メチル6−(トリアゾール−1−イル)ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(B−163)

テトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(2mL)中の化合物B−162(0.25g、0.74mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.29g、1.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了後、この反応混合物を濃縮し、残渣をエタノールからの再結晶化によって精製することにより、化合物B−163(0.19g、97%収率)を黄色の固体として得た。

実施例63B:6−(トリアゾール−1−イル)ベンゾチオフェン−2−カルボン酸(B−164)

メタノール(5mL)及び水(2mL)中の化合物B−163(0.19g、0.72mmol)の溶液に、LiOH・H₂O(37mg、0.89mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。メタノールを蒸発させた後、水相を1N塩酸でpH5〜6に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−164(0.17g、97%収率)を白色の固体として得た:LCMS(E):tR=1.003分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=246.0.

実施例64B:メチル6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−165)

窒素下でジオキサン(30mL)及びH₂O(6mL)中メチル6−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)の溶液に、K₂CO₃(1.5g、11mmol)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(301mg、0.37mmol)及び2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(930mg、4.4mmol)を加えた。この混合物を101℃で48時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル:酢酸エチル=16:1)することにより、化合物B−165(300mg、60%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.04(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.51−7.48(m,1H),6.28(d,J=1.6Hz,1H),4.38−4.36(m,2H),3.99−3.96(m,2H),3.95(s,3H),2.62−2.59(m,2H).

実施例65B:メチル6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−166)

窒素下でエタノール(8mL)中の化合物B−165(300mg、1.1mmol)の溶液に、パラジウム/炭素(5%、100mg)を加えた。この懸濁液を真空中で脱気し、水素で数回パージした。この混合物を水素(バルーン)下28℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することにより、化合物B−166(300mg、99%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.03(s,1H),7.82(d,J=8Hz,2H),7.71(s,1H),7.29(m,1H),4.14−4.10(m,2H),3.95(s,3H),3.60−3.54(m,2H),2.90(s,1H),2.91−2.85(m,4H).

実施例66B:6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−167)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−166(0.3g、1.1mmol)に水酸化リチウム水和物(78mg、1.87mmol)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物を4N塩酸でpH5〜6に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−167(260mg、92%)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.99(s 1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.36−7.33(m,1H),4.08−4.04(m,2H),3.71−3.54(m,2H),3.00−2.70(m,1H),1.81−1.82(m,4H).

実施例67B:2,3−ジフルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(B−168)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(40mL)中1,2−ジフルオロ−3−メトキシベンゼン(3.0g、21mmol)の混合物に、tert−ブチルリチウム(19mL、25mmol、n−ペンタン中1.3M)を滴下して加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に−70℃でN,N−ジメチルホルムアミド(6.1g、83mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で更に2時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−168(4.0g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.661分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=173.1.

実施例68B:メチル7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−169)

N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の化合物B−168(4.0g、23mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(2.5g、23mmol)及び炭酸カリウム(3.9g、28mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−169(4.0g、72%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.869分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=241.0.

実施例69B:7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−170)

メタノール(14mL)及び水(7mL)中の化合物B−169(2.5g、10mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.87g、21mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−170(2.0g、85%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.739分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=227.1.

実施例70B:3−クロロ−2−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(B−171)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(15mL)中2−クロロ−1−フルオロ−3−メチルベンゼン(1.0g、6.9mmol)の混合物に、tert−ブチルリチウム(6.4mL、8.3mmol、n−ペンタン中1.3M)を滴下して加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(2.0g、28mmol)を−70℃で滴下して加えた。この反応物を−70℃で更に2時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−171(1.5g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.797分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=173.1.

実施例71B:メチル7−クロロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−172)

N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の化合物B−171(1.5g、8.7mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(0.92g、8.7mmol)及び炭酸カリウム(1.4g、10mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−172(1.2g、57%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.953分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=241.0.

実施例72B:7−クロロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−173)

メタノール(14mL)及び水(7mL)中の化合物B−172(0.6g、2.5mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.21g、5.0mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH=3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−173(0.50g、89%収率)を白色の固体として得た。LCMS(A):tR=0.842分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=227.0.

実施例73B:メチル7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−174)

N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中2,3−ジフルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(1g、6.4mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.68g、6.4mmol)及び炭酸カリウム(1.06g、7.68mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−174(0.85g、59%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.918分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=225.1.

実施例74B:7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−175)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−174(0.45g、2.0mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.13g、3.0mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、この混合物を濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH=3に調整すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−175(0.35g、83%収率)を白色の固体として得た。

実施例75B:メチル2−((2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(B−176)

窒素下でジクロロメタン(30mL)中2,4−ジクロロピリミジン−5−カルバルデヒド(0.22g、1.2mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.16g、1.2mmol)を加えた。次にジクロロメタン(15mL)中メチル2−スルファニルアセテート(0.26g、2.5mmol)の溶液を10分かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.16g、1.2mmol)を加えた。得られた溶液を120℃に1.5時間加熱した。完了後、この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1]することにより、化合物B−176(0.12g、32%収率)を白色の固体として得た。

実施例76B:メチル2−((2−メトキシ−2−オキソエチル)スルホニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(B−177)

ジクロロメタン(40mL)中の化合物B−176(0.60g、2.0mmol)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(1.0g、6.0mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。完了後、混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=2:1]することにより、化合物B−177(0.36g、54%収率)を白色の固体として得た。

実施例77B:メチル2−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(B−178)

0℃でテトラヒドロフラン(20mL)中の化合物B−177(0.30g、0.91mmol)の溶液に、アンモニア水(9.1g、0.26mol)を滴下して加えた。この混合物を10℃で5時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=0:1]することにより、化合物B−178(0.12g、63%収率)を黄色の固体として得た。

実施例78B:2−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(B−179)

エタノール(5mL)及び水(1mL)中の化合物B−178(60mg、0.29mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(57mg、1.4mmol)を加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌し、次に濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、塩酸でpH1に酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−179(60mg、粗製)を黄色の固体として得た。

実施例79B:(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェニル)メタンジオール及び3,4−ジクロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(B−180)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(10mL)中1,2−ジクロロ−3−フルオロベンゼン(0.5g、3.0mmol)の混合物に、2Mリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/n−ヘプタン溶液中2.0M、2.3mL、4.6mmol)を滴下して加えた。この混合物を−70℃で1時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3g、3.6mmol)を滴下して加えた。反応物を−70℃で更に1時間撹拌した。完了後、次に0℃の飽和塩化アンモニウム溶液(70mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(6×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物混合物B−180(335mg、NMRによるとき5:1比の水和物対アルデヒド)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 10.23(s,1H),7.76−7.77(m,1H),7.53(t,J=8.0Hz,6H),7.36(d,J=8.4Hz,5H),5.73(s,5H).

実施例80B:メチル6,7−ジクロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−181)

N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の化合物混合物B−180(0.3g、1.4mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.4g、4.3mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(0.3g、2.8mmol)を加えた。この混合物を60℃で5時間撹拌し、次に水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(6×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−181(0.3g、粗製)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.13(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),3.95(s,3H).

実施例81B:6,7−ジクロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−182)

メタノール(5mL)及び水(2.5mL)中の化合物B−181(0.3g、1.1mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.24g、2.8mmol)の混合物を40℃で10時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣を水(50mL)に加えた。水相を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄し、濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をn−ヘキサン(3×2mL)で洗浄することにより、化合物B−182(0.23g、81%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.09(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.2Hz,1H).

実施例82B:メチル6−クロロ−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−183)

N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中4−クロロ−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(1.0g、5.7mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.60g、5.7mmol)及び炭酸カリウム(1.6g、11mmol)を加えた。この混合物を40℃で2時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−183(1.2g、87%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.930分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=245.0.

実施例83B:6−クロロ−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−184)

メタノール(16mL)及び水(8mL)中の化合物B−183(1.2g、4.9mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.41g、9.8mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−184(0.70g、62%収率)を得た。LCMS(B):tR=0.829分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=231.0.

実施例84B:(4−クロロ−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンジオール及び4−クロロ−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(B−185)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(40mL)中の1−クロロ−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2g、10mmol)の混合物に、2Mリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/n−ヘプタン中2.0M、7.6mL、15mmol)を滴下して加えた。この混合物を1時間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(0.9g、12mmol)を−70℃で滴下して加えた。この反応物を−70℃で更に1時間撹拌し、次に水(20mL)を添加することによりクエンチし、0℃の濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮することにより、化合物混合物B−185(1.7g、11:1比の水和物:アルデヒド)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 10.27(s,1H),8.09−8.03(m,1H),7.81(t,J=8.0Hz,11H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,11H),5.75(s,11H).

実施例85B:メチル6−クロロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−186)

ジクロロメタン(5mL)中の化合物混合物B−185(0.5g、2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.3g、3mmol)及びメチル2−スルファニルアセテート(0.3g、3mmol)を加えた。この混合物を40℃で20時間撹拌し、次に水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−186(0.4g、70%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.14(d,J=6.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),3.96(s,3H).

実施例86B:6−クロロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−187)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−186(0.40g、1.4mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.40g、9.5mmol)の混合物を40℃で10時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水(50mL)で希釈し、濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−187(0.3g、81%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.16−8.11(m,2H),7.66−7.63(m,1H).

実施例87B:3−クロロ−2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(B−188)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(15mL)中の2−クロロ−1−フルオロ−3−メトキシベンゼン(1.0g、6.2mmol)の混合物に、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5M、3.7mL、9.3mmol)を滴下して加えた。この混合物を30分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.91g、12mmol)を−70℃で滴下して加えた。この反応物を−70℃で更に2時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−188(1.0g、粗製)を白色の固体として得た。

実施例88B:メチル7−クロロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−189)

N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の化合物B−188(1.0g、5.3mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.56g、5.3mmol)及び炭酸カリウム(1.5g、11mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌し、次に氷水に注ぐと、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−189(1.1g、81%収率)を得た。LCMS(R):tR=1.121分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=257.0.

実施例89B:7−クロロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−190)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中の化合物B−189(0.60g、2.3mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.20g、4.7mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−190(0.50g、88%収率)を得た。LCMS(B):tR=0.765分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=243.0.

実施例90B:2−フルオロ−4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(B−191)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(5mL)中の1−フルオロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.40g、2.3mmol)の混合物に、n−ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.5M、1.4mL、3.4mmol)を滴下して加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(0.49g、6.8mmol)を滴下して加えた。反応物を−70℃で更に2時間撹拌し、次に6N HClでpH5.0に酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−191(0.40g、86%収率)を黄色の油として得た。LCMS(DD):tR=0.983分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=207.0.

実施例91B:メチル6−メチル−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−192)

N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の化合物B−191(0.38g、1.8mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.23g、2.2mmol)及び炭酸カリウム(0.51g、3.7mmol)を加えた。この混合物を40℃で2時間撹拌し、次に水に注ぎ(5mL)、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−192(0.50g、95%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(DD):tR=1.157分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=275.0.

実施例92B:6−メチル−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−193)

メタノール(6mL)及び水(3mL)中の化合物B−192(0.48g、1.8mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.15g、3.5mmol)を加えた。この混合物を40℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−193(0.40g、88%収率)を得た。LCMS(DD):tR=1.009分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=261.0.

実施例93B:メチル7−クロロ−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−194)

0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中3−クロロ−2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(2.0g、11mmol)及び炭酸カリウム(2.4g、17mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(1.4g、14mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次に水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−194(1.6g、58%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.912分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=245.0.

実施例94B:7−クロロ−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−195)

メタノール(10mL)及び水(10mL)中の化合物B−194(2.5g、10mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.82g、20mmol)を加えた。この混合物を25℃で3時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。黄色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−195(1.5g、64%収率)を得た。

実施例95B:メチル7−シアノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−196)

28℃でN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中2−クロロ−3−ホルミルベンゾニトリル(1.2g、7.3mmol)及び炭酸カリウム(2.0g、15mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(1.5g、15mmol)を加えた。この混合物を70℃で一晩撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−196(0.98g、62%収率)を黄色の固体として得た。

実施例96B:7−シアノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−197)

メタノール(10mL)及び水(2mL)中B−196(0.98g、4.5mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム(0.38g、9.0mmol)を加えた。TLCによって反応の完了が示されるまで、この混合物を1時間撹拌した。この溶液を濃縮してメタノールをほぼ除去し、pH4〜5に酸性化すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−197を化合物B−198(0.75g)との混合物として、白色の固体として得た。

実施例97B:メチル7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−199)

28℃でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(2.0g、13mmol)及び炭酸カリウム(3.6g、26mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(1.7g、11mmol)を加えた。この混合物を70℃で一晩撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。次に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−199(2.5g、89%収率)を白色の固体として得た。

実施例98B:7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−200)

室温でメタノール(10mL)及び水(2mL)中B−199(1.0g、4.5mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.38g、9.0mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールをほぼ除去し、pH4〜5に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−200(0.85g、91%収率)を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.04(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.03(s,3H).

実施例99B:メチル2−((2,3−ジフルオロ−6−ホルミルフェニル)チオ)アセテート(B−201)

−40℃でジクロロメタン(15mL)中2,3,4−トリフルオロベンズアルデヒド(1.00g、6.25mmol)及びメチル2−スルファニルアセテート(663mg、6.25mmol)の溶液に、トリエチルアミン(632mg、6.25mmol)を加えた。反応物をこの温度で7時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−201(0.25g、17%収率)を白色として白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.735分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=246.0.

実施例100B:メチル6,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−202)

N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の化合物B−201(100mg、0.41mmol)及び炭酸カリウム(56mg、0.41mmol)の混合物を50℃で16時間撹拌した。完了後、この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−202(88mg、95%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.871分,(ES+)m/z(M+H)+=228.0.

実施例101B:6,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−203)

25℃でテトラヒドロフラン(15mL)中の化合物B−202(88mg、0.39mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(23mg、0.57mmol)及び水(6.0mL)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、0.2N塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−203(76mg、92%収率)を得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ8.10(d,J=4,1H),7.80−7.77(dd,J₁=4,J₂=8.8,1H),7.45−7.38(m,1H).

実施例102B:メチル7−シクロプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−204)

ジオキサン(dixoane)(15mL)及び水(3ml)中のメチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.38g、4.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.26g、0.37mmol)及び炭酸カリウム(1.5g、11mmol)の混合物を窒素下100℃で4時間撹拌した。完了後、この溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮することにより、化合物B−204(0.70g、粗製)を黄色の固体として得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した。

実施例103B:7−シクロプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−205)

メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(5mL)中の化合物B−204(1.0g、4.3mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.55g、13mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この黄色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−205(0.70g、75%収率)を得た。LCMS(B):tR=0.817分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=219.1.

実施例104B:メチル7−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−206)

テトラヒドロフラン(9mL)及び水(1mL)中カリウムビニルトリフルオロボラート(0.33g、2.2mmol)、塩化パラジウム(6.5mg、37umol)、トリフェニルホスフィン(29mg、0.11mmol)、炭酸セシウム(1.8g、5.5mmol)及びメチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(0.50g、1.8mmol)の溶液を窒素下85℃で16時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=100:1]することにより、化合物B−206(0.30g、70%収率)を油として得た。LCMS(B):(ES⁺)m/z(M+H)⁺=233.0,tR=0.997.

実施例105B:メチル7−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−207)

窒素下でメタノール(10mL)中の化合物B−206(0.30m、1.3mmol)の溶液に、ウェット10%パラジウム/炭素(30mg)を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。TLCによって出発物質が完全に消費されたことが示されるまで、この混合物をバルーン水素下30℃で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、分取HPLC−HCl[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 250×21.2mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中58〜88%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、化合物B−207(0.25g、83%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.12(s,1H),7.81−7.78(m,1H),7.46−7.40(m,2H),3.29−3.19(m,1H),1.43−1.42(d,J=7.2Hz,6H).

実施例106B:7−イソプロピルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−208)

メタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(12mL)中の化合物B−207(0.25g、1.1mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、1.6mL、1.6mmol)を加えた。得られた混合物を30℃で2時間撹拌し、次に部分的に濃縮し、濃塩酸でpH約6に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−208(0.20g、85%収率)を得た。LCMS(AA):(ES⁺)m/z(M+H)⁺=219.1,tR=0.21.

実施例107B:メチル7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−209)

N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.5g、2.4mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.28g、2.6mmol)及び炭酸カリウム(0.66g、4.8mmol)を加えた。この混合物を40℃で2時間撹拌し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−209(0.6g、90%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),3.96(s,3H).

実施例108B:7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−210)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−209(0.6g、2.3mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.14g、3.4mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH2に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−210(0.48g、84%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.13(s,1H),7.95(d,J=10.4Hz,1H),7.53(t,J=10.4Hz,1H),7.45(d,J=10.8Hz,1H).

実施例109B:メチル7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−211)

窒素下でジオキサン(30mL)及び水(6mL)中メチル7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)の溶液に、K₂CO₃(1.5g、11mmol)、Pd(dppf)Cl₂・CH₂Cl₂(301mg、0.37mmol)及び2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(930mg、4.4mmol)を加えた。この混合物を101℃で48時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=16:1]することにより、化合物B−211(300mg、60%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.12(s,1H),7.86(dd,J₁=8.0Hz,J₂=1.6Hz 1H),7.48−7.42(m,2H),6.35−6.34(m,1H),4.39−4.36(m,2H),4.00−3.97(m,2H),3.93(s,3H),2.62−2.59(m,2H).

実施例110B:メチル7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−212)

窒素下でエタノール(8mL)中の化合物B−211(300mg、1.1mmol)の溶液に、Pd/C(10%、100mg)を加えた。この懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パージした。この混合物をバルーン水素下28℃で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することにより、化合物B−212(300mg、99%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.12(s,1H),7.80(dd,J₁=8.0Hz,J₂=1.2Hz,1H),7.47−7.40(m,2H),4.12−4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.72−3.63(m,2H),3.15−3.10(m,1H),1.99−1.91(m,4H).

