HCV感染を治療するための抗ウィルス化合物专利检索- 杂环化合物含有奎宁环或异奎宁环系例如奎宁生物碱专利检索查询-专利查询网

HCV感染を治療するための抗ウィルス化合物
申请号	JP2017114480	申请日	2017-06-09	公开(公告)号	JP2017171680A	公开(公告)日	2017-09-28
申请人	アッヴィ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー;			发明人	デイビツド・エイ・デイゴーイ; ウオーレン・エム・ケイテイ; チヤールズ・ダブリユ・ハツチンス; パメラ・エル・ドナー; アラン・シー・クリユーガー; ジヨン・テイー・ランドルフ; クリストフアー・イー・モツター; リサ・テイー・ネルソン; サツチン・ブイ・パテル; マーク・エイ・マツレンコ; ライアン・ジー・ケデイー; タミー・ケイ・ジンカーソン; ダグラス・ケイ・ハツチンソン; チヤールズ・エイ・フレンテ; ロルフ・ワグナー; クラレンス・ジエイ・マーリング; マイケル・デイー・テユフアノ; デイビツド・エイ・ベテベナー; トツド・ダブリユ・ロツクウエイ; ターチユン・リウ; ジヨン・ケイ・プラツト; キヤシー・サリス; ケビン・アール・ウオーラー; シーベル・エイチ・ワゴー; ジーン・シー・カリフアノ; ウエンケ・リー; ダニエル・デイー・カスピ; メアリー・イー・ベリツツイ; イー・ガオ;
摘要	【課題】C型肝炎ウィルスの複製を阻害する化合物の提供。【解決手段】式Iで表される化合物又は製薬上許容される塩。 (Dは置換/非置換の3−6員複素環;L3はH/ハロゲン置換ベンゼン環;Xはピロリジン環;L1及びL2はハロゲンで置換/非置換のベンゾイミダゾール環;A及びBはピロリジン環;Y及びZは−C(O)−R A −NH−C(O)−O−R B ;R A は置換/非置換のC1−C6アルキレン;R B はメチル基) 【選択図】なし
权利要求	下記式IB′の化合物または該化合物の製薬上許容される塩 [式中、 Halはハロゲンであり、および、nはそれぞれ独立して0、1、2または3であり; Jは、C3−C6炭素環または3〜6員複素環であって、1以上のRAで置換されていても良く; RNは、それぞれ独立に、水素またはハロゲンから選択され; LY′はそれぞれ独立に、1以上のRLで置換されていても良いC1−C6アルキレンであり、 RD′はそれぞれ独立に、C1−C6アルキルから選択され; RAは、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−LS−REから選択され; REは各場合で独立に、−O−RS、−S−RS、−C(O)RS、−OC(O)RS、−C(O)ORS、−N(RSRS′)、−S(O)RS、−SO2RS、−C(O)N(RSRS′)、−N(RS)C(O)RS′、−N(RS)C(O)N(RS′RS″)、−N(RS)SO2RS′、−SO2N(RSRS′)、−N(RS)SO2N(RS′RS″)、−N(RS)S(O)N(RS′RS″)、−OS(O)−RS、−OS(O)2−RS、−S(O)2ORS、−S(O)ORS、−OC(O)ORS、−N(RS)C(O)ORS′、−OC(O)N(RSRS′)、−N(RS)S(O)−RS′、−S(O)N(RSRS′)もしくは−C(O)N(RS)C(O)−RS′;またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル〔それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い〕;またはC3−C6炭素環もしくは3〜6員複素環〔それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い〕から選択され; RLは各場合で独立に、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、C3−C6炭素環または3〜6員複素環から選択され; LSは、結合;またはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンもしくはC2−C6アルキニレンから選択され;および RS、RS′およびRS″は各場合でそれぞれ独立に、水素;C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニルから選択される]、但し、前記式IB’の化合物は、メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例113); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例114); 4−{4−[(2R,5R)−2,5−ビス(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2−フルオロフェニル}ピペラジン−1−カルボン酸メチル(実施例119) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例120); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例163); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例164); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例166): メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例229); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例245); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例246); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例247); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例251); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例256); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例262); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例265); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例271); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例300); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピル−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例302); メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(3−メチルピロリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例304);またはメチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R、5R)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(25)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(実施例305); ではない。LY′がそれぞれ独立に、から選択され、1以上のRLで置換されていても良い、請求項1に記載の化合物またはその塩。RLがそれぞれ独立に、メトキシまたはフェニルである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。RD′がメチルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。RAが、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニル〔それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い〕;またはC3−C6炭素環もしくは3〜6員複素環〔それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い〕である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。下記式IB′の化合物または該化合物の製薬上許容される塩 [式中、 Halはハロゲンであり、および、nは1であり; Jは、3〜6員複素環であって、1以上のRAで置換されていても良く; RNは、それぞれ独立に、水素またはハロゲンから選択され; LY′はそれぞれ独立に、1以上のRLで置換されていても良いC1−C6アルキレンであり、 RD′は、メチルであり; RAは、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−LS−REから選択され; REは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6ハロアルケニルまたはC2−C6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い、C3−C6炭素環であり; RLは各場合で独立に、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、C3−C6炭素環または3〜6員複素環から選択され; LSは、結合;またはC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンもしくはC2−C6アルキニレンから選択され;および RS、RS′およびRS″は各場合でそれぞれ独立に、水素;C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルもしくはC2−C6アルキニルから選択される]。LY′がそれぞれ独立に、から選択され、1以上のRLで置換されていても良い、請求項1に記載の化合物またはその塩。RLがそれぞれ独立に、メトキシまたはフェニルである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
说明书全文	本願は、2009年6月11日出願の米国暫定特許出願第61/186291号、2009年9月16日出願の米国暫定特許出願第61/242836号および2009年9月18日出願の米国暫定特許出願第61/243,596号の全内容を参照することで、それらの恩恵を主張し、それらを組み込むものである。本発明は、C型肝炎ウィルス(「HCV」)の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにHCV感染を治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。 HCVは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するRNAウィルスである。エンベロープを持ったHCVビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む。その読み取り枠は、約9500個のヌクレオチドを含み、約3000個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質、外膜タンパク質E1およびE2、膜結合タンパク質p7および非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bを含む。 HCV感染は、肝硬変および肝細胞癌などの進行性の肝臓病変に関連するものである。慢性C型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−αで治療することができる。多くの使用者が副作用を患う可能性があり、身体からのウィルス排除が不十分な場合が多いため、現在もなお効力および耐容性には限界がある。従って、HCV感染を治療する新たな薬剤が必要とされている。本発明は、式I、I_A、I_B、I_CおよびI_Dの化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩を特徴とする。これらの化合物および塩は、HCVの複製を阻害することができることから、HCV感染を治療する上で有用である。本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物も特徴とする。その組成物は、HCVヘリカーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬、CD81阻害薬、サイクロフィリン阻害薬または内部リボソーム侵入部位(IRES)阻害薬などの別の治療剤も含むことができる。本発明はさらに、HCV複製を阻害するための本発明の化合物もしくは塩の使用方法も特徴とする。その方法は、HCVウィルス感染した細胞を本発明の化合物または塩と接触させることで細胞でのHCVウィルスの複製を阻害する段階を有する。さらに本発明は、HCV感染を治療する上での本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物の使用方法を特徴とする。その方法は、処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物を投与することで、その患者でのHCVウィルスの血中レベルもしくは組織レベルを低下させる段階を有する。本発明は、HCV感染治療用の医薬品を製造する上での本発明の化合物または塩の使用をも特徴とする。さらに本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法を特徴とする。本発明の他の特徴、目的および利点は、下記の詳細な説明で明らかである。しかしながら理解すべき点として、下記の詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正については、詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。本発明は、下記式Iを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。式中、 Xは、C₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環であり、1以上のR_Aで置換されていても良く; L₁およびL₂はそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレンから選択され、それらのそれぞれは各場合で独立に1以上のR_Lによって置換されていても良く; L₃は結合または−L_S−K−L_S′−であり、Kは結合、−O−、−S−、−N(R_B)−、−C(O)−、−S(O)₂−、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O)₂−、−S(O)₂O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R_B)−、−N(R_B)C(O)−、−N(R_B)C(O)O−、−OC(O)N(R_B)−、−N(R_B)S(O)−、−N(R_B)S(O)₂−、−S(O)N(R_B)−、−S(O)₂N(R_B)−、−C(O)N(R_B)C(O)−、−N(R_B)C(O)N(R_B′)−、−N(R_B)SO₂N(R_B′)−または−N(R_B)S(O)N(R_B′)−から選択され; AおよびBはそれぞれ独立に、C₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環であり、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良く; Dは、C₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環であり、1以上のR_Aで置換されていても良く;またはDは水素またはR_Aであり; Yは、−T′−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_D、−T′−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_D、−L_K−T−R_Dまたは−L_K−Eから選択され; R₁およびR₂はそれぞれ独立に、R_Cであり、R₅はR_Bであり;またはR₁がR_Cであり、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、3から12員複素環を形成しており、その環は1以上のR_Aで置換されていても良く; R₃、R₄、R₆およびR₇はそれぞれ独立に、R_Cであり;またはR₃およびR₆がそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、3から12員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は1以上のR_Aで置換されていても良く; Zは、−T′−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_D、−T′−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_D、−L_K−T−R_Dまたは−L_K−Eから選択され; R₈およびR₉はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₂はR_Bであり;またはR₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって3から12員複素環を形成しており、その環は1以上のR_Aで置換されていても良く; R₁₀、R₁₁、R₁₃およびR₁₄はそれぞれ独立にR_Cであり;またはR₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって3から12員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は1以上のR_Aで置換されていても良く; TおよびT′は各場合でそれぞれ独立に結合、−L_S−、−L_S−M−L_S′−または−L_S−M−L_S′−M′−L_S″−から選択され、MおよびM′は各場合でそれぞれ独立に、結合、−O−、−S−、−N(R_B)−、−C(O)−、−S(O)₂−、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O)₂−、−S(O)₂O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R_B)−、−N(R_B)C(O)−、−N(R_B)C(O)O−、−OC(O)N(R_B)−、−N(R_B)S(O)−、−N(R_B)S(O)₂−、−S(O)N(R_B)−、−S(O)₂N(R_B)−、−C(O)N(R_B)C(O)−、−N(R_B)C(O)N(R_B′)−、N(R_B)SO₂N(R_B′)−、−N(R_B)S(O)N(R_B′)−、C₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環から選択され、前記C₃−C₁₂炭素環および3から12員複素環は各場合でそれぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良く; L_Kは各場合で独立に、結合、−L_S−N(R_B)C(O)−L_S′−または−L_S−C(O)N(R_B)−L_S′−;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレン(それらのそれぞれは各場合で独立に1以上のR_Lによって置換されていても良い。);またはC₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に1以上のR_Aによって置換されていても良い。)から選択され; Eは各場合で独立に、C₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環から選択され、各場合で独立に1以上のR_Aで置換されていても良く; R_Dは各場合でそれぞれ独立に、水素またはR_Aから選択され; R_Aは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L_S−R_Eから選択され、2個の隣接するR_Aが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く; R_BおよびR_B′は各場合でそれぞれ独立に、水素;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または3から6員炭素環もしくは複素環から選択され、R_BまたはR_B′における各3から6員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く; R_Cは各場合で独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または3から6員炭素環もしくは複素環から選択され;R_Cにおける各3から6員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く; R_Eは各場合で独立に、−O−R_S、−S−R_S、−C(O)R_S、−OC(O)R_S、−C(O)OR_S、−N(R_SR_S′)、−S(O)R_S、−SO₂R_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′、−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂N(R_SR_S′)、−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−OS(O)−R_S、−OS(O)₂−R_S、−S(O)₂OR_S、−S(O)OR_S、−OC(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−OC(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)S(O)−R_S′、−S(O)N(R_SR_S′)もしくは−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環もしくは3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択され; R_Lは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−O−R_S、−S−R_S、−C(O)R_S、−OC(O)R_S、−C(O)OR_S、−N(R_SR_S′)、−S(O)R_S、−SO₂R_S、−C(O)N(R_SR_S′)もしくは−N(R_S)C(O)R_S′;またはC₃−C₆炭素環3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択され;2個の隣接するR_Lが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く; L_S、L_S′およびL_S″は各場合でそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレン(それらのそれぞれは各場合で独立に1以上のR_Lによって置換されていても良い。)から選択され; R_S、R_S′およびR_S″は各場合でそれぞれ独立に、水素;C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または3から6員炭素環もしくは複素環から選択され;R_S、R_S′またはR_S′における各3から6員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 AおよびBは好ましくは、独立に、C₅−C₆炭素環(例えば、フェニル)、5から6員複素環(例えば、ピリジニルまたはチアゾリル)またはなどの8から12員二環式環から選択され、Z₁は各場合で独立にO、S、NHまたはCH₂から選択され、Z₂は各場合で独立にNまたはCHから選択され、Z₃は各場合で独立にNまたはCHから選択され、Z₄は各場合でそれぞれ独立にO、S、NHまたはCH₂から選択され、W₁、W₂、W₃、W₄、W₅およびW₆は各場合でそれぞれ独立にCHまたはNから選択される。AおよびBはそれぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、AはC₅−C₆炭素環、5から6員複素環、から選択され、1以上のR_Aで置換されていても良く;BはC₅−C₆炭素環、5から6員複素環、から選択され、1以上のR_Aで置換されていても良く;Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、W₁、W₂、W₃、W₄、W₅、W₆は、上記で定義の通りである。好ましくは、Z₃はNであり、Z₄はNHである。例えば、Aは、フェニル(例えば、 )、ピリジニル(例えば、 )、チアゾリル(例えば、 )、 (例えば、 )または (例えば、 )から選択することができ、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bは、フェニル(例えば、 )、ピリジニル(例えば、 )、チアゾリル(例えば、 )、 (例えば、 )または (例えば、 )から選択することができ、1以上のR_Aで置換されていても良い。非常に好ましくは、AおよびBの両方がフェニルである(例えば、AおよびBの両方がである)。やはり非常に好ましくは、AがであってBがであり;またはAがであってBがであり;またはAがであってBがであり;またはAがであってBがであり;またはAがであってBがであり;各AおよびBは独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環から選択される。Dは好ましくは、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂-C₆アルキニルから選択されることもできる。より好ましくは、DはC₅−C₆炭素環(例えば、フェニル)、5から6員複素環(例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル)または6から12員二環式環(例えば、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)であり、1以上のR_Mで置換されており、R_Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L_S−R_Eである。やはり好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR_Mで置換されており、R_Mは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Dはであり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nは好ましくは、Fなどのハロであることもできる。 Dはやはり好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはDは、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dはであり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nが好ましくは、Fなどのハロであることもできる。Dはやはり好ましくは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくはDは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dは、であり、1以上のR_Mで置換されていても良い。好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環もしくは3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。より好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキルである。やはり好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合またはC₁−C₆アルキレンであり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−C(O)R_S、−C(O)OR_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_S、−SR_Sまたは−P(O)(OR_S)₂であり、R_SおよびR_S′は、例えば各場合でそれぞれ独立に、(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C₁−C₆アルキルまたは3から6員複素環によって置換されていても良いC₁−C₆アルキルから選択されることができ;またはR_MはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR_MはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはR_Mは、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC₁−C₆アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_MはCF₃、−C(CF₃)₂−OH、−C(CH₃)₂−CN、−C(CH₃)₂−CH₂OHまたは−C(CH₃)₂−CH₂NH₂である。やはり好ましくはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合であり、R_Eは−N(R_SR_S)、−O−R_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_Sまたは−SR_Sである。例えばL_Sが結合である場合、R_Eは−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂);−N(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−N(CH₂CH₂OMe)₂);−N(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)(例えば、−N(CH₃)(CH₂CH₂OMe));−O−C₁−C₆アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−OCF₃、−OCH₂CF₃);−O−C₁−C₆アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH₂CH₂−1−ピペリジル);−N(C₁−C₆アルキル)C(O)OC₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)C(O)O−CH₂CH(CH₃)₂)、−N(C₁−C₆アルキル)SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)SO₂CH₃);−SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−SO₂Me);−SO₂C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−SO₂CF₃);または−S−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、SCF₃)である。やはり好ましくはR_Mは、−L_S−R_Eであり、L_SはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−、−C(CH₃)₂−、−C(CH₃)₂−CH₂−)であり、R_Eは−O−R_S、−C(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′または−P(O)(OR_S)₂である。例えばR_Mは、−C₁−C₆アルキレン−O−R_S(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−OMe);−C₁−C₆アルキレン−C(O)OR_S(例えば、−C(CH₃)₂−C(O)OMe);−C₁−C₆アルキレン−N(R_S)C(O)OR_S′(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−NHC(O)OCH₃);または−C₁−C₆アルキレン−P(O)(OR_S)₂(例えば、−CH₂−P(O)(OEt)₂)である。やはりより好ましくはR_Mは、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。非常に好ましくはR_Mは、C₁−C₆アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ(例えば、tert−ブチル、CF₃)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Xは好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環である。Xはまた、X上の2個の隣接するR_Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員炭素環もしくは複素環を形成していても良い1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環または5から6員複素環であることもできる。やはり好ましくは、Xは、であり、X₃はC(H)または好ましくはNであり、−L₃−Dに直接結合しており;X₄はC₂−C₄アルキレン、C₂−C₄アルケニレンまたはC₂−C₄アルキニレンであり、それらのそれぞれがO、SまたはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含んでいても良い;Xは1以上のR_Aで置換されていても良く、それらが結合している環原子と一体となって5から6員炭素環または複素環を形成していても良い。さらに、Xはであることができ、X₃はCであって−L₃−Dに直接連結されており、X₄はC₂−C₄アルキレン、C₂−C₄アルケニレンまたはC₂−C₄アルキニレンであり、それらのそれぞれがO、SまたはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含んでいても良く、Xは1以上のR_Aで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR_Aがそれらが結合している環原子と一体となって、5から6員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。例えば、Xは、であることができ、X₁は各場合で独立にCH₂、O、SまたはNHから選択され、X₂は各場合で独立にCHまたはNから選択され、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されており、X₃′はCであって−L₃−Dに直接連結されており;Xは1以上のR_Aで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR_Aがそれらが結合している環原子と一体となって、5から6員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。別の例において、Xはであり、X₁は各場合で独立にCH₂、O、SまたはNHから選択され、X₂は各場合で独立にCHまたはNから選択され、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されており、X₃′はCであって−L₃−Dに直接連結されており;Xは1以上のR_Aで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR_Aがそれらが結合している環原子と一体となって、5から6員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。非常に好ましくは、Xはであり、X₃はC(H)またはNであって−L₃−Dに直接連結されており、X₃′はCであって−L₃−Dに直接連結されており、Xは1以上のR_Aで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR_Aがそれらが結合している環原子と一体となって、5から6員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。より好ましくは、X₃はNである。 Xの例には、などがあるが、これらに限定されるものではなく、「→」は−L₃−Dへの共有結合的結合を示す。各Xは1以上のR_Aで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR_Aがそれらが結合している環原子と一体となって、5から6員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。好ましいXの例には、下記のピロリジン環などがあるが、それらに限定されるものではなく、各環は1以上のR_Aで置換されていても良い。ここで示したように、上記ピロリジン環の2位および5位の相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。ピロリジンの3位または4位の適宜の置換基R_Aの立体化学は、ピロリジン環上の他の位置の置換基に対して変わり得るものである。ピロリジンに結合した特定の置換基に応じて、いずれかの炭素の立体化学は(R)または(S)であることができる。好ましいXの例には、下記のピロール、トリアゾールまたはチオモルホリン環などもあるが、それらに限定されるものではなく、各環は1以上のR_Aで置換されていても良い。ここで示したように、チオモルホリン環の3位および5位の相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。チオモルホリンに結合した特定の置換基に応じて、いずれかの炭素の立体化学は(R)または(S)であることができる。 L₁およびL₂は好ましくは独立にC₁−C₆アルキレン結合または、L₃は好ましくは結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。より好ましくは、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に、結合またはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−または−CH₂CH₂−)であり、それぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。非常に好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。 Yは好ましくは−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_D、−G−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_D、−G−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_D、−N(R_B)C(O)C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_D、N(R_B)C(O)C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_D、−C(O)N(R_B)C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_D、−C(O)N(R_B)C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_D、−N(R_B)C(O)−L_S−Eまたは−C(O)N(R_B)−L_S−Eから選択される。GはC₅−C₆炭素環またはなどの5から6員複素環であり、1以上のR_A(例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。Eは好ましくは、7から12員二環式環であり( などであり、Uは各場合で独立に、−(CH₂)−または−(NH)−から選択され;VおよびZ₂₀はそれぞれ独立に、少なくとも1個の炭素原子が独立にO、SもしくはNで置き換わっていても良いC₁−C₄アルキレン、C₂−C₄アルケニレンまたはC₂−C₄アルキニレンから選択される。)、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、R₁はR_Cであり、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環または6から12員の二環式環を形成しており(例えば、 )、それは1以上のR_A(ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)またはC₂−C₆アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良く;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって5から6員炭素環/複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)またはC₂−C₆アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。 Yは、−M−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−M′−R_D、−M−C(R₁R₂)N(R₅)−L_Y′−M′−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−M′−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−L_Y′−M′−R_D、−M−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−M′−R_D、−M−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−L_Y′−M′−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−M′−R_Dまたは−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−L_Y′−M′−R_Dから選択されることもでき、Mは好ましくは結合、−C(O)N(R_B)−または−N(R_B)C(O)−であり、M′は好ましくは結合、−C(O)N(R_B)−、−N(R_B)C(O)−、−N(R_B)C(O)O−、N(R_B)C(O)N(R_B′)−、−N(R_B)S(O)−または−N(R_B)S(O)₂−であり、L_Y′は好ましくは1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキレンである。L_Y′は例えば、など(これらに限定されるものではない)のC₁−C₆アルキレンであり;適宜のR_Lはフェニル、−SMeまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基である。基L_Y′内の炭素での立体化学は、(R)または(S)であることができる。より好ましくは、R₁はR_Cであり、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(例えば、1以上のヒドロキシ)で置換されていても良く;R₃およびR₆はそれぞれ独立にでありR_C、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員炭素環/複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。やはり好ましくは、Yは−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y′−R_D、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−R_D、−N(R_B)CO−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−C(O)−L_Y′−R_Dまたは−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−R_Dから選択され、L_Y′は好ましくは1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキレンである。R₁はR_Cであることができ、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成していても良く、それは1以上のR_Aで置換されていても良く;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであっても良く、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって5から6員炭素環/複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成していても良く、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。非常に好ましくは、Yは−N(R_B″)CO−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_Eまたは−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_Eから選択されるか、Yは−G−C(R₁R₂)N(R₅)−C(O)−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_Eであり、L_Yは1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキレンであり、R_B″はそれぞれ独立にR_Bである。R_B″およびR₁はそれぞれ好ましくは水素またはC₁−C₆アルキルであり、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)またはC₂−C₆アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。好ましくは、L_Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₃−C₆炭素環3から6員複素環などの1以上のR_Lで置換されたC₁−C₆アルキレンである。非常に好ましくは、L_Yは、など(これらに限定されるものではない)のC₁−C₆アルキレンであり(基L_Y内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。)、L_Yは1以上のR_L(例えば1以上のフェニルまたはメトキシ)で置換されていても良く、Gは好ましくはであり、R_B″は水素であり;−C(R₁R₂)N(R₅)−はであり;L_Sは結合であり;R_Eはメトキシである。好ましいYの例には、などがあるが、これらに限定されるものではなく、TおよびR_Dは本明細書で定義の通りである。Tは例えば、−L_S−M−L_S′−M′−L_S″−であることができ、L_Sは結合であり;MはC(O)であり;L_S′はなど(これらに限定されるものではない)のC₁−C₆アルキレンであり、L_S′は1以上のR_Lで置換されていても良く;R_Lはフェニルまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基であり;M′は−NHC(O)−または−NMeC(O)−であり;L_S″は結合である。基L_S′内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。R_Dは例えばメトキシである。T−R_Dには、などがあるが、これらに限定されるものではない。T−R_Dはある種の立体化学配置を含み得るものであることから、T−R_Dには、などがあるが、これらに限定されるものではない。 Yの例には、などもあるが、これらに限定されるものではない。 Zは好ましくは、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_D、−G−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_D、−G−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_D、−N(R_B)C(O)C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_D、−N(R_B)C(O)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_D、−C(O)N(R_B)C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_D、−C(O)N(R_B)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_D、−N(R_B)C(O)−L_S−Eまたは−C(O)N(R_B)−L_S−Eから選択される。Gは、C₅−C₆炭素環またはなどの5から6員複素環であり、1以上のR_A(例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。Eは好ましくは、8から12員の二環式環( など。Uは各場合で独立に、−(CH₂)−または−(NH)−から選択され;VおよびZ₂₀はそれぞれ独立に、C₁−C₄アルキレン、C₂−C₄アルケニレンまたはC₂−C₄アルキニレンから選択され、それらにおいて少なくとも1個の炭素原子が独立にO、SまたはNで置き換わっていても良い。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、R₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂はそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)またはC₂−C₆アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))によって置換されていても良く;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員炭素環/複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)またはC₂−C₆アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。 Zは、−M−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−M′−R_D、−M−C(R₈R₉)N(R₁₂)−L_Y′−M′−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−M′−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−L_Y′−M′−R_D、−M−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−M′−R_D、−M−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−L_Y′−M′−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−M′−R_Dまたは−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−L_Y′−M′−R_Dから選択されることもでき、Mは好ましくは結合、−C(O)N(R_B)−または−N(R_B)C(O)−であり、M′は好ましくは結合、−C(O)N(R_B)−、−N(R_B)C(O)−、−N(R_B)C(O)O−、N(R_B)C(O)N(R_B′)−、−N(R_B)S(O)−または−N(R_B)S(O)₂−であり、L_Yは好ましくは1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキレンである。L_Y′は例えば、など(これらに限定されるものではない)のC₁−C₆アルキレンであり;適宜のR_Lはフェニル、−SMeまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基である。L_Y′内の炭素での立体化学基は(R)または(S)であることができる。より好ましくは、R₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(例えば、1以上のヒドロキシ)で置換されていても良く;およびR₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員炭素環/複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。やはり好ましくは、Zは−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−R_D、−N(R_B)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y′−R_D、−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−R_D、−N(R_B)CO−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−N(R_BR_B′)−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−O−R_D、−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−C(O)−L_Y′−R_Dまたは−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−R_Dから選択され、L_Y′は好ましくは1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキレンである。R₈はR_Cであることができ、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成していても良く、それは1以上のR_Aで置換されていても良く;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであることができ、R₁₁およびR₁₄はそれらが結合している原子と一体となって、5から6員炭素環/複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成していても良く、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。非常に好ましくは、Zは−N(R_B″)CO−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_Eまたは−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_Eから選択され、またはZは−G−C(R₈R₉)N(R₁₂)−C(O)−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_Eであり、L_Yは1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキレンであり、R_B″はそれぞれ独立にR_Bである。R_B″およびR₈はそれぞれ好ましくは水素またはC₁−C₆アルキルであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_A(ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)またはC₂−C₆アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。好ましくは、L_Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₃−C₆炭素環3から6員複素環などの1以上のR_Lで置換されたC₁−C₆アルキレンである。非常に好ましくは、L_Yは、などのC₁−C₆アルキレン(基L_Y内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。)であり;L_Yは1以上のR_L(例えば、1以上のフェニルまたはメトキシ)で置換されていても良く;Gは好ましくはであり;R_B″は水素であり;−C(R₈R₉)N(R₁₂)−はであり;L_Sは結合であり;R_Eはメトキシである。好ましいZの例には、などがあるが、これらに限定されるものではなく、TおよびR_Dは本明細書で定義の通りである。Tは例えば、−L_S−M−L_S′−M′−L_S″−であることができ、L_Sは結合であり;MはC(O)であり;L_S′はなど(これらに限定されるものではない)のC₁−C₆アルキレンであり、L_S′は1以上のR_Lで置換されていても良く;適宜のR_Lはフェニルまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基であり;M′は−NHC(O)−または−NMeC(O)−であり;およびL_S″は結合である。基L_S′内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。例えばR_Dはメトキシである。T−R_Dには、などがあるが、これらに限定されるものではない。T−R_Dはある種の立体化学配置を含むこともできることから、T−R_Dには、などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいZの例には、などもある。 Tは、各場合で−C(O)−L_S′−、−C(O)O−L_S′−、−C(O)−L_S′−N(R_B)C(O)−L_S″−、−C(O)−L_S′−N(R_B)C(O)O−L_S″−、−N(R_B)C(O)−L_S′−N(R_B)C(O)−L_S″−、−N(R_B)C(O)−L_S′−N(R_B)C(O)O−L_S″−または−N(R_B)C(O)−L_S′−N(R_B)−L_S″−から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはTは、各場合で独立に、−C(O)−L_S′−M′−L_S″−または−N(R_B)C(O)−L_S′−M′−L_S″−から選択される。より好ましくはTは、各場合で独立に、−C(O)−L_S′−N(R_B)C(O)−L_S″−または−C(O)−L_S′−N(R_B)C(O)O−L_S″−から選択される。 Tは、例えば、−L_S−M−L_S′−M′−L_S″−であることもでき、L_Sは結合であり;MはC(O)であり;L_S′はC₁−C₆アルキレン(例えば、 )であり、L_S′はR_Tで置換されていても良く;適宜のR_Tは−C₁−C₆アルキル、−C₂−C₆アルケニル、−C₁−C₆アルキル−OH、−C₁−C₆アルキル−O−C₁−C₆アルキル、3から6員複素環(例えば、テトラヒドロフラニル)またはC₃−C₆炭素環(例えば、フェニル、シクロヘキシル)から選択される置換基であり;M′は−NHC(O)−、−N(Et)C(O)−または−N(Me)C(O)−であり;L_S″は結合である。R_Dは好ましくは、水素、−C₁−C₆アルキル(例えば、メチル)、−O−C₁−C₆アルキル(例えば、メトキシ、tert−ブトキシ)、メトキシメチルまたは−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂)である。 T−R_Dは、であることができるが、これらに限定されるものではなく、基T−R_D内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。 Tは−L_S−M−L_S′−であることもできるが、これらに限定されるものではなく、L_Sは結合であり;MはC(O)であり;L_S′はC₁−C₆アルキレン(例えば、 )であり、L_S′はR_Tで置換されていても良く;適宜のR_Tは、−C₁−C₆アルキル、−C₁−C₆アルキル−OH、−C₁−C₆アルキル−O−C₁−C₆アルキルまたはC₃−C₆炭素環(例えば、フェニル、シクロヘキシル)から選択される置換基である。R_Dは例えば、−OH;−OC(O)Me;−NH(C₁−C₆アルキル)(例えば、−NHMe、−NHEt);−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂、−NEt₂);1以上のハロゲン、オキソで置換されていても良い3から10員複素環(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル);−OHで置換されていても良いC₃−C₁₀炭素環(例えば、シクロペンチル);−OHで置換されていても良い−C₁−C₆アルキル(例えば、イソプロピル、3−ペンチル);またはNHR_T(R_Tは3から6員複素環(例えば、チアゾリル、ピリミジニル)である。)である。T−R_Dには、などがあるが、これらに限定されるものではなく、基T−R_D内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。式Iの各化合物において、L_Kは各場合で独立に結合;−L_S′−N(R_B)C(O)−L_S−;−L_S′−C(O)N(R_B)−L_S−;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレン、C₂−C₆アルキニレン、C₃−C₁₀炭素環もしくは3から10員複素環から選択することもでき、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、R_T、−O−R_S、−S−R_S、−N(R_SR_S′)、−OC(O)R_S、−C(O)OR_S、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く、L_SおよびL_S′は上記で定義の通りである。下記に記載の各実施形態およびあらゆる実施形態を含む式Iならびに下記で記載の式I_A、I_B、I_CおよびI_Dについて、R_Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または−L_A−O−R_S、−L_A−S−R_S、−L_A−C(O)R_S、−L_A−OC(O)R_S、−L_A−C(O)OR_S、−L_A−N(R_SR_S′)、−L_A−S(O)R_S、−L_A−SO₂R_S、−L_A−C(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)C(O)R_S′、−L_A−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)SO₂R_S′、−L_A−SO₂N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−OS(O)−R_S、−L_A−OS(O)₂−R_S、−L_A−S(O)₂OR_S、−L_A−S(O)OR_S、−L_A−OC(O)OR_S、−L_A−N(R_S)C(O)OR_S′、−L_A−OC(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)S(O)−R_S′、−L_A−S(O)N(R_SR_S′)または−L_A−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′(L_Aは結合、C₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンまたはC₂−C₆アルキニレンである。)である。より好ましくは、R_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくは、R_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 L_S、L_S′およびL_S″は好ましくは、各場合でそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレンから選択される。 AおよびBは、同一でも異なっていても良い。同様に、L₁およびL₂またはYおよびZまたはY−A−およびZ−B−または−A−L₁−および−B−L₂−は、同一でも異なっていても良い。場合により、Y−A−L₁−はZ−B−L₂−と同一である。一部の他の場合では、Y−A−L₁−はZ−B−L₂−と異なる。 1実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立に、5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、などのフェニル)であり、それはそれぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xは5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環または6から12員の二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの具体例は本明細書において前述している。DはC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは、上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に、であり結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。Yは、−N(R_B)C(O)C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−N(R_B)C(O)C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−N(R_B)C(O)C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_Dまたは−N(R_B)C(O)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dである。R₁はR_Cであり、R₂およびR₅はそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良く;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。R₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良く;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。Tは好ましくは、各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−から選択される。L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。Tは、−C(O)−L_Y′−L_S″−、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、YおよびZのうちの少なくとも一つ、またはYおよびZの両方が独立に、であり、R_Dの例には、(1)−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₂−C₆アルケニル、−O−C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または(2)C₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)などがあるが、これらに限定されるものではなく;L_Y′の例にはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₂−C₆アルケニル、−O−C₂−C₆アルキニルまたは3から6員炭素環もしくは複素環で置換されていても良いC₁−C₆アルキレンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、Aはであり、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bはであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Z₁は各場合で独立に、O、S、NHまたはCH₂から選択され;Z₂は各場合で独立に、NまたはCHから選択される。Xは5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環または6から12員の二環式環(例えば、である。X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの具体例については、本明細書で前述されている。DはC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは、上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に、1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。Yは、−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_Dまたは−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dである。R₁はR_Cであり、R₂およびR₅はそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環(例えば、 )を形成しており、1以上のR_Aで置換されていても良く;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 )を形成しており、1以上のR_Aで置換されていても良い。R_SはR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環(例えば、 )を形成しており、1以上のR_Aで置換されていても良く;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 )を形成しており、1以上のR_Aで置換されていても良い。Tは好ましくは各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−から選択される。L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくは独立にC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。Tは、−C(O)−L_Y′−L_S″−、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−からも選択され得るが、これらに限定されるものではない。場合により、YおよびZのうちの少なくとも一方またはYとZの両方が独立に、であり、R_Dの例には、(1)−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₂−C₆アルケニル、−O−C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または(2)C₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)などがあるが、これらに限定されるものではなく;C₁−C₆アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₂−C₆アルケニル、−O−C₂−C₆アルキニルまたは3から6員の炭素環もしくは複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員の炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。さらに別の実施形態では、AおよびBはそれぞれ独立に、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、AおよびBはそれぞれ独立に、などのフェニルである。)であり、それぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xは5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環または6から12員の二環式環(例えば、である。X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの具体例は本明細書において上述されている。Dは例えばC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であることができ、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に、結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に、1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。Yは−G−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−G−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−G−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_Dまたは−G−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dである。Gは独立にC₅−C₆炭素環またはなどの5から6員複素環であり、独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。R₁はR_Cであり、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良く;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成している。R₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良く;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成しており、それは1以上のR_Aで置換されていても良い。Tは好ましくは、各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−から選択される。L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。Tは、−C(O)−L_Y′−L_S″−、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、YおよびZのうちの少なくともまたはYおよびZの両方が独立に、であり、R_Dの例には(1)−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₂−C₆アルケニル、−O−C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または(2)C₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)などがあるが、これらに限定されるものではなく;L_Y′の例にはC₁−C₆アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₂−C₆アルケニル、−O−C₂−C₆アルキニルまたは3から6員炭素環もしくは複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。さらに別の実施形態では、AおよびBはそれぞれ独立に、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、AおよびBはそれぞれ独立に、などのフェニルである。)であり、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。Xは、5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環または6から12員の二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの具体例は本明細書において上述されている。Dは例えばC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であることができ、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。Yは−N(R_B)C(O)C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−N(R_B)C(O)C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−G−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_Dまたは−G−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dであり;またはYは−G−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−G−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−N(R_B)C(O)C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_DまたはN(R_B)C(O)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dである。R₁はR_Cであり、R₂およびR₅はそれらが結合している原子と一体となって1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員複素環(例えば、 )を形成しており;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成している。R₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員複素環(例えば、 )を形成しており;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成している。Gは独立にC₅−C₆炭素環またはなどの5から6員複素環であり、独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。Tは好ましくは、各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−から選択される。L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。Tは、−C(O)−L_Y′−L_S″−、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、Yは上記のであり、Zは上記のである。他の一部の場合において、Yは上記のであり、Zは上記のである。さらに別の実施形態では、Aは5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、などのフェニル)であり、Bは (例えば、 )であり;またはAは (例えば、 )であり、Bは5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、などのフェニル)である。AおよびBはそれぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。Z₁は各場合で独立にO、S、NHまたはCH₂から選択され;Z₂は各場合で独立にNまたはCHから選択される。Xは5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環または6から12員の二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの具体例は本明細書において上述されている。DはC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは、上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。Aが5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、などのフェニル)である場合、Yは−N(R_B)C(O)C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_D、−N(R_B)C(O)C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_D、−G−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−G−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−L_S−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_Dまたは−L_S−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dである。Bが5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、などのフェニル)である場合、Yは−L_S−C(R₁R₂)N(R₅)−T−R_Dまたは−L_S−C(R₃R₄)C(R₆R₇)−T−R_Dであり、Zは−N(R_B)C(O)C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_D、−N(R_B)C(O)C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_D、−G−C(R₈R₉)N(R₁₂)−T−R_Dまたは−G−C(R₁₀R₁₁)C(R₁₃R₁₄)−T−R_Dである。R₁はR_Cであり、R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5員から6員の複素環(例えば、を形成しており;R₃およびR₆はそれぞれ独立にR_Cであり、R₄およびR₇がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成している。R₈はR_Cであり、R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の複素環(例えば、 )を形成しており;R₁₀およびR₁₃はそれぞれ独立にR_Cであり、R₁₁およびR₁₄がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の炭素環もしくは複素環(例えば、 )を形成している。Gは独立に、C₅−C₆炭素環またはなどの5から6員複素環であり、独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。Tは好ましくは、各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−から選択される。L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。Tは、−C(O)−L_Y′−L_S″−、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、Aが5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、などのフェニル)である場合、Yは上記のであり、Zは上記のである。他の一部の場合、Bが5員もしくは6員の炭素環もしくは複素環(例えば、などのフェニル)である場合、Yは上記のであり、Zは上記のである。別の態様において本発明は、下記式IAの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。式中、 R_NBはそれぞれ独立にR_Bから選択され; R_C′はそれぞれ独立にR_Cから選択され; R_D′はそれぞれ独立にR_Dから選択され; R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; A、B、D、X、L₁、L₂、L₃、T、R_A、R_B、R_CおよびR_Dは式Iで上記の通りである。この態様において、AおよびBは好ましくは独立に、C₅−C₆炭素環または5から6員複素環から選択され、それぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、AおよびBのうちの少なくとも一つがフェニル(例えば、 )であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。非常に好ましくは、AおよびBの両方がそれぞれ独立に、フェニル(例えば、 )であり、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。 Dは好ましくはC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または8から12員の二環式環から選択され、1以上のR_Aで置換されていても良い。Dは好ましくは、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルから選択されることもでき、1以上のR_Lで置換されていても良い。より好ましくはDは、C₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環であり、1以上のR_Mで置換されており、R_Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L_S−R_Eである。やはり好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR_Mで置換されており、R_Mは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Dはであり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nは好ましくは、Fなどのハロであることもできる。 Dはやはり好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはDは、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dはであり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nは好ましくは、Fなどのハロであることもできる。Dはやはり好ましくは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくはDは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dは、であり、1以上のR_Mで置換されていても良い。好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。より好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキルである。やはり好ましくは、R_Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合またはC₁−C₆アルキレンであり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−C(O)R_S、−C(O)OR_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_S、−SR_Sまたは−P(O)(OR_S)₂であり、R_SおよびR_S′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C₁−C₆アルキルまたは3から6員複素環によって置換されていても良いC₁−C₆アルキルから選択されることができ;またはR_MはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR_MはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはR_Mは、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC₁−C₆アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_Mは、CF₃、−C(CF₃)₂−OH、−C(CH₃)₂−CN、−C(CH₃)₂−CH₂OHまたは−C(CH₃)₂−CH₂NH₂である。やはり好ましくは、R_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合であり、R_Eは−N(R_SR_S)、−O−R_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_Sまたは−SR_Sである。例えば、L_Sが結合である場合、R_Eは−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂);−N(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−N(CH₂CH₂OMe)₂);−N(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)(例えば、−N(CH₃)(CH₂CH₂OMe));−O−C₁−C₆アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−OCF₃、−OCH₂CF₃);−O−C₁−C₆アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH₂CH₂−1−ピペリジル);−N(C₁−C₆アルキル)C(O)OC₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)C(O)O−CH₂CH(CH₃)₂)、−N(C₁−C₆アルキル)SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)SO₂CH₃);−SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−SO₂Me);−SO₂C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−SO₂CF₃);または−S−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、SCF₃)である。やはり好ましくはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_SはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−、−C(CH₃)₂−、−C(CH₃)₂−CH₂−)であり、R_Eは−O−R_S、−C(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′または−P(O)(OR_S)₂である。例えばR_Mは−C₁−C₆アルキレン−O−R_S(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−OMe);−C₁−C₆アルキレン−C(O)OR_S(例えば、−C(CH₃)₂−C(O)OMe);−C₁−C₆アルキレン−N(R_S)C(O)OR_S′(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−NHC(O)OCH₃);または−C₁−C₆アルキレン−P(O)(OR_S)₂(例えば、−CH₂−P(O)(OEt)₂)である。やはりより好ましくは、R_MはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。非常に好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル(例えば、tert−ブチル、CF₃)である。 Xは好ましくは、C₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。L₁およびL₂は好ましくは独立に、結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は好ましくは結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に、1以上のR_Lで置換されていても良い。より好ましくは、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に、結合またはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−または−CH₂CH₂−)であり、それぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。非常に好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。 R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。 R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5員から6員の複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。 −T−R_D′は、各場合で−C(O)−L_Y′−、−C(O)O−L_Y′−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′から選択される。より好ましくは−T−R_D′は、各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択される。非常に好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D′から選択され、L_Y′は好ましくはそれぞれ独立に、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。 R_NBおよびR_C′は好ましくは水素であり、R_D′は好ましくは各場合で独立に、R_Eから選択される。より好ましくは、R_D′は各場合で独立に、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択される。 R_Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または−L_A−O−R_S、−L_A−S−R_S、−L_A−C(O)R_S、−L_A−OC(O)R_S、−L_A−C(O)OR_S、−L_A−N(R_SR_S′)、−L_A−S(O)R_S、−L_A−SO₂R_S、−L_A−C(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)C(O)R_S′、−L_A−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)SO₂R_S′、−LA−SO₂N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−OS(O)−R_S、−L_A−OS(O)₂−R_S、−L_A−S(O)₂OR_S、−L_A−S(O)OR_S、−L_A−OC(O)OR_S、−L_A−N(R_S)C(O)OR_S′、−L_A−OC(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)S(O)−R_S′、−L_A−S(O)N(R_SR_S′)または−L_A−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′(L_Aは結合、C₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンまたはC₂−C₆アルキニレンである。)である。より好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。 L_S、L_S′およびL_S″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレンから選択される。 AおよびBは、同一でも異なっていても良い。同様に、L₁およびL₂は、同一でも異なっていても良い。本態様の1実施形態において、A、BおよびDはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは、上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に、結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択され、L_Y′はR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、L_S″は好ましくは結合である。−T−R_D′は、−C(O)−L_Y′−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−R_D′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。さらに別の態様において本発明は、下記式I_Bの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。式中、 R_C′はそれぞれ独立にR_Cから選択され; R_D′はそれぞれ独立にR_Dから選択され; R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; A、B、D、X、L₁、L₂、L₃、T、R_A、R_CおよびR_Dは式Iで上記の通りである。この態様において、AおよびBは好ましくは独立に、などの8から12員二環式環から選択され、Z₁は各場合で独立にO、S、NHまたはCH₂から選択され、Z₂は各場合で独立にNまたはCHから選択され、Z₃は各場合で独立にNまたはCHから選択され、Z₄は各場合で独立にO、S、NHまたはCH₂から選択され、W₁、W₂、W₃、W₄、W₅およびW₆は各場合でそれぞれ独立にCHまたはNから選択される。AおよびBはそれぞれ独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、Aはから選択され、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bはから選択され、1以上のR_Aで置換されていても良く、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、W₁、W₂、W₃、W₄、W₅、W₆は、上記で定義の通りである。好ましくは、Z₃はNであり、Z₄はNHである。例えば、Aは (例えば、 )または (例えば、 )から選択されることができ、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bは (例えば、 )または (例えば、 )から選択されることができ、1以上のR_Aで置換されていても良い。やはり好ましくは、Aは (例えば、 )であり、Bは (例えば、 )であり、A′およびB′は独立にC₅−C₆炭素環または5から6員複素環から選択され、AおよびBは独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環から選択される。Dは好ましくは、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環であり、R_Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L_S−R_Eである。やはり好ましくは、Dは1以上のR_Aで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているフェニルであり、R_Mは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Dは、であり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nが好ましくは、Fなどのハロであることもできる。 Dは、やはり好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Dは、であり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nは好ましくは、Fなどのハロであることもできる。Dはやはり好ましくは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくはDは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dはであり、1以上のR_Mで置換されていても良い。好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。より好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキルである。やはり好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合またはC₁−C₆アルキレンであり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−C(O)R_S、−C(O)OR_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_S、−SR_Sまたは−P(O)(OR_S)₂であり、R_SおよびR_S′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C₁−C₆アルキルまたは3から6員複素環によって置換されていても良いC₁−C₆アルキルから選択されることができ;またはR_MはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR_MはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはR_Mは、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC₁−C₆アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。例えばR_Mは、CF₃、−C(CF₃)₂−OH、−C(CH₃)₂−CN、−C(CH₃)₂−CH₂OHまたは−C(CH₃)₂−CH₂NH₂である。やはり好ましくはR_Mは、−L_S−R_Eであり、L_Sは結合であり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_Sまたは−SR_Sである。例えば、L_Sが結合である場合、R_Eは−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂);−N(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−N(CH₂CH₂OMe)₂);−N(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)(例えば、−N(CH₃)(CH₂CH₂OMe));−O−C₁−C₆アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−OCF₃、−OCH₂CF₃);−O−C₁−C₆アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH₂CH₂−1−ピペリジル);−N(C₁−C₆アルキル)C(O)OC₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)C(O)O−CH₂CH(CH₃)₂)、−N(C₁−C₆アルキル)SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)SO₂CH₃);−SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−SO₂Me);−SO₂C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−SO₂CF₃);または−S−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、SCF₃)である。やはり好ましくはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_SはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−、−C(CH₃)₂−、−C(CH₃)₂−CH₂−)であり、R_Eは−O−R_S、−C(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′または−P(O)(OR_S)₂である。例えばR_Mは、−C₁−C₆アルキレン−O−R_S(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−OMe);−C₁−C₆アルキレン−C(O)OR_S(例えば、−C(CH₃)₂−C(O)OMe);−C₁−C₆アルキレン−N(R_S)C(O)OR_S′(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−NHC(O)OCH₃);または−C₁−C₆アルキレン−P(O)(OR_S)₂(例えば、−CH₂−P(O)(OEt)₂)である。やはりより好ましくはR_Mは、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。非常に好ましくは、R_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル(例えば、tert−ブチル、CF₃)である。 Xは好ましくは、C₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。 L₁およびL₂は好ましくは独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は好ましくは結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。より好ましくは、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−または−CH₂CH₂−)であり、それぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。非常に好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。 R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。 −T−R_D′は、各場合で−C(O)−L_Y′−R_D′、−C(O)O−L_Y′−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′から選択される。より好ましくは−T−R_D′は、各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択される。非常に好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D′から選択され、L_Y′は好ましくはそれぞれ独立に、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。 R_C′は好ましくは水素であり、R_D′は好ましくは各場合で独立に、R_Eから選択される。より好ましくは、R_D′は各場合で独立に、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択される。 R_Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または−L_A−O−R_S、−L_A−S−R_S、−L_A−C(O)R_S、−L_A−OC(O)R_S、−L_A−C(O)OR_S、−L_A−N(R_SR_S′)、−L_A−S(O)R_S、−L_A−SO₂R_S、−L_A−C(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)C(O)R_S′、−L_A−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)SO₂R_S′、−LA−SO₂N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−OS(O)−R_S、−L_A−OS(O)₂−R_S、−L_A−S(O)₂OR_S、−L_A−S(O)OR_S、−L_A−OC(O)OR_S、−L_A−N(R_S)C(O)OR_S′、−L_A−OC(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)S(O)−R_S′、−L_A−S(O)N(R_SR_S′)または−L_A−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′(L_Aは結合、C₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンまたはC₂−C₆アルキニレンである。)