実施例111B:7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−213)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−212(300mg、1.1mmol)に、水酸化リチウム一水和物(78mg、1.87mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次にpH5〜6に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−213(260mg、92%)を得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.08(s,1H),7.80(dd,J₁=8.0Hz,J₂=1.2Hz,1H),7.48−7.39(m,2H),4.11(d,J=12Hz,2H),3.70−3.63(m,2H),3.17−3.10(m,1H),2.03−1.95(m,4H).

実施例112B:メチル6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−214)

N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−クロロ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(1.0g、5.7mmol)、エチル2−メルカプトアセテート(0.7g、6.8mmol)及び炭酸カリウム(1.6g、11mmol)の混合物を25℃で24時間撹拌した。完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=3:1]することにより、化合物B−214(0.7g、50%収率)を白色の固体として得た。LCMS(C):tR=1.072分,244.9 m/z(M+1);¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.97(s,1H),δ 7.91−7.90(d,J=6.4Hz,1H),7.63−7.61(d,J=8.8Hz,1H),3.96(s,3H).

実施例113B:6−クロロ−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−215)

エタノール(15mL)中の化合物B−214(0.7g、3.0mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5N、1.8mL、9mmol)を加えた。この反応物を25℃で12時間撹拌した。完了後、揮発分を真空除去した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、6N塩酸(6N)でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−215(0.6g、91%収率)を白色の固体として得た。LCMS(C):tR=1.211分,228.9 m/z(M−1);¹H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 8.42−8.41(d,J=6.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.05−8.03(d,J=10Hz,1H).

実施例114B:5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−216)

N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中2,5−ジフルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(0.20g、1.2mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(0.15g、1.4mmol)の混合物に、炭酸セシウム(1.1g、3.5mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。完了後、この反応混合物に水(1.0mL)を加え、撹拌を80℃で30分間続けた。溶液を室温に冷却し、氷水(10mL)に注ぐと、固体が形成された。30分間撹拌した後、白色の固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させることにより、化合物B−216(231mg、89%収率)を得た。LCMS(B):(ES⁺)m/z(M+H)⁺=227.1,tR=0.719.

実施例115B:(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)(4−メトキシベンジル)スルファン(B−217)

窒素下室温でジオキサン(100mL)中1−ブロモ−3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼン(8.0g、35mmol)、(4−メトキシフェニル)メタンチオール(5.4g、35mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.1g、70mmol)の混合物に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(1.0g、1.8mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.97g、1.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、次にろ過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−217(9.0g、85%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.17−7.13(m,3H),6.89−6.87(m,1H),6.83−6.81(d,J=8.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.80(s,3H).

実施例116B:3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンチオール(B−218)

トリフルオロ酢酸(10mL)中の化合物B−217(3.0g、10mmol)の溶液を70℃で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でpH7〜8にクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−218(2.0g、粗製)を黄色の油として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.57。

実施例117B:(3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル)(2,2−ジメトキシエチル)スルファン(B−219)

N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の化合物B−218(1.5g、8.31mmol)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(1.8g、9.14mmol)及び炭酸カリウム(1.7g、12mmol)の混合物を70℃で3時間撹拌した。完了後、この混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−219(2.0g、粗製)を黄色の油として得た。[石油エーテル:酢酸エチル=8:1]:Rf=0.70。

実施例118B:6−クロロ−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン(B−220)

クロロベンゼン(50mL)中の化合物B−219(1.5g、5.6mmol)及びポリリン酸(10g、74mmol)の溶液を130℃で12時間撹拌した。完了後、この混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−220(0.20g、18%収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.59−7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.45−7.42(m,1H),7.34−7.31(m,1H).

実施例119B:6−クロロ−5,7−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−221)

−70℃で無水テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物B−220(0.15g、0.73mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(0.35mL、ヘキサン中2.5N、0.88mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で1時間、次に二酸化炭素下−70℃で1時間撹拌した。完了後、混合物を0℃の飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.05%TFA、v/v添加)]によって精製することにより、化合物B−221(80mg、44%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(M):tR=1.165分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=249.0.

実施例120B:メチル7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−222)

N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中2−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒド(1.0g、7.2mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(1.5g、14.5mmol)及び炭酸カリウム(2.0g、14.5mmol)を加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−222(180mg、11%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.872分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=207.1.

実施例121B:7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−223)

メタノール(6mL)及び水(3mL)中の化合物B−222(150mg、4.9mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(46mg、1.1mmol)を加えた。この混合物を40℃で5にわたり撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−223(125mg、87%収率)を得た。¹H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 8.15(s,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.43−7.35(m,2H),2.53(s,3H).

実施例122B:メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−224)

窒素下でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中メチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)の混合物に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.9g、7.4mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.27g、0.37mmol)及び酢酸カリウム(1.1g、11mmol)を加えた。この混合物を100℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−224(1.0g、55%収率)を白色の固体として得た。LCMS(DD):tR=1.182分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=319.1.

実施例123B:メチル7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−225)

窒素下でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及び水(1mL)中の化合物B−224(1.0g、3.1mmol)及び1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(1.3g、6.3mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(86mg、94μmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.15g、0.31mmol)、フッ化セシウム(1.4g、9.4mmol)及び塩化第一銅(0.31g、3.1mmol)を加えた。この混合物を65℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−225(0.22g、26%収率)を白色の固体として得た。

実施例124B:7−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−226)

メタノール(3mL)及び水(1.5mL)中の化合物B−225(0.22g、0.80mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(67mg、1.6mmol)を加えた。この混合物を40℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この黄色の固体をろ過(fitration)によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−226(0.15g、72%収率)を得た。LCMS(DD):tR=0.912分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=261.0.

実施例125B:メチル7−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−227)

ジオキサン(10mL)中メチル7−ブロモベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(600mg、2.2mmol)、炭酸セシウム(2.2g、6.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(405mg、0.44mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(421mg、0.88mmol)、及び塩酸N−メチルメタンアミン(1.1g、13mmol)をマイクロ波反応ベッセルに入れた。この混合物を、その中に窒素を6分間バブリングすることによって脱気した。反応物をマイクロ波照射によって120℃で4時間加熱した。完了後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル]することにより、化合物B−227(1.0g、粗製)を緑色の固体として得た。

実施例126B:7−(ジメチルアミノ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−228)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−227(900mg、粗製)に、水酸化リチウム一水和物(160mg、3.8mmol)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌し、次にpH5〜6に酸性化すると、固体が形成された。この緑色の固体をろ過によって回収し、乾燥させることにより、化合物B−228(400mg、67%)を得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した。LCMS(N):tR=1.909分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=222.0.

実施例127B:メチル7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−229)

水(4.5mL)及びジオキサン(45.00mL)中メチル7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート(500mg、1.6mmol)の溶液に、2−ブロモチアゾール(387mg、2.4mmol)、炭酸カリウム(1.2g、8.6mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(257mg、0.31mmol)を加えた。ベッセルをアルゴンでフラッシュし、90℃で16時間撹拌した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−229(280mg、65%)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.17(s,1H),8.09−8.03(m,3H),7.67(d,J=3.2Hz,1H),7.59−7.57(m,1H),3.96(s,3H).

実施例128B:7−(チアゾール−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−230)

メタノール(8mL)及びH₂O(4mL)中の化合物B−229(290mg、1.1mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(44mg、1.1mmol)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、pH5〜6に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、乾燥させることにより、化合物B−230(230mg、83%)を得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.14(s,1H),8.09−8.04(m,3H),7.67(d,J=4Hz,1H),7.59−7.55(m,1H).

実施例129B:(2−(tert−ブチル)フェニル)(2,2−ジメトキシエチル)スルファン(B−231)

N,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)中2−(tert−ブチル)ベンゼンチオール(1.5g、9.0mmol)及び2−ブロモ−1,1−ジメトキシ−エタン(1.7g、9.9mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.9g、14mmol)を加えた。この混合物を100℃に16時間加熱し、次に水(30mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−231(2.2g、粗製)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.50−7.47(m,1H),7.42−7.39(m,1H),7.20−7.14(m,1H),3.39(s,1H),3.18−3.19(m,2H),1.55(s,9H).

実施例130B:7−(tert−ブチル)ベンゾ[b]チオフェン(B−232)

100℃でクロロベンゼン(15mL)中ポリリン酸(16g、63mmol、8.0当量)の溶液に、化合物B−231(2.0g、7.9mmol)を加えた。この反応物を130℃で3時間加熱し、次に真空下で濃縮し、水(30mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×25mL)で洗浄し、濃縮することにより、化合物B−232(0.5g、粗製)を黄色の油として得た。1H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.78−7.74(m,2H),7.48(d,J=5.6Hz,1H),7.37−7.30(m,2H).

実施例131B:7−(tert−ブチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−233)

−70℃で無水テトラヒドロフラン(2.0mL)中の化合物B−232(0.50g、2.6mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.5M、1.6mL)を加えた。この反応物(reation)を−70℃で0.5時間撹拌した。次に反応物中に二酸化炭素を約0.5時間バブリングし、TLC分析によって反応の完了が示されるまで、撹拌を−70℃で更に1.5時間続けた。反応を0.02N塩酸(10ml)でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮することにより、化合物B−233(0.3g、粗製)を灰色の固体として得た。

実施例132B:メチル7−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−234)

窒素下室温でジオキサン(15mL)中メチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.2g、4.4mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.2g、8.8mmol)、フェニルボロン酸(0.64g、5.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50g、0.44mmol)及び塩化リチウム(0.53g、8.8mmol)を加えた。この混合物を106℃で7時間撹拌し、次に水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=40:1]することにより、化合物B−234(0.48g、40%収率)を黄色の固体として得た。

実施例133B:7−フェニルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−235)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中の化合物B−234(0.48g、1.8mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.15g、3.6mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールをほぼ除去し、pH4〜5に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−235(0.36g、79%収率)を得た。1H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.10(s,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.73(d,J=7.2Hz,2H),7.56−7.44(m,5H).

実施例134B:メチル7−(1−メチルシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−236)

窒素下−70℃で無水ジクロルメタン(dichlormethane)(20mL)中ジエチル亜鉛(40mL、トルエン中1.0mol/L、40mmol)の溶液に、ジヨードメタン(11g、40mmol)の溶液を、添加する間の温度を−70℃未満に維持しながら滴下して加えた。この反応混合物を−15℃に加温して、30分間撹拌した。次にこの混合物にトリフルオロ酢酸(4.5g、40mmol)を滴下して加え、撹拌を−15℃で更に0.5時間続けた。次に化合物B−206(0.77g、3.3mmol)を加えた。この反応混合物を30℃で7時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を0℃で滴下してクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=40:1]することにより、化合物B−236(0.42g、51%収率)を黄色の油として得た。GCMS:tR=8.328分、246.1m/z(M)。

実施例135B:7−(1−メチルシクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−237)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中のB−236(0.42g、1.8mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.15g、3.6mmol)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH4〜5に酸性化すると、固体が沈殿した。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−237(0.32g、81%収率)を白色の固体として得た。1H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.22(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),1.50(s,3H),0.99−0.98(m,2H),0.88−0.86(m,2H).

実施例136B:4−エトキシ−2−フルオロベンズアルデヒド(B−238)

窒素下25℃でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.0g、7.1mmol)及び炭酸カリウム(2.0g、14mmol)の混合物に、ヨードエタン(1.1g、7.1mmol)を加えた。この混合物を60℃で10時間撹拌し、真空濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−238(1.0g、83%収率)を赤色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):10.09(s,1H),7.76−7.67(m,1H),6.83−6.74(m,2H),4.11(t,J=6.8Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).

実施例137B:メチル6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−239)

N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の化合物B−238(0.5g、3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.8g、6mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(0.6g、6mmol)を加えた。この混合物を40℃で10時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し(250mL)、ブライン120(4×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−239(0.58g、83%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.97(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),4.10(q,J=2.8Hz,2H),3.89(s,3H),1.14(t,J=6.8Hz,3H).

実施例138B:6−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−240)

メタノール(5mL)及び水(2.5mL)中の化合物B−239(0.5g、2.1mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.62g、15mmol)の混合物を40℃で5時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水(50mL)に加えて、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−240(0.36g、76%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):7.92(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.8,2.0,Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).

実施例139B:1−エトキシ−2−フルオロベンゼン(B−241)

2−フルオロフェノール(5.0g、45mmol)、ヨードエタン(11g、71mmol)及び微粉末炭酸カリウム(12g、89mmol)の混合物をアセトン(5.0mL)中50℃で16時間撹拌した。完了後、混合物をシリカゲルパッドでろ過し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。この溶液を(生成物の揮発性のため)慎重に濃縮することにより、化合物B−241(6.0g、96%)を無色の液体として得た。

実施例140B:3−エトキシ−2−フルオロベンズアルデヒド(B−242)

−70℃でテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(30mL)中の化合物B−241(6.0g、44mmol)の溶液に、tert−ブチルリチウム(41mL、1.3M)を滴下して加えた。この混合物を30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(6.8g、88mmol)を加え、撹拌を更に30分間続けた。冷浴を取り除き、反応混合物を15℃で1時間撹拌した。完了後、反応物(reation)を水(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−242(7.0g、94%)を無色の液体として得た。LCMS(Y):tR=0.770分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=169.1.

実施例141B:7−エトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−243)

ジメチルホルムアミド(70mL)中の化合物B−242(7.0g、43mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(5.5g、51mmol)及び炭酸カリウム(12g、86mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で4時間撹拌し、次に水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、4N HClで酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−243(9.0g、95%収率)を淡黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.01(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.37−7.33(m,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),4.25(dd,J₁=8.4Hz,J₂=2.0Hz,2H),1.50−1.17(m,3H).

実施例142B:1−フルオロ−2−イソプロポキシベンゼン(B−244)

2−フルオロフェノール(1.0g、8.9mmol)、2−ヨードプロパン(3.0g、17.8mmol)及び微粉末炭酸カリウム(4.9g、35.7mmol)の混合物をN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)中60℃で12時間撹拌した。完了後、混合物をシリカゲルパッドでろ過し、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。この溶液を(生成物の揮発性のため)慎重に濃縮することにより、化合物B−244(1.4g、58%)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.29−7.01(m,3H),6.92−6.91(m,1H),4.59−4.53(m,1H),1.40−1.33(m,6H).

実施例143B:2−フルオロ−3−イソプロポキシベンズアルデヒド(B−245)

−70℃でテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(20mL)中の化合物B−244(2.0g、13mmol)の溶液に、tert−ブチルリチウム(20.0mL、1.3M)を滴下して加えた。この反応物を30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(1.9g、25.9mmol)を加え、撹拌を更に2時間続けた。完了後、反応を水(5ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮することにより、化合物B−245(2.4g、50%)を黄色の油として得た。LCMS(B):tR=0.700分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=183.2.

実施例144B:7−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−246)

N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の化合物B−245(2.5g、13.7mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(2.9g、27.4mmol)及び炭酸カリウム(3.8g、27.4mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で12時間撹拌し、次に水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で洗浄し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−246(700mg、21%収率)を得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.17(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),4.80−4.77(m,1H),1.48−1.46(m,6H).

実施例145B:メチル6−クロロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−247)

N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中4−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(0.5g、2.65mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.56g、5.30mmol)及び炭酸カリウム(0.73g、5.30mmol)を加えた。この混合物を40℃で12時間撹拌した。完了後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−247(230mg、33%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.820分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=257.1.

実施例146B:6−クロロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−248)

メタノール(6mL)及び水(3mL)中の化合物B−247(230mg、0.90mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(56mg、1.3mmol)を加えた。この混合物を40℃で12時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−248(200mg、91%収率)を得た。¹H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 13.71(s,1H),8.16(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),4.00(s,3H).

実施例147B:4−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(B−249)

窒素下−78℃で無水テトラヒドロフラン(50mL)中1−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンゼン(5.0g、25mmol)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド(n−ヘプタン中2.0M、18mL、37mmol)を滴下して加えた。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(5.4g、73mmol)を滴下して加え、撹拌を−78℃で更に1時間続けた。完了後、この混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−249(5.5g、粗製)を黄色の油として得た。

実施例148B:メチル6−ブロモ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−250)

N,N−ジメチルホルムアミド(55mL)中の化合物B−249(5.5g、粗製)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(3.0g、28mmol)及び炭酸カリウム(6.5g、47mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌し、次に水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−250(3.2g、45%収率)を白色の固体として得た。LCMS(R):tR=0.900分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=302.9.

実施例149B:7−メトキシ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−251)

窒素下でジオキサン(20mL)及び水(4mL)中のメチル化合物B−250(1.0g、3.3mmol)の混合物に、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(1.3g、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.38g、0.33mmol)及び炭酸カリウム(0.92g、6.6mmol)を加えた。この混合物を100℃で一晩撹拌し、次に真空濃縮してジオキサンを除去し、水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中33〜63%アセトニトリル(0.05%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、化合物B−251(0.20g、27%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.764分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=223.1.

実施例150B:3−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルベンズアルデヒド(B−252)

窒素下−78℃で無水テトラヒドロフラン(30mL)中2−ブロモ−1−フルオロ−3−メチルベンゼン(3.0g、16mmol)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド(n−ヘプタン溶液中2.0M、12mL、24mmol)を滴下して加えた。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(3.5g、48mmol)を−78℃で滴下して加えた。この反応混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。完了後、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−252(2.1g、62%収率)を白色の固体として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.4。

実施例151B:メチル7−ブロモ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−253)

N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の化合物B−252(2.1g、9.8mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(1.4g、13mmol)及び炭酸カリウム(2.7g、20mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−253(2.4g、92%純度、79%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=1.052分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=287.0.

実施例152B:メチル7−シクロプロピル−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−254)

窒素下でテトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)中の化合物B−253(0.60g、2.1mmol)の混合物に、シクロプロピルボロン酸(0.90g、11mmol)、リン酸カリウム(0.89g、4.2mmol)及び[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−クロロ−パラジウム;ジシクロヘキシル−[3−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(83mg、0.11mmol)を加えた。この混合物を60℃で12時間撹拌し、次に水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=50:1]することにより、化合物B−254(0.43g、83%純度、69%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.935分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=247.1.

実施例153B:7−シクロプロピル−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−255)

メタノール(8mL)及び水(4mL)中の化合物B−254(0.43g、1.8mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.15g、3.5mmol)を加えた。この混合物を40℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、6M塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−255(0.39g、81%純度、78%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.815分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=233.1.

実施例154B:1,3−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンゼン(B−256)

−70℃でテトラヒドロフラン(30mL)中1,3−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンゼン(3.0g、20.8mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.6g、25.0mmol)を滴下して加えた。この反応物を30分間撹拌した。次にN,N−ジメチルホルムアミド(4.6g、63mmol)を加え、撹拌を更に30分間続けた。冷浴を取り除き、反応混合物を15℃で1時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。水相を4M塩酸で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空蒸発させることにより、化合物B−256(3.0g、84%収率)を淡黄色の液体として得た。LCMS(B):tR=0.624分,173.1 m/z(M+1).

実施例155B:メチル6−フルオロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−257)

N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の化合物B−256(3.0g、17.4mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(1.8g、17.4mmol)及び炭酸カリウム(4.8g、34.9mmol)を加えた。この混合物を15℃で2時間撹拌し、次に水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−257(2.1g、50%収率)を淡黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.882分,241.0 m/z(M+1).

実施例156B:6−フルオロ−7−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−258)

メタノール(20mL)及び水(10mL)中のB−257(2.1g、8.7mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(367mg、8.7mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、B−258(900mg、46%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.01(s,1H),7.54(dd,J₁=8.4Hz,J₂=4.0Hz,1H),7.26(dd,J₁=12Hz,J₂=8.4Hz,1H),4.12(d,J=2.4Hz,3H).

実施例157B:メチル7−シアノ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−259)

窒素下でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−253(0.50g、1.8mmol)の混合物に、シアン化亜鉛(0.41g、3.5mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.20g、0.18mmol)を加えた。この混合物を100℃で3時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−259(0.15g、96%純度、36%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.846分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=232.0.

実施例158B:7−シアノ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−260)

メタノール(2mL)及び水(1mL)中の化合物B−259(0.15g、0.65mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(54g、1.3mmol)を加えた。この混合物を40℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、6M塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−260(0.14g、98%純度、93%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.724分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=218.0.

実施例159B:1−ブロモ−2−フルオロ−3−(メトキシメチル)ベンゼン(B−261)

窒素下0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタノール(5.0g、24mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.9g、49mmol、60%w/w)を部分量ずつ加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、この混合物にヨードメタン(17g、72mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に氷水(50mL)でクエンチし、30分間撹拌し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=15:1]することにより、化合物B−261(5.2g、94%収率)を黄色の油として得た。

実施例160B:2−フルオロ−3−(メトキシメチル)ベンズアルデヒド(B−262)

−78℃でテトラヒドロフラン(30mL)中の化合物B−261(3.0g、14mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5mol/L、3.8mL、15mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(2.0g、28mmol)を加えた。反応物を−78℃から0℃に1時間かけて戻し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−262(1.6g、69%収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.38(t,J=6.8Hz,1H),7.05(t,J=7.6Hz,1H).

実施例161B:メチル7−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−263)

窒素下でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−262(1.6g、9.5mmol)の溶液に、炭酸カリウム(2.6g、19mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(1.5g、14mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で5時間撹拌した。完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=30:1]することにより、化合物B−263(1.8g、80%収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.02(s,1H),7.79−7.74(m,1H),7.34−7.32(m,2H),4.67(s,2H),3.88(s,3H),3.38(s,3H).

実施例162B:7−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−264)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中のB−263(1.8g、7.6mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.36g、15mmol)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH4〜5に酸性化すると、固体が沈殿した。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−264(1.7g、71%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.50(s,1H),7.89−7.87(dd,J₁=7.2Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.47−7.42(m,2H),4.78(s,2H),3.49(s,3H).

実施例163B:8−フルオロクロマン(B−265)

室温で酢酸(10mL)中の亜鉛粉(30g、0.45mol)の混合物に、酢酸(10mL)中8−フルオロクロマン−4−オン(3.0g、18mmol)の溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌し、次に酢酸エチル(100mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=50:1]することにより、化合物B−265(2.1g、67%収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 6.94−6.89(m,1H),6.84−6.82(m,1H),6.79−6.76(m,1H),4.30−4.27(t,J=5.2Hz,2H),2.85−2.81(t,J=6.4Hz,2H),2.12−2.04(m,2H).

実施例164B:8−フルオロクロマン−7−カルバルデヒド(B−266)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(50mL)中の化合物B−265(1.0g、6.6mmol)の混合物に、sec−ブチルリチウム(n−ヘキサン溶液中1.3M、10mL、13mmol)を滴下して加えた。この混合物を−70℃で0.5時間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(2.4g、33mmol)を滴下して加えた。反応物を−70℃から室温に1時間かけて戻し、次に0℃で飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−266(701mg、59%収率)を黄色の油として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 10.33(s,1H),7.32−7.28(m,1H),6.94−6.92(d,J=8.0Hz,1H),4.33−4.26(m,2H),2.89−2.86(t,J=6.4Hz,2H),2.11−2.06(m,2H).

実施例165B:メチル3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボキシレート(B−267)

N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−266(0.60g、3.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.92g、6.7mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(0.42g、4.0mmol)を加えた。この混合物を90℃で16時間撹拌し、次に水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−267(0.70g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(M):tR=1.132分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=248.9.

実施例166B:3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−h]クロメン−8−カルボン酸(B−268)

メタノール(20mL)及び水(4mL)中の化合物B−267(0.60g、2.4mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(0.20g、4.8mmol)を加えた。この混合物を30℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH2に酸性化すると、固体が沈殿した。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−268(0.50g、88%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.97(s,1H),7.41−7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.17−7.13(d,J=8.0Hz,1H),4.38−4.36(t,J=5.2Hz,2H),2.93−2.90(t,J=6.4Hz,2H),2.15−2.09(m,2H).

実施例167B:5−フルオロクロマン(B−269)

酢酸(20mL)中の亜鉛(9.8g、0.15mol)の混合物に、酢酸(20mL)中5−フルオロクロマン−4−オン(1.0g、6.0mmol)の溶液を加えた。この混合物を100℃で12時間撹拌し、次にろ過し(酢酸エチルで洗浄し)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=1:0]することにより、化合物B−269(0.50g、55%収率)を黄色の固体として得た。GCMS:tR=6.634分、(ES⁺)m/z(M)⁺=152.1。

実施例168B:5−フルオロクロマン−6−カルバルデヒド(B−270)

−70℃で無水テトラヒドロフラン(15mL)中の化合物B−269(0.20g、1.3mmol)の溶液に、sec−ブチルリチウム(n−ヘキサン中1.3N、2.0mL、2.6mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で0.5時間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(0.38g、5.2mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で0.5時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−270(0.20g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.699分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=181.2.

実施例169B:メチル8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボキシレート(B−271)

N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の化合物B−270(0.30g、1.7mmol)、炭酸カリウム(0.46g、3.3mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(0.21g、2.0mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌した。完了後、この混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−271(0.25g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.759分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=249.1.

実施例170B:8,9−ジヒドロ−7H−チエノ[2,3−f]クロメン−2−カルボン酸(B−272)

エタノール(5.0mL)及び水(1.0mL)中の化合物B−271(0.12g、0.48mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(97mg、2.4mmol)を加えた。この混合物を70℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH1に酸性化すると、固体が沈殿した。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−272(0.10g、粗製)を得た。TLC[ジクロロメタン:メタノール=10:1]:Rf=0.04。

実施例171B:6−ブロモ−2−メチルベンゾ[b]チオフェン(B−273)

THF(10mL)中6−ブロモベンゾチオフェン(3.0g、14mmol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/n−ヘプタン中2M、8.4mL 17mmol)を加えた。この混合物を−70℃で30分間撹拌し、次にヨードメタン(17.98g、126.71mmol)を滴下して加えた。この混合物を15℃で15.5時間撹拌し、次に−70℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=1:0]することにより、化合物B−273(1.60g、50%収率)を得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.94(s,1H),7.42−7.39(m,1H),7.20−7.14(m,1H),3.39(s,1H),3.18−3.19(m,2H),1.55(s,9H).

実施例172B:メチル2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート(B−274)

ジメチルスルホキシド(10mL)中の化合物B−273(600mg、2.6mmol)の溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(193mg、0.26mmol)、トリエチルアミン(801mg、7.9mmol)及びメタノール(254mg、7.9mmol)を加えた。TLC分析によって反応の完了が示されるまで、この混合物をCO雰囲気下(100psi)80℃で24時間撹拌した。混合物を水(30mL)に加え、メチルtert−ブチルエーテル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−274(0.30g、55%収率)を白色の固体として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]:Rf=0.4;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.33(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.01(s,1H),4.77(s,2H),3.82(s,3H),2.52(s,3H).

実施例173B:2−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸(B−275)

メタノール(10mL)及び水(1.0mL)中の化合物B−274(200mg、0.91mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(91mg、2.3mmol)を加えた。この混合物を15℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、5M塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×30mL)で洗浄し、濃縮することにより、化合物B−275(0.15g、86%収率)を白色の固体として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=1:1]:Rf=0.4。

実施例174B:エチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート(B−276)

窒素下−90℃でジエチルエーテル(50mL)中6−ブロモベンゾ[b]チオフェン(5.0g、23mmol)の混合物に、tert−ブチルリチウム(ペンタン溶液中1.3M、27mL、35mmol)を滴下して加えた。この混合物を−90℃で0.5時間撹拌し、炭酸ジエチル(4.1g、35mmol)を滴下して加えた。この反応物を−90℃で更に0.5時間撹拌し、次に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=50:1]することにより、化合物B−276(1.0g)を黄色の油として得た。LCMS(B):tR=0.863分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=207.1.

実施例175B:エチル2−クロロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキシレート(B−277)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(10mL)中の化合物B−276(0.40g、1.93mmol)の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/n−ヘプタン中2.0M、1.2mL、2.4mmol)を滴下して加えた。この混合物を0.5時間撹拌し、次に1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(0.31g、2.3mmol)を−70℃で滴下して加えた。この反応物を−70℃で更に1時間撹拌し、次に水(10mL)でクエンチし、0℃の2N塩酸でpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、出発物質の化合物B−276と生成物の化合物B−277との1:1混合物(350mg)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.864分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=207.0;tR=0.950分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=241.0.

実施例176B:2−クロロベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸(B−278)

メタノール(5mL)及び水(5mL)中の化合物B−277(0.35g、0.64mmol、45%純度)の混合物に、水酸化ナトリウム(80mg、1.9mmol)を加えた。この混合物を10℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮し、分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中40〜65%アセトニトリル(0.05%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、化合物B−278(70mg、51%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(DMSO,400MHz):8.59(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H).

実施例177B:4−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンズアルデヒド(B−279)

−70℃で無水テトラヒドロフラン(50mL)中1−クロロ−3−フルオロ−2−メチルベンゼン(3.5g、24mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中2.5M、19mL、48mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で0.5時間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(7.1g、97mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で0.5時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−279(0.40g、10%収率)を黄色の固体として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.19。

実施例178B:メチル6−クロロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−280)

N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の化合物B−279(0.36g、2.1mmol)、炭酸カリウム(0.58g、4.2mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(0.27g、2.5mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌した。完了後、この混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−280(0.40g、粗製)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.944分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=241.0.

実施例179B:6−クロロ−7−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−281)

エタノール(10mL)及び水(2.0mL)中の化合物B−280(0.40g、1.7mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(0.33g、8.3mmol)を加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH1に酸性化すると、固体が沈殿した。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−281(0.35g、93%収率)を白色の固体として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.04。

実施例180B:2,4−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(B−282)

窒素下−70℃で無水テトラヒドロフラン(30mL)中1,3−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g、11mmol)の混合物に、n−ブチルリチウム(シクロヘキサン中2.5M、5.3mL、13mmol)を滴下して加えた。この混合物を30分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド(1.6g、22mmol)を−70℃で滴下して加えた。この反応物を−70℃で更に2時間撹拌し、次に6N塩酸でpHを5.0に酸性化し、次に水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−282(1.5g、65%収率)を黄色の油として得た。

実施例181B:メチル2−((3−フルオロ−6−ホルミル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)アセテート(B−283)

−50℃でジクロロメタン(15mL)中の化合物B−282(1.0g、4.8mmol)及びトリエチルアミン(0.48g、4.8mmol)の混合物に、メチル2−メルカプトアセテート(0.51g、4.8mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮することにより、化合物B−283(1.0g、粗製)を黄色の固体として得て、これを次のステップに更なる精製なしに使用した。

実施例182B:メチル6−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−284)

N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−283(2.0g、6.8mmol)の混合物に、炭酸カリウム(1.9g、14mmol)を加えた。この混合物を40℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−284(0.5g、25%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(R):tR=1.172分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=279.0.

実施例183B:6−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−285)

メタノール(4mL)及び水(2mL)中の化合物B−284(0.40g、1.4mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.12g、2.9mmol)を加えた。この混合物を40℃で5時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−285(0.25g、66%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(R):tR=1.044分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=265.0.

実施例184B:メチル6−ブロモ−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−286)

28℃でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中4−ブロモ−2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(2.0g、9.1mmol)及び炭酸カリウム(2.5g、18mmol)の溶液に、メチル2−メルカプトアセテート(1.2g、11mmol)を加えた。この混合物を70℃で一晩撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−286(2.2g、85%収率)を白色の固体として得た。

実施例185B:メチル6−シクロプロピル−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−287)

窒素下室温でジオキサン(10mL)及び水(2mL)中のB−286(1.2g、4.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.2g、8.4mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.72g、8.4mmol)及びPd(PPh₃)₄(0.23g、0.21mmol)を加えた。この混合物を106℃で3時間撹拌し、次に水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−287(0.80g、76%収率)を白色の固体として得た。

実施例186B:6−シクロプロピル−7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−288)

メタノール(10mL)及び水(2mL)中のB−287(0.80g、3.2mmol)の溶液に、室温で水酸化リチウム(0.27g、6.4mmol)を加えた。この混合物を2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールをほぼ除去し、pH4〜5に酸性化すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収し、乾燥させることにより、化合物B−288(0.65g、86%収率)を褐色の固体として得た。

実施例187B:エチル6−クロロベンゾフラン−2−カルボキシレート(B−289)

0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中エチル2−ヒドロキシアセテート(0.66g、6.3mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(0.30g、7.6mmol)を部分量ずつ加え、続いて4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(1.0g、6.3mmol)を部分量ずつ加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、次に25℃に戻し、14時間撹拌した。完了後、この混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)を滴下してクエンチし、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル]することにより、化合物B−289を化合物B−290との混合物として(0.30g、粗製)、黄色の固体として得た。

実施例188B:6−クロロベンゾフラン−2−カルボン酸(B−290)

メタノール(10mL)及び水(1mL)中の化合物B−289及び化合物B−290(0.40g、1.8mmol)の混合物に、水酸化ナトリウム(143mg、3.7mmol)を加えた。この混合物を25℃で一晩撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−290(0.15g、43%収率)を得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.93(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.41(dd,J₁=8.3Hz,J₂=1.8Hz,1H).

実施例189B:エチル7−クロロベンゾフラン−2−カルボキシレート(B−291)

0℃でテトラヒドロフラン(25mL)中エチル2−ヒドロキシアセテート(1.6g、15mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.61g、15mmol)を加えた。この反応物を0.5時間撹拌し、3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.0g、13mmol)を加えた。この混合物を25℃で4.5時間撹拌し、次に水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=15:1]することにより、化合物B−291(0.80g、28%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(J):tR=1.551分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=225.0.

実施例190B:7−クロロベンゾフラン−2−カルボン酸(B−292)

メタノール(7mL)及び水(7mL)中の化合物B−291(1.24g、5.5mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.46g、11mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が形成された。この白色の固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−292(0.50g、46%収率)を得た。¹H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 7.79−7.77(m,2H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=7.6Hz,1H).

実施例191B:(2,2−ジエトキシエチル)(3,4−ジフルオロフェニル)スルファン(B−293)

N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中3,4−ジフルオロベンゼンチオール(3.0g、21mmol)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(4.5g、23mmol)及び炭酸カリウム(4.3g、31mmol)の溶液を70℃で3時間撹拌した。完了後、この混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−293(5.0g、粗製)を黄色の固体として得た。

実施例192B:5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン(B−294)

クロロベンゼン(100mL)中の化合物B−293(7.0g、28mmol)及びポリリン酸(15g)の溶液を130℃で12時間撹拌した。完了後、混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=1:0]することにより、化合物B−294(2.6g、57%収率(yeild))を黄色の固体として得た。

実施例193B:5,6−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−295)

無水テトラヒドロフラン(30mL)中の化合物B−294(1.0g、5.9mmol)の溶液に、−70℃でn−ブチルリチウム(2.6mL、ヘキサン中2.5N、6.5mmol)を滴下して加えた。この反応物を−70℃で1時間撹拌した。雰囲気を二酸化炭素に交換し、この反応物を−70℃で更に1時間撹拌した。完了後、混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム溶液(2.6mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、化合物B−295(0.24g、19%収率)を白色の固体として得た。

実施例194B:メチル7−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−296)

N−メチル−2−ピロリドン(25mL)中メチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(1.7g、17mmol)及びヨウ化銅(3.2g、17mmol)の混合物を脱気し、次に窒素下で140℃に8時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ろ過し、ブライン(6×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜10:1]することにより、化合物B−296(0.42g、42%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.28(d,J=8.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.20(s,3H).

実施例195B:7−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−297)

メタノール(4mL)及び水(2mL)中の化合物B−296(0.40g、1.5mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.43g、10mmol)の混合物を40℃で5時間撹拌した。完了後、この混合物を真空濃縮し、水(50mL)に加えて、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−297(0.34g、90%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.27(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J=7.2Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),3.19(s,3H).