である。より好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。 L_S、L_S′およびL_S″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレンから選択される。 AおよびBは、同一でも異なっていても良い。同様に、L₁およびL₂は、同一でも異なっていても良い。本態様の1実施形態において、Aはであり、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bはであり、1以上のR_Aで置換されていても良く;DはC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dは、であり、R_MおよびR_Nは、上記で定義の通りである。Z₁は各場合で独立にO、S、NHまたはCH₂から選択され;Z₂は各場合で独立にNまたはCHから選択される。L₁およびL₂はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。−T−R_D′は各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択され、L_Y′はC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L_S″は好ましくは結合である。−T−R_D′は、−C(O)−L_Y′−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−R_D′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。さらに別の態様において本発明は、下記式I_Cの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。式中、 R_NBはR_Bであり; R_C′はそれぞれ独立にR_Cから選択され; R_D′はそれぞれ独立にR_Dから選択され; R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; A、B、D、X、L₁、L₂、L₃、T、R_A、R_B、R_CおよびR_Dは式Iで上記の通りである。本態様において、Aは好ましくはC₅−C₆炭素環または5から6員複素環であり、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bは好ましくは8から12員の二環式環( )であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Z₁はO、S、NHまたはCH₂であり;Z₂はNまたはCHであり;Z₃はNまたはCHであり;Z₄はO、S、NHまたはCH₂であり;W₁、W₂、W₃、W₄、W₅およびW₆はそれぞれ独立にCHまたはNから選択される。より好ましくは、Aはフェニル(例えば、 )であり、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bは )であり、1以上のR_Aで置換されていても良く、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄、W₁、W₂、W₃、W₄、W₅、W₆は、上記で定義の通りである。好ましくは、Z₃はNであり、Z₄はNHである。例えば、Bは (例えば、 )または (例えば、 )であることができ、1以上のR_Aで置換されていても良い。やはり好ましくは、AはC₅−C₆炭素環(例えば、などのフェニル)または5から6員の複素環であり;Bは (例えば、 )であり、B′はC₅−C₆炭素環または5から6員複素環から選択される。AおよびBは独立に、1以上のR_Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環から選択される。Dは好ましくは、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環であり、R_Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L_S−R_Eである。やはり好ましくは、Dは1以上のR_Aで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているフェニルであり、R_Mは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Dは、であり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nが好ましくは、Fなどのハロであることもできる。 Dは、やはり好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Dは、であり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nは好ましくは、Fなどのハロであることもできる。Dはやはり好ましくは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくはDは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dはであり、1以上のR_Mで置換されていても良い。好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。より好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキルである。やはり好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合またはC₁−C₆アルキレンであり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−C(O)R_S、−C(O)OR_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_S、−SR_Sまたは−P(O)(OR_S)₂であり、R_SおよびR_S′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C₁−C₆アルキルまたは3から6員複素環によって置換されていても良いC₁−C₆アルキルから選択されることができ;またはR_MはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR_MはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはR_Mは、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC₁−C₆アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。例えばR_Mは、CF₃、−C(CF₃)₂−OH、−C(CH₃)₂−CN、−C(CH₃)₂−CH₂OHまたは−C(CH₃)₂−CH₂NH₂である。やはり好ましくはR_Mは、−L_S−R_Eであり、L_Sは結合であり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_Sまたは−SR_Sである。例えば、L_Sが結合である場合、R_Eは−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂);−N(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−N(CH₂CH₂OMe)₂);−N(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)(例えば、−N(CH₃)(CH₂CH₂OMe));−O−C₁−C₆アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−OCF₃、−OCH₂CF₃);−O−C₁−C₆アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH₂CH₂−1−ピペリジル);−N(C₁−C₆アルキル)C(O)OC₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)C(O)O−CH₂CH(CH₃)₂)、−N(C₁−C₆アルキル)SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)SO₂CH₃);−SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−SO₂Me);−SO₂C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−SO₂CF₃);または−S−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、SCF₃)である。やはり好ましくはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_SはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−、−C(CH₃)₂−、−C(CH₃)₂−CH₂−)であり、R_Eは−O−R_S、−C(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′または−P(O)(OR_S)₂である。例えばR_Mは、−C₁−C₆アルキレン−O−R_S(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−OMe);−C₁−C₆アルキレン−C(O)OR_S(例えば、−C(CH₃)₂−C(O)OMe);−C₁−C₆アルキレン−N(R_S)C(O)OR_S′(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−NHC(O)OCH₃);または−C₁−C₆アルキレン−P(O)(OR_S)₂(例えば、−CH₂−P(O)(OEt)₂)である。やはりより好ましくはR_Mは、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。非常に好ましくは、R_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル(例えば、tert−ブチル、CF₃)である。 Xは好ましくは、C₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。 L₁およびL₂は好ましくは独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は好ましくは結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。より好ましくは、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−または−CH₂CH₂−)であり、それぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。非常に好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。L₁およびL₂は同一であっても異なっていても良い。 R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。 −T−R_D′は、各場合で−C(O)−L_Y′−R_D′、−C(O)O−L_Y′−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′から選択される。より好ましくは−T−R_D′は、各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択される。非常に好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D′から選択され、L_Y′は好ましくはそれぞれ独立に、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。 R_NBおよびR_C′は好ましくは水素であり、R_D′は好ましくは各場合で独立に、R_Eから選択される。より好ましくは、R_D′は各場合で独立に、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択される。 R_Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または−L_A−O−R_S、−L_A−S−R_S、−L_A−C(O)R_S、−L_A−OC(O)R_S、−L_A−C(O)OR_S、−L_A−N(R_SR_S′)、−L_A−S(O)R_S、−L_A−SO₂R_S、−L_A−C(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)C(O)R_S′、−L_A−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)SO₂R_S′、−LA−SO₂N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−OS(O)−R_S、−L_A−OS(O)₂−R_S、−L_A−S(O)₂OR_S、−L_A−S(O)OR_S、−L_A−OC(O)OR_S、−L_A−N(R_S)C(O)OR_S′、−L_A−OC(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)S(O)−R_S′、−L_A−S(O)N(R_SR_S′)または−L_A−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′(L_Aは結合、C₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンまたはC₂−C₆アルキニレンである。)である。より好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。 L_S、L_S′およびL_S″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレンから選択される。本態様の1実施形態において、Aはフェニルであり、1以上のR_Aで置換されていても良く;Bはであり、1以上のR_Aで置換されていても良く、Z₁はO、S、NHまたはCH₂であり;Z₂はNまたはCHである。DはC₅−C₆炭素環または5から6員複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。好ましくは、Dはであり、R_MおよびR_Nは上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に、結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。−T−R_D′は各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択され、L_Y′はC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L_S″は好ましくは結合である。−T−R_D′は、−C(O)−L_Y′−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−R_D′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。さらに別の態様において本発明は、下記式I_Dの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。式中、 G₁およびG₂はそれぞれ独立に、C₅−C₆炭素環または5から6員複素環から選択され、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良く; R_C′はそれぞれ独立にR_Cから選択され; R_D′はそれぞれ独立にR_Dから選択され; R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR_Aで置換されていても良い3から12員複素環を形成しており; A、B、D、X、L₁、L₂、L₃、T、R_A、R_B、R_CおよびR_Dは式Iで上記の通りである。この態様において、AおよびBは好ましくは独立にC₅−C₆炭素環または5から6員複素環から選択され、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくは、AおよびBのうちの少なくとも一方がフェニル(例えば、 )であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。非常に好ましくは、AおよびBの両方がそれぞれ独立に、でありフェニル(例えば、 )であり、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環から選択される。Dは好ましくは、1以上のR_Lで置換されていても良いC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環であり、R_Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L_S−R_Eである。やはり好ましくは、Dは1以上のR_Aで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているフェニルであり、R_Mは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Dは、であり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nが好ましくは、Fなどのハロであることもできる。 Dは、やはり好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはDは、1以上のR_Mで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Dは、であり、R_Mは上記で定義の通りであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素である。1以上のR_Nは好ましくは、Fなどのハロであることもできる。Dはやはり好ましくは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR_Aで置換されていても良い。より好ましくはDは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR_Mで置換されている。非常に好ましくは、Dはであり、1以上のR_Mで置換されていても良い。好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。より好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキルである。やはり好ましくはR_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_Sは結合またはC₁−C₆アルキレンであり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−C(O)R_S、−C(O)OR_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_S、−SR_Sまたは−P(O)(OR_S)₂であり、R_SおよびR_S′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C₁−C₆アルキルまたは3から6員複素環によって置換されていても良いC₁−C₆アルキルから選択されることができ;またはR_MはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR_MはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはR_Mは、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC₁−C₆アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。例えばR_Mは、CF₃、−C(CF₃)₂−OH、−C(CH₃)₂−CN、−C(CH₃)₂−CH₂OHまたは−C(CH₃)₂−CH₂NH₂である。やはり好ましくはR_Mは、−L_S−R_Eであり、L_Sは結合であり、R_Eは−N(R_SR_S′)、−O−R_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂R_Sまたは−SR_Sである。例えば、L_Sが結合である場合、R_Eは−N(C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−NMe₂);−N(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)₂(例えば、−N(CH₂CH₂OMe)₂);−N(C₁−C₆アルキル)(C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキル)(例えば、−N(CH₃)(CH₂CH₂OMe));−O−C₁−C₆アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−OCF₃、−OCH₂CF₃);−O−C₁−C₆アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH₂CH₂−1−ピペリジル);−N(C₁−C₆アルキル)C(O)OC₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)C(O)O−CH₂CH(CH₃)₂)、−N(C₁−C₆アルキル)SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−N(CH₃)SO₂CH₃);−SO₂C₁−C₆アルキル(例えば、−SO₂Me);−SO₂C₁−C₆ハロアルキル(例えば、−SO₂CF₃);または−S−C₁−C₆ハロアルキル(例えば、SCF₃)である。やはり好ましくはR_Mは−L_S−R_Eであり、L_SはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−、−C(CH₃)₂−、−C(CH₃)₂−CH₂−)であり、R_Eは−O−R_S、−C(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′または−P(O)(OR_S)₂である。例えばR_Mは、−C₁−C₆アルキレン−O−R_S(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−OMe);−C₁−C₆アルキレン−C(O)OR_S(例えば、−C(CH₃)₂−C(O)OMe);−C₁−C₆アルキレン−N(R_S)C(O)OR_S′(例えば、−C(CH₃)₂−CH₂−NHC(O)OCH₃);または−C₁−C₆アルキレン−P(O)(OR_S)₂(例えば、−CH₂−P(O)(OEt)₂)である。やはりより好ましくはR_Mは、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、−C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。例えばR_Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。非常に好ましくは、R_Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキル(例えば、tert−ブチル、CF₃)である。 Xは好ましくは、C₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員二環式環(例えば、であり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。)であり、1以上のR_Aで置換されていても良い。Xの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。 L₁およびL₂は好ましくは独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は好ましくは結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。より好ましくは、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−または−CH₂CH₂−)であり、それぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。非常に好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。 R₂およびR₅がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員の複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。 R₉およびR₁₂がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良い5から6員複素環または6から12員の二環式環(例えば、 )を形成している。 G₁およびG₂は好ましくはそれぞれ独立に、から選択され、それぞれ独立に1以上のR_A(例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。より好ましくは、G₁は (それの互変異体を含む)であり、G₂は (それの互変異体を含む)であり、各G₁およびG₂は独立に1以上のR_Aで置換されていても良い(例えば、1以上のクロロまたはブロモ)。 −T−R_D′は、各場合で−C(O)−L_Y′−、−C(O)O−L_Y′−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′、−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、L_Y′はそれぞれ独立にL_S′であり、好ましくはそれぞれ独立にR_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′または−N(R_B)C(O)−L_Y′−M′−L_S″−R_D′から選択される。より好ましくは−T−R_D′は、各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択される。非常に好ましくは、−T−R_D′は各場合で独立に、−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−R_D′から選択され、L_Y′は好ましくはそれぞれ独立に、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)である。 R_C′は好ましくは水素であり、R_D′は好ましくは各場合で独立に、R_Eから選択される。より好ましくは、R_D′は各場合で独立に、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₃−C₆炭素環または3から6員複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択される。 R_Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または−L_A−O−R_S、−L_A−S−R_S、−L_A−C(O)R_S、−L_A−OC(O)R_S、−L_A−C(O)OR_S、−L_A−N(R_SR_S′)、−L_A−S(O)R_S、−L_A−SO₂R_S、−L_A−C(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)C(O)R_S′、−L_A−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)SO₂R_S′、−LA−SO₂N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−L_A−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−L_A−OS(O)−R_S、−L_A−OS(O)₂−R_S、−L_A−S(O)₂OR_S、−L_A−S(O)OR_S、−L_A−OC(O)OR_S、−L_A−N(R_S)C(O)OR_S′、−L_A−OC(O)N(R_SR_S′)、−L_A−N(R_S)S(O)−R_S′、−L_A−S(O)N(R_SR_S′)または−L_A−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′(L_Aは結合、C₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンまたはC₂−C₆アルキニレンである。)である。より好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。非常に好ましくはR_Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)である。 L_S、L_S′およびL_S″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合;またはC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンもしくはC₂−C₆アルキニレンから選択される。 AおよびBは、同一でも異なっていても良い。同様に、L₁およびL₂は、同一でも異なっていても良い。本態様の1実施形態において、A、BおよびDはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良く;G₁はであり、G₂はであり、各G₁およびG₂は独立に1以上のR_Aで置換されていても良い(例えば、1以上のクロロまたはブロモ)。好ましくは、Dはであり、R_MおよびR_Nは上記で定義の通りである。L₁およびL₂はそれぞれ独立に結合またはC₁−C₆アルキレンであり、L₃は結合、C₁−C₆アルキレンまたは−C(O)−であり、L₁、L₂およびL₃はそれぞれ独立に1以上のR_Lで置換されていても良い。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。−T−R_D′は各場合で独立に−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)C(O)O−L_S″−R_D′から選択され、L_Y′はC₁−C₆アルキレン(例えば、−CH₂−)であり、R_Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L_S″は好ましくは結合である。−T−R_D′は、−C(O)−L_Y′−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−O−L_S″−R_D′、−C(O)−L_Y′−N(R_B)−L_S″−R_D′または−C(O)−L_Y′−N(R_B)S(O)₂−L_S″−R_D′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、DがJで置換され1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環であり、Jが1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環であるか、Jが−SF₅である以外は、本明細書に記載の式I、I_A、I_B、I_CおよびI_Dの化合物(本明細書に記載の各実施形態を含む)またはそれの塩も特徴とする。好ましくはDは、1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環、5から6員複素環または6から12員の二環式環であり、Jは1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₆炭素環または3から6員複素環である。より好ましくは、Dは1以上のR_Aで置換されていても良いC₅−C₆炭素環または5から6員複素環であり、Jは1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₆炭素環または3から6員複素環である。非常に好ましくは、DはJで置換され1以上のR_Aで置換されていても良いフェニルであり、Jは1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₆炭素環または3から6員複素環である。好ましいR_Aは上記で記載の通りである。1実施形態において、Dはであり、各R_Nは独立にR_Dから選択され、好ましくは水素であり、Jは上記で定義の通りであり、好ましくは1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₆炭素環または3から6員複素環である。別の実施形態において、Dはであり、Jは1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₆炭素環または3から6員複素環である。さらに本発明は、Xが1以上のR_A′で置換されていても良い以外は、本明細書に記載の式I、I_A、I_B、I_CおよびI_Dの化合物(本明細書に記載の各実施形態を含み、DはJで置換され本明細書で上記で記載のように1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環である。)またはそれの塩を特徴とする。Xの具体例は上記の通りであり、例えばがあり、X₃はNであって−L₃−Dに直接連結されている。各R_A′は独立にR_A;またはC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルもしくはC₂−C₁₀アルキニル(それらはそれぞれO、SまたはNから選択される0、1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を含み、1以上のR_Lで置換されていても良い。)である。R_Aは上記で定義の通りである。1実施形態において、各R_A′は独立にR_A;またはC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルもしくはC₂−C₁₀アルキニル(それらのそれぞれは、O、SまたはNから選択される0、1、2、3、4または5ヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。)である。別の実施形態において、各R_A′は独立に、R_A;またはC₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルもしくはC₂−C₁₀アルキニル(それらのそれぞれは0、1、2、3、4または5個のOを含み、1以上のR_Lで置換されていても良い。)から選択される。さらに別の実施形態において、各R_A′は独立に、C₁−C₁₀アルキル、C₂−C₁₀アルケニルまたはC₂−C₁₀アルキニル(それらはそれぞれ、0、1、2または3個のOを含み、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。)から選択される。本発明の別の態様において、各R_A′は独立にR_Aまたは−(R_X−R_Y)_N−(R_X−R_Y′)であり、Nは0、1、2、3、4であり;各R_Xは独立にO、SまたはN(R_B)であり;各R_Yは独立にC₁−C₆アルキレン、C₂−C₆アルケニレンまたはC₂−C₆アルキニレンであり、それらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;R_Y′は独立にC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニルであり、それらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。R_AおよびR_Bは、上記で定義の通りである。1実施形態において、各R_XはOである。例えば、各R_A′は−(O−C₁−C₆アルキレン)_N−(O−C₁−C₆アルキル)から選択され、Nは好ましくは0、1、2または3である。さらに本発明は、本明細書に記載の各実施形態を含みDが本明細書で上記のようにJで置換されて1以上のR_Aで置換されていても良いC₃−C₁₂炭素環または3から12員複素環であるか、Xが本明細書で上記のように1以上のR_Aで置換されていても良い本明細書に記載の式I、I_A、I_B、I_CおよびI_Dの化合物を特徴とし、 R_Eは各場合で独立に、−O−R_S、−S−R_S、−C(O)R_S、−OC(O)R_S、−C(O)OR_S、−N(R_SR_S′)、−S(O)R_S、−SO₂R_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)C(O)R_S′、−N(R_S)C(O)N(R_S′R_S″)、−N(R_S)SO₂R_S′、−SO₂N(R_SR_S′)、−N(R_S)SO₂N(R_S′R_S″)、−N(R_S)S(O)N(R_S′R_S″)、−OS(O)−R_S、−OS(O)₂−R_S、−S(O)₂OR_S、−S(O)OR_S、−OC(O)OR_S、−N(R_S)C(O)OR_S′、−OC(O)N(R_SR_S′)、−N(R_S)S(O)−R_S′、−S(O)N(R_SR_S′)、−P(O)(OR_S)₂もしくは−C(O)N(R_S)C(O)−R_S′;またはC₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルまたはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);またはC₃−C₆炭素環または3から6員複素環(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニル、C₂−C₆ハロアルキニル、C(O)OR_Sまたは−N(R_SR_S′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。)から選択され; R_S、R_S′およびR_S″は各場合でそれぞれ独立に、水素;C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニルもしくはC₂−C₆アルキニル(それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−O−C₁−C₆アルキル、−O−C₁−C₆アルキレン−O−C₁−C₆アルキルまたは3から6員炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。);または3から6員炭素環もしくは複素環から選択され;R_S、R_S′またはR_S′における各3から6員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C₁−C₆アルキル、C₂−C₆アルケニル、C₂−C₆アルキニル、C₁−C₆ハロアルキル、C₂−C₆ハロアルケニルまたはC₂−C₆ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。本発明の化合物は塩の形態で用いることができる。特定の化合物に応じて、一定の条件下での薬物の安定性向上または水もしくはオイル中での所望の溶解度などの塩の物理特性のうちの1以上のために、化合物の塩が有利となる可能性がある。場合により、化合物の塩は、その化合物の単離または精製に有用な場合がある。塩を患者に投与しようとする場合、その塩は好ましくは製薬上許容されるものである。製薬上許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩およびアルカリ金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩(embonate)(パモ酸塩)、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩(sufanilate)、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン(algenic)酸、b−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレスルホン酸塩(naphthalesulfonate)、シュウ酸塩、パーム酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。製薬上許容される塩基付加塩には、金属塩および有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な金属塩の例には、アルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩および他の製薬上許容される金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から製造することができるが、これらに限定されるものではない。好適な有機塩の例は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどの3級アミンおよび4級アミンから製造することができるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基は、アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド/ブロマイド/ヨージド)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)およびその他などの薬剤で4級化することができる。本発明の化合物または塩は、水との溶媒和物(すなわち水和物)または有機溶媒との溶媒和物(例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルとで、それぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを形成する)の形態で存在することができる。本発明の化合物または塩は、プロドラッグの形態で用いることもできる。一部のプロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。他のものは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。本発明の化合物は、キラル中心と称される不斉置換された炭素原子を含むことができる。これらの化合物は、単一の立体異性体(例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー)、立体異性体の混合物(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物)またはラセミ混合物として存在することができるが、これらに限定されるものではない。本明細書において単一の立体異性体として同定される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない(例えば、他のエナンチオマーやジアステレオマーを実質的に含まない)形態で存在する化合物を説明することを意味する。「実質的に含まない」とは、組成物中の当該化合物の少なくとも80%が記載の立体異性体であること;好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも90%が記載の立体異性体であること;より好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも95%、96%、97%、98%または99%が記載の立体異性体であることを意味する。化合物の化学構造でキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体も含む化合物を包含するものである。本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業界で公知の多様な方法を用いて製造することができる。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換とそれに続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々のエナンチオマーの再生、ならびに酵素的分割などがあるが、これらに限定されるものではない。立体特異的合成では代表的には、適切な光学的に純粋な(エナンチオマー的に純粋な)または実質的に光学的に純粋な材料ならびにキラル中心でラセミ化や立体化学の反転を引き起こさない合成反応が用いられる。合成反応から生じるラセミ混合物などの化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者には理解されるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。エナンチオマーのクロマトグラフィー分割は、多くが市販されているキラルクロマトグラフィー樹脂を用いることで行うことが可能である。非限定的な例を挙げると、ラセミ体を溶液とし、キラル固定相を含むカラムに負荷する。次に、HPLCによってエナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーの分割は、キラル補助剤との反応によって混合物中のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することで行うことも可能である。得られたジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化/再結晶によって分離することができる。この技術は、分離対象の化合物がキラル補助剤と塩もしくは共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含む場合に有用である。の例にはなどがあるが、これらに限定されるものではなく好適なキラル補助剤には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸などがある。ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離したら、個々のエナンチオマーを再生することができる。非常に多くの場合、キラル補助剤を回収して、再度使用することが可能である。エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼなどの酵素が、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体の分割に有用となり得る。例えば、分離対象の化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を、混合物中のエナンチオマーの一方のみを選択的に加水分解する酵素で処理することができる。次に、得られたエナンチオマー的に純粋な酸を、加水分解を受けていないエステルから分離することができる。別法として、アルカロイドもしくはフェネチルアミンなどの好適な光学的に純粋な塩基によるカルボン酸の処理とそれに続くエナンチオマー的に純粋な塩の沈澱または結晶化/再結晶などの当業界で公知の好適な方法を用いて、混合物中のエナンチオマーの塩を製造することができる。ラセミ混合物などの立体異性体の混合物の分割/再結晶に好適な方法は、ジェイクスらの著作(ENANTIOMERS,RACEMATES, AND RESOLUTIONS;Jacques et al.,1981,John Wiley and Sons,New York,NY)にある。本発明の化合物は、1以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合がある。別段の断りがない限り、シス(Z)およびトランス(E)異性体ならびにそれらの混合物などの全ての二重結合異性体が、記載の化合物の範囲に包含されるものとする。さらに、化合物が各種互変異型で存在する場合、記載の化合物はいずれか具体的な互変異体に限定されるのではなく、全ての互変異型を包含するものである。ある種の本発明の化合物は、分離可能な異なる安定なコンフォメーション型で存在し得る。例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合周囲の回転が制限されていることによるねじれ不斉によって、異なる配座異性体の分離が可能となる場合がある。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を包含するものである。本発明のある種の化合物は、両性イオン型で存在する可能性もあり、本発明はこれら化合物の各両性イオン型およびそれらの混合物を包含するものである。本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて本明細書で記載されている。不斉中心を有する記載の化合物の場合、理解すべき点として、当該化合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物は、別段の断りがない限り、本発明に包含されるものである。立体異性体の例にはエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。記載の化合物が各種互変異型で存在する場合、その化合物は全ての互変異型を包含するものである。本明細書において、ある種の化合物は、可変要素(例えば、A、B、D、X、L₁、L₂、L₃、Y、Z、T、R_AまたはR_B)を含む一般式を用いて記載される。別段の断りがない限り、そのような式内の各可変要素は、他のいずれの可変要素からも独立に定義され、式中において複数回使用される可変要素は、各場合で独立に定義される。部分が、ある基から「独立に」選択されると記載されている場合、各部分は互いに独立に選択される。従って各部分は、他の部分または複数の部分と同一であるか、異なっていることができる。ヒドロカルビル部分における炭素原子数は、接頭辞「C_x−C_y」によって示すことができ、その場合にxは部分における炭素原子の最小数であり、yは最大数である。従って例えば、「C₁−C₆アルキル」は、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに説明すると、C₃−C₆シクロアルキルは、3から6個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。複数構成要素の置換基に付けられた接頭辞は、その接頭辞の直後に来る最初の構成要素にのみ適用されるものである。説明すると、「炭素環アルキル」という用語は、炭素環およびアルキルという二つの構成要素を含む。そこで例えば、C₃−C₆炭素環C₁−C₆アルキルは、C₁−C₆アルキル基を介して親分子部分に結合しているC₃−C₆炭素環を指す。別段の断りがない限り、描かれた化学構造において連結要素が二つの他の要素を連結している場合、その連結要素の最も左側に記載された構成要素が、描かれた構造中の左側の要素に結合しており、その連結要素の最も右側に記載された構成要素が、描かれた構造中の右側の要素に結合している。説明すると、化学構造が−L_S−M−L_S′−であり、Mが−N(R_B)S(O)−である場合、その化学構造は−L_S−N(R_B)S(O)−L_S′−である。描かれた構造中の連結要素が結合である場合、連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介して連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−L_S−M−L_S′−と描かれ、Mが結合として選択される場合、その化学構造は−L_S−L_S′−となる。描かれた構造中の2以上の隣接する連結要素が結合である場合、これら連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介してこれら連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−L_S−M−L_S′−M′−L_S″−として描かれ、MおよびL_S′が結合として選択される場合、その化学構造は−L_S−M′−L_S″−となる。同様に、ある化学構造が−L_S−M−L_S′−M′−L_S″−として描かれ、M、L_S′およびM′が結合である場合、その化学構造は−L_S−L_S″−となる。ある部分を記述するのに化学式を用いる場合、点線は自由原子価を有する部分の一部を示す。ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は置換されていても置換されていなくても良い。ある部分が特定数以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、置換されていないか、その特定数以下の非水素基によって、またはその部分での最大数以下の置換可能な位置によって、いずれか小さい方の数で置換されていることができる。従って、例えば、ある部分が3個以下の非水素基で置換されていても良い複素環と記載されている場合、3個未満の置換可能な位置を有する複素環が、その複素環が置換可能な位置を有するだけの数以下の非水素基のみによって置換されていることができる。説明すると、(置換可能な位置を一つしか持たない)テトラゾリルは、1個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。さらに説明すると、アミノ窒素が2個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、1級アミノ窒素は2個以下の非水素基で置換されていても良く、2級アミノ窒素は1個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。「アルケニル」という用語は、1以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換されている基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランスのいずれかの幾何構造を有することができる。アルケニル基の例には、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルケニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する二価の不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルケニレン基の例には、−C(H)=C(H)−、−C(H)=C(H)−CH₂−、−C(H)=C(H)−CH₂−CH₂−、−CH₂−C(H)=C(H)−CH₂−、−C(H)=C(H)−CH(CH₃)−および−CH₂−C(H)=C(H)−CH(CH₂CH₃)−などがあるが、これらに限定されるものではない。「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができる二価の飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルキレンの代表例には、−CH₂−、−CH₂CH₂−、−CH₂CH₂CH₂−、−CH₂CH₂CH₂CH₂−および−CH₂CH(CH₃)CH₂−などがあるが、これらに限定されるものではない。「アルキニル」という用語は、1以上の三重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−プロピニル、デシニル、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アルキニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する二価の不飽和炭化水素基を指す。代表的なアルキニレン基には、例を挙げると、−C≡C−、−C≡C−CH₂−、−C≡C−CH₂−CH₂−、−CH₂−C≡C−CH₂−、−C≡C−CH(CH₃)−および−CH₂−C≡C−CH(CH₂CH₃)−などがある。「炭素環」または「炭素環式」または「炭素環系」という用語は、0個のヘテロ原子環原子を含む飽和(例えば、「シクロアルキル」)、部分飽和(例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」)または完全不飽和(例えば、「アリール」)環系を指す。「環原子」または「環員」は、一体となって結合して環または複数の環を形成する原子である。炭素環は、単環、2個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。置換された炭素環は、シスまたはトランスの幾何構造を有することができる。炭素環基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素環基は、置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合していることができる。炭素環基が、描かれた化学構造中の2個の他の要素を連結する2価の部分(式IでのAなど)である場合、その炭素環基は、いずれか2個の置換可能な環原子を介して2個の他の要素に結合していることができる。同様に、炭素環基が、描かれた化学構造中の3個の他の要素を連結する3価の部分(式IでのXなど)である場合、その炭素環基は、それぞれ3個の置換可能な環原子を介して3個の他の要素に結合していることができる。「炭素環アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合している炭素環基を指す。例えば、C₃−C₆炭素環C₁−C₆アルキルは、C₁−C₆アルキレンを介して親分子部分に結合しているC₃−C₆炭素環基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、0個のヘテロ原子環員を有する非芳香族性の部分不飽和炭素環部分を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびオクタヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」という用語は、0個のヘテロ原子環員を含む飽和炭素環基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「ハロ」という接頭辞は、その接頭辞が付いている置換基が1以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、「C₁−C₆ハロアルキル」は、1以上の水素原子が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっているC₁−C₆アルキル置換基を意味する。C₁−C₆ハロアルキルの例にはクロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,1−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。理解すべき点として、ある置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。「複素環」または「複素環式」または「複素環系」という用語は、環原子のうちの少なくとも1個がヘテロ原子(すなわち窒素、酸素または硫黄)であり、残りの環原子が独立に炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される飽和(例えば、「ヘテロシクロアルキル」)、部分不飽和(例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」)または完全不飽和(例えば、「ヘテロアリール」)の環系を指す。複素環は、単環、2個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。複素環基は、その基におけるいずれか置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結していることができる。複素環基が、描かれた化学構造中の2個の他の要素を連結する2価の部分(式IでのAなど)である場合、その複素環基は、いずれか2個の置換可能な環原子を介して2個の他の要素に結合していることができる。同様に、複素環基が、描かれた化学構造中の3個の他の要素を連結する3価の部分(式IでのXなど)である場合、その複素環基は、それぞれ3個の置換可能な環原子を介して3個の他の要素に結合していることができる。複素環は、1個の環を含む単環式環であることができるが、それに限定されるものではない。単環式環の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル(「アゾキシミル」とも称される)、1,2,5−オキサジアゾリル(「フラザニル」とも称される)および1,3,4−オキサジアゾリルなど)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリルおよび1,2,3,5−オキサトリアゾリルなど)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリルおよび1,3,4−ジオキサゾリルなど)、オキサチオラニル、ピラニル(1,2−ピラニルおよび1,4−ピラニルなど)、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(「1,2−ジアジニル」とも称される)、ピリミジニル(「1,3−ジアジニル」とも称される)およびピラジニル(「1,4−ジアジニル」とも称される)など)、ピペラジニル、トリアジニル(s−トリアジニル(「1,3,5−トリアジニル」とも称される)など)、as−トリアジニル(1,2,4−トリアジニルとも称される)およびv−トリアジニル(「1,2,3−トリアジニル」とも称される)、オキサジニル(1,2,3−オキサジニル、1,3,2−オキサジニル、1,3,6−オキサジニル(「ペントキサゾリル」とも称される)、1,2,6−オキサジニルおよび1,4−オキサジニルなど)、イソオキサジニル(o−イソオキサジニルおよびp−イソオキサジニルなど)、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル(1,2,5−オキサチアジニルまたは1,2,6−オキサチアジニルなど)、オキサジアジニル(1,4,2−オキサジアジニルおよび1,3,5,2−オキサジアジニルなど)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チオモルホリニルおよびジアゼピニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環は、例えばナフチリジニル([1,8]ナフチリジニルおよび[1,6]ナフチリジニルなど)、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニルおよびピリド[4,3−b]−ピリジニルなど)、ピリドピリミジンおよびプテリジニルなどの2個の縮合した環を含む二環式環であることもできるが、これらに限定されるものではない。縮合環複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル、インドリニル(「プソイドインドリル」とも称される)、イソインダゾリル(「ベンゾピラゾリル」またはインダゾリルとも称される)、ベンゾアジニル(キノリニル(「1−ベンゾアジニル」とも称される)およびイソキノリニル(「2−ベンゾアジニル」とも称される)など)、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(「1,2−ベンゾジアジニル」とも称される)およびキナゾリニル(「1,3−ベンゾジアジニル」とも称される)など)、ベンゾピラニル(「クロメニル」および「イソクロメニル」など)、ベンゾチオピラニル(「チオクロメニル」とも称される)、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル(「ベンゾイソオキサゾリル」とも称される)、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル(「クロマロニル」とも称される)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」および「ベンゾチオフラニル」とも称される)、イソベンゾチエニル(「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」および「イソベンゾチオフラニル」とも称される)、ベンゾチアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニルおよび3,1,4−ベンゾオキサジニルなど)、ベンゾイソオキサジニル(1,2−ベンゾイソオキサジニルおよび1,4−ベンゾイソオキサジニルなど)およびテトラヒドロイソキノリニルなどのベンゾ縮合複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。複素環は、例えば1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニルなどのスピロ環系であることもできるが、それに限定されるものではない。複素環は、環原子として1以上の硫黄原子を含むことができ、場合により、その硫黄原子は酸化されてSOまたはSO₂となっている。複素環中の窒素ヘテロ原子は、4級化されていてもされていなくても良く、酸化されてN−オキサイドになっていても鳴っていなくても良い。さらに、窒素ヘテロ原子は、N−保護されていてもされていなくても良い。化学式におけるは、単結合もしくは二重結合を指す。「製薬上許容される」という用語は、修飾された名詞が医薬品または医薬品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用されるものである。「治療上有効量」という用語は、ウィルス負荷の低減などの意味ある患者利益を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。「プロドラッグ」という用語は、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、イン・ビボで薬理的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。化合物のプロドラッグは、その化合物の官能基(アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基など)の反応によって従来の方法で形成することができる。プロドラッグは多くの場合、溶解度、組織適合性または哺乳動物における遅延放出の利点を提供するものである(Bungard,H.,DESIGNOFPRODRUGS,pp.7−9,21−24,Elsevier,Amsterdam,1985参照)。プロドラッグには、例えば親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステルまたは酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどの当業者には公知の酸誘導体などがある。プロドラッグの例には、本発明の化合物内の酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステルその他のアルコールのアシル化誘導体またはアミン官能基などがあるが、これらに限定されるものではない。「溶媒和物」という用語は、有機または無機を問わない1以上の溶媒と本発明の化合物との物理的会合を指す。この物理的会合には多くの場合、水素結合が含まれる。ある場合では、例えば1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離される。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。溶媒和物の例には、水和物、エタノレートおよびメタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。「N−保護基」または「N−保護」という用語は、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することができる基を指す。一般に使用されるN−保護基は、グリーンらの著作(Greene and Wuts,PROTECTINGGROUPSINCHEMICALSYNTHESIS(3rd ed.,John Wiley & Sons,NY(1999))に記載されている。N−保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイルまたは4−ニトロベンゾイルなどのアシル基;ベンゼンスルホニルまたはp−トルエンスルホニルなどのスルホニル基;フェニルスルフェニル(フェニル−S−)またはトリフェニルメチルスルフェニル(トリチル−S−)などのスルフェニル基;p−メチルフェニルスルフィニル(p−メチルフェニル−S(O)−)またはt−ブチルスルフィニル(t−Bu−S(O)−)などのスルフィニル基;ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−1−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニルなどのカーバメート形成基;ベンジル、p−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル;p−メトキシフェニルなどのアルキル基;ならびにトリメチルシリルなどのシリル基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいN−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)などがある。本発明の化合物は多様な方法を用いて製造することができる。非限定的な例として、本発明の化合物は、式IIの化合物(例えば、n=0から8)、式Vの化合物(X₄は、例えばOまたはNR_Aであることができ、R_Aは本明細書で前述の通りであり、好ましくはHまたはC₁−C₆アルキル、3から12員炭素環もしくは複素環、−C(O)R_S、−C(O)OR_S、−C(O)N(R_SR_S′)、−SO₂N(R_SR_S′)、−S(O)₂OR_S、−S(O)OR_S、−S(O)N(R_SR_S′)のような上記で定義のR_EまたはBocもしくはFmocなどの好適な保護基である。)または式VIIIの化合物(Eは、例えば1以上のR_Aで置換されていても良い3から7員の炭素環もしくは複素環であることができる。)を原料として図式Iに従って製造することができ、A、B、D、Y、ZおよびR_Aは上記で記載の通りである。 1,4−ジケトンII、VおよびVIIIを、下記に記載の方法を用いて、1,4−ジオールに還元することができ、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の1,4−ジオールを、下記に記載の方法によって、ジメシレートIII、VIもしくはIXに、あるいはジトリフレート、ジトシレートもしくはジハライドに変換しても良い。ジメシレートIII、VIおよびIX、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、下記に記載の条件下にアニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、置換されたベンジルアミンまたはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。本発明を考慮すれば当業者には明らかなように、L₁およびL₂を式II、VおよびVIIIに容易に導入することができる。同様に、当業者には明らかなように、D−NH₂に代えてD−L₃−NH₂を用いることができる。別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式IIに示したように、式IIおよび式IIIの化合物を原料として製造することができる。式IVなどの1,4−ジケトンは、ZnCl₂またはTi(OiPr)₄などの好適なルイス酸の存在下での式IIなどのα−ブロモケトンの式IIIなどのメチルケトンとの反応のような公知の方法を用いて製造することができる(Nevar et al.,Synthesis:1259−1262(2000)参照)。1,4−ジケトンIVは、NaBH₄、LiAlH₄またはDIBALの作用によってVなどの1,4−ジオールに還元することができる。あるいは、式IVなどの1,4−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、(−)または(+)−ジイソピノカンフェイル(camheyl)クロロボラン(DIP−クロライド)による還元、ボランとオキサザボロリジン触媒による還元、または[RuCl₂{(R)−BINAP}{(R,R)−DPEN}](BINAP=2,2′−ビス(ジアリールホスフィノ)−1,1′−ビナフチル;DPEN=1,2−ジフェニルエチレンジアミン)などの好適なルテニウム(II)触媒の存在下での不斉水素化による還元などの報告の方法と同様にして行うことができる(Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409−418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046−8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455−2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273−274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347: 1193−1197 (2005), Sato, et al., Synthesis: 1434−1438 (2004)参照)。得られるラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の1,4−ジオールVをメタンスルホニルクロライドと反応させて、ジメシレート式VIを得ることができる。あるいは、式Vは、p−トルエンスルホニルクロライドもしくは無水トリフ酸の作用によってジトリフレートもしくはジトシレートに、またはCCl₄もしくはCBr₄の存在下でのPPh₃の作用によってまたはSOCl₂、POCl₃もしくはPBr₃の作用によってジブロマイドもしくはジクロライドなどのジハライドに変換することができる。ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドは、室温から100℃でDMFなどの共溶媒の存在下もしくは非存在下に4−フルオロアニリン(図式IIでの説明で示したもの)などのアミンと反応させて、式VIIなどのピロリジンを得ることができる。4−フルオロアニリン以外に、アニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換ベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)の別のアミンをジメシレート式VIと反応させることができる。NH₄Cl、HClもしくは酢酸の存在下にFeを用いて、またはエタノールまたはTHFなどの溶媒中にての水素化ホウ素ナトリウム(BiCl₃、SbCl₃、NiCl₂、Cu₂Cl₂またはCoCl₂などの遷移金属塩を加えてまたは加えずに)などの水素化物還元剤による処理によって、ジニトロ式VIIを、ジアミノ式VIIIに還元することができる。あるいは、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、式VIIを生成物式VIIIに還元することができる。ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加したり添加せずにTHF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中にてEDAC/HOBT、PyBOP、HATUまたはDEBPTなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ジアミン式VIIIを、好適に保護されたプロリン酸(Bocを示しているが、Cbz、TrocまたはFmocに代えることができる。)と反応させて、式IXを得ることができる。Boc保護基の脱離によるXの取得は、TFA、HClまたはギ酸などの酸による処理によって行うことができる。本発明の化合物は、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて選択された酸と式Xをカップリングさせることで製造することができる。あるいは、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加するか添加せずにTHF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中にてEDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T₃PまたはDEBPTなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ジアミンVIIIをN−置換されたプロリンと反応させて、本発明の化合物(式XI)を直接得ることができる。図式II内の各式におけるは、 (Dは上記で定義の通りである。)と置き換えることができ、そのような化合物は、図式IIに記載の方法(化合物VIIIからの直接の化合物XIの製造など)に従って容易に製造することができる。さらに別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式IIでのIVの製造について前述したものと同様の条件を用い、図式IIIに示した方法に従って、式IIおよび式IIIの化合物(A、B、D、YおよびZは上記の通りである。)を原料として製造することができる。同様に、図式IIについて前述の方法を用いて、得られた1,4−ジケトンIVを還元して1,4−ジオールVとすることができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の1,4−ジオールVを、上記の方法によって、ジメシレートVI、あるいはジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドに変換することができる。上記の条件下にアニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンと、ジメシレートVI、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを反応させて、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、Rがアリル、4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルなどの基であるVIIIなどの化合物を、R基の脱離に有用な試薬(R=アリルの場合にはRh(Ph₃P)₃Clなどのロジウム触媒、R=4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルの場合にはTFAまたはHClなどの酸による処理、R=置換されたベンジルの場合にはPd触媒による水素化分解)で処理して、IXなどの化合物を生成することができる。パラジウム触媒(Pd(OAc)₂またはPd₂(dba)₃)およびホスフィン配位子(トリフェニルホスフィンまたはキサントホスなど)および塩基(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert−ブトキシドまたはK₃PO₄など)の存在下にブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、アミンIXをX(説明のために、ヨージドを示した)などのアリールハライドまたはトリフレートと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。別法として、エタノール、トルエン、THFまたはジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウム(酢酸などの酸を添加または添加せず)などの水素化物還元剤の存在下に還元的アミノ化によって、IXをアルデヒドまたはケトンと反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。あるいは還元的アミノ化は、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下での水素化の使用によって実施することができる。あるいは、求核芳香族置換反応によって、アミンIXをアルキルハライドなどの親電子試薬と、またはアリール親電子剤(好適に電子不足のアリールおよびヘテロアリールハライドおよびトリフレート)と反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式IVに示した方法に従って式IIおよび式IIIの化合物を原料として製造することができ、式IIおよび式IIIでのX₅はハロゲン(例えば、Cl、BrまたはF)またはニトロ基を表す。IVなどの1,4−ジケトンは、図式IIについてIVの製造に関して前述した公知の方法を用いて製造することができる。NaBH₄、LiAlH₄またはDIBALの作用によって、1,4−ジケトンIVをVなどの1,4−ジオールに還元することができる。あるいは、IVなどの1,4−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、図式IIについてVの製造に関して前述した方法によって行うことができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体1,4−ジオールVをメタンスルホニルクロライドと反応させて、ジメシレートVIを得ることができる。あるいは、図式IIについて上記の方法により、Vをジトリフレートまたはジトシレートに変換することができる。アニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンとジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを反応させて、VIIを得ることができる。式VIIでのX₅がニトロである場合、NH₄Cl、HClもしくは酢酸の存在下にFeを用いて、またはエタノールまたはTHFなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム(BiCl₃、SbCl₃、NiCl₂、Cu₂Cl₂またはCoCl₂などの遷移金属塩を添加するか添加せず)などの水素化物還元剤で、ニトロ基を還元してテトラアミノ生成物IXとすることができる。あるいは、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、VII(X₅=ニトロ)を生成物IXに還元することができる。あるいは、X₅=ハロゲンである化合物VIIを、アンモニア(R=H)または好適な保護基を有するアミン(R=4−メトキシベンジルまたは2,4ジメトキシベンジルなどの置換されたベンジルであるか、R=アリルである。)と反応させることができる。得られた生成物VIIIを、R保護基の脱離に有用な試薬(R=アリルの場合にはRh(Ph₃P)₃Clなどのロジウム触媒、R=4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルの場合にはTFAまたはHClなどの酸による処理、R=置換されたベンジルの場合にはPd触媒による水素化分解)で処理して、生成物IXを得ることができる。THF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中でEDAC/HOBT、PyBOP、HATUまたはDEBPTなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加または添加せずに、式IXを好適に保護されたプロリン酸(Bocを示してあるが、Cbz、TrocまたはFmocに代えることができる。)と反応させて、アミド生成物の混合物としてXを得ることができる。ベンズイミダゾール化合物XIへの変換は、酢酸中でXを加熱することで実施することができる(50から100℃)。あるいは、XIは、IXのアルデヒドとの反応と次にCu(OAc)₂またはMnO₂などの酸化剤による処理によって製造することができる(Penning et al.,Bioorg.Med.Chem. 16:6965−6975(2008)参照)。XIからBoc保護基を脱離させた後(TFA、HClまたはギ酸などの酸による処理によって行う。)、得られたジアミンXIIを図式IIに関して前述の標準的なぺプチドカップリング試薬および条件を用いて選択された酸とカップリングさせることで、本発明の化合物を製造することができる。図式IV内の各式におけるは、で置き換えることができ、Dは上記で定義されており、そのような化合物は、図式IVに記載の方法に従って容易に製造することができる。あるいは、図式IV中のIXは、図式Vに示した方法に従って式IIの化合物から製造することができる。図式IIからの化合物VIIIを塩化アセチルまたは無水酢酸などのアシル化剤で処理して、化合物IIを得ることができる(図式V)。化合物IIのニトロ化によるIIIの取得は、硫酸などの酸の存在下に硝酸または硝酸カリウムで処理したり、NO₂BF₄で処理する等の公知の方法を用いて行うことができる。DMAPの存在下にBoc無水物で処理することでアセトアミド保護基の脱離を行ってIVを得て、次に順次に、IVを水酸化物(NaOH、KOHまたはLiOHなど)で処理してアセチル基を脱離させ、そしてTFAまたはHClなどの強酸で処理してBoc保護基を脱離させる。図式IVについて前述した方法を用いて、Vにおけるニトロ基をアミノ基に還元することができる。図式V内の各式でのは、で置き換えることができ、Dは上記で定義されており、そのような化合物は、図式Vに記載の方法に従って容易に製造することができる。さらに別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式VIに示した方法に従って式IIの化合物を原料として製造することができ、A、B、D、YおよびZは上記で記載の通りである。酢酸、TFA、ギ酸またはHClなどの酸触媒条件下に、アニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンと、式IIの1,4−ジケトン化合物(図式IIIに記載の方法に従って製造)を反応させて、本発明の化合物を得ることができる。別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式VIIに示した方法に従って式IIの化合物から製造することができる。R_Xがブロモ、クロロもしくはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式IIの化合物を、Rが水素、メチル、エチルまたは環状ピナコレートエステルである式IIIなどのボロン酸もしくはエステルに変換することができる。例えば、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)などの触媒および例えばトリ−t−ブチルホスフィンなどの配位子の存在下に、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、室温から約130℃の範囲の温度で、式IIの化合物をピナコール−ボランで処理することでIIIの化合物に変換することができる。あるいは、例えばCombiphos−Pd6(CombiPhosCatalysts,Inc.(NJ,USA)、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下に、例えば2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)などの配位子および例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約60から約130℃の温度で、化合物IIをビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることで化合物IIIを得ることができる。あるいは、式IIの化合物を、n−BuLi、sec−BuLiまたはt−BuLiなどの有機リチウム試薬と反応させ、次にホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリエチルと反応させることで、式IIIの化合物を得ることができる。図式VII中の式IIIの化合物を、スズキ反応条件下で、R_Yがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンである式IVの化合物とカップリングさせることで、式Vの化合物を得ることができる。そのような条件には例えば、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒;例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基;約40℃から約130℃の温度範囲に加熱した例えばトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用などがある。 VからのBoc保護基の脱離は、TFA、HClまたはギ酸などの酸による処理によって行うことができる。得られたアミノ化合物を、THF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加したり添加せずに、EDAC/HOBT、PyBOP、HATUまたはDEBPTなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、選択された酸とカップリングさせることで、VIなどの本発明の化合物を製造することができる。各R_Zは独立に、−L_Y′−M′−R_D(例えば、−L_Y−N(R_B″)C(O)−L_S−R_E)であり、D、L₃、R₁、R₂、R₅、L_Y、R_BL_S、R_E、L_Y′、M′およびR_Dは、上記で定義の通りである。別の非限定的例として、式IIの化合物を原料とし、図式VIIIに従って、最初にジオールを酸化的に開裂させ、次にアセトニドを酸加水分解することで、本発明の化合物を製造することができる。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールまたはアリールボロン酸(AおよびYが前記の通りである化合物IVまたは化合物VII)およびアニリンIII(WはR_MまたはJであり、R_MおよびJは上記で定義の通りである。)で処理して、それぞれ式Vまたは式VIIIを生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱保護し、次にR_S−ハロゲンでアルキル化することで、式Vを誘導体化することができる。あるいは、やはり式VIIIを強塩基(例えば、水素化ナトリウム)で脱プロトン化し、R_S−ハロゲンでアルキル化し、次にフェノール保護基を酸加水分解することができる。得られたフェノールを、DMFなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸カリウムなどの中和剤の存在下にノナフルオロブチルスルホニルフルオリドでスルホニル化し、次に加熱することで、式IXの化合物を得る。X−phosおよびPd₂(dba)₃などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下にジオキサンなどの有機溶媒中で式IXをビス(ピナコラト)ジボロンとともに加熱することで、式Xのボロン酸エステルを製造する。PdCl₂(dppf)などのパラジウム触媒の存在下に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、トルエンおよびエタノールの混合物中で、好適に置換されたヘテロアリールハライドを加熱することで、式Xをさらに誘導体化して最終生成物とする。R_Sは上記で定義の通りである。図式VIII内の各式におけるは、で置き換えることができ、Dは上記で定義されており、そのような化合物は、図式VIIIに記載の方法に従って容易に製造することができる。さらに別の非限定的例として、式IIおよび式IIIの化合物を原料として図式IXに従って、本発明の化合物を製造することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、DCC、EDACまたはHATUなどの試薬を用いて、式IIIのカルボン酸をカップリングに向けて活性化する。活性化したら、式IIのジアニリンを反応液に加え、中間体のアミドを単離し、それを酢酸中にて好ましくは60℃で加熱して、式IVの化合物を得る。THFなどの非プロトン性溶媒中塩基の存在下に、式IVのベンズイミダゾールをSEM−Clで処理することで、2種類の保護されたベンズイミダゾール位置異性体Vを得る。PdCl₂(dppf)、X−Phosなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、ジオキサンなどの有機溶媒中で、式Vをビス(ピナコラト)ジボロンとともに加熱することで、ボロン酸エステルVIを製造する。加熱によって、両方のベンズイミダゾール位置異性体VIが得られる。ジオールVIIを酸化的に開裂させ、次にアセトニドを酸加水分解する。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールVIおよびアニリンVIII(WはR_MまたはJであり、R_MおよびJは上記で定義の通りである。)で処理することで、式IXの3種類のベンズイミダゾール位置異性体が生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱プロトン化し、次にR_S−ハロゲンでアルキル化し、次に好ましくはメタノールなどのアルコール系溶媒中で塩酸などの鉱酸で処理することでピロリジンおよびベンズイミダゾール保護基を酸加水分解することで、式Xを製造する。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、DCC、EDACまたはHATUなどの試薬を用いて、カルボン酸R_Z−COOHをカップリングに向けて活性化する。活性化したら、反応液に式Xを加え式XIを単離する。図式IX内の各式におけるは、で置き換えることができ、Dは上記で定義されており、そのような化合物は図式IXに記載の方法に従って容易に製造することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(8)の本発明の化合物は、図式Xの方法に従って製造することができる。図式IIで前述のルイス酸介在条件を用いてブロモアルキルケトン(1)をアリールアルキルケトン(2)と反応させて、ジアリールジケトン(3)を得ることができる。酢酸カリウムなどの塩基、PdCl₂(dppf)−CH₂Cl₂などの触媒の存在下に、DMSO、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒中、60から100℃に加熱しながら、ジケトン(3)をビス(ピナコラト)ジボランとの反応によってビスボロン酸エステル(4)に変換することができる。図式VIIに記載のスズキ条件を同様に用いて、スズキ反応によってビスボロン酸エステル(4)を中間体(5)に変換することができる。図式VIに記載の類似の条件下でアミンD−NH₂と反応させることで、中間体(5)を(6)に変換することができる。例えば、TFAなど(これらに限定されるものではない)の酸の存在下に、トルエン(これに限定されるものではない)などの溶媒中、110℃以下に加熱しながら、(5)をD−NH₂と反応させることで、一般構造(6)の中間体を得ることができる。図式VIIに記載の方法を同様に用いて、化合物(6)を一般式(7)および次に(8)の化合物に変換することができる。中間体(6)は、図式XIに描いた経路を用いても製造することができる。図式VIおよびXに記載の条件を同様に用いて、中間体(3)をアミンD−NH₂と反応させて中間体(9)を得ることができ、それを図式Xで前述の条件を同様に用いて(10)に変換することができ;そして次に、図式VIIに記載のスズキ反応条件を用いて、(10)を化合物(6)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記で記載の通りである一般式(15)の本発明の化合物は、図式XIIの方法に従って製造することができる。酢酸中で約70℃の温度まで加熱しながら適切なニトロフェニルジケトンをアミンD−NH₂と反応させる等、図式VIに記載の一般的条件を用いて、(3)から(9)に変換する手順に従って化合物(11)を製造することができる。図式IIに記載の還元条件を用いて、化合物(11)を(12)に変換することができる。図式IIで前述の方法を同様にして用いることで、化合物(12)を順次一般式(13)、(14)および(15)の化合物に変換することができる。 Dが上記の通りである一般式(19)の化合物は、図式XIIIの方法に従って製造することができる。tert−ブチル−2−カルバモイルピロリジン−1−カルボキシレートによるブッフバルト反応を用いて、一般式(16)の化合物を一般式(17)の化合物に変換することができる。このブッフバルト反応は、塩基(例えば、炭酸セシウム)、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、ホスフィン配位子(例えば、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)の存在下に、ジオキサンなどの溶媒中で、約80から120℃まで加熱しながら実施することができる。図式IVに記載した条件を同様に用いて、中間体(17)を還元して(18)とし、環化させて(19)とすることができる。化合物(19)を図式IVに描いた方法でさらに反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 Dが上記の通りである一般式(23)の本発明の化合物は、図式XIVの方法に従って製造することができる。図式XIIIに記載したブッフバルト反応を用いて、化合物(16)を化合物(20)と反応させて、化合物(21)を得ることができる。前出の図式に記載の条件を同様に用いて、化合物(21)を化合物(22)に変換し、環化して(23)とすることができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(29)の本発明の化合物は、図式XVの方法に従って製造することができる。トリメチルシリルアセチレン、パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II))、銅触媒(例えば、銅(I)ヨージド)および塩基(例えば、トリエチルアミン)と反応させることで、式(24)の化合物を式(25)の化合物に変換することができ(ソノガシラ反応)、アミン塩基を溶媒として用いることもできる。THFなどの溶媒中フルオリド源(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)との反応によって、その化合物(25)を脱シリル化して化合物(26)とすることができる。n−ブチルリチウムによる(26)のジアニオンの生成とそれに続くワインレブアミド(例えば、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン−N′−メトキシ−N′メチルアミド)との反応によって、化合物(26)を化合物(27)に変換することができる。この反応は、THFまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒中で行うことができる。エタノールなどの溶媒中、ヒドラジンとの反応によって、化合物(27)を化合物(28)に変換することができる。前出の図式に記載の方法を用いて、化合物(28)を化合物(29)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(34)の本発明の化合物は、図式XVIの方法に従って製造することができる。溶媒としてのメタノール中、約100℃まで加熱しながら、パラジウム触媒(例えば、PdCl₂(dppf))の存在下に圧力(約0.41MPa(約60psi))下に(24)をCO(気体)と反応させることで、化合物(24)を化合物(30)に変換することができる。メタノールなどの溶媒中約60から80℃に加熱しながらヒドラジンと反応させることで、化合物(30)を化合物(31)に変換することができる。ブタノールなどの溶媒中、マイクロ波リアクター中での照射によって約150℃に加熱しながら、塩基(例:炭酸カリウム)の存在下にN−Boc−2−シアノ−ピロリジンと反応させることで、化合物(31)を化合物(32)に変換することができる。前出の図式に記載の条件を同様に用いて、化合物(32)を脱保護して化合物(33)とし、アシル化して(34)とすることができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(38)の本発明の化合物は、図式XVIIの方法に従って製造することができる。DMFなどの溶媒中、マイクロ波照射によって約160℃に加熱しながら、CuCNと反応させることで、式(24)の化合物を化合物(35)に変換することができる。脱水メタノール中HCl(気体)と0℃で反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物(35)を化合物(36)に変換することができる。脱水メタノール中0℃でNH₃(気体)と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物(36)を化合物(37)に変換することができる。塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にTHF中にて(41)と反応させることで、化合物(37)を化合物(38)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dである式(41)の化合物は、図式XVIIIの方法を用いて製造することができる。(39)をTHF中0℃でクロルギ酸イソブチルと反応させ、次にジアゾメタンと反応させることで、化合物(39)を化合物(40)に変換することができる。酢酸中HBrと反応させることで、化合物(40)を化合物(41)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(48)の本発明の化合物は、図式XIXの方法に従って製造することができる。図式IIで上述のルイス酸介在条件を同様に用いて、化合物(42)を化合物(43)と反応させて、化合物(44)を得ることができる。図式IIの条件を同様に用いて、化合物(44)をジオール(45)、メシレート(46)および環状中間体(47)に順次変換することができる。図式XIVを参照し、図式XIIIに記載されている条件などのブッフバルト条件下での(20)との反応によって、化合物(47)を化合物(48)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記のとおりである一般式(55)の本発明の化合物は、図式XXの方法に従って製造することができる。THF、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、50から100℃で加熱しながら、メソ−2,5−ジブロモアジピン酸ジエチル(49)をアミンD−NH₂と反応させて化合物(50)を得ることができる。溶媒用のアルコール(例えば、メタノール、エタノール)および水の混合物中にて塩基(例えば、NaOH、KOH)を用いたアルカリ加水分解によって、化合物(50)を(51)に変換することができる。最初にオキサリルクロライドと反応させ、中間体の酸塩化物を0℃でジアゾメタンで処理することで、化合物(51)を(52)に変換することができる。HBr水溶液との反応によって、化合物(52)を(53)に変換することができる。エタノールまたは類似の溶媒中チオ尿素との反応によって、化合物(53)を化合物(54)に変換することができる。図式IIで前述の条件を同様に用いて、化合物(54)を化合物(55)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(60)の本発明の化合物は、図式XXIの方法に従って製造することができる。ピリジン中で約135℃に加熱しながら化合物(56)を化合物(57)と反応させて、化合物(58)を生成することができる。アミンD−NH₂のPOCl₃との反応と、続いて(58)の添加、そして1,2−ジクロロベンゼン中約200℃での加熱によって、化合物(58)を化合物(59)に変換することができる。図式VIIで前述の条件を同様に用いて、化合物(59)を化合物(60)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(66)の本発明の化合物は、図式XXIIの方法に従って製造することができる。0℃でジクロロメタン中にて一般式(61)の化合物を三臭化ホウ素と反応させることで化合物(62)を得て、それを酸化白金(II)を用いる水素化条件で処理することで、化合物(63)を得ることができる。化合物(63)とプロリン誘導体(64)の間のカップリングを、上記の標準的なカップリング条件を用いて実施することで、化合物(65)を得ることができ、それをTHF中アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの作用によって(66)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(74)の本発明の化合物は、図式XXIIIの方法に従って製造することができる。エタノール中で塩化スズ(II)を用いてニトロ基を還元することで、化合物(67)を(68)に変換することができる。Boc−プロリンとのペプチドカップリングとそれに続く得られたアミドの酢酸中80℃での加熱によって、化合物(69)を(68)から製造することができる。ジクロロメタン中にて化合物(69)をSEM−Clおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて(70)を得ることができ、それをN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中100℃でフッ化セシウムなどの塩基を用い、PXPdなどのパラジウム触媒を用いて(71)とカップリングさせて、(72)を得ることができる。THFおよび水の混合物中でのセレクトフルオル(Slectfluor;登録商標)との反応とそれに続く酢酸エチル中での3%Pt/炭素を用いる水素化そして次にメタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって、化合物(72)を(73)に変換することができる。化合物(73)をジクロロメタン中−10℃でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させ、次にアミン(H₂N−D)を加えることで中間体を得ることができ、それを1,4−ジオキサン中4N HClを用いる脱保護と次に上記のペプチドカップリング手順を用いるR₂₀CO₂Hとのカップリングによって(74)に変換することができる。 R₂₀が−L_S′−M′−L_S″−R_Dであり、Dが上記の通りである一般式(81)の本発明の化合物は、図式XXIVの方法に従って製造することができる。エタノール中SnCl₂を用いて化合物(75)を(76)に変換することができる。上記のペプチドカップリング手順を用いる(76)の(64)とのカップリングによってアミドを得て、それを酢酸中100℃で加熱することで、(77)を得ることができる。化合物(77)をジクロロメタン中SEM−Clおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて(78)を得ることができ、それを上記の方法に従って(71)と反応させて(79)を得ることができる。THFおよび水の混合物中セレクトフルオル(登録商標)を用い、次に酢酸エチル中Pt/炭素で水素化し、メタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、化合物(79)を(80)に変換することができる。0℃未満の温度でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンでメシル化し、次に1級アミンH₂N−Dと反応させ、4N HCl/1,4−ジオキサンを用いて脱保護することで、化合物(80)を化合物(81)に変換することができる。前出の図式におけるある種のアミン類D−NH₂は式(84)によって表され、図式XXVに示した一般法に従って製造することができ、R_Nは上記で定義の通りであり(例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル)、R_Mは−N(R_SR_S′)(例えば、−NEt₂)、複素環(例えば、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルなど)または−OR_S(例えば、−O−t−ブチル、−O−イソプロピルなど)である。適宜に加熱しながらDMSOなどの溶媒中二塩基性リン酸カリウムの存在下に、フルオロニトロベンゼン類(82)を適切なアミンと反応させて、R_Mが−N(R_SR_S)(例えば、−NEt₂)または複素環(例えば、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルなど)である中間体(83)を得ることができる。フルオロニトロベンゼン類(82)は、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムtert−ブトキシド)と反応させて、R_Mが−OR_S(例えば、−O−t−ブチル、−O−イソプロピルなど)である中間体(83)を得ることもできる。中間体(83)は、公知のニトロ還元条件を用いて(84)に変換することができる。例えば、パラジウム/炭素を用いる接触水素化によって、(83)を(84)に変換することができる。あるいは、溶媒としてのTHF/メタノール/水中で鉄/塩化アンモニウムと反応させることで、(83)を(84)に変換することができる。ニトロ還元を行う上での他の条件には、前出の図式に記載のものならびに当業者に公知のものなどがある。