実施例196B:メチル7−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−298)

トルエン(50mL)中のメチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(1.0g、3.7mmol)、モルホリン(0.32g、3.7mmol)、炭酸セシウム(2.4g、7.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.34g、0.37mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.18g、0.37mmol)を脱気し、窒素下で100℃に12時間加熱した。反応混合物を水(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機相をブライン(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−298(0.95g、粗製)を黄色のゴムとして得た。LCMS(B):tR=0.838分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=278.1

実施例197B:7−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−299)

メタノール(10mL)及び水(5mL)中の化合物B−298(0.95g、2.8mmol)及び水酸化リチウム一水和物(0.81g、19mmol)の混合物を40℃で10時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水(50mL)に加え、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、真空濃縮することにより、化合物B−299(0.63g、86%収率)を黄色の固体として得た。¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.02(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),3.17(t,J=4.8Hz,4H).

実施例198B:メチル2−シクロプロピルベンゾフラン−5−カルボキシレート(B−300)

N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中のメチル4−ヒドロキシ−3−ヨードベンゾエート(4.2g、15mmol)、エチニルシクロプロパン(1.0g、15mmol)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(17g、0.15mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(1.05g、1.5mol)及びヨウ化銅(0.29g、1.5mmol)の溶液を50℃で12時間撹拌した。完了後、反応混合物を50mLの水でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=8:1]することにより、化合物B−300(2.0g、61%収率)を黄色の固体として得た。

実施例199B:2−シクロプロピルベンゾフラン−5−カルボン酸(B−301)

THF(15mL)中の化合物B−300(0.50g、2.3mmol)の溶液に、水(5.0mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.29g、6.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次に2.0M塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−301(0.16g、34%収率)を黄色の固体として得た。

実施例200B:2−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イル)プロパン−2−オール(B−302)

窒素下−100℃でジエチルエーテル(50mL)中7−ブロモベンゾ[b]チオフェン(5.0g、24mmol)の溶液に、t−BuLi(1.3mol/L、55mL)を滴下して加えた。この混合物を−100℃で15分間撹拌し、−100℃でドライアセトン(3.6g、48mmol)を滴下して加えた。この混合物を−100℃で2時間撹拌した。TLCにより、反応の完了及び2つの生成物の形成(約1:1)が示された。この反応混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を滴下してクエンチし、次に酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=40:1]することにより、化合物B−302(0.80g、34%収率、TLCで下のスポット)を黄色の油として得た。

実施例201B:7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−303)

窒素下−70℃でテトラヒドロフラン(10mL)中のB−302(0.80g、4.2mmol)の溶液に、n−BuLi(2.5mol/L、4mL、10mmol)を滴下して加えた。この混合物を−70℃で0.5時間撹拌した。混合物に二酸化炭素を0.5時間バブリングさせた。完了後、反応混合物を0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を滴下してクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。水相をHCl(aq)でpH4〜5に酸性化し、次に酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−303(0.85g、36%収率)を白色の固体として得た。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.20(s,1H),7.85−7.83(m,1H),7.44(m,2H),1.79(s,3H).

実施例202B:メチル7−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−304)

窒素下でテトラヒドロフラン(20mL)及び水(6mL)中のメチル7−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(0.60g、2.2mmol)の混合物に、4,4,6−トリメチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボリナン(0.59g、2.7mmol)、リン酸カリウム(0.94g、4.4mmol)及び[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−クロロ−パラジウム;ジシクロヘキシル−[3−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(87mg、0.11mmol)を加えた。この混合物を60℃で12時間撹拌し、次に水(10mL)を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−304(0.60g、95%純度、90%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.906分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=287.1.

実施例203B:メチル7−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−305)

窒素下でジクロロメタン(18mL)中の化合物B−304(0.60g、2.1mmol)の混合物に、ジアゾメタン(ジエチルエーテル中0.46M、0.14L)及び酢酸パラジウム(47mg、0.21mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸(3.8g、63mmol)に加え、真空濃縮してジエチルエーテルを除去し、水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−305(0.70g、82%純度、83%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.856分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=329.1.

実施例204B:メチル7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(B−306)

o−キシレン(50mL)中の化合物B−305(0.70g、2.1mmol)の混合物を140℃で24時間撹拌した。完了後、この混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−306(0.24g、85%純度、32%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.920分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=301.1.

実施例205B:7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−307)

メタノール(5mL)及び水(2mL)中の化合物B−306(0.40g、1.3mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.11g、2.7mmol)を加えた。この混合物を40℃で12時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、6M塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮することにより、化合物B−307(0.38g、90%純度、90%収率)を白色の固体として得た。LCMS(B):tR=0.831分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=287.1.

実施例206B:1−ブロモ−2−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンゼン(B−308)

0℃でテトラヒドロフラン(150mL)中(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)メタノール(5.0g、24mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(1.4g、34mmol)を加えた。この反応物をこの温度で10分間撹拌し、次にヨウ化メチル(4.1g、29mmol)を加えた。反応物を0℃から20℃に3時間かけて戻し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=30:1]することにより、化合物B−308(4.8g、90%収率)をオレンジ色の油として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.5;¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=9.2Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.42(s,3H).

実施例207B:2−フルオロ−4−(メトキシメチル)ベンズアルデヒド(B−309)

−78℃でテトラヒドロフラン(50mL)中化合物B−308(4.0g、18mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(20mmol、8.0mL)を加えた。反応物をこの温度で30分間撹拌し、次にN,N−ジメチルホルムアミド(6.7g、91mmol)を加えた。反応物を−78℃から0℃に1時間かけて戻し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=20:1]することにより、化合物B−309(2.1g、68%収率)を黄色の油として得た。TLC[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]:Rf=0.4;¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 10.22(s,1H),δ 7.72(t,J=8.0Hz,1H),7.09−7.04(m,2H),4.39(s,2H),3.32(s,3H).

実施例208B:メチル2−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート(B−310)

窒素下でN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の化合物B−309(2.0g、12mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.3g、24mmol)及びメチル2−メルカプトアセテート(1.9g、18mmol)を加えた。この混合物を60℃で2.5時間撹拌し、次に水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製[石油エーテル:酢酸エチル=10:1]することにより、化合物B−310(1.5g、53%収率)を黄色の油として得た。LCMS(B):tR=0.792分,(ES+)m/z(M+1)⁺=237.0.

実施例209B:6−(メトキシメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(B−311)

メタノール(15mL)及び水(3mL)中の化合物B−310(1.5g、6.4mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.30g、13mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌し、次に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、1M塩酸でpH3に酸性化すると、固体が沈殿した。この固体をろ過によって回収し、真空乾燥させることにより、化合物B−311(0.70g、50%収率)を白色の固体として得た。TLC[ジクロロメタン:メタノール=10:1]:Rf=0.4。¹H−NMR(CDCl₃,400MHz):δ 8.18(s,1H),δ 7.92−7.90(m,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),4.64(s,2H),3.47(s,3H).

基本手順A:アミド類の合成及びキラル分離

塩化チオニル中のカルボン酸混合物(5mL/mmolカルボン酸)を60℃で2時間撹拌した。完了後、この溶液を真空濃縮することにより酸塩化物を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。この材料(1.1当量)を、室温でジクロロメタン中のラセミアミン(1当量)とトリエチルアミン(2当量)との混合物(3〜5mL/mmolラセミアミン)に加えた。混合物をこの温度で2時間撹拌した。完了後、反応物をろ過し、得られたろ液を濃縮し、分取HPLCによって精製することにより、ラセミアミド生成物を得た。

キラル分離: 3〜5mLのメタノール又はエタノール中のラセミアミド生成物の溶液をcSFC(Waters SFC Prep 80、カラム温度:35℃、背圧:100バール、及び波長:220nm)によって分離した。各一組の収集された画分を室温で濃縮し、凍結乾燥した。得られた固体を0.2M塩酸溶液に溶解し、再び凍結乾燥することにより、アミド生成物の各エナンチオマーを得た。

基本手順B:キラルアミンからのキラルアミド生成物の合成

N,N−ジメチルホルムアミド(2mL/mmolカルボン酸)中カルボン酸(1当量)の混合物に、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.2当量)を加え、続いてキラルアミン(1当量)及びトリエチルアミン(2当量)を加えた。この混合物を室温で2〜12時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥することにより、目標化合物を得た。

実施例1: (±)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−1)の調製

基本手順Aに従い、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−104(0.10g、0.65mmol)からrac−1を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−1(0.15g、73%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=315.1.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−1(0.20g、0.64mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak AD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物1a)(0.08g、40%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.80分、純度:100%;LCMS(Z):tR=1.459分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=315.0;¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 10.50(s,1H),8.61(d,J=8.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.04−8.02(m,1H),7.98−7.95(m,1H),7.50−7.45(m,2H),4.11(d,J=7.6Hz,1H),3.50(m,2H),3.22−3.11(m,2H),2.43−2.42(m,1H),2.10−2.02(m,2H),1.92−1.87(m,1H),1.73−1.67(m,1H),1.62(s,3H),1.40(s,3H);及び N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物1b)(0.08g、40%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.43分、純度:99.72%;LCMS(Z):tR=1.439分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=315.0;¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 10.43(s,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.04−8.02(m,1H),7.98−7.96(m,1H),7.50−7.45(m,2H),4.11(d,J=7.6Hz,1H),3.50(m,2H),3.22−3.12(m,2H),2.43−2.42(m,1H),2.11−2.02(m,2H),1.93−1.87(m,1H),1.73−1.67(m,1H),1.62(s,3H),1.40(s,3H).

(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−1)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(0.35g、1.9mmol)及び化合物(R)−A−104(0.30g、1.9mmol)から化合物(R)−1を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−1)(0.22g、36%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.78分、純度:98.60%;LCMS(Z):tR=1.496分,315.0 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.16(s,1H),7.94−7.92(m,2H),7.49−7.42(m,2H),4.26(s,1H),3.76−3.67(m,2H),3.38−3.33(m,2H),2.43−2.41(m,1H),2.29−2.27(m,1H),2.18−2.10(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.75(s,3H),1.50(s,3H).

実施例2:(±)−4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド(rac−2)

基本手順Aに従い、4−クロロ安息香酸及びrac−A−104(0.31g、1.76mmol)からrac−2を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−D;カラム:Boston Symmetrix C18 ODS−R 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中6〜36%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−2(0.5g、37%収率)を黄色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=293.2.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−2(0.15g、0.51mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak AD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中30%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物2a)(0.05g、33%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(B)tR:2.02分、純度:99.83%;LCMS(Y):tR:0.603分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=293.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),4.23(s,1H),3.75−3.63(m,2H),3.36−3.34(m,1H),3.28−3.26(m,1H),2.35−2.24(m,1H),2.23−2.21(m,1H),2.16−2.06(m,2H),1.94−1.88(m,1H),1.75(s,3H),1.46(s,3H);and 4−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンズアミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物2b)(0.051g、33%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(B)tR:2.40分、純度:99.84%;LCMS(Y):tR:0.592分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=293.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),4.23(s,1H),3.72−3.67(m,2H),3.36−3.34(m,1H),3.28−3.26(m,1H),2.38−2.33(m,1H),2.24−2.23(m,1H),2.19−2.09(m,2H),1.94−1.88(m,1H),1.75(s,3H),1.46(s,3H).

実施例3: (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−3)の調製

塩化オキサリル(2mL)中7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(70mg、0.33mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、この溶液を真空濃縮することにより酸塩化物を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。この材料(1.0当量)を、室温でジクロロメタン(2mL)中の化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(66mg、0.65mmol)の混合物に加えた。混合物をこの温度で2時間撹拌した。完了後、反応物をろ過し、得られたろ液を濃縮し、分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−3)(53.9mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.04分、純度:98.99%;LCMS(A):tR=1.642分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=349.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.22(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.52−7.44(m,2H),4.26(s,1H),3.73−3.69(m,2H),3.38−3.31(m,2H),2.45−2.37(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.18−2.06(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.75(m,3H),1.49(m,3H);

(S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−3)の調製

塩化オキサリル(2mL)中7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(70mg、0.33mmol)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、溶液を真空濃縮することにより酸塩化物を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。この材料(1.0当量)を、室温でジクロロメタン(2mL)中の化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(66mg、0.65mmol)の混合物に加えた。混合物をこの温度で2時間撹拌した。完了後、反応物をろ過し、得られたろ液を濃縮し、分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−3)(35mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=4.40分、純度:97.85%;LCMS(B):tR=0.699分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=349.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.24(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.52−7.44(m,2H),4.26(s,1H),3.76−3.66(m,2H),3.38−3.33(m,2H),2.46−2.43(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.76(m,3H),1.51(m,3H);

実施例4: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−4)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(76mg、0.39mmol)及び化合物(R)−A−104(0.30g、1.9mmol)から化合物(R)−4)を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−4)(37mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.71分、純度:100%;LCMS(A):tR=1.509分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=333.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.20(d,J=3.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.26−7.20(m,2H),4.26(s,1H),3.76−3.65(m,2H),3.38−3.32(m,2H),2.45−2.40(m,1H),2.29−2.27(m,1H),2.18−2.10(m,2H),1.98−1.91(m,1H),1.75(s,3H),1.50(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−4)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、7−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(76mg、0.39mmol)及び化合物(S)−A−104(0.50g、0.32mmol)から化合物(S)−4を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−4)(31mg、29%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.54分、純度:100%;LCMS(B):tR=0.694分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=333.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.22(d,J=3.2Hz,1H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.49−7.44(m,2H),4.26(s,1H),3.76−3.67(m,2H),3.38−3.35(m,2H),2.43−2.42(m,1H),2.29−2.28(m,1H),2.18−2.10(m,2H),1.98−1.91(m,1H),1.75(s,3H),1.50(s,3H).

実施例5: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド塩酸塩((R)−5)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸(57mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−5を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−5)(53mg、46%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.96分、純度:95.55%;LCMS(A):tR=1.153分,315.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.46(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.85(dd,J₁=8.4Hz,J₂=1.6Hz,1H),7.80(d,J=5.6Hz,1H),7.47(d,J=6Hz,1H),4.29(s,1H),3.76−3.65(m,2H),3.37−3.33(m,2H),2.43−2.38(m,1H),2.28−2.26(m,1H),2.19−2.09(m,2H),1.95−1.89(m,1H),1.77(s,3H),1.49(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド塩酸塩((S)−5)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸(57mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−5を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−5)(32mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.92分、純度:97.22%;LCMS(B):tR=0.569分,315.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.46(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.84(dd,J₁=8.0Hz,J₂=1.2Hz,1H),7.80(d,J=5.6Hz,1H),7.47(d,J=5.6Hz,1H),4.29(s,1H),3.76−3.65(m,2H),3.37−3.35(m,2H),2.42−2.39(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.19−2.10(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.78(s,3H),1.50(s,3H).

実施例6: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−6)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾフラン−5−カルボン酸(52mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−6を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中21〜51%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−6)(57mg、52%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.45分、純度:98.53%;LCMS(A):tR=0.566分,299.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.82(dd,J₁=8.8Hz,J₂=1.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=1.6Hz,1H),4.27(s,1H),3.76−3.65(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.41−2.39(m,1H),2.38−2.36(m,1H),2.26−2.09(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.77(s,3H),1.49(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((S)−6)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾフラン−5−カルボン酸(52mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−6を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中21〜51%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−6)(35mg、36%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.97分、純度:98.28%;LCMS(B):tR=0.156分,299.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J₁=8.8Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),4.28(s,1H),3.76−3.67(m,2H),3.38−3.33(m,2H),2.41−2.39(m,1H),2.28−2.26(m,1H),2.19−2.10(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.77(s,3H),1.50(s,3H).

実施例7: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((R)−7)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(80mg、1.9mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−7を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−7)(39mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.49分、純度:98.99%;LCMS(T):tR=2.323分,383.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.30(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.67−7.63(t,J=7.2Hz,1H),4.30(s,1H),3.75−3.69(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.45(m,1H),2.31(m,1H),2.20−2.13(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.78(s,3H),1.53(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((S)−7)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(80mg、1.9mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−7を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−7)(46mg、37%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.31分、純度:98.39%;LCMS(G):tR=2.772分,383.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.28(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.67−7.63(t,J=8.0Hz,1H),4.29(s,1H),3.79−3.69(m,2H),3.40−3.37(m,2H),2.47−2.43(m,1H),2.32−2.31(m,1H),2.21−1.94(m,3H),1.78(s,3H),1.52(s,3H).

実施例8: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−8)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を1時間として、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(76mg、0.39mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−8を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中18〜48%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−8)(30mg、25%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.66分、純度:98.54%;LCMS(B):tR=0.648分,333.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.15(s,1H),7.95(dd,J=8.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.8Hz,1H),7.26(td,J=9.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.78−3.68(m,2H),3.39−3.30(m,2H),2.46−2.43(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.20−2.12(m,2H),1.99−1.93(m,1H),1.76(s,3H),1.50(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−8)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を1時間として、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(76mg、0.39mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−8を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中26〜56%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−8)(60mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.38分、純度:98.22%;LCMS(A):tR=1.422分,333.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.14(s,1H),7.95(dd,J=8.8Hz,1H),7.73(dd,J=8.8Hz,1H),7.27(td,J=9.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.77−3.68(m,2H),3.39−3.33(m,2H),2.43−2.42(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.20−2.12(m,2H),1.99−1.93(m,1H),1.76(s,3H),1.50(s,3H).

実施例9: (R)−6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−9)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、化合物B−117(66mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−9を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中27〜57%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−9)(31mg、28%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.07分、純度:98.89%;LCMS(T):tR=1.977分,340.5 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.78−3.69(m,2H),3.40−3.37(m,2H),2.48−2.43(m,1H),2.31−2.20(m,1H),2.19−2.13(m,2H),2.08−1.94(m,1H),1.77(s,3H),1.52(s,3H).

(S)−6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−9)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、化合物B−117(66mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−9を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中27〜57%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−6−シアノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−9)(20mg、18%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=4.30分、純度:97.74%;LCMS(R):tR=0.781分,340.5 m/z(M+1);¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 10.49(s,1H),8.82(d,J=7.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.53(s,2H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),4.12(d,J=7.2Hz,1H),3.18(m,3H),2.34(m,2H),2.11−2.02(m,2H),1.91(m,1H),1.71(m,1H),1.62(s,3H),1.41(s,3H).

実施例10: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((R)−10)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(80mg、1.9mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−10を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−10)(32mg、26%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.44分、純度:98.49%;LCMS(T):tR=2.345分,383.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.37(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.79−3.68(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.47−2.44(m,1H),2.31−2.21(m,1H),2.20−2.13(m,2H),2.12−1.94(m,1H),1.76(s,3H),1.52(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((S)−10)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(80mg、1.9mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−10を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−10)(41mg、33%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.52分、純度:97.90%;LCMS(G):tR=2.850分,383.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.78−3.69(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.48−2.44(m,1H),2.31−2.21(m,1H),2.20−2.13(m,2H),2.12−1.94(m,1H),1.77(s,3H),1.52(s,3H).

実施例11: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−11)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を1時間として、5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(76mg、0.39mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−11を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中18〜48%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−11)(60mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.62分、純度:98.90%;LCMS(B):tR=0.644分,333.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.47(d,1H),8.12(s,1H),7.96(dd,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.2Hz,1H),7.30(td,J=9.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.75−3.68(m,2H),3.38−3.30(m,2H),2.44−2.42(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.20−2.12(m,2H),1.99−1.93(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−11)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を1時間として、5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(76mg、0.39mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−11を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中26〜56%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−11)(70mg、58%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.08分、純度:97.88%;LCMS(B):tR=0.695分,333.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.48(d,1H),8.12(s,1H),7.96(dd,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.2Hz,1H),7.30(td,J=8.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.78−3.68(m,2H),3.40−3.32(m,2H),2.44−2.42(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.20−2.12(m,2H),1.99−1.93(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H).

実施例12: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−12)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−102(66mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(R)−12を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−12)(45mg、45%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.01分、純度:99.84%;LCMS(B):tR=0.705分,349.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.13(s,1H),δ 8.01(d,J=4Hz,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.45(dd,J₁=8Hz,J₂=4Hz,1H),4.25(s,1H),3.72−3.69(m,2H),3.37−3.35(m,2H),2.41−2.40(m,1H),2.28−2.26(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.48(s,3H).

(S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−12)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−102(66mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−12を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中29〜59%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−6−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−12)(46mg、46%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.78分、純度:98.88%;LCMS(R):tR=0.890分,348.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.44(dd,J=4Hz,J=8Hz,1H),4.25(s,1H),3.75−3.66(m,2H),3.34−3.31(m,2H),2.42−2.41(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.49(s,3H).

実施例13: (R)−5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−13)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−104(68mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−13を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中27〜57%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−13)(59mg、47%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.98分、純度:97.23%;LCMS(A):tR=1.629分,349.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.09(s,1H),7.95−7.91(m,2H),7.45(dd,J₁=8.8Hz,J₂=1.2Hz,1H),4.25(s,1H),3.75−3.66(m,2H),3.37−3.32(m,2H),2.44−2.41(m,1H),2.28−2.26(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.74(s,3H),1.49(s,3H).

(S)−5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−13)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−104(68mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−13を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中27〜57%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−5−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−13)(33mg、29%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.59分、純度:98.95%;LCMS(B):tR=0.720分,349.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.12(s,1H),7.95−7.91(m,2H),7.45(dd,J₁=8.8Hz,J₂=2.0Hz,1H),4.25(s,1H),3.75−3.67(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.46−2.42(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.18−2.08(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.75(s,3H),1.50(s,3H).

実施例14: (R)−5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−14)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−107(77mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(R)−14を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−14)(47mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.30分、純度:99.85%;LCMS(B):tR=0.749分,382.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.19(s,1H),δ 8.11(s,1H),8.10(s,1H),4.25(s,1H),3.73−3.66(m,2H),3.38−3.33(m,2H),2.41−2.40(m,1H),2.28−2.26(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.95(m,1H),1.74(s,3H),1.48(s,3H).

(S)−5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−14)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−107(77mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−14を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中24〜54%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−5,6−ジクロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−14)(40mg、38%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.86分、純度:98.88%;LCMS(R):tR=0.956分,382.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.20(s,1H),8.13(s,1H),8.12(s,1H),4.25(s,1H),3.73−3.70(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.45−2.44(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.19−2.12(m,2H),1.99−1.97(m,1H),1.76(s,3H),1.51(s,3H).

実施例15: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−15)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(60mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(R)−15を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中26〜56%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−15)(43mg、45%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.98分、純度:99.54%;LCMS(B):tR=0.688分,328.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.08(s,1H),δ 7.80(d,J=8Hz,1H),7.73(s,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),4.25(s,1H),3.76−3.66(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.49(s,3H),2.41−2.40(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.48(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−15)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、6−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(60mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−15を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中24〜54%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−15)(40mg、42%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.45分、純度:99.45%;LCMS(R):tR=0.861分,328.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.09(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.73(s,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),4.25(s,1H),3.73−3.69(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.49(s,3H),2.41−2.40(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.90(m,1H),1.74(s,3H),1.49(s,3H).

実施例16: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−16)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−109(60mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(R)−16を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中18〜48%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−16)(35mg、37%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.99分、純度:99.11%;LCMS(B):tR=0.687分,328.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.07(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.72(s,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),4.25(s,1H),3.72−3.66(m,2H),3.38−3.34(m,2H),2.48(s,3H),2.28−2.27(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.75(s,3H),1.49(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−16)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−109(60mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−16を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中27〜57%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−16)(31mg、33%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.68分、純度:99.80%;LCMS(R):tR=0.866分,328.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.06(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.72(s,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),4.25(s,1H),3.73−3.69(m,2H),3.38−3.34(m,2H),2.48(s,3H),2.28−2.27(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.97−1.94(m,1H),1.75(s,3H),1.49(s,3H).

実施例17: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((R)−17)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(80mg、1.9mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−17を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−17)(58mg、46%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.17分、純度:98.14%;LCMS(T):tR=0.741分,383.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.28(s,2H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),4.29(s,1H),3.78−3.69(m,2H),3.40−3.36(m,2H),3.45−3.44(m,1H),2.31(m,1H),2.21−2.11(m,2H),2.01−1.94(m,1H),1.77(s,3H),1.52(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((S)−17)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(80mg、1.9mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−17を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−17)(32mg、26%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.49分、純度:97.08%;LCMS(B):tR=0.724分,383.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.28(s,2H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.79−3.69(m,2H),3.40−3.36(m,2H),3.48−3.45(m,1H),2.43(m,1H),2.31−2.13(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.78(s,3H),1.52(s,3H).

実施例18: (R)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−18)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−112(68mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(R)−18を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中26〜56%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−18)(36mg、36%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.19分、純度:99.84%;LCMS(B):tR=0.726分,354.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.07(s,1H),δ 7.78(d,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),4.24(s,1H),3.73−3.66(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.41(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.16−2.06(m,3H),2.05−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.48(s,3H),1.07−1.03(m,2H),0.81−0.78(m,2H).

(S)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−18)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−112(68mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−18を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−6−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−18)(34mg、34%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.74分、純度:99.91%;LCMS(R):tR=0.920分,354.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.07(s,1H),δ 7.78(d,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.17(dd,J₁=4Hz,J₂=8Hz,1H),4.24(s,1H),3.75−3.66(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.41(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.14−2.05(m,3H),2.04−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.48(s,3H),1.07−1.03(m,2H),0.81−0.78(m,2H).

実施例19: (R)−5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−19)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−115(68mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(R)−19を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中27〜57%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−19)(46mg、45%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.25分、純度:100%;LCMS(B):tR=0.728分,354.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.05(s,1H),δ 7.89(d,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.21(d,J₁=8Hz,J₂=1.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.70−3.69(m,2H),3.35(m,2H),2.41(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.14−2.06(m,3H),2.05−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.49(s,3H),1.04−1.01(m,2H),0.77−0.74(m,2H).

(S)−5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−19)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−115(68mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−19を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中18〜48%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−5−シクロプロピル−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−19)(44mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.80分、純度:99.95%;LCMS(R):tR=0.922分,354.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.04(s,1H),δ 7.89(d,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.21(d,J₁=8Hz,J₂=1.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.73−3.66(m,2H),3.73−3.34(m,2H),2.41−2.39(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.14−2.06(m,3H),2.05−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.49(s,3H),1.04−1.00(m,2H),0.77−0.74(m,2H).

実施例20: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((R)−20)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(67mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−20を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−20)(45mg、41%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.95分、純度:98.73%;LCMS(T):tR=2.050分,345.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.32(d,J=7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.09−7.06(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.93(s,3H),3.77−3.68(m,2H),3.39−3.29(m,2H),2.46−2.43(m,1H),2.28(m,1H),2.18−2.12(m,2H),1.99−1.92(m,1H),1.76(s,3H),1.50(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((S)−20)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(67mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−20を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−20)(25mg、23%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.34分、純度:97.60%;LCMS(B):tR=0.634分,345.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.08(dd,J₁=8.8Hz,J₂=2.4Hz,1H),4.25(s,1H),3.90(s,3H),3.78−3.68(m,2H),3.39−3.34(m,2H),2.46−2.41(m,1H),2.28(m,1H),2.19−2.12(m,2H),1.99−1.92(m,1H),1.76(s,3H),1.50(s,3H).

実施例21: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((R)−21)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(67mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−21を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−21)(22mg、20%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.98分、純度:94.47%;LCMS(B):tR=0.664分,345.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.10−8.06(m,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.16−7.13(dd,J₁=8.8Hz,J₂=2.0Hz,1H),4.27(s,1H),3.90(s,3H),3.75−3.69(m,2H),3.39−3.36(m,2H),2.43(m,1H),2.30−2.19(m,1H),2.16−2.08(m,2H),1.99−1.93(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((S)−21)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を2時間として、5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(67mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−21を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−21)(19mg、17%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.40分、純度:97.93%;LCMS(B):tR=0.664分,345.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.42(d,J=7.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.14(dd,J₁=8.8Hz,J₂=2.4Hz,1H),4.27(d,J=6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.75−3.70(m,2H),3.39−3.37(m,2H),2.45(m,1H),2.30−2.18(m,1H),2.18−2.09(m,2H),2.08−1.93(m,1H),1.77(s,3H),1.52(s,3H).

実施例22: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−22)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(53mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−22を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中5〜35%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−22)(40mg、41%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(H)tR=2.49分、純度:100%;LCMS(L):tR=2.148分,300.0 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 9.24(s,1H),8.90(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),4.33(s,1H),3.77−3.71(m,2H),3.40−3.34(m,2H),2.49−2.45(m,1H),2.33−2.32(m,1H),2.19−2.12(m,2H),2.01−1.95(m,1H),1.78(s,3H),1.54(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩((S)−22)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(53mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−22を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中5〜35%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−22)(30mg、33%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(H)tR=3.40分、純度:97.76%;LCMS(L):tR=2.116分,300.0 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.28(d,J=1.6Hz,1H),4.31(s,1H),3.77−3.71(m,2H),3.40−3.34(m,2H),2.40−2.39(m,1H),2.31−2.30(m,1H),2.21−2.09(m,2H),2.02−1.95(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H).

実施例23: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩((R)−23)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−124(59mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−23を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中5〜40%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−23)(55mg、53%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(H)tR=3.36分、純度:95.72%;LCMS(M):tR=0.929分,318.0 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.45(s,1H),8.18(s,1H),4.67−4.65(m,2H),4.57−4.55(m,2H),4.29(s,1H),3.76−3.69(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.47−2.44(m,1H),2.30(m,1H),2.19−2.12(m,2H),1.99−1.93(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩((S)−23)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−124(47mg、0.26mmol)及び化合物(S)−A−104(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−23を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中5〜40%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−23)(50mg、61%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(H)tR=3.67分、純度:98.64%;LCMS(M):tR=0.916分,318.0 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.45(s,1H),8.17(s,1H),4.65−4.63(m,2H),4.54−4.52(m,2H),4.27(s,1H),3.74−3.67(m,2H),3.38−3.34(m,2H),2.45−2.40(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.17−2.11(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.75(s,3H),1.49(s,3H).

実施例24:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−24)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−127(62mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−24を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中20〜50%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−24)(65mg、61%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=2.87分、純度:98.24%;LCMS(B):tR=0.658分,329.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.28(d,J=1.2Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J₁=8.4Hz,J₂=1.2Hz,1H),7.33(s,1H),4.30(s,1H),3.77−3.67(m,2H),3.38−3.34(m,2H),2.52(s,3H),2.52−2.41(m,1H),2.40−2.29(m,1H),2.19−2.11(m,2H),1.97−1.90(m,1H),1.79(s,3H),1.51(s,3H).

実施例25:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド((R)−25)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−122(69mg、0.36mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−25を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex SynergiC18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中14〜44%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−25)(30mg、25%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.96分、純度:97.81%;LCMS(B):tR=0.663分,329.1 m/z(M+1);¹H−NMR(DMSO,400MHz):δ 10.40(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.91−7.85(m,2H),7.61(s,1H),4.14(d,J=7.2Hz,1H),3.52−3.49(m,2H),3.23−3.11(m,2H),2.44(s,3H),2.42−2.34(m,1H),2.12−2.03(m,2H),1.94−1.88(m,1H),1.76−1.69(m,1H),1.65(s,3H),1.41(s,3H).

実施例26:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド((R)−26)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、1H−インドール−6−カルボン酸及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−26を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中28〜58%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製した。得られた固体を0.2M塩酸溶液に溶解し、再び凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−26)(20mg、21%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:3.17分、純度:96%;LCMS(P):tR=1.672分,298.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.93(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.51−7.49(m,1H),7.42(d,J=2.8Hz,1H),6.54(d,J=3.2Hz,1H),4.07(s,1H),3.39−3.35(m,2H),2.84−2.82(m,2H),2.07−2.05(m,1H),1.96(s,1H),1.88−1.83(m,2H),1.58−1.56(m,1H),1.50(s,3H),1.33(s,3H).

実施例27: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩((R)−27)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(50mg、0.31mmol)及び化合物(R)−A−104(47mg、0.31mmol)から化合物(R)−27を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−27)(30mg、33%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=3.40分、純度:99.40%;LCMS(N):tR=1.485分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=300.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.71(s,1H),8.66(dd,J₁=8.8Hz,J₂=1.6Hz,1H),8.53(dd,J₁=4.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.43−7.40(m,1H),4.29(s,1H),3.74−3.67(m,2H),3.37−3.31(m,2H),2.45−2.42(m,1H),2.27−2.25(m,1H),2.17−2.14(m,2H),1.97−1.90(m,1H),1.76(m,3H),1.49(m,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩((S)−27)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(50mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(47mg、0.20mmol)から化合物(S)−27を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−27)(44mg、48%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=3.14分、純度:99.11%;LCMS(N):tR=1.579分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=300.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.69(s,1H),8.66(dd,J₁=9.2Hz,J₂=1.6Hz,1H),8.53−8.52(dd,J₁=4.4Hz,J₂=1.6Hz,1H),7.43−7.40(m,1H),4.28(s,1H),3.75−3.66(m,2H),3.37−3.31(m,2H),2.45−2.40(m,1H),2.27−2.24(m,1H),2.17−2.06(m,2H),1.96−1.90(m,1H),1.76(m,3H),1.48(m,3H).

実施例28: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−28)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(58mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−28を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中4〜34%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸溶液で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−28)(45mg、39%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.006分、純度:98.57%;LCMS(X):tR=1.517分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=316.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.79(d,J=5.2Hz,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.69(t,d=8.4Hz,1H),4.30(s,1H),3.78−3.71(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.50−2.45(m,1H),2.32−2.31(m,1H),2.21−2.10(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.78(s,3H),1.53(s,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−28)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(58mg、0.32mmol)及び化合物(S)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(S)−28を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中4〜34%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸溶液で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−28)(36mg、32%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.684分、純度:98.05%;LCMS(X):tR=1.523分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=316.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.68(t,d=8.4Hz,1H),4.30(s,1H),3.78−3.70(m,2H),3.40−3.36(m,2H),2.50−2.45(m,1H),2.32−2.31(m,1H),2.21−2.10(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.78(s,3H),1.53(s,3H).

実施例29: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−29)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(58mg、0.33mmol)及び(R)−A−104(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−29を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−29)(40mg、39%収率)、白色の固体として:cSFC解析(D)tR=2.93分、純度:99.32%;LCMS(X):tR=1.793分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=316.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17−8.10(m,2H),7.65−7.56(m,2H),4.30(m,1H),3.72−3.69(m,2H),3.39−3.33(m,2H),2.40−2.39(m,1H),2.31−2.20(m,1H),2.18−2.08(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.76(m,3H),1.52(m,3H).

(S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−29)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(50mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−104(47mg、0.20mmol)から化合物(S)−29を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−29)(44mg、48%収率)、白色の固体として:cSFC解析(D)tR=3.38分、純度:98.29%;LCMS(X):tR=1.781分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=316.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17−8.11(m,2H),7.66−7.56(m,2H),4.30(m,1H),3.76−3.70(m,2H),3.37−3.34(m,2H),2.40−2.39(m,1H),2.31−2.21(m,1H),2.20−2.11(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.75(m,3H),1.52(m,3H).

実施例30:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−30)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(60mg、0.34mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−30を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−30)(30mg、28%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.998分、純度:96.86%;LCMS(J):tR=1.355分,315.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.39(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=5.2Hz,1H),7.52(d,J=5.6Hz,1H),4.61(s,1H),4.30(s,1H),3.75−3.60(m,2H),3.28−3.25(m,1H),2.39(m,1H),2.28(m,1H),2.18−2.12(m,2H),1.93(m,1H),1.78(s,3H),1.51(s,3H).