上記の図式において、芳香環(例えば、フェニル)が特定の位置化学(例えば、パラ)での基で置換された化合物を示している。パラ置換を有する原料または中間体は、前述の図式においてパラ置換を有する最終生成物を与える。異なる位置化学(例えばメタ)を有する原料または中間体の前述の図式での置換であれば、異なる位置化学を有する最終生成物が得られると考えられることは、当業者には明らかである。例えば、前述の図式でのパラ置換の原料または中間体をメタ置換の原料または中間体に置き換えると、メタ置換生成物となると考えられる。本明細書に記載の部分(例えば、−NH₂または−OH)が合成方法と適合しない場合、その部分は、その方法で使用される反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができる。保護基は、反応手順における好適な箇所で脱離させて、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。部分の保護または脱保護に好適な保護基および方法は当業者には公知であり、その例は前出のグリーン(Greene)およびウッツ(Wuts)の著作に記載されている。各個々の段階に至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって決まり得るものである。溶媒、温度および他の反応条件は、本発明に基づいて当業者が容易に選択することが可能である。当業者には明らかなように、本発明の他の化合物は、上記の図式ならびに下記の実施例に記載の手順に従って同様に製造することができる。理解すべき点として、上記の実施形態および図式ならびに下記の実施例は説明を目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正は、本明細書の説明から当業者には明らかになろう。下記の実施例化合物は、ケムドロー(ChemDraw)バージョン9.0またはACDバージョン12(ACDv12)を用いて命名した。実施例1から50における最終化合物は、ACDv12を用いて命名したと別途断りがない限りはケムドローを用いて命名した。実施例50から後の最終化合物は、ACDv12を用いて命名した。中間体は、ACDv12を用いて命名したと別途断りがない限りはケムドローを用いて命名した。下記の実施例におけるある種の化合物は、逆相HPLCを用いて精製した。精製はC18またはC8逆相カラムを用いて実施した。化合物は、約10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液;約60%から100%メタノール/10mM酢酸アンモニウム水溶液;または約10%から95%メタノール/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いて溶離した。TFAを用いて行った精製については、そうして得られた生成物がTFA塩の形態である場合がある。化合物は、TFA塩として、または中和、抽出および単離後に遊離塩基として特性決定することができる。下記の実施例中のある種の化合物は、従来のフラッシュクロマトグラフィーなどの順相シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパックシリカゲルカラム(55または35μmシリカゲル、イスコ・ゴールド(Isco gold)カラム)を用いる自動精製システム(例えば、イスコ・コンビ−フラッシュ(Isco Combi−Flash)、アナロジクス・インテリフラッシュ(Analogix Intelliflash))を用いて精製した。シリカゲルクロマトグラフィー用の代表的な溶媒には、酢酸エチル/ヘキサン、ジエチルエーテル/ヘキサン、THF/ヘキサン、酢酸エチル/メチレンクロライド、メタノール/メチレンクロライド、NH₄OH含有メタノール/メチレンクロライド、アセトン/ヘキサンおよびメチレンクロライド/ヘキサンなどがある。 (実施例1) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1A 1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン無水塩化亜鉛(II)(2.73g、20.00mmol)を脱水ベンゼン(15mL)中で撹拌しながら、ジエチルアミン(1.558mL、15.00mmol)およびt−ブタノール(1.435mL、15.00mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌して濁った溶液を得た。この混合物に、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(2.44g、10.00mmol)および1−(4−ニトロフェニル)エタノン(2.477g、15.00mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(50mL)に投入し、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで磨砕して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た(2.0g、収率61%)。実施例1B 1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例1Aからの生成物(1.0g、3.05mmol)の脱水THF(30mL)中溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.357g、9.44mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で終夜撹拌した。冷却された混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで磨砕して黄褐色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た(0.82g、収率81%)。実施例1C ジメタンスルホン酸1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例1Bからの生成物(0.80g、2.407mmol)の脱水CH₂Cl₂(25mL)中溶液に0℃で、トリエチルアミン(1.007mL、7.22mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(0.469mL、6.02mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その間に原料はゆっくり溶液となった。0℃でさらに1時間撹拌後、沈澱が生成し始めた。飽和NH₄Cl水溶液(4mL)を加え、撹拌を室温で20分間続けた。混合物を水で洗浄し(10mLで2回)、有機層をヘキサン(10mL)で処理して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収して標題化合物を得た(0.75g、収率64%)。実施例1D 1−(4−フルオロフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例1Cからの生成物(0.6g、1.228mmol)および4−フルオロアニリン(2.0mL、20.82mmol)を合わせ、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を0.2N HCl(50mL)と酢酸エチル(50mLで3回)との間で分配し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から40%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た(0.5g、収率100%)。実施例1E 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン実施例1Dからの生成物(0.501g、1.23mmol)のエタノール(5mL)およびTHF(5.00mL)中溶液に、鉄粉末(0.412g、7.38mmol)および塩化アンモニウム(0.197g、3.69mmol)の水(1.0mL)中溶液を加えが。得られた混合物を80℃で45分間撹拌した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から100%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た(0.135g、32%)。実施例1F 2,2′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例1Eからの生成物(0.13g、0.374mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(0.201g、0.935mmol)およびHATU(0.356g、0.935mmol)のDMSO(3mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.196mL、1.123mmol)を加え、反応混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを5%から100%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.28g、100%)。実施例1G (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド CH₂Cl₂(2.0mL)中の実施例1Fからの生成物(0.28g、0.377mmol)に、TFA(2.0mL)を加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を3:1CH₂Cl₂:2−PrOHと飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.195g、収率95%)。実施例1H ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1Gからの生成物(0.03g、0.055mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(0.0262g、0.138mmol)およびHATU(0.0526g、0.138mmol)のDMSO(0.5mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.029mL、0.166mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水(2mL)に投入し、酢酸エチルによって抽出し(2mLで2回)、合わせた有機層を濃縮し、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は、溶出した二つの立体異性体の最初のものであり、標題化合物がジアステレオマーの1:1混合物として得られた(0.014g、収率29%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.93−1.01(m、J=4.99Hz、18H)1.62−1.68(m、2H)1.81−1.93(m、6H)1.94−2.04(m、2H)2.09−2.20(m、2H)3.54(s、6H)3.59−3.69(m、2H)3.73−3.81(m、2H)4.18−4.24(m、2H)4.43(dd、J=7.81、5.42Hz、2H)5.16(d、2H)6.20(dd、J=9.05、4.39Hz、2H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)7.09(d、J=8.89Hz、2H)7.12(d、4H)7.50(d、J=8.02Hz、4H)9.99(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。1b−Con1レプリコンアッセイについては、下記で説明する。 (実施例2) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1Gからの生成物(0.03g、0.055mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(0.0262g、0.138mmol)およびHATU(0.0526g、0.138mmol)のDMSO(0.5mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.029mL、0.166mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水(2mL)に投入し、酢酸エチルによって抽出し(2mLで2回)、合わせた有機層を濃縮し、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は、溶出した二つの立体異性体の第2のものであり、標題化合物を得た(0.018g、収率37%):¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.93−1.01(m、J=3.04Hz、18H)1.75−1.94(m、6H)1.94−2.05(m、2H)2.11−2.22(m、2H)2.31−2.35(m、1H)3.54(s、6H)3.61−3.70(m、2H)3.74−3.83(m、2H)4.22(d、J=8.78Hz、2H)4.46(dd、J=8.02、5.42Hz、2H)4.65(t、2H)6.34(dd、2H)6.86(t、J=8.89Hz、2H)7.08(d、2H)7.43(d、J=7.81Hz、4H)7.60(d、J=8.57Hz、4H)10.05(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例3) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1Hからの生成物を、ヘキサン:(2:1 IPA:EtOH)の1:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.97(s、18H)1.61−1.67(m、J=5.64Hz、2H)1.79−1.92(m、6H)1.93−2.04(m、J=5.86Hz、2H)2.07−2.20(m、J=6.51Hz、2H)3.54(s、6H)3.59−3.69(m、2H)3.71−3.83(m、2H)4.21(d、J=8.89Hz、2H)4.43(dd、J=7.97、5.37Hz、2H)5.15(d、J=6.51Hz、2H)6.20(dd、2H)6.78(t、J=8.95Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)9.99(s、2H)。標題化合物は、約0.1nM5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで未満のEC₅₀値を示した。 (実施例4) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1Hからの生成物を、ヘキサン:(2:1 IPAEtOH)の1:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの2番目であった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(s、18H)1.64(d、J=5.53Hz、2H)1.78−1.93(m、6H)1.94−2.06(m、2H)2.09−2.21(m、2H)3.54(s、6H)3.59−3.69(m、2H)3.72−3.83(m、2H)4.20(d、J=8.89Hz、2H)4.43(dd、J=7.92、5.42Hz、2H)5.16(d、J=6.29Hz、2H)6.20(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)6.77(t、J=8.95Hz、2H)7.12(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)9.99(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例5) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例5A 4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリンおよび4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン実施例1Eからの生成物を、0%から100%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.57(d、J=5.64Hz、2H)2.36−2.42(m、2H)4.86−4.91(m、4H)4.96(d、J=6.61Hz、2H)6.17−6.25(m、2H)6.47(d、J=8.35Hz、4H)6.74(t、2H)6.82(d、J=8.35Hz、4H)。実施例5B 2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチルおよび2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例5Aからの生成物(50mg、0.144mmol)を、実施例1Fに記載の条件で処理して標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た(105mg、98%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.34(d、18H)1.66(d、J=5.10Hz、2H)1.74−1.89(m、6H)2.07−2.23(m、2H)4.15−4.25(m、2H)5.18(d、J=3.47Hz、2H)6.18−6.25(m、2H)6.78(t、J=8.95Hz、2H)7.14(d、J=8.24Hz、4H)7.51(t、J=8.29Hz、4H)9.92(d、2H)。実施例5C (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例5Bからの生成物を、実施例1Gに記載の条件で処理して標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た。実施例5D ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例5Cからの生成物(0.102g、0.188mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.064g、0.395mmol)およびHATU(0.150g、0.395mmol)のDMSO(2mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.099mL、0.565mmol)を加え、反応液を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を0%から4%MeOH/ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の1:1混合物として得た(0.158g、収率94%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.86−0.96(m、6H)1.53(d、J=4.34Hz、2H)1.59−1.73(m、2H)1.80−1.96(m、J=6.29Hz、4H)1.96−2.06(m、2H)2.08−2.20(m、2H)3.52(s、6H)3.67−3.79(m、2H)4.12−4.23(m、2H)4.42(dd、J=8.13、4.66Hz、2H)5.16(d、J=6.40Hz、2H)6.20(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)6.77(t、J=8.89Hz、2H)7.12(d、J=7.59Hz、4H)7.30(dd、J=7.59、3.25Hz、2H)7.50(d、J=8.24Hz、4H)8.16(s、2H)9.95(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例6) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例5Cからの生成物(0.1g、0.185mmol)、(S)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.074g、0.388mmol)およびHATU(0.147g、0.388mmol)のDMSO(2mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.097mL、0.554mmol)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から4%MeOH/ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の1:1混合物として得た(0.162g、収率97%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.15(d、J=10.19Hz、12H)1.64(d、J=5.64Hz、2H)1.87−1.98(m、6H)2.09−2.22(m、2H)3.55(s、6H)3.58−3.66(m、2H)3.66−3.74(m、2H)3.83−3.92(m、2H)4.37(s、2H)4.44−4.50(m、2H)5.07(s、2H)5.11(s、2H)5.17(d、J=6.18Hz、2H)6.15−6.28(m、2H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)7.13(d、J=8.13Hz、4H)7.51(d、J=7.81Hz、4H)8.11−8.23(m、2H)9.67(d、J=9.11Hz、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例7) ジメチル(2S,2′S,3R,3′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S,3R,3′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例5Cからの生成物(0.025g、0.046mmol)、(2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.01941g、0.102mmol)およびHATU(0.0439g、0.115mmol)のDMSO(0.2mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.138mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を、0%から5%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(0.040g、収率93%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.09−1.31(m、6H)1.64(d、J=5.10Hz、2H)1.83−1.93(m、J=12.42,12.42Hz、4H)1.93−2.03(m、2H)2.11−2.19(m、2H)3.10−3.18(m、J=6.94Hz、2H)3.24(d、J=4.99Hz、6H)3.42−3.49(m、J=10.84、6.72Hz、2H)3.53(s、6H)3.58−3.70(m、2H)3.79−3.89(m、2H)4.26(t、J=7.10Hz、2H)4.41(dd、J=7.97、4.93Hz、2H)5.16(d、J=6.29Hz、2H)6.20(dd、J=9.11、4.34Hz、2H)6.78(t、J=8.95Hz、2H)7.12(d、4H)7.33(dd、J=7.70、3.47Hz、2H)7.50(d、J=8.13Hz、4H)9.95(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例8) ジメチル(2S,2′S,3R,3′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例7からの生成物を、ヘキサン:(1:1 IPA:EtOH)の1:3混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つの立体異性体のうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.13(d、J=6.18Hz、6H)1.64(d、J=5.64Hz、2H)1.82−1.93(m、4H)1.95−2.04(m、2H)2.10−2.19(m、2H)3.25(s、6H)3.44−3.48(m、2H)3.53(s、6H)3.62−3.71(m、2H)3.79−3.87(m、2H)4.26(t、J=7.75Hz、2H)4.41(dd、J=7.92、4.99Hz、2H)5.16(d、J=6.51Hz、2H)6.20(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.34(d、J=7.92Hz、2H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)9.95(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例9) ジメチル(2S,2′S,3R,3′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メトキシ−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例7からの生成物を、ヘキサン:(1:1 IPA:EtOH)の1:3混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの2番目であった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.12(d、J=6.18Hz、6H)1.64(d、J=5.64Hz、2H)1.82−1.93(m、4H)1.95−2.06(m、2H)2.10−2.21(m、2H)3.24(s、6H)3.42−3.48(m、2H)3.53(s、6H)3.61−3.73(m、2H)3.78−3.88(m、2H)4.26(t、J=7.75Hz、2H)4.41(dd、J=7.92、4.99Hz、2H)5.16(d、J=6.18Hz、2H)6.20(dd、2H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)7.13(d、J=8.46Hz、4H)7.33(d、J=7.81Hz、2H)7.49(d、J=8.46Hz、4H)9.95(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例10) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1Gからの生成物(0.030g、0.055mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.024g、0.14mmol)およびHATU(0.052g、0.14mmol)のDMSO(0.3mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.166mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの最初のものであり、標題化合物がジアステレオマーの1:1混合物として得られた(9mg、16%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.96(m、12H)1.64(d、J=5.75Hz、2H)1.82−1.92(m、6H)1.95−2.06(m、2H)2.08−2.20(m、2H)3.52(s、6H)3.57−3.68(m、2H)3.74−3.86(m、J=5.86Hz、2H)4.02(t、J=8.35Hz、2H)4.42(dd、J=7.92、4.88Hz、2H)5.16(d、J=6.18Hz、2H)6.20(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)6.77(t、J=8.89Hz、2H)7.12(dd、J=8.51、1.68Hz、4H)7.31(dd、J=8.24、3.36Hz、2H)7.50(d、J=7.26Hz、4H)9.99(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例11) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例1Gからの生成物(0.030g、0.055mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.024g、0.14mmol)およびHATU(0.052g、0.14mmol)のDMSO(0.3mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.166mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの2番目のものであり、標題化合物を与えた(11mg、20%):¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm9.35(s、2H)8.26(s、2H)7.77−7.83(m、4H)7.68−7.73(m、4H)7.01(t、J=8.95Hz、2H)6.61−6.71(m、2H)6.23(d、J=8.35Hz、2H)4.87−4.97(m、2H)4.67−4.78(m、2H)4.42−4.52(m、2H)3.99−4.09(m、2H)3.87−3.97(m、2H)3.84(s、6H)1.22(dd、J=6.78、2.11Hz、6H)1.15(dd、J=6.72、2.06Hz、6H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例12) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例10からの生成物を、ヘキサン:(2:1 2−PrOH:EtOH)の1:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.84−0.97(m、12H)1.64(d、J=5.64Hz、2H)1.88(s、6H)1.95−2.05(m、2H)2.08−2.19(m、2H)3.52(s、6H)3.58−3.66(m、2H)3.76−3.85(m、2H)4.02(t、J=8.51Hz、2H)4.42(dd、J=8.02、4.88Hz、2H)5.15(d、J=6.51Hz、2H)6.20(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)7.13(d、J=8.46Hz、4H)7.31(d、J=8.35Hz、2H)7.50(d、J=8.46Hz、4H)9.99(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例13) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例10からの生成物を、ヘキサン:(2:1 2−PrOH:EtOH)の1:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの立体異性体の2番目のものとして溶出した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.82−0.97(m、12H)1.65(d、2H)1.80−2.05(m、8H)2.08−2.20(m、2H)3.52(s、6H)3.57−3.68(m、2H)3.76−3.87(m、2H)4.01(t、2H)4.42(dd、2H)5.16(d、J=6.40Hz、2H)6.20(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)6.77(t、J=8.95Hz、2H)7.12(d、J=8.57Hz、4H)7.30(d、J=8.35Hz、2H)7.50(d、J=8.46Hz、4H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例14) ジメチル(1S,1′S)−2,2′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)エタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(1S,1′S)−2,2′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)エタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例5Cからの生成物(0.013g、0.024mmol)、HATU(0.02275g、0.060mmol)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(0.0107g、0.053mmol)のDMSO(0.200mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.013mL、0.072mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗取得物を10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムで精製して、標題化合物を得た(6.9mg、収率28%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm1.61−1.77(m、4H)1.80−1.94(m、6H)1.93−2.06(m、2H)2.08−2.21(m、2H)3.44(dd、J=8.46、6.29Hz、2H)3.53(s、6H)3.56−3.68(m、8H)3.68−3.77(m、2H)3.80−3.90(m、2H)4.23(t、J=8.84Hz、2H)4.43(dd、J=8.02、4.77Hz、2H)5.16(d、J=6.29Hz、2H)6.20(dd、J=9.11、4.45Hz、2H)6.77(t、J=8.95Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)7.60(d、J=7.92Hz、2H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例15) ジメチル(1S,1′S)−2,2′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)エタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例14からの生成物を、ヘキサン:(1:1 2−PrOH:EtOH)の2:3混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.59−1.78(m、4H)1.79−1.94(m、6H)1.94−2.05(m、2H)2.09−2.23(m、J=5.10Hz、2H)3.44(dd、J=8.35、6.40Hz、2H)3.53(s、6H)3.57−3.73(m、8H)3.71−3.80(m、2H)3.81−3.89(m、2H)4.23(t、J=8.78Hz、2H)4.43(dd、J=7.97、4.83Hz、2H)5.16(d、J=6.07Hz、2H)6.16−6.24(m、2H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.46Hz、4H)7.60(d、J=8.02Hz、2H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例16) ジメチル(1S,1′S)−2,2′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(2−オキソ−1−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)エタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例14からの生成物を、ヘキサン:(1:1 2−PrOH:EtOH)の2:3混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの立体異性体の2番目のものとして溶出した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.61−1.77(m、4H)1.80−1.94(m、6H)1.93−2.06(m、2H)2.08−2.21(m、2H)3.44(dd、J=8.46、6.29Hz、2H)3.53(s、6H)3.56−3.68(m、8H)3.68−3.77(m、2H)3.80−3.90(m、2H)4.23(t、J=8.84Hz、2H)4.43(dd、J=8.02、4.77Hz、2H)5.16(d、J=6.29Hz、2H)6.20(dd、J=9.11、4.45Hz、2H)6.77(t、J=8.95Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)7.60(d、J=7.92Hz、2H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例17) (R,2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((R)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド)および (R,2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((R)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド) (R)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)酢酸TFA塩(0.0455mg、0.137mmol)、実施例1Gからの生成物(0.030g、0.055mmol)およびHATU(0.0526g、0.138mmol)のDMSO(0.300mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.029.0mL、0.166mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った(8.3mg、11%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm1.20−1.42(m、4H)1.61−2.02(m、16H)2.62−2.81(m、4H)3.01−3.23(m、J=9.32Hz、4H)3.87−3.98(m、2H)4.40−4.47(m、J=8.24Hz、2H)5.14−5.24(m、2H)5.50(d、J=8.78Hz、2H)6.23(dd、J=8.89、4.34Hz、2H)6.75−6.84(m、2H)7.16(d、J=7.81Hz、4H)7.48−7.59(m、12H)7.62(d、J=3.69Hz、4H)9.89(s、2H)10.17(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例18) (R,2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1−((R)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボキサミド) (R)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)酢酸TFA塩(0.0455mg、0.137mmol)、実施例1Gからの生成物(0.030g、0.055mmol)およびHATU(0.0526g、0.138mmol)のDMSO(0.300mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.029.0mL、0.166mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をNaSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った(8.7mg、12%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm1.22−1.43(m、4H)1.62−2.03(m、J=80.02Hz、16H)2.08−2.18(m、2H)2.62−2.85(m、4H)3.04−3.24(m、4H)3.88−3.99(m、2H)4.41−4.52(m、2H)4.64−4.72(m、2H)5.52(d、J=8.24Hz、2H)6.36(dd、J=9.05、4.50Hz、2H)6.88(t、J=8.89Hz、2H)7.41−7.68(m、18H)9.89(s、2H)10.23(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例19) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例19A 1−(4−フルオロフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール実施例1Aからの生成物(1.5g、4.57mmol)の酢酸(22.85mL)中スラリーに、4−フルオロアニリン(4.33mL、45.7mmol)を加えた。混合物を加熱して70℃として24時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水およびエーテルで希釈し、高撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物1.67g(91%)を得た。実施例19B 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ジアニリン実施例19A(1.017g、2.496mmol)のエタノール(15mL)およびTHF(15mL)中溶液に鉄粉末(0.836g、14.98mmol)と次に塩化アンモニウム(0.401g、7.49mmol)および水(3.75mL)を加えた。反応混合物を45分間還流した。スラリーをセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(30%から50%EtOAc:ヘキサンの勾配溶離)によって精製して、標題化合物1.09g(77%)を得た。実施例19C 2,2′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例19B(1.09g、3.17mmol)のDMF(15.87mL)中溶液に室温で、HATU(2.66g、6.98mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.503g、6.98mmol)およびヒューニッヒ塩基(2.218mL、12.70mmol)を加えた。撹拌を終夜続けた。混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20%から50%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離)によって精製した。MS(ESI;M+H)m/z=738。実施例19D (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド CH₂Cl₂(2.0mL)中の実施例19Cからの生成物(100mg、0.136mmol)に、TFA(1.0mL)を加え、反応液を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水と25%IPA−CHCl₃との間で分配し、NaHCO₃で中和した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。MS(DCI;M+H)m/z=538。実施例19E ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例19Dからの生成物(0.073g、0.136mmol)のCH₂Cl₂(10mL)中混合物に室温で、ヒューニッヒ塩基(0.070mL、0.407mmol)を加えた。次に、それに(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(0.054g、0.285mmol)と次にHATU(0.114g、0.299mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次に飽和NaHCO₃で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(0%から3%MeOH−CH₂Cl₂の1%勾配溶離)によって精製して、所望の化合物を明黄褐色固体として得た。MS(ESI;M+H)m/z=881;¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(s、18H)、1.81−1.89(m、4H)、1.95−2.00(m、2H)、2.11−2.16(m、2H)、3.53(s、6H)、3.61−3.65(m、2H)、3.75−3.79(m、2H)、4.20(d、J=8.85Hz、2H)、4.39−4.42(m、2H)、6.39(s、2H)、6.96(d、J=8.69Hz、4H)、7.07−7.10(m、4H)、7.17(dd、J=8.70、8.70Hz、2H)、7.41(d、J=8.70Hz、4H)、10.01(brs、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例20) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例20A 2,5−ビス(4−ニトロフェニル)−1−フェニルピロリジン実施例1Cからの生成物(50mg、0.102mmol)およびアニリン(0.2mL、2.19mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を1N HCl水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た(19mg、48%)。実施例20B 2,2′−(4,4′−(1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例20Aからの生成物(19mg、0.049mmol)を、実施例1Eに記載の条件で処理した。粗生成物を、実施例1Fに記載の条件で処理して標題化合物を得た(33mg、93%)。実施例20C ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例20Bからの生成物(30mg、0.041mmol)を、実施例1Gに記載の条件で処理し、粗生成物を、実施例1Hに記載の条件で処理した。粗生成物について、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの最初のものであり、標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として与えた(7mg、19%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.95(d、J=5.31Hz、18H)1.59−1.67(m、2H)1.79−1.91(m、4H)1.91−2.02(m、2H)2.08−2.17(m、2H)3.52(s、6H)3.58−3.68(m、2H)3.71−3.82(m、2H)4.19(d、J=9.00Hz、2H)4.42(dd、2H)5.17(d、J=5.64Hz、2H)6.24(d、J=8.35Hz、2H)6.39(t、J=7.37Hz、2H)6.90(t、J=7.92Hz、2H)7.07(d、2H)7.11(d、4H)7.48(d、J=8.24Hz、4H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例21) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5R)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例20Bからの生成物(30mg、0.041mmol)を、実施例1Gに記載の条件で処理し、粗生成物を、実施例1Hに記載の条件で処理した。粗生成物について、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの2番目のものであり、標題化合物を与えた(8.5mg、24%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(d、J=3.25Hz、18H)1.74−1.91(m、6H)1.93−2.03(m、2H)2.10−2.20(m、2H)3.53(s、6H)3.58−3.69(m、2H)3.72−3.83(m、2H)4.20(d、J=8.89Hz、2H)4.45(dd、J=7.97、5.37Hz、2H)4.68(t、J=5.20Hz、2H)6.37(d、J=8.24Hz、2H)6.56(t、J=7.26Hz、2H)6.98(t、J=7.92Hz、2H)7.07(d、2H)7.42(d、J=8.02Hz、4H)7.58(d、J=8.57Hz、4H)10.03(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例22) ジメチル(1R,1′R)−2,2′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(2−オキソ−1−フェニルエタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(1R,1′R)−2,2′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(2−オキソ−1−フェニルエタン−2,1−ジイル)ジカーバメート (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸に代えて(R)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸を用いた以外は、実施例5Cからの生成物(25mg、0.046mmol)を実施例5Dに記載の条件で処理して、標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た(42mg、48%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm9.83(s、2H)7.67(d、J=7.81Hz、2H)7.51−7.57(m、4H)7.29−7.44(m、8H)7.15(d、J=8.46Hz、4H)6.74−6.83(m、2H)6.17−6.28(m、J=9.00、4.34Hz、2H)5.48(d、J=7.81Hz、2H)5.12−5.24(m、1H)4.33−4.43(m、J=8.13Hz、2H)3.75−3.87(m、2H)3.54(s、6H)1.73−2.05(m、8H)1.62−1.70(m、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例23) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例23A 4,4′−((2S,5S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリンおよび4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン 4−フルオロアニリンに代えて4−(トリフルオロメチル)アニリンを用いた以外は、実施例1Cからの生成物(0.74g、1.5mmol)を実施例1Dに記載の条件で処理した。そうして得られた生成物を、実施例1Eに記載の条件で処理して、標題化合物をトランス置換されたピロリジン立体異性体のラセミ混合物として得た(0.10g、17%)。実施例23B (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例23Aからの生成物(0.95g、0.24mmol)を、実施例1Fに記載の条件で処理して固体(0.166g、88%)を得て、それを4M HCl/1,4−ジオキサン(2mL)に溶かし、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物のHCl塩を立体異性体の1:1混合物として得た。実施例23C ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例23Bからの生成物(58mg、0.083mmol)を、実施例1Hに記載の条件で処理して、標題化合物を無色固体として得た(30mg、39%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm10.03(s、2H)7.52(d、J=8.46Hz、4H)7.25(d、J=8.89Hz、2H)7.14(d、J=7.48Hz、4H)7.06−7.11(m、2H)6.36(d、J=8.35Hz、2H)5.23−5.33(m、2H)4.39−4.48(m、2H)4.21(d、J=8.46Hz、2H)3.71−3.82(m、2H)3.58−3.69(m、2H)3.54(s、6H)2.08−2.21(m、2H)1.93−2.06(m、2H)1.76−1.94(m、4H)1.61−1.73(m、2H)0.96(m、18H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例24) ジメチル(2S,2′S,3S,3′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソペンタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S,3S,3′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソペンタン−2,1−ジイル)ジカーバメート (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸に代えて(2S,3S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルペンタン酸(15.4mg、0.081mmol)を用いた以外は、実施例1Gからの生成物(20mg、0.037mmol)を、実施例1Hに記載の条件で処理した。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から5%MeOH/CH₂Cl₂)後にジアステレオマーの1:1混合物(13.5mg、41%)として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm9.99(s、2H)7.50(dd、J=8.46、1.52Hz、4H)7.36(dd、J=8.35、3.04Hz、2H)7.13(dd、J=8.62、1.79Hz、4H)6.78(t、J=8.89Hz、2H)6.20(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)5.16(d、J=6.29Hz、2H)4.43(dd、J=7.92、4.77Hz、2H)4.02−4.13(m、2H)3.77−3.89(m、2H)3.57−3.67(m、2H)3.52(s、6H)2.08−2.21(m、J=14.96Hz、2H)1.94−2.05(m、2H)1.81−1.93(m、J=5.42Hz、4H)1.60−1.79(m、4H)1.42−1.57(m、2H)1.04−1.18(m、2H)0.89(t、J=6.51Hz、6H)0.76−0.85(m、6H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例25) ジメチル(2S,2′S,3R,3′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソペンタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S,3R,3′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソペンタン−2,1−ジイル)ジカーバメート (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸に代えて(2S,3R)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルペンタン酸(19.2mg、0.102mmol)を用いた以外は、実施例1Gからの生成物(25mg、0.046mmol)を、実施例1Hに記載の条件で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から5%MeOH/CH₂Cl₂)後に、標題化合物をジアステレオマーの1:1混合物として得た(20.5mg、50%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm9.96(s、2H)7.49(d、J=8.35Hz、4H)7.14(t、J=7.43Hz、4H)6.77(t、J=8.89Hz、2H)6.20(dd、J=9.11、4.45Hz、2H)5.16(d、J=6.40Hz、2H)4.38−4.48(m、2H)4.18−4.28(m、2H)3.69−3.82(m、2H)3.55−3.64(m、2H)3.52(s、6H)2.09−2.20(m、2H)1.95−2.05(m、2H)1.72−1.95(m、6H)1.58−1.70(m、J=5.64Hz、2H)1.40−1.55(m、2H)1.06−1.18(m、2H)0.79−0.91(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例26) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例26A 2−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル窒素でパージした乾燥機乾燥500mL3頸フラスコに、オキサリルクロライド(5.32mL、60.8mmol)および脱水ジクロロメタン(125mL)を加え、溶液を冷却して−78℃とした。脱水DMSO(7.30mL、103mmol)の脱水ジクロロメタン(25mL)中溶液を定圧滴下漏斗から20分間かけて滴下した。2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(9.41g、46.8mmol)の脱水ジクロロメタン(50mL)中溶液を定圧滴下漏斗から20分間かけて滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン(32.6mL、234mmol)を注射器によって5分間かけて滴下し、粘稠白色混合物を氷水浴で30分間撹拌した。10%(重量/体積)クエン酸水溶液(30mL)で反応停止し、反応液をEt₂O(550mL)および10%(重量/体積)クエン酸水溶液とともに分液漏斗に入れ、層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物(9.4g)を得て、それを次の反応に直接用いた。実施例26B 2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例26Aからの生成物(20g、100mmol)をメタノール(50.2mL)に溶かし、水酸化アンモニウム(50.2mL)を加えた。この溶液に、グリオキサール(40%水溶液;24.08mL、211mmol)を10分間かけて滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水50mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濃縮して黄褐色固体を得た。固体をエーテルで処理し、濃縮した。固体を2:1ジエチルエーテル:ヘキサン(150mL)で磨砕して固体17gを得て、それを次の反応に直接用いた。実施例26C 2−(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例26Bからの生成物(12.05g、50.8mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液を冷却し(0℃)、それにN−ブロモコハク酸イミド(108mmol)を加えた。氷浴で2時間撹拌してから、濃縮し、酢酸エチル(250mL)に溶かし、水(150mLで3回)、ブライン(100mLで1回)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮して非常に暗色の残留物を得て、ジクロロメタン/ヘキサン(1:1)で追い出して褐色固体を得た(約19g)。固体をエーテル(約100mL)で磨砕し、濾過して、黄褐色固体を単離した(13.23g、収率65%)。実施例26D 2−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチルまたは2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル冷却管およびガラス栓を取り付けた1リットル丸底フラスコ中、実施例26Cからの生成物(6.25g、15.82mmol)をジオキサン(200mL)および水(200mL)に溶かし、亜硫酸ナトリウム(22.38g、174mmol)の水(200mL)中溶液を加え、マントルヒーターで16時間加熱還流した。反応液は赤色様−琥珀色の均一溶液であった。反応液を冷却して室温とし、ジオキサンおよび少量の水をロータリーエバポレータによって除去し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、2:1ヘキサン/ジクロロメタン(100mL)との共留去を行ってベージュ泡状物を得た(4.38g)。泡状物をジクロロメタン(2mL)に溶かし、ヘキサン(2mL)を加え、溶液をカラムに負荷し、30%から80%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(3.48g)。実施例26E 1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジオン塩化亜鉛(II)(19.62g、144mmol)のベンゼン(108mL)中溶液に、ジエチルアミン(11.16mL、108mmol)および2−メチルプロパン−2−オール(10.32mL、108mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(20.0g、(72mmol)および1−(4−ブロモフェニル)エタノン(21.48g、108mmol)を1回で加え、混合物を終夜(18時間)撹拌した。5%H₂SO₄(500mL)で反応停止し、高撹拌して生成物の沈澱を誘発し、それを真空濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノール、ジクロロメタンの順で洗浄した。生成物を真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(11.15g、収率39.1%)。実施例26F 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール実施例26Eからの生成物(4.00g、10.10mmol)のトルエン(40mL)中溶液に、4−tert−ブチルアニリン(1.81g、12.12mmol)と次にTFA(2.30g、20.20mmol)を加えた。混合物を加熱して110℃として2時間経過させた。混合物冷却して室温とし、水およびジエチルエーテルを加えた。15分間撹拌し、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(4.61g;収率90%)。実施例26G 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール実施例26Fからの生成物(2.32g、4.56mmol)のDMSO(26mL)中溶液に室温で、ビス(ピナコラト)ジボラン(2.54g、10.02mmol)、酢酸カリウム(5.00g、36.4mmol)およびPdCl₂(dppf)(744mg、0.91mmol)を加えた。混合物を脱気し、加熱して85℃とした。4時間後、混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し(Na₂SO₄)、濃縮した。残留物を20%酢酸エチル:ヘキサンに取り、短いシリカゲル層で濾過し(20%酢酸エチル:ヘキサンでの溶離)、濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た(1.62g;収率59%)。実施例26H 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例26Dからの生成物(664mg、2.10mmol)、実施例26Gからの生成物(1.48g、2.45mmol)、2M炭酸ナトリウム(1400μL、2.80mmol)およびPd(dppf)Cl₂(51.2mg、0.070mmol)のDME(2800μL)中混合物に対して、140℃で20分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。生成物を、30%から70%酢酸エチル:ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た(140mg;収率24%)。実施例26I (2S,2′S)−4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−(ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例26Hからの生成物(135mg、0.164mmol)のジクロロメタン(2mL)中溶液に室温で、TFA(0.60mL)を加えた。3時間後、溶媒を除去し、残留物を水と25%イソプロピルアルコール:CHCl₃との間で分配し、NaHCO₃で中和した。有機相を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。残留物を次の反応で直接用いた(98mg;収率96%)。実施例26J ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例26Iからの生成物(98mg、0.158mmol)のDMF(2mL)中溶液に室温で、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(61mg、0.347mmol)、EDAC(66mg、0.347mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(53mg、0.347mmol)を加えた。3時間後、混合物を酢酸エチルおよび水を用いて分液漏斗に移した。有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(0%から4%メタノール:ジクロロメタンの1%勾配溶離)によって精製して、所望物を明黄色固体として得た(70mg;収率30%)。¹H NMR(MeOH−d4;400MHz):δ7.55−7.30(m、6H)、7.25−6.96(m、8H)、6.45(s、2H)、5.12(dd、J=5.43、5.43Hz、2H)、4.20(d、J=7.26Hz、2H)、4.02−3.90(m、2H)、3.85−3.80(m、2H)、3.64(s、6H)、2.36−1.93(m、10H)、1.31(s、9H)、0.97−0.86(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例27) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例27A (2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3,4−ジオール 3,4−O−イソプロピリデン−D−マンニトール(2.24g、10.08mmol)の2:1メタノール−ジクロロメタン(45mL)中溶液をヨードベンゼンジアセテート(7.95g、24.19mmol)で処理し、次に室温で5時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を0.1M硫酸水溶液(20.6mL)に溶かし、次に室温で18時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを加えることで、混合物をpH6に調節した。混合物を4−フルオロアニリン(1.96mL、20.16mmol)、4−ブロモフェニルボロン酸(3.64g、18.14mmol)および純粋エタノール(40mL)で順次処理した。混合物を油浴(110℃)で加熱して20時間還流させた。暗褐色混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に取り、水(50mL)、0.33M三塩基性リン酸カリウム水溶液(50mLで2回)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗赤色様−褐色油状物を得た。油状物をジクロロメタン−ヘキサンに溶かし、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、暗褐色泡状物を得た。10%から15%酢酸エチル/ジクロロメタンの段階的勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を黄色固体として得た(1.216g、24%)。実施例27B (2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン窒素雰囲気下に、実施例27Aの生成物(237mg、0.467mmol)をTHF(3mL)およびDMF(1mL)の混合物に溶かし、冷却して0℃とした。鉱油中60%水素化ナトリウム分散品(56.1mg、1.402mmol)を少量ずつ加え、混合物を0℃15分間撹拌した。次に無希釈のヨードメタン(65μL、1.028mmol)を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で14.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)、水(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。黄色残留物を、30%ヘキサン/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た(206mg、82%)。実施例27C (2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシ−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン窒素パージしたフラスコに、実施例27Bの生成物(204mg、0.381mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(242mg、0.953mmol)、酢酸カリウム(112mg、1.143mmol)および脱水ジオキサン(2mL)を入れた。混合物に窒素を30分間吹き込み、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(31.1mg、0.038mmol)を加え、混合物に再度窒素を5分間吹き込み、85℃の油浴で6時間加熱した。セライト545の小さい床で反応液を真空濾過し、回収固体を5%メタノール/ジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン/ヘキサンで取って、黄褐色固体を得た。5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物をサーモン色固体として得た(238mg、99%)。実施例27D 2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル窒素パージした5mLマイクロ波管に実施例27Cの生成物(237mg、0.377mmol)、実施例26Dからの生成物(298mg、0.941mmol)および純粋エタノール(1.5mL)およびトルエン(1.5mL)の混合物を入れた。超音波処理して濁った橙赤色混合物を得て、1M炭酸ナトリウム水溶液(0.941mL、0.941mmol)を加え、窒素を20分間吹き込んだ。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(30.8mg、0.038mmol)を加え、混合物に再度窒素を5分間吹き込み、反応管をアルミニウム圧着キャップで密閉し、マイクロ波リアクターで撹拌しながら100℃にて1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル(75mL)で希釈し、水(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗黄色固体を得た。4%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た(221mg、69%)。実施例27E (S)−4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例27Dの生成物(147.5mg、0.174mmol)の脱水ジクロロメタン(2mL)中溶液を窒素下にTFA(1mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、1:10ジクロロメタン−ヘキサンで追い出して(50mLで3回)、淡黄色固体を得た(193mg)。固体のTFA塩を脱水メタノール(15mL)に溶かし、乾燥アンバーライト(Amberlite)IRA−400(OII)樹脂(1.66g、湿った樹脂(Supelco)10gを脱イオン水(25mLで3回)およびメタノール(25mLで3回)で洗浄し、次に真空乾燥しておいたもの)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物を真空濾過し、回収した樹脂をメタノールで十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を1:10ジクロロメタン−ヘキサンで追い出して、標題化合物を明黄色固体として得た(94mg、0.145mmol、83%)。実施例27F ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート乾燥機乾燥した丸底フラスコ中、窒素下に実施例27Eの生成物(92mg、0.142mmol)をDMF(1mL)およびDMSO(1mL)の混合物に溶かし、溶液を冷却して0℃とした。(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(53.5mg、0.305mmol)、EDAC(61.1mg、0.312mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(47.8mg、0.312mmol)およびN−メチルモルホリン(47μL、0.426mmol)をこの順に加えた。冷却浴を外し、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、水(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を淡黄色固体として得た(78mg、56%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.86(dd、J=17.67、6.72Hz、12H)、0.97−1.37(m、3H)、1.41−2.29(m、11H)、3.53(s、6H)、3.69−3.86(m、4H)、4.04(q、J=8.02Hz、2H)、4.12−4.23(m、2H)、5.07(d、J=3.80Hz、2H)、5.35−5.48(m、2H)、6.31(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)、6.74(t、J=8.89Hz、2H)、7.12−7.71(m、12H)、11.53−12.31(m、2H);MS(ESI+)m/z963(M+H)⁺。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例28) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例28A 1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン塩化亜鉛(27.4g、201mmol)、ジエチルアミン(15.6mL、151mmol)およびt−ブタノール(14.4mL、151mmol)を、室温で窒素雰囲気下にて、ベンゼン(151mL)中で合わせ、2時間撹拌した。1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(30.1g、151mmol)および2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(28g、101mmol)を加えた。混合物を20時間高撹拌し、固体生成物を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗った。固体を真空乾燥機で乾燥させた。実施例28B 1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例28Aの生成物(5.75g、14.48mmol)を室温でエタノール(150mL)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(1.21g、31.9mmol)を少量ずつ5分間かけて加えた。溶液を70℃で1時間加熱し、冷却して室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させて、オフホワイト固体4.81g(83%)を得た。実施例28C ジメタンスルホン酸1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例28Bの生成物(4.81g、11.99mmol)およびトリエチルアミン(5.85mL、42.0mmol)を室温でジクロロメタン(80mL)に溶かし、メタンスルホニルクロライド(2.34mL、30.0mmol)を10分間かけて滴下した。得られた溶液を2時間撹拌し、濃縮乾固させ、次の段階で直接用いた。実施例28D 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン実施例28Cからの生成物(6.6g、11.84mmol)をDMF(30mL)中でスラリーとし、4−t−ブチルアニリン(18.7mL、118mmol)を加え、溶液を55℃で2時間加熱し、冷却し、水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を0%から5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲル120gカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、粘稠油状物4.41g(72%)を得た。実施例28E 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(N−(4−メトキシベンジル)−2−ニトロアニリン) 実施例28Dからの生成物(4.41g、8.57mmol)を無希釈でp−メトキシベンジルアミン(8.93mL、68.6mmol)と合わせ、145℃で1時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を0.5M HCl、次にNaHCO₃溶液、次にブラインで洗浄し、濃縮し、0%から50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う80gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状固体4.13g(67%)を得た。実施例28F 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(N1−(4−メトキシベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン) 実施例28Eからの生成物(2g、2.79mmol)をTHF(15mL)、エタノール(15mL)および酢酸エチル(5mL)の混合物に溶かし、酸化白金(0.254g、1.12mmol)をTHFスラリーによって加えた。フラスコを排気し、窒素で2回パージし、排気し、水素風船に開放した。混合物を室温で20時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、0%から40%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う80gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス生成物の第1のピーク0.508g(28%)を得た。実施例28G 2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,1−フェニレン)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例28Fからの生成物(0.422g、0.643mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.674mL、3.86mmol)を、室温でDMSO(6mL)に溶かし、S−Boc−プロリン(0.319g、1.48mmol)次にHATU(0.514g、1.35mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、0%から50%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う40gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体0.565g(84%)を得た。実施例28H 2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−5,1−フェニレン)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例28Gからの生成物(0.565g、0.538mmol)を、室温でジクロロメタン(5mL)および水(0.25mL)に溶かし、DDQ(0.244g、1.076mmol)を少量ずつ2分間かけて加えた。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、0%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う40gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体0.355g(81%)を得た。実施例28I 2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例28Hからの生成物を無希釈の酢酸(3mL)に溶かし、72℃で2時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムでpHを約7から8に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、0%から5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う40gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体0.185g(55%)を得た。実施例28J (S)−5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール) 実施例28Iからの生成物(0.204g、0.264mmol)を室温でTHF(2mL)に溶かし、4M塩酸/ジオキサン(2mL)で処理した。混合物を濃縮乾固させ、次の段階で直接用いた。実施例28K ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例28Jからの生成物(0.150g、0.261mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.365mL、2.09mmol)を室温でDMSO(3mL)に溶かし、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.105g、0.601mmol)次にHATU(0.204g、0.536mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、0%から8%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う12gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体0.143g(60%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.75−0.92(m、12H)1.07(s、9H)1.64−1.76(m、2H)1.85−2.04(m、6H)2.12−2.26(m、4H)2.43(dd、J=7.75、4.07Hz、2H)3.53(s、6H)3.76−3.87(m、4H)4.04(dd、J=11.49、6.51Hz、2H)5.12(t、J=7.59Hz、2H)5.35(d、J=3.25Hz、2H)6.25(d、J=8.46Hz、2H)6.85−6.96(m、2H)7.07(t、J=7.97Hz、2H)7.19(s、1H)7.28(d、J=8.35Hz、3H)7.38(dd、J=8.19、1.90Hz、1H)7.46(d、J=8.13Hz、1H)11.97−12.09(m、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例29) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例29A 2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン実施例28Cからの生成物(2.9g、5.2mmol)および4−フルオロアニリン(5.0mL、52.0mmol)を無希釈で合わせ、45℃で20時間加熱し、冷却し、水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を、0%から5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う120gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、粘稠油状物0.59g(24%)を得た。実施例29B 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(N−(4−メトキシベンジル)−2−ニトロアニリン) 実施例29Aからの生成物(0.88g、1.86mmol)を4−メトキシベンジルアミン(3.64mL、28.0mmol)と合わせ、マイクロ波リアクターにおいて145℃で1時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、0%から60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う330gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状物固体0.79g(62%)を得た。実施例29C 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロアニリン) 実施例29Bからの生成物(0.78g、1.15mmol)を室温でジクロロメタン(10mL)に溶かし、TFA(1.8mL、23.0mmol)で3時間処理した。残留物を濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、ジクロロメタンで溶離を行う40gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス異性体0.218g(43%)を得た。実施例29D 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンゼン−1,2−ジアミン実施例29Cからの生成物(0.218g、0.50mmol)をDMF(5mL)に溶かし、酸化白金(0.226g、0.99mmol)をTHFスラリーによって加えた。フラスコを排気し、窒素で2回パージし、排気しおよび水素風船に対して開放した。混合物を室温で20時間撹拌した。その溶液を精製せずに次の段階に用いた。実施例29E 2,2′−(5,5′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−5,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル粗実施例29Dからの生成物のDMF溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.296mL、1.70mmol)およびS−Boc−プロリン(0.192g、0.89mmol)と次にHATU(0.322g、0.85mmol)で処理した。溶液を室温で1.5時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、0%から3%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う12gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体0.235g(72%)を得た。実施例29F 2,2′−(5,5′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例29Eからの生成物を無希釈の酢酸(2mL)に溶かし、60℃で1時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムによってpHを約7から8に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、0%から20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う12gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体0.124g(55%)を得た。実施例29G (S)−5,5′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール) 実施例29Fからの生成物(0.120g、0.163mmol)を室温でジクロロメタン(2mL)に溶かし、TFA(1mL)で処理した。混合物を濃縮乾固させ、25%イソプロピルアルコール/ジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた固体を濾去し、脱水し、有機層を濃縮し、乾燥させて、オフホワイト固体の標題化合物(0.062g、収率72%)を得た。実施例29H ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例29Gからの生成物(0.062g、0.116mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.101mL、0.58mmol)を室温でDMSO(2mL)に溶かし、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.051g、0.289mmol)と次にHATU(0.092g、0.243mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、0%から7%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う12gカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体0.021g(21%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.90(m、12H)1.70(s、2H)1.87−2.03(m、6H)2.13−2.26(m、4H)2.54−2.62(m、2H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.03−4.11(m、2H)5.09−5.18(m、2H)5.32−5.42(m、2H)6.28(dd、J=8.89、4.34Hz、2H)6.70−6.80(m、2H)7.01−7.10(m、2H)7.20(d、J=9.32Hz、1H)7.27−7.34(m、3H)7.38(dd、J=8.13、2.71Hz、1H)7.45(d、J=8.02Hz、1H)12.03(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例30) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例29Hからの生成物を、ヘキサン/EtOH/MeOH/1,2ジクロロエタン/ジエチルアミンの混合物(25/25/25/25/0.1)で溶離を行うキラパック(Chirapak)1Aカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.75−0.89(m、12H)1.64−1.73(m、2H)1.85−2.03(m、6H)2.12−2.24(m、4H)2.81−2.90(m、2H)3.52(s、6H)3.76−3.87(m、4H)4.01−4.09(m、2H)5.08−5.16(m、2H)5.34(q、J=6.65Hz、2H)6.26(dd、J=9.05、4.50Hz、2H)6.67−6.78(m、2H)7.03(t、J=8.02Hz、2H)7.20(s、1H)7.24−7.32(m、3H)7.36(d、J=8.13Hz、1H)7.44(d、J=7.92Hz、1H)12.01−12.07(m、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例31) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例29Hからの生成物を、ヘキサン/EtOH/MeOH/1,2−ジクロロエタン/ジエチルアミン(25/25/25/25/01)の混合物で溶離を行うキラパック1Aカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.74−0.93(m、12H)1.69(t、J=9.65Hz、2H)1.82−2.06(m、6H)2.09−2.26(m、4H)3.04−3.23(m、2H)3.52(s、6H)3.73−3.90(m、4H)4.06(t、J=8.46Hz、2H)5.05−5.21(m、2H)5.29−5.44(m、2H)6.21−6.32(m、2H)6.67−6.86(m、2H)7.05(t、J=8.78Hz、2H)7.18(s、1H)7.23−7.33(m、3H)7.37(d、J=8.13Hz、1H)7.45(d、J=8.02Hz、1H)12.04(d、J=14.96Hz、2H)標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約01nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例32) (1R,4R)−1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール (S)−(−)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(2.71g、1070mmol)に、23℃でTHF(80mL)を加えた。その非常に薄い懸濁液をホウ酸トリメチル(1.44g、1386mmol)で30秒間かけて処理し、得られた溶液を23℃で1時間混和した。その溶液を冷却して16から19℃とし、N,N−ジエチルアニリンボラン(21.45g、132mmol)を注射器によって3から5分かけて滴下し(注意!激しいH₂発生)、その間は内部温度を16から19℃に維持した。15分後、H₂発生は停止していた。別の容器に、実施例1Aからの生成物(22.04g、95重量%、63.8mmol)と次にTHF(80mL)を加えて、橙赤色スラリーを形成した。スラリーを冷却して11℃とした後、ボラン溶液をカニューレによって3から5分かけて上記ジオンスラリーに移し入れた。その間、スラリーの内部温度は16℃まで上昇した。添加完了後、反応液をさらに2.5時間20から27℃に維持した。反応完了後、混合物を冷却して5℃とし、内部温度を<20℃に維持しながら、メタノール(16.7g、521mmol)を5から10分間かけて滴下した(注:激しいH₂発生があった)。発熱が停止した後(約10分)、温度を23℃に調節し、固体が完全に溶媒するまで反応液を混和した。酢酸エチル(300mL)および1M HCl(120mL)を加え、相を分配した。有機相を1M HCl(120mLで2回)、H₂O(65mL)および10%NaCl水溶液(65mL)の順で洗浄した。有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮中に生成物の結晶化が生じた。得られたスラリーを昇温させて50℃とし、ヘプタン(250mL)を15分間かけて加えた。次に、スラリーを23℃で30分間混和し、濾過した。湿ったケーキを3:1ヘプタン:酢酸エチル(75mL)で洗浄し、橙赤色の結晶固体を45℃で24時間乾燥させて、標題化合物(15.35g、99.3%ee、収率61%)を得たが、それは11%のメソ異性体(dl異性体に対して)を不純物として含んでいた。 (実施例33) (1S,4S)−1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール (S)−(−)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールに代えて(R)−(−)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールを用いた以外は、実施例1Aからの生成物(30g、95重量%、91.4mmol)を、実施例32に記載の条件で処理して、標題化合物を得て(20.14g、>99.55ee、収率61%)、それはメソ異性体9.7%(dl異性体に対して)を不純物として含んでいた。 (実施例34) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例34A 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン DMF(40mL)中の実施例1Cからの生成物(3.67g、7.51mmol)および4−tert−ブチルアニリン(11.86mL、75mmol)を窒素下に50℃で4時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで処理し、10分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液有機層ををで2回洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(5%から30%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。その固体を最小体積の1:9酢酸エチル/ヘキサン中で磨砕して、トランスおよびシス異性体の混合物としての明黄色固体を得た(1.21g、36%)。実施例34B 4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリンおよび4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン 50mL圧力瓶中で、実施例34Aからの生成物(1.1g、2.47mmol)のエタノール(20mL)およびTHF(20mL)中溶液にPtO₂(0.22g、0.97mmol)を加え、約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で1時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20%から60%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した(トランス異性体、0.51g、54%)。実施例34C 2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチルおよび2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例34Bからの生成物(250mg、0.648mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(307mg、1.427mmol)およびHATU(542mg、1.427mmol)のDMSO(10mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.453mL、2.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(10%から50%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(500mg、99%)。実施例34D (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミドジクロロメタン(4mL)中の実施例34Cからの生成物(498mg、0.638mmol)に、TFA(6mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を3:1CHCl₃:イソプロピルアルコールと飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。水層を3:1CHCl₃:イソプロピルアルコールによって再度抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(345mg、93%)。実施例34E ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例34Dからの生成物(29.0mg、0.050mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(19.27mg、0.110mmol)、EDAC(21.09mg、0.110mmol)、HOBT(16.85mg、0.110mmol)およびN−メチルモルホリン(0.027mL、0.250mmol)をDMF(2mL)中で合わせた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50%から80%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。その固体を酢酸エチル/ヘキサンで磨砕して標題化合物を得た(13mg、29%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.95(m、12H)1.11(s、9H)1.59−1.65(m、2H)1.79−2.04(m、8H)2.10−2.18(m、2H)2.41−2.46(m、2H)3.52(s、6H)3.57−3.67(m、2H)3.76−3.86(m、2H)4.00(t、J=7.56Hz、2H)4.39−4.46(m、2H)5.15(d、J=7.00Hz、2H)6.17(d、J=7.70Hz、2H)6.94(d、J=8.78Hz、2H)7.13(d、J=7.37Hz、4H)7.30(d、J=8.20Hz、2H)7.50(d、J=8.24Hz、4H)9.98(s、2H);(ESI+)m/z895(M+H)⁺。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例35) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例34Eからの生成物を、ヘキサン:(2:1イソプロピルアルコール:EtOH)の2:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.88(d、J=6.61Hz、6H)0.93(d、J=6.72Hz、6H)1.11(s、9H)1.63(d、J=5.42Hz、2H)1.80−2.04(m、8H)2.09−2.19(m、2H)2.44−2.47(m、2H)3.52(s、6H)3.59−3.66(m、2H)3.77−3.84(m、2H)4.02(t、J=8.40Hz、2H)4.42(dd、J=7.86、4.83Hz、2H)5.14(d、J=6.18Hz、2H)6.17(d、J=8.67Hz、2H)6.94(d、J=8.78Hz、2H)7.13(d、J=8.46Hz、4H)7.31(d、J=8.35Hz、2H)7.50(d、J=8.35Hz、4H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例36) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例34Eからの生成物をヘキサン:(2:1イソプロピルアルコール:EtOH)の2:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.87(d、J=6.51Hz、6H)0.92(d、J=6.72Hz、6H)1.11(s、9H)1.63(d、J=5.53Hz、2H)1.82−2.04(m、8H)2.09−2.18(m、2H)2.41−2.47(m、2H)3.52(s、6H)3.58−3.67(m、2H)3.75−3.84(m、2H)4.02(t、J=7.26Hz、2H)4.43(dd、J=7.92、4.88Hz、2H)5.14(d、J=6.18Hz、2H)6.17(d、J=8.78Hz、2H)6.94(d、J=8.67Hz、2H)7.12(d、J=8.46Hz、4H)7.31(d、J=8.35Hz、2H)7.49(d、J=8.46Hz、4H)9.98(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例37) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例37A 2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(S)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(19.66g、112mmol)およびN−ヒドロキシコハク酸イミド(13.29g、116mmol)の混合物に、酢酸エチル(250mL)を加え、混合物を冷却して0から5℃とした。ジイソプロピルカルボジイミド(13.88g、110mmol)を加え、反応混合物を0から5℃で約1時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とした。固体(ジイソプロピル尿素副生成物)を濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮して油状物とした。その油状物にイソプロピルアルコール(200mL)を加え、混合物を加熱して約50℃として均一溶液を得た。冷却すると、結晶固体が生成した。固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し(20mLで3回)、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た(23.2g、収率77%)。実施例37B (S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸 L−プロリン(4.44g、38.6mmol)、水(20mL)、アセトニトリル(20mL)およびDIEA(9.5g、73.5mmol)の混合物に、実施例37Aからの生成物(10g、36.7mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液を10分間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた透明水溶液に、pH約2となるまで6N HCl(9mL)を加えた。溶液を分液漏斗に移し、25%NaCl(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(75mL)で抽出し、再度酢酸エチルで抽出し(20mLで6回)、合わせた抽出液を25%NaClで洗浄した(10mLで2回)。溶媒を留去して粘稠油状物を得た。ヘプタンを加え、溶媒を留去して泡状物を得て、それを高真空下で乾燥させた。ジエチルエーテルを加え、溶媒を留去して泡状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、標題化合物(10.67g)を白色固体として得た。実施例37Bの化合物は、下記の手順に従っても製造することができる。フラスコにL−バリン(35g、299mmol)、1N水酸化ナトリウム溶液(526mL、526mmol)および炭酸ナトリウム(17.42g、164mmol)を入れた。混合物を15分間撹拌して固体を溶解させ、冷却して15℃とした。クロルギ酸メチル(29.6g、314mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を冷却して15℃とし、濃HCl溶液でpHを約5.0に調節した。