実施例31:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド塩酸塩((R)−31)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−128(53mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−31を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中12〜42%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−31)(46mg、42%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.52分、純度:97.64%;LCMS(B):tR=0.115分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=299.2;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.05(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.78−7.72(m,2H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),4.28(s,1H),3.75−3.66(m,2H),3.37−3.31(m,2H),2.39−2.38(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.18−2.10(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.77(s,3H),1.49(s,3H).

実施例32:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド((R)−32)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−129(69mg、0.39mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R−32を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド(化合物(R)−32)(30mg、30%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.44分、純度:96.08%;LCMS(J):tR=0.995分,314.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.10(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),4.07(s,1H),3.33−3.33(m,2H),2.85−2.85(m,2H),2.69(s,3H),2.09−2.09(m,1H),1.97−1.86(m,3H),1.67−1.64(m,1H),1.51(s,3H),1.32(s,3H).

実施例33:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド((R)−33)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−130(60mg、0.34mmol)及び化合物(R)−A−104(52mg、0.34mmol)から化合物(R)−33を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド(化合物(R)−33)(40mg、38%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.42分、純度:97.31%;LCMS(J):tR=0.986分,314.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.05(s,1H),7.86−7.84(m,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),4.03(s,1H),3.33−3.33(m,2H),2.81−2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.02−2.02(m,1H),1.91−1.91(m,1H),1.82−1.80(m,2H),1.53−1.50(m,1H),1.46(s,3H),1.29(s,3H).

実施例34:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−34)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボン酸(63mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−34を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−34)(35mg、33%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.85分、純度:94.01%;LCMS(K):tR=1.217分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=330.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.39(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.78−3.68(m,2H),3.38−3.31(m,2H),2.88(s,3H),2.39−2.38(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.18−2.07(m,2H),1.99−1.90(m,1H),1.78(s,3H),1.51(s,3H).

実施例35:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド塩酸塩((R)−35)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸(62mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−35を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中8〜38%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、HClで処理し、次に凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−35)(70mg、59%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.81分、純度:97.50%;LCMS(K):tR=1.192分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=330.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.49(s,1H),7.98(m,2H),4.28(s,1H),3.74−3.69(m,2H),3.35−3.31(m,2H),2.90(s,3H),2.42−2.38(m,1H),2.26−2.27(m,1H),2.09−2.19(m,2H),1.89−1.96(m,1H),1.77(s,3H),1.50(s,3H).

実施例36:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド((R)−36)

基本手順Bに従い、反応時間を16時間として、化合物B−135(53mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−36を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−H;カラム:welch Xtimate C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中20〜50%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製した。得られた固体を0.2M塩酸溶液に溶解し、再び凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−36)(20mg、19%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.95分、純度:100%;LCMS(J):tR=1.17分,300.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):8.73(d,J=2Hz,1H),8.52(d,J=2Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.40−3.34(m,2H),2.88−2.78(m,2H),2.06−1.97(m,1H),1.96−1.91(m,1H),1.88−1.83(m,2H),1.58−1.50(m,4H),1.32(s,3H).

実施例37:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−37)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−138(53mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−37を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−37)(45mg、46%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.30分、純度:97.55%;LCMS(M):tR=0.918分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=300.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.34(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,2H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.74−3.73(m,2H),3.38−3.31(m,2H),2.38−2.31(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.19−2.12(m,2H),2.02−1.99(m,1H),1.77(s,3H),1.51(s,3H).

実施例38:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−38)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、2−メチルベンゾフラン−5−カルボン酸(60mg、0.34mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−38を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−2−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−38)(20mg、17%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.46分、純度:98.28%;LCMS(B):tR=0.601分,313.2 m/z(M+1);¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 10.70(s,1H),8.35(d,J=8.0,1H),8.08(s,1H),7.74(q,1H),7.57(d,J=8.8,1H),6.69(s,1H),4.12(d,J=7.2,1H),3.50−3.43(m,2H),3.19−3.08(m,2H),2.48(s,3H),2.39−2.38(m,1H),2.08−2.01(m,2H),1.93−1.87(m,1H),1.70−1.64(m,4H),1.40(s,3H).

実施例39:(R)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−39)

基本手順Bに従い、反応時間を16時間として、化合物B−140(0.11g、0.57mmol)及び化合物(R)−A−104(80mg、0.52mmol)から化合物(R)−39を調製した。 生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−2−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−39)(18mg、10%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.51分、純度:98.66%;LCMS(S):tR=1.24分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=333.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.11(s,1H),7.85(dd,J₁=8.4Hz,J₁=1.2Hz 1H),7.60(d,J₁=8.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.28(s,1H),3.77−3.70(m,2H),3.39−3.36(m,1H),3.35−3.29(m,1H),2.43−2.38(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.20−2.12(m,2H),1.97−1.91(m,1H),1.79(s,3H),1.51(s,3H).

実施例40:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−40)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−143(69mg、0.39mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−40を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中10〜40%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−3−メチルベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−40)(61mg、54%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.51分、純度:99.57%;LCMS(B):tR=0.609分,313.2 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.14(d,J=4Hz,1H),δ 7.83(d,J₁=8Hz,J₂=4Hz,1H),7.65(d,J=4Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),4.28(s,1H),3.73−3.70(m,2H),3.35−3.34(m,2H),2.41−2.40(m,1H),2.32(s,3H),2.31−2.28(m,1H),2.18−2.11(m,2H),1.97−1.90(m,1H),1.78(s,3H),1.50(s,3H).

実施例41:(R)−3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−41)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−146(66mg、0.34mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−41を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−3−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−41)(20mg、17%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.48分、純度:97.53%;LCMS(B):tR=0.622分,333.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.18(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J=8.8,1H),7.67(d,J=8.8,1H),4.30(s,1H),3.75−3.68(m,2H),3.40−3.35(m,2H),2.42(m,1H),2.30(m,1H),2.29−2.10(m,2H),1.98−1.92(m,1H),1.80(s,3H),1.53(s,3H).

実施例42:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−42)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(64mg、0.34mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−42を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×21.2mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中15〜45%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−42)(20mg、17%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.43分、純度:100.00%;LCMS(J):tR=0.976分,313.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 9.57(s,1H),8.43(s,1H),8.23(d,J=8.8,1H),8.08(d,J=8.8,1H),4.32(s,1H),4.22(s,3H),3.76−3.72(m,2H),2.47(m,1H),2.32−2.31(m,1H),2.20−2.11(m,2H),2.01−1.93(m,1H),1.80(s,3H),1.55(s,3H).

実施例43:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド((R)−43)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−148(70mg、0.39mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−43を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex SynergiC18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中30〜60%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製した。得られた固体を0.2M塩酸溶液に溶解し、再び凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−43)(35mg、31%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.93分、純度:99.60%;LCMS(B):tR=0.583分,316.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 9.60(s,1H),9.09(s,1H),8.84(d,J=5.2Hz,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),4.38(s,1H),3.80−3.75(m,2H),3.42−3.36(m,2H),2.51−2.50(m,1H),2.36−2.35(m,1H),2.29−2.16(m,2H),2.03−1.97(m,1H),1.81(s,3H),1.57(s,3H).

実施例44:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−44)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−150(85mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−44を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中20〜50%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製した。合わせた画分を0.2M塩酸で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−モルホリノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−44)(47mg、33%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.74分、純度:98.92%;LCMS(K):tR=1.328分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=400.1;¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 10.42(s,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),4.08(d,J=7.6Hz,1H),3.78(m,4H),3.49(m,2H),3.23(t,J=4.4Hz,4H),3.16−3.14(m,2H),2.41(m,1H),2.07(m,1H),2.01(m,1H),1.92−1.86(m,1H),1.72−1.66(m,1H),1.61(s,3H),1.39(s,3H).

実施例45:(R)−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−45)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−153(70mg、0.24mmol)及び化合物(R)−A−104(44mg、0.28mmol)から化合物(R)−45を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Innoval C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中9〜39%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製した。この溶液を0.2M塩酸溶液で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−45)(38mg、34%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.41分、純度:100%;LCMS(N):tR=2.761分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=434.1;¹H−NMR(DMSO−d₆,400MHz):δ 10.45(s,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.08(d,J=7.2Hz,1H),3.58−3.44(m,6H),3.18−3.10(m,2H),2.41(m,1H),2.11−1.86(m,7H),1.76−1.60(m,4H),1.38(s,3H).

実施例46:(R)−6−ブロモ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−46)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、6−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(83mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−46を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中14〜44%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−6−ブロモ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−46)(55mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.19分、純度:100%;LCMS(B):tR=0.714分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=393.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.16(s,1H),8.13(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J₁=8.8Hz,J₂=1.6,1H),4.25(s,1H),3.73−3.66(m,2H),3.36−3.31(m,2H),2.41−2.40(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.96−1.94(m,1H),1.74(s,3H),1.48(s,3H).

実施例47:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−47)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−156(77mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−47を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中30〜60%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製した。合わせた画分を0.2M塩酸溶液で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−イソプロポキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−47)(63mg、48%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.92分、純度:98.15%;LCMS(N):tR=2.367分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=373.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.02(s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.8,2.0Hz,1H),4.74−4.65(m,1H),4.23(s,1H),3.74−3.64(m,2H),3.36−3.30(m,2H),2.40−2.38(m,1H),2.26−2.25(m,1H),2.16−2.08(m,2H),1.95−1.89(m,1H),1.73(s,3H),1.47(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,6H).

実施例48:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−48)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−158(83mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−48を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中11〜44%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製した。合わせた画分を0.2N HClで処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−48)(35mg、25%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.27分、純度:100%;LCMS(M):tR=1.003分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=393.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.62(s,1H),8.29(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.97(dd,J₁=8.4Hz,J₂=1.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.74−3.68(m,2H),3.38−3.31(m,2H),3.20(s,3H),2.43(m,1H),2.30−2.29(m,1H),2.18−2.08(m,2H),1.98−1.92(m,1H),1.76(s,3H),1.51(s,3H).

実施例49: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド((R)−49−int)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(72mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−49−intを調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex SynergiC18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中10〜40%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(化合物(R)−49−int)(45mg、39%収率)、白色の固体として。

(R)−6−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−49)の調製

EtOH(6mL)中の化合物(R)−49−int(40mg、0.11mmol)の混合物に、鉄(31mg、0.56mmol)及び飽和NH₄Cl水溶液(3mL)を加えた。この混合物を25℃で5時間撹拌した。完了後、混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex SynergiC18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中10〜40%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−6−アミノ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−49)(25mg、68%収率)、白色の固体として:cSFC解析(C)tR=2.24分、純度:100%;LCMS(M):tR=0.812分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=330.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.22(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.37(dd,J₁=8.4Hz,J₂=1.6Hz,1H),4.26(s,1H),3.73−3.71(m,2H),3.38−3.31(m,2H),2.43(m,1H),2.28−2.27(m,1H),2.17−2.16(m,2H),1.97−1.1(m,1H),1.75(s,3H),1.50(s,3H).

実施例50:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−50)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−167(54mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−50を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−50)(50mg、51%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.50分、純度:98.16%;LCMS(Y):tR=0.750分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=399.1; ¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.13(s,1H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.36−7.34(m,1H),4.24(s,1H),4.07−4.04(m,2H),3.72−3.67(m,2H),3.61−3.55(m,2H),3.36−3.31(m,2H),2.94−2.93(m,1H),2.42−2.31(m,1H),2.26−2.25(m,1H),2.15−2.12(m,2H),1.96−1.81(m,5H),1.74(s,3H),1.50(s,3H).

実施例51:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−51)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−170(73mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−51を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中20〜50%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製した。合わせた画分を0.2N HClで処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−51)(25mg、19%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.947分、純度:92.25%;LCMS(Y):tR=0.849分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=363.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.10(d,J=3.2Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),4.24(s,1H),3.98(s,3H),3.71−3.66(m,2H),3.33(m,1H),3.31(m,1H),2.40−2.39(m,1H),2.27−2.26(m,1H),2.26−1.97(m,2H),1.94−1.90(m,1H),1.74(m,3H),1.48(s,3H).

実施例52:(R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−52)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−173(73mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−52を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製した。合わせた画分を0.2N HClで処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−7−クロロ−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−52)(25mg、19%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.026分、純度:97.65%;LCMS(Y):tR=0.885分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=363.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.15(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),4.26(s,1H),3.73−3.69(m,2H),3.36−3.34(m,1H),3.31−3.28(m,1H),2.53(s,3H),2.28(m,1H),2.27(m,1H),2.17−2.11(m,2H),2.10−1.94(m,1H),1.75(s,3H),1.48(s,3H).

実施例53:(R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−53)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−175(68mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−104(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−53を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中19〜49%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(2,2−ジメチルキヌクリジン−3−イル)−7−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−53)(40mg、32%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.728分、純度:96.99%;LCMS(Y):tR=0.800分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.14(d,J=3.6Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.73−3.66(m,2H),3.37−3.31(m,2H),2.42−2.41(m,4H),2.28−2.27(m,1H),2.18−2.10(m,2H),1.94(m,1H),1.75(s,3H),1.49(s,3H).

実施例54:(±)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−54)

基本手順Aに従い、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(1.32g、8.6mmol)からrac−54を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中30〜60%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−54(1.6g、70%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.1.

キラル分離: 5mLのメタノール中のrac−54(0.70g、0.22mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:OD−10μm;移動相:CO₂中60%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物54a)(0.33g、47%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.15分、純度:99.77%;LCMS(W):tR=0.990分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.18(s,1H),7.94−7.91(m,2H),7.48−7.43(m,2H),4.57(d,J=2.4Hz,1H),3.74−3.58(m,1H),3.57−3.42(m,3H),2.44−2.43(m,1H),2.35−1.95(m,4H),1.40−1.18(m,4H);and N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物54b)(0.33g、47%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.44分、純度:99.79%;LCMS(W):tR=0.986分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(s,1H),7.94−7.91(m,2H),7.48−7.43(m,2H),4.57(d,J=2.4Hz,1H),3.74−3.57(m,1H),3.56−3.42(m,3H),2.45−2.43(m,1H),2.35−1.98(m,4H),1.40−1.18(m,4H).

実施例55:(±)−4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド(rac−55)

基本手順Aに従い、4−クロロ安息香酸及びrac−A−111(0.45g、2.5mmol)からrac−55を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中30〜60%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−55(0.36g、49%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=291.2.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−55(0.12g、0.41mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:OD−250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中40%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物55a)(60mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:2.39分、純度:98.47%;LCMS(M):tR=0.888分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=291.0;¹H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 10.16(s,1H),8.55(d,J=8.8Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),4.36(d,J=5.6Hz,1H),3.52−3.28(m,3H),2.25−1.74(m,5H),1.31−1.26(m,3H),1.03−0.97(m,2H);and 4−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンズアミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物55b)(60mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:1.85分、純度:99.15%;LCMS(M):tR=0.898分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=291.0;¹H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 10.54(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=8.8Hz,2H),4.35(dd,J₁=8.0Hz,J₂=2.8Hz,1H),3.54−3.23(m,3H),2.25−1.70(m,5H),1.34−1.30(m,3H),1.03−0.94(m,2H).

実施例56:(±)−7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−56)

基本手順Aに従い、7−クロロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.14g、0.93mmol)からrac−56を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中45〜75%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−56(0.15g、46%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.1.

キラル分離: 5mLのメタノール中のrac−56(0.15g、0.43mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中55%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: 7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物56a)(62mg、41%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.59分、純度:100%;LCMS(G):tR=2.699分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.50−7.42(m,2H),4.21(d,J=1.6Hz,1H),3.28−3.25(m,1H),3.08−3.07(m,1H),2.93−2.85(m,2H),2.11(m,1H),2.01−1.93(m,1H),1.87−1.84(m,2H),1.61−1.53(m,1H),0.91−0.87(m,2H),0.78−0.75(m,1H),0.70−0.64(m,1H);and 7−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物56b)(62mg、41%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=3.71分、純度:99.79%;LCMS(G):tR=2.697分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.19(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.52−7.44(m,2H),4.23(d,J=2.0Hz,1H),3.29−3.28(m,1H),3.11−3.07(m,1H),2.97−2.87(m,2H),2.14−2.13(m,1H),2.03−1.96(m,1H),1.90−1.86(m,2H),1.63−1.55(m,1H),0.95−0.89(m,2H),0.80−0.77(m,1H),0.72−0.70(m,1H).

実施例57:(±)−7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−57)

基本手順Aに従い、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.22g、1.4mmol)からrac−57を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−57(0.16g、34%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.0.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−57(0.16g、0.48mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:AD−10μm;移動相:CO₂中30%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物57a)(0.02g、13%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:2.22分、純度:99.96%;LCMS(N):tR:1.994分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.0;¹H−NMR(MeOD,400MHz):δ 8.27(d,J=3.6Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.46−7.40(m,1H),7.21−7.17(m,1H),4.56(d,J=3.6Hz,1H),3.79−3.72(m,1H),3.56−3.54(m,1H),3.49−3.40(m,2H),2.43−2.42(m,1H),2.38−2.33(m,1H),2.20−2.13(m,2H),2.02−1.94(m,1H),1.45−1.39(m,1H),1.35−1.34(m,1H),1.26−1.24(m,1H),1.18−1.15(m,1H);and 7−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物57b)(0.02g、13%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:3.11分、純度:98.46%;LCMS(N):tR:2.101分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.0;¹H−NMR(MeOD,400MHz):δ 8.23(d,J=3.2Hz,1H),7.76(d,J=8Hz,1H),7.48−7.43(m,1H),7.24−7.20(m,1H),4.57(d,J=2.4Hz,1H),3.76−3.71(m,1H),3.58−3.57(m,1H),3.49−3.42(m,2H),2.46−2.44(m,1H),2.38−2.33(m,1H),2.23−2.17(m,2H),2.00−1.95(m,1H),1.39−1.36(m,1H),1.29−1.27(m,1H),1.26−1.24(m,1H),1.21−1.19(m,1H).

実施例58:(±)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド(rac−58)

基本手順Aに従い、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボン酸及びrac−A−111(0.15g、0.99mmol)からrac−58を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−58(70mg、23%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.2.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−58(70mg、0.22mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物58a)(20mg、29%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.55分、純度:100%;LCMS(G):tR=2.230分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.40(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.81−7.76(m,2H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),4.23(d,J=2.0Hz,1H),3.27−3.21(m,1H),3.08−3.06(m,1H),2.90−2.84(m,2H),2.12−2.11(m,1H),2.00−1.94(m,1H),1.90−1.84(m,2H),1.58−1.51(m,1H),0.91−0.85(m,2H),0.75−0.66(m,2H);and N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物58b)(19mg、27%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.32分、純度:98.60%;LCMS(G):tR=2.225分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.40(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.81−7.76(m,2H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),4.23(d,J=1.6Hz,1H),3.28−3.23(m,1H),3.11−3.06(m,1H),2.90−2.84(m,2H),2.12−2.11(m,1H),1.99−1.94(m,1H),1.89−1.80(m,2H),1.58−1.54(m,1H),0.91−0.85(m,2H),0.77−0.66(m,2H).

実施例59: (±)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド(rac−59)の調製

基本手順Aに従い、ベンゾフラン−5−カルボン酸及びrac−A−111(0.19g、1.2mmol)からrac−59を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中22〜52%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−59(0.10g、27%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=297.2.

キラル分離: 4mLのメタノール中のrac−59(0.10g、0.34mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak AD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中30%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物59a)(38mg、38%収率)、白色の固体として:cSFC解析(G)tR=2.28分、純度:99.03%;LCMS(G):tR=2.010分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=297.2;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.11(s,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.21(s,1H),3.26−3.21(m,1H),3.07−3.04(m,1H),2.91−2.84(m,2H),2.11−2.10(m,1H),1.99−1.94(m,1H),1.86−1.80(m,2H),1.58−1.50(m,1H),0.90−0.85(m,2H),0.74−0.65(m,2H);and N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物59b)(37mg、37%収率)、白色の固体として:cSFC解析(G)tR=2.55分、純度:97.24%;LCMS(G):tR=2.008分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=297.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.11(s,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.21(s,1H),3.26−3.21(m,1H),3.07−3.04(m,1H),2.91−2.84(m,2H),2.11−2.10(m,1H),1.96−1.94(m,1H),1.86−1.80(m,2H),1.58−1.50(m,1H),0.90−0.85(m,2H),0.74−0.65(m,2H).

(R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−59)の調製

塩化チオニル(3mL)中ベンゾフラン−5−カルボン酸(0.25g、1.5mmol)の混合物を60℃で2時間撹拌した。完了後、この溶液を真空濃縮することにより酸塩化物を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。この材料(1.1当量)を、室温でジクロロメタン(5mL)中の化合物(R)−A−111(0.20g、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.27g、2.6mmol)の混合物に加えた。混合物をこの温度で2時間撹拌した。完了後、反応物をろ過し、得られたろ液を濃縮し、分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中4〜34%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−59)(0.22g、57%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.05分、純度:97.22%;LCMS(Z):tR=1.424分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=297.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.81(dd,J₁=8.4Hz,J₂=1.6Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=1.2Hz,1H),4.58(d,J=2.4Hz,1H),3.70−3.68(m,1H),3.57−3.56(m,1H),3.46−3.42(m,2H),2.46−2.44(m,1H),2.32−2.31(m,1H),2.22−2.18(m,2H),1.99−1.98(m,1H),1.42−1.39(m,1H),1.30−1.20(m,3H).

実施例60:(±)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−60)

基本手順Aに従い、7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.10g、0.65mmol)からrac−60を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−60(0.18g、72%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4.

キラル分離: 3mLのエタノール中のrac−60(0.18g、0.47mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中60%エタノール(0.1%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物60a)(86mg、48%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.00分、純度:99.80%;LCMS(J):tR=1.470分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4;¹H−NMR(CD₃OD−d₄,400MHz):δ 8.25(s,1H),8.19(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),4.23(s,1H),3.27(m,1H),3.10−3.08(m,1H),2.95−2.85(m,2H),2.13(s,1H),2.00−1.87(m,3H),1.58(m,1H),0.91(m,2H),0.82−0.69(m,2H);and N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−7−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物60b)(78mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.18分、純度:99.89%;LCMS(J):tR=1.470分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4;¹H−NMR(CD₃OD−d₄,400MHz):δ 8.24(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),4.23(s,1H),3.28−3.26(m,1H),3.11−3.06(m,1H),2.95−2.84(m,2H),2.13(s,1H),2.06−1.86(m,3H),1.62−1.58(m,1H),0.9−0.76(m,2H),0.70−0.65(m,2H).

実施例61:(±)−6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−61)

基本手順Aに従い、6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.20g、1.3mmol)からrac−61を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中40〜70%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−61(0.16g、40%収率)を緑色の固体として得た。

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−61(0.16g、0.48mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物61a)(50mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.17分、純度:99.53%;LCMS(J):tR=1.287分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.1;¹H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.11(s,1H),7.92(dd,J₁=8.8Hz,J₂=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.24(td,J=8.8Hz,1H),4.22(s,1H),3.28−3.26(m,1H),3.10−3.08(m,1H),2.95−2.89(m,2H),2.12(s,1H),2.03−1.94(m,1H),1.89−1.85(m,2H),1.62−1.55(m,1H),0.94−0.88(m,2H),0.78−0.76(m,1H),0.75−0.68(m,1H);and 6−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物61b)(50mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.24分、純度:99.79%;LCMS(J):tR=1.285分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.1;¹H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.11(s,1H),7.93(dd,J₁=8.8Hz,J₂=5.2Hz,1H),7.70(dd,J=8.8Hz,1H),7.24(td,J=8.8Hz,1H),4.22(s,1H),3.30−3.27(m,1H),3.11−3.09(m,1H),2.97−2.86(m,2H),2.12(s,1H),2.04−1.96(m,1H),1.90−1.86(m,2H),1.63−1.59(m,1H),0.95−0.89(m,2H),0.79−0.78(m,1H),0.72−0.69(m,1H).

実施例62: (±)−6−ニトロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−62−int)の調製

基本手順Aに従い、6−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.29g、1.9mmol)からrac−62−intを調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−62−int(0.39g、57%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=358.0.

(±)−6−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−62)の調製

エタノール(200mL)中のrac−62−int(0.39g、54mmol)の混合物に、鉄粉(0.43g、7.6mmol)及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。完了後、生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−62(0.10g、28%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=328.2.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−62(0.10g、0.30mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:AD−10μm;移動相:CO₂中30%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 6−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物62a)(20mg、20%収率)、白色の固体として:cSFC解析(F)tR=3.15分、純度:99.67%;LCMS(N):tR=1.289分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=328.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.35(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.83−3.76(m,1H),3.56−3.52(m,1H),3.49−3.39(m,2H),2.43−2.35(m,2H),2.20−2.14(m,2H),2.02−1.95(m,1H),1.45−1.36(m,2H),1.27−1.25(m,1H),1.15−1.12(m,1H);and 6−アミノ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物62b)(20mg、20%収率)、白色の固体として:cSFC解析(F)tR=3.94分、純度:96.35%;LCMS(N):tR=1.279分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=328.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.29(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),4.57(s,1H),3.78−3.74(m,1H),3.58−3.49(m,1H),3.47−3.41(m,2H),2.46−2.43(m,1H),2.36−2.30(m,1H),2.23−2.16(m,2H),2.01−1.98(m,1H),1.42−1.38(m,1H),1.31−1.24(m,2H),1.20−1.17(m,1H).

実施例63:(±)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−63)

基本手順Aに従い、6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.10g、0.65mmol)から化合物rac−63を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−63(0.16g、64%収率)を白色の固体として得た。

キラル分離: 3mLのエタノール中のラセミ化合物rac−63(0.16g、0.26mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中60%エタノール(0.1%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物63a)(62mg、62%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=1.95分、純度:99.08%;LCMS(J):tR=1.415分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4;¹H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.31(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.27(m,1H),3.08−3.07(m,1H),2.94−2.84(m,2H),2.20(s,1H),2.12−1.85(m,3H),1.58(m,1H),0.91−0.69(m,4H);and N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物63b)(33mg、21%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.53分、純度:99.77%;LCMS(J):tR=1.41分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4;¹H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.34(s,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),4.23(s,1H),3.28−3.25(m,1H),3.09−3.08(m,1H),2.96−2.87(m,2H),2.13(s,1H),2.03−1.82(m,3H),1.62−1.55(m,1H),0.94−0.89(m,2H),0.79−0.67(m,2H).

実施例64:(±)−5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−64)

基本手順Aに従い、第2のステップで反応時間を4時間として、5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.20g、1.3mmol)からrac−64を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中38〜68%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−64(0.16g、40%収率)を褐色の固体として得た。

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−64(0.16g、0.48mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中35%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離した。この化合物はHClで処理するのでなく、遊離塩基として単離した: 5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1(化合物64a)(70g、44%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.17分、純度:99.74%;LCMS(J):tR=1.282分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.1;¹H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.08(s,1H),7.94(dd,J₁=8.8Hz,J₂=4.8Hz,1H),7.63(dd,J=9.6Hz,1H),7.27(td,J=8.8Hz,1H),4.22(s,1H),3.30−3.26(m,1H),3.09−3.08(m,1H),2.95−2.88(m,2H),2.11(s,1H),2.02−1.96(m,1H),1.89−1.85(m,2H),1.62−1.54(m,1H),0.93−0.88(m,2H),0.78−0.77(m,1H),0.70−0.67(m,1H);and 5−フルオロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2(化合物64b)(80g、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.88分、純度:99.75%;LCMS(J):tR=1.282分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=331.1;¹H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.08(s,1H),7.94(dd,J₁=8.8Hz,J₂=4.8Hz,1H),7.63(dd,J=9.2Hz,1H),7.27(td,J=9.2Hz,1H),4.22(s,1H),3.30−3.26(m,1H),3.12−3.08(m,1H),2.96−2.88(m,2H),2.12(s,1H),2.03−1.97(m,1H),1.89−1.85(m,2H),1.62−1.59(m,1H),0.94−0.88(m,2H),0.79−0.78(m,1H),0.71−0.68(m,1H).

実施例65:(±)−6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−65)

基本手順Aに従い、化合物B−102及びrac−A−111(0.21g、1.4mmol)からrac−65を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中36〜66%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−65(0.25g、51%収率)を黄色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.1.

キラル分離: 5mLのエタノール中のrac−65(0.25g、0.72mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中60%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物65a)(0.10g、40%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.51分、純度:100%;LCMS(B):tR=0.700分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J₁=8.4Hz,J₁=1.6Hz,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),3.75−3.71(m,1H),3.61−3.60(m,1H),3.52−3.45(m,2H),2.47−2.46(m,1H),2.36−2.33(m,1H),2.26−2.18(m,2H),2.03−2.00(m,1H),1.40−1.35(m,1H),1.29−1.21(m,3H);and 6−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物65b)(0.10g、40%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.77分、純度:100%;LCMS(B):tR=0.696分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.921(d,J=8.8Hz,1H),7.46(dd,J₁=8.4Hz,J₁=1.6Hz,1H),4.58(d,J=2.0Hz,1H),3.74−3.73(m,1H),3.60−3.59(m,1H),3.50−3.43(m,2H),2.47−2.46(m,1H),2.36−2.34(m,1H),2.25−2.18(m,2H),2.05−2.01(m,1H),1.39−1.37(m,1H),1.31−1.17(m,3H).

実施例66:(±)−5−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−66)

基本手順Aに従い、化合物B−104及びrac−A−111(0.20g、1.3mmol)からrac−66を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−66(0.21g、64%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.0.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−66(0.21g、0.58mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:AD−10μm;移動相:CO₂中30%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 5−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物66a)(40mg、19%収率)、白色の固体として:cSFC解析(E)tR=2.60分、純度:100%;LCMS(N):tR=2.253分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=346.9;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.09(s,1H),7.94−7.91(m,2H),7.45(dd,J₁=8.8Hz,J₂=2.0Hz,1H),4.57(d,J=1.2Hz,1H),3.72−3.70(m,1H),3.58−3.57(m,1H),3.49−3.42(m,2H),2.45−2.43(m,1H),2.34−2.22(m,1H),2.21−2.17(m,2H),2.05−1.95(m,1H),1.37−1.34(m,1H),1.28−1.19(m,3H). 5−クロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物66b)(90mg、42%収率)、白色の固体として:cSFC解析(E)tR=3.22分、純度:99.12%;LCMS(N):tR=2.230分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=347.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.09(s,1H),7.94−7.91(m,2H),7.45(dd,J₁=8.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),4.57(d,J=2.8Hz,1H),3.72−3.70(m,1H),3.58−3.57(m,1H),3.50−3.40(m,2H),2.46−2.43(m,1H),2.34−2.33(m,1H),2.21−2.16(m,2H),2.00−1.95(m,1H),1.38−1.34(m,1H),1.30−1.15(m,3H).

実施例67:(±)−5,6−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−67)

0℃でジクロロメタン(5mL)中の化合物B−107(0.18g、0.73mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.17g、1.3mmol)、続いてN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を滴下して加えた。溶液をこの温度で1時間撹拌した。完了後、この溶液を真空濃縮することにより酸塩化物を得て、これを更なる精製なしに直接使用して、基本手順Aに従いrac−A−111(0.10g、0.66mmol)からrac−67を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Waters Xterra C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中36〜66%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−67(0.15g、60%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.1.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−67(0.15g、0.39mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中60%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 5,6−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物67a)(65mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(E)tR=2.75分、純度:99.83%;LCMS(B):tR=0.740分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.19(s,1H),8.14−8.10(m,2H),4.58(s,1H),3.73−3.52(m,1H),3.65−3.55(m,1H),3.55−3.40(m,2H),2.47−2.46(m,1H),2.38−2.33(m,1H),2.25−2.19(m,2H),2.16−2.02(m,1H),1.41−1.38(m,1H),1.29−1.22(m,3H);and 5,6−ジクロロ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物67b)(0.65mg、43%収率)、白色の固体として:cSFC解析(E)tR=3.29分、純度:99.85%;LCMS(B):tR=0.740分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.19(s,1H),8.12−8.11(m,2H),4.58(s,1H),3.72−3.53(m,1H),3.52−3.49(m,1H),3.47−3.42(m,2H),2.47−2.46(m,1H),2.38−2.33(m,1H),2.25−2.19(m,2H),2.16−2.02(m,1H),1.39−1.37(m,1H),1.30−1.20(m,3H).

実施例68:(±)−6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−68)

基本手順Aに従い、6−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.10g、0.67mmol)からrac−68を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Waters Xterra C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜64%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−68(0.12g、57%収率)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=327.0.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−68(0.12g、0.37mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak AD−H 250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中40%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物68a)(50mg、42%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.496分、純度:99.28%;LCMS(Z):tR=1.623分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=327.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.09(s,1H),7.83−7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.31−7.29(d,J=8.4Hz,1H),4.59(s,1H),3.77−3.70(m,1H),3.62−3.52(m,1H),3.49−3.42(m,2H),2.50−2.46(m,4H),2.39−2.33(m,1H),2.25−2.16(m,2H),2.05−1.97(m,1H),1.41−1.31(m,1H),1.29−1.17(m,3H);and 6−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物68b)(50mg、42%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.082分、純度:97.83%;LCMS(Z):tR=1.606分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=327.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.10(s,1H),7.83−7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.31−7.29(d,J=8.4Hz,1H),4.58(s,1H),3.76−3.69(m,1H),3.60−3.49(m,1H),3.47−3.42(m,2H),2.51−2.46(m,4H),2.39−2.33(m,1H),2.25−2.16(m,2H),2.05−2.02(m,1H),1.38−1.35(m,1H),1.31−1.20(m,3H).

実施例69:(±)−5−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−69)

基本手順Aに従い、化合物B−109及びrac−A−111(0.24g、1.6mmol)からrac−69を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中44〜74%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−69(0.20g、64%)を黄色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=327.1.

キラル分離: 5mLのメタノール中のrac−69(0.20g、0.61mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:OD−250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 5−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物69a)(55mg、28%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.483分、純度:100.00%;LCMS(B):tR=0.686分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=327.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.10−8.09(m,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),4.58(s,1H),3.75−3.59(m,1H),3.59−3.59(m,1H),3.48−3.44(m,2H),2.49(s,3H),2.45−2.45(m,1H),2.36−2.33(m,1H),2.24−2.19(m,2H),2.01−2.00(m,1H),1.42−1.40(m,1H),1.31−1.19(m,3H);and 5−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物69b)(25mg、13%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.099分、純度:98.88%;LCMS(B):tR=0.661分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=327.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.09−8.09(m,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.75−3.73(m,1H),3.59−3.59(m,1H),3.58−3.44(m,2H),2.49(s,3H),2.46−2.45(m,1H),2.36−2.36(m,1H),2.25−2.18(m,2H),2.01−2.00(m,1H),1.42−1.40(m,1H),1.31−1.19(m,3H).

実施例70:(±)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−70)

基本手順Aに従い、5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.10g、0.65mmol)からrac−70を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−70(0.18g、72%収率)を白色の固体として得た。

キラル分離: 3mLのエタノール中のrac−70(0.12g、0.32mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中40%エタノール(0.1%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物70a)(54mg、45%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=1.87分、純度:100%;LCMS(J):tR=1.415分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.26(s,1H),8.23(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),4.30(s,1H),3.40−3.22(m,1H),3.20−3.18(m,1H),3.06−2.98(m,2H),2.21−2.18(m,1H),2.10−1.92(m,2H),1.71−1.63(m,1H),1.03−0.96(m,1H),0.88−0.78(m,2H);and N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物70b)(60mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.59分、純度:100%;LCMS(J):tR=2.63分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=381.4;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.26(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.73−7.70(d,J=8.4Hz,1H),4.33(s,1H),3.42−3.37(m,1H),3.24−3.21(m,1H),3.09−3.00(m,2H),2.22−2.21(m,1H),2.10−1.94(m,3H),1.74−1.66(m,1H),1.05−0.99(m,2H),0.91−0.80(m,2H).