2−メチルテトラヒドロフラン(2−MeTHF)100mLを加え、pHが約2.0に達するまでpHの調節を続けた。2−MeTHF150mLを加え、混合物を15分間撹拌した。層を分離し、水層を2−MeTHF100mLで抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で脱水し、濾過し、Na₂SO₄ケーキを2−MeTHF50mLで洗浄した。生成物溶液を濃縮して約100mLとし、IPAc 120mLで2回追い出し、ヘプタン250mLをゆっくり入れ、混合物の容量を濃縮して300mLとした。混合物を加熱して45℃とし、ヘプタン160mLを入れた。混合物を冷却して2時間以内に室温とし、30分間撹拌し、濾過し、2−MeTHF/ヘプタン混合液(1:7、80mL)で洗浄した。湿ケーキを55℃で24時間乾燥させて、Moc−1−Val−OH生成物47.1gを白色固体として得た(90%)。 Moc−1−Val−OH(150g、856mmol)、HOBt水和物(138g、899mmol)およびDMF(1500mL)をフラスコに入れた。混合物を15分間撹拌して透明溶液を得た。EDC塩酸塩(172g、899mmol)を入れ、20分間混合した。混合物を冷却して13℃とし、(L)−プロリンベンジルエステル塩酸塩(207g、856mmol)を入れた。トリエチルアミン(109g、1079mmol)を30分以内に入れた。得られた懸濁液を室温で1.5時間混和した。反応混合物を冷却して15℃とし、6.7%NaHCO₃1500mLを1.5時間以内に入れ、次に水1200mLを60分かけて加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、水/DMF混合物(1:2、250mL)で洗浄し、次に水(1500mL)で洗浄した。湿ケーキを55℃24時間乾燥させて、生成物282gを白色固体として得た(90%)。得られた固体(40g)および5%Pd/アルミナを、パールリアクターに入れ、次にTHF(160mL)を入れた。リアクターを密閉し、窒素でパージし(約0.14MPa(20psi)で6回)、次に水素パージした(約0.21MPa(30psi)で6回)。リアクターを、水素で約0.21MPa(30psi)に加圧し、室温で約15時間撹拌した。得られたスラリーをGF/Fフィルターで濾過し、濃縮して溶液約135gを得た。ヘプタンを加え(120mL)、固体が生成するまで溶液を撹拌した。さらに2から3時間後、追加のヘプタンを滴下し(240mL)、約1時間スラリーを撹拌し、濾過した。固体を乾燥させて、標題化合物を得た。実施例37C ジメタンスルホン酸(1R,4R)−1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例32からの生成物(5.01g、13.39mmol)を2−メチルテトラヒドロフラン(70mL)と合わせ、冷却して−5℃とし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.81g、52.7mmol)を30秒かけて加えた。別個に、無水メタンスルホン酸(6.01g、34.5mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(30mL)中溶液を調製し、内部温度を−15℃から−25℃に維持しながらジオールスラリーを3分間かけて加えた。−15℃で5分間混和後、冷却浴を外し、反応液をゆっくり昇温させて23℃とし、30分間混和した。A反応完了後、粗スラリーを次の段階に直接用いた。実施例37D (2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例37Cからの粗生成物溶液(7.35g、13.39mmol)に、23℃で4−tert−ブチルアニリン(13.4g、90mmol)を1分間かけて加えた。反応液を加熱して65℃として2時間経過させた。完了後、反応混合物を冷却して23℃とし、2−メチルテトラヒドロフラン(100mL)および1M HCl(150mL)で希釈した。相を分配した後、有機相を1M HCl(140mL)、2−メチルテトラヒドロフラン(50mL)および25重量%NaCl水溶液(100mL)で処理し、相を分配した。有機相を25重量%NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して約20mLとした。ヘプタン(30mL)および追加の2−メチルテトラヒドロフランを加えて結晶化を誘発した。得られたスラリーをさらに濃縮し、追加のヘプタン(40mL)をゆっくり加え、スラリーを濾過し、2−メチルテトラヒドロフラン:ヘプタン(1:4、20mL)で洗浄した。固体をMeOH(46mL)に3時間懸濁させ、濾過し、湿った固体を追加のMeOH(18mL)で洗浄した。固体を真空乾燥機中にて45℃で16時間乾燥させて、標題化合物を得た(3.08g、2段階収率51%)。実施例37E 4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン 160mLのパール攪拌機水素化容器に、窒素気流下に実施例37Dからの生成物(2g、4.49mmol)と次にTHF 60mLおよびラネーニッケルグレース(Grace)2800(1g、50重量%(乾燥基準))を加えた。リアクターを組み立て、窒素でパージし(約0.14MPa(20psi)で8回)、次に水素でパージした(約0.21MPa(30psi)で8回)。リアクターを水素によって加圧して約0.21MPa(30psi)とし、撹拌(700rpm)を開始し、室温にて合計で16時間撹拌を続けた。スラリーを、GF/Fワットマン(Whatman)ガラス繊維フィルターを用いる減圧濾過によって濾過した。濾液の溶媒留去を行ってスラリーを得て、次にヘプタンを加え、濾過することで粗標題化合物を得て、それを乾燥させ、次の段階で直接用いた。実施例37F ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート DMF(20mL)中の実施例37Eからの生成物(1.64g、4.25mmol)、実施例37Bからの生成物(2.89g、10.63mmol)およびHATU(4.04g、10.63mmol)のDMF(150mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.07g、10.63mmol)を加え、溶液を室温で90分間撹拌した。その反応混合物に、水20mLを投入し、得られた白色沈澱を濾過し、その固体を水で洗浄した(5mLで3回)。固体を1時間にわたりドライヤー乾燥した。粗取得物をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル/ヘプタン(3/7)で開始し純粋酢酸エチルで終了する勾配で溶離した。所望の分画を合わせ、溶媒を留去して、非常に明黄色の固体を得て、それを窒素パージしながら真空乾燥機において15時間にわたり45℃で乾燥させて、標題化合物を得た(2.3g、収率61%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.88(d、J=6.61Hz、6H)0.93(d、J=6.72Hz、6H)1.11(s、9H)1.63(d、J=5.42Hz、2H)1.80−2.04(m、8H)2.09−2.19(m、2H)2.44−2.47(m、2H)3.52(s、6H)3.59−3.66(m、2H)3.77−3.84(m、2H)4.02(t、J=8.40Hz、2H)4.42(dd、J=7.86、4.83Hz、2H)5.14(d、J=6.18Hz、2H)6.17(d、J=8.67Hz、2H)6.94(d、J=8.78Hz、2H)7.13(d、J=8.46Hz、4H)7.31(d、J=8.35Hz、2H)7.50(d、J=8.35Hz、4H)9.98(s、2H)。別法として、実施例37Eからの生成物(11.7g、85重量%、25.8mmol)および実施例37Bからの生成物(15.45g、56.7mmol)をEtOAc(117mL)に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン(18.67g、144mmol)を加え、得られた溶液を冷却して0℃とする。別のフラスコ中、1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P;登録商標)(46.0g、EtOAc中50重量%、72.2mmol)をEtOAc(58.5mL)に溶かし、滴下漏斗に入れる。T3P溶液を反応混合物に3から4時間かけて滴下し、反応が完結するまで撹拌する。反応液を昇温させて室温とし、1M HCl/7.5重量%NaCl(100mL)で洗浄し、5%NaHCO₃(100mL)で洗浄し、次に5%NaCl溶液(100mL)で洗浄する。溶液を濃縮して約60mLとし、EtOH(300mL)を加え、溶液を濃縮して溶液84gを得た。生成物のEtOH溶液の一部(29g)を加熱して40℃とし、40重量%EtOH/H₂O 134gを加えた。58重量/重量%EtOH/H₂O中のシードのスラリーを加え、40℃で数時間撹拌し、冷却して0℃とした。次に、そのスラリーを濾過し、58重量/重量%EtOH/H₂Oで洗浄する。生成物を40から60℃で真空乾燥し、真空乾燥機内に水のトレーを置くことで再水和して標題化合物を得る。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例38) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例38A ジメタンスルホン酸(1S,4S)−1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例32からの生成物に代えて実施例33からの生成物を用いた以外は、実施例37Cからの方法を用いて標題化合物を製造した。実施例38B (2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン 4−tert−ブチルアニリンに代えて4−フルオロアニリンを用いた以外は、実施例37Dからの方法を用いて標題化合物を製造した。実施例38C 4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン 250mLステンレス製圧力瓶中、実施例38Bからの生成物(2.34g、5.74mmol)の1:1エタノール:THF(60mL)中溶液にPtO₂(0.47g、2.06mmol)を加え、得られた混合物をH₂圧下に(30psi)置き、室温で90分間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を0%から65%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た(0.736g、37%)。実施例38D 2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例38Cからの生成物(3.54g、10.19mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(5.48g、25.5mmol)およびHATU(9.69g、25.5mmol)の脱水NMP(50mL)中溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.29mL、30.6mmol)を加え、反応混合物を室温で30から45分撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈した。沈澱した生成物を濾過し、水(100mLで3回)、重炭酸ナトリウム溶液(50mL)および水(50mL)で洗浄した。生成物を40℃で15時間乾燥した。この取得物(8.5g)をシリカゲル層に通し、酢酸エチルで溶離して、白色固体生成物を得た(7.9g、99%)。実施例38E (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例38Dからの生成物(7.9g、10.65mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、5M HCl溶液/イソプロピルアルコール(50mL)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下にロータリーエバポレータによって留去し、粗取得物を20%メタノールを含むジクロロメタン(200mL)に取った。溶液を5%水酸化アンモニウム溶液(90mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄で脱水した。溶液を濾過し、濃縮して、粗生成物6.5gを得た。この取得物を酢酸エチル/ヘプタン(8/2)から再結晶して、標題化合物を得た(5.0g、収率87%)。実施例38F ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例38Eからの生成物(4,14g、7.64mmol)、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(3.62g、19.11mmol)およびEDAC(3.66g、19.11mmol)の脱水DMF(80mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.96g、22.93mmol)を加え、溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水400mLに投入し、得られた白色沈澱を濾過し、水(50mLで3回)、重炭酸ナトリウム(50mL)、水(50mL)で洗浄し、真空乾燥機中にて窒素パージしながら15時間にわたって45℃で乾燥して、粗生成物7.0gを得た。粗取得物をシリカゲルカラム(シリカ150g)に負荷し、酢酸エチル/ヘプタン(7/3)で開始し酢酸エチルで終了する勾配で溶離した。所望の分画を合わせ、溶媒を留去して非常に明黄色の油状物を得て、それをMTBE/ヘプタン(1:9)で1時間磨砕した。そうして得られた白色固体を濾過し、真空乾燥機において窒素パージしながら乾燥させて、生成物6.1gを得た。その固体5.5gをメタノール16mLに溶かし、この溶液を500mLフラスコ中で水(220mL)に加えた。得られたスラリーを30分間撹拌し、固体を濾過によって回収し、窒素パージしながら15時間にわたって45℃で乾燥して、標題化合物を得た(5.4g)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(s、18H)1.64(d、J=5.53Hz、2H)1.78−1.93(m、6H)1.94−2.06(m、2H)2.09−2.21(m、2H)3.54(s、6H)3.59−3.69(m、2H)3.72−3.83(m、2H)4.20(d、J=8.89Hz、2H)4.43(dd、J=7.92、5.42Hz、2H)5.16(d、J=6.29Hz、2H)6.20(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)6.77(t、J=8.95Hz、2H)7.12(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)9.99(s、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例39) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12)および N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12) 実施例39A 1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン無水塩化亜鉛(II)(19.62g、144mmol)にベンゼン(108mL)を加え、次にジエチルアミン(11.16mL、108mmol)および2−メチルプロパン−2−オール(10.32mL、108mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(20g、72.0mmol)および1−(4−ニトロフェニル)エタノン(17.83g、108mmol)を一緒に加え、混合物を18時間撹拌した。5%硫酸水溶液(50mL)を加え、高撹拌してから、生成物を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノール、ジクロロメタンで洗い、真空乾燥して、生成物を得た(15.0g、収率58%、無色粉末)。実施例39B 1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例39Aからの生成物(3.64g、10.05mmol)をエタノール(67mL)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム(0.837g、22.11mmol)を少量ずつ加えた。室温で1時間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して固体を得た。その固体を酢酸エチル(200mL)に溶かし、1N HCl水溶液(200mL)と次にブラインで抽出し、有機層を脱水し、濃縮して無色油状物を得て(3.68g、100%)、それを次の反応で直接用いた。実施例39C ジメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例39Bからの生成物(3.68g、10.05mmol)をジクロロメタン(167mL)に溶かし、氷浴で溶液を冷却し、次にトリエチルアミン(4.20mL、30.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(1.96mL、25.1mmol)を滴下した。15分間撹拌後、溶液を濃縮して固体を得て(5.25g、100%)、それを次の反応で直接用いた。実施例39D 2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例39Cからの生成物(5.25g、10.05mmol)をDMF(31mL)に溶かし、4−フルオロアニリン(9.65mL、101mmol)を加え、溶液を50℃で18時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、1N HCl水溶液を加え(100mL)、酢酸エチルで抽出し(200mLで2回)、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して琥珀色油状物を得て、それにメタノール(10mL)を加え、3時間後にトランスピロリジン異性体の1:1混合物としての標題化合物として黄色固体(1.05g、24%)が得られた。実施例39E 1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン実施例39Dからの生成物(1.05g、2.38mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.725g、2.86mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.194g、0.238mmol)および酢酸カリウム(0.35g、3.57mmol)をジオキサン(20mL)に溶かし、窒素ガスを溶液に10分間吹き込み、100℃で1.5時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を脱水し、濃縮し、残留物を10%から50%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.09g、94%)を黄色固体およびトランス立体異性体の1:1混合物として得た。実施例39F 2−(4−(4−(1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例39Eからの生成物(1.05g、2.15mmol)、実施例26Dからの生成物(0.748g、2.365mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.176g、0.215mmol)をトルエン(10mL)、エタノール(10mL)および1N重炭酸ナトリウム水溶液(2.58mL、2.58mmol)の混合物に溶かし、窒素ガスを溶液に10分間吹き込み、90℃で3時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水(20mL)を加え、ジクロロメタン(50mL)で抽出し、脱水し、濃縮し、残留物を0%から100%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.28g、72%)を黄色固体およびトランス立体異性体の1:1混合物として得た。実施例39G 2−(4−(4−(5−(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例39Fからの生成物(300mg、0.502mmol)をエタノール(5mL)およびTHF(5mL)に溶かし、酸化白金(IV)(22.8mg、0.1mmol)および水素風船を加え、溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、メタノール(10mL)で洗浄し、濃縮して、標題化合物(285mg、100%)を無色半固体および立体異性体の1:1混合物として得た。実施例39H 2−(4−(5−(4−(2−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例39Gからの生成物(285mg、0.502mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(162mg、0.753mmol)、HATU(305mg、0.803mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.263mL、1.506mmol)をDMSO(5mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加え、次に水による抽出を行い(50mLで2回)、有機抽出液を脱水し、濃縮し、残留物をメタノール(10mL)に溶かし次に炭酸カリウム(400mg、2.89mmol)の添加を行い、明黄色溶液を室温で30分間撹拌した。その溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを95/5ジクロロメタン/メタノール混合物(50mL)に溶かし、水(20mL)で抽出した。有機抽出液を脱水し、濃縮して、標題生成物(350mg、91%)を明黄色固体および立体異性体の1:1混合物として得た。実施例39I (2S)−N−(4−(1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩実施例39Hからの生成物(350mg、0.458mmol)を4M塩酸/ジオキサン溶液(6mL)に溶かし、その溶液を室温で30分間撹拌し、混合物を高真空下で濃縮して、固体(約310mg)を塩酸塩として得て、それを次の反応で直接用いた。実施例39J N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12)および N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12) 実施例39Iからの生成物(300mg、0.45mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(173mg、0.99mmol)およびHATU(428mg、1.125mmol)のDMSO(5mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.786mL、4.5mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加え、次に水による抽出を行い(25mLで2回)、有機抽出液を脱水し、濃縮し、残留物をメタノール(15mL)に溶かし、次に炭酸カリウム(300mg、2.17mmol)を添加し、室温で20分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを95/5ジクロロメタン/メタノール混合物(50mL)に溶かし、水(20mL)で抽出した。有機抽出液を脱水し、濃縮し、残留物を0%から25%メタノール/ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.13g、33%)を無色固体およびジアステレオマーの1:1混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm11.64(s、1H)、9.94(s、1H)、7.57(d、J=8.1Hz、2H)、7.47(m、3H)、7.33(d、J=1.7Hz、1H)、7.24(m、2H)、7.08(m、4H)、6.72(m、2H)、6.17(m、2H)、5.15(m、2H)、5.01(m、1H)、4.38(m、1H)、4.0(m、2H)、3.75(m、2H)、3.56(m、1H)、3.48(s、3H)、3.47(s、3H)、2.06(m、2H)、1.87(m、8H)、1.63(m、2H)、0.82(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例40) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12)および N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12) 実施例40A 2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例39Cからの生成物(10.86g、20.79mmol)、DMF(65mL)および4−tert−ブチルアニリン(26.5mL、166mmol)を、実施例39Dでの手順に従って反応させて、標題化合物(5.0g、50%、黄色固体)を混合物シスおよびトランスピロリジン立体異性体の混合物として得た。実施例40B 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジンジオキサン(35mL)中の実施例40Aからの生成物(2.0g、4.17mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.27g、5.01mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.681g、0.834mmol)および酢酸カリウム(0.614g、6.26mmol)を、実施例39Eでの手順に従って反応させて、標題化合物(1.5g、68%、黄色固体)を立体異性体の混合物として得た。実施例40C 2−(4−(4−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチルトルエン(6mL)、エタノール(6mL)および1N重炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL、1.6mmol)の混合物中の実施例40Bからの生成物(0.7g、1.33mmol)、2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.462g、1.463mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.109g、0.133mmol)を、実施例39Fでの手順に従って反応させて、標題化合物(0.66g、78%、黄色固体)を立体異性体の混合物として得た。実施例40D 2−(4−(4−(5−(4−アミノフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチルエタノール(10mL)およびTHF(10mL)中の実施例40Cからの生成物(1.37g、2.153mmol)に酸化白金(IV)(196mg、0.862mmol)および水素風船を加え、溶液を室温で48時間撹拌した。反応液を実施例39Gでの手順に従って処理して、標題化合物(1.3g、100%)を立体異性体の混合物として得た。実施例40E 2−(4−(5−(4−(2−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(2R)−tert−ブチル DMSO(20mL)中の実施例40Dからの生成物(1.3g、2.146mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.386g、6.44mmol)、HATU(1.305g、3.43mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.124mL、6.44mmol)を、実施例39Hでの手順に従って反応させて、標題化合物(1.01g、59%)を立体異性体の混合物として得た。実施例40F (2R)−N−(4−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩 2M塩酸/ジオキサン溶液(10mL)中の実施例40Eからの生成物(610mg、0.76mmol)を、実施例39Iでの手順に従って反応させて、標題化合物(495mg)を塩酸塩および立体異性体の混合物として得た。実施例40G N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12)および N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12) DMSO(6mL)およびヒューニッヒ塩基(1.078mL、6.17mmol)中の実施例40Fからの生成物(372mg、0.617mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(324mg、1.851mmol)、HATU(821mg、2.16mmol)を、実施例39Jでの手順に従って反応させ、次に反応液をアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物(68mg、収率12%、白色固体)をジアステレオマーの1:1混合物として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.80−0.96(m、12H)、1.10(s、9H)、1.65(d、J=6.07Hz、2H)、1.82−2.04(m、8H)、2.07−2.20(m、3H)、3.52(s、3H)、3.53(s、3H)、3.58−3.66(m、2H)、3.73−3.85(m、3H)、3.99−4.08(m、2H)、4.43(dd、J=7.97、4.93Hz、1H)、5.06(dd、J=6.99、2.87Hz、1H)、5.17(d、J=6.40Hz、2H)、6.20(d、J=8.89Hz、2H)、6.93(d、J=8.89Hz、2H)、7.14(dd、J=8.51、2.87Hz、4H)、7.30(t、J=9.11Hz、2H)、7.37(d、J=1.84Hz、1H)、7.50(d、J=8.02Hz、2H)、7.61(d、J=8.13Hz、2H)、9.98(s、1H)、11.68(s、1H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例41) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{(2S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド(ACDv12) DMSO(8.2mL)中の実施例40Fからの生成物(493mg、0.818mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(430mg、2.454mmol)、HATU(1088mg、2.86mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.5mL、8.59mmol)を、実施例39Jでの手順に従って反応させ、残留物をアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物(80mg、収率11%、白色固体)を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.89−1.04(m、12H)、1.20(s、9H)、1.86−2.12(m、10H)、2.15−2.27(m、3H)、2.43−2.49(m、2H)、3.60(s、3H)、3.61(s、3H)、3.66−3.74(m、1H)、3.81−3.93(m、2H)、4.06−4.15(m、2H)、4.52(dd、J=7.86、4.61Hz、1H)、4.74(d、J=5.20Hz、2H)、5.14(dd、J=6.99、3.31Hz、1H)、6.40(d、J=8.78Hz、2H)、7.06−7.11(m、2H)、7.32−7.41(m、2H)、7.47(d、J=1.73Hz、1H)、7.51(d、J=7.81Hz、4H)、7.65(d、J=8.46Hz、2H)、7.77(d、J=8.24Hz、2H)、10.10(s、1H)、11.76(s、1H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例42) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例42A 1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例26Eからの生成物(3.42g、8.63mmol)を、実施例39Bに記載の条件で処理して、標題生成物を得た(3.45g、収率100%、無色油状物)。実施例42B ジメタンスルホン酸1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例42Aからの生成物(3.45g、8.63mmol)を、実施例39Cに記載の条件で処理して、標題生成物を得た(4.8g、100%)。実施例42C 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン 4−フルオロアニリンに代えて4−tert−ブチルアニリン(11.91mL、74.8mmol)を用いた以外は、実施例42Bからの生成物(5.2g、9.35mmol)を実施例39Dに記載の条件で処理して、標題生成物(3.89g、81%)を異性体の混合物として得た。実施例42D 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン実施例42Cからの生成物(3.88g、7.56mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(6.72g、26.5mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.617g、0.756mmol)および酢酸カリウム(3.34g、34.0mmol)をジメトキシエタン(70mL)に溶かし、窒素ガスを溶液に10分間吹き込み、85℃で1時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、濾液を脱水し、濃縮し、残留物を0%から10%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に得られた固体をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物(1.14g、25%)をトランス立体異性体の1:1混合物として得た。実施例42E 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例42Dからの生成物(0.915g、1.506mmol)、実施例26Dからの生成物(1.429g、4.52mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.123g、0.151mmol)をトルエン(7mL)、エタノール(7mL)および2N重炭酸ナトリウム水溶液(2.64mL、5.28mmol)の混合物に溶かし、窒素ガスを溶液に10分間吹き込み、100℃で3時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水(20mL)を加え、ジクロロメタン(50mL)で抽出し、脱水し、濃縮し、残留物を0%から80%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.93g、75%)をトランス立体異性体の1:1混合物として得た。実施例42F (S)−4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール)塩酸塩 4M塩酸/ジオキサン溶液(5mL)中の実施例42Eからの生成物(1.11g、1.344mmol)を実施例39Iでの手順に従って反応させて、標題化合物(1.12g)を塩酸塩および立体異性体の混合物として得た。実施例42G ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例42Fからの生成物(1.04g、1.662mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.728g、4.15mmol)およびHATU(1.295g、3.41mmol)のDMSO(20mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(2.322mL、13.29mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。水(20mL)を加えて固体を生成させ、それをジクロロメタンに溶かし、0%から5%メタノール/ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によってさらに精製して、標題化合物(92mg、収率6%、白色固体)をジアステレオマーの1:1混合物として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.92(m、12H)、1.09(s、9H)、1.63−1.74(m、2H)、1.85−2.00(m、6H)、2.05−2.16(m、2H)、3.44−3.50(m、4H)、3.52(s、6H)、3.70−3.82(m、4H)、4.02−4.09(m、2H)、5.04(dd、J=6.67、3.20Hz、2H)、5.19(t、J=6.18Hz、2H)、6.21(d、J=8.57Hz、2H)、6.91(dd、J=7.16、1.63Hz、2H)、7.14(dd、J=8.19、2.22Hz、4H)、7.20−7.30(m、2H)、7.36(d、J=1.19Hz、2H)、7.61(d、J=8.13Hz、4H)、11.67(d、J=4.01Hz、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例43) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例42Gからの生成物を、ヘキサン/THF/MeOHの混合物(80/10/10)で溶離を行うキラパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.92(m、12H)、1.09(s、9H)、1.63−1.74(m、2H)、1.85−2.00(m、6H)、2.05−2.16(m、2H)、3.44−3.50(m、4H)、3.52(s、6H)、3.70−3.82(m、4H)、4.02−4.09(m、2H)、5.04(dd、J=6.67、3.20Hz、2H)、5.19(t、J=6.18Hz、2H)、6.21(d、J=8.57Hz、2H)、6.91(dd、J=7.16、1.63Hz、2H)、7.14(dd、J=8.19、2.22Hz、4H)、7.20−7.30(m、2H)、7.36(d、J=1.19Hz、2H)、7.61(d、J=8.13Hz、4H)、11.67(d、J=4.01Hz、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例44) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例42Gからの生成物を、ヘキサン/THF/MeOHの混合物(80/10/10)で溶離を行うキラパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.92(m、12H)、1.09(s、9H)、1.63−1.74(m、2H)、1.85−2.00(m、6H)、2.05−2.16(m、2H)、3.44−3.50(m、4H)、3.52(s、6H)、3.70−3.82(m、4H)、4.02−4.09(m、2H)、5.04(dd、J=6.67、3.20Hz、2H)、5.19(t、J=6.18Hz、2H)、6.21(d、J=8.57Hz、2H)、6.91(dd、J=7.16、1.63Hz、2H)、7.14(dd、J=8.19、2.22Hz、4H)、7.20−7.30(m、2H)、7.36(d、J=1.19Hz、2H)、7.61(d、J=8.13Hz、4H)、11.67(d、J=4.01Hz、2H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例45) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例45A 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン実施例42Bからの生成物(5.2g、9.35mmol)を、実施例39Dに記載の条件で処理して、標題生成物(6.41g、48%)をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。実施例45B 1−(4−フルオロフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン実施例45Aからの生成物(2.17g、4.57mmol)を、実施例42Dに記載の条件で処理し、0%から15%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.65g、64%)をシスおよびトランス立体異性体の混合物として得た。実施例45C 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例45Bからの生成物(1.0g、1.756mmol)を、実施例42Eに記載の条件で処理して、標題生成物(1.0g、72%)をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。実施例45D (S)−4,4′−(4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例45Cからの生成物(150mg、0.19mmol)をジクロロメタン(1mL)およびTFA(1mL)に溶かし、溶液を室温で1時間撹拌し、混合物を高真空下で濃縮し、固体を得て、それをアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物(62mg、収率55%)を、シス異性体の前に溶出したトランスジアステレオマーの1:1混合物として得た。実施例45E ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例45Dからの生成物(47mg、0.08mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(29mg、0.168mmol)およびHATU(61mg、0.16mmol)のDMSO(0.8mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.035mL、0.2mmol)を加え、実施例39Jでの手順に従って反応させ、残留物をアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(01%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物(54mg、収率75%、白色固体)をジアステレオマーの1:1混合物として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm11.62−12.13(m、2H)、7.59−7.71(m、J=8.13Hz、3H)、7.46−7.57(m、J=8.24Hz、1H)、7.38(d、J=1.84Hz、2H)、7.10−7.32(m、6H)、6.72−6.83(m、2H)、6.19−6.31(m、2H)、5.17−5.28(m、2H)、5.02−5.11(m、J=6.72Hz、2H)、4.05(t、J=8.40Hz、2H)、3.71−3.85(m、4H)、3.53(s、6H)、2.05−2.21(m、4H)、1.94(s、6H)、1.64−1.78(m、2H)、0.77−0.95(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。実施例46 ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例45Eからの生成物を、ヘキサン/THF/MeOHの混合物(85/7.5/7.5)で溶離を行うキラパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm11.62−12.13(m、2H)、7.59−7.71(m、J=8.13Hz、3H)、7.46−7.57(m、J=8.24Hz、1H)、7.38(d、J=1.84Hz、2H)、7.10−7.32(m、6H)、6.72−6.83(m、2H)、6.19−6.31(m、2H)、5.17−5.28(m、2H)、5.02−5.11(m、J=6.72Hz、2H)、4.05(t、J=8.40Hz、2H)、3.71−3.85(m、4H)、3.53(s、6H)、2.05−2.21(m、4H)、1.94(s、6H)、1.64−1.78(m、2H)、0.77−0.95(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約01nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例47) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例45Eからの生成物を、ヘキサン/THF/MeOHの混合物(85/7.5/7.5)で溶離を行うキラパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm11.62−12.13(m、2H)、7.59−7.71(m、J=8.13Hz、3H)、7.46−7.57(m、J=8.24Hz、1H)、7.38(d、J=1.84Hz、2H)、7.10−7.32(m、6H)、6.72−6.83(m、2H)、6.19−6.31(m、2H)、5.17−5.28(m、2H)、5.02−5.11(m、J=6.72Hz、2H)、4.05(t、J=8.40Hz、2H)、3.71−3.85(m、4H)、3.53(s、6H)、2.05−2.21(m、4H)、1.94(s、6H)、1.64−1.78(m、2H)、0.77−0.95(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例48) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例48A (2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−3,4−ジオール (1R,1′R)−1,1′−((4R,5R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4,5−ジイル)ジエタン−1,2−ジオール(200mg、0.90mmol)のメタノール(6mL)およびジクロロメタン(3mL)中溶液に、ヨードベンゼン・ジアセテート(696mg、2.16mmol)を加え、溶液を室温で5時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に0.1M H₂SO₄(4mL)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。固体NaHCO₃でpHを約6に調節し、4−tert−ブチルアニリン(287μL、1.80mmol)を加え、次に4−ベンジルオキシフェニルボロン酸(369mg、1.62mmol)およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール(4mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、H₂O、0.33M K₃PO₄、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを0%から20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(249mg、46%)。実施例48B (2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン実施例48Aからの生成物(200mg、0.33mmol)のTHF(2.1mL)およびDMF(0.7mL)中溶液に0℃で水素化ナトリウム、鉱油中60%品(40.0mg、1.0mmol)を少量ずつ加え、撹拌を0℃で20分間続けた。ヨードメタン(0.046mL、0.734mmol)を加え、撹拌を室温で終夜続けた。酢酸エチルで希釈し、飽和NH₄Cl、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを0%から20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(170mg、80%)。実施例48C 4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ジフェノール実施例48Bからの生成物(168mg、0.268mmol)の酢酸エチル(3mL)中溶液に10%パラジウム/炭素(17mg)を加え、フラスコを排気し、H₂ガスを再充填した。溶液をH₂ガス風船下に20時間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をエーテルと共沸させて、標題化合物(120mg、100%)を白色固体として得た。実施例48D 4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート) 実施例48Cからの生成物(117mg、0.261mmol)のDMF(1.3mL)中溶液に、K₂CO₃(81mg、0.588mmol)および1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(0.101mL、0.575mmol)を加え、溶液を100℃で1時間撹拌した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して油状物を得て、それを0%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(195mg、収率73.7%)。実施例48E (2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシ−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン圧力管に、実施例48Dからの生成物(193mg、0.191mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(102mg、0.401mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−Phos)(14.55mg、0.031mmol)、酢酸カリウム(112mg、1.145mmol)およびジオキサン(1.5mL)を加え、溶液をN₂ガスで30分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.99mg、7.63μmol)を加え、脱気をさらに10分間続けた。管を密閉し、撹拌しながら100℃で終夜加熱した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濾液を3−(メルカプトプロピル)シリカゲルで1時間処理した。溶液を濾過し、溶媒を除去して黄色固体を得て、それを0%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(99mg、収率78%)を白色固体として得た。実施例48F 2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル密閉した管で、実施例48Eからの生成物(97mg、0.145mmol)、実施例26Dからの生成物(115mg、0.363mmol)、1M Na₂CO₃(0.363mL、0.363mmol)、EtOH(1.0mL)およびトルエン(1.0mL)を合わせ、溶液をN₂ガスで30分間脱気した。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(10.63mg、0.015mmol)を加え、脱気をさらに10分間続けた。管を密閉し、100℃で3時間加熱した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を0%から2%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う12gシリカゲルカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(85mg、収率66.1%)。実施例48G ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例48Fからの生成物(83mg、0.094mmol)のジクロロメタン(1.0mL)中溶液にTFA(1.0mL、12.98mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をジクロロメタンと2回共沸させた。残留物を真空下に1時間置いて最終的に残った微量のTFAを除去した。この残留物(64.2mg、0.094mmol)に、DMSO(500μL)と次に(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(41.1mg、0.234mmol)、HATU(89mg、0.234mmol)およびヒューニッヒ塩基(82μL、0.469mmol)を加えた。pHを調べ、追加のヒューニッヒ塩基を加えてpHを約9に調節した。撹拌を室温で1時間続けた。溶液を酢酸エチルで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して粗残留物を得た。60分間かけて0%から4%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製を行って、標題化合物(7.5mg、収率8.01%)を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm0.86(s、12H)1.13(s、9H)1.86−2.02(m、2H)2.02−2.12(m、2H)2.12−2.25(m、2H)2.25−2.41(m、1H)2.90−3.17(m、2H)3.43(s、6H)3.53−3.65(m、2H)3.70(s、6H)3.74−3.89(m、2H)4.16−4.26(m、2H)4.26−4.37(m、1H)5.18−5.26(m、2H)5.26−5.32(m、2H)5.33−5.41(m、2H)6.28(d、J=8.78Hz、2H)6.89−6.99(m、2H)7.16(s、2H)7.20(s、2H)7.22(s、2H)7.26(s、4H)7.30−7.48(brs、1H)7.58−7.82(brs、2H)10.08−10.42(brs、1H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例49) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例49A 2−(2−アミノ−5−ブロモフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル 2−アミノ−4−ブロモアニリン(6.0g、32.1mmol)、Boc−Pro−OH(6.90g、32.1mmol)およびHATU(13.42g、35.3mmol)の脱水DMSO(160mL)中溶液をジイソプロピルエチルアミン(14.0mL、10.4g、80mmol)で処理し、次に室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって褐色固体を得て、それを次の段階で直接用いた。実施例49B 2−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例49Aの化合物の氷酢酸中溶液(75mL)を60℃で3時間加温した。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、減圧下に濃縮した。酢酸の残りをトルエンとの共沸(2回)によって除去し、残留物を25%から75%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う360gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、生成物(10.0g、85%)を明ベージュ剛性泡状物として得た。実施例49C 2−(6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例49Bの化合物(2.25g、6.14mmol)の脱水THF(25mL)中溶液を水素化ナトリウム(オイル中60%品295mg、177mg、7.37mmol)で処理し、次に室温で1時間撹拌した。次に、溶液をSEM−クロライド(1.20mL、1.13g、6.76mmol)で処理し、次に室温で18時間撹拌した。水を加えることで混合物を反応停止し、混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって油状物を得て、それを20%から75%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う100gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、生成物(2.24g、73%)を粘稠な油状物として得て、それは数日間置いた後に固化した。両方の位置異性体SEM誘導体のこの混合物は、分離せずに次の段階で用いた。実施例49D 2−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル再密閉可能な圧力管中、実施例49Cの化合物(2.24g、4.51mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.26g、4.96mmol)および酢酸カリウム(1.33g、13.53mmol)の脱水ジオキサン(23mL)中溶液を、30分間の窒素吹き込みによって脱気した。溶液を1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(111mg、0.14mmol)で処理してから、さらに5分間脱気した。圧力管を密閉し、90℃で4時間加温した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水および飽和塩化ナトリウム溶液による抽出を行った。溶液を脱水し(Na₂SO₄)、3−メルカプトプロピル)シリカゲルとともに1時間撹拌した。濾過および減圧下での濃縮後、褐色油状物を15%から70%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う100gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、生成物(1.99g、81%)を白色剛性泡状物として得た。実施例49E 2−(6−((2S,3R,4R,5S)−5−(2−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル 2,3−O−イソプロピリデン−D−マンニトール(144mg、0.65mmol)およびヨードベンゼン・アセテート(501mg、1.56mmol)の2:1メタノール−ジクロロメタン(3mL)中溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して白色ペーストを得て、それを0.1M硫酸溶液(1.0mL)に懸濁させ、次に室温で18時間撹拌した。その溶液を固体重炭酸ナトリウムを加えることでpH6に調節し、次に4−tert−ブチルアニリン(206μL、193mg、1.30mmol)、実施例49Dからの生成物(634mg、1.17mmol)およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール(2.6mL)を加えた。次に、溶液を70℃で5時間加温した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、0.33M三塩基性リン酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって褐色油状物を得て、それを15%から85%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う50gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、回収ボロン酸エステル(208mg)を粘稠褐色油状物として得た。カラムを0%から20%メタノール/ジクロロメタンで再度溶離して、生成物(159mg、23%)を褐色固体として得た。実施例49F 2−(6−((2S,3R,4R,5S)−5−(2−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例49Eからの生成物(154mg、0.14mol)の脱水THF中溶液を水素化ナトリウム(オイル中60%品13mg、8mg、0.33mmol)で処理し、次に室温で30分間撹拌した。混合物をヨウ化メチル(19μL、43mg、0.30mmol)で処理し、次に室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えることで反応停止した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって褐色油状物を得て、それを0%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う25gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順により、生成物(121mg、77%)をベージュ泡状物として得た。実施例49G (S)−5,5′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール) 実施例49Fの化合物(111mg、0.10mmol)のエタノール(1mL)中溶液を4N塩酸溶液(2.0mL)で処理し、次に60℃で18時間加温した。溶液を冷却し、減圧下にエタノール−トルエン混合物(2回)とともに濃縮して、4塩酸塩を明黄色固体として得た。この取得物をメタノール(3mL)に溶かし、アンバーライト(Amberlyte)IRA400(OH−型、1.4ミリ当量/g、577mg、0.81ミリ当量)とともに1時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、生成物(29mg、45%)を明琥珀色ガラス状物として得た。実施例49H ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例49Gの化合物(29mg、0.046mmol)、HOBt水和物(18mg、0.114mmol)、EDAC(22mg、0.114mmol)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(20mg、0.114mmol)の脱水DMF(0.5mL)中溶液を0℃で、N−メチルモルホリン(15μL、14mg、0.137mmol)で処理し、次に0℃で30分間撹拌し、昇温させて室温として2時間経過させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水(3回)および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって油状物を得て、それをメタノールに溶かし、少量の炭酸カリウムで処理した。1時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得て、それを0%から15%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う25gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製して、生成物(14mg、32%)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.39(m、4H)、7.30(m、4H)、7.07(t、J=9.1Hz、2H)、6.87(m、2H)、6.31(d、J=8.9Hz、1H)、5.54(m、2H)、5.14(dd、J=7.6、4.6Hz、2H)、4.14(m、2H)、3.77(m、4H)、3.51(m、6H)、3.28(m、6H)、2.15(m、4H)、1.04(s、9H)、0.86(m、12H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。 (実施例50) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−(ペンタフルオロチオ)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例50A 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−(ペンタフルオロチオ)フェニル)−1H−ピロール 4−tert−ブチルアニリンに代えて4−アミノフェニルサルファーペンタフルオリドを用い、実施例26Fからの方法を用いて、標題化合物を実施例26Eからの生成物から製造して所望の化合物を得た。実施例50B 1−(4−(ペンタフルオロチオ)フェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール実施例26Fからの生成物に代えて実施例50Aからの生成物を用い、実施例26Gからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。実施例50C 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−(ペンタフルオロチオ)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル実施例26Gからの生成物に代えて実施例50Bからの生成物を用い、実施例26Hからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。実施例50D 4,4′−(4,4′−(1−(4−(ペンタフルオロチオ)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−(ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例26Hからの生成物に代えて実施例50Cからの生成物を用い、実施例26Iからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。実施例50E ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−(ペンタフルオロチオ)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例26Iからの生成物に代えて実施例50Dからの生成物を用い、実施例26Jからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。¹H NMR(DMSO−d6;400MHz):δ11.75(brs、2H)、7.88(m、2H)、7.56(見かけのd、J=8.35Hz、4H)、7.45(brs、2H)、7.27(m、4H)、6.96(見かけのd、J=8.35Hz、4H)、6.50(s、2H)、5.04(m、2H)、4.03(m、2H)、3.78(m、4H)、3.53(s、6H)、2.11−1.85(m、10H)、0.86(d、J=6.72Hz、6H)、0.82(d、J=6.72Hz、6H)。標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。 (実施例51) ジメチル([1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例19D(150mg)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸を、実施例19Eの方法を用いて処理して(溶媒としてDMFを代わりに使用)、標題化合物を得て、それを勾配シリカゲルクロマトグラフィー(30%から70%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した(70mg)。¹H NMR(500MHz、DMSO−D6)δ9.76(s、2H)、7.16(d、J=8.7、4H)、7.06(d、J=8.4、2H)、6.92(t、J=8.7、2H)、6.83(dd、J=5.0、8.9、2H)、6.71(d、J=8.7、4H)、6.14(s、2H)、4.15(dd、J=5.1、7.9、2H)、3.77(t、J=8.5、2H)、3.59−3.50(m、2H)、3.40−3.31(m、2H)、3.27(s、6H)、1.95−1.82(m、2H)、1.79−1.52(m、8H)、0.67(d、J=6.8、6H)、0.62(d、J=6.7、6H)。MS(ESI;M+H)m/z=853。 (実施例52) ジメチル([1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例1Aを、4−フルオロ−2−メチルアニリンおよび実施例19A、19B、19C、19Dおよび51からの方法を用いて処理して((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸を用いた。)、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ9.98(s、2H)、7.44−7.36(m、5H)、7.09−6.96(m、8H)、6.42(s、2H)、4.39(dd、J=5.5、8.1、2H)、4.19(d、J=8.7、2H)、3.80−3.70(m、2H)、3.65−3.56(m、2H)、3.52(s、6H)、2.20−2.06(m、2H)、1.97−1.91(m、2H)、1.90−1.76(m、4H)、1.63(s、3H)、0.94(s、18H)。MS(ESI;M+H)m/z=895。 (実施例53) ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例53A ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル({(2R,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例23Bからの生成物(84mg、0.142mmol)のDMSO(1.5mL)中溶液に、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(62.2mg、0.355mmol)、HATU(135mg、0.355mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.074mL、0.426mmol)を加え、得られた混合物を室温で90分間撹拌し、H₂O(1mL)とEtOAc(2mLで2回)との間で分配した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。脱水剤を濾去し、粗生成物を1%から3%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を1:1混合物として得た。実施例53B ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例53Aからの生成物を、1:1ヘキサン:(1:1EtOH:2−PrOH)を用いるキラルパックAD−Hカラムで分離した。標題化合物は溶出した最初の成分であった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.88(d、J=6.61Hz、6H)、0.93(d、J=6.61Hz、6H)、1.63−1.72(m、2H)、1.78−2.06(m、8H)、2.06−2.20(m、2H)、3.52(s、6H)、3.56−3.67(m、2H)、3.73−3.86(m、2H)、4.03(t、J=8.51Hz、2H)、4.42(dd、J=7.92、4.88Hz、2H)、5.27(d、J=6.61Hz、2H)、6.36(d、J=8.67Hz、2H)、7.14(d、J=8.57Hz、4H)、7.25(d、J=8.89Hz、2H)、7.31(d、J=8.35Hz、2H)、7.52(d、J=8.57Hz、4H)、10.01(s、2H);MS(ESI)m/z906.3(M+H)⁺。 (実施例54) ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例53Aからの生成物を、1:1ヘキサン:(1:1EtOH:2−PrOH)を用いるキラルパックAD−Hカラムで分離した。標題化合物は溶出した2番目の成分であった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.87(d、J=6.61Hz、6H)、0.92(d、J=6.72Hz、6H)、1.64−1.74(m、2H)、1.78−2.06(m、8H)、2.06−2.22(m、2H)、3.52(s、6H)、3.56−3.67(m、2H)、3.75−3.86(m、2H)、3.97−4.08(m、2H)、4.37−4.48(m、2H)、5.28(d、J=6.51Hz、2H)、6.36(d、J=8.78Hz、2H)、7.14(d、J=8.57Hz、4H)、7.25(d、J=8.89Hz、2H)、7.30(d、J=8.24Hz、2H)、7.52(d、J=8.57Hz、4H)、10.01(s、2H);MS(ESI)m/z906.3(M+H)⁺。 (実施例55) ジメチル([(2R,5S)4−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例55A 1,4−ビス(3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン無水塩化亜鉛(II)(5.42g、39.7mmol)を窒素下に脱水ベンゼン(50mL)中で撹拌しながら、ジエチルアミン(3.10mL、29.8mmol)およびt−ブタノール(2.85mL、29.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌して濁った溶液を得た。これに1−(3−ニトロフェニル)エタノン(4.97g、29.8mmol)と次に2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)エタノン(5.00g、19.87mmol)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、大部分のベンゼンを傾斜法によって除去した。得られた混合物を分液漏斗中にて5%硫酸(25mL)で処理し、水相を抜き取って除去した。有機相を水で洗浄した(25mLで2回)。3回目の洗浄で乳濁液となった。漏斗の内容物を抜いて多量の水(750mL)に投入し、それに塩化ナトリウムを加え、油状物/水混合物を高撹拌した。メタノールを少量ずつ加えて(75mL)、油状物の分散と生成物の固化促進を試みた。ほぼ48時間撹拌した後、生成物が固化し、減圧濾過によってそれを回収した。フィルターケーキを水洗し、最初に風乾し、次に55℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体として得て(5.85g、収率90%)、それを次の段階で直接用いた。実施例55B 1,4−ビス(3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例55A(2.71g、8.26mmol)のエタノール(150mL)中懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム(0.6173g、17.74mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水(約50mL)で反応停止し、濃縮してペーストとし、それを1:1MeOH:THFに取った。この懸濁液をセライト層で濾過し、濃縮した。残留物をトルエンに取り、撹拌しながら加熱して白色ペーストを形成し、それを超音波処理し、濾過可能な固体が生成するまで擦った。これを濾過し、トルエンで洗い、真空乾燥して、標題化合物2.84g(100%)をオフホワイト固体として得た。MS(DCI)m/z350(M+NH₄)⁺。実施例55C ジメタンスルホン酸1,4−ビス(3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例55B(0.5089g、1.531mmol)およびトリエチルアミン(0.65mL、4.66mmol)のTHF(10mL)中溶液を冷却し(0℃)、それにメタンスルホニルクロライド(0.3mL、3.87mmol)を滴下した。反応液を氷浴から外し、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得て、それを精製せずに用いた。実施例55D 1−(4−フルオロフェニル)−2,5−ビス(3−ニトロフェニル)ピロリジン実施例55C(0.733g、1.5mmol)を4−フルオロアニリン(1.5mL、15.63mmol)およびDMF(3mL)と混合した。反応液を50℃で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機部分を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。取得物をEtOAcに溶かし、残留アニリンを除去するための1M HCl(2回)、水(1回)、飽和NaHCO₃水溶液(1回)およびブライン(1回)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮して、標題化合物をトランスおよびシス異性体の混合物として得た(0.45g、73%)。実施例55E 3,3′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン実施例55D(0.45g、1.105mmol)のTHF(7mL)/EtOH(7mL)中溶液にN₂下で、Pd/C(0.0527g、0.050mmol)のTHF(2mL)中懸濁液を加えた。フラスコにH₂を吹き込み、1気圧H₂下に20時間撹拌した。反応液をセライト層で濾過し、約100mLの(1:1EtOH:THF)で洗い、溶媒を減圧下に除去した。取得物を精製せずに用いた。MS(DCI)m/z348(M+H)⁺。実施例55F 2,2′−(3,3′−((2S,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例55E(0.382g、1.1mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(0.5950g、2.76mmol)およびHATU(0.9196g、2.419mmol)のジクロロメタン(12mL)中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.58mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮して褐色残留物を得た。残留物をエーテルに取り、超音波処理し、濾過して、標題化合物を黄褐色固体として得た。トランス異性体がエーテル溶液中に残り、それについては実施例83でさらに記載している。LC/MS Rt2.27m/z742(M+H)⁺。実施例55G (2S,2′S)−N,N′−(3,3′−((2S,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例55F(0.4033g、0.544mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液にTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。90分後、反応液を濃縮した。残留物を順次に溶媒に溶かし、それから減圧下に濃縮したが、その溶媒はジクロロメタン(2回)、メタノール(2回)およびエーテル(1回)であった。この半固体をジクロロメタンに取り、飽和NaHCO₃水溶液(2回)、水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過して、標題化合物を得た。LC/MS Rt1.31m/z542(M+H)⁺。実施例55H ジメチル([(2R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例55G、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(0.2600g、1.374mmol)およびHATU(0.4527g、1.191mmol)のジクロロメタン(15mL)中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.86mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液ジクロロメタンをで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%EtOAc/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物0.14g(30%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.96(s、9H)、0.98(s、9H)、2.06−1.71(m、8H)、2.25−2.07(m、2H)、2.42(t、J=7.1、2H)、3.54(d、J=3.2、6H)、3.72−3.59(m、2H)、3.86−3.72(m、2H)、4.22(d、J=8.9、2H)、4.51−4.37(m、2H)、4.69(t、J=11.9、2H)、6.42−6.28(m、2H)、6.96−6.83(m、2H)、7.08(t、J=8.5、2H)、7.39−7.18(m、4H)、7.76−7.54(m、4H)、10.03(d、J=9.8、2H)。MS(ESI)m/z884(M+H)⁺、882(M−H)⁺。 (実施例56) ジメチル([1−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例1Aを、4−クロロアニリンおよび実施例19A、19B、19C、19Dおよび51からの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(72mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.00(s、2H)、7.45−7.36(m、6H)、7.31(d、J=8.3、2H)、7.04(d、J=8.4、2H)、6.96(d、J=8.6、4H)、6.39(s、2H)、4.44−4.37(m、2H)、4.06−3.99(m、2H)、3.85−3.74(m、2H)、3.67−3.56(m、2H)、3.52(s、6H)、2.20−2.06(m、2H)、2.04−1.79(m、8H)、0.92(d、J=6.7、6H)、0.88(d、J=6.7、6H)。MS(ESI;M+H)m/z=869。 (実施例57) ジメチル([1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例55Aを、実施例19A、19B、19C、19Dおよび19Eの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.99−0.84(m、12H)、2.05−1.76(m、8H)、2.22−2.05(m、2H)、3.53(s、6H)、3.70−3.56(m、2H)、3.88−3.71(m、2H)、4.11−3.93(m、2H)、4.42(dd、J=4.9、7.9、2H)、6.40(s、2H)、6.54(d、J=7.9、2H)、7.18−6.98(m、6H)、7.34(dd、J=8.3、15.4、4H)、7.55(s、2H)、9.96(d、J=11.2、2H)。MS(ESI)m/z852(M+H)⁺。 (実施例58) ジメチル({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例58A 2,5−ビス(4−ニトロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロール実施例1Aからの生成物(1.00g、3.05mmol)の酢酸(30mL)中スラリーに、4−(トリフルオロメチル)アニリン(1.9mL、15mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下に加熱して170℃として15分間経過させた。冷却された混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、15分間高撹拌し、濾過した。粗生成物を0%から30%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して標題化合物を得た(110mg、収率8%)。実施例58B ジメチル({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例58Aを、実施例19B、19C、19Dおよび51の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(44mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.01(s、2H)、7.71(d、J=8.6、2H)、7.42(d、J=8.7、4H)、7.31(d、J=8.2、2H)、7.22(d、J=8.3、2H)、6.95(d、J=8.6、4H)、6.43(s、2H)、4.39(dd、J=5.2、8.1、2H)、4.03(d、J=8.3、2H)、3.85−3.75(m、2H)、3.66−3.56(m、2H)、3.52(s、6H)、2.18−2.08(m、2H)、2.01−1.79(m、8H)、0.92(d、J=6.7、6H)、0.87(d、J=6.6、6H)。MS(ESI;M+H)m/z=903。 (実施例59) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−フェニルピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例59A 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例42Bおよびアニリンを、実施例39D、42Dおよび42Eの方法を用いて処理して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI)m/z770(M+H)⁺。実施例59B 4,4′−{[(2R,5S)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル]ジベンゼン−4,1−ジイル}ビス{2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール}(ACDv12) 実施例59Aの生成物(30mg、0.039mmol)に、ジメトキシエタン(1.5mL)および4N塩酸/ジオキサン溶液(3mL)を加え、得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物9.8mg(44%)およびトランスジアステレオマーの混合物8.5mgを得て(MS(ESI)m/z570(M+H)+)、それを実施例89に記載の方法に従ってさらに処理した。標題化合物に関して:MS(ESI)m/z570(M+H)⁺。実施例59C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−フェニルピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート DMSO(1mL)中の実施例59Bからの生成物(9.8mg、0.012mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(5.4mg、0.031mmol)およびHATU(10.3mg、0.027mmol)に、ヒューニッヒ塩基(0.017mL、0.098mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物4.5mg(4,1%)を得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm14.50(bs、2H)、7.99(s、2H)、7.78(m、4H)、7.65(m、4H)、7.32(m、2H)、7.02(t、J=8.0Hz、2H)、6.63(t、J=7.4Hz、1H)、6.40(d、J=8.2Hz、2H)、5.11(t、J=6.9Hz、2H)、4.83(m、2H)、4.10(t、J=7.7Hz、2H)、3.82(m、6H)、3.48(s、6H)、2.40(m、2H)、2.08(m、2H)、2.00(m、6H)、1.85(m、2H)、0.85(m、2H)、0.80(m、12H);MS(ESI)m/z884(M+H)⁺。 (実施例60) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例60A ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例34Dからの生成物(29.0mg、0.05mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(20.81mg、0.110mmol)、EDC(21.09mg、0.110mmol)、HOBT(16.85mg、0.110mmol)およびN−メチルモルホリン(0.027mL、0.250mmol)をDMF(2mL)中で合わせた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(50%から80%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(32mg、69%)をトランスジアステレオマーの混合物として得た。実施例60B ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例60Aからの生成物をヘキサン:(2:1 IPA:EtOH)の3:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.97(s、18H)1.11(s、9H)1.60−1.65(m、2H)1.79−1.91(m、4H)1.94−2.03(m、2H)2.10−2.18(m、2H)2.44−2.50(m、2H)3.54(s、6H)3.59−3.67(m、2H)3.71−3.82(m、2H)4.21(d、J=8.89Hz、2H)4.43(dd、J=7.92、5.42Hz、2H)5.14(d、J=6.40Hz、2H)6.18(d、J=8.89Hz、2H)6.94(d、J=8.78Hz、2H)7.08(d、J=8.78Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.50(d、J=8.46Hz、4H)9.99(s、2H);MS(ESI+)m/z923(M+H)⁺。 (実施例61) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例60Aからの生成物を、ヘキサン:(2:1 IPA:EtOH)の3:1混合物で溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(s、18H)1.11(s、9H)1.60−1.66(m、2H)1.78−1.92(m、4H)1.94−2.04(m、2H)2.08−2.19(m、2H)2.42−2.50(m、2H)3.54(s、6H)3.59−3.67(m、2H)3.74−3.81(m、2H)4.20(d、J=8.89Hz、2H)4.43(dd、J=7.97、5.37Hz、2H)5.15(d、J=6.29Hz、2H)6.17(d、J=8.89Hz、2H)6.94(d、J=8.89Hz、2H)7.07(d、J=8.89Hz、2H)7.13(d、J=8.46Hz、4H)7.50(d、J=8.57Hz、4H)9.99(s、2H);MS(ESI+)m/z923(M+H)⁺。 (実施例62) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例62A 4,4′−{[(2R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ジベンゼン−4,1−ジイル}ビス{2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール}(ACDv12) CH₂Cl₂(1mL)中の実施例45Cからの生成物(0.15g、0.190mmol)をTFA(1mL)で処理し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。粗生成物を10%から100%CH₃CN/0.1%TFA水溶液の溶媒勾配を用いるC18シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のシス−ピロリジン異性体は溶出した2成分のうちの2番目のものであった。純粋なシス−異性体を含む分画を集め、減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO₃水溶液とCH₂Cl₂:2−PrOHの3:1混合物との間で分配した(3回)。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(32mg、28%)。実施例62B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸に代えて(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸を用いた以外は、実施例62Aからの生成物(32mg、54mmol)について実施例5Dに記載の方法を行って、標題化合物を得た(34mg、69%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.93(m、12H)、1.78−2.24(m、12H)、2.37−2.46(m、2H)、3.54(s、6H)、3.68−3.87(m、4H)、4.66−4.79(m、2H)、5.02−5.13(m、2H)、6.39(dd、J=9.16、4.50Hz、2H)、6.81−6.92(m、2H)、7.23−7.34(m、2H)、7.39−7.80(m、12H)、11.67−12.12(m、2H);MS(ESI)m/z902.7(M+H)⁺。 (実施例63) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2R,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例63A (2R,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン実施例42Bからの生成物(11.13g、20.0mmol)および4−(トリフルオロメチル)アニリン(アルドリッチ、32.2g、200mmol)をDMF(50mL)中で合わせ、50℃で窒素下に16時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで処理し、10分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液の有機層をブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から1%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.0g、10%)を2番目に溶出する立体異性体として得た。MS(ESI+)m/z526(M+H)⁺。実施例63B メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2R,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例63Aからの生成物(1.0g、1.90mmol)を、実施例42D、42E、42Fおよび42Gに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δ0.80−0.95(m、12H)1.83−2.18(m、14H)3.54(s、6H)3.79(d、J=6.18Hz、3H)3.97−4.15(m、3H)4.87(d、J=4.88Hz、2H)5.02−5.14(m、2H)6.54(d、J=8.67Hz、2H)7.15−7.80(m、14H)11.56−12.30(m、2H);MS(ESI+)m/z953(M+H)⁺。 (実施例64) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例64A (2S,2′R)−2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール)ビストリフルオロ酢酸塩実施例42Cを、実施例42D、42Eおよび42Fの方法を用いて処理して、シス/トランスピロリジン異性体の混合物を得た。立体異性体の混合物を80%(0.1%TFA/水):20%CH₃CN 10mLに溶かし、13g C18シリカカラムに乗せた。カラムを0.1%TFA(水溶液):CH₃CN;25分かけての80/20から50:50の勾配で溶離して、標題化合物のシス立体異性体を明黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た(88.6mg、58%)。実施例64B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例64Aからの生成物をDMF 1mLに溶かし、DMF 0.5mL中に(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.41g、0.232mmol)、HOBt(0.036g、0.232mmol)、EDAC(0.045g、0.232mmol)および4−メチルモルホリン(0.138g、0.150mL、1.364mmol)を含む冷却した(0℃から5℃)溶液に滴下した。溶液のpHを測定したところ、8であることが認められた。反応液を氷浴で合計3.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc 50mLで希釈し、10%NaHCO₃、10%NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去してピンク様油状物を得た。その油状物をCH₂Cl₂ 5mLに溶かし、12gシリカゲルカラムに乗せた。25分かけてのCH₂Cl₂/MeOH、99/1から94/6の勾配でカラムを溶離して、標題化合物を白色固体として得た(12.5mg、11%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.85(s、12H)1.13(s、9H)1.95(s、6H)2.15(s、4H)2.50(s、3H)3.43(s、1H)3.54(s、5H)3.80(s、4H)4.05(s、2H)4.70(s、2H)5.07(s、1H)6.36(d、J=8.78Hz、2H)7.01(s、2H)7.28(s、2H)7.47(s、6H)7.70(s、4H)11.71(s、2H)12.09(s、2H)。ESI+:940.8。 (実施例65) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−フェニル−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例65A 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′R)−tert−ブチル実施例26Eおよびアニリンを、実施例19A、26Gおよび26Hの方法を用いて処理して標題化合物を得た(150mg)。実施例65B (S)−4,4′−(4,4′−(1−フェニル−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例65Aからの生成物(186mg、0.243mmol)のジオキサン(5mL)中懸濁液に、HCl/ジオキサン(5mL、20mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。実施例65C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−フェニル−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート DMF(1.6mL)中のN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(90mg、0.47mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(72mg、0.47mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(82mg、0.47mmol)および4−メチルモルホリン(0.28mL、2.6mmol)からなる溶液を氷浴で冷却した。この混合物に、実施例65Bからの生成物(150mg、0.23mmol)のDMF(0.5mL)中溶液を滴下した。pHが8に調節されるまで、追加の4−メチルモルホリンを混合物に加えた。反応液を3.5時間撹拌し、氷浴を外し、反応液をさらに16時間撹拌した。水を反応混合物に加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。残留物を多量の水と次にジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を0%から5%メタノール/CH₂Cl₂の溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.12−11.64(m、2H)、7.57−7.45(m、4H)、7.42−7.36(m、2H)、7.36−7.29(m、3H)、7.29−7.05(m、4H)、7.04−6.91(m、4H)、6.54−6.43(m、2H)、5.06−4.96(m、2H)、4.06−3.96(m、2H)、3.84−3.67(m、4H)、3.52(s、6H)、2.17−1.80(m、10H)、0.91−0.76(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=881。 (実施例66) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例66A (2R,5R)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジンおよび (2S,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン実施例42Bからの生成物(11.13g、20.0mmol)および4−(トリフルオロメチル)アニリン(32.2g、200mmol)をDMF(50mL)中で合わせた。混合物を50℃で窒素下に終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、1M HClで処理し、10分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液の有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(0%から1%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物(500mg、5%)は、二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーの混合物として得られた。実施例66B (2R,5R)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジンおよび (2S,5S)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン実施例66Aからの生成物(500mg、0.952mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(725mg、2.86mmol)、酢酸カリウム(374mg、3.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(66.8mg、0.095mmol)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、85℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、ヘキサンから酢酸エチル/ヘキサン(10%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをジクロロメタン/ヘキサン(1:3)で磨砕して、標題化合物を得た(370mg、63%)。実施例66C 2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチルおよび 2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例66Bからの生成物(257mg、0.415mmol)、実施例26Dからの生成物(341mg、1.079mmol)、三塩基性リン酸カリウム(352mg、1.660mmol)および1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィン)フェロセンパラジウムジクロライド(27.0mg、0.041mmol)をTHF(4.5mL)/水(1.5mL)中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、70℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物をメタノール/ジクロロメタン(1%から3%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(286mg、82%)を固体として得た。実施例66D (S)−4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール)および (S)−4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) ジオキサン(6mL)中の実施例66Cからの生成物(385mg、0.459mmol)に、4M塩酸/ジオキサン(10mL、40.0mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を高真空下で留去して、標題化合物(約360mg)を塩酸塩として得た。実施例66E メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメートおよびメチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例66Dからの生成物(360mg、0.459mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(161mg、0919mmol)、4−メチルモルホリン(0.404mL、3.68mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(194mg、1011mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(155mg、1.011mmol)をDMF(10mL)中で合わせた。混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとよび水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をメタノール/ジクロロメタン(1%から6%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(223mg、51%)を固体として得た。実施例66F メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例66Eからの生成物を、ヘキサン/THF/メタノールの混合物(8/1/1)で溶離を行うキラルパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.90(m、12H)1.71−1.77(m、2H)1.86−2.02(m、6H)2.09−2.18(m、4H)2.51−2.54(m、2H)3.53(s、6H)3.74−3.84(m、4H)4.04(t、J=8.35Hz、2H)5.06(dd、J=6.83、3.14Hz、2H)5.28−5.41(m、2H)6.41(d、J=8.67Hz、2H)7.12−7.33(m、8H)7.36−7.72(m、6H)11.62−12.13(m、2H)、MS(ESI+)m/z953(M+H)+。 (実施例67) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例66Eからの生成物を、ヘキサン/THF/メタノールの混合物(8/1/1)で溶離を行うキラルパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つのジアステレオマーのうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.79−0.91(m、12H)1.71−1.77(m、2H)1.88−2.01(m、6H)2.08−2.17(m、4H)2.51−2.54(m、2H)3.53(s、6H)3.74−3.82(m、4H)4.05(t、J=8.40Hz、2H)5.00−5.13(m、2H)5.29−5.40(m、2H)6.40(d、J=8.57Hz、2H)7.12−7.31(m、8H)7.36−7.72(m、6H)11.52−12.15(m、2H);MS(ESI+)m/z953(M+H)⁺。 (実施例68) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例68A 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)ピロリジン実施例42Bからの生成物(3.14g、5.64mmol)および4−シクロプロピルアニリン(6.01g、45.2mmol)をDMF(20mL)中で合わせた。混合物を50℃で窒素下に3時間撹拌した。反応混合物を1M HClと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(0.5%から1%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(2.12g、76%)を粘稠固体としての立体異性体の混合物として得た。実施例68B 1−(4−シクロプロピルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン実施例68Aからの生成物(2.12g、4.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.25g、12.79mmol)、酢酸カリウム(1.674g、17.05mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.299g、0.426mmol)を1,2−ジメトキシエタン(40mL)中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、85℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をヘキサンから酢酸エチル/ヘキサン(10%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをジエチルエーテル/ヘキサン(1/3)で磨砕して、標題化合物(1.05、42%)を白色固体としての立体異性体の混合物として得た。実施例68C 2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−シクロプロピルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例68Bからの生成物(1.04g、1.759mmol)、実施例26Dからの生成物(1.446g、4.57mmol)、PdCl₂(dppf)(0.129g、0.176mmol)および1.0M炭酸ナトリウム(4.57mL、4.57mmol)をエタノール(5mL)/トルエン(5mL)の混合溶媒中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム、ブラインとの間で分配し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から3%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.28g、90%)を固体としての立体異性体の混合物として得た。実施例68D (S)−4,4′−(4,4′−((2R,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例68Cからの生成物(1.27g、1.568mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶かした。混合物を冷却して0℃とし、トリフルオロ酢酸(8mL、104mmol)をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から10%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物(310mg、32%)は二つの立体異性体の2番目のものとして溶出した。実施例68E メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例68Dの生成物(90mg、0.148mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(51.7mg、0.295mmol)、4−メチルモルホリン(0.130mL、1.181mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(62.2mg、0.325mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(49.7mg、0.325mmol)をDMF(10mL)中で合わせた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から4%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(40mg、29%)を固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.39−0.47(m、2H)0.71−0.78(m、2H)0.82−0.92(m、12H)1.65−1.72(m、1H)1.82−2.03(m、8H)2.09−2.17(m、4H)2.40−2.45(m、2H)3.54(s、6H)3.75−3.83(m、4H)4.02−4.09(m、2H)4.64−4.75(m、2H)5.03−5.11(m、2H)6.32(d、J=8.67Hz、2H)6.73(d、J=8.35Hz、2H)7.29(d、J=8.02Hz、2H)7.37−7.81(m、10H)11.47−12.17(m、2H);MS(ESI+)m/z924.7(M+H)⁺。 (実施例69) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例69A (1R,4R)−1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジオール (S)−(−)−α、α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(3.81g、15.04mmol)に、23℃でTHF(140mL)を加えた。その薄いスラリーをホウ酸トリメチル(2.189mL、19.63mmol)で処理して透明溶液を形成した。1.5時間撹拌後、溶液を冷却して10℃から15℃とし、N,N−ジエチルアニリンボラン(33.1mL、186mmol)を注射器によって5から10分かけて加えた。軽い発熱とH₂発生が認められた。別の容器に、実施例26E(35.045g、88mmol)と次にTHF(140mL)を入れてスラリーを形成した。スラリーを冷却して10℃とした。冷却したボラン溶液を、内部温度を<25℃に維持しながら、カニューレによって前記ジオンスラリーに約5分間かけて移し入れた。移動が完了した後、スラリーを15℃で5分間維持し、次に温度を23℃で3時間維持した。反応完了後、溶液を冷却して5℃とし、メタノール(31.6mL、780mmol)を、温度を<20℃に維持するようにゆっくり加えた(注:激しい水素発生)。濁った溶液をさらに1時間混和して、反応停止が完全となるようにした。得られた濁り溶液をEtOAc(500mL)および1M HCl(220mL)で希釈した。相を分配し、有機相を1M HCl(220mLで2回)、H₂O(110mL)および25%NaCl水溶液(110mL)の順で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、EtOAcに溶かし、濾過し、濃縮し、EtOAc/ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た(16.92g;100%ee;単離収率47%)。実施例69B (2S,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン実施例69Aからの生成物(0.60g、1.500mmol)の脱水CH₂Cl₂(15mL)中混合物に0℃で、Et₃N(0.627mL、4.50mmol)を加え、均一溶液が得られるまで、得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。冷却した溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.292mL、3.75mmol)を滴下し、TLC(1:1EtOAc:ヘキサン)による決定で反応が完結するまで、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して固体を得て、それを真空乾燥した。固体を脱水DMF(5mL)に溶かし、4−tert−ブチルアニリン(2.39mL、15mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間撹拌し、1N HCl水溶液(30mL)とEtOAc(30mL)との間で分配した。有機層をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を0%から20%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た(0.71g、92%)。¹H NMRでは、この取得物がトランス:シスピロリジン異性体の87:13混合物であることが示された。実施例69C (2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン実施例69Bからの生成物(0.71g、1.38mmol)を、実施例42Dに記載の条件で処理して、標題化合物を無色固体として得た(0.56g、66%)。実施例69D 2,2′−(4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例69Cからの生成物(0.55g、0.91mmol)を、実施例42Eに記載の条件で処理して、標題化合物を得た(0.27g、36%)。実施例69E (S)−4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例69Dからの生成物(0.27g、0.33mmol)のCH₂Cl₂:TFAの1:1混合物(4mL)中溶液を室温で40分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和NaHCO₃水溶液とCH₂Cl₂:2−PrOHの3:1混合物(2回)との間で分配し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を非晶質固体として得た(0.18g、87%)。実施例69F メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2− [(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例69Eからの生成物(0.10g、0.16mmol)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(76mg、0.40mmol)の脱水DMSO(1.6mL)中混合物に、HATU(152mg、0.40mmol)およびヒューニッヒ塩基(84μL、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌し、H₂O(5mL)とEtOAc(5mLで2回)との間で分配した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をMeOH(1mL)に溶かした。その溶液に、固体K₂CO₃(1から2mg)を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を0%から5%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.12g、78%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.94(s、18H)、1.10(s、9H)、1.63−1.77(m、2H)、1.84−2.25(m、10H)、3.55(s、6H)、3.66−3.87(m、2H)、4.16−4.28(m、2H)、5.03−5.12(m、2H)、5.15−5.28(m、2H)、6.22(d、J=8.46Hz、2H)、6.93(d、J=8.67Hz、2H)、7.07(d、2H)、7.15(d、J=8.13Hz、4H)、7.23(d、1H)、7.38(d、J=1.41Hz、2H)、7.52(d、1H)、7.62(d、J=8.02Hz、4H)、11.66−12.10(m、2H)。MS(ESI)m/z969.1(M+H)⁺。 (実施例70) ジメチル([(2S、3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例70A tert−ブチル4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ジカーバメート 3,4−O−イソプロピリデン−D−マンニトール(444mg、2.0mmol)の2:1メタノール−ジクロロメタン(8mL)中溶液をヨードベンゼン・ジアセテート(1.54g、4.79mmol)で処理し、次に室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を0.1M硫酸溶液(4mL)に懸濁させ、次に室温で18時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを加えることで混合物をpH6に調節した。混合物を4−フルオロアニリン(383μL、444mg、4.00mmol)、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(853mg、3.60mmol)およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール(8mL)で順次処理した。混合物を50℃で2時間加温した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水、0.33M三塩基性リン酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって褐色固体を得て、それを5%から70%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行う100gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物(770mg、67%)をほぼ白色の固体として得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ7.35(d、J=8.3Hz、4H)、7.11(d、J=8.4Hz、4H)、6.67(t、J=8.8Hz、2H)、6.51(s、2H)、6.22(dd、J=9.1、4.3Hz、2H)、5.15(d、J=6.3Hz、2H)、4.26(d、J=5.7Hz、2H)、1.51(s、18H)。MS+ESIm/z(相対的存在比)580(100、M+H)、602(15、M+Na)、1159(18、2M+H)。実施例70B 二酢酸(2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3,4−ジイル実施例70Aの化合物(314mg、0.54mmol)、トリエチルアミン(227μL、164mg、1.65mmol)およびDMAP(13mg、0.11mmol)の1:1酢酸エチル−テトラヒドロフラン(2.8mL)中溶液を無水酢酸(128μL、138mg、1.35mmol)で処理し、次に室温で1時間撹拌した。混合物を水で処理し、次に室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって、標題化合物(330mg、92%)をそれ以降の使用に十分な純度のクリーム色固体として得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ7.32(d、J=8.4Hz、4H)、7.07(d、J=8.5Hz、4H)、6.66(t、J=8.8Hz、2H)、6.47(s、2H)、6.25(dd、J=9.2、4.3Hz、2H)、5.53(dd、J=5.5、1.9Hz、2H)、5.46(d、J=7.2Hz、2H)、1.83(s、6H)、1.51(s、18H)。MS+ESIm/z(相対的存在比)664(100、M+H)。実施例70C 二酢酸(2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3,4−ジイル・2塩酸塩 4N塩化水素/ジオキサン(8mL)の溶液を、実施例70Bの化合物(136mg、0.21mmol)で処理し、次に室温で2時間撹拌した(その間、モノ脱保護生成物が沈澱を開始し、ジクロロメタン約4mLを加えて、そのモノ塩酸塩を可溶化することによって反応を促進した。)。その混合物を過剰のエーテルに加え、生成物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。真空乾燥機注にて50℃で18時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物(92mg、84%)をオフホワイト粉末として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.28(m、8H)、6.81(t、J=8.9Hz、2H)、6.33(m、2H)、5.63(m、2H)、5.51(dd、J=5.5、1.9Hz、2H)、1.79(s、6H)。実施例70D (2S,3R,4R,5S)−2,5−ビス(4−アミノフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−3,4−ジオール 25mL丸底フラスコ中、実施例70C(160.5mg、0.299mmol)にMeOH(3mL)に溶かし、炭酸カリウム(165mg、1.197mmol)を加え、25℃で1.5時間撹拌した。固体を濾去し、MeOHで洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン(Alltech Extract−Clean)10gカラム、8%MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(85mg、75%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm4.10−4.19(m、2H)、4.73(d、J=2.71Hz、2H)、4.80−4.88(m、2H)、4.84(s、4H)、6.21(dd、J=9.22、4.55Hz、2H)、6.45(d、J=8.35Hz、4H)、6.72(t、J=8.95Hz、2H)、6.77(d、J=8.24Hz、4H);MS(DCI+)380(M+H)⁺。実施例70E 4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン乾燥機乾燥した25mL丸底フラスコ中、実施例70Dの生成物(83.6mg、0.220mmol)を窒素下に脱水THF(3mL)に溶かし、氷水浴で冷却して0℃とし、60重量%の鉱油中NaH分散品(18.51mg、0.463mmol)を加え、0℃で15分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(0.028mL、0.441mmol)をマイクロシリンジによって加え、0℃で1時間、次に25℃で3時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、残留物を真空乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、1%から2%MeOH/CH₂Cl₂の勾配)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(59mg、66%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm3.25(s、6H)、3.92−4.17(m、2H)、4.91(s、4H)、5.07−5.24(m、2H)、6.28(dd、J=9.16、4.50Hz、2H)、6.47(d、J=8.46Hz、4H)、6.73(t、J=8.95Hz、2H)、6.86(d、J=8.35Hz、4H);MS(DCI+)m/z408(M+H)⁺。実施例70F 2,2′−(4,4′−((2S,3R,3R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル 10mL丸底フラスコ中、実施例70Eの生成物(57mg、0.140mmol)を窒素下に脱水DMSO(1.2mL)に溶かし、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(76mg、0.350mmol)、HATU(137mg、0.350mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.073mL、0.420mmol)を加え、得られた明黄色溶液を25℃で1時間撹拌した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、H₂O(25mLで3回)およびブライン(15mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、3%MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(118mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.29(s、11H)、1.39(s、7H)、1.72−1.95(m、6H)、2.08−2.25(m、2H)、3.29(s、6H)、3.35−3.49(m、3H)、4.12(d、J=0.87Hz、2H)、4.15−4.29(m、2H)、5.30−5.45(m、2H)、6.28(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)、6.75(t、J=8.89Hz、2H)、7.19(d、J=8.35Hz、4H)、7.50(t、J=8.89Hz、4H)、9.70−10.14(m、2H);MS(APCI+)m/z802(M+H)⁺。実施例70G (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス((4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例70Fの生成物(112mg、0.140mmol)を窒素下に脱水CH₂Cl₂(1mL)に溶かし、TFA(1mL)を加え、25℃で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに再度溶かし、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に取り、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し(15mLで2回)、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(72mg、84%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.57−1.69(m、4H)、1.70−1.85(m、2H)、1.96−2.10(m、2H)、2.82−2.95(m、4H)、3.28(s、6H)、3.66(dd、J=8.84、5.58Hz、2H)、4.07−4.17(m、2H)、5.30−5.49(m、2H)、6.28(dd、J=9.16、4.39Hz、2H)、6.75(t、J=8.89Hz、2H)、7.18(d、J=8.57Hz、4H)、7.56(d、J=8.57Hz、4H)、9.90(s、2H);MS(ESI+)m/z602(M+H)⁺。実施例70H ジメチル([(2S、3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例70Gの生成物(69.3mg、0.115mmol)を窒素下に脱水DMF(1.2mL)に溶かし、冷却して0℃とし、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(50.4mg、0.288mmol)、HOBT・1水和物(44.1mg、0.288mmol)、EDAC(56.3mg、0.288mmol)およびN−メチルモルホリン(0.038mL、0.346mmol)をその順で加えた。冷却浴を外し、25℃で13ジ時間撹拌した。反応液をで希釈しEtOAc(50mL)、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5cm×15cm、6%MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(48mg、85%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.88(d、J=6.61Hz、6H)、0.93(d、J=6.72Hz、6H)、1.80−2.05(m、8H)、2.08−2.22(m、2H)、3.28(s、6H)、3.52(s、6H)、3.56−3.69(m、2H)、3.77−3.88(m、2H)、4.03(t、J=8.51Hz、2H)、4.07−4.16(m、2H)、4.43(dd、J=7.97、4.83Hz、2H)、5.29−5.44(m、2H)、6.27(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)、6.75(t、J=8.89Hz、2H)、7.17(d、J=8.46Hz、4H)、7.31(d、J=8.46Hz、2H)、7.49(d、J=8.57Hz、4H)、9.99(s、2H);MS(ESI+)m/z408(M+H)⁺。 (実施例71) ジメチル([(2S、3R,4R,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例70Dの生成物(58.5mg、0.097mmol)を窒素下に脱水DMF(1mL)に溶かし、冷却して0℃とし、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(46.0mg、0.243mmol)、HOBt・1水和物(37.2mg、0.243mmol)、EDAC(47.5mg、0.243mmol)および4−メチルモルホリン(0.032mL、0.292mmol)をその順で加えた。冷却浴を外し、終夜にわたり25℃で16時間撹拌した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5cm×15cm、4%MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た(66mg、72%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(s、18H)、1.79−1.94(m、4H)、1.94−2.06(m、2H)、2.10−2.22(m、2H)、3.28(s、6H)、3.54(s、6H)、3.58−3.70(m、2H)、3.71−3.86(m、2H)、4.06−4.15(m、2H)、4.21(d、J=8.89Hz、2H)、4.44(dd、J=7.92、5.31Hz、2H)、5.31−5.39(m、2H)、6.27(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)、6.75(t、J=8.89Hz、2H)、7.08(d、J=8.78Hz、2H)、7.17(d、J=8.57Hz、4H)、7.49(d、J=8.57Hz、4H)、9.99(s、2H)、MS(ESI+)m/z945(M+H)⁺。 (実施例72) ジメチル([1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例72A 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ジアニリン実施例1Aを、実施例26Fおよび19Bに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。MS(ESI、M+H)m/z=382。実施例72B 2,2′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例72Aからの生成物(0.310g、0.813mmol)のDMF(5mL)中溶液に、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(0.385g、1.79mmol)1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.274g;1.79mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.343g、1.79mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水に投入し、CH₂Cl₂で抽出した。有機抽出液を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをエーテルでの磨砕によって精製して、標題化合物325mg(51%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ1.25(s、24H)1.83(s、6H)2.15(s、2H)3.45(m、4H)4.18(s、2H)6.40(s、2H)6.98(s、6H)7.37(s、6H)9.98(s、2H)。実施例72C (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例72Bからの生成物(0.325g、0.419mmol)のCH₂Cl₂(5mL)中溶液に室温で、TFA(1.0mL)を加え、撹拌を5時間続けた。反応液を濃縮し、残留物を水と25%イソプロピルアルコール−CHCl₃との間で分配した。有機相を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、次の反応で直接用いた。MS(DCI;M+H)m/z=576。実施例72D ジメチル([1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例72Cからの生成物および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸からの生成物を、実施例72Bに記載の方法を用いて処理した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%から4%MeOH:CH₂Cl₂の1%勾配溶離)によって精製して、標題化合物129mg(35%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.89(s、12H)1.25(s、9H)1.89(s、6H)1.98(s、2H)2.13(s、2H)3.52(s、6H)3.61(s、2H)3.80(s、2H)4.00(s、2H)4.39(s、2H)6.38(s、2H)6.95(s、6H)7.34(s、8H)9.96(s、2H)。 (実施例73) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26Eおよび4−(メチルスルホニル)アニリンを、実施例26F、26G、26H、65Bおよび65Cの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(78mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.17−11.67(m、2H)、7.92−7.82(m、2H)、7.62−7.49(m、4H)、7.48−7.40(m、2H)、7.39−7.15(m、4H)、7.08−6.92(m、4H)、6.59−6.47(m、2H)、5.08−4.99(m、2H)、4.08−3.98(m、2H)、3.84−3.69(m、4H)、3.53(s、6H)、3.24(d、J=1.9、3H)、2.20−1.81(m、10H)、0.91−0.77(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=959。 (実施例74) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例74A 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール実施例26Eからの生成物および4−シクロヘキシルアニリン(Alfa)を、実施例26Fに記載の方法を用いて処理して、標題化合物1.23g(91%)を得た。¹H NMR(400MHz、ベンゼン−D6)δ1.09(s、5H)1.60(s、5H)2.14(s、1H)6.52(s、2H)6.67(s、4H)6.84(s、4H)7.11(s、4H)。実施例74B 1−(4−シクロヘキシルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール実施例74Aからの生成物を、実施例26Gに記載の方法を用いて処理して、標題化合物1.58g(60%)を得た。MS(ESI;M+H)m/z=630。実施例74C 2,2′−(5,5′−(4,4′−(1−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例74Bからの生成物(0.400g、0.635mmol)および実施例26Dからの生成物(0.442g、1.40mmol)のトルエン(3mL)およびエタノール(3mL)中溶液を1M炭酸ナトリウム(2mL)と次に1.1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド・ジクロロメタン錯体(0.052g、0.064mmol)で処理し、混合物を脱気し(真空/N₂パージを3回)、加熱して90℃として4時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物を25%イソプロピルアルコール−CHCl₃の間で分配した。有機相を脱水し(Na₂SO₄)、濃縮し、残留物をエーテルに取り、超音波処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物499mg(93%)を得た。MS(ESI;M+H)m/z=848。実施例74D (S)−5,5′−(4,4′−(1−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例74Cからの生成物を、実施例19Dに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。MS(ESI;M+H)m/z=648。実施例74E メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例74Dからの生成物(0.190g、0.293mmol)のDMF(5mL)中溶液に、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.113g、0.645mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.099g;0.645mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.124g、0.645mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に投入し、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(0%から4%MeOH−CH₂Cl₂の勾配溶離)によって精製して標題化合物100mg(35%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.84(d、J=6.62Hz、6H)0.87(d、J=6.72Hz、6H)1.20(m、2H)1.35(m、4H)1.78(m、4H)1.92(m、6H)2.10(m、4H)3.52(s、6H)3.76(m、4H)4.02(m、2H)5.03(m、2H)6.47(m、2H)6.99(m、6H)7.18(m、3H)7.27(m、2H)7.41(m、2H)7.51(m、4H)11.74(s、2H)。 (実施例75) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例74Dからの生成物および(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(Org.Process Res.Develop.2008,12,69)を、実施例74Eに記載の方法を用いて処理して、標題化合物165mg(57%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.86−0.96(m、18H)1.23(m、2H)1.36(m、4H)1.78(m、4H)1.88−2.00(m、4H)2.10(m、4H)3.54(s、6H)3.77(m、4H)4.21(m、2H)5.05(m、2H)6.46(s、2H)6.96−7.03(m、6H)7.19(m、2H)7.38−7.55(m、7H)7.70(d、J=8.35Hz、1H)7.97(d、J=8.46Hz、1H)11.76(s、2H)。 (実施例76) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド実施例76A 2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール実施例39Aからの生成物(1.2335g、3.41mmol)および4−tert−ブチルアニリン(0.8mL、5.07mmol)のトルエン(30mL)中混合物にTFA(0.6mL、7.79mmol)を加え、110℃で17時間加熱した。冷却した反応混合物をエーテル/水に投入し、良好な固体が生成するまで撹拌した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、ベンゼン−D6)δ1.02(s、9H)、6.48(d、J=3.8、1H)、6.52(d、J=3.8、1H)、6.63(d、J=8.5、2H)、6.80(d、J=8.5、2H)、6.84(d、J=8.9、2H)、6.89(d、J=8.5、2H)、7.10(d、J=8.5、2H)、7.70(d、J=8.9、2H)。実施例76B N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド実施例76Aを、実施例19B、55F、39E(反応温度=85℃)、39F、55Gおよび26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(0.14g)。¹H NMR(400MHz、メタノール−D4)δ0.94(ddd、J=21.1、19.5、6.7、12H)、1.30(s、10H)、2.36−1.92(m、10H)、3.63(s、6H)、3.76−3.67(m、1H)、3.89−3.78(m、1H)、4.02−3.89(m、2H)、4.19(d、J=7.9、2H)、4.50(dd、J=8.1、5.3、1H)、5.11(dd、J=7.6、5.5、1H)、6.39(d、J=3.7、1H)、6.43(d、J=3.6、1H)、7.01(dt、J=28.2、8.3、6H)、7.20(s、1H)、7.40(ddd、J=19.1、11.9、5.7、6H)MS(ESI)m/z913(M+H)⁺。 (実施例77) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(4−{5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−1−[4−(ペンタフルオロ−λ−6−スルファニル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル}フェニル)−L−プロリンアミド実施例39Aおよび4−アミノフェニル硫黄ペンタフルオリドを、実施例76A、19B、55F、39E(反応温度=85℃)、39F、55Gおよび26J(反応溶媒=DMF)の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(0.36g)¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.86(ddd、J=6.9、15.8、21.6、12H)、2.04−1.76(m、7H)、2.24−2.04(m、3H)、3.53(d、J=3.0、6H)、3.61(dd、J=6.7、16.0、1H)、3.88−3.67(m、3H)、4.03(dd、J=8.3、14.1、2H)、4.40(dd、J=5.0、8.0、1H)、5.12−4.92(m、1H)、6.49(ddd、J=3.6、14.2、18.1、2H)、7.09−6.84(m、4H)、7.38−7.12(m、4H)、7.50−7.38(m、3H)、7.58(dd、J=8.3、16.7、2H)、7.89(t、J=8.7、2H)、10.01(d、J=20.9、1H)、12.16−11.66(m、1H)MS(ESI)m/z983(M+H)⁺、981(M−H)⁺。 (実施例78) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{3−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 2,4′−ジブロモアセトフェノンおよび3′−ブロモアセトフェノンを、実施例26E、26F、26G、74C、19Dおよび74Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(232mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.81−0.91(m、12H)1.25(s、9H)1.93(m、4H)2.11(m、4H)3.53(s、6H)3.78(m、4H)4.04(m、2H)5.03(m、2H)6.49(m、2H)6.90−7.08(m、5H)7.11−7.21(m、1H)7.27−7.55(m、9H)7.71(d、J=8.35Hz、1H)7.94−8.01(m、2H)11.72(brs、2H)。 (実施例79) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシ−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例79A 1,2:3,4:5,6−トリ−O−イソプロピリデン−1−マンニトール L−マンノン酸γ−ラクトン(9.87g、55.4mmol)のメタノール(150mL)中溶液を0℃で、水素化ホウ素リチウム(2.1g、97mmol)によって30分間かけて処理した。添加完了後、混合物を昇温させて室温として30分経過させた。混合物を注意深く塩化水素/ジオキサン溶液(4N、2mL)で処理した。次に、その溶液について、ヒートガンを用いて加熱しながら、最初にロータリーエバポレータで、次に高真空下(0.3mmHg)での減圧下の濃縮を行って、最後に残った微量のメタノールを除去した。得られた固体をアセトン(50mL)に懸濁させ、2,2−ジメトキシプロパン(41mL、34.6g、332mmol)および塩化水素/ジオキサン溶液(4N、42mL、166mmol)で処理し、次に室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して最初の容量の約20%とし、不均一な混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)に加え、次に48時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾した。白色固体をエタノール(200プルーフ、175mL)に溶かし、セライトで濾過して粒子状物を除去した。溶液を冷却して−78℃として結晶化を行った。固体を濾過によって回収し、母液を濃縮して約半量とし、再冷却して−78℃とした。第2の結晶塊を濾過によって回収し、エタノールで洗浄した。真空乾燥機中にて50℃で3時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物(9.88g、59%)を綿毛状白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ4.19(dt、J=6.0、3.0Hz、2H)、4.08(dd、J=8.3、6.4Hz、2H)、3.99(m、2H)、3.95(m、2H)、1.43(s、6H)、1.39(s、6H)、1.36(s、6H)MS(+ESI)m/z(相対的存在比)303(100、M+H)、320(43、M+NH₄)。実施例79B 3,4−O−イソプロピリデン−1−マンニトール 1リットルの丸底フラスコ中、実施例79Aの化合物(9.88g、32.7mmol)を60%(体積比)酢酸/水(150mL)に懸濁させ、そのフラスコをロータリーエバポレータに置き、加熱浴において45℃で1.5時間加熱した。加熱浴の温度を40℃まで下げ、真空ポンプにつながったラインをロータリーエバポレータに取り付けた。混合物を約1mmHg圧力下に濃縮して湿った固体を得た。この取得物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、室温で10分間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、減圧下に濃縮して(2回)、残留酢酸を除去した。白色固体をエーテル(60mL)で磨砕し、濾過によって回収した。真空乾燥機で18時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物(2.46g、34%)を白色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d₆)δ5.07(d、J=4.5Hz、2H)、4.45(t、J=5.7Hz、2H)、3.86(dd、J=4.9、1.5Hz、2H)、3.54(ddd、J=10.9、5.5、3.1Hz、2H)、3.48(d、J=4.6Hz、2H)、3.37(m、2H)、1.28(s、6H)。実施例79C (2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)−ピロリジン−3,4−ジオール実施例79B(LOg、4.5mmol)のCH₃OH(12.0mL)およびCH₂Cl₂(6.0mL)中溶液にヨードベンゼン・ジアセテート(3.48g、10.8mmol)を加え、溶液を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に0.1MH₂SO₄(4mL)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。固体NaHCO₃でpHをに調節して約6とし、4−tert−ブチルアニリン(1.43mL、9.0mmol)を加え、次に4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルボロン酸(2.09g、8.1mmol)およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール(8mL)を加えた。溶液を50℃で2時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒除去したところ、多量の固体物を含む水層が残った。その混合物をH₂Oで希釈し、0.33M K₃PO₄を加え、混合物を高撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た(1.49g、2.26mmol、50%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.10(s、9H)3.75(s、6H)4.21(s、2H)4.95(s、2H)5.02(d、J=6.9Hz、2H)5.75(s、2H)6.20(d、J=8.9Hz、2H)6.85−6.97(m、10H)7.05(d、J=8.6Hz、4H)7.37(d、J=8.7Hz、4H)。実施例79D (2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシ−2,5−ビス−(4−(4−メトキシベンジルオキシ)フェニル)ピロリジン実施例79C(1.49g、2.26mmol)のTHF(17mL)およびDMF(5.7mL)中溶液に0℃で、NaHの鉱油中60%品(0.27g、6.77mmol)を少量ずつ加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.31mL、4.97mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl、H₂Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して油状生成物を得た。その油状物を最小量のエーテルで希釈したところ、油状物は固化し始め、標題化合物が無色固体として単離された(1.55g、2.25mmol、100%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.16(s、6H)3.44(s、6H)3.82(s、6H)4.12−4.17(m、2H)4.94(s、4H)5.22(dd、J=5.2、1.63Hz、2H)6.29(d、J=8.9Hz、2H)6.88−7.00(m、10H)7.12(d、J=8.6Hz、4H)7.34(d、J=8.6Hz、4H)。MS(ESI)m/z688(M+H)⁺。実施例79E 4,4′−((2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ジフェノール実施例79D(1.55g、2.25mmol)のCH₂Cl₂(9mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(9mL、117mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。溶媒を除去し、粗残留物を1:1EtOAc/飽和NaHCO₃に溶かした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た(1.0g、2.23mmol、99%)。MS(ESI)m/z448(M+H)⁺。実施例79F 4,4′−((2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホネート) 実施例79E(1.0g、2.23mmol)のDMF(12mL)中溶液に、K₂CO₃(0.695g、5.0mmol)および1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(0.86mL、4.9mmol)を加え、溶液を100℃で1時間撹拌した。冷却した溶液をEtOAcで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して粗生成物を得て、それを0%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.63g、1.61mmol、72%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.17(s、9H)3.42(s、6H)4.10(dd、J=5.3、1.90Hz、2H)5.30(dd、J=5.2、1.9Hz、2H)6.19(d、J=8.8Hz、2H)6.99−7.03(m、2H)7.21−7.29(m、8H)。MS(ESI)m/z1012(M+H)⁺。実施例79G (2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシ−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン圧力管で、実施例79F(216mg、0.21mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(114mg、0.45mmol)、ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(16.3mg、0.034mmol)、酢酸カリウム(126mg、1.28mmol)およびジオキサン(2mL)を合わせ、混合物をN₂ガスで30分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.8mg、8.54mmol)を加え、脱気を10分間続けた。管を密閉し、100℃で30分間加熱した。冷却した溶液をEtOAcで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濾液を3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで1時間処理し、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た(143mg、100%)。実施例79H 2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル圧力管で、実施例79G(140mg、0.21mmol)、(S)−tert−ブチル−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(実施例26D)(166mg、0.524mmol)、1M Na₂CO₃(0.524mL、0.524mmol)、EtOH(1mL)およびトルエン(1mL)を合わせ、混合物をN₂ガスで30分間脱気した。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(15.3mg、0.021mmol)を加え、脱気を10分間続けた。管を密閉し、100℃で3時間加熱し、室温で16時間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濾液をブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去した。0%から100%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(119mg、0.135mmol、64%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.13(s、9H)1.49(s、18H)1.88−2.02(m、2H)2.06−2.22(m、4H)2.99(s、2H)3.33−3.48(m、4H)3.43(s、6H)4.23(s、2H)4.96(d、J=5.3Hz、2H)5.29(d、J=6.9Hz、2H)6.29(d、J=8.9Hz、2H)6.94(d、J=8.4Hz、2H)7.13−7.29(m、8H)。MS(ESI)m/z886(M+H)⁺。実施例79I メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,3S,4S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジメトキシ−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例79H(30mg、0.034mmol)のCH₂Cl₂(1mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、DMSO(0.5mL)に溶かした。pH9から10となるまでN,N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、次に(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(14.8mg、0.085mmol)を加え、次にHATU(32mg、0.085mmol)を加えて、溶液を室温で1時間撹拌した。その溶液をEtOAcで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去した。残留物をCH₃OH(2mL)に溶かし、固体K₂CO₃を加え、室温で30分間撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を0%から5%CH₃OH/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(21.6mg、0.022mmol、63%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm0.85(s、12H)1.13(s、9H)1.82−2.03(m、2H)2.02−2.24(m、4H)2.32(brs、2H)3.04(brs、2H)3.43(s、6H)3.53−3.65(m、2H)3.70(s、6H)3.75−3.90(m、2H)4.22(s、2H)4.31(d、J=15.7Hz、2H)5.16−5.33(m、4H)5.37(d、J=9.1Hz、2H)6.29(d、J=8.9Hz、2H)6.94(s、2H)7.16(s、2H)7.22(d、J=8.0Hz、4H)7.31−7.52(m、2H)7.60−7.87(m、2H)10.26(s、1H)10.64(s、1H)。MS(ESI)m/z1000(M+H)⁺。 (実施例80) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{1−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26EおよびN,N−ジメチル−p−フェニレンジアミンを、実施例76A、39E、39F、55G(抽出に25%イソプロピルアルコール/クロロホルムを使用)および26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(5.6mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.94−0.75(m、12H)、2.04−1.78(m、6H)、2.21−2.03(m、4H)、2.89(s、6H)、3.38(s、1H)、3.53(s、6H)、3.84−3.68(m、3H)、4.10−3.96(m、2H)、5.04(dd、J=2.9、6.7、2H)、6.53−6.37(m、2H)、6.70−6.54(m、2H)、7.12−6.85(m、6H)、7.33−7.12(m、2H)、7.46−7.34(m、2H)、7.60−7.46(m、4H)、12.11−11.64(m、2H)。MS(ESI)m/z923(M+H)⁺。 (実施例81) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル[(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2,1−ジイル][(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル[(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2,1−ジイル][(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例81A (2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸 (2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(3.9g、29.7mmol)のTHF(26.7mL)および水(13.3mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(7.14g、32.7mmol)および水酸化ナトリウム(2.0N、22.9mL、45.8mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に10%クエン酸(50mL)と次にEtOAcを加え、水およびブラインによる抽出を行った。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物5.31g(77%)を得た。MS(ESI)m/z232(M+H)⁺。実施例81B (2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸実施例81A(5.31、22.96mmol)およびイミダゾール(7.82g、115mmol)のジクロロメタン(106mL)およびDMF(21.3mL)中溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロライド(7.61g、50.5mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水(425mL)を加え、溶液をEtOAcで抽出し、有機抽出液を濃縮して残留物を得て、それを25%EtOAcおよび75%ヘキサンに溶かし、ブラインで抽出し、有機抽出液を濃縮して固体を得た。得られた固体をメタノール(65mL)および水(85mL)に溶かし、水酸化リチウム・1水和物(1.93g、46mmol)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。その後、水(106mL)および1N塩酸水溶液を、pHが2に達するまで加えた。混合物を25%EtOAcおよび75%ヘキサンの混合物で抽出し、有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して無色固体を得た。MS(ESI)m/z346(M+H)⁺。実施例81C (3S,3′S,5S,5′S)−tert−ブチル5,5′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート)および (3S,3′S,5S,5′S)−tert−ブチル5,5′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート) 実施例81Bの生成物(149mg、0.432mmol)および実施例5Aからの生成物(50mg、0.144mmol)を、実施例1Fに記載の方法を用いて処理して、標題化合物74mg(51%)をジアステレオマーの1:1混合物として得た。MS(ESI)m/z1002(M+H)⁺。実施例81D (2S,2′S,4S,4′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド)および (2S,2′S,4S,4′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド) 実施例81Cの生成物(74mg、0.074mmol)をトリフルオロ酢酸(4mL)、水(0.2mL)およびジクロロメタン(0.2mL)に溶かし、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して油状物を得て、それを75%CHCl₃および25%イソプロピルアルコールに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機抽出液を分離し、脱水し、濾過し、濃縮して無色固体を得た。MS(ESI)m/z574(M+H)⁺。実施例81E ジメチル([(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル[(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2,1−ジイル][(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル[(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−2,1−ジイル][(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート DMSO(3mL)中の実施例81Dからの生成物(40mg、0.072mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(34.1mg、0.18mmol)およびHATU(60.2mg、0.158mmol)に、ヒューニッヒ塩基(0.063mL、0.36mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を0%から10%MeOH/ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の1:1混合物として得た(21mg、収率32%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm9.94(s、2H)、7.44(d、J=8.4Hz、4H)、7.07(m、6H)6.74(t、J=8.9Hz、2H)、6.15(dd、J=9.1、4.4Hz、2H)、5.26(dd、J=6.1、3.3Hz、2H)、5.11(d、J=5.5Hz、2H)、4.33(t、J=7.8Hz、2H)、4.19(m、2H)、4.07(m、2H)、3.93(m、2H)、3.48(s、6H)、2.34(m、2H)、1.66(m、2H)、1.59(m、2H)、1.20(m、2H)、0.91(m、18H)。 (実施例82) ジメチル([(2S,5S)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例1Cおよび3−フルオロアニリンを、実施例1D、1E、1F、1Gおよび1Hの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。トランスジアステレオマーを、4,4′−(1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリンの段階でシスジアステレオマーから分離した。標題化合物についてのデータ。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δppm0.96(d、J=2.17Hz、18H)、1.75−1.92(m、7H)、1.93−2.05(m、2H)、2.10−2.21(m、2H)、2.31−2.44(m、2H)、3.43−3.51(m、4H)、3.53(s、6H)、3.59−3.73(m、6H)、3.73−3.82(m、2H)、4.21(d、J=8.89Hz、2H)、4.46(dd、J=7.92、5.31Hz、2H)、4.70(t、J=4.66Hz、2H)、6.07(d、J=12.90Hz、1H)、6.19(dd、J=8.35、1.63Hz、1H)、6.37(dt、J=8.35、2.06Hz、1H)、6.97−7.05(m、2H)、7.08(d、J=8.67Hz、2H)、7.41(d、J=7.26Hz、4H)、7.60(d、J=8.57Hz、4H)、10.07(s、2H)。MS(ESI)m/z885(M+H)⁺。 (実施例83) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例83A 2,2′−(3,3′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチルおよび 2,2′−(3,3′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例55Fの後処理からのエーテル分画を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%EtOAc/ジクロロメタン)を用いて精製して、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として得た。MS(ESI)m/z742(M+H)⁺。実施例83B ジメチル([(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例83Aからの生成物を、実施例55Gおよび55Hに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(0.18g、27%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.97(d、J=4.5、18H)、1.73−1.60(m、2H)、1.92−1.75(m、5H)、2.05−1.92(m、3H)、2.23−2.05(m、2H)、3.54(d、J=1.5、6H)、3.71−3.59(m、2H)、3.85−3.71(m、2H)、4.21(d、J=8.9、2H)、4.50−4.37(m、2H)、5.14(d、J=5.7、2H)、6.30−6.19(m、2H)、6.85−6.75(m、2H)、6.88(d、J=7.7、2H)、7.09(d、J=8.7、2H)、7.23(t、J=7.9、2H)、7.40−7.30(m、2H)、7.58(d、J=8.1、2H)、10.07−9.96(m、2H)。MS(ESI)m/z884(M+H)⁺、882(M−H)⁺。 (実施例84) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−メチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−メチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート 4−tert−ブチルアニリンに代えて4−メチルアニリンを用いた以外は実施例34A、34B、34C、34Dおよび34Eの合成について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。¹H NMR(500MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.90(m、6H)、0.90−0.95(m、6H)、1.61−1.65(m、2H)、1.82−2.01(m、8H)、2.03(s、3H)、2.09−2.16(m、2H)、3.52(s、6H)、3.58−3.66(m、2H)、3.77−3.84(m、2H)、4.02(t、2H)、4.40−4.45(m、2H)、5.14(d、J=6.6Hz、2H)、6.13−6.18(m、2H)、6.72(d、J=8.4Hz、2H)、7.08−7.14(m、4H)、7.29−7.34(m、2H)、7.46−7.51(m、4H)、9.98(s、2H);MSm/z852.3(M+H)⁺。 (実施例85) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例85A 1−(4−クロロフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例1Bの生成物(0.50g、1.51mmol)をCH₂Cl₂(15mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(0.626mL、4.51mmol)を0℃で加え、得られた混合物を30分間撹拌し、メタンスルホニルクロライド(0.293mL、3.76mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。その固体をDMF(6mL)に溶かし、4−クロロアニリン(1.92g、15.05mmol)を加え、得られた混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物をEtOAcと1N HCl水溶液との間で分配し、有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を0%から12%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.226g、35%)。実施例85B 4,4′−(トランス−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン実施例85Aの生成物(0.214g、0.505mmol)のEtOH(2.52mL)およびTHF(2.52mL)中溶液に、酸化白金(IV)(0.115g、0.505mmol)を加え、得られた混合物を室温で1気圧のH₂下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から12%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物および少量の脱塩素化生成物(4,4′−(トランス−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン)の混合物を得た。実施例85C ジメチル([(2S,5S)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例85Bからの生成物の混合物について、実施例34C、34Dおよび34Eに記載の手順を行って、脱塩素化生成物を含まない標題化合物を得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.84−0.89(m、6H)、0.89−0.94(m、6H)、1.61−1.66(m、2H)、1.80−2.03(m、8H)、2.06−2.18(m、2H)、3.51(s、6H)、3.56−3.65(m、2H)、3.74−3.84(m、2H)、4.01(t、J=8.4Hz、2H)、4.36−4.44(m、2H)、5.16(d、J=6.3Hz、2H)、6.21(d、J=8.9Hz、2H)、6.93(d、J=9.0Hz、2H)、7.08−7.13(m、4H)、7.26−7.31(m、2H)、7.46−7.51(m、4H)、9.99(s、2H)。MSm/z872.3(M+H)⁺。 (実施例86) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例86A 1−(4−ブロモフェニル)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例1Cからの生成物(0.7g、1.433mmol)および4−ブロモアニリン(2.54g、14.33mmol)をDMF(6mL)に懸濁させ、50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を1N HCl(50mLで2回)で洗浄し、次にブラインで洗浄して、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、2%から50%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た(74.4mg、収率11%)。実施例86B (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−(1−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例86Aを、実施例1E、1Fおよび1Gの方法を用いて処理して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。実施例86C ジメチル([1−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例86Bからの生成物(78.0mg、0.129mmol)を、室温で窒素雰囲気下にジメチルホルムアミド(1.4mL)中のEDAC(67.0mg、0.347mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(49.0mg、0.323mmol)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(61.0mg、0.346mmol)と合わせた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.113mL、0.645mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次に酢酸エチル(20mL)と水(5mL)との間で分配した。有機相を水で洗浄し(5mLで3回)、MgSO₄で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を逆相(C18)HPLCによってクロマトグラフィー精製して標題化合物をオフホワイト固体としての(トランス)ジアステレオマーの1:1混合物として得た(0.045g、収率38%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.72−1.03(m、12H)1.65(s、2H)1.79−2.19(m、11H)3.52(s、6H)3.58−3.67(m、2H)3.75−3.86(m、2H)3.95−4.09(m、2H)4.43(dd、J=7.92、4.88Hz、2H)5.08−5.25(m、2H)6.19(d、J=8.89Hz、2H)7.06(d、J=8.89Hz、2H)7.12(d、J=7.16Hz、4H)7.31(dd、J=8.29、3.96Hz、2H)7.51(dd、J=8.46、1.52Hz、4H)10.00(s、2H)。MSESI(+)m/z916.6(M+H)⁺。 (実施例87) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[{2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例29Gからの生成物(0.045g、0.084mmol)、(S)−2−メトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(0.037g、0.193mmol)、4−メチルモルホリン(0.037mL、0.336mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.028g、0.185mmol)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.035g、0.185mmol)をDMF 2mL中で合わせ、2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブライン20mLで3回洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。粗取得物を、1.5%から8%MeOH/メチレンクロライドで溶離を行う4gIsco Goldシリカカートリッジでフラッシュクロマトグラフィー精製した。9:1水/アセトニトリル→100%アセトニトリルで溶離を行う2回目の逆相C−18分取クロマトグラフィーによって、標題化合物を明黄褐色粉末として得た(29mg、28%;トランスジアステレオマーの混合物)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−d₆)δ0.84−0.95(m、18H)1.21−1.46(m、4H)1.75−2.27(m、8H)3.56(s、6H)3.86(t、J=5.26Hz、4H)4.22(dd、J=8.57、4.45Hz、2H)5.15−5.24(m、2H)5.53(d、J=4.88Hz、2H)6.30(dd、J=9.11、4.34Hz、2H)6.75−6.83(m、2H)7.29(d、J=8.57Hz、2H)7.35(d、J=8.46Hz、2H)7.48(d、J=7.92Hz、2H)7.69(d、J=7.37Hz、2H)。MS(ESI+)m/z879(M+H)⁺。 (実施例88) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート 4−tert−ブチルアニリンに代えて4−メトキシアニリンを用いた以外は実施例34A、34B、34C、34Dおよび34Eの合成について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.90(m、6H)、0.90−0.95(m、6H)、1.60−1.66(m、2H)、1.81−2.04(m、8H)、2.08−2.19(m、2H)、3.52(s、9H)、3.57−3.66(m、2H)、3.77−3.85(m、2H)、4.02(t、2H)、4.39−4.46(m、2H)、5.12(d、J=6.3Hz、2H)、6.18(d、J=9.0Hz、2H)、6.56(d、J=9.0Hz、2H)、7.09−7.15(m、4H)、7.28−7.34(m、2H)、7.46−7.52(m、4H)、9.97(s、2H);MSm/z868.5(M+H)⁺。 (実施例89) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−フェニルピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−フェニルピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート DMSO(1mL)中の実施例59Bで得られたトランスジアステレオマー(8.5mg、0.0107mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(4.67mg、0.027mmol)およびHATU(8.9mg、0.023mmol)に、ヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.085mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、標題化合物5.0mg(53%)をトランスジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm14.45(bs、2H)、7.97(s、2H)、7.66(m、4H)、7.38(m、4H)、7.31(d、J=7.4Hz、2H)、6.92(t、J=7.6Hz、2H)、6.43(m、1H)、6.28(d、J=8.1Hz、2H)、5.37(m、2H)、5.09(t、J=6.7Hz、2H)、4.09(t、J=7.7Hz、2H)、3.81(m、6H)、3.53(s、6H)、2.40(m、2H)、2.08(m、2H)、2.02(m、6H)、1.85(m、2H)、0.85(m、2H)、0.80(m、12H);MS(ESI)m/z884(M+H)⁺。 (実施例90) ジメチル([(2S,5S)−1−(ビフェニル−4−イル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(ビフェニル−4−イル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート THF(1mL)および水(0.3mL)の溶液に溶かした実施例86Cからの生成物(24.9mg、0.027mmol)を、マイクロ波管中で、フェニルボロン酸(6.90mg、0.054mmol)、三塩基性リン酸カリウム(13.37mg、0.063mmol)および1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(1.42mg、2.17μmol)と合わせた。管を密閉し、窒素を室温で5分間吹き込んだ。次に、全てのガスラインを外し、反応容器を50℃油浴に入れ、2.5時間加熱した。管の内容物を酢酸エチル(5mL)とブライン(1mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し(1mLで2回)、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を5%EtOAc−ヘキサンから(75%EtOAc−ヘキサン)+3%メタノールとして溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体としての(トランス)ジアステレオマーの1:1混合物である標題化合物を得た(18.6mg、収率75%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.99(m、12H)1.67(s、2H)1.77−2.19(m、11H)3.52(s、6H)3.58−3.65(m、2H)3.74−3.86(m、2H)3.96−4.08(m、2H)4.44(d、J=4.99Hz、2H)5.25(s、2H)6.35(d、J=8.02Hz、2H)7.17(d、J=7.26Hz、5H)7.24−7.34(m、6H)7.45(d、J=7.92Hz、2H)7.52(d、J=7.81Hz、4H)10.00(s、2H)。MSESI(+)m/z915.1(M+H)+、m/z972.3(M+CH₃CN+NH₄)⁺。 (実施例91) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2S,5S)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−[2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例91A (2S,2′S)−2,2′(6,6′−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ジピロリジニウムクロライド実施例28Cおよび4−トリフルオロメチルアニリンを、実施例28Dから28Jの方法を用いて処理して、標題化合物をシスおよびトランス立体異性体の混合物として得た。実施例91B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2S,5S)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル[(2S)−1−[(2S)−2−(5−[(2R,5R)−5−[2−[(2S)−1−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例91Aからの生成物(シスおよびトランス異性体の1:1混合物)、0.018g、0.027mmol)、HOBt(0.013g、0.082mmol)、EDAC(0.016g、0.082mmol)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.014g、0.082mmol)を20mL丸底フラスコ中で合わせ、DMF 1mLに室温で溶かし、4−メチルモルホリン(0.015mL、0.137mmol)を加え、得られた透明でやや褐色の溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をLC−MSによって分析し、反応完了を確認した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、10%NaHCO₃および10%NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、明褐色固体としての標題化合物が残った。取得物をフェノメネクスルナC8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。アセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を流量50mL/分で用いた(0から0.5分を10%A、0.5から7.0分を直線勾配10%から95%A、7.0から10.0分を95%A、10.0から12.0分を直線勾配95%から10%A)。生成物分画を回収し、減圧下に溶媒留去して乾固させたところ、黄褐色固体としての標題化合物(11mg、44%)およびジアステレオマートランス異性体の混合物が得られた。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)dppm0.67−0.94(m、12H)1.95(m、18H)3.79−3.89(m、6H)4.10(s、2H)5.19(s、1H)5.64(s、2H)6.45(s、2H)7.28(s、4H)7.47(s、4H)7.69(s、4H)、12.1(b、2H)ESI+(m/z):900.6、ESI−(m/z):898.8。 (実施例92) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例88からの生成物(0.050g、0.058mmol)のCH₂Cl₂(1mL)中溶液に−78℃で、1.0M三臭化ホウ素/CH₂Cl₂溶液(0.29mL、0.29mmol)を加えた。得られた暗赤色溶液を−78℃で4時間撹拌し、昇温させて室温とし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から7.5%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(5.5mg、12%)をトランスジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.86−0.90(m、6H)、0.90−0.95(m、6H)、1.58−1.63(m、2H)、1.82−2.04(m、8H)、2.08−2.19(m、2H)、3.52(s、6H)、3.58−3.66(m、2H)、3.77−3.84(m、2H)、4.02(t、J=8.5Hz、2H)、4.40−4.46(m、2H)、5.08(d、J=6.3Hz、2H)、6.08(d、J=8.8Hz、2H)、6.38(d、J=8.8Hz、2H)、7.08−7.13(m、4H)、7.29−7.34(m、2H)、7.45−7.51(m、4H)、8.27(d、J=1.2Hz、1H)、9.96(s、2H);MSm/z854.4(M+H)⁺。 (実施例93) ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル({(2R,5R)−1−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート 4−tert−ブチルアニリンに代えて4−イソプロピルアニリンを用いた以外は実施例34A、34B、34C、34Dおよび34Eの合成について記載の手順を用いて、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として製造した。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.90(m、J=5.8、5.8Hz、6H)、0.90−0.96(m、6H)、1.02−1.06(m、6H)、1.60−1.65(m、2H)、1.81−2.04(m、8H)、2.08−2.19(m、2H)、2.56−2.65(m、1H)、、3.52(s、6H)、3.58−3.66(m、2H)、3.76−3.85(m、2H)、4.02(t、J=8.3Hz、2H)、4.40−4.45(m、2H)、5.14(d、J=6.5Hz、2H)、6.15−6.20(m、2H)、6.79(d、J=8.7Hz、2H)、7.09−7.16(m、4H)、7.29−7.34(m、2H)、7.47−7.52(m、4H)、9.97(s、2H);MSm/z880.5(M+H)⁺。 (実施例94) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−[2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸に代えて(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸を用いた以外は、実施例45Dからの生成物(28mg、0.048mmol)を実施例45Eに記載の条件で処理して、標題化合物(18mg、41%)をジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.86(s、9H)、0.87(s、9H)、1.70−1.81(m、2H)、1.94−2.25(m、6H)、2.34−2.44(m、2H)、3.55(s、6H)、3.72−3.95(m、4H)、4.19(d、J=8.7Hz、2H)、5.09(t、J=7.2Hz、2H)、5.35(d、J=6.1Hz、2H)、6.26(dd、J=9.1、4.4Hz、2H)、6.81(t、J=8.9Hz、2H)、7.29(d、J=8.0Hz、2H)、7.37(d、J=7.2Hz、4H)、7.68(dd、J=7.8、5.4Hz、4H)、7.97(s、2H)、14.46(brs、2H);MSm/z930.8(M+H)⁺。 (実施例95) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例95A (S)−4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール)および (S)−4,4′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例68Cからの生成物(1.27g、1.568mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶かした。混合物を冷却して0℃とし、トリフルオロ酢酸(8mL、104mmol)をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から10%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーの混合物として得られた(510mg、53%)。実施例95B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例95Aからの生成物(150mg、0.246mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(86mg、0.492mmol)、4−メチルモルホリン(0.216mL、1.968mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(104mg、0.541mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(83mg、0.541mmol)をDMF(10mL)中で合わせた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から4%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(78mg、34%)を固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.35−0.41(m、2H)0.65−0.72(m、2H)0.81−0.92(m、12H)1.58−1.64(m、1H)1.66−1.72(m、2H)1.86−2.03(m、6H)2.07−2.17(m、4H)2.24−2.30(m、2H)3.53(s、6H)3.74−3.82(m、4H)4.04(t、J=7.86Hz、2H)5.06(dd、J=6.72、2.93Hz、2H)5.14−5.26(m、2H)6.19(d、J=8.67Hz、2H)6.64(d、J=8.24Hz、2H)7.10−7.30(m、6H)7.34−7.69(m、6H)11.64−12.11(m、2H);MS(ESI+)m/z924.8(M+H)⁺。 (実施例96) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例38Aおよび4−シクロプロピルアニリンを、実施例34A、34B、34C、66Dおよび66Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(62mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d₆)δ0.36−0.46(m、2H)0.63−0.77(m、2H)0.87(d、J=6.61Hz、6H)0.92(d、J=6.72Hz、6H)1.52−2.46(m、15H)3.52(s、6H)3.57−3.66(m、2H)3.75−3.85(m、2H)4.02(t、J=8.46Hz、2H)4.42(dd、J=8.02、4.88Hz、2H)5.14(d、J=6.40Hz、2H)6.14(d、J=8.78Hz、2H)6.65(d、J=8.67Hz、2H)7.10(d、J=8.57Hz、4H)7.30(d、J=8.35Hz、2H)7.48(d、J=8.57Hz、4H)9.97(s、2H)。MS(APCI)m/z878(M+H)⁺。 (実施例97) メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−{(25)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例97A (2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸 (2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(5.31g、22.96mmol)およびイミダゾール(7.82g、115mmol)を室温でジクロロメタン(106mL)およびジメチルホルムアミド(22mL)中で合わせ、tert−ブチルクロロジメチルシラン(7.61g、50.5mmol)を少量ずつ加えた。混合物を18時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題化合物を得た。実施例97B 実施例29Dからの生成物(0.906g、2.62mmol)を、段階29EでS−Boc−プロリンに代えて実施例97Aを用いた以外は実施例29E、29F、29Gおよび29Hに記載の方法で処理して、標題化合物を得た(0.012g、13%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.69−0.85(m、12H)1.27−1.39(m、1H)1.53(dt、J=21.31、6.64Hz、1H)1.71(s、4H)1.80−1.90(m、2H)2.02(d、J=7.70Hz、2H)2.54−2.62(m、2H)3.53(s、6H)3.68(t、J=10.63Hz、2H)3.93−4.00(m、2H)4.39(s、2H)5.13(s、2H)5.38(s、2H)6.19−6.38(m、4H)6.74(d、J=2.60Hz、2H)7.08(s、2H)7.21−7.36(m、4H)7.40−7.51(m、2H)12.21−12.38(m、2H);MSTFA+m/z882.5(M+H)⁺。 (実施例98) ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例98A 4−(4−((2R,5R)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)モルホリン実施例38Aからの生成物および4−モルホリノアニリンを、溶媒にNMPを用いて実施例1Dに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z475(M+H)⁺。実施例98B 4,4′−((2R,5R)−1−(4−モルホリノフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン 50mL圧力瓶中のRa−Ni(水で湿ったもの、A−7000、0.8g、12.63mmol)に、テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例98Aからの生成物を加え、約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過しおよび濃縮し、標題化合物を得た(0.31g、44%)。MS(DCI)m/z415(M+H)⁺。実施例98C 2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−モルホリノフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例98Bからの生成物を、実施例55F、55Gおよび26Jの方法((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸を使用)を順次用いて処理して、標題化合物を得た(0.13g)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.93(d、J=20.5、17H)、1.92−1.79(m、4H)、2.05−1.93(m、3H)、2.21−2.08(m、2H)、2.43(t、J=6.1、3H)、2.84−2.75(m、4H)、3.54(s、6H)、3.68−3.58(m、6H)、3.83−3.70(m、2H)、4.20(d、J=8.9、2H)、4.43(dd、J=7.9、5.3、2H)、5.12(d、J=6.3、2H)、6.17(d、J=9.1、2H)、6.60(d、J=9.1、2H)、7.07(d、J=8.8、2H)、7.11(d、J=8.5、4H)、7.48(d、J=8.5、4H)、9.98(s、2H)。不純物¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ1.63(d、J=5.6、2H)、3.17(d、J=5.3、3H)、4.09(q、J=5.3、1H)。MS(ESI)m/z952(M+H⁺)。 (実施例99) ジメチル([(25,5S)−1−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例99A 5−(4−(2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン実施例86Aからの生成物(25.7mg、0.055mmol)をマイクロ波管中で6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イルボロン酸(17.49mg、0.105mmol)、三塩基性リン酸カリウム(24.70mg、0.116mol)および1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(2.504mg、3.84μmol)と合わせた。管を密閉し、THF(2mL)および水(0.6mL)の溶媒混合物を注射器によって加えた。反応混合物に窒素を室温で3分間吹き込み、その間に溶液は黒変した。クロマトグラフィー分析では、反応が完結していることが示された。マイクロ波管の内容物をブライン(3mL)と酢酸エチル(3mL)との間で分配した。水を抜き取り、有機相をMgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を2%から20%までの酢酸エチル/ヘキサンでのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(26.8mg、収率96%)を立体異性体の混合物としての橙赤色固体として得た。MSESI(+)m/z510.4(M+H)⁺。実施例99B 4,4′−(1−(4−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン丸底フラスコ中にて実施例99Aからの生成物(26.8mg、0.053mmol)をTHF(526μL)に溶かし、次にそれにエタノール(526μL)を加えたところ、黄色沈澱が生じた。この懸濁液に、酸化白金(IV)(3.16mg、0.014mmol)を加えた。フラスコにセプタムでキャップを施し、内容物を3回真空脱気した。水素を風船から導入し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を砂およびセライトの層で真空濾過し、それを濾液が紫外線で(−)となるまでTHFおよびメタノールで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を定量的収率で、立体異性体の混合物としての白色固体として得た。MSESI(+)、m/z450.7(M+H)⁺。実施例99C 2,2′−(4,4′−(1−(4−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例99Bからの生成物(23.83mg、0.053mmol)を、若干の変更を加えて実施例1Fに記載の方法に従って(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(27.8mg、0.129mmol)と反応させた。粗生成物を、反応混合物の酢酸エチル(10mL)と水(3mL)との間の分配によって回収した。有機相を水で洗浄し(3mLで3回)、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。2%から100%酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、標題化合物(32.6mg、収率73%)を立体異性体の混合物としてのクリーム色固体として得た。実施例99D (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−(1−(4−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例99Cからの生成物(32.6mg、0.039mmol)を、実施例1Gに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸(0.071mL、0.927mmol)と反応させて、標題化合物を立体異性体の混合物としてのクリーム色固体として得た(22.5mg、収率90%)。実施例99E ジメチル([(2S,5S)−1−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−{4−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例99Dからの生成物(22.5mg、0.035mmol)を、実施例86Cに記載の方法に従って(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(19.41mg、0.111mmol)と反応させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/90%ヘキサンから100%酢酸エチル/4%メタノール)によって、トランスジアステレオマーの1:1混合物としての標題化合物(14.5mg、収率43.3%)を橙赤色黄色固体として得て、それは放置していると若干暗色化した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.77−0.99(m、12H)1.67(s、2H)1.76−2.24(m、11H)2.98(s、6H)3.52(s、6H)3.58−3.65(m、2H)3.76−3.90(m、J=9.54Hz、2H)3.95−4.11(m、2H)4.36−4.47(m、2H)5.19−5.27(m、2H)6.30(s、2H)6.58(d、J=9.00Hz、1H)7.17(t、J=8.08Hz、4H)7.30(d、J=8.02Hz、3H)7.52(d、J=7.37Hz、4H)7.57−7.63(m、1H)7.63−7.68(m、1H)7.91(s、1H)8.18−8.22(m、1H)10.00(s、2H)MSESI(+)m/z959.4(M+H)⁺。 (実施例100) ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例38Aおよび4−(メチルスルホニル)アニリンを、実施例98A、98B、55F、55Gおよび26Jの方法((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸を使用、反応溶媒=ジクロロメタン)を順次用いて処理して、標題化合物を得た(55mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.96(d、J=5.1、18H)、1.24(s、1H)、1.69(d、J=5.7、2H)、2.04−1.74(m、7H)、2.22−2.07(m、2H)、2.98(s、3H)、3.54(s、6H)、3.70−3.58(m、2H)、3.83−3.70(m、2H)、4.20(d、J=8.9、2H)、4.43(dd、J=7.8、5.4、2H)、5.32(d、J=6.1、2H)、6.39(d、J=9.0、2H)、7.08(d、J=8.8、2H)、7.15(d、J=8.6、4H)、7.43(d、J=9.0、2H)、7.53(d、J=8.6、4H)、10.03(s、2H)MS(ESI)m/z966(M+Na)⁺、943(M−H)⁺。 (実施例101) ジメチル([(2S,5S)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例86Aおよび4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを、実施例99A、99B、1F、1Gおよび86Cの方法を順次用いて処理して、標題化合物をトランスジアステレオマーの1:1混合物として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−1.00(m、12H)1.67(s、2H)1.75−2.20(m、11H)3.36−3.41(m、4H)3.52(s、6H)3.57−3.65(m、2H)3.65−3.72(m、4H)3.79(s、2H)4.02(s、2H)4.36−4.48(m、2H)5.24(s、2H)6.32(d、J=7.70Hz、2H)6.78(d、J=9.00Hz、1H)7.12−7.18(m、4H)7.21(d、J=8.78Hz、2H)7.31(d、J=8.35Hz、2H)7.52(d、J=7.48Hz、4H)7.63−7.69(m、1H)8.22−8.27(m、1H)10.00(s、2H)。MSESI(+)m/z1000.6(M+H)⁺。 (実施例102) ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル({(2R,5R)−1−[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例86Aおよびピリジン−3−イルボロン酸を、実施例99A、99B、1F、1Gおよび86Cの方法を順次用いて処理して、標題化合物をトランスジアステレオマーの1:1混合物として得た(35.8mg)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.71−1.05(m、11H)1.68(s、2H)1.87(s、8H)2.06−2.21(m、2H)3.52(s、6H)3.56−3.67(m、2H)3.80(s、2H)4.02(d、J=1.73Hz、2H)4.43(dd、J=7.97、4.93Hz、2H)5.26(d、J=6.29Hz、2H)6.37(d、J=7.92Hz、2H)7.17(dd、J=8.57、1.95Hz、4H)7.28−7.36(m、5H)7.52(d、J=7.81Hz、4H)7.82−7.87(m、1H)8.36(dd、J=4.72、1.36Hz、1H)8.69(s、1H)10.00(s、2H)。MSESI(+)m/z915.6(M+H)+。 (実施例103) メチル[(2S,3S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−D−スレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル]カーバメートおよびメチル[(2S,3S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−D−スレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例201Aからの生成物(0.122g、0.639mmol)およびHOBt(0.098g、0.639mmol)を合わせ、DMF 2mLに溶かし、次に氷浴で冷却して0から5℃とした。この溶液に、EDAC(0.123g、0.639mmol)と次に4−メチルモルホリン(0.211mL、1.917mmol)を加え、混合物を5分間撹拌し、実施例42Fからの生成物(0.2g、0.320mmol)のDMF(2mL)の中混合物を滴下し、DMF(1mL)で洗浄した。溶液のpHを追加の4−メチルモルホリン(0.1mL、0.96mmol)で調節し、混合物を氷浴で合計90分間撹拌した。反応混合物を90分でLC−MSによって分析し、反応が完結していることを確認した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、水25mLで洗浄した。層を分離し、水層を追加のEtOAc100mLで抽出した。合わせた有機抽出液を10%NaHCO₃および10%NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、紫色油状物が残った。その油状物をCH₂Cl₂10mLに溶かし、12gシリカゲルカラムに乗せた。カラムを25分かけてのCH₂Cl₂/MeOH99/1から95/5の勾配で溶離した。標題化合物を明黄色固体、60mg、19%として単離した。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.86(m、2H)1.00−1.18(m、15H)1.27(m、2H)1.70(m、sH)1.99(m、2H)2.15(m、4H)3.18(d、J=10.08Hz、6H)3.54(s、6H)3.81(m、4H)4.27(m、2H)5.06(m、2H)5.21(d、2H)6.21(d、2H)6.94(d、2H)7.17(d、2H)7.29(d、2H)7.38(d、J=1.73Hz、2H)7.51(d、2H)7.62(d、J=8.02Hz、2H)11.68(s、2H)、12.01(m、2H);ESI+:972.6。 (実施例105) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(3−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(3−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例105A 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピロリジン窒素でパージした乾燥機乾燥したマイクロ波管(サイズM、5mL)に、実施例42Cの生成物(340mg、0.662mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(18.60mg、0.026mmol)、THF(2mL)およびトリエチルアミン(2mL)を加えた。室温で5分間撹拌し、ヨウ化銅(I)(2.52mg、0.013mmol)加え、黄色混合物を2分間撹拌し、窒素を15分間吹き込んだ。トリメチルシリルアセチレン(0.374mL、2.65mmol)を加え、管をアルミニウムクリンプキャップで密閉し、70℃の油浴で20時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、新鮮なビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(18.60mg、0.026mmol)およびヨウ化銅(I)(2.52mg、0.013mmol)を加え、追加のトリメチルシリルアセチレン(0.374mL、2.65mmol)を加え、加熱を80℃で24時間続けた。反応液を冷却して室温とし、Et₂O(50mL)で希釈し、H₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して明黄褐色泡状物を得た(470mg)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5cm×10cm、2%Et₂O/ヘキサン)によって精製して、黄色泡状物としての標題生成物(324mg、89%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI+)m/z548(M+H)⁺。実施例105B 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−エチニルフェニル)ピロリジン窒素下に実施例105Aの生成物(322mg、0.588mmol)を脱水THF(5mL)に溶かし、1M TBAF/THF(1.322mL、1.322mmol)を加え、25℃で30分間撹拌した。添加直後に反応液は暗色化し、反応を通じて褐色に維持された。ロータリーエバポレータ蒸留によって溶媒を除去し、残留物をEt₂O(50mL)に溶かし、H₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して明黄褐色泡状物を得た(289mg)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3.8cm×14cm、20%CH₂Cl₂/ヘキサン)によって精製して、明黄色泡状物としての標題化合物(176mg、74%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI+)m/z404(M+H)⁺。実施例105C (S)−3,3′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1−(4,1−フェニレン))ビス(1−(N−Boc−(S)−ピロリジン−2−イル)プロプ−2−イン−1−オン火炎乾燥10mL丸底フラスコで、実施例105Bの生成物(94.3mg、0.234mmol)を窒素下に脱水THF(2mL)に溶かし、冷却して−78℃とし、気密注射器によって1.6M n−BuLi/ヘキサン(0.365mL、0.584mmol)をゆっくり滴下し、緑色様黄色溶液を−78℃で1時間撹拌した。別個の窒素でパージした火炎乾燥10mL丸底フラスコで、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリンN′−メトキシ−N′−メチルアミド(166mg、0.631mmol)の脱水THF(1mL)中溶液を調製し、冷却して−78℃とした。16G針を取り付けた気密注射器によって、ジアニオン混合物をワインレブアミド溶液に加え、−78℃で30分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴に代え、0℃で1時間撹拌した。冷却浴を外し、室温で1時間撹拌したところ、濁った黄色混合物は暗黄色溶液となった。飽和NH₄Cl水溶液(10mL)で反応停止し、Et₂Oで抽出し(25mLで2回)、合わせたエーテル抽出液をH₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色油状物を得た(214mg)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、5%から7%EtOAc/CH₂Cl₂の勾配)によって精製して、黄色固体としての標題化合物(77mg、41%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI+)m/z798(M+H)⁺、1595(2M+H)⁺。実施例105D 2,2′−(3,3′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−ピラゾール−5,3−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル窒素下に実施例105Cの生成物(75mg、0.094mmol)を脱水純粋EtOH(1mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(0.023mL、0.235mmol)を加え、黄色溶液を室温で1時間撹拌した。ロータリーエバポレータ蒸留によって溶媒を除去し、黄色油状物をトルエンと共沸させ(5mLで2回)、1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに再溶解させ、濃縮し、明黄色固体を減圧下に乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5cm×15cm、4%MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して、白色固体としての標題化合物(59mg、76%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI+)m/z826(M+H)+、848(M+Na)⁺。実施例105E (S)−3,3′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(5−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾール窒素下に実施例105Dの生成物(57.5mg、0.070mmol)を脱水CH₂Cl₂(2mL)に溶かし、TFA(1mL、12.98mmol)を加え、25℃で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、残留物を1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに取り、濃縮して黄色残留物を得て、真空乾燥した(83mg)。そのTFA塩を窒素下に脱水MeOH(7mL)に溶かし、前洗浄し(H₂OおよびMeOH)、アンバーライトIRA−400(OH)樹脂(750mg、約1.4ミリ当量/g乾燥樹脂に基づいて約15当量のOH⁻)で乾燥させ、25℃で2時間撹拌した。ブフナー漏斗で真空濾過し、樹脂をMeOHで十分に洗浄した。濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに取り、減圧下に濃縮して、明黄色固体としての標題化合物(41mg、94%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI+)m/z626(M+H)⁺、1251(2M+H)⁺。実施例105F メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(3−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(25)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(3−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(25)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート窒素でパージした乾燥機乾燥した10mL丸底フラスコにおいて、実施例105Eの生成物(39.7mg、0.063mmol)を脱水DMF(1mL)に溶かし、冷却して0℃とした。(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(23.89mg、0.136mmol)、HOBt水和物(21.37mg、0.140mmol)、EDAC(27.3mg、0.140mmol)およびN−メチルモルホリン(0.021mL、0.190mmol)を順次加えた。冷却浴を外し、暗黄色溶液を25℃で1時間撹拌した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、H₂O(25mLで3回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して明桃色固体を得た(63mg)。粗取得物をCH₂Cl₂に溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2.5cm×10cm、5%MeOH/CH₂Cl₂)によって精製して、1:1.25トランス:シス生成物混合物(34mg、純度94%)を得た。残留物を1:1(体積比)DMSO/MeOH(2mL)に溶かし、20mL/分で30分かけての90:10 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から100%AcCNの勾配で溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パック(Nova Pak)HR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。トランスジアステレオマーの混合物を含む分画を、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに取り、溶媒留去し(5回)、真空乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た(12mg、16%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.94(m、12H)、1.10(s、9H)、1.13−1.31(m、3H)、1.71(d、J=5.42Hz、2H)、1.82−2.17(m、9H)、3.53(s、6H)、3.70−3.85(m、4H)、4.05(t、J=8.08Hz、2H)、5.09−5.19(m、2H)、5.26(d、J=5.96Hz、2H)、6.22(d、J=8.78Hz、2H)、6.39(d、J=1.30Hz、2H)、6.94(d、J=8.67Hz、2H)、7.20−7.31(m、6H)、7.62(d、J=7.92Hz、4H);MS(ESI+)m/z940(M+H)⁺。 (実施例106) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(3−{4−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例105Fの分取HPLC分離から、標題化合物(シス)を黄色固体として得た(16mg、21%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.77−0.93(m、12H)、1.14(s、9H)、1.17−1.31(m、2H)、1.80−2.18(m、11H)、3.35(d、J=8.02Hz、1H)、3.54(s、6H)、3.72−3.85(m、4H)、4.06(t、J=8.29Hz、2H)、4.71−4.79(m、2H)、5.13−5.20(m、2H)、6.35(d、J=8.78Hz、2H)、6.43(s、2H)、7.03(d、J=8.78Hz、2H)、7.28(d、J=8.35Hz、2H)、7.55(d、J=8.24Hz、4H)、7.71(d、J=7.59Hz、4H);MS(ESI+)m/z940(M+H)⁺。 (実施例107) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(3−{4−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート窒素でパージした乾燥機乾燥した5mL丸底フラスコにおいて、実施例105Eの生成物(5.1mg、8.15μmol)を脱水DMF(400μL)に溶かし、冷却して0℃とした。(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(3.07mg、0.018mmol)、HOBt水和物(2.75mg、0.018mmol)、EDAC(3.51mg、0.018mmol)およびN−メチルモルホリン(2.69μL、0.024mmol)を順次加えた。冷却浴を外し、暗黄色溶液を25℃で18時間撹拌した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、H₂O(10mLで2回)およびブライン(10mL)で洗浄し、有機層を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色固体を得た(9.6mg)。1:1(体積比)MeOH/DMSO(1.5mL)に溶かし、20mL/分で30分かけての90:10 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から100%AcCNの勾配で溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パックHR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、トルエン(25mL)と共沸させ、残留物を1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに取り、留去し(3回)、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体(2.5mg、25%)として得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.92(m、12H)、1.27(s、9H)、1.80−2.15(m、10H)、3.53(s、6H)、3.69−3.84(m、4H)、4.05(t、J=8.24Hz、2H)、5.08−5.16(m、2H)、6.39(s、2H)、6.53(s、2H)、7.06(dd、J=8.29、2.87Hz、6H)、7.26(d、J=8.35Hz、2H)、7.37(d、J=8.46Hz、2H)、7.44−7.55(m、4H)、12.92(s、2H);MS(ESI+)m/z936(M+H)⁺。 (実施例108) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5R)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ}フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミドおよび N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2R,5S)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ}フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミド実施例108A 4−(5−(4−(2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)モルホリン窒素でパージし、ラバーセプタムで密閉したマイクロ波管(サイズL、20mL)において、実施例86Aの生成物(160mg、0.342mmol)および4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]モルホリン(153mg、0.512mmol)をTHF(6mL)に溶かし、リン酸カリウム(176mg、0.803mmol)の水(2mL)中溶液を加え、反応溶液に窒素を5分間吹き込んだ。1,1′−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(12.02mg、0.018mmol)を加え、25℃で15分間撹拌した。この工程中に、反応液は急速に暗色化して褐色となった。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。残留物をCH₂Cl₂に溶かし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、20%EtOAc/CH₂Cl₂)によって精製して、固体としての標題化合物(176mg、93%)を立体異性体の混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.82−1.94(m、2H)、2.53−2.62(m、2H)、3.37−3.47(m、4H)、3.64−3.74(m、4H)、5.03(t、J=5.37Hz、2H)、6.40(d、J=8.89Hz、2H)、6.82(d、J=9.00Hz、1H)、7.34(d、J=8.78Hz、2H)、7.69(dd、J=8.84、2.55Hz、1H)、7.83(d、J=8.78Hz、4H)、8.28(d、J=8.78Hz、4H)、8.29−8.31(m、1H);MS(ESI+)m/z552(M+H)⁺。実施例108B 4,4′−(1−(4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン 100mL丸底フラスコに実施例108Aの生成物(174.7mg、0.317mmol)を入れ、THF(12.50mL)および純粋EtOH(2.50mL)に部分的に溶かし、研究室の真空で排気し、フラスコに窒素を充填し、酸化白金(IV)(14.38mg、0.063mmol)を加え、フラスコを研究室の真空で排気し、風船からの水素を充填し、排気/充填のサイクルを3回繰り返し、不均一な反応混合物を水素下に(1気圧)高撹拌した。2時間後、反応液に追加の酸化白金(IV)(14.38mg、0.063mmol)を入れ、25℃で水素下での高撹拌を続けた。5時間後、追加の酸化白金(IV)(14.38mg、0.063mmol)を加えた。反応混合物を、ブフナー漏斗においてセライト545床で真空濾過し、フィルター層をCHCl₃(100mL)および熱CHCl₃(50mLで2回)で洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、黄色固体としての標題化合物(101mg、65%)を立体異性体の混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.71−1.87(m、2H)、2.24−2.31(m、1H)、3.37−3.45(m、4H)、3.64−3.74(m、4H)、4.57(t、J=4.99Hz、2H)、4.95(s、4H)、6.42−6.53(m、3H)、6.57(d、J=8.35Hz、4H)、6.76−6.89(m、2H)、7.15(d、J=8.35Hz、4H)、7.26(d、J=8.78Hz、2H)、7.68(dd、J=8.84、2.44Hz、1H)、8.29(d、J=2.39Hz、1H);MS(ESI+)m/z492(M+H)⁺。実施例108C メチル(2S)−1−(4−(5−(4−アミノフェニル)−1−(4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート窒素でパージした乾燥機乾燥した5mL丸底フラスコ中、実施例108Bの生成物(70mg、0.142mmol)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(26.2mg、0.150mmol)を脱水DMSO(1.5mL)に溶かし、HATU(58.6mg、0.150mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.050mL、0.285mmol)を加え、暗黄色溶液を25℃で15分間撹拌した。反応液をMeOH(1.5mL)で希釈し、20mL/分で30分かけての95:5 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から25:75 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]の勾配、次に10分間100%AcCNで溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パックHR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留(水浴35°)によって濃縮して少量とし、20%iPrOH/CHCl₃(50mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配し、層を分離し、有機抽出液を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た(48mg、52%)。¹H NMRは、取得物が約3:1トランス:シス混合物であることを示していた。MS(ESI+)m/z649(M+H)⁺、1297(2M+H)⁺。実施例108D N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5R)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ}フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1−プロリンアミド−ACDv12および N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2R,5S)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ}フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1−プロリンアミドACDv12 窒素でパージした乾燥機乾燥した5mL丸底フラスコ中、実施例108Cの3:1トランス/シスの混合物(44mg、0.068mmol)および実施例37Bの生成物(20.31mg、0.075mmol)を脱水DMSO(1mL)に溶かし、HATU(29.2mg、0.075mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.024mL、0.136mmol)を加え、黄色溶液を25℃で30分間撹拌した。反応液をMeOH(1mL)で希釈し、20mL/分で30分かけての95:5 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から25:75 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]の勾配、次に10分間100%AcCNで溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パックHR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。先に溶出した化合物(18.8mg、31%)は、¹H NMRによってトランスジアステレオマーであることが確認された。後で溶出したピークの分画をロータリーエバポレータ蒸留(水浴35℃)によって濃縮して少量とし、20%iPrOH/CHCl₃(50mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配し、層を分離し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、2:3トランス:シス混合物をオフホワイト固体として得た(10mg)。混合物を1:1(体積比)MeOH/DMSO(1.5mL)に溶かし、90:10 10mM NH₄OAc:MeOHから100%MeOHの勾配で溶離を行うRP−C18 HPLC(フェノメネクスルナC₈(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm))によって精製して、標題のシス化合物を明ベージュ固体として得た(2mg、3%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.98(m、12H)、1.77−2.06(m、7H)、2.09−2.21(m、1H)、2.36−2.45(m、1H)、3.37−3.42(m、4H)、3.51(s、3H)、3.53(s、3H)、3.59−3.70(m、6H)、3.75−3.86(m、1H)、3.95(t、J=8.13Hz、1H)、4.02(t、J=8.57Hz、1H)、4.44(dd、J=8.19、4.72Hz、1H)、4.73(s、2H)、6.43(d、J=8.89Hz、2H)、6.80(d、J=8.89Hz、1H)、7.27(d、J=8.78Hz、2H)、7.29−7.38(m、2H)、7.44(dd、J=8.57、2.71Hz、4H)、7.54−7.64(m、4H)、7.67(dd、J=8.89、2.49Hz、1H)、8.27(d、J=2.49Hz、1H)、10.04(s、2H);MS(ESI+)m/z903(M+H)⁺、920(M+NH₄)⁺、961(M+AcCN+NH₄)⁺。 (実施例109) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109A 2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン方法A: 磁気撹拌バーを入れたフラスコに、N₂雰囲気下で、4′−クロロ−3′−ニトロアセトフェノン(10.0g、50.1mmol)およびTHF(100mL)を加えた。この撹拌混合物に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(19.78g、52.6mmol)を15分間の期間をかけて少量ずつ加えた。得られた混合物を、LCMSによって1時間ごとにモニタリングしながら撹拌した。3時間後、混合物を濾過し、得られた固体をEtOAcで洗浄した。有機溶液を濃縮し、H₂Oおよび10%NaHCO₃水溶液を加え、EtOAcで洗浄した(300mLで2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。残留物について結晶化による精製を行って(取得物をEtOAc100mLに溶かし、濁るまでヘキサンをゆっくり加え、数時間静置した。)、2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン9.81g(70%)をオフホワイト色固体生成物として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO−D6)δppm5.00(s、2H)7.98(d、J=8.54Hz、1H)8.24(dd、J=8.54、2.14Hz、1H)8.61(d、J=1.98Hz、1H)。方法B: 500mL丸底フラスコで、ベンゼン(75mL)中の1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(11.98g、60mmol)を加えて白色懸濁液を得た。臭素(9.59g、60.0mmol)を5分間かけて滴下して深赤色溶液を得た。1時間撹拌して黄色溶液を得て、それを減圧下に濃縮して黄色固体を得た。9:1ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、2−ブロモ−1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノンを黄色針状物として得た。実施例109B 1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン塩化亜鉛(II)(14.68g、108mmol)をトルエン(81mL)に加え、ジエチルアミン(8.35mL、81mmol)およびtert−ブタノール(7.73mL、81mmol)を加え、得られた不均一溶液を室温で約2時間撹拌した。その後、実施例109A(15.0g、53.9mmol)および4′−クロロ−3′−ニトロアセトフェノン(16.13g、81mmol)を溶液に1回で加え、得られた混合物を室温で42時間撹拌した。5%硫酸水溶液(500mL)で反応停止し、高撹拌して固体生成を誘発した。得られた固体を真空濾過し、トルエン、水およびメタノールの順で洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチル溶液に加え、得られた不均一溶液を30分間撹拌し、固体を回収し、真空乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物16.6g(78%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.61(d、J=1.9Hz、2H)、8.27(dd、J=8.4、1.9Hz、2H)、7.96(d、J=8.3Hz、2H)、3.48(s、4H)。実施例109C (1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール乾燥フラスコ中にて窒素下に、室温で(R)−(+)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(1.08g、4.28mmol)をTHF 70mLに溶かし、ホウ酸トリメチル(650μL、5.54mmol)を滴下した。得られた溶液を1時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却して約10℃とし、N,N−ジエチルアニリンボラン(9.18mL、51.6mmol)を滴下したら若干の発泡があった。15分後、この溶液を滴下漏斗に移し、THF 200mLに懸濁させた1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン(実施例109B)(10.0g、25.2mmol)に滴下し、冷却して約10℃とした。発泡が認められた。添加後、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、発泡が停止するまでMeOH 30mLを滴下し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過してごく微量の不溶な未反応原料を除去した。濾液を濃縮し、1M HClに投入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色ロウ状固体として得た(9.9g、99%)。キラルHPLCe.e.>99.9%(RRジオールは検出できなかった。)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.94(d、J=1.9Hz、2H)、7.69(d、J=8.4Hz、2H)、7.60(dd、J=8.4、1.9Hz、2H)、4.65(m、2H)、1.62(m、4H)。実施例109D 段階113Aの手順で4−シクロヘキシルアニリンに代えて4−t−ブチルアニリンを用いた以外は、実施例109Cの生成物を実施例113A、113B、113Cおよび113Dに記載の方法で処理して、標題化合物0.212g(22%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.74−0.92(m、12H)1.07(s、9H)1.69(d、J=4.01Hz、2H)1.86−2.05(m、6H)2.13−2.24(m、4H)2.54(d、J=2.60Hz、2H)3.51−3.56(m、6H)3.81(s、4H)4.05(t、J=8.13Hz、2H)5.09−5.18(m、2H)5.35(d、J=3.47Hz、2H)6.25(d、J=8.78Hz、2H)6.86−6.96(m、2H)7.07(t、J=7.81Hz、2H)7.20(s、1H)7.26−7.32(m、3H)7.38(d、J=8.24Hz、1H)7.46(d、J=8.24Hz、1H)11.98−12.08(m、2H);MSTFA+m/z889。 (実施例110) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例28Kからの生成物を、ヘキサン/メタノール/テトラヒドロフラン(3:1:1)の混合物で溶離を行うキラパックIAカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.91(m、12H)1.07(s、9H)1.64−1.73(m、2H)1.89−2.00(m、6H)2.12−2.23(m、4H)3.14−3.24(m、2H)3.52(s、6H)3.76−3.85(m、4H)4.05(td、J=8.38、2.33Hz、2H)5.07−5.16(m、2H)5.30−5.39(m、2H)6.23(d、J=8.78Hz、2H)6.90(ddd、J=8.95、4.72、4.55Hz、2H)7.06(t、J=9.22Hz、2H)7.17(s、1H)7.23−7.31(m、3H)7.37(d、J=8.13Hz、1H)7.44(d、J=8.24Hz、1H)12.02(d、J=23.42Hz、2H);MSESI+m/z888(M+H)⁺。 (実施例111) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(3S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例111A (3S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸 2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸(3S)−エチル(1.25g、7.39mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(1.42g、8.13mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.45mL、36.9mmol)およびHATU(2.95g、7.76mmol)を室温でジメチルホルムアミド(40mL)中で合わせ、2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、生成物を濾過し、乾燥させた。乾燥したエステル(1.0g、3.06mmol)を水(15mL)およびエタノール(15mL)に取り、室温で水酸化ナトリウム(0.5g、12.5mmol)で17時間処理した。溶液をエーテルで洗浄し、水層を濃HClでpH7に中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物をロウ状固体として得た。実施例111B ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(3S)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3,2−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例37Eからの生成物(0.05g、0.13mmol)、実施例111Aからの生成物(0.097g、0.324mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.113mL、0.648mmol)およびHATU(0.104g、0.272mmol)を室温でジメチルホルムアミド(2mL)中で合わせ、3時間撹拌した。溶液をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、0%から6%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ12gシリカカラムによって精製して、標題化合物を固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.91(d、J=6.72Hz、6H)0.98(d、J=6.72Hz、6H)1.11(s、9H)1.32(d、J=8.89Hz、2H)1.36−1.46(m、2H)1.59−1.74(m、6H)1.76−1.84(m、2H)1.90(td、J=13.88、6.94Hz、2H)2.01−2.09(m、2H)2.40−2.47(m、2H)2.60(d、J=1.19Hz、2H)3.52(s、6H)3.94(s、2H)4.04−4.15(m、2H)4.46(s、2H)5.15(d、J=6.51Hz、2H)6.17(d、J=8.78Hz、2H)6.94(d、J=8.78Hz、2H)7.13(d、J=8.57Hz、4H)7.22(d、J=8.46Hz、2H)7.49(d、J=8.57Hz、4H)9.95(s、2H)。実施例112 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}メチルカーバメート実施例126Hからの生成物を、段階42Gで(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸に代えて(S)−2−(メトキシカルボニル(メチル)アミノ)−3−メチルブタン酸を用いた以外は実施例42Bから42Gに記載の方法で処理して、標題化合物0.07g(40%)を白色固体として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76(d、J=6.61Hz、6H)0.83(d、J=6.51Hz、6H)1.09(s、9H)1.63−1.75(m、2H)1.86−2.00(m、4H)2.03−2.21(m、6H)2.77(s、6H)3.10−3.22(m、4H)3.63(s、6H)3.74−3.84(m、2H)4.98−5.07(m、2H)5.16−5.23(m、2H)6.21(d、J=8.78Hz、2H)6.88−6.96(m、2H)7.15(d、J=8.24Hz、4H)7.22(d、J=8.35Hz、1H)7.36(d、J=1.52Hz、2H)7.51(d、J=8.24Hz、1H)7.61(d、J=8.13Hz、4H)11.70(s、2H);MSESI+m/z968.7(M+H)+;MSESI+m/z968.7(M+H)⁺。 (実施例113) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例113A (2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)ピロリジン実施例109Cの生成物(2.0g、4.99mmol)およびトリエチルアミン(1.51mL、14.96mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(2mL)中のメタンスルホニルクロライド(0.855mL、10.97mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、ジメチルホルムアミド(8mL)に溶かした。4−シクロヘキシルアニリン(5.24g、29.9mmol)を加え、溶液を65℃で2時間加熱し、1M HClに投入し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、0%から20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うコンビ−フラッシュ80gシリカカラムによって精製して、標題化合物1.38g(51%)を得た。実施例113B 2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例113Aからの生成物(1.29g、2.39mmol)、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(1.53g、7.16mmol)、炭酸セシウム(2.33g、7.16mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.33g、0.573mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(0.328g、0.358mmol)をジオキサン(18mL)中で合わせ、溶液に窒素を15分間吹き込み、フラスコに還流冷却管でキャップを施し、溶液を100℃で8時間加熱した。セライトで濾過し、濃縮した後、残留物を0%から20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ80gシリカカラムによって精製して、標題化合物1.71g(80%)を得た。実施例113C 2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例113Bからの生成物(1.71g、1.91mmol)を室温でテトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)に溶かし、酸化白金(IV)(0.11g、0.48mmol)で処理した。フラスコを排気し、水素風船に対して開放し、18時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。実施例113D メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例113Cを、実施例281、28Jおよび28Kの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.91(m、12H)1.03−1.29(m、6H)1.55−1.74(m、7H)1.84−2.06(m、6H)2.11−2.25(m、6H)3.53(s、6H)3.81(s、4H)4.02−4.13(m、2H)5.08−5.18(m、2H)5.32−5.38(m、2H)6.24(d、J=8.57Hz、2H)6.68−6.77(m、2H)7.06(t、J=7.54Hz、2H)7.19(s、1H)7.26−7.32(m、3H)7.37(d、J=8.24Hz、1H)7.45(d、J=8.35Hz、1H)11.98−12.05(m、2H);MSESI+m/z914.5。 (実施例114) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cの生成物(1.0g、249mmol)を、実施例113Aの手順で4−シクロヘキシルアニリンに代えて4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例113Cの手順でテトラヒドロフランおよびエタノール中の酸化白金(IV)に代えてテトラヒドロフラン中のラネーニッケルを用いた以外は実施例113Aから113Dに記載の方法で処理して、標題化合物0.028g(50%)を固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.77−0.90(m、12H)1.65−1.72(m、2H)1.85−2.04(m、8H)2.13(s、3H)2.15−2.23(m、4H)2.32(s、2H)277(s、6H)3.54(s、6H)3.82(d、J=4.66Hz、4H)4.02−4.08(m、2H)5.09−5.18(m、2H)5.28−5.37(m、2H)6.23(d、J=8.78Hz、2H)6.54(ddd、J=9.00、4.66、4.55Hz、2H)7.02−7.08(m、2H)7.19(s、1H)7.26−7.31(m、3H)7.36(d、J=8.13Hz、1H)7.44(d、J=8.35Hz、1H)12.01(s、2H)、MSESI+m/z556(M+H)+。 (実施例115) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例115A (2R,5R)−1−アリル−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン実施例109Cからの生成物(5.0g、12.46mmol)およびアリルアミンを、実施例113Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物1.5g(39%)を粘稠油状物として得た。実施例115B (2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン実施例115Aからの生成物(2.0g、4.74mmol)をアセトニトリル(40mL)および水(4mL)に溶かし、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライド(0.219g、0.237mmol)で処理した。混合物を100℃で加熱し、窒素を溶液に3時間吹き込んだ。混合物を5%重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、生成物をジクロロメタンで溶離を行うコンビフラッシュ80gシリカカラムによって精製して、標題化合物1.33g(74%)を得た。実施例115C 2−((2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール実施例115Bからの生成物(0.335g、0.877mmol)、2−ブロモベンゾ[d]チアゾール(0.281g、1.32mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)0.08g(0.088mmol)、BINAP(0.055g、0.088mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.126g、1.32mmol)をジオキサン(8mL)中で合わせ、窒素を溶液に10分間吹き込んだ。管を密閉し、100℃で18時間加熱した。反応混合物をブラインとジクロロメタンとの間で分配し、有機層を濃縮し、1:1ヘキサン:ジクロロメタンと次に100%ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ24gシリカカラムによって精製して、標題化合物0.165g(37%)を得た。実施例115D メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例115Cからの生成物を、実施例113B、113Cおよび113Dに記載の方法で処理してて、標題化合物0.040g(38%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.74−0.88(m、12H)1.76−1.84(m、2H)1.85−1.94(m、3H)1.95−2.07(m、4H)2.14−2.26(m、4H)2.61−2.71(m、2H)3.53(s、6H)3.76−3.85(m、4H)4.05(t、J=8.51Hz、2H)5.10−5.18(m、2H)6.90(t、J=7.54Hz、2H)7.07−7.16(m、3H)7.22−7.35(m、4H)7.40(d、J=8.13Hz、2H)7.47(d、J=8.35Hz、1H)7.52−7.59(m、1H)12.07(s、2H)、MSESI+m/z889。 (実施例116) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例116A (S)−ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩 2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(29.8g、139mmol)に、4N HCl/ジオキサン溶液(209mL、836mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、真空濾過し、真空乾燥して、標題生成物21.6g(104%)を無色固体として得た。実施例116B (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸ジオキサン(277mL)に溶かした(S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸(57g、487mmol)に、2N水酸化ナトリウム水溶液(803mL、1606mmol)を加え、次にクロルギ酸メチル(75mL、973mmol)を1時間かけて滴下したが、それによって溶液の昇温が生じた。添加後、混合物を60℃で22時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン(400mL)で抽出した。得られた水層を氷浴で冷却し、pHが2となるまで12N塩酸を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、得られた固体を真空濾過し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物80g(94%)を無色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.50(bs、1H)、7.34(d、J=8.6Hz、1H)、3.84(dd、J=8.6、6.0Hz、1H)、3.54(s、3H)、2.03(m、1H)、0.86(t、J=7.0Hz、6H)。実施例116C メチル(S)−1−((S)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例116Aの生成物(21.6g、144mmol)、実施例116Bの生成物(29.1g、166mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(27.6g、180mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(34.6g、180mmol)および4−メチルモルホリン(63.5mL、578mmol)をジクロロメタン(960mL)に溶かし、室温で18時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残留物を得て、水を加え、溶液を25%イソプロパノール/クロロホルム溶液で抽出した(2000mLで2回)。有機層をブラインで洗浄し、有機抽出液をMgSO₄で脱水し、濃縮して黄色油状物を得て、それを0%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物25g(64%)を無色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.28(m、2H)、6.81(s、1H)、4.24(dd、J=8.1、4.4Hz、1H)、4.00(t、J=8.4Hz、1H)、3.75(m、1H)、3.55(m、1H)、3.50(s、3H)、2.02(m、1H)、1.97(m、2H)、1.80(m、2H)、0.92(d、J=6.7Hz、3H)、0.86(d、J=8.6Hz、3H)。実施例116D 2−((2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール実施例109Cからの生成物(0.80g、1.489mmol)および4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを、実施例113Aの方法を用いて処理して、標題化合物0.375g(50%)を得た。実施例116E ジメチル([(2R,5R)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−ニトロベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート(ACDv12)) 実施例116Dからの生成物(0.375g、0.722mmol)を、2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチルに代えて実施例116Cからの生成物を用いた以外は実施例113Bに記載の方法で処理して、標題化合物0.59g(83%)を得た。実施例116F ジメチル([(2R,5R)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−アミノベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート(ACDv12)) 実施例116Eからの生成物(0.59g、0.596mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶かし、ラネーニッケルの水中スラリー(0.25mL)で処理した。フラスコを排気し、水素風船に対して開放し、室温で1時間撹拌した。溶液をシリカ層で濾過し、濃縮乾固させて標題化合物を得た。実施例116G メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例116Fからの生成物(0.55g、0.592mmol)をトルエン(6mL)に溶かし、酢酸(0.34mL、5.92mmol)で処理し、加熱して65℃として4時間経過させた。溶液を濃縮乾固させ、0%から6%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ12gシリカカラムによって精製して、標題化合物0.245g(48%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.92(m、12H)1.53−1.61(m、4H)1.67−1.75(m、2H)1.88−2.07(m、6H)2.15−2.27(m、6H)2.41−2.47(m、2H)2.59(d、J=1.63Hz、2H)3.54(s、6H)3.79−3.87(m、4H)4.07(t、J=8.57Hz、2H)5.12−5.20(m、2H)5.38−5.46(m、2H)7.05(dd、J=12.79、9.00Hz、2H)7.22−7.33(m、4H)7.39(d、J=8.46Hz、1H)7.46(d、J=8.46Hz、1H)12.06(d、J=6.83Hz、2H)、MSESI+m/z893.5。 (実施例117) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジエトキシ−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 3,4−O−イソプロピリデン−D−マンニトールを、O−アルキル化段階(実施例79Dの方法)でヨウ化メチルに代えてヨードエタンを用い、実施例79C、79D、79E、79F、79G、79Hおよび79Iの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm0.86(t、J=7.4Hz、12H)1.04(t、J=7.0Hz、6H)1.13(s、9H)1.85−2.03(m、4H)2.03−2.13(m、2H)2.13−2.24(m、2H)2.24−2.40(m、2H)3.03(m、2H)3.54−3.89(m、9H)3.69(d、J=1.7Hz、6H)4.25(d、J=5.3Hz、2H)4.31(brs、2H)5.19−5.29(m、4H)5.36(brs、2H)6.28(d、J=8.8Hz、2H)6.90−6.98(m、4H)7.12−7.23(m、6H)MS(ESI)m/z1029(M+H)⁺。 (実施例118) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例118A 5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン 2−クロロ−5−ニトロピリジン(10g、63.1mmol)のEtOH(100mL)中スラリーに室温で、ピロリジン(15.72mL、189mmol)を加え、混合物を70℃で18時間加熱した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残留物をCH₂Cl₂と1M NaOHとの間で分配した。有機層を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た(9.52g、78%)。MS(ESI)m/z194(M+H)⁺。実施例118B 6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン実施例118Aからの取得物(9.52g、49.3mmol)をTHF(50mL)およびDMF(40mL)に溶かし、ラネーニッケル2800、水スラリー(45%)(9.52g、162mmol)の入った圧力瓶に加え、H₂ガス下に約0.21MPa(30psi)で2時間撹拌した。その溶液をナイロン膜で濾過し、CH₃OHで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(7.78g、97%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.81−1.91(m、4H)3.17−3.29(m、4H)4.30(s、2H)6.25(d、J=8.7、1H)、6.90(dd、J=2.8、8.7、1H)、7.55(d、J=2.6、1H)。MS(ESI)m/z164(M+H)⁺。実施例118C 2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例118Bおよび実施例109Cを、実施例113A、113B、116Fおよび28Iの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。実施例118D メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例118C(741mg、0.94mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、4M HCl/ジオキサン(4.0mL)を加え、溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をDMF(9.4mL)に溶かした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.99mL、5.65mmol)と次に(S)−2−(メトキシカルボニル−アミノ)−3−メチルブタン酸(379mg、2.16mmol)、HOBT(331mg、2.16mmol)およびEDC(4,15mg、2.16mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。EtOAcに投入し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを0%から6%CH₃OH/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(165mg、0.183mmol、19%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.73−0.95(m、12H)1.66−2.27(m、12H)3.09(brs、5H)3.53(s、6H)3.81(brs、4H)4.06(t、J=8.4Hz、2H)5.13(brs、2H)5.33(brs、2H)6.12(brs、1H)6.64(brs、1H)7.00−7.47(m、10H)12.02(s、2H)。MS(ESI)m/z903(M+H)⁺。 (実施例119) 4−{4−[(2R,5R)−2,5−ビス(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2−フルオロフェニル}ピペラジン−1−カルボン酸メチル実施例119A 1−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジンピペラジン(7.78g、90mmol)のDMSO(40mL)中溶液を加温し、それに1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(2.0mL、18.07mmol)を滴下した。溶液を70℃で2時間撹拌し、冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た(4.05g、17.98mmol、100%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm3.03−3.09(m、4H)3.26−3.29(m、4H)6.91(t、J=8.8Hz、1H)7.91(dd、J=13.1、2.6Hz、1H)7.96−8.01(m、1H)。MS(ESI)m/z226(M+H)⁺。実施例119B 4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル実施例119A(4.0g、17.76mmol)のジオキサン(40mL)中溶液に0℃で2M NaOH(29.3mL、58.6mmol)を加え、次にクロルギ酸メチル(2.75mL、35.5mmol)を滴下した。その溶液を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。EtOAcで希釈し、全ての固体が溶解するまで1N HClを加え、相を分離し、有機相を1N HCl、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た(4.69g、16.56mmol、93%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm3.20−3.31(m、4H)3.62−3.71(m、4H)3.75(s、3H)6.92(t、J=8.8Hz、1H)7.93(dd、J=12.9、2.6Hz、1H)7.98−8.02(m、1H)。MS(ESI)m/z284(M+H)⁺。実施例119C 4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸メチル実施例119B(3.0g、10.59mmol)のEtOAc(40mL)中溶液に10%パラジウム/炭素(300mg)を加え、溶液をH₂ガスの風船下に1.5時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、触媒をEtOAcで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(2.68g、10.59mmol、100%)。実施例119D 4−{4−[(2R,5R)−2,5−ビス(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2−フルオロフェニル}ピペラジン−1−カルボン酸メチル実施例119Cおよび実施例109Cを、実施例113Aから113C、26Iおよび118Dの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.75−0.93(m、12H)1.69(brs、2H)1.82−2.07(m、7H)2.10−2.28(m、4H)2.61−2.73(m、5H)3.54(s、6H)3.56(s、3H)3.82(brs、4H)3.99−4.11(m、2H)5.09−5.19(m、2H)5.29−5.41(m、2H)6.01−6.13(m、2H)6.61−6.72(m、1H)7.06(s、2H)7.20(s、1H)7.29(d、J=9.1Hz、3H)7.38(d、J=8.1Hz、1H)7.46(d、1H)12.04(s、2H)。MS(ESI)m/z993(M+H)⁺。 (実施例120) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例120A 4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)モルホリンモルホリン(4.72mL、4.72g、54.2mmol)および二塩基性リン酸カリウム(9.44g、54.2mmol)のDMSO(27mL)中懸濁液を3,4−ジフルオロニトロベンゼン(3.0mL、4.31g、27.1mmol)で処理し、60℃で18時間加温した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(3回)および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって、標題化合物(6.32g、約100%)を黄色固体として得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ8.00(ddd、J=9.0、2.6、0.9Hz、1H)、7.92(dd、J=13.1、2.6Hz、1H)、6.92(t、J=8.8Hz、1H)、3.88(m、4H)、3.29(dd、J=5.5、4.0Hz、4H)。MS+DCIm/z(相対的存在比)227(10、M+H)、244(100、M+NH₄)。実施例120B 3−フルオロ−4−モルホリノアニリン実施例120Aの化合物(2.26g、10.00mmol)の酢酸エチル(35mL)中溶液を10%パラジウム/炭素(300mg)で処理し、次に6時間にわたる1気圧下での水素化を行った。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。実施例120C 4−(4−((2R,5R]−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−フルオロフェニル)モルホリン実施例109Cの化合物(2.00g、4.99mmol)およびトリエチルアミン(4.17mL、3.03g、29.9mmol)の脱水ジクロロメタン(25mL)中溶液を0℃で、メタンスルホニルクロライド(1.17mL、1.71g、14.96mmol)で処理し、次に0℃で30分間撹拌した。溶液を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を実施例120Bの化合物およびN,N−ジメチルアニリン(1.26mL、1.21g、9.98mmol)と合わせ、脱水DMF(14mL)に溶かし、次に50℃で2時間加温した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水(3回)および1N塩酸溶液(2回)および飽和塩化ナトリウム溶液による抽出を行った。脱水(Na₂SO₄)および減圧下での濃縮によって橙赤色油状物を得て、それを10%から80%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行う340gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物(1.39g、50%)を橙赤色剛性泡状物として得た。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ7.92(m、2H)、7.58(m、9H)、7.31(dd、J=8.3、2.1Hz、2H)、6.69(s、1H)、5.99(m、2H)、5.20(d、J=7.1Hz、2H)、3.79(m、4H)、2.92(m、6H)、2.54(m、2H)、1.88(m、2H)。実施例120D ジメチル(2R,2′R)−1,1′−((2S,2′S′)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートマイクロ波管中、実施例120C(1.39g、2.48mmoL)、実施例116Cの化合物(2.02g、7.43mmol)、キサントホス(129mg、0.22mmol)および炭酸セシウム(2.42g、7.43mmoL)のジオキサン(14mL)中懸濁液を30分間の窒素吹き込みによって脱気した。混合物をトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(68mg、0.074mmol)で処理し、次にさらに5分間脱気した。マイクロ波管を密閉し、混合物を100℃2時間で加温した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(3回)および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。溶液を脱水し(Na₂SO₄)、3−(メルカプトプロピル)シリカゲルとともに終夜撹拌した。濾過および減圧下での濃縮によって固体を得て、それを0%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う340gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.80−0.90(m、12H)1.74(brs、2H)1.82−2.03(m、10H)2.08−2.20(m、2H)2.71−2.81(m、4H)3.52(s、6H)3.62(m、4H)3.76(s、2H)4.02(m、2H)4.50(d、J=4.4Hz、2H)5.39(s、2H)6.04−6.19(m、2H)6.72−6.81(m、1H)7.32(d、J=8.4Hz、2H)7.47−7.60(m、4H)7.80(d、J=1.5Hz、2H)10.41(s、2H)。MS(ESI)m/z1031(M+H)⁺。実施例120E ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル)ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例120D(640mg、0.621mmol)のEtOH(4mL)およびTHF(4mL)中溶液にPtO₂(35mg)を加え、溶液をH₂ガスの風船下に16時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(322mg、0.332mmol、53%)。実施例120F メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例120E(320mg、0.33mmol)のトルエン(1.5mL)中溶液に氷酢酸(0.057mL、0.99mmol)を加え、溶液を50℃で3時間撹拌した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと2回共沸した。粗生成物を0%から4%CH₃OH/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(100mg、0.107mmol、32%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.72−0.92(m、12H)1.69(brs、2H)1.81−2.10(m、8H)2.11−2.28(m、4H)2.64−2.78(m、4H)3.54(s、6H)3.59(s、4H)3.73−3.92(m、4H)4.06(s、2H)5.02−5.21(m、2H)5.36(s、2H)6.03−6.14(m、2H)6.60−6.73(m、1H)7.00−7.15(m、2H)7.15−7.37(m、4H)7.36−7.61(m、2H)12.06(brs、2H)。MS(ESI)m/z935(M+H)⁺。 (実施例121) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−3,4−ビス[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート 3,4−O−イソプロピリデン−D−マンニトールを、実施例79C、79D(アルキル化剤として1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタン、ヨウ化ナトリウムを添加)、79Eから79G、79H(反応時間18時間)、66Dおよび66Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物(46mg)を明黄色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.60(d、J=7.9Hz、4H)、7.50(d、J=8.4Hz、2H)、7.38(s、2H)、7.29(d、J=8.6Hz、2H)、7.19(s、4H)、6.90(m、2H)、6.27(d、J=8.6Hz、2H)、5.37(s、2H)、5.07(d、J=3.6Hz、2H)、4.32(s、2H)、4.06(m、2H)、3.78(d、J=6.0Hz、2H)、3.66(d、J=4.2Hz、4H)、3.53(s、6H)、3.17(s、6H)、2.10(m、4H)、1.93(m、4H)、1.07(s、9H)、0.86(m、12H)。MS(+ESI)m/z(相対的存在比)1177(100、M+H)、1199(5、M+Na)。 (実施例122) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−3,4−ビス(3−メトキシプロポキシ)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 3,4−O−イソプロピリデン−D−マンニトールを、実施例79C、79D(アルキル化剤として1−ブロモ−3−メトキシプロパン、ヨウ化ナトリウムを添加)、79Eから79H、66Dおよび66Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d₆)δ7.60(s、4H)、7.52(m、2H)、7.37(m、2H)、7.30(m、4H)、7.18(d、J=7.1Hz、4H)、6.91(m、2H)、6.24(m、2H)、5.40(m、2H)、5.06(m、2H)、4.31(m、2H)、4.11(m、2H)、3.78(s、4H)、3.66(m、4H)、3.56(m、10H)、3.14(m、14H)、2.14(m、6H)、1.94(d、J=3.5Hz、8H)、1.43(m、6H)、1.07(s、10H)、0.89(d、J=6.1Hz、6H)、0.84(d、J=5.9Hz、6H)。 (実施例123) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,3R,4R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−3,4−ビス(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 3,4−O−イソプロピリデン−D−マンニトールを、実施例79C、79D(アルキル化剤として1−ブロモ−2−メトキシエタン、ヨウ化ナトリウム添加)、79E、79F、79Gおよび79H(実施例79Hの方法を行う際に(S)−tert−ブチル−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートに代えて実施例126Gを用いる。)の方法を順次用いて処理して、標題化合物(43mg)を明るいベージュ固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.60(d、J=8.0Hz、4H)、7.47(m、2H)、7.37(m、2H)、7.27(m、4H)、7.19(s、4H)、6.90(d、J=8.6Hz、2H)、6.26(d、J=8.7Hz、2H)、5.37(s、2H)、5.06(d、J=3.7Hz、2H)、4.30(s、2H)、4.03(m、2H)、3.79(s、4H)、3.66(m、6H)、3.53(s、6H)、3.25(m、6H)、3.12(s、6H)、2.13(m、4H)、1.94(m、6H)、1.07(s、9H)、0.89(d、J=6.6Hz、6H)、0.84(d、J=6.6Hz、6H)。MS+ESIm/z(相対的存在比)1088(100、M+H)。 (実施例124) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cおよび実施例154Bを、実施例113A、113B、116F、281(反応を50℃で4時間実施)、66Dおよび66Eの方法を用いて処理して、標題化合物(120mg)を明ベージュ固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.03(s、1H)、7.46(d、J=8.2Hz、1H)、7.45(s、1H)、7.31(d、J=6.4Hz、3H)、7.21(s、1H)、7.06(t、J=8.0Hz、2H)、6.64(m、1H)、6.49(m、1H)、5.36(d、J=6.2Hz、2H)、5.13(s、2H)、4.04(m、2H)、3.77(m、3H)、3.55(m、9H)、3.04(s、4H)、2.19(s、3H)、1.95(m、5H)、1.73(s、3H)、0.82(m、12H)。MS+ESIm/z(相対的存在比)918(100、M+H)。 (実施例125) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例26Eおよび5−アミノインダンを、実施例76A、39E、39F、55Gおよび26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(0.1446g)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.91−0.79(m、12H)、2.18−1.87(m、12H)、2.74(t、J=6.7、2H)、2.86(t、J=6.8、2H)、3.53(s、6H)、3.84−3.68(m、4H)、4.10−3.98(m、2H)、5.03(dd、J=6.8、2.9、2H)、6.54−6.40(m、2H)、7.10−6.86(m、5H)、7.22−7.13(m、2H)、7.33−7.22(m、2H)、7.45−7.35(m、2H)、7.53(dd、J=13.7、8.5、4H)、11.70(s、1H)、12.07−11.96(m、1H)。MS(ESI)m/z920(M+H)⁺、918(M−H)⁺。 (実施例126) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1−[4−(ペンタフルオロ−λ−6−スルファニル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例126A (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸 (S)−2−アミノ−3−メチルブタン酸(10.0g、85.0mmol)、NaOH(3.41g、85.0mmol)およびNaHCO₃(4.7g、44.4mmol)のH₂O(85mL)中混合物を冷却して0℃とした。その水系混合物にEt₂O(40mL)に溶かしたクロルギ酸メチル(7.3mL、94.0mmol)の混合物をゆっくり加え、20時間撹拌しながら室温とした。混合物をHCl(濃)でpH2.0に調節した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し(100mLで3回)、脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、標題化合物7.5g(50%)を得た。MS(ESI)m/z176(M+H)⁺。実施例126B 2−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチルオキサリルクロライド(14.1mL、161mmol)のCH₂Cl₂(331mL)中混合物を冷却して−75℃とした。CH₂Cl₂(70mL)中のジメチルスルホキシド(19.4mL、273mmol)を30分間かけてゆっくり加え、次に−75℃でさらに追加の15分間撹拌した。−75℃で、CH₂Cl₂(132mL)中の2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル(25.0g、124mmol)を1時間かけてゆっくり加え、次に撹拌をさらに15分間行った。さらに−75℃で、Et₃N(87mL、621mmol)を30分かけて加え、さらに15分間撹拌した。混合物を0℃で90分間撹拌した。混合物を0℃で10%クエン酸水溶液で反応停止した。混合物を10%クエン酸水溶液で希釈し、分配した。有機層をH₂O(150mLで5回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、標題化合物24.7g(100%)を得た。MS(ESI)m/z200(M+H)⁺。実施例126C 2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例126B(24.7g、124.0mmol)およびNH₄OH(62.0mL、497mmol)のメタノール(62mL)中混合物を0℃で撹拌し、次にグリオキサール水和物(29.9mL、262mmol)を10分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、H₂Oで希釈し、EtOAcで抽出した(200mLで3回)。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。tBuOMeでの磨砕による精製によって、標題化合物15.5g(53%)を得た。MS(ESI)m/z238(M+H)⁺。実施例126D 2−(4,5−ジブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例126C(15.5g、65.4mmol)のCH₂Cl₂(260mL)中混合物を0℃で撹拌し、次に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(24.5、137.0mmol)を10分間かけて少量ずつ加えた。混合物を0℃で90分間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(600mL)で希釈し、H₂O(200mLで3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。Et₂Oでの磨砕による精製によって、標題化合物24.9g(96%)を得た。MS(ESI)m/z396(M+H)⁺。実施例126E 2−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例126D(12.5g、31.5mmol)のジオキサン(400mL)およびH₂O(400mL)中混合物に、Na₂SO₃(43.7g、347mmol)のH₂O(400mL)中溶液を加え、21時間加熱還流した。混合物を濃縮して半量とし、CH₂Cl₂で抽出した(200mLで3回)。有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。磨砕(CH₂Cl₂、tBuOMeおよびヘキサン)による精製によって、標題化合物5.2g(52%)を得た。MS(ESI)m/z317(M+H)⁺。実施例126F (S)−5−ブロモ−2−(ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩実施例126E(5.0g、15.8mmol)の4M HCl/ジオキサン(40mL)中混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物3.99g(100%)を得た。MS(ESI)m/z217(M+H)⁺。実施例126G メチル(S)−1−((S)−2−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例126F(3.99g、15.8mmol)、実施例126A(2.77g、15.8mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.63g、19.0mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(2.90g、19.0mmol)およびN−メチルモルホリン(12.2mL、111.0mmol)のDMF(150mL)中混合物を終夜撹拌した。混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで抽出した(300mLで3回)。有機層をH₂Oおよびブラインで洗浄した。有機を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、75%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物5.2g(88%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.79(dd、J=6.67、3.63Hz、6H)、1.84−1.96(m、3H)、2.02−2.14(m、2H)、3.51(s、3H)、3.66−3.80(m、2H)、3.96−4.03(m、1H)、4.91−4.99(m、1H)、7.06(d、J=1.52Hz、1H)、7.26(d、J=8.46Hz、1H)、12.01(s、1H)。MS(ESI)m/z373(M+H)⁺。実施例126H (1S,4S)−1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジオール (1S,4S)−1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジオールを、実施例69Aの方法および(R)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール)を用いて製造した。実施例126I (2R,5R)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−サルファーペンタフルオリドフェニル)ピロリジン無水メタンスルホン酸(2.95mL、23.02mmol)の2−MeTHF(15mL)中溶液を氷/塩浴で冷却して約0℃とした。この冷溶液に、実施例126H(4.0524g、10.13mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.5mL、31.8mmol)の2−MeTHF(40mL)中溶液を40分間かけて滴下した。反応液をゆっくり昇温させて20℃とした。この時点で、4−アミノフェニル硫黄ペンタフルオリド(7.1238g、32.5mmol)を加え、混合物を昇温させて38℃として17時間経過させた。反応液を冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機分画を水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(1.95g、33%)。LC/MSRt2.38m/z584(M+H)⁺。実施例126J (2R,5R)−1−(4−サルファーペンタフルオリドフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン実施例126Iからの生成物を、実施例39Eに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(1.67g、74%)。MS(ESI)m/z678(M+H)⁺。実施例126K メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1−[4−(ペンタフルオロ−λ−6−スルファニル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例126Jからの生成物および実施例126Gを、実施例39Fに記載の方法を用いて処理し、標題化合物を得た(0.75g、30%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.85(dd、J=6.7、15.8、12H)、2.26−1.66(m、14H)、3.53(s、6H)、3.87−3.63(m、4H)、4.14−3.91(m、2H)、5.06(dd、J=3.0、6.7、2H)、5.34(s、2H)、6.34(d、J=9.1、2H)、7.17(d、J=8.2、4H)、7.26(dd、J=8.4、17.3、2H)、7.75−7.34(m、8H)、12.22−11.46(m、2H)。MS(ESI)m/z1010(M+H)⁺、1008(M−H)⁺。 (実施例127) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{1−[4−(アゼパン−1−イル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26Eおよび4−(1−アゼパニル)アニリンを、実施例76A、39E、39F、55Gおよび26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(6.1mg)。MS(ESI)m/z977(M+H)⁺。 (実施例128) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例126Hおよび4−シクロヘキシルアニリンを、実施例126I、126Jおよび126Kの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(0.14g)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.85(dd、J=16.6、6.9、12H)、1.32−1.06(m、8H)、1.65(dd、J=19.1、6.2、7H)、2.27−1.82(m、13H)、3.53(s、6H)、3.78(d、J=6.8、2H)、4.10−3.95(m、2H)、5.06(dd、J=6.9、3.1、2H)、5.19(t、J=6.7、2H)、6.21(d、J=8.7、2H)、6.76(dd、J=8.6、3.7、2H)、7.19−7.08(m、4H)、7.34−7.19(m、2H)、7.37(d、J=1.8、1H)、7.50(t、J=11.3、1H)、7.65−7.57(m、3H)、11.68(s、1H)、12.10−11.93(m、1H)。MS(ESI)m/z966(M+H)⁺。 (実施例129) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−クロロ−5−{4−[(2R,5R)−5−(4−{4−クロロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例128からの生成物(0.1435g、0.149mmol)のジクロロメタン(7mL)中溶液にN−クロロコハク酸イミド(0.046g、0.342mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和水溶液NaHCO₃で洗浄し(2回)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/ジクロロメタン)と、次に分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た(20.4mg、13%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δ0.94−0.73(m、12H)、1.39−0.99(m、8H)、1.75−1.41(m、6H)、2.27−1.77(m、12H)、3.53(s、6H)、3.86−3.66(m、3H)、4.08−3.96(m、2H)、5.11−4.89(m、2H)、5.30−5.12(m、1H)、5.55−5.33(m、1H)、6.21(d、J=8.7、1H)、6.88−6.67(m、2H)、6.94(dd、J=4.3、8.4、1H)、7.42−7.02(m、6H)、7.56−7.42(m、3H)、7.61(t、J=8.5、1H)、11.68(d、J=10.7、1H)、12.49−12.26(m、1H)。MS(ESI)m/z1034(M+H)⁺。 (実施例130) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例126Hおよび4−モルホリノアニリンを、実施例126I、39E、39F、39Iおよび26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(0.16g)。¹H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ0.86(dd、J=12.2、6.6、12H)、1.77−1.55(m、2H)、2.03−1.77(m、6H)、2.21−2.03(m、4H)、2.45−2.39(m、1H)、2.58−2.54(m、1H)、2.82−2.74(m、4H)、3.53(s、6H)、3.67−3.57(m、4H)、3.77(d、J=6.1、3H)、4.04(t、J=8.3、2H)、5.06(dd、J=6.7、3.0、2H)、5.18(t、J=5.0、2H)、6.22(d、J=9.0、2H)、6.58(dd、J=9.0、1.9、2H)、7.14(d、J=8.4、4H)、7.32−7.17(m、3H)、7.37(d、J=1.8、2H)、7.55−7.41(m、1H)、7.63(t、J=10.0、4H)、11.68(s、1H)、12.15−11.90(m、1H)。MS(ESI)m/z969(M+H)⁺。 (実施例131) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−クロロ−5−(4−{(2R,5R)−5−(4−{4−クロロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−[4−(ペンタフルオロ−λ−6−スルファニル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例126Kからの生成物を、実施例129に記載の方法を用いて処理した。モノおよびジ塩素化生成物の混合物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得た(90.9mg、19%)。¹H NMR(遊離塩基)(500MHz、DMSO−D6)δ0.84(dd、J=6.8、16.1、12H)、2.23−1.70(m、13H)、3.53(s、6H)、3.85−3.66(m、4H)、4.02(ddd、J=4.8、10.8、16.1、3H)、5.05−4.91(m、2H)、5.43(d、J=5.8、2H)、6.36(d、J=9.1、2H)、7.28(d、J=8.4、2H)、7.34(d、J=8.3、4H)、7.46(d、J=9.4、2H)、7.72−7.58(m、4H)、12.43(s、2H)。MS(ESI)m/z1078(M+H)⁺。 (実施例132) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−クロロ−5−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1−[4−(ペンタフルオロ−λ−6￣−スルファニル)フェニル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例126Kからの生成物を、実施例129に記載の方法を用いて処理した。モノおよびジ塩素化生成物の混合物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得た(33.3mg、7%)。¹H NMR(遊離塩基)(500MHz、DMSO−D6)δ0.94−0.76(m、12H)、2.24−1.63(m、13H)、3.53(d、J=1.2、6H)、3.86−3.68(m、4H)、4.10−3.98(m、2H)、5.02−4.93(m、1H)、5.06(dd、J=3.2、7.1、1H)、5.48−5.30(m、2H)、6.35(d、J=9.1、2H)、7.21−7.10(m、2H)、7.36−7.21(m、4H)、7.58−7.38(m、4H)、7.73−7.59(m、4H)、12.50−11.65(m、2H)。MS(ESI)m/z1044(M+H)⁺、1042(M−H)⁺。 (実施例133) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例126Hおよび6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−アミンを、実施例1261、39E、39F、39Iおよび26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(91.4mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.85(dt、J=7.1、14.3、12H)、1.24(s、2H)、1.44(s、6H)、1.70(d、J=5.2、2H)、2.04−1.82(m、6H)、2.23−2.04(m、4H)、3.21−3.03(m、4H)、3.53(s、6H)、3.87−3.67(m、4H)、4.12−3.96(m、2H)、5.06(dd、J=3.2、7.0、2H)、5.20(t、J=6.8、2H)、6.49(dd、J=3.1、9.1、1H)、6.60(dd、J=2.9、9.2、1H)、7.20−7.10(m、4H)、7.33−7.20(m、3H)、7.38(d、J=1.8、2H)、7.51(t、J=10.4、1H)、7.64(dd、J=8.1、15.7、3H)、11.69(s、1.4H)、12.06(t、J=32.1、0.6H)。 (実施例134) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cおよび6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−アミンを、実施例113A、113B、116F(Ra−Ni還元をSS圧力瓶中で約0.21MPa(30psi)にて室温で120分間実施)、28I(反応を50℃で4時間実施)、39Iおよび26J(反応溶媒=ジクロロメタン)の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(71mg)。¹H NMR(400MHz、メタノール−D4)δ0.89(ddd、J=6.5、20.7、26.0、12H)、1.62−1.43(m、6H)、2.48−1.80(m、13H)、2.72−2.60(m、2H)、3.10−2.97(m、4H)、3.64(s、6H)、3.93−3.78(m、2H)、4.09−3.94(m、2H)、4.22(d、J=7.3、2H)、5.21(dd、J=5.2、7.6、1H)、5.44−5.30(m、2H)、6.50(d、J=9.1、1H)、6.83−6.71(m、1H)、7.59−7.15(m、7H)。MS(ESI)m/z916(M+H)+、914(M−H)⁺。 (実施例135) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{1−[6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例135A 2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−5−ニトロピリジン 2−クロロ−5−ニトロピリジン(5g、31.5mmol)および4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(4.97g)のエタノール(40mL)中スラリーに室温で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(12.00mL、69.4mmol)を加え、混合物を加熱して70℃として18時間経過させた。反応液を濃縮し、CH₂Cl₂と1M NaOHとの間で分配した。有機相濃縮し、クロマトグラフィー(2%MeOH−CH₂Cl₂と次に3%MeOH−CH₂Cl₂での溶離)によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。MS(DCI)m/z261(M+NH₄)⁺。実施例135B 6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン実施例135Aからの生成物(4.56g、18.75mmol)および溶媒THF(20mL)/DMFを、250mLSS圧力瓶中にてRa−Ni2800、水スラリー(4.56g、78mmol)に加え、約0.21MPa(30psi)および室温で2時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物(3.40g、85%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ2.03−1.88(m、4H)、3.49−3.38(m、4H)、4.61(s、2H)、6.73(d、J=8.8、1H)、6.93(dd、J=2.9、8.8、1H)、7.61(d、J=2.6、1H)。MS(ESI)m/z214(M+H⁺)。実施例135C 5−(2,5−ビス(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン実施例138Bからの生成物(0.2114g、0.298mmol)および実施例135Bからの生成物(0.095g、0.447mmol)のトルエン(2.98mL)中混合物に、TFA(0.046mL、0.596mmol)を加えた。混合物を110℃で18時間加熱した。反応液を冷却し、追加のTFA(0.023mL、0.298mmol)を加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た。実施例135D メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{1−[6−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例135Cからの生成物を、実施例26Jに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.94−0.73(m、12H)、2.03−1.82(m、10H)、2.20−2.04(m、4H)、3.53(s、6H)、3.64(s、4H)、3.86−3.69(m、4H)、4.04(dd、2H)、5.04(dd、J=3.0、7.0、2H)、6.53−6.39(m、2H)、6.93−6.79(m、1H)、7.06(d、J=8.4、3H)、7.13(dd、J=10.9、19.3、1H)、7.30−7.21(m、2H)、7.39−7.30(m、1H)、7.42(d、J=1.7、1H)、7.48−7.43(m、1H)、7.66−7.49(m、4H)、7.85(dd、J=2.7、9.7、1H)、12.16−11.64(m、2H)。MS(ESI)m/z1000(M+H)⁺、998(M−H)⁺。 (実施例136) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例136A 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)−1H−ピロール実施例26Eからの生成物(0.60g、1.52mmol)および4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.51g、2.27mmol)のトルエン(12mL)中スラリーに、1N塩化チタン(IV)(1.6mL、1.6mmol)のトルエン中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、3時間加熱還流した。冷却された混合物を濾過し、固体残留物を水およびジエチルエーテルの混合物に懸濁させた。固体を水およびエーテルで希釈し、15分間高撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、標題化合物を粗混合物として得て、それをそれ以上精製せずに後の反応で用いた(0.60g、粗収率68%)。実施例136B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例136Aを、実施例26G、26H、65Bおよび65Cの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(90mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.20−11.68(m、2H)、8.17−8.04(m、2H)、7.63−7.42(m、8H)、7.31−7.15(m、2H)、7.02−6.90(m、4H)、6.64−6.53(m、2H)、5.08−4.97(m、2H)、4.05−3.97(m、2H)、3.83−3.69(m、4H)、3.53(s、6H)、2.18−1.79(m、10H)、0.90−0.78(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1013。 (実施例137) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{1−[4−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26Eおよび2−(4−アミノフェニル)−2−メチルプロパンニトリルを、実施例26F、26G、26H、65Bおよび65Cの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(100mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.15−11.68(m、0H)、7.58−7.44(m、0H)、7.44−7.36(m、0H)、7.30−7.12(m、0H)、7.07−6.91(m、0H)、6.55−6.42(m、0H)、5.06−4.96(m、0H)、4.02(t、J=8.3、0H)、3.81−3.67(m、0H)、3.52(s、0H)、2.15−1.82(m、0H)、1.65(s、0H)、0.90−0.74(m、1H)。MS(ESI;M+H)m/z=948。 (実施例138) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−(3−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138A 1,4−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ブタン−1,4−ジオン実施例26Eからの生成物(2.00g、5.05mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(3.85g、15.15mmol)、酢酸カリウム(1.982g、20.20mmol)のジメトキシエタン(50mL)中溶液に室温で、PdCl₂(dppf)−CH₂Cl₂付加物(0.412g、0.505mmol)を加え、混合物を脱気した(N₂でパージ)。