実施例71:(±)−6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−71)

基本手順Aに従い、化合物B−112及びrac−A−111(0.14g、0.89mmol)からrac−71を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中44〜74%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−71(0.20g、64%)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=353.1.

キラル分離: 5mLのメタノール中のrac−71(0.20g、0.57mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:OD−250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物71a)(0.10g、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=2.796分、純度:100.00%;LCMS(M):tR=1.111分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=353.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.05(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1.4Hz,1H),4.57(d,J=2.4Hz,1H),3.74−3.43(m,4H),2.44−2.03(m,6H),1.36−1.04(m,6H),0.80−0.76(m,2H),and 6−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物71b)(0.10g、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=3.478分、純度:99.43%;LCMS(M):tR=1.114分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=353.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.05(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.55(d,J=2.4Hz,1H),3.46−3.43(m,4H),2.43−2.03(m,6H),1.30−1.03(m,6H),0.79−0.77(m,2H).

実施例72:(±)−5−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−72)

基本手順Aに従い、化合物B−115及びrac−A−111(0.14g、0.89mmol)からrac−72を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製することにより、rac−72(0.10g、31%)を白色の固体として得た。LCMS:(ES⁺)m/z(M+H)⁺=353.1.

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−72(0.10g、0.28mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:OD−250×30mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%メタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 5−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物72a)(50mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:2.70分、純度:100.00%;LCMS(B):tR=0.728分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=353.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.08(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.23−7.21(dd,J=8.8Hz,1.2Hz,1H),4.58(d,J=2.4Hz,1H),3.73−3.44(m,4H),2.46−2.07(m,6H),1.39−1.03(m,4H),0.78−0.76(m,2H);and 5−シクロプロピル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物72b)(50mg、50%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR:3.32分、純度:99.22%;LCMS(B):tR=0.734分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=353.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.08(d,J=9.2Hz,3.2Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.74−3.41(m,4H),2.45−2.07(m,6H),1.29−1.03(m,4H),0.78−0.76(m,2H).

実施例73:(±)−6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−73)

N,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)中6−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(0.30g、1.4mmol)の混合物に、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.66g、1.7mmol)、続いてrac−A−111(0.22g、1.4mmol)及びトリエチルアミン(0.29g、2.8mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で4回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×25mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中36〜66%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、ラセミ化合物rac−73(0.13g、26%収率)を白色の固体として得た。

キラル分離: 3mLのメタノール中のrac−73(0.13g、0.38mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中50%エタノール(0.01%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物73a)(70mg、49%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.61分、純度:100%;LCMS(J):tR=1.265分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=343.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.04(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.06(dd,J=8.8Hz,1H),4.34(s,1H),3.90(s,3H),3.44−3.42(m,1H),3.28−3.25(m,1H),3.12−3.04(m,2H),2.23−2.22(m,1H),2.15−2.10(m,1H),2.00−1.97(m,2H),1.73(m,1H),1.08−1.01(m,2H),0.95−0.86(m,2H);and 6−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物73b)(70mg、49%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.26分、純度:99.63%;LCMS(J):tR=1.278分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=343.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.06(s,1H),7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.06(dd,J=8.8Hz,1H),4.44(s,1H),3.90(s,3H),3.57−3.56(m,1H),3.41−3.40(m,1H),3.28−3.25(m,2H),2.33−2.31(m,1H),2.23−2.21(m,1H),2.11−2.05(m,2H),1.86−1.84(m,1H),1.23−1.20(m,1H),1.14−1.10(m,2H),1.08−1.00(m,1H).

実施例74:(±)−5−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(rac−74)

基本手順Aに従い、5−メトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸及びrac−A−111(0.10g、0.65mmol)からrac−74を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、rac−74(0.12g、54%収率)を白色の固体として得た。

キラル分離: 3mLのエタノール中のrac−74(0.10g、0.29mmol)を基本手順Aに従いSFC(機器:SFC 80;カラム:Chiralpak OD−H 250×25mm内径、10μm;移動相:CO₂中45%エタノール(0.1%NH₃・H₂O))によって分離することにより、以下を得た: 5−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー1塩酸塩(化合物74a)(80mg、67%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.56分、純度:99.60%;LCMS(G):tR=2.231分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=343.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.06(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J₁=2.4Hz,J₂=8.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.89(s,3H),3.75−3.72(m,1H),3.60−3.45(m,3H),2.47−2.36(m,2H),2.25−2.19(m,2H),1.37−1.36(m,1H),1.28−1.21(m,3H);and 5−メトキシ−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド−エナンチオマー2塩酸塩(化合物74b)(12mg、10%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.03分、純度:99.49%;LCMS(B):tR=0.656分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=343.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.08(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J₁=2.8Hz,J₂=8.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.89(s,3H),3.78−3.60(m,1H),3.59−3.44(m,3H),2.46−2.45(m,1H),2.37−2.19(m,3H),2.03−2.00(m,1H),1.41−1.39(m,1H),1.31−1.20(m,3H).

実施例75: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−75)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(54mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−75を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−75)(77mg、79%収率)、白色の固体として:cSFC解析(H)tR=2.39分、純度:99.53%;LCMS(X):tR=1.513分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=298.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 9.22(s,1H),8.90(s,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),4.63(s,1H),3.80−3.79(m,1H),3.59−3.58(m,1H),3.52−3.41(m,2H),2.50−2.49(m,1H),2.42−2.36(m,1H),2.25−2.16(m,2H),2.05−2.02(m,1H),1.45−1.40(m,1H),1.34−1.29(m,2H),1.21−1.19(m,1H).

(S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩((S)−75)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(30mg、0.20mmol)及び化合物(S)−A−111(0.30g、0.20mmol)から化合物498−SBAを調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−75)(50mg、85%収率)、白色の固体として:cSFC解析(H)tR=3.04分、純度:99.45%;LCMS(X):tR=1.528分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=333.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 9.21(s,1H),8.87(s,1H),8.49(d,J=2.8Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),4.63(s,1H),3.80−3.78(m,1H),3.60−3.59(m,1H),3.52−3.41(m,2H),2.50−2.49(m,1H),2.42−2.36(m,1H),2.25−2.16(m,2H),2.05−2.01(m,1H),1.43−1.38(m,1H),1.34−1.28(m,2H),1.22−1.17(m,1H).

実施例76: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩((R)−76)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−124(60mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−76を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−76)(30mg、29%収率)、白色の固体として:cSFC解析(G)tR=2.73分、純度:99.87%;LCMS(X):tR=1.464分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=316.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.42(s,1H),8.17(s,1H),4.64−4.63(m,2H),4.62−4.60(m,1H),4.54−4.52(m,2H),3.78−3.70(m,1H),3.57−3.56(m,1H),3.49−3.39(m,2H),2.46−2.43(m,1H),2.32−2.29(m,1H),2.22−2.16(m,2H),2.00−1.94(m,1H),1.43−1.37(m,1H),1.31−1.24(m,2H),1.17−1.16(m,1H).

(S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩((S)−76)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−124(30mg、0.20mmol)及び化合物(S)−A−111(0.30g、0.20mmol)から化合物(S)−76を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−76)(50mg、85%収率)、白色の固体として:cSFC解析(G)tR=2.88分、純度:99.21%;LCMS(X):tR=1.464分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=316.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.42(s,1H),8.19(s,1H),4.65−4.63(m,2H),4.62−4.60(m,1H),4.54−4.52(m,2H),3.75−3.73(m,1H),3.57−3.56(m,1H),3.49−3.40(m,2H),2.45−2.44(m,1H),2.34−2.30(m,1H),2.22−2.14(m,2H),2.02−1.94(m,1H),1.43−1.39(m,1H),1.37−1.25(m,2H),1.18−1.15(m,1H).

実施例77:(R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−77)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−127(63mg、0.32mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.32mmol)から化合物(R)−77を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中20〜50%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−77)(60mg、56%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.62分、純度:97.93%;LCMS(B):tR=0.664分,327.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.28(d,J=1.2Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.82(dd,J₁=8.4Hz,J₂=1.6Hz,1H),7.33(s,1H),4.63(d,J=2.0Hz,1H),3.71−3.69(m,1H),3.60−3.59(m,1H),3.50−3.43(m,2H),2.52(s,3H),2.52−2.47(m,1H),2.34(m,1H),2.26−2.18(m,2H),2.00−1.99(m,1H),1.41−1.38(m,1H),1.29−1.19(m,3H).

実施例78:(R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド((R)−78)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、化合物B−122(69mg、0.36mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−78を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex SynergiC18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中20〜50%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−3−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−78)(30mg、25%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.58分、純度:97.59%;LCMS(B):tR=0.643分,327.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.42(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.45(s,1H),4.62(d,J=2Hz,1H),3.72−3.70(m,1H),3.61−3.60(m,1H),3.52−3.42(m,2H),2.54−2.50(m,4H),2.34−2.20(m,3H),2.04−2.01(m,1H),1.40−1.37(m,1H),1.30−1.22(m,3H).

実施例79:(R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド((R)−79)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、1H−インドール−6−カルボン酸(53mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−79を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−A;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中25〜55%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)−1H−インドール−6−カルボキサミド(化合物(R)−79)(24mg、25%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.77分、純度:97.84%;LCMS(G):tR=2.234分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=296.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 7.92(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.41(d,J=2.8Hz,1H),6.53(d,J=2.8Hz,1H),4.24(d,J=1.6Hz,1H),3.33−3.23(m,1H),3.10−3.08(m,1H),2.93−2.86(m,2H),2.12(d,J=3.2Hz,1H),2.02−1.90(m,1H),1.89−1.82(m,2H),1.57(m,1H),0.93−0.87(m,2H),0.79−0.70(m,2H).

実施例80: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩((R)−80)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(53mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−80を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−80)(30mg、31%収率)、白色の固体として:cSFC解析(G)tR=3.73分、純度:96.63%;LCMS(X):tR=1.319分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=298.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.69(s,1H),8.63(dd,J₁=9.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),8.53−8.51(dd,J₁=4.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.42−7.38(m,1H),4.60(d,J=2.4Hz,1H),3.69−3.58(m,1H),3.57−3.47(m,1H),3.45−3.41(m,2H),2.44−2.42(m,1H),2.36−2.30(m,1H),2.23−2.18(m,2H),2.00−1.97(m,1H),1.39−1.34(m,1H),1.26−1.20(m,3H).

(S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩((S)−80)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(50mg、0.31mmol)及び化合物(S)−A−111(47mg、0.31mmol)から化合物(S)−80を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Agella Venusil ASB C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中16〜46%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−80)(30mg、33%収率)、白色の固体として:cSFC解析(G)tR=2.98分、純度:99.29%;LCMS(X):tR=1.309分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=298.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.69(s,1H),8.63(dd,J₁=9.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),8.52(dd,J₁=4.4Hz,J₂=2.0Hz,1H),7.41−7.38(m,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),3.73−3.72(m,1H),3.57−3.47(m,1H),3.45−3.41(m,2H),2.44−2.42(m,1H),2.36−2.29(m,1H),2.24−2.18(m,2H),2.00−1.96(m,1H),1.39−1.34(m,1H),1.23−1.17(m,3H).

実施例81: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−81)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(59mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−81を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中8〜38%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸溶液で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−81)(43mg、42%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.62分、純度:97.29%;LCMS(U):tR=1.124分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=314.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.72(d,J=4.8,1.2Hz,1H),8.51(d,J=8.0,1.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.62(d,J=8.0,4.8Hz,1H),4.58(d,J=2.0Hz,1H),3.77−3.73(m,1H),3.59−3.58(m,1H),3.50−3.43(m,2H),2.47−2.45(m,1H),2.36(m,1H),2.24−2.17(m,2H),2.01−1.99(m,1H),1.40−1.36(m,1H),1.31−1.28(m,2H),1.26−1.20(m,1H).

(S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−81)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(47mg、0.26mmol)及び化合物(S)−A−111(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−81を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中8〜38%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸溶液で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−81)(50mg、61%収率)、黄色の固体として:cSFC解析(A)tR=3.52分、純度:97.73%;LCMS(U):tR=1.127分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=314.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.85−8.84(m,1H),8.75(d,J=8.4Hz,1H),8.43(s,1H),7.80(d,J=8.4,5.2Hz,1H),4.59(d,J=2.4Hz,1H),3.79−3.75(m,1H),3.58−3.57(m,1H),3.50−3.43(m,2H),2.46−2.36(m,2H),2.23−2.17(m,2H),2.03−1.96(m,1H),1.40−1.39(m,1H),1.35−1.28(m,2H),1.18−1.17(m,1H).

実施例82: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩((R)−82)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(59mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−82を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−H;カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中14〜44%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−82)(58mg、56%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.10分、純度:97.31%;LCMS(V):tR=2.478分,314.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),4.60(d,J=2.0Hz,1H),3.80−3.77(m,1H),3.60−3.59(m,1H),3.52−3.41(m,2H),2.49−2.48(m,1H),2.36(m,1H),2.26−2.18(m,2H),2.01−1.97(m,1H),1.40−1.37(m,1H),1.31−1.20(m,3H).

(S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩((S)−82)の調製

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボン酸(47mg、0.26mmol)及び化合物(S)−A−111(40mg、0.26mmol)から化合物(S)−82を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−H;カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中14〜44%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、0.2M塩酸で処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (S)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド塩酸塩(化合物(S)−82)(40mg、49%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.27分、純度:97.78%;LCMS(V):tR=2.469分,314.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.17(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),4.60(s,1H),3.78−3.74(m,1H),3.60−3.59(m,1H),3.52−3.44(m,2H),2.49−2.48(m,1H),2.36−2.34(m,1H),2.25−2.14(m,2H),2.01(m,1H),1.40−1.35(m,1H),1.34−1.20(m,3H).

実施例83:(R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−83)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(64mg、0.36mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−83を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中5〜35%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−83)(15mg、15%収率)、白色の固体として:cSFC解析(B)tR=2.57分、純度:98.14%;LCMS(C):tR=1.267分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=313.1;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.38(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=5.2Hz,1H),7.52(d,J=5.2Hz,1H),4.62(s,1H),3.72−3.68(m,1H),3.60−3.51(m,1H),3.50−3.33(m,2H),2.49−2.48(m,1H),2.38−2.17(m,3H),2.01(m,1H),1.42−1.38(m,1H),1.30−1.20(m,3H).

実施例84:(R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド塩酸塩((R)−84)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−128(53mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−84を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−E;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:10μm;移動相:H₂O中3〜33%アセトニトリル(0.5%HCl、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾフラン−6−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−84)(45mg、41%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.11分、純度:97.07%;LCMS(R):tR=0.417.,297.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.04(s,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.76−7.71(m,2H),6.96(d,J=1.2Hz,1H),4.58(s,1H),3.69−3.65(m,1H),3.56−3.55(m,1H),3.46−3.38(m,2H),2.44(d,J=3.2Hz,1H),2.33−2.26(m,3H),1.96(s,1H),1.35−1.25(m,1H),1.24−1.17(m,1H).

実施例85:(R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド((R)−85)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−129(0.069g、0.39mmol)及び化合物(R)−A−111(0.051g、0.34mmol)から化合物(R)−85を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルボキサミド(化合物(R)−85)(0.030g、29%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.04分、純度:97.63%;LCMS(J):tR=0.970分,312.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.10(s,1H),7.85(m,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),4.23(s,1H),3.27−3.23(m,1H),3.09−3.07(m,1H),2.92−2.85(m,2H),2.69(s,3H),2.12−2.12(m,1H),2.00−1.85(m,3H),1.56−1.56(m,1H),0.91−0.87(m,2H),0.76−0.68(m,2H).

実施例86:(R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド((R)−86)

基本手順Bに従い、反応時間を12時間として、化合物B−130(0.060g、0.34mmol)及び化合物(R)−A−111(0.052g、0.34mmol)から化合物(R)−86を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−C;カラム:Phenomenex Gemini C18 150×30mm、粒径:5μm;移動相:H₂O中35〜65%アセトニトリル(0.5%NH₃・H₂O、v/v添加)]によって精製することにより、以下を得た: (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボキサミド(化合物(R)−86)(0.040g、38%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.14分、純度:97.62%;LCMS(J):tR=0.960分,312.1 m/z(M+1);¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.05(s,1H),7.87−7.84(m,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),4.24−4.23(s,1H),3.25−3.23(m,1H),3.09−3.09(m,1H),2.92−2.83(m,2H),2.70(s,3H),2.13−2.12(m,1H),2.00−1.85(m,3H),1.57−1.57(m,1H),0.91−0.87(m,2H),0.76−0.68(m,2H).

実施例87:(R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩((R)−87)

基本手順Bに従い、反応時間を5時間として、2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−カルボン酸(63mg、0.33mmol)及び化合物(R)−A−111(50mg、0.33mmol)から化合物(R)−87を調製した。この生成物を分取HPLC[機器:GX−B;カラム:Phenomenex Synergi C18 150×30mm、粒径:4μm;移動相:H₂O中8〜38%アセトニトリル(0.5%TFA、v/v添加)]によって精製し、HClで処理して凍結乾燥することにより、以下を得た: (R)−2−メチル−N−(1’−アザスピロ[シクロプロパン−1,2’−ビシクロ[2.2.2]オクタン]−3’−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(化合物(R)−87)(50mg、42%収率)、白色の固体として:cSFC解析(A)tR=2.34分、純度:97.73%;LCMS(K):tR=1.210分,(ES⁺)m/z(M+H)⁺=328.0;¹H−NMR(CD₃OD,400MHz):δ 8.39(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),4.62(s,1H),3.72−3.71(m,1H),3.61−3.60(m,1H),3.50−3.43(m,2H),2.91(s,3H),2.49−2.48(m,1H),2.37−2.16(m,3H),2.05−2.00(m,1H),1.44−1.41(m,1H),1.32−1.22(m,3H).