混合物を1時間加熱還流した。冷却された混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、脱水した(Na₂SO₄)。濾過および溶媒除去後、残留物をクロマトグラフィー(80gカラム;0%から40%酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離)によって精製して、標題化合物(2.22g;90%)を白色固体として得た。¹H NMR(CDCl₃;400MHz):δ8.02(AA′XX′、J=8.24Hz、4H)、7.91(AA′XX′、J=8.13Hz、4H)、3.47(s、4H)、1.36(s、24H)。実施例138B (2S,2′S)−2,2′−[(1,4−ジオキソブタン−1,4−ジイル)ビス(ベンゼン−4,1−ジイル−1H−イミダゾール−5,2−ジイル)]ジピロリジン−1−カルボン酸ジ−tert−ブチル実施例138Aからの生成物(2.22g、4.53mmol)、PdCl₂(dppf)−CH₂Cl₂付加物(0.37g、0.45mmol)、1M炭酸ナトリウム(18mL、18mmol)および実施例26Dからの生成物(4.30g、13.6mmol)のエタノール(23mL)/トルエン(23mL)中溶液を脱気し(N₂でパージ)、油浴にて90℃で終夜加熱した。冷却された混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(30%から100%酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離)によって精製して、標題化合物を明黄褐色固体として得た(1.90g、59%)。¹H NMR(DMSO−d₆;400MHz):δ12.06(m、2H)、8.04−7.96(m、4H)、7.89−7.78(m、4H)、7.69(m、2H)、4.85−4.75(m、2H)、3.53(m、2H)、3.35(m、4H)、2.24−1.87(m、10H)、1.39(brs、8H)、1.14(brs、10H)。MS(ESI;M+H)m/z=709。実施例138C (S)−4,4′−(4,4′−(1−(3−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール) 実施例138Bからの生成物(180mg、0.25mmol)および3−tert−ブチルアニリン(57mg、0.38mmol)のトルエン(2.0mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(39μL0.50mmol)を加えた。混合物を加熱して110℃として終夜経過させた。冷却された混合物に、トリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を25%イソプロピルアルコール/CHCl₃と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。実施例138D メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−(3−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート DMF(2.6mL)中のN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(109mg、0.57mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(87mg、0.57mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(100mg、0.57mmol)および4−メチルモルホリン(0.14mL、1.0mmol)からなる溶液を氷浴で冷却した。この混合物に、実施例138Cからの生成物(161mg、0.26mmol)を加えた。pHが8に調節されるまで追加の4−メチルモルホリンを混合物に加えた。反応液を3.5時間撹拌し、氷浴を外し、反応液をさらに16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。残留物を多量の水と次にジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を0%から5%メタノール/CH₂Cl₂の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(15mg、収率6%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.04−11.65(m、2H)、7.57−7.45(m、4H)、7.43−7.35(m、2H)、7.33−7.08(m、5H)、7.05−6.91(m、4H)、6.79(t、J=7.5、1H)、6.53−6.40(m、2H)、5.05−4.99(m、2H)、4.02(t、J=8.3、2H)、3.82−3.68(m、4H)、3.56−3.47(m、6H)、2.18−1.79(m、10H)、1.09(s、9H)、0.89−0.75(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=937。 (実施例139) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例139A (S)−4,4′−(4,4′−(1−(4−シクロプロピルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール)テトラキス(2,2,2−トリフルオロアセテート) 実施例138Bからの生成物(0.30g、0.43mmol)および4−シクロプロピルアニリン(85mg、0.64mmol)のトルエン(3.4mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(65μL0.85mmol)を加えた。混合物を加熱して110℃として終夜経過させた。冷却された混合物に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た(0.42g、収率28%)。実施例139B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Cからの生成物に代えて実施例139Aからの生成物を用い、実施例138Dからの方法を用いて、標題化合物を製造することで、標題化合物を得た(150mg、収率40%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.09−11.63(m、2H)、7.56−7.46(m、4H)、7.44−7.35(m、2H)、7.30−7.11(m、2H)、7.07−6.88(m、8H)、6.54−6.39(m、2H)、5.07−4.97(m、2H)、4.03(t、J=8.3、2H)、3.83−3.66(m、4H)、3.52(s、6H)、2.18−1.79(m、10H)、1.26−1.19(m、1H)、0.98−0.90(m、2H)、0.90−0.74(m、12H)、0.69−0.60(m、2H)。MS(ESI;M+H)m/z=921。 (実施例140) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−ブロモ−4−(4−{1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例139からの生成物(47mg、0.051mmol)のCH₂Cl₂(0.5mL)中懸濁液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(9.1mg、0.051mmol)のCH₂Cl₂(0.5mL)中混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、臭素化化合物の混合物を得て、それについて10%から100%CH₃CN/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相HPLC精製を行って、標題化合物を得た(8mg、収率13%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δ14.32(s、1H)、12.44(s、1H)、7.97(s、1H)、7.62−7.48(m、4H)、7.31(d、J=8.4、1H)、7.24(d、J=8.5、1H)、7.18−7.08(m、4H)、7.09−7.00(m、4H)、6.61(d、J=3.7、1H)、6.57(d、J=3.7、1H)、5.07(t、J=7.0、1H)、4.98−4.91(m、1H)、4.08(t、J=7.9、1H)、4.02(t、J=8.3、1H)、3.90−3.67(m、4H)、3.52(s、3H)、3.51(s、3H)、2.18−1.83(m、10H)、1.22(s、1H)、1.01−0.93(m、2H)、0.89−0.72(m、12H)、0.70−0.62(m、2H)。MS(ESI;M+H)m/z=1000。 (実施例141) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−4−{4−[5−(4−{5−ブロモ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート標題化合物は、実施例140での別の生成物として生成された。生成物の混合物について、10%から100%CH₃CN/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相HPLC精製を行って、標題化合物を得た(15mg、収率23%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δ12.43(s、2H)、7.54(dd、4H)、7.25(d、J=8.4、2H)、7.15−7.08(m、4H)、7.08−7.00(m、4H)、6.55(s、2H)、4.99−4.89(m、2H)、4.02(t、J=8.3、2H)、3.82−3.68(m、4H)、3.51(s、6H)、2.22−2.03(m、4H)、2.00−1.81(m、6H)、1.27−1.19(m、1H)、1.02−0.92(m、2H)、0.90−0.77(m、12H)、0.70−0.61(m、2H)。MS(ESI;M+H)m/z=1078。 (実施例142) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−(4−トリチルフェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例142A (S)−4,4′−(4,4′−(1−(4−トリチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール)テトラキス(2,2,2−トリフルオロアセテート) 4−シクロプロピルアニリンに代えて4−トリチルアニリンを用い、実施例139Aからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。実施例142B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−4−{4−[5−(4−{5−ブロモ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Cからの生成物に代えて実施例142Aからの生成物を用い、実施例138Dからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た(71mg、収率43%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.15−11.69(m、2H)、7.61−7.48(m、4H)、7.46−7.37(m、2H)、7.35−7.15(m、11H)、7.10−6.91(m、14H)、6.55−6.44(m、2H)、5.11−5.00(m、2H)、4.03(t、J=8.5、2H)、3.86−3.70(m、4H)、3.52(s、6H)、2.21−1.83(m、10H)、0.92−0.76(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1123。 (実施例143) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−4−{4−[4−ブロモ−5−(4−{5−ブロモ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例74からの生成物(100mg、0.10mmolのCH₂Cl₂(1.0mL)中懸濁液に−78℃で、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(59mg、0.33mmol)のCH₂Cl₂(1.0mL)中混合物を加えた。混合物を室温まで昇温させながら3時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た(103mg、収率83%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.47(s、1H)、11.02(s、1H)、7.54(d、J=26.1、4H)、7.29−6.98(m、10H)、6.71(s、1H)、5.01−4.90(m、2H)、4.02(t、J=8.1、2H)、3.86−3.67(m、4H)、3.52(s、6H)、2.18−1.58(m、16H)、1.35−1.20(m、5H)、0.90−0.76(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1200。 (実施例144) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例144A 5−ニトロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン 2−クロロ−5−ニトロピリジン(100g、632mmol)のエタノール(2000mL)中スラリーに室温で、ピペリジン(206mL、2.08mol)を加え、混合物を加熱して60℃として30分間経過させた。冷却された混合物を濃縮し、残留物をCH₂Cl₂に取り、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した。混合物を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(130.4g、収率99%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ8.94(d、J=2.9、1H)、8.17(dd、J=9.6、2.9、1H)、6.93(d、J=9.6、1H)、3.79−3.73(m、4H)、1.69−1.64(m、2H)、1.61−1.51(m、4H)。実施例144B tert−ブチル6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルカーバメート実施例144Aからの生成物(130.4g、629mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(165g、755mmol)のエタノール(750mL)中溶液に、PtO₂(5.4g、24mmol)を加えた。混合物をH₂によって約0.28MPa(40psi)で加圧し、室温で終夜撹拌した。反応完結を確実にするため、追加のPtO₂(3.2g、14mmol)を加え、加圧された混合物を加熱して50℃として1時間経過させた。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上に吸収させ、3000mL焼結ガラス漏斗において約10.2から12.7cm(4から5インチ)のシリカ層の頂部に乗せた。取得物を15%ジエチルエーテル/CH₂Cl₂で溶離し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を沸騰ヘキサンで磨砕した。追加の生成物を濾液濃縮時に回収し、それについて10%ジエチルエーテル/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。適切な分画を回収し、濃縮し、沸騰ヘキサンで磨砕した。ラベンダー固体の二つのロットを合わせて、標題化合物を得た(100g、収率57%)。¹H NMR(400MHz、DMSO)δ9.02(bs、1H)、8.11(s、1H)、7.63−7.54(m、1H)、6.74(d、J=9.1、1H)、3.42−3.37(m、4H)、1.57−1.49(m、6H)、1.45(9、1H)。実施例144C 6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン・2塩酸塩実施例144Bからの生成物(1.00g、3.62mmol)を4M塩酸(10mL、40mmol)にゆっくり加え、室温で撹拌した。終夜撹拌後、エーテルを加え、固体を濾過した。真空乾燥機で乾燥させて、白色固体を得た(0.817g;84%)。¹H NMR(400MHz、メタノール−d₄)δ1.77(s、6H)、3.65(s、4H)、7.41(d、J=9.8Hz、1H)、7.70(d、J=2.6Hz、1H)、7.79(dd、J=2.7、9.8Hz、1H)。実施例144D 5−(2,5−ビス(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1H−ピロール−1−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン実施例138Bからの生成物(0.20g、0.28mmol)および実施例144Cからの生成物(0.11g、0.42mmol)のトルエン(2.8mL)中溶液に、TFA(22μL、0.28mmol)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。冷却された混合物にTFA(0.5mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥させて、TFA塩としての所望の化合物0.31gを得た。¹H NMR(DMSO−d₆;400MHz):δ9.78(brs、2H)、7.84(d、J=2.71Hz、1H)、7.75(s、2H)、7.67(AA′XX′、J=8.34Hz、4H)、7.35(dd、J=9.11、2.71Hz、1H)、7.18(AA′XX′、J=8.46Hz、4H)、6.79(d、J=9.11Hz、1H)、6.53(s、2H)、4.79(見かけのt、J=7.81Hz、2H)、3.4−3.2(m、4H)、2.44−2.36(m、2H)、2.25−1.98(m、6H)、1.65−1.45(m、6H)。実施例144E メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.17g、0.89mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(0.14g、0.89mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.16g、0.89mmol)のDMF(1.0mL)中溶液に4−メチルモルホリン(0.3mL、2.7mmol)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌し、実施例144Dからの生成物(0.31g、0.25mmol)および4−メチルモルホリン(0.2mL、1.8mmol)のDMF(0.7mL)中溶液に加えた。4時間撹拌後、この混合物に水を加え、固体を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。残留物を60%THF/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物100mgを得た。¹H NMR(400MHz、DMSO)δ12.17−11.70(m、2H)、7.84−7.76(m、1H)、7.64−7.50(m、4H)、7.49−7.40(m、2H)、7.31−7.02(m、7H)、6.76−6.69(m、1H)、6.52−6.41(m、2H)、5.09−5.01(m、2H)、4.04(t、J=8.3、2H)、3.83−3.71(m、4H)、3.53(s、6H)、3.50−3.44(m、4H)、2.18−2.04(m、4H)、2.03−1.86(m、6H)、1.61−1.46(m、6H)、0.90−0.79(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=965。 (実施例145) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−{4−[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Bおよび4−(トリフルオロメチルチオ)アニリンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(19mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.18−11.65(m、2H)、7.73−7.63(m、2H)、7.60−7.48(m、4H)、7.45−7.39(m、2H)、7.31−7.15(m、4H)、7.06−6.92(m、4H)、6.58−6.46(m、2H)、5.08−5.00(m、2H)、4.03(t、J=8.4、2H)、3.85−3.69(m、4H)、3.53(s、6H)、2.23−1.79(m、10H)、0.93−0.77(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=981。 (実施例146) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Bおよび2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−アミン・2塩酸塩を、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(19mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.04−11.63(m、2H)、8.02−6.85(m、15H)、6.58−6.45(m、2H)、5.07−4.96(m、2H)、4.02(t、J=8.4、2H)、3.86−3.67(m、4H)、3.53(s、6H)、2.75(s、3H)、2.21−1.78(m、10H)、0.93−0.76(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=952。 (実施例147) (4−{2,5−ビス[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]−1H−ピロール−1−イル}ベンジル)ホスホン酸ジエチル実施例138Bおよび4−アミノベンジルホスホン酸ジエチルを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMS0−D6)δ12.19−11.63(m、2H)、7.56−7.44(m、4H)、7.42−7.34(m、2H)、7.32−7.10(m、4H)、7.10−6.91(m、6H)、6.53−6.40(m、2H)、5.10−4.98(m、2H)、4.03(t、J=8.4、2H)、3.91−3.67(m、8H)、3.53(s、6H)、3.23(d、J=21.8、2H)、2.22−1.80(m、10H)、1.15−1.04(m、6H)、0.92−0.77(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1031。 (実施例148) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−(1H−インダゾール−6−イル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Bおよび1H−インダゾール−6−アミンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(24mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ13.08−12.99(m、1H)、12.05−11.62(m、2H)、8.13−8.04(m、1H)、7.74−7.66(m、1H)、7.54−7.42(m、4H)、7.41−7.34(m、2H)、7.31−7.09(m、3H)、7.05−6.77(m、5H)、6.58−6.47(m、2H)、5.06−4.97(m、2H)、4.02(t、J=8.4、2H)、3.83−3.66(m、4H)、3.53(s、6H)、2.20−1.78(m、10H)、0.89−0.76(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=921。 (実施例149) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例138Bおよび3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)アニリンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.15−11.69(m、2H)、7.62−7.49(m、4H)、7.48−7.39(m、2H)、7.32−7.15(m、2H)、7.12−6.77(m、7H)、6.52−6.42(m、2H)、5.08−4.99(m、2H)、4.04(t、J=8.4、2H)、3.84−3.70(m、4H)、3.53(s、6H)、3.01−2.89(m、4H)、2.19−1.82(m、10H)、1.68−1.43(m、6H)、0.92−0.75(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=982。 (実施例150) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{1−[4−(ヘキシルオキシ)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例138Bおよび4−(ヘキシルオキシ)アニリンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(15mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.12−11.67(m、2H)、7.59−7.48(m、4H)、7.45−7.39(m、2H)、7.30−7.13(m、2H)、7.08−6.96(m、6H)、6.90−6.83(m、2H)、6.52−6.42(m、2H)、5.07−5.01(m、2H)、4.04(t、J=8.5、2H)、3.92(t、J=6.4、2H)、3.83−3.70(m、4H)、3.53(s、6H)、2.19−1.83(m、10H)、1.73−1.63(m、2H)、1.45−1.21(m、6H)、0.92−0.77(m、15H)。MS(ESI;M+H)m/z=981。 (実施例151) (4−{3−tert−ブチル−2,5−ビス[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]−1H−ピロール−1−イル}ベンジル)ホスホン酸ジエチル標題化合物を、実施例147からの別の生成物として生成した。生成物の混合物を、0%から5%メタノール/CH₂Cl₂の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ11.68(d、J=13.5、2H)、7.55−7.39(m、5H)、7.37−7.23(m、3H)、7.21−6.90(m、8H)、6.43(s、1H)、5.07−4.99(m、2H)、4.06−3.97(m、2H)、3.83−3.58(m、8H)、3.53(s、6H)、3.07(d、J=21.5、2H)、2.20−1.81(m、10H)、1.15(s、9H)、0.98(t、J=7.0、6H)、0.90−0.78(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1087。 (実施例152) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{1−[4−(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例138Bおよび4−(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)アニリンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(36mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.18−11.68(m、2H)、7.55−7.42(m、4H)、7.41−7.22(m、6H)、7.17−6.90(m、6H)、6.57−6.44(m、2H)、5.08−5.00(m、2H)、4.03(t、J=8.3、2H)、3.86−3.69(m、4H)、3.53(s、6H)、2.22(t、J=8.5、1H)、2.18−1.81(m、10H)、1.79−1.72(m、1H)、1.65(s、3H)、0.92−0.77(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1003。 (実施例153) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{1−[4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例138Bおよび2−(4−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オールを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(45mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.08−11.71(m、2H)、8.80(s、1H)、8.01−7.37(m、8H)、7.33−7.13(m、4H)、7.06−6.89(m、4H)、6.57−6.47(m、2H)、5.03(d、J=6.8、2H)、4.03(t、J=8.4、2H)、3.77(d、J=6.2、4H)、3.53(s、6H)、2.21−1.80(m、10H)、0.92−0.76(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1047。 (実施例154) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例154A 4−(5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリンピペリジンに代えてモルホリンを用い、実施例144Aからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。実施例154B 6−モルホリノピリジン−3−アミン 500mLSS圧力瓶において、実施例154Aからの生成物(12.5、59.5mmol)のTHF(150mL)中溶液にRa−Ni2800、水スラリー(12.5g、212mmol)を加えた。混合物を加圧し(H₂、約0.21MPa(30psi))、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。実施例154C メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例138Bおよび実施例154Bを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.16−11.69(m、2H)、7.89−7.80(m、1H)、7.63−7.50(m、4H)、7.50−7.40(m、2H)、7.39−7.02(m、7H)、6.80−6.71(m、1H)、6.52−6.41(m、2H)、5.10−5.00(m、2H)、4.04(t、J=8.7、2H)、3.85−3.72(m、4H)、3.69−3.59(m、4H)、3.53(s、6H)、3.45−3.37(m、4H)、2.20−1.82(m、10H)、0.94−0.77(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=967。 (実施例155) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−{6−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例155A N,N−ビス(2−メトキシエチル)−5−ニトロピリジン−2−アミンピペリジンに代えてビス(2−メトキシエチル)アミンを用い、実施例144Aからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。実施例155B N2,N2−ビス(2−メトキシエチル)ピリジン−2,5−ジアミン実施例155Aを、実施例154Bの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。実施例155C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−{6−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Bおよび実施例155Bを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.17−11.67(m、2H)、7.86−7.77(m、1H)、7.63−7.49(m、4H)、7.49−7.38(m、2H)、7.34−7.20(m、3H)、7.20−7.03(m、4H)、6.64−6.56(m、1H)、6.52−6.40(m、2H)、5.09−5.00(m、2H)、4.04(t、J=8.2、2H)、3.84−3.69(m、4H)、3.65−3.57(m、4H)、3.53(s、6H)、3.47−3.40(m、4H)、3.21(s、6H)、2.20−1.84(m、10H)、0.84(m、12H)MS(ESI、M+H)m/z=1013。 (実施例156) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[1−(2−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例138Bおよび2−tert−ブチルアニリンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(10mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.07−11.64(m、2H)、7.61−7.11(m、12H)、7.06−6.93(m、4H)、6.65−6.49(m、2H)、5.08−4.97(m、2H)、4.04(t、J=7.2、2H)、3.82−3.69(m、4H)、3.53(s、6H)、2.17−1.83(m、10H)、0.92−0.77(m、21H)。MS(ESI、M+H)m/z=937。 (実施例157) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{1−[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例138Bおよび4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)アニリンを、実施例139Aおよび138Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(156mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.06−11.65(m、2H)、7.59−7.46(m、4H)、7.44−7.36(m、2H)、7.30−7.13(m、2H)、7.09−6.96(m、4H)、6.90(p、4H)、6.53−6.39(m、2H)、5.08−4.98(m、2H)、4.04(t、J=8.4、2H)、3.90(s、4H)、3.86−3.71(m、4H)、3.53(s、6H)、3.29−3.20(m、4H)、2.19−1.83(m、10H)、1.73−1.64(m、4H)、0.93−0.77(m、12H)。MS(ESI;M+H)m/z=1022。 (実施例158) ジメチル([1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルメタンジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例158A 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンゾニトリル実施例42C(2.0g、3.9mmol)およびシアン化銅(I)(1.047g、11.69mmol)のDMF(19mL)中溶液をマイクロ波において160℃で7時間加熱した。その後、混合物を水(700mL)に投入し、濃水酸化アンモニウム(40mL)を加え、溶液をEtOAcで抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物1.23g(78%)を得た。MS(ESI)m/z406(M+H)⁺。実施例158B 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ジメタンアミン実施例158A(0.63g、1.554mmol)のTHF(21mL)中溶液に水素化リチウムアルミニウム(0.236g、6.21mmol)を加え、室温で20分間、70℃で1時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次にEtOAcによる抽出を行い、有機層をロッシェル溶液で抽出した。有機溶液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI)m/z414(M+H)⁺。実施例158C ジメチル([1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルメタンジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート DMSO(3mL)中の実施例158Bからの生成物(45mg、0.109mmol)、実施例37Bからの生成物(62.2mg、0.228mmol)およびHATU(91mg、0.239mmol)にヒューニッヒ塩基(0.095mL、0.544mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、標題化合物55mg(55%)を立体異性体の混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm8.11(m、2H)、7.08(s、2H)、6.95(m、8H)、6.74(d、J=8.8Hz、2H)、5.97(d、J=8.7Hz、2H)、5.01(m、2H)、4.15(m、4H)、4.05(m、4H)、3.80(m、2H)、3.31(s、6H)、2.40(m、2H)、1.90(m、2H)、1.85(m、4H)、1.80(m、4H)、0.95(s、9H)、0.70(m、2H)、0.65(m、12H);MS(ESI)m/z923(M+H)⁺。 (実施例159) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(3S,5R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)チオモルホリン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例159A 2,2′−チオビス(1−(4−ブロモフェニル)エタノン) 2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(27.8g、100mmol)の溶液をアセトンに溶かし、溶液を氷浴で冷却し、水(100mL)に溶かした硫化ナトリウム・10水和物(12.01g、50mmol)を45分間の時間をかけて滴下した。得られた溶液をさらに2時間室温で撹拌し、反応液中で生成した固体を回収し、水と次にエタノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物18.5g(43%)を得た。実施例159B 2,2′−チオビス(1−(4−ブロモフェニル)エタノール) 実施例159A(5.0g、11.68mmol)のエタノール(78mL)中溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.972g、25.7mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で20分間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、1N塩酸水溶液(100mL)を加え、EtOAcで抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物としての無色固体5.05g(100%)を得た。実施例159C N,N′−(2,2′−チオビス(1−(4−ブロモフェニル)エタン−2,1−ジイル))ビス(4−tert−ブチルアニリン) 実施例159B(5.05g、11.68mmol)のTHF(145mL)およびジクロロメタン(145mL)中溶液に、トリエチルアミン(4.86mL、35.1mmol)を加え、混合物を氷浴で冷却した。この溶液に、メタンスルホニルクロライド(2.276mL、29.2mmol)を滴下し、次に0℃でさらに30分間撹拌し、次に室温で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をDMF(39mL)に溶かし、次に4−tert−ブチルアニリン(18.62mL、117mmol)を添加し、混合物を50℃で5時間加熱した。その後、1N塩酸水溶液を加え、次にEtOAcによる抽出を行った。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から30%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物2.67g(42%)を得た。実施例159D 3,5−ビス(4−ブロモフェニル)−4−(4−tert−ブチルフェニル)チオモルホリン実施例159C(350mg、0.504mmol)のトルエン(5mL)中溶液に、真空乾燥機において3時間にわたって180℃で加熱することで脱水しておいたシリカゲル(1.0g)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.045mL、0.504mmol)を加え、100℃で3時間加熱した。冷却して室温とした後、ジクロロメタンを加え、濾過によってシリカゲルを除去し、溶液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、異性体の混合物としての標題化合物220mg(80%)を得た。MS(ESI)m/z546(M+H)⁺。実施例159E 4−(4−tert−ブチルフェニル)−3,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)チオモルホリン実施例159Dの生成物(200mg、0.367mmol)を、実施例42Dに記載の方法を用いて処理して、異性体の混合物としての標題化合物105mg(45%)を得た。MS(ESI)m/z640(M+H)⁺。実施例159F 2,2′−(4,4′−(4,4′−(4−(4−tert−ブチルフェニル)チオモルホリン−3,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例159Eの生成物(190mg、0.297mmol)および実施例26Dからの生成物(282mg、0.891mmol)を、実施例42Eに記載の方法を用いて処理して、異性体の混合物としての標題化合物110mg(43%)を得た。MS(ESI)m/z859(M+H)⁺。実施例159G 4−(4−tert−ブチルフェニル)−3,5−ビス(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)チオモルホリン実施例159Fの生成物(110mg、0.128mmol)に、ジメトキシエタン(5mL)および4N塩酸/ジオキサン溶液(5mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をアセトニトリルおよび水(0.1%TFA)で希釈し、10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、立体異性体の混合物としての標題化合物12mg(14%)を得た。MS(ESI)m/z658(M+H)⁺。実施例159H メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(3S,5R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)チオモルホリン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート DMSO(0.5mL)中の実施例159Gからの生成物(10mg、0.015mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(5.86mg、0.033mmol)およびHATU(12.71mg、0.033mmol)に、ヒューニッヒ塩基(0.013mL、0.076mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層をMgSO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をメタノール(5mL)に再溶解させ、炭酸カリウム(50mg)を加え、室温で20分間撹拌し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物7mg(47%)を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm11.65(m、2H)、7.47(m、2H)、7.32(m、4H)、7.23(m、4H)、6.85(m、4H)、5.02(m、2H)、4.38(m、2H)、4.02(m、2H)、3.75(m、4H)、3.52(s、6H)、3.10(m、2H)、2.66(m、2H)、2.08(m、4H)、1.91(m、4H)、0.97(s、9H)、0.82(m、12H);MS(ESI)m/z973(M+H)⁺。 (実施例160) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(3S,5S)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)チオモルホリン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(3R,5R)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)チオモルホリン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートトルエン(3mL)、エタノール(3mL)および1N重炭酸ナトリウム水溶液(0.469mL、4.69mmol)の混合物中の実施例159Eからの生成物(100mg、0.156mmol)、実施例126Gからの生成物(146mg、0.391mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(25.5mg、0.031mmol)について、窒素ガスを溶液に10分間吹き込み、80℃で18時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水(20mL)を加え、ジクロロメタン(50mL)で抽出し、脱水し、濃縮し、残留物を10%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)で溶離を行う逆相クロマトグラフィー(C18)によって精製して、立体異性体の混合物としての標題化合物8.5mg(6%)を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm11.70(bs、2H)、7.64(m、4H)、7.45(m、2H)、7.37(m、4H)、7.28(m、2H)、7.01(m、2H)、6.46(d、J=8.7Hz、2H)、5.38(m、2H)、5.07(m、2H)、4.03(m、2H)、3.52(s、6H)、3.10(m、2H)、2.12(m、4H)、1.91(m、4H)、1.12(s、9H)、0.86(m、12H);MS(ESI)m/z973(M+H)⁺。 (実施例161) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例161A 3,5−ビス(4−ブロモフェニル)−4−(4−tert−ブチルフェニル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(ACDv12) 実施例159D(850mg、1.56mmol)のアセトン(15mL)、水(5mL)およびTHF(5mL)の混合物中溶液に、四酸化オスミウム溶液(25%のtert−ブタノール中溶液、0.587mL、0.047mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物900mg(100%)を得た。MS(ESI)m/z578(M+H)₊。実施例161B メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1,1−ジオキシドチオモルホリン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例161Aを、実施例42D、42E、159Gおよび159Hの方法を順次用いて処理して、標題化合物をトランス立体異性体の混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm11.73(bs、2H)、7.64(m、4H)、7.55(m、2H)、7.44(m、4H)、7.24(m、2H)、7.04(m、2H)、6.60(m、2H)、5.48(m、2H)、5.06(m、2H)、4.04(m、2H)、3.78(m、6H)、3.52(s、6H)、2.11(m、4H)、1.92(m、6H)、1.13(s、9H)、0.92(m、12H)、MS(ESI)m/z1005(M+H)⁺。 (実施例162) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例95Bからの生成物を、ヘキサン/THF/メタノール(85/10/5)の混合物で溶離を行うキラルパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.33−0.43(m、2H)0.65−0.72(m、2H)0.79−0.91(m、12H)1.56−1.64(m、1H)1.66−1.72(m、2H)1.84−2.03(m、6H)2.06−2.19(m、4H)3.53(s、6H)3.73−3.84(m、4H)4.04(t、J=8.35Hz、2H)5.06(dd、J=6.89、3.09Hz、2H)5.14−5.23(m、2H)6.19(d、J=8.67Hz、2H)6.60−6.67(m、2H)7.09−7.31(m、6H)7.34−7.68(m、6H)11.62−12.11(m、2H)、MS(ESI+)m/z924.6(M+H)。 (実施例163) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cおよび4−シクロプロピルアニリンを、実施例113A(環化反応を室温で終夜実施)、113B、113C、28I(反応を50℃で3時間実施)、28Jおよび66Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を固体として得た(122mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.32−0.39(m、2H)0.63−0.69(m、2H)0.77−0.90(m、12H)1.53−1.61(m、1H)1.66−1.74(m、2H)1.86−2.04(m、8H)2.14−2.23(m、4H)3.54(s、6H)3.78−3.87(m、4H)4.00−4.07(m、2H)5.10−5.18(m、2H)5.31−5.39(m、2H)6.22(d、J=8.67Hz、2H)6.57−6.65(m、2H)7.00−7.07(m、2H)7.16−7.32(m、4H)7.36(d、J=8.13Hz、1H)7.44(d、J=8.24Hz、1H)11.97−12.27(m、2H)、MS(ESI+)m/z872.5(M+H)⁺。 (実施例164) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cおよび4−モルホリノアニリンを、実施例113A(環化反応は室温で終夜実施)、113B、113C、28I(反応を50℃で2時間実施)、28Jおよび28Kの方法を順次用いて処理して、標題化合物を固体として得た(100mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.91(m、12H)1.66−1.72(m、2H)1.87−2.03(m、8H)2.15−2.22(m、4H)2.72−2.78(m、4H)3.53(s、6H)3.57−3.62(m、4H)3.78−3.86(m、4H)4.00−4.12(m、2H)5.09−5.18(m、2H)5.30−5.37(m、2H)6.25(d、J=8.78Hz、2H)6.52−6.59(m、2H)7.05(t、J=7.54Hz、2H)7.18−7.32(m、4H)7.36(d、J=8.13Hz、1H)7.44(d、J=8.24Hz、1H)11.91−12.28(m、2H);MS(ESI+)m/z917.5(M+H)⁺。 (実施例165) ジメチル([(2R,5R)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−アミノベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例165A (2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1−(4−ヨードフェニル)ピロリジン実施例109C(3.34g、6.0mmol)および4−ヨードアニリン(7.88g、36.0mmol)を、反応を室温で4日間進行させて実施例113Aの方法を用いて処理して、標題化合物(2.01g、57%)を黄色固体として得た。実施例165B 4−(5−(4−((2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)モルホリン 165Aからの生成物(1.869g、3.2mmol)、4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.929g、3.20mmol)、リン酸カリウム(1.359g、6.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.029g、0.032mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(phosphaadamante)(0.028g、0.096mmol)をTHF(18mL)/水(6mL)中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20%から40%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た(1.01g、51%)。実施例165C ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例165Bからの生成物(683mg、1.10mmol)、実施例116Cからの生成物(895mg、3.30mmol)、炭酸セシウム(1004mg、3.08mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(60.4mg、0.066mmol)および(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(115mg、0.198mmol)をジオキサン(15mL)中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、100℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から3%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た(631mg、53%)。実施例165D ジメチル([(2R,5R)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−アミノベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例165Cからの生成物(628mg、0.576mmol)およびRa−Ni2800(628mg)をTHF(40mL)中で合わせた。混合物を約0.21MPa(30psi)で4時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(2%から5%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(590g、99%)を固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.88(d、J=6.61Hz、6H)0.91(d、J=6.72Hz、6H)1.62−1.69(m、2H)1.82−2.04(m、8H)2.10−2.20(m、2H)2.52−2.56(m、2H)3.37−3.41(m、4H)3.52(s、6H)3.56−3.62(m、2H)3.65−3.70(m、4H)3.78−3.85(m、2H)3.98−4.07(m、2H)4.36−4.44(m、2H)4.87(s、4H)5.06(d、J=6.32Hz、2H)6.36(d、J=8.78Hz、2H)6.42(d、J=8.02Hz、2H)6.57(d、J=1.19Hz、2H)6.78(d、J=8.89Hz、1H)6.96(d、J=8.02Hz、2H)7.23(d、J=8.78Hz、2H)7.36(d、J=8.24Hz、2H)7.68(dd、J=8.78、2.49Hz、1H)8.27(d、J=2.49Hz、1H)9.24(s、2H);MS(ESI+)m/z1030.6(M+H)⁺。 (実施例166) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例165Dからの生成物(520g、0.505mmol)および酢酸(0.087mL、1.514mmol)をトルエン(10mL)中で合わせた。混合物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、メタノール/ジクロロメタン(2%から5%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(309mg、62%)を固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.73−0.90(m、12H)1.70−1.76(m、2H)1.84−2.05(m、8H)2.14−2.21(m、2H)2.55−2.60(m、2H)3.34−3.39(m、4H)3.53(s、6H)3.62−3.69(m、4H)3.75−3.87(m、4H)4.02−4.08(m、2H)5.06−5.17(m、2H)5.40−5.47(m、2H)6.40(d、J=8.67Hz、2H)6.75(d、J=8.89Hz、1H)7.02−7.20(m、4H)7.25(s、1H)7.28(d、J=8.46Hz、2H)7.34(s、1H)7.39(d、J=8.13Hz、1H)7.47(d、J=8.24Hz、1H)7.60(d、J=8.60Hz、1H)8.21(s、1H)11.96−12.11(m、2H);MS(ESI+)m/z994.5(M+H)⁺。 (実施例167) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26Eおよび4−ピペリジノアニリン(Maybridge)を、実施例26F、26G、74C、19Dおよび74Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(106mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.83(d、J=6.73Hz、6H)0.87(d、J=6.73Hz、6H)1.50−1.62(m、6H)1.90−2.15(m、10H)3.13(m、4H)3.53(s、6H)3.77(m、4H)4.04(m、2H)5.04(m、2H)6.47(m、2H)6.80−7.35(m、10H)7.42(m、2H)7.53(m、4H)11.73(s、2H)。 (実施例168) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1−[4−(トリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デク−1−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26Eおよび4−(1−アダマンタニル)アニリン塩酸塩(Enamine)を、実施例26F、26G、74C、19Dおよび74Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(320mg)。¹H NMR(400MHz、メタノール−D4)δ0.91(m、12H)1.75−2.35(m、25H)3.64(s、6H)3.84(m、2H)4.00(m、2H)4.20(m、2H)5.12(m、2H)6.48(s、2H)7.02(m、6H)7.31(m、4H)7.46(m、6H)7.72(d、J=8.13Hz、1H)7.82(d、J=8.24Hz、1H)。 (実施例169) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(4−{5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例26Eおよび4−モルホリノアニリン(アルドリッチ)を、実施例26F、26G、74C、19Dおよび74Eの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た(133mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.83(d、J=6.83Hz、6H)0.87(d、J=6.61Hz、6H)1.88−2.17(m、10H)3.11(m、4H)3.53(s、6H)3.70−3.80(m、8H)3.97−4.08(m、2H)5.04(m、2H)6.41−6.51(m、2H)6.84−7.35(m、10H)6.93−7.02(m、6H)11.71−12.03(m、2H)。 (実施例170) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−ブロモ−4−{4−[(2S,5S)−5−(4−{5−ブロモ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例44(0.100g、0.106mmol)のCH₂Cl₂(5mL)中溶液に室温でN−ブロモコハク酸イミド(0.019mL、0.223mmol)を加えた。15分後、反応液を飽和NaHCO₃で洗浄し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(0%から4%MeOH−CH₂Cl₂の1%勾配溶離;12gカラム)によって精製して、標題化合物60mg(51%)を明黄色固体として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ0.8(d、J=6.61Hz、6H)0.87(d、J=6.56Hz、6H)1.11(s、9H)1.72−1.75(m、2H)1.87−1.98(m、7H)2.10−2.15(m、5H)3.53(s、6H)3.70−3.75(m、4H)4.00=4.06(m、2H)4.96−5.00(m、2H)5.27−5.35(m、2H)6.24(d、J=8.78Hz、2H)6.97(d、J=8.78Hz、2H)7.24−7.35(m、6H)7.60−7.65(m、4H)12.41(m、2H)。 (実施例171) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例171A 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジ安息香酸ジメチル実施例42C(0.5g、0.974mmol)、Et₃N(0.407mL、2.92mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(71.3mg、0.097mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、24時間にわたり100℃で一酸化炭素ガス(60psi)の雰囲気とした。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、25%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物396mg(86%)を得た。MS(ESI)m/z472(M+H)⁺。実施例171B 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンゾヒドラジド実施例171A(350mg、0.742mmol)およびヒドラジン(0.140μL、4.45mmol)のメタノール(10mL)中混合物を72時間還流した。混合物を濃縮して、標題化合物350mgを立体異性体の混合物として得た。MS(ESI)m/z472(M+H)⁺。実施例171C 2,2′−(5,5′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(4H−1,2,4−トリアゾール−5,3−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例171B(105mg、0.223mmol)、(S)−1−N−Boc−2−シアノ−ピロリジン(175mg、0.891mmol)およびK₂CO₃(9.23mg、0.067mmol)のn−ブタノール(0.5mL)中混合物をマイクロ波で加熱して150℃として90分経過させた。混合物をEtOAcで希釈し、H₂Oおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、90%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物59mg(32%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI)m/z829(M+H)⁺。実施例171D (S)−5,5′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(3−((S)−ピロリジン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール)・5塩酸塩実施例171C(59mg、0.071mmol)の4M HCl/ジオキサン(2mL)中混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物58mg(100%)を立体異性体の混合物として得た。MS(ESI)m/z628(M+H)⁺。実施例171E メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例171D(58mg、0.071mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(25mg、0.142mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(30mg、0.157mmol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(24mg、0.157mmol)およびN−メチルモルホリン(78μL、0.712mmol)のDMF(1mL)中混合物を終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した。有機層をH₂Oおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。化合物について10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行って、最初に溶出した(トランス異性体)実施例171の標題化合物(24mg、70%)および2番目に溶出した(シス異性体)実施例172の標題化合物の両方を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d6)δppm0.27(d、J=6.72Hz、2H)、0.71(dd、J=6.61、2.49Hz、2H)、0.78−0.95(m、9H)、1.03(d、J=6.07Hz、12H)、1.09(s、9H)、1.22(s、2H)、1.65−1.77(m、3H)、1.82−2.30(m、10H)、3.52(s、6H)、3.57−3.66(m、1H)、3.71−3.92(m、3H)、4.00−4.16(m、2H)、5.07−5.15(m、1H)、5.25−5.34(m、2H)、5.65(d、J=4.88Hz、1H)、6.21(dd、J=8.73、3.20Hz、2H)、6.94(dd、J=8.78、2.82Hz、2H)、7.16−7.46(m、6H)、7.83−7.92(m、4H)、14.01(s、1H);MS(ESI)m/z943(M+H)⁺。 (実施例172) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート標題化合物である実施例172は、実施例171Eの手順に記載の2番目に溶出した化合物であった。その手順により、標題化合物(シス異性体)21mg(61%)を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d6)δppm0.27(d、J=6.29Hz、2H)、0.71(d、J=6.61Hz、2H)、0.81−0.96(m、9H)、1.03(d、J=6.07Hz、12H)、1.12(s、9H)、1.22(s、2H)、1.82−2.30(m、12H)、3.52(s、6H)、3.72−3.91(m、4H)、4.03−4.17(m、2H)、4.33(d、J=4.23Hz、1H)、4.73−4.83(m、2H)、5.09−5.18(m、2H)、6.33(d、J=8.78Hz、2H)、7.03(dd、J=8.78、3.04Hz、2H)、7.29(d、J=7.70Hz、1H)、7.57−7.69(m、4H)、7.92−8.01(m、4H)、13.84(s、2H)、MS(ESI)m/z943(M+H)⁺。 (実施例173) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(2−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{4−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(2−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{4−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−2−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (実施例173A) 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンゾニトリル実施例42C(1.0g、1.948mmol)およびCuCN(523mg、5.84mmol)のジメチルホルムアミド(9.5mL)中混合物をマイクロ波にて加熱して160℃として4.5時間経過させた。混合物をジメチルアミン/H₂O混合物(1/10)に投入し、EtOAcで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機層をH₂Oおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物395mg(50%)を得た。MS(ESI)m/z406(M+H)⁺。実施例173B ジメチル4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンズイミダート実施例173A(0.5g、1.233mmol)の脱水MeOH(12mL)中混合物に0℃で、過剰量のHCl(g)を45分間吹き込んだ。混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。実施例173C 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンズイミドアミド実施例173B(0.579g、1.233mmol)の脱水MeOH(12mL)中混合物に0℃で過剰量のNH₃(g)を45分間吹き込んだ。混合物を室温で24時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いるC18逆相カラム)によって精製して、標題化合物をトランス異性体の混合物として得て、シス異性体は廃棄した。MS(ESI)m/z440(M+H)⁺。実施例173D メチル(S)−1−((S)−2−(2−ジアゾアセチル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例37B(100mg、0.367mmol)およびEt₃N(154μL、1.102mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中混合物に0℃で、クロルギ酸イソブチル(50μL、0.386mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に過剰のジアゾメタン/Et₂Oを加えた。混合物を3時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、100%EtOAc)による精製によって、標題化合物82mg(75%)を得た。MS(ESI)m/z297(M+H)⁺。実施例173E メチル(S)−1−((S)−2−(2−ブロモアセチル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例173D(70mg、0.236mmol)のHOAc(0.6mL)中混合物に室温で48%HBr(80μL、0.709mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷/H₂Oに投入し、CH₂Cl₂で抽出した(75mLで3回)。有機層を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して、標題化合物63mg(76%)を得た。MS(ESI)m/z350(M+H)⁺。実施例173F メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(2−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{4−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(2−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{4−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−2−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−4−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例173E(59.6mg、0.171mmol)、実施例173C(25mg、0.057mmol)およびK₂CO₃(65mg、0.470mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中混合物を4時間還流した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、H₂Oおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。化合物について、10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLC精製を行い、標題化合物実施例173(トランス異性体)4.5mg(6.7%)を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δppm0.78−0.89(m、12H)、1.09(s、9H)、1.68−1.74(m、4H)、1.88−2.04(m、8H)、3.52(s、6H)、3.70−3.78(m、4H)、4.04(t、J=8.19Hz、2H)、5.07(t、J=4.61Hz、2H)、5.26(s、2H)、6.21(d、J=8.46Hz、2H)、6.82(s、2H)、6.93(d、J=8.67Hz、2H)、7.22(d、J=8.89Hz、2H)、7.26(d、J=8.13Hz、4H)、7.78(d、J=8.13Hz、4H)、7.82(d、J=7.70Hz、2H)、12.11−12.20(m、2H)。MS(ESI)m/z941(M+H)⁺。 (実施例174) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cおよび6−メトキシピリジン−3−アミンを、実施例113A(ジクロロメタンを溶媒として用い、環化を室温で終夜実施)、165C、113Cおよび166の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得て、それを10%から100%アセトニトリル/01%TFA水溶液の勾配を用いる半分取C18逆相カラムでのHPLCによって精製して、標題化合物27mgを得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δppm0.76−0.86(m、12H)、1.69−1.76(m、2H)、1.84−2.04(m、4H)、2.13−2.22(m、4H)、2.52−2.60(m、2H)、3.52(s、6H)、3.55(s、3H)、3.76−3.85(m、4H)、4.05(t、J=8.40Hz、2H)、5.08−5.16(m、2H)、5.31−5.41(m、2H)、6.36−6.45(m、2H)、6.74(dd、J=9.00、3.04Hz、2H)、7.05(t、J=8.57Hz、2H)、7.15−7.24(m、J=17.02Hz、3H)、7.28(d、J=8.46Hz、2H)、7.31(s、1H)、7.37(d、J=8.13Hz、1H)、7.45(d、J=8.13Hz、1H)、12.03(s、2H)、MS(ESI)m/z864(M+H)⁺。 (実施例175) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例175A N,N−ジメチル−5−ニトロピリジン−2−アミン 2−クロロ−5−ニトロピリジン(50g、315mmol)および40%ジメチルアミン溶液(1066g、95mmol)のエタノール(40mL)中混合物を加熱して75℃として1時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、CH₂Cl₂で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(100mLで3回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、標題化合物5.27g(100%)を得た。MS(ESI)m/z168(M+H)⁺。実施例175B N²,N²−ジメチルピリジン−2,5−ジアミン実施例175A(527g、315mmol)およびラネーニッケル(527g、90mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)中混合物を、室温で2時間にわたり水素ガス雰囲気(約0.21MPa(30psi))下とした。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物4.3g(100%)を得た。MS(ESI)m/z138(M+H)⁺。実施例175C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例175Bを、実施例174に言及または記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(8.5mg)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δppm0.75−0.86(m、12H)、1.71(d、J=4.99Hz、2H)、1.86−2.05(m、6H)、2.12−2.23(m、3H)、2.55(s、2H)、2.70(s、6H)、3.16(s、2H)、3.52(s、6H)、3.81(s、3H)、4.05(t、J=8.35Hz、2H)、5.09−5.18(m、2H)、5.33(d、J=5.53Hz、2H)、6.33(d、J=9.00Hz、1H)、6.63(dd、J=9.05、2.98Hz、1H)、7.04(d、J=7.70Hz、2H)、7.19−7.31(m、4H)、7.34−7.48(m、2H)、12.02(s、2H);MS(ESI)m/z877(M+H)⁺。 (実施例176) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(6−tert−ブチルピリジン−3−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 6−tert−ブチルピリジン−3−アミンを、実施例174に言及または記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(62.5mg)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δppm0.74−0.88(m、12H)、1.08(s、9H)、1.68−1.77(m、2H)、1.83−2.04(m、7H)、2.12−2.23(m、4H)、2.53−2.61(m、2H)、3.16(d、J=5.20Hz、2H)、3.52(s、6H)、3.76−3.85(m、4H)、4.00−4.11(m、3H)、5.08−5.16(m、2H)、5.37−5.46(m、2H)、6.54−6.61(m、1H)、6.88−6.96(m、2H)、7.08(t、J=9.00Hz、2H)、7.20(s、1H)、7.25−7.31(m、3H)、7.39(d、J=8.13Hz、1H)、7.47(d、J=8.24Hz、1H)、7.60(d、J=3.25Hz、1H)、12.04(d、J=27.76Hz、2H);MS(ESI)m/z890(M+H)⁺。 (実施例177) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2S,5S)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]−1−{6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例177A 5−((2S,5S)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン (1R,4R)−1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール((S)−(+)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノールおよび実施例109Cの方法を用いて製造)(0.60g、1.5mmol)を、実施例182Aに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(0.41g、50%)。実施例177B ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例177Aからの生成物(0.20g、0.369mmol)を実施例116Cからの生成物(0.30g、1.11mmol)、炭酸セシウム(0.336g、1.03mmol)、キサントホス(38mg、0.066mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(20.3mg、0.022mmol)と合わせた。脱水1,4−ジオキサン(3.7mL)を加え、混合物にN₂ガスを15分間吹き込んだ。得られた混合物を密閉管中にて100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(NaSO₄)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%MeOH/CH₂Cl₂)2回による精製によって、標題化合物を得た(235mg、60%)。実施例177C ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例177Bからの生成物(237mg、0.234mmol)のエタノール(1.2mL)およびテトラヒドロフラン(1.2mL)中溶液に、酸化白金(IV)(13.29mg、0.059mmol)を加えた。混合物を、約1時間にわたって水素雰囲気下に置いた。混合物をメタノールで洗浄しながらセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%MeOH/CH₂Cl₂)による精製によって、標題化合物を得た(186mg、84%)。実施例177D メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2S,5S)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例177Cからの生成物(113mg、0.119mmol)のトルエン(1.2mL)中溶液に酢酸(34μL、0.593mmol)および3Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を加熱して60℃として2時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、10%から90%CH₃CN/水(0.1%TFA)の溶媒勾配を用いる逆相HPLC(C18)によって精製した。所望の生成物を含む分画を集め、減圧下に濃縮し、残留物を飽和NaHCO₃水溶液とCH₂Cl₂との間で分配した。有機層を脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(9mg、8%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.85(m、7H)、0.87(dd、J=6.7、3.0Hz、6H)、1.23(s、1H)、1.43(s、6H)、1.72(s、2H)、1.97(s、5H)、2.18(s、3H)、3.09(s、4H)、3.30(s、2H)、3.53(d、J=1.5Hz、6H)、3.81(s、4H)、4.07(s、2H)、5.13(s、2H)、5.33(s、2H)、6.48(d、J=4.4Hz、1H)、6.59−6.64(m、1H)、7.05(s、2H)、7.22(s、1H)、7.25−7.34(m、4H)、7.37(s、1H)、7.44(s、1H)、12.06(s、2H);MS(ESI)m/z916(M+H)⁺。 (実施例178) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例109Cおよび5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを、実施例182A、177B、177Cおよび177Dの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.79−0.89(m、15H)、1.61(s、4H)、1.97(s、6H)、2.19(s、5H)、3.50−3.58(m、7H)、3.82(s、4H)、3.99−4.10(m、2H)、5.15(s、2H)、6.89−6.98(m、2H)、7.19(s、1H)、7.26−7.34(m、4H)、7.36(d、J=8.2Hz、1H)、11.94(d、J=12.9Hz、2H)。MSm/z901(M+H)⁺。 (実施例179) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5S)1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミドおよび N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミド実施例179A 1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン塩化亜鉛(39.1g、287mmol)のベンゼン(215mL)中混合物に、ジエチルアミン(22.24mL、215mmol)および2−メチルプロパン−2−オール(20.57mL、215mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン(35.0g、143mmol)および1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノン(42.9g、215mmol)を1回で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。5%水溶液H₂SO₄(50mL)を加え、高撹拌して沈澱を誘発した。得られた固体を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノールおよびCH₂Cl₂の順で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た。実施例179B 1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例179Aからの生成物(10.0g、27.6mmol)のEtOH(220mL)中溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.190g、57.9mmol)を、1時間かけて数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、1N HCl水溶液によって洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(9.29g、92%)。実施例179C 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ピロリジン実施例179Bからの生成物(9.29g、25.3mmol)の脱水CH₂Cl₂(200mL)中溶液に0℃で、トリエチルアミン(10.53mL、76mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(4.93mL、63.3mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体を脱水DMF(70mL)に溶かし、4−tert−ブチルアニリン(40.4mL、253mmol)を加え、得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、氷冷1N HCl水溶液(500mL)に投入して、黄色沈澱を得た。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た(13.2g)。実施例179D 4−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−2−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−ニトロアニリン実施例179Cからの生成物(13.2g、27.5mmol)および4−メトキシベンジルアミン(18mL、139mmol)を合わせ、145℃で1.5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、CH₂Cl₂を加えた。得られた沈澱を濾去し、濾液を1N HCl水溶液および飽和NaHCO₃水溶液の順で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から25%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(5.0g、31%)。実施例179E 4−(5−(4−アミノフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)−N1−(4−メトキシベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン実施例179Dからの生成物(2.74g、4.72mmol)のEtOH(25mL)およびTHF(25mL)中溶液に酸化白金(IV)(0.5g、2.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1気圧H₂下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から45%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.74g、71%)。実施例179F 2−(4−(5−(3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド)−4−(4−メトキシベンジルアミノ)フェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例179Eからの生成物(1.74g、3.33mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.793g、8.33mmol)およびHATU(3.17g、8.33mmol)のDMSO(33mL)中混合物に、ヒューニッヒ塩基(1.746mL、10.00mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、H₂OとCH₂Cl₂との間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から25%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.1g、69%)。実施例179G 2−(4−(5−(4−アミノ−3−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキサミド)フェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例179Fからの生成物(1.06g、1.16mmol)のCH₂Cl₂(40mL)およびH₂O(2mL)中溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)(0.316g、1.393mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から25%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.53g、57%)。実施例179H 2−(4−(5−(2−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例179Gからの生成物(0.526g、0.662mmol)の酢酸(4.73mL、83mmol)中溶液を65℃で1時間撹拌した。得られた混合物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から2.5%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.23g、45%)。実施例179I (S)−N−(4−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミドおよび (S)−N−(4−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド実施例179Hからの生成物(0.302g、0.389mmol)のCH₂Cl₂(3mL)中溶液に、TFA(2.5mL)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を10%から100%アセトニトリル/H₂O(0.1%TFA)の溶媒勾配を用いる逆相HPLC(C18)によって精製した。トランス−ピロリジン異性体が溶出してからシス−ピロリジン異性体が溶出した。トランス−異性体を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(83mg、37%)。実施例179J N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミドおよび N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミド実施例179Iからの生成物(83mg、0.144mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(63mg、0.361mmol)およびHATU(0.137g、0.361mmol)のDMSO(1.5mL)中混合物にヒューニッヒ塩基(0.101mL、0.578mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂とH₂Oとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から3.5%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(80mg、60%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.74−0.99(m、12H)、1.09(s、9H)、1.59−1.73(m、2H)、1.81−2.05(m、6H)、2.07−2.24(m、2H)、3.50−3.56(m、6H)、3.58−3.67(m、1H)、3.76−3.85(m、2H)、3.99−4.10(m、2H)、4.43(dd、J=8.0、4.9Hz、1H)、5.08−5.16(m、1H)、5.16−5.25(m、1H)、5.26−5.37(m、1H)、6.21(d、J=8.8Hz、2H)、6.88−6.97(m、2.5H)、7.00−7.08(m、1H)、7.11−7.20(m、J=5.7Hz、2.5H)、7.21−7.34(m、2H)、7.37(dd、J=8.2、2.0Hz、0.5H)、7.45(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.50(d、J=8.3Hz、2H)、9.98(s、1H)、12.01(m、1H);MSm/z891.6(M+H)⁺。 (実施例180) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{5−クロロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例43からの生成物(114mg、0.121mmol)のCH₂Cl₂(1.2mL)中溶液にN−クロロコハク酸イミド(54mg、0.41mmol)を加え、得られた混合物を室温で9時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂によって希釈し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、40%から100%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の溶媒勾配を用いる逆相HPLC(C18)を行った。所望の生成物を含む分画を集め、減圧下に濃縮した。残留物を3%MeOH/CH₂Cl₂で溶離を行う分取TLCプレートで精製して、標題化合物を得た(3.5mg、3%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.80−0.92(m、12H)、1.11(s、9H)、1.72(d、J=5.0Hz、2H)、1.87−2.04(m、6H)、2.05−2.23(m、2H)、3.53(s、6H)、3.72−3.82(m、2H)、4.04(t、J=8.4Hz、2H)、4.98(dd、J=6.8、3.5Hz、2H)、5.29(dd、J=3.5、2.5Hz、2H)、6.23(d、J=8.8Hz、2H)、6.96(d、J=8.8Hz、2H)、7.27(d、J=8.6Hz、2H)、7.32(d、J=8.2Hz、4H)、7.61(d、J=8.1Hz、4H)、12.41(s、2H);MSm/z1009.1(M+H)⁺。 (実施例181) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチル−2−クロロフェニル)−5−(4−{5−クロロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル]フェニル)ピロリジン−2−イル}フェニル]−5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例43からの生成物(114mg、0.121mmol)について実施例180に記載の手順を行って、標題化合物を得た(4.7mg、4%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.78−0.89(m、12H)、1.05(s、9H)、1.85−1.97(m、10H)、2.04−2.18(m、4H)、3.52(s、6H)、3.69−3.81(m、4H)、4.03(t、J=8.3Hz、2H)、4.95(dd、J=7.0、4.0Hz、2H)、5.53(d、J=7.5Hz、2H)、6.91−6.95(m、1H)、6.96−7.02(m、2H)、7.26(d、J=8.5Hz、2H)、7.30−7.41(m、4H)、7.49(d、J=7.6Hz、4H)、12.34(s、2H);MSm/z1045.1(M+H)⁺。 (実施例182) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例182A 5−((2S,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリジン実施例69Aの生成物(0.50g、1.25mmol)の脱水CH₂Cl₂(12mL)中懸濁液に0℃で、Et₃N(0.52mL、3.75mmol)と次にメタンスルホニルクロライド(0.243mL、3.12mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で90分間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。固体を脱水DMF(10mL)に溶かし、実施例144C(1108mg、6.25mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で終夜撹拌し、0.2N HCl水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、EtOAcおよびヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(107mg、16%)。実施例182B メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル{フェニル)−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例182Aからの生成物について、実施例42D、42E、42Fおよび42Gに記載の手順を行って、標題化合物を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.80−0.94(m、12H)、1.24(s、4H)、1.44(s、6H)、1.89−2.04(m、6H)、2.07−2.20(m、4H)、3.12(s、4H)、3.53(s、6H)、3.77(d、J=6.7Hz、2H)、4.05(t、J=8.4Hz、2H)、5.06(dd、J=6.7、3.0Hz、2H)、5.19(d、J=6.4Hz、2H)、6.45−6.53(m、1H)、6.56−6.63(m、1H)、7.15(d、J=8.2Hz、4H)、7.21−7.32(m、4H)、7.38(d、J=1.8Hz、2H)、7.62(d、J=8.0Hz、4H)、11.69(s、2H)。MSm/z=968.8(M+H)⁺。 (実施例183) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例183A 5−((2S,5S)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン実施例144Cに代えて6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンを用いた以外は、実施例69Aからの生成物(1.0g、2.5mmol)について実施例182Aに記載の手順を行って、標題化合物を得た(0.13g、10%)。実施例183B メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(4−{(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例183Aからの生成物について、実施例42D、42E、42Fおよび42Gに記載の手順を行って標題化合物を得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.75−0.91(m、12H)、1.84(d、J=5.6Hz、2H)、1.96−2.10(m、6H)、2.11−2.20(m、J=10.8、5.5Hz、2H)、3.54(s、6H)、3.76−3.91(m、4H)、4.10(t、J=7.9Hz、2H)、5.11(t、J=6.8Hz、2H)、5.56(d、J=5.1Hz、2H)、6.74(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.32(d、J=8.5Hz、2H)、7.41(d、J=7.8Hz、4H)、7.44−7.48(m、J=8.8Hz、1H)、7.71(d、J=8.2Hz、4H)、7.76(d、J=2.5Hz、1H)、7.97(s、2H)、14.50(s、2H);MSm/z953.6(M+H)⁺。 (実施例184) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例184A 2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−アミン 2−クロロ−5−ニトロピリミジン(1.5g、9.40mmol)のEtOH(15mL)中懸濁液に、ピペリジン(2.79mL、28.2mmol)を加え、得られた混合物を2時間還流した。冷却された混合物を減圧下に濃縮し、残留物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た(1.65g、84%)。その固体を250mLステンレス製圧力瓶に入れ、THF(20mL)に溶かした。ラネー−Ni2800/水スラリー(1.650g、28.1mmol)を加え、H₂ガス下にて約0.21MPa(30psi)圧力で室温で2時間にわたって混合物を撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(1.4g、99%)。実施例184B 5−((2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン実施例109Cからの生成物(1.09g、2.72mmol)を、実施例144Cに代えて実施例184Aを用いた以外は実施例182Aに記載の条件で処理して、標題化合物を得た(0.59g、40%)。実施例184C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例184Bからの生成物について、実施例177B、177Cおよび177Dに記載の手順を行って標題化合物を得た。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.71−0.91(m、12H)、1.24(s、2H)、1.32−1.41(m、4H)、1.44−1.52(m、2H)、1.82(d、J=5.1Hz、2H)、1.92−2.26(m、12H)、3.86(s、6H)、4.12(t、J=8.0Hz、2H)、5.20(dd、J=8.0、5.2Hz、2H)、5.54(d、J=6.2Hz、2H)、7.33(d、J=8.3Hz、2H)、7.40(d、J=7.8Hz、2H)、7.51(s、2H)、7.57−7.61(m、2H)、7.72(d、J=8.3Hz、2H);MSm/z917.5(M+H)⁺。 (実施例185) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例185A 2,5−ビス(4−ブロモフェニル)−1−(4−ヨードフェニル)ピロリジン DMF(6.25mL)中の実施例42Bからの生成物(1.39g、2.499mmol)を4−ヨードアニリン(アルドリッチ、4.38g、19.99mmol)で処理し、40から50℃で2時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAc層を1M HCl 50mLで3回、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。0%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うISCO40gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を立体異性体の混合物としての黄褐色泡状物として得た(0.96g、66%)。MS(ESI)m/z584(M+H)⁺。実施例185B 4−(5−(4−(2,5−ビス(4−ブロモフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)モルホリン実施例185Aからの生成物(0.1g、0.171mmol)、4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.050g、0.171mmol)、リン酸カリウム(0.028mL、0.343mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.570mg、1.715μmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(1.504mg、5.14μmol)をTHF(1.2mL)/水(0.4mL)中で合わせた。混合物に窒素を15分間吹き込み、EtOAcで希釈し、1M重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。20%から70%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うIsco12gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物をクリーム色粉末として得た(91mg、86%)。MS(ESI)m/z620(M+H)⁺。実施例185C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5S)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例185Bからの生成物を、実施例42D、42E、42Fおよび42Gに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δ0.77−0.94(m、12H)1.71−2.47(m、16H)3.36−3.42(m、4H)3.53(s、6H)3.63−3.71(m、4H)3.74−3.84(m、3H)4.00−4.08(m、1H)4.79(d、J=4.23Hz、1H)5.02−5.11(m、2H)5.24−5.32(m、1H)6.37(d、J=8.89Hz、1H)6.49(d、J=8.78Hz、1H)6.79(dd、J=14.91、8.95Hz、1H)7.12−7.78(m、15H)8.23−8.31(m、1H)11.64−12.11(m、2H)。MS(ESI)m/z1046(M+H)⁺。 (実施例186) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例95Bからの生成物を、ヘキサン/THF/メタノール(85/10/5)の混合物で溶離を行うキラルパックIBカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.35−0.42(m、2H)0.65−0.73(m、2H)0.80−0.92(m、12H)1.58−1.65(m、1H)1.67−1.71(m、2H)1.87−2.02(m、6H)2.07−2.17(m、4H)3.53(s、6H)3.70−3.85(m、4H)4.05(t、J=8.35Hz、2H)5.06(dd、J=6.72、2.82Hz、2H)5.16−5.25(m、2H)6.19(d、J=8.67Hz,、2H)6.64(d、J=8.57Hz、2H)7.09−7.32(m、6H)7.36−7.69(m、6H)11.60−12.09(m、2H);MS(ESI+)m/z924.6(M+H)。 (実施例187) ジメチル([(2R,5R)−1−{3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−アミノベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例187A (2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1−(3−ヨードフェニル)ピロリジン DMF(15mL)中の実施例109Cのメシレート(4,17g、7.48mmol)を3−ヨードアニリン(アルドリッチ、7.2mL、59.8mmol)で処理し、室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈した。EtOAc層を1M HCl 50mLで3回、水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。10%から30%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うIsco300gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を明黄色泡状物として得た(2.6g、60%)。MS(ESI)m/z584(M+H)⁺。実施例187B 4−(5−(3−((2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)モルホリン実施例187Aからの生成物(1.4g、2.396mmol)、4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.695g、2.396mmol)、リン酸カリウム(1.017g、4.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.022g、0.024mmol)および1,3,5,7−テトラメチル−6−フェニル−2,4,8−トリオキサ−6−ホスファアダマンテ(0.021g、0.072mmol)をTHF(18mL)/水(6mL)中で合わせた。混合物に窒素を15分間吹き込み、6時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1M重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。20%から60%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うIsco120gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色ガラス状物として得た(1.1g、74%)。MS(ESI)m/z620(M+H)⁺。実施例187C ジメチル([(2R,5R)−1−{3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−アミノベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例187Bからの生成物(0.5g、0.806mmol)を、実施例165Cおよび165Dでの方法を用いて処理して、標題化合物を得た(400mg、2段階で45%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d₆)δ0.89(dd、J=11.82、6.61Hz、12H)1.35−2.22(m、14H)3.36−3.46(m、8H)3.52(s、6H)3.56−3.86(m、4H)3.97−4.43(m、4H)4.85(s、4H)5.09(s、2H)6.25(d、J=7.26Hz、1H)6.42−6.51(m、3H)6.58(s、2H)6.66(d、J=7.59Hz、1H)6.81(d、J=8.78Hz、1H)6.95−7.02(m、3H)7.36(d、J=8.35Hz、2H)7.51(dd、J=8.73、2.33Hz、1H)8.12(d、J=2.06Hz、1H)9.23(s、2H)。MS(ESI)m/z1031(M+H)⁺。 (実施例188) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−{3−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例187Cからの生成物(0.4g、0.388mmol)を、50℃で4時間にわたって酢酸(0.089mL、1.553mmol)/トルエン(7.77mL)で処理し、冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶かし、10%重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮した。1%から6%MeOH/ジクロロメタンで溶離を行うIsco Gold12gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た(183mg、45%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d₆)δ0.71−0.90(m、12H)1.62−2.28(m、14H)3.37−3.43(m、4H)3.53(s、6H)3.64−3.68(m、4H)3.80(s、4H)4.05(t、J=8.35Hz、2H)5.08−5.19(m、2H)5.48(s、2H)6.29(d、J=8.02Hz、1H)6.54−6.64(m、2H)6.76(d、J=8.89Hz、1H)6.93(d、J=4.66Hz、1H)7.11(d、J=8.13Hz、2H)7.23−7.30(m、3H)7.34−7.40(m、2H)7.46(s、2H)8.05(s、1H)12.01(s、2H)。MS(ESI)m/z995(M+H)⁺。 (実施例189) メチル[(2S,3R)−1−{(2S)−2−[(4−{(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−({[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例189A 2−(4−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸(S)−tert−ブチル実施例213からの生成物(33mg、0.052mmol)の脱水DMSO(0.5mL)中溶液に、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(13.3mg、0.062mmol)、HATU(23.5mg、0.062mmol)およびヒューニッヒ塩基(18μL、0.10mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌し、H₂OとEtOAcとの間で分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から10%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(33mg、76%)。実施例189B メチル[(2S,3R)−1−{(2S)−2−[(4−{(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[4−({[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例189Aからの生成物(30mg、0.036mmol)のCH₂Cl₂:TFAの1:1混合物(0.4mL)中溶液を室温で45分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を飽和NaHCO₃水溶液とEtOAcとの間で分配した(2回)。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して固体を得た。その固体について、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸に代えて(2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を用いた以外は実施例189Aに記載の手順を行って(27mg)、標題化合物を得た(17mg、52%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.85−0.97(m、6H)、1.08−1.19(m、12H)、1.60−1.66(m、2H)、1.80−2.05(m、8H)、2.08−2.20(m、2H)、3.25(s、3H)、3.42−3.50(m、2H)、3.52(s、3H)、3.53(s、3H)、3.58−3.72(m、2H)、3.76−3.87(m、2H)、3.98−4.06(m、1H)、4.26(t、J=7.81Hz、1H)、4.38−4.46(m、2H)、5.15(d、J=6.40Hz、2H)、6.17(d、J=8.78Hz、2H)、6.94(d、J=8.89Hz、2H)、7.13(d、J=8.24Hz、4H)、7.32(t、J=8.84Hz、2H)、7.49(dd、J=8.57、2.06Hz、4H)、9.96(d、J=15.51Hz、2H)。MS(ESI)m/z910.6(M+H)⁺。 (実施例190) ジメチル([1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルボニルヒドラジン−2,1−ジイルカルボニル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート) 実施例171Bからの生成物(50mg、0.106mmol)および実施例37Bからの生成物(72mg、0.27mmol)の脱水DMSO(1mL)中溶液に、HATU(100mg、0.27mmol)およびヒューニッヒ塩基(56μL、0.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌し、H₂OとEtOAc(2回)との間で分配した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、0%から10%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(68mg、65%)をシスおよびトランス立体異性体の混合物として得た。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.81−0.98(m、12H)、1.08−1.17(m、9H)、1.64−1.77(m、2H)、1.78−2.06(m、8H)、2.07−2.22(m、2H)、3.50−3.55(m、6H)、3.58−3.69(m、2H)、3.70−3.83(m、2H)、3.96−4.08(m、2H)、4.38−4.49(m、J=8.13Hz、2H)、4.76−4.87(m、0.7H)、5.28−5.40(m、1.3H)、6.14−6.33(m、2H)、6.92−7.08(m、2H)、7.27−7.38(m、J=8.02Hz、5H)、7.62(d、J=8.35Hz、1H)、7.79−7.96(m、4H)、9.87−9.98(m、2H)、10.31−10.44(m、2H);MS(ESI)m/z981.1(M+H)⁺。 (実施例191) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例191A 1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン塩化亜鉛(2.73g、20mmol)を脱水ベンゼン(10mL)、次にジエチルアミン(1.55mL、15mmol)およびtert−ブタノール(1.4mL、15mmol)で処理し、得られたスラリーを、全ての固体が溶解するまで室温で1.75時間撹拌した。濁った懸濁液に、4′−クロロ−3′−ニトロアセトフェノンと次に2,4′−ジブロモアセトフェノンを加え、得られた明黄色スラリーを室温で68時間撹拌した。得られた粘稠白色スラリーを撹拌しながら5%硫酸水溶液25mLで処理し、得られたスラリーを濾過した。固体を水(50mL)、MeOH(50mL)およびCH₂Cl₂(50mL)で洗浄し、室温で1時間、55℃で5時間真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(3.4g、86%)。実施例191B 1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例191Aからの生成物(4.62g、11.65mmol)をEtOH(100mL)と混合し、得られたスラリーに固体NaBH₄(0.97g、25.6mmol)を少量ずつ5分間かけて加えた。得られた泡状スラリーを撹拌し、1時間で加熱還流した。LC−MSにより、反応は完結しているように思われた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して油状残留物を得た。その残留物をCH₂Cl₂に溶かし、80gシリカゲルカラムに乗せた。カラムを32分かけてのヘキサン/アセトン、90/10から20/80の勾配で溶離した。生成物を含む分画を集め、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(3.14g、67%)。実施例191C ジメタンスルホン酸1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル実施例191Bからの生成物(3.14g、7.84mmol)をCH₂Cl₂ 70mLに溶かし、氷−アセトン浴で冷却して−10℃とした。その冷溶液にトリエチルアミン(3.82mL、27.4mmol)を滴下し、次にCH₂Cl₂ 20mL中のメタンスルホニルクロライド(1.53mL、19.59mmol)を10分間かけて滴下した。得られた透明溶液を冷却下に90分間撹拌した。反応はLC−MS分析によって完了しているように思われ、溶媒を減圧下に除去したところ、標題化合物としての明黄色固体(4.36g、100%)が残り、それを次の反応で直接用いた。実施例191D 2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン実施例191Cで得られた明黄色固体(4.36g、7.84mmol)をDMF(15mL)で処理し、次に4−tert−ブチルアニリン(12.47mL、78mmol)を滴下し、次に52℃の油浴に入れ、合計12時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して油状残留物を得た。混合物をEtOAc100mLで希釈し、0.5M HCl 50mLで洗浄した。水層をEtOAc100mLで逆抽出した。合わせた有機抽出液を10%NaHCO₃、10%NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、赤色様油状物が残った。その油状物をCH₂Cl₂(10mL)に溶かし、80gシリカゲルカラムに乗せた。そのカラムを32分かけてのヘキサン/アセトン、90/10から30/70の勾配で溶離した。標題化合物は、シスおよびトランス−ピロリジン異性体の1:1混合物として単離された(3.13g、75%)。実施例191E 4−(5−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−ニトロアニリン実施例191Dからの生成物(1.1g、2.14mmol)を2,4−ジメトキシベンジルアミン(3.22mL、21.41mmol)で処理し、得られたスラリーを140℃(油浴)で1時間加熱した。得られた均一赤色反応混合物を減圧下に濃縮したところ、赤色油状物が残った。その油状物をCH₂Cl₂30mLで希釈し、固体を濾過し、濾液を120gシリカゲルカラムに負荷した。カラムを、25分間かけてCH₂Cl₂で溶離した。分画を集め、減圧下に濃縮して、標題化合物を立体異性体の混合物としての橙赤色泡状固体として得た(1.18g)。実施例191F 4−(5−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)−N1−(2,4−ジメトキシベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン実施例191Eからの生成物(1.18g、1.831mmol)をTHF(10mL):EtOH(10mL):EtOAc(10mL)の混合物に溶かし、PtO₂(42mg)で処理し、10分間排気し、次に風船でH₂(g)を導入した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去したところ、暗緑色泡状固体が残った。その固体をCH₂Cl₂10mLに溶かして、40gシリカゲルカラムに乗せ、20分間かけてのヘキサン/EtOAc;90/10から30/70の勾配で溶離した。標題化合物を、異性体の混合物としての白色泡状固体として単離した(0.54g、48%)。実施例191G メチル(2S)−1−((2S)−2−(5−(5−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)−2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート (S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(0.339g、1.245mmol)およびHOBt(0.191g、1.245mmol)を氷浴で冷却したDMF(4mL)に溶かし、EDAC(0.245g、1.245mmol)およびN−メチルモルホリン(NMM)(0.55mL、4.98mmol)で処理した。得られた溶液を氷浴で5分間撹拌し、DMF(4mL)中の実施例191Fからの生成物を滴下し、得られた暗色混合物を氷浴で1時間、次に室温で18時間撹拌した。翌日、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機層を10%NaHCO₃および10%NaClで洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去したところ、異性体の混合物としての標題化合物としての油状残留物が残った(0.65g)。ESI+(m/z):868.2。実施例191H メチル(2S)−1−((2S)−2−(2−アミノ−5−(5−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例191Gからの生成物(0.65g、0.748mmol)をCH₂Cl₂(10mL)に溶かし、濃トリフルオロ酢酸(2mL、26mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH₂Cl₂から2回、トルエンから1回再留去した。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、10%NaHCO₃で洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、異性体の混合物としての標題化合物としての褐色泡状物が残った(0.5g)。実施例191I メチル(2S)−1−((2S)−2−(6−(5−(4−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例191Hからの生成物(0.5g、0.696mmol)を酢酸(5mL、87mmol)で処理し、75℃の油浴で70分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮したところ油状残留物が残った。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、10%NaHCO₃(20mL)および10%NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、褐色泡状固体が残った。残留物をCH₂Cl₂10mLに溶かし、12gシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、15分かけてのCH₂Cl₂/MeOH、99/1から95/5の勾配で溶離し、生成物を異性体の混合物としての黄褐色固体として単離した(0.31g)。ESI(m/z)+:702.3。実施例191J メチル(2S)−1−((2S)−2−(6−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート実施例191Iからの生成物(0.31g、0.442mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.34g、1.327mmol)および酢酸カリウム(0.17g、1.77mmol)を合わせ、トルエン(5mL)に溶かし、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(32mg、0.044mmol)を加え、反応混合物にN₂を5分間吹き込み、密閉し、95℃の油浴に2時間入れた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)および10%NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ褐色油状物が残った。その油状物をCH₂Cl₂(10mL)に溶かし、12gシリカゲルカラムに乗せ、カラムを18分かけてのヘキサン:EtOAc、50:50から0:100の勾配で溶離した。標題化合物を異性体の混合物としての白色固体として単離した(0.23g)。実施例191K 2−(5−(4−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(2S)−tert−ブチル実施例191Jからの生成物(0.23g、0.308mmol)および実施例26Dからの生成物(0.195g、0.615mmol)を20mLマイクロ波管中で合わせ、トルエン(1.5mL)/エタノール(1.5mL)に溶かした。この溶液に、1M炭酸ナトリウム水溶液(0.92mL、0.92mmol)を加え、次に1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(23mg、0.036mmol)を加え、得られた混合物にN₂を10分間吹き込み、密閉し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈した。炭酸塩水層を分離し、有機層を水(20mL)および10%NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ泡状固体が残った。その固体をCH₂Cl₂10mLに溶かし、12gシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、20分間かけてのCH₂Cl₂/MeOH、99/1から95/5の勾配で溶離した。標題化合物を異性体の混合物としての黄褐色固体として得た(0.11g)。実施例191L (2S)−2−(5−(4−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−((S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジニウムクロライド実施例191Kからの生成物(0.11g、0.28mmol)をジオキサン(2mL)に溶かし、4N HCl/ジオキサン(1mL)を加えた。得られた固体塊を室温で30分間撹拌する。溶媒を減圧下に除去すると、異性体の混合物としての標題化合物の黄褐色固体(0.092g)が得られ、それを真空下に終夜保存した。実施例191M メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例191Lからの生成物(0.092g、0.116mmol)、(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(0.020g、0.116mmol)およびHOBt(000.018g、0.116mmol)を25mL丸底フラスコ中で合わせ、DMF(1mL)に溶かした。反応混合物を氷浴に入れ、EDAC(0.022g、0.116mmol)およびN−メチルモルホリン(0.12mL、1.091mmol)で処理した。明黄色反応混合物を氷浴で1時間撹拌し、室温で9時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(20mL)および10%NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄(s)で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ油状残留物が残った。残留物をCH₂Cl₂5mLに溶かし、12gシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、22分かけてのCH₂Cl₂/MeOH、99/1から95/5の勾配で溶離した。標題化合物を、カラムから溶出した最初の分画から、トランス−ピロリジン異性体の混合物からなる白色固体として単離した(21mg、19%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.71−0.95(m、12H)1.11(s、9H)1.99(m、6H)2.13(m、4H)3.53(s、6H)3.81(m、4H)4.04(m、4H)5.06(m、2H)5.11−5.15(m、1H)5.18−5.26(m、1H)5.32(m、1H)6.25(m、2H)6.86−6.96(m、1H)7.05(m、2H)7.33(m、6H)7.61(m、2H)11.53(s、1H)11.68(s、1H)12.00(m、2H);ESI+:914.5。 (実施例192) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{4−[(2S,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例191Mに記載のカラムから遅れて溶出した分画から、標題化合物を、シスピロリジン異性体の混合物としての白色固体として単離した(18mg、17%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−d₆)δppm0.71−0.95(m、12H)1.11(s、9H)1.99(m、6H)2.13(m、4H)3.53(s、6H)3.81(m、4H)4.04(m、4H)4.72(m、1H)、4.83(m、1H)5.11−5.15(m、1H)5.18−5.26(m、1H)5.32(m、1H)6.25(m、2H)6.86−6.96(m、1H)7.05(m、2H)7.33(m、6H)7.61(m、2H)11.53(s、1H)11.68(s、1H)12.00(m、2H);ESI+:914.5。 (実施例193) ジメチル([(2S,5S)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルイミノ[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルイミノ[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例86Aおよび4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを、実施例99A、99Bおよび1F((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸に代えて(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(38.2mg、0.218mmol)を使用)の方法を順次用いて処理した。逆相(C18)HPLCにより、トランスジアステレオマーの1:1混合物としての白色固体である標題化合物を得た(40.4mg、収率50.6%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.89(d、J=6.72Hz、12H)1.67(d、J=5.64Hz、2H)1.92−2.04(m、2H)3.37−3.41(m、4H)3.53(d、J=2.06Hz、6H)3.67(d、J=5.10Hz、4H)3.94(t、J=8.08Hz、2H)5.25(s、2H)6.33(d、J=8.67Hz、2H)6.78(d、J=8.89Hz、1H)7.14−7.23(m、6H)7.32(d、J=8.67Hz、2H)7.54(d、J=7.92Hz、4H)7.66(dd、J=8.84、2.55Hz、1H)8.26(d、J=2.49Hz、1H)10.01(s、2H)。MSESI(+)m/z@806.5(M+H)⁺。 (実施例194) ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート) 実施例194A 2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロパン酸エチル撹拌機を取り付けた500mLモートンフラスコに、を室温で窒素下に2−(4−ニトロフェニル)酢酸エチル(10.0g、55.2mmol)、脱水ジメチルホルムアミド(200mL)、18−クラウン−6(2.189g、8.28mmol)およびヨウ化メチル(23.13mL、370mmol)を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、60%鉱油中分散品としての水素化ナトリウム(7.73g、193mmol)を、内部温度が+10℃以下に維持されるように少量ずつ加えた。添加には53分間を要した。添加完了した時点で、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。その後氷浴で冷却し、次に高撹拌しながら水(200mL)を滴下した。混合物を水(1200mL)とエチルエーテル(200mL)との間で分配した。水相をエチルエーテルで抽出し(各200mLで3回)、合わせた有機層を水で洗浄し(150mLで3回)、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮して、ほぼ定量的収率で、単離されたままで十分な純度のものとして標題化合物を得た。実施例194B 2−メチル−2−(4−ニトロフェニル)プロパン−1−オール実施例194Aからの生成物(12.32g、55.2mmol)の脱水THF(300mL)中溶液に室温で窒素下に、カニューレを介して1M BH₃/THF(200mL)を10.5分かけて滴下した。添加完了した時点で、フラスコに冷却管を取り付け、混合物を油浴で窒素下に10時間加熱還流してから、冷却して室温とした。メタノール(60mL)を注意深く滴下することで反応停止した。得られた混合物を濃縮して油状物を得て、それを酢酸エチル(150mL)に溶かし、1N HClで処理し、室温で1時間撹拌した。得られた有機相をブラインで洗浄し(50mLで4回)、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン(25mL)に取り、再度濃縮した。得られた油状固体をヘキサン(50mL)に懸濁させ、減圧濾過によって回収した。ケーキをヘキサン(50mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を明橙赤色固体として得た(9.55g、収率89%)。MS(DCI+)m/z@213.1(M+NH₄)⁺。実施例194C 2−(4−アミノフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール実施例194Bからの生成物(0.321g、1.644mmol)をTHF(10mL)およびエタノール(2mL)の混合物に溶かした。これに、酸化白金(IV)(0.030g、0.131mmol)を加えた。フラスコにセプタムでキャップを施し、内容物を3回真空脱気した。水素を風船から導入し、混合物を室温で撹拌した。追加の触媒38.2mg(0.167mmol)を2回に分けて加えてから、クロマトグラフィー分析したところ、原料が消費されていることが示された。水素下に終夜撹拌後、混合物を砂/セライト層で濾過し、その後酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮乾固させ、残留物を、8%から開始して66%酢酸エチルとする酢酸エチル−ヘキサンで溶離を行うアミン修飾シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得た(0.3645g、収率68%)。MS(DCI+)m/z@183.1(M+NH₄)⁺。実施例194D 2−(4−((2S,5S)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オール実施例194Cからの生成物(0.595g、3.60mmol)をDMF(3mL)中で、実施例37Cに記載の方法に従って製造したジメタンスルホン酸(1R,4R)−1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル(0.259g、0.530mmol)と合わせ、油浴で50℃にて窒素下に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相を水で洗浄し(25mLで3回)、MgSO₄で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、標題化合物を橙赤色半固体として得た(0.0835g、収率34.1%)。実施例194E 2−(4−((2S,5S)−2,5−ビス(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オール実施例194Dからの生成物(83.5mg、0.181mmol)を、実施例99Bに記載の方法に従って反応させて、標題化合物を明黄色固体として定量的収率で得た。MS(DCI+)m/z@402.3(M+H)⁺。実施例194F ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート) 実施例194Eからの生成物(73.0mg、0.181mmol)を、実施例37Fに記載の方法に従って実施例37Bからの生成物(104.0mg、0.380mmol)と反応させた。逆相(C18)HPLCによる精製後に、標題化合物をオフホワイト固体として単離した(97.4mg、収率59%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.79−0.96(m、12H)1.03(s、6H)1.61(s、2H)1.76−2.04(m、8H)2.04−2.17(m、2H)3.20(dd、J=5.42、1.84Hz、2H)3.51(s、6H)3.60(dd、2H)3.78(s、2H)4.01(t、J=8.46Hz、2H)4.35−4.49(m、3H)5.14(s、2H)6.16(d、J=8.78Hz、2H)6.89(d、J=8.78Hz、2H)7.12(d、J=8.57Hz、4H)7.29(d、J=8.35Hz、2H)7.48(d、J=8.46Hz、4H)9.97(s、2H)。MSESI(+)、m/z@910.7(M+H)⁺。 (実施例195) メチル[(1S,2R)−2−メトキシ−1−({(2S)−2−[4−(4−{5−[4−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−1−スレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]−1−(6−ピペリジン−1−イルピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2−イル}フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}カルボニル)プロピル]カーバメート (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸に代えて(2S,3S)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を用い、実施例144Eからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た(280mg、収率37%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δ12.12−11.70(m、2H)、7.85−7.76(m、1H)、7.63−7.49(m、4H)、7.49−7.39(m、2H)、7.34−7.03(m、7H)、6.77−6.69(m、1H)、6.54−6.41(m、2H)、5.08−4.99(m、2H)、4.27(t、J=7.6、2H)、3.86−3.75(m、4H)、3.54(s、6H)、3.50−3.43(m、4H)、3.17(s、6H)、2.19−1.88(m、10H)、1.61−1.44(m、6H)、1.12−0.99(m、6H)。MS(ESI、M+H)m/z=997。 (実施例196) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5S)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミドおよび N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2R,5R)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ}フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミド実施例196A メチル(2S)−1−(4−(5−(4−アミノフェニル)−1−(4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2−イル)フェニルアミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート窒素でパージした乾燥機乾燥した5mL丸底フラスコ中、4,4′−(1−(4−(6−モルホリノピリジン−3−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン(30mg、0.061mmol;実施例99Aおよび99Bの方法を用いて実施例86Aおよび4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンから製造)および(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(11.22mg、0.064mmol)を脱水DMSO(1mL)に溶かし、HATU(26.3mg、0.067mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.021mL、0.122mmol)を加え、黄色溶液を25℃で30分間撹拌した。反応液をMeOH(1mL)で希釈し、20mL/分で30分かけての95:5 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から25:75 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]の勾配、次に10分間100%AcCNで溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パックHR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留(水浴35°)によって濃縮して少量とし、20%iPrOH/CHCl₃(50mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配し、層を分離し、有機抽出液を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を立体異性体の混合物としてのオフホワイト固体として得た(14.6mg、37%)。MS(ESI+)m/z649(M+H)⁺、707(M+AcCN+NH₄)⁺、1297(2M+H)⁺。実施例196B N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5S)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミドおよび N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2R,5R)−5−(4−{[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]アミノ{フェニル)−1−{4−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]フェニル}ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミド窒素パージした5mL丸底フラスコ中、実施例196Aの生成物(14mg、0.022mmol)を脱水DMSO(1mL)に溶かし、実施例37Bの生成物(6.46mg、0.024mmol)、HATU(9.30mg、0.024mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.54μL、0.043mmol)を加えた。25℃で1時間撹拌し、反応液をMeOH(1mL)で希釈し、20mL/分で30分かけての95:5 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から25:75 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]の勾配、次に10分間100%AcCNで溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パックHR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留(水浴35℃)によって濃縮してほぼ乾固させ、残留物を1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに取り、溶媒留去し(3回)、残留物を真空乾燥して黄色固体を得た(11mg)。TFA塩を20%iPrOH/CHCl₃(30mL)に溶かし、飽和NaHCO₃水溶液(5mL)で十分に洗浄し、水相を20%iPrOH/CHCl₃(20mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(7mg、35%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.83−0.96(m、12H)、1.60−1.71(m、2H)、1.81−2.21(m、7H)、3.36−3.43(m、4H)、3.49−3.56(m、6H)、3.58−3.65(m、1H)、3.65−3.70(m、4H)、3.75−3.85(m、1H)、3.94(t、J=8.08Hz、1H)、4.02(t、J=8.19Hz、1H)、4.42(dd、J=7.86、4.93Hz、1H)、5.24(d、J=5.31Hz、2H)、6.32(d、J=8.35Hz、2H)、6.78(d、J=9.00Hz、1H)、7.13−7.19(m、4H)、7.21(d、J=8.78Hz、2H)、7.26−7.35(m、2H)、7.48−7.56(m、4H)、7.66(dd、J=7.86、1.14Hz、1H)、8.25(d、J=2.17Hz、1H)、10.00(d、J=3.47Hz、2H);MS(ESI+)m/z903(M+H)⁺。 (実施例197) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートおよびメチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例42Fからの生成物(0.228g、0.364mmol)を、実施例1Hに記載の方法で処理して、トランス異性体の混合物としての固体として標題化合物0.035g(10%)を得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.91(d、J=7.59Hz、18H)1.08(s、9H)1.63−1.73(m、2H)1.83−2.24(m、12H)3.54(s、6H)3.70−3.80(m、2H)4.21(d、J=7.92Hz、2H)5.06(dd、J=6.99、3.52Hz、2H)5.15−5.25(m、2H)6.21(d、J=8.67Hz、2H)6.92(dd、J=8.73、2.44Hz、2H)7.05(d、J=8.78Hz、2H)7.14(dd、J=8.24、3.47Hz、4H)7.37(s、2H)7.61(d、J=8.02Hz、4H)11.69(s、2H);MSESI+m/z968.8(M+H)⁺。 (実施例198) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−{4−[({1−[(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]ピロリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−4−(メチルスルファニル)−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例198A (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン酸 (S)−2−アミノ−4−(メチルチオ)ブタン酸(1.0g、6.7mmol)のジオキサン中溶液に0℃で、NaOH(11.06g、22.12mmol)を加え、次にクロルギ酸メチル(1.04mL、13.4mmol)を滴下し、溶液を撹拌しながら昇温させて2時間かけて室温とした。溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して標題化合物を得た(1.3g、6.27mmol、94%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.95−2.07(m、1H)2.07−2.13(m、3H)2.14−2.28(m、1H)2.59(t、J=7.4Hz、2H)3.71(s、3H)4.52(brs、1H)5.33(brs、1H)。実施例198B (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ジピロリジン−2−カルボキサミド実施例38Aおよび4−トリフルオロメチルアニリンを、実施例34A、34B、34Cおよび34Dの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。実施例198C メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−{4−[({1−[(25)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]ピロリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]フェニル}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−4−(メチルスルファニル)−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例198Bおよび実施例198Aを、実施例1Hの方法を用いて処理して標題化合物を得て、それを10%から80%EtOAc/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(29mg)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.78(d、J=6.1Hz、2H)1.83−2.00(m、6H)2.02(s、6H)2.04−2.26(m、4H)2.43−2.61(m、8H)3.47−3.83(m、4H)3.69(s、6H)4.75(dd、J=8.0、2.0Hz、4H)5.15(d、J=6.7Hz、2H)5.43(d、2H)6.32(d、J=8.7Hz、2H)7.09(d、J=8.5Hz、4H)7.18(d、J=8.8Hz、2H)7.42(d、J=8.6Hz、4H)9.05(s、2H)。MS(ESI)m/z971(M+H)⁺。 (実施例199) メチル[(2S,3S)−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S,3S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルペンタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]カーバメート実施例199A (2S,3S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルペンタン酸 (2S,3S)−2−アミノ−3−メチルペンタン酸(1.0g、7.62mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に0℃で、NaOH(12.58g、25.2mmol)を加え、次にクロルギ酸メチル(1.18mL、15.25mmol)を滴下した。溶液を撹拌しながら2時間かけて昇温させて室温とし、EtOAcで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た(1.4g、7.4mmol、97%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.27−1.39(m、1H)1.38−1.53(m、2H)1.58−1.72(m、3H)1.82−1.94(m、2H)2.04(d、J=3.8Hz、2H)3.70(s、3H)4.94(brs、1H)。実施例199B メチル[(2S,3S)−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S,3S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルペンタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]カーバメート実施例198B(60mg、0.101mmol)のDMSO(0.5mL)中溶液に、実施例199A(48mg、0.254mmol)、次にHATU(96mg、0.254mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.089mL、0.507mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。EtOAcによって希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを10%から80%EtOAc/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(11mg、0.012mmol、12%)。¹H NMR(400Hz、CDCl₃)δppm0.78−1.00(m、12H)1.69−1.81(m、4H)1.81−1.94(m、2H)1.99−2.10(m、2H)2.09−2.24(m、2H)2.50(brs、2H)2.53−2.61(m、2H)3.63(brs、2H)3.68(s、6H)3.75−3.87(m、2H)4.34(t、J=8.5Hz、2H)4.79(d、J=6.3Hz、2H)5.14(d、J=6.6Hz、2H)5.28(d、J=9.3Hz、2H)6.32(d、J=8.7Hz、2H)7.08(d、J=8.4Hz、4H)7.18(d、J=8.8Hz、2H)7.41(d、J=8.5Hz、4H)9.23(s、2H)。MS(ESI)m/z935(M+H)⁺。 (実施例200) メチル[(2S,3R)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S,3R)−3−メトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例200A (2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸 O−メチル−1−スレオニン(1.01g、7.59mmol)の飽和重炭酸塩溶液(93mL)中溶液に、クロルギ酸メチル(900μL、1.10g、11.61mmol)を滴下し、次に室温で24時間撹拌した。混合物をメチルt−ブチルエーテルで抽出し、冷却して0℃とした。濃塩酸溶液を加えることで、混合物をpH1から2に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、脱水した(Na₂SO₄)。溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物を白色固体として得た(1.31g、90%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ5.44(d、J=8.7Hz、1H)、4.39(dd、J=8.7、2.3Hz、1H)、4.00(dd、J=6.2、2.4Hz、1H)、3.71(s、3H)、3.36(s、3H)、1.21(t、J=7.2Hz、3H)。MS(+ESI)m/z(相対的存在比)192(60、M+H)、209(100、M+NH₄)。実施例200B メチル[(2S,3R)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S,3R)−3−メトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例198B(60mg、0.101mmol)および実施例200A(48.5mg、0.254mmol)を、実施例199Bと同様に処理して、標題化合物を得た(10.5mg、0.011mmol、11%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.19(s、3H)1.21(s、3H)1.78(d、J=6.1Hz、2H)1.94−2.16(m、6H)2.40−2.57(m、4H)3.36(s、6H)3.66−3.84(m、6H)3.69(s、6H)4.64−4.72(m、2H)4.81(d、J=8.1Hz、2H)5.14(d、J=6.7Hz、2H)5.64(d、J=7.9Hz、2H)6.31(d、J=8.8Hz、2H)7.08(d、J=8.6Hz、4H)7.18(d、J=8.8Hz、2H)7.43(d、J=8.6Hz、4H)8.85(s、2H)。MS(ESI)m/z939(M+H)⁺。 (実施例201) メチル[(2S,3S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S,3S)−3−メトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例201A (2S,3S]−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸アロ−O−メチル−1−スレオニン(519mg、3.90mmol)の飽和重炭酸ナトリウム溶液(47.6mL)中溶液に、クロルギ酸メチル(453μL、553mg、5.85mmol)を滴下し、次に室温で18時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、水相を冷却して0℃とし、濃塩酸溶液を加えることでpH2から3の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、脱水した(Na₂SO₄)。減圧下での濃縮によって、標題化合物を無色油状物として得た(640mg、86%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δ5.48(d、J=7.8Hz、1H)、4.52(d、J=4.7Hz、1H)、3.71(s、3H)、3.39(s、3H)、1.25(t、J=7.6Hz、3H)。実施例201B メチル[(2S,3S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S,3S)−3−メトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例198B(40mg、0.068mmol)および実施例201A(32.3mg、0.169mmol)を、実施例199Bと同様に処理して、標題化合物を得た(22mg、0.023mmol、35%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.24(s、3H)1.25(s、3H)1.78(d、J=6.2Hz、2H)1.87−1.99(m、2H)1.99−2.16(m、4H)2.45−2.58(m、4H)3.20(s、6H)3.46−3.56(m、2H)3.65−3.83(m、6H)3.69(s、6H)4.51−4.59(m、2H)4.78(d、J=6.7Hz、2H)5.14(d、J=6.7Hz、2H)5.39(d、J=9.3Hz、2H)6.30(d、J=8.7Hz、2H)7.08(d、J=8.5Hz、4H)7.16(d、J=8.8Hz、2H)7.40(d、J=8.5Hz、4H)8.94(s、2H)。MS(ESI)m/z939(M+H)⁺。 (実施例202) メチル[(1S)−2−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−1−フェニルエチル]カーバメート実施例202A (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸 (S)−2−アミノ−2−フェニル酢酸(0.5g、3.31mmol)のジオキサン中溶液に0℃で、NaOH(5.46g、10.92mmol)を加え、次にクロルギ酸メチル(0.51mL、6.62mmol)を滴下し、溶液を撹拌しながら1時間かけて昇温させて室温とした。EtOAcで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た(0.35g、1.673mmol、51%)。実施例202B メチル[(1S)−2−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルアセチル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−1−フェニルエチル]カーバメート実施例198B(40mg、0.068mmol)および実施例202A(35mg、0.169mmol)を、実施例199Bと同様に処理して標題化合物を得た(7.5mg、7.7μmol、11%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.76−2.05(m、8H)2.43−2.58(m、4H)3.18−3.29(m、2H)3.57−3.65(m、2H)3.67(s、6H)4.82−4.86(m、2H)5.18(d、J=6.9Hz、2H)5.48(d、J=7.7Hz、2H)5.99(d、J=7.7Hz、2H)6.35(d、J=8.8Hz、2H)7.11(d、J=8.5Hz、4H)7.21(d、J=8.7Hz、2H)7.27−7.32(m、4H)7.32−7.43(m、10H)8.92(s、2H)。MS(ESI)m/z975(M+H)⁺。 (実施例203) メチル[(2S)−3−メトキシA−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S)−3−メトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例203A (S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸 (S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸(252mg、1.89mmol)の飽和重炭酸ナトリウム溶液(6.3mL)およびテトラヒドロフラン(6.3mL)中溶液をジ−tert−ブチル−ジカーボネート(764mg、3.50mmol)で処理し、次に室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、混合物をヘキサンで抽出した。水相を冷却して0℃とし、1Mクエン酸溶液を加えることでpH3の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を脱水した(Na₂SO₄)。減圧下での濃縮によって、所望の生成物以外に他の不純物を含むガム状固体を得た。この取得物を酢酸エチルに溶かし、混合物をミリポア(millipore)フィルターで濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、1週間にわたって室温で放置した後に、最終的に固化して、白色固体としての標題化合物を得た。¹H NMR(400MHz、メタノール−d₄)δ4.08(s、1H)、1.45(s、9H)、1.29(s、3H)、1.25(s、3H)。MS(−ESI)m/z(相対的存在比)232(100、M−H)。実施例203B (S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−3−メチルブタン酸実施例203A(363mg、1.56mmol)のTHF(7mL)中溶液に0℃で、NaH(373mg、9.34mmol)を加え、撹拌を15分間続けた。ヨウ化メチル(0.78mL、12.45mmol)を加え、溶液を昇温させて室温とし、18時間撹拌した。溶液をH₂Oで反応停止し、EtOAcで希釈し、H₂O、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、溶媒除去して標題化合物を得た(165mg、0.67mmol、43%)。MS(ESI)m/z248(M+H)⁺。実施例203C (S)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸実施例203B(163mg、0.66mmol)のCH₂Cl₂(2mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和NaHCO₃に懸濁させ、EtOAcで抽出し、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、濾過し、減圧下に溶媒除去した。残留物をジオキサン(1mL)に溶かし、1M NaOH(1.1mL、2.175mmol)を加え、次にクロルギ酸メチル(0.102mL、1.3mmol)を滴下した。溶液を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、減圧下に濾過し、溶媒除去して標題化合物を得た(96mg、0.468mmol、71%)。実施例203D メチル[(2S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(4−{(2R,5R)−5−(4−{[(1−{(2S)−3−メトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル)カルボニル]アミノ{フェニル)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート実施例198B(80.7mg、0.136mmol)および実施例203C(70mg、0.341mmol)を、実施例199Bと同様に処理して標題化合物を得た(62mg、0.064mmol、47%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.25(s、3H)1.33(s、3H)1.39(s、2H)1.74−1.82(m、2H)1.89(s、2H)1.93−2.16(m、5H)2.38−2.59(m、4H)3.16−3.27(m、2H)3.24(s、3H)3.43−3.56(m、2H)3.69(s、3H)3.71−3.78(m、2H)3.80(s、3H)3.84−3.94(m、1H)4.61(s、1H)4.70−4.81(m、2H)5.15(d、J=6.3Hz、2H)5.58(s、1H)6.32(d、J=8.7Hz、2H)7.05−7.13(m、4H)7.19(d、J=8.7Hz、2H)7.33−7.50(m、4H)8.71(s、1H)8.92(s、1H)。MS(ESI)m/z967(M+H)⁺。 (実施例204) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例204A 2,2′−(3,3′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチルおよび 2,2′−(3,3′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例55Fの後処理からのエーテル分画を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/EtOAc)によって精製して、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として得た(0.20g、10%)。MS(ESI)m/z742(M+H)⁺。実施例204B ジメチル([(2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例204Aからの生成物を、実施例19Dおよび19E((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸を使用)に記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(60.5mg、22%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δ0.99−0.81(m、12H)、1.67(dd、J=3.4、5.0、3H)、2.06−1.79(m、8H)、2.20−2.06(m、5H)、3.52(d、J=2.3、6H)、3.63(q、J=7.1、1H)、3.88−3.75(m、1H)、4.08−3.96(m、2H)、4.41(dt、J=12.8、25.2、2H)、5.11(d、J=28.1、2H)、6.24(dd、J=6.0、10.9、2H)、6.80(td、J=4.2、8.9、2H)、6.88(dd、J=5.5、6.4、2H)、7.22(ddd、J=5.3、10.4、20.8、2H)、7.32(d、J=8.3、2H)、7.43−7.34(m、2H)、7.57(d、J=7.8、2H)、10.00(d、J=7.8、2H)。MS(ESI)m/z856(M+H)⁺。 (実施例205) ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例205A (1S,4S)−1,4−ビス(3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール実施例55Aからの生成物を、実施例33に記載の方法を用いて処理し、標題化合物を得た(1.74g、84%)。MS(DCI)m/z350(M+NH₄)⁺。実施例205B (2R,5R)−2,5−ビス(3−ニトロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン実施例205Aからの生成物および4−アミノベンゾトリフルオリドを、実施例55Cおよび55Dに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。(0.27g、19%)。MS(ESI)m/z858(M+H)⁺。実施例205C 3,3′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン実施例205Bからの生成物を、実施例55Eに記載の方法を用いて処理した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン)によって単離した。MS(ESI)m/z398(M+H)⁺、396(M−H)⁺。実施例205D 2,2′−(3,3′−((2R,5R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例205Cからの生成物を、DMFをジクロロメタンに代えて実施例19Cに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(0.36g、77%)。MS(ESI)m/z792(M+H+)。実施例205E ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例205Dからの生成物を、実施例19Dおよび19E((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸を使用し、HATUに代えてHOBtおよびEDCを使用)に記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た(13.5mg、3%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、メタノール−D4)δ1.08−0.89(m、12H)、1.88−1.73(m、2H)、2.32−1.93(m、10H)、2.62(t、J=6.9、2H)、3.64(s、6H)、3.77−3.67(m、2H)、4.00−3.90(m、2H)、4.20(d、J=8.0、2H)、4.56−4.45(m、2H)、5.26(d、J=6.5、2H)、6.42(d、J=8.8、2H)、6.98(d、J=7.6、2H)、7.17(d、J=7.4、2H)、7.27(t、J=7.8、2H)、7.52−7.37(m、4H)。MS(ESI)m/z906(M+H)⁺、904(M−H)⁺。 (実施例206) ジメチル({(2R,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−3,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例206における生成物は、実施例205Eの精製から単離した(12.5mg、3%)。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δ0.90(dt、J=6.2、10.3、12H)、2.23−1.73(m、12H)、2.47−2.39(m、6H)、3.52(d、J=3.3、4H)、3.89−3.73(m、2H)、4.03(t、J=8.4、2H)、4.44(dd、J=4.9、7.8、2H)、4.83(t、J=5.5、2H)、6.50(d、J=8.7、2H)、7.36−7.15(m、6H)、7.39(d、J=8.7、2H)、7.73−7.57(m、4H)、10.04(d、J=10.0、2H)。MS(ESI)m/z906(M+H)⁺、904(M−H)⁺。 (実施例207) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ピリジン−5,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ピリジン−5,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例207A 1,4−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)ブタン−1,4−ジオン塩化亜鉛(3.04g、22.82mmol)、tert−ブチルアルコール(1.576mL、16.71mmol)およびジエチルアミン(1.731mL、16.71mmol)をベンゼン(12mL)中で合わせた。全ての固体が溶解するまで、得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。このスラリーに、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(2.60g、16.71mmol;参考:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1998,8,3087−3092)、次に2−ブロモ−1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノン(2.61g、11.14mmol;参考:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1998,8,3087−3092)を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で88時間撹拌した。得られた粘稠反応混合物を5%H₂SO₄(10mL)で処理し、30分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た(2.91g、85%)。実施例207B 1,4−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)ブタン−1,4−ジオール実施例207Aからの生成物(2.90g、9.38mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.745g、19.70mmol)を、0℃でエタノール(94mL)中で合わせた。混合物を昇温させて室温とし、6時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去して、標題化合物を得た(2.62g、89%)。実施例207C ジメタンスルホン酸1,4−ビス(6−クロロピリジン−3−イル)ブタン−1,4−ジイル実施例207Bからの生成物(2.23g、7.12mmol)およびトリエチルアミン(2.98mL、21.36mmol)をジクロロメタン(50mL)中で合わせた。混合物を冷却して−20℃とし、メタンスルホニルクロライド(1.383mL、17.80mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を留去して標題生成物(約3.34g)を得て、それを次の反応に直接用いた。実施例207D 5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−クロロピリジン) 実施例207Cからの生成物(3.34g、7.12mmol)および4−tert−ブチルアニリン(6.38g、42.7mmol)をDMF(20mL)中で合わせた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(5%から30%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(2.95g、97%)を立体異性体の混合物としての黄色固体として得た。実施例207E ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ピリジン−5,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ピリジン−5,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例207Dからの生成物(0.171g、0.40mmol)、実施例116Cからの生成物(0.326g、1.200mmol)、炭酸セシウム(0.365g、1.120mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.022g、0.024mmol)および(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.042g、0.072mmol)をジオキサン(4mL)中で合わせた。混合物を窒素で15分間パージし、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール/ジクロロメタン(1%から4%)で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(5mg、1%)をトランスジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR(500MHz、DMSO−D6)δppm0.88(t、J=6.41Hz、6H)0.92(t、J=7.32Hz、6H)1.12(s、9H)1.68−1.75(m、2H)1.81−1.99(m、8H)2.07−2.18(m、2H)2.50−2.53(m、2H)3.52(s、6H)3.57−3.64(m、2H)3.78−3.86(m、2H)3.98−4.03(m、2H)4.55−4.63(m、2H)5.27(d、J=6.26Hz、2H)6.18−6.27(m、2H)6.99(dd、J=8.77、1.60Hz、2H)7.28−7.37(m、2H)7.59(dd、J=8.62、2.06Hz、2H)7.96(d、J=8.39Hz、2H)8.12−8.20(m、2H)10.53(s、2H);MS(ESI+)m/z896.6(M+H)⁺。 (実施例208) ジメチル([(2S,5S)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメートおよびジメチル([(2R,5R)−1−フェニルピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート標題化合物を、追加の生成物として実施例85Cから単離した。¹H NMR(TFA塩)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.83−0.88(m、6H)、0.88−0.94(m、6H)、1.60−1.65(m、2H)、1.79−2.02(m、8H)、2.06−2.18(m、2H)、3.51(s、6H)、3.55−3.64(m、2H)、3.75−3.83(m、2H)、4.01(t、J=8.3Hz、2H)、4.38−4.43(m、2H)、5.16(d、J=6.4Hz、2H)、6.23(d、J=8.3Hz、2H)、6.39(t、J=7.3Hz、1H)、6.90(t、J=7.9Hz、2H)、7.09−7.14(m、4H)、7.25−7.31(m、2H)、7.45−7.50(m、4H)、9.97(s、2H);MSm/z838.4(M+H)⁺。 (実施例209) ジメチル({(2S,5S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例23Cからの生成物を、40%2−PrOH:EtOH(1:1)/60%ヘキサンで溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの最初のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.97(s、18H)、1.61−1.73(m、2H)、1.75−1.93(m、4H)、1.94−2.06(m、2H)、2.08−2.21(m、2H)、3.54(s、6H)、3.57−3.70(m、2H)、3.70−3.83(m、2H)、4.21(d、J=8.89Hz、2H)、4.38−4.48(m、2H)、5.27(d、J=6.51Hz、2H)、6.37(d、J=8.78Hz、2H)、7.08(d、J=8.89Hz、2H)、7.15(d、J=8.57Hz、4H)、7.25(d、J=8.89Hz、2H)、7.52(d、J=8.57Hz、4H)、10.02(s、2H);MS(ESI)m/z951.6(M+H)⁺。 (実施例210) ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例23Cからの生成物を、40%2−PrOH:EtOH(1:1)/60%ヘキサンで溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.96(s、18H)、1.64−1.75(m、2H)、1.76−1.93(m、4H)、1.94−2.06(m、2H)、2.07−2.21(m、2H)、3.54(s、6H)、3.58−3.70(m、2H)、3.70−3.86(m、2H)、4.20(d、J=8.89Hz、2H)、4.38−4.47(m、2H)、5.28(d、J=6.18Hz、2H)、6.36(d、J=8.89Hz、2H)、7.07(d、J=8.89Hz、2H)、7.14(d、J=8.57Hz、4H)、7.25(d、J=8.78Hz、2H)、7.52(d、J=8.57Hz、4H)、10.03(s、2H);MS(ESI)m/z951.4(M+H)⁺。 (実施例211) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S,3R)−3−メチル−1−オキソペンタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例25からの生成物を、50%2−PrOH:EtOH(1:1)/50%ヘキサンで溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.92(m、12H)、1.05−1.19(m、2H)、1.37−1.54(m、2H)、1.57−1.70(m、2H)、1.69−1.96(m、6H)、1.94−2.07(m、2H)、2.07−2.22(m、2H)、3.53(s、6H)、3.55−3.64(m、2H)、3.69−3.83(m、2H)、4.17−4.28(m、2H)、4.42(dd、J=7.81、5.20Hz、2H)、5.16(d、J=6.29Hz、2H)、6.20(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)、6.77(t、J=8.95Hz、2H)、7.13(d、J=8.46Hz、4H)、7.49(d、J=8.46Hz、2H)、9.97(s、2H);MS(ESI)m/z884.4(M+H)⁺。 (実施例212) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S,3S)−3−メチル−1−オキソペンタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例24からの生成物を、50%2−PrOH:EtOH(1:1)/50%ヘキサンで溶離を行うキラルパックAD−H半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの2番目のものであった。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.80(t、J=7.37Hz、6H)、0.88(d、J=6.72Hz、6H)、1.02−1.18(m、2H)、1.41−1.59(m、2H)、1.59−1.75(m、4H)、1.80−1.95(m、4H)、1.95−2.06(m、2H)、2.08−2.23(m、2H)、3.52(s、6H)、3.56−3.67(m、2H)、3.74−3.89(m、2H)、4.07(t、J=8.95Hz、2H)、4.39−4.47(m、2H)、5.16(d、J=6.18Hz、2H)、6.20(dd、J=9.22、4.45Hz、2H)、6.78(t、J=8.95Hz、2H)、7.13(d、J=8.46Hz、4H)、7.35(d、J=8.46Hz、2H)、7.50(d、J=8.57Hz、4H)、9.99(s、2H);MS(ESI)m/z884.4(M+H)⁺。 (実施例213) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{4−[(2S,5S)−5−(4−アミノフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−L−プロリンアミド実施例37Bからの生成物(17.7mg、0.065mmol)および実施例37Eからの生成物(50mg、0.130mmol)の脱水DMSO(1.3mL)中溶液に、HATU(27.1mg、0.071mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.015mL、0.084mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、H₂O(5mL)とEtOAc(5mLで3回)との間で分配した。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、0%から5%MeOH/CH₂Cl₂の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(20mg、24%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.88(d、J=6.72Hz、3H)、0.93(d、J=6.72Hz、3H)、1.11(s、9H)、1.52−1.66(m、2H)、1.79−2.06(m、4H)、2.06−2.20(m、1H)、2.34−2.47(m、2H)、3.52(s、3H)、3.56−3.67(m、1H)、3.74−3.87(m、1H)、4.02(t、J=8.51Hz、1H)、4.42(dd、J=8.08、4.83Hz、1H)、4.83−4.94(m、2H)、5.02(d、J=7.16Hz、0.5H)、5.08(d、J=7.59Hz、0.5H)、6.18(d、J=8.78Hz、2H)、6.48(d、J=8.35Hz、2H)、6.84(d、J=8.35Hz、2H)、6.93(d、J=8.89Hz、2H)、7.11(d、J=8.57Hz、2H)、7.31(d、J=8.35Hz、1H)、7.48(d、J=8.57Hz、2H)、9.97(s、1H);MS(ESI)m/z640.3(M+H)⁺。 (実施例214) ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(チアゾール−4,2−ジイル)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(チアゾール−4,2−ジイル)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例214A 1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジカルボン酸ジエチルメソ−2,5−ジブロモアジピン酸ジエチル(2.0g、5.55mmol)および4−tert−ブチルアニリン(3.32g、22.22mmol)のジメトキシエタン(12mL)中溶液を10時間撹拌還流した。冷却された混合物をEtOAc(100mL)と1N HCl水溶液(100mLで2回)との間で分配し、有機層をNa₂SO₄で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、0%から20%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た(1.95g、定量的)。¹H NMRでは、シス:トランスピロリジン異性体の3:2混合物が示された。実施例214B 1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジカルボン酸実施例214Aからの生成物(1.95g、5.61mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、NaOH(0.95g、23.8mmol)のH₂O(10mL)中溶液を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して約10mLとし、1N HCl(50mL)に投入した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し(50mLで3回)、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を立体異性体の混合物としての明橙赤色固体として得た(1.42g、87%)。実施例214C トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジカルボン酸実施例214Bからの生成物について、10%から60%アセトニトリル/H₂O(0.1%TFA)の溶媒勾配を用いるC18シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。標題化合物は溶出した二つの主要成分のうちの最初のものであった。実施例214D 1,1′−(トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ジアゾエタノン) 実施例214Cからの生成物(0.963g、3.31mmol)の脱水CH₂Cl₂(20mL)中溶液に0℃で、オキサリルクロライド(1.157mL、13.22mmol)を加え、次にDMF 2から3滴を加え、発泡が認められなくなるまで、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。冷却された混合物を乾燥N₂を用いた溶媒留去によって濃縮し、残留物を脱水CH₂Cl₂(10mL)に溶かした。0℃とした溶液に、ジアゾメタン/Et₂O溶液(約0.6M、20mL)を加え、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、0%から100%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.54g、48%)。実施例214E 4,4′−(トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジチアゾール−2−アミン実施例214Dからの生成物(0.50g、1.47mmol)のEt₂O(10mL)中溶液に、48%臭化水素酸水溶液(0.500mL、4.42mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水(1mL)を加え、混合物をEt₂Oで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOH(15mL)に溶かした。得られた溶液に、チオ尿素(0.45g、5.89mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して約1mLとした。水(10mL)を加え、飽和NaHCO₃水溶液を用いてpHを中和した。得られた固体を濾過によって回収し、減圧下に乾燥させて、標題化合物を得た(0.455g、77%)。実施例214F 2,2′−(4,4′−(トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(チアゾール−4,2−ジイル)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル実施例214Eからの生成物(0.2g、0.501mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(0.431g、2.002mmol)およびN1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.151g、6.01mmol)のDMF(4mL)およびピリジン(4mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を1N HCl水溶液とEtOAc(3回)との間で分配し、合わせた有機層をNa₂SO₄で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、0%から100%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(0.28g、71%)をトランスジアステレオマーの混合物として得た。実施例214G ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(チアゾール−4,2−ジイル)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(チアゾール−4,2−ジイル)ビス(アザネジイル)ビス(オキソメチレン))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート実施例214Fからの生成物の溶液を2N HCl/ジオキサン(0.4mL)中で1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、実施例10に記載の手順を行って、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δppm0.80−0.97(m、14H)、1.12−1.16(m、9H)、1.69−2.06(m、8H)、2.08−2.22(m、2H)、3.51−3.57(m、6H)、3.57−3.68(m、2H)、3.77−3.91(m、2H)、3.95−4.06(m、2H)、4.47−4.59(m、J=7.16Hz、1H)、5.08−5.17(m、2H)、6.31(t、J=8.24Hz、2H)、6.70(d、J=21.04Hz、2H)、7.02(dd、J=8.67、6.40Hz、2H)、7.35(d、J=8.35Hz、2H)、12.24(s、2H)。 (実施例215) ジメチル([3−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート実施例51からの生成物(455mg、0.534mmol)のCH₂Cl₂(2.7mL)中懸濁液に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(95mg、0.534mmol)のCH₂Cl₂(2.7mL)中混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して化合物の混合物を得て、それについて60%から100%MeOH/10mM酢酸アンモニウムの勾配で溶離を行う逆相HPLC精製を行って、標題化合物を得た。(84mg、収率17%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δ10.06(s、1H)、10.02(s、1H)、7.46(d、J=8.7、2H)、7.41(d、J=8.7、2H)、7.30(d、J=7.7、2H)、7.15−7.03(m、6H)、6.98(d、J=8.7、2H)、6.53(s、1H)、4.45−4.33(m、2H)、4.01(t、J=7.7、2H)、3.85−3.73(m、2H)、3.66−3.54(m、2H)、3.51(s、6H)、2.20−2.05(m、2H)、2.03−1.77(m、8H)、0.97−0.79(m、12H)MS(ESI、M+H)m/z=933。 (実施例216) ジメチル([3,4−ジブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル]ビス{ベンゼン−4,1−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート標題化合物は、実施例215での別の生成物として生成した。生成物の混合物について、60%から100%MeOH/10mM酢酸アンモニウムの勾配で溶離を行う逆相HPLC精製を行って、標題化合物を得た(125mg、収率23%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δ10.08(bs、2H)、7.47(d、J=8.7、4H)、7.33−7.27(m、2H)、7.13−7.01(m、8H)、4.43−4.35(m、2H)、4.01(t、J=8.4、2H)、3.84−3.74(m、2H)、3.65−3.55(m、2H)、3.51(s、6H)、2.21−2.05(m、2H)、2.05−1.78(m、8H)、0.91(d、J=6.7、6H)、0.86(d、J=6.6、6H)。MS(ESI、M+H)m/z=1011。 (実施例217) 標題化合物は、実施例215での副生成物として生成した。生成物の混合物について、60%から100%MeOH/10mM酢酸アンモニウムの勾配で溶離を行う逆相HPLC精製を行って、標題化合物を得た。(61mg、収率12%)。¹H NMR(遊離塩基)(400MHz、DMSO−D6)δ10.00(s、2H)、7.41(d、J=8.7、2H)、7.38(d、J=8.9、2H)、7.29(d、J=6.6、2H)、7.14(d、J=7.3、1H)、7.11−7.05(m、3H)、7.01−6.93(m、2H)、6.89(t、J=8.7、2H)、4.37(dd、J=4.9、7.4、2H)、4.00(t、J=8.4、2H)、3.84−3.74(m、2H)、3.64−3.55(m、2H)、3.51(s、6H)、2.19−2.05(m、2H)、2.03−1.78(m、8H)、1.23(s、9H)、0.91(dd、J=2.1、6.6、6H)、0.86(d、J=6.4、6H)MS(ESI、M+H)m/z=989。 (実施例218) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例218A 4−ブロモ−N′−(4−ブロモベンゾイル)ベンゾイルヒドラジド等モル量の4−ブロモベンゾヒドラジド(1.097g、5mmol)および4−ブロモベンゾイルクロライド(1.120g、5mmol)を窒素下に、脱水ピリジン(25mL)に溶かし、6時間加熱還流した(油浴135℃)。反応液を冷却して室温とし、混合物を純粋EtOH(100mL)に投入し、冷凍庫で終夜冷却して、白色結晶を得た。固体を減圧濾過によって回収し、固体を純粋EtOHで洗浄し(5mLで2回)、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た(953mg、48%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm7.75(d、J=8.57Hz、4H)、7.86(d、J=8.46Hz、4H)、10.63(s、2H);MS(ESI−)m/z395/397/399(M−H)⁻(2個の臭素を有する)。実施例218B 3,5−ビス(4−ブロモフェニル)−4−(4−tert−ブチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾールセプタムを取り付けて窒素でパージした乾燥機乾燥した10mL丸底フラスコ中、4−tert−ブチルアニリン(450mg、3.01mmol)を脱水1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)に溶かし、溶液を冷却して0℃とした。オキシ塩化リン(0.047mL、0.502mmol)の脱水1,2−ジクロロベンゼン(0.5mL)中溶液を、気密注射器からゆっくり滴下した。添加完了した時点で冷却浴を外し、室温で1時間撹拌して、イン・サイツでリン酸トリアミドを生成した(反応液は徐々に濁ってきた。)。次に、実施例218Aの生成物(200mg、0.502mmol)を加え、セプタムに代えて還流冷却管を取り付け、反応液を200℃の油浴で4時間加熱した。明褐色溶液を冷却して室温とし、冷凍庫に3日間入れ、減圧濾過によってオフホワイト固体(20mg、4−ブロモ−N−(4−tert−ブチルフェニル)ベンズアミド副生成物)を回収した。濾液をヘキサン(約50mL)で処理し、濁った溶液を冷凍庫で30分間冷却した。オフホワイト固体(73mg)を減圧濾過によって回収し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、生成物の1,2−ジクロロベンゼン中溶液を得た。後者をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3.8cm×15cm床、CH₂Cl₂、20%EtOAc/CH₂Cl₂および30%EtOAc/CH₂Cl₂の勾配)によって精製して、標題化合物を綿毛状白色固体として得た(154mg、60%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.36(s、9H)、7.06(d、J=8.46Hz、2H)、7.29(d、J=8.57Hz、4H)、7.43(d、J=8.57Hz、4H)、7.46(d、J=8.57Hz、2H);MS(ESI+)m/z510/512/514(M+H)⁺(二つの臭素がある。)。実施例218C 4−(4−tert−ブチルフェニル)−3,5−ビス((4(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール窒素でパージした乾燥機乾燥した25mL丸底フラスコに、実施例218Bの生成物(144.2mg、0.282mmol)、ビス(ピナコラト(pinacalato))ジボロン(215mg、0.846mmol)、酢酸カリウム(90mg、0.917mmol)および脱水ジオキサン(1.5mL)を入れた。混合物に窒素を30分間吹き込み、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(23.03mg、0.028mmol)を加え、窒素を再度5分間吹き込み、ラバーセプタムをガラス栓に代え、油浴(85℃)で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、小さいセライト545層で真空濾過し、触媒をCH₂Cl₂で十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、1:1EtOAc/CH₂Cl₂)によって精製して、暗ベージュ固体(230mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、3%MeOH/CH₂Cl₂で溶離)によって再度精製して、標題化合物をベージュ固体として得た(171mg、100%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.27(s、9H)、1.33(s、24H)、7.06(d、J=8.46Hz、2H)、7.38−7.47(m、6H)、7.71(d、J=7.92Hz、4H);MS(ESI+)m/z606(M+H)+、1211(2M+H)⁺。実施例218D 2,2′−(4,4′−(4,4′−(4−(4−tert−ブチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸(2S,2′S)−tert−ブチル窒素パージしたマイクロ波管(サイズM、5mL)に、実施例218Cの生成物(171mg、0.282mmol)、実施例26Dの生成物(223mg、0.706mmol)および純粋EtOH(1.5mL)とトルエン(1.5mL)の混合物を入れ、1M炭酸ナトリウム水溶液(0.706mL、0.706mmol)を加え、混合物に窒素を20分間吹き込んだ。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(23.07mg、0.028mmol)を加え、窒素を再度5分間吹き込み、管をアルミニウムクリンプキャップで密閉し、マイクロ波リアクター(Personal Chemstry Emrys Creator)中にて撹拌しながら100℃で1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、反応液をEtOAc(75mL)で希釈し、H₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色固体(330mg)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3.8cm×15cm、4%、6%、8%および10%MeOH/CH₂Cl₂の勾配)によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た(135mg、58%)。MS(ESI+)m/z824(M+H)⁺。実施例218E 4−(4−tert−ブチルフェニル)−3,5−ビス(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール実施例218Dの生成物(131.5mg、0.160mmol)を窒素下に脱水CH₂Cl₂(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL、12.85mmol)を加え、25℃で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、残留物を20%iPrOH/CHCl₃(50mL)に取り、飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で洗浄し、水相を20%iPrOH/CHCl₃で抽出し(25mLで2回)、合わせた有機抽出液を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。残留物を1:5(体積比)CH₂Cl₂/ヘキサンに取り、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄褐色固体として得た(114mg)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm1.30(s、9H)、1.66−1.94(m、6H)、1.98−2.12(m、2H)、2.80−3.07(m、4H)、3.70−3.86(m、1H)、4.12−4.22(m、2H)、4.34(d、J=4.01Hz、1H)、7.34(t、J=8.08Hz、6H)、7.47−7.57(m、4H)、7.68(d、J=8.35Hz、4H)、11.90(s、2H);MS(ESI+)624(M+H)⁺;(ESI−)m/z622(M−H)⁻。実施例218F (メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[4−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート窒素でパージした乾燥機乾燥した5mL丸底フラスコ中、実施例218Eの生成物(50mg、0.080mmol)を脱水DMF(1mL)に溶かし、冷却して0℃とした。(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(29.5mg、0.168mmol)、HOBt水和物(27.6mg、0.180mmol)、EDAC(35.3mg、0.180mmol)およびN−メチルモルホリン(0.035mL、0.321mmol)を順次加えた。溶液を25℃で15時間撹拌した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mLで3回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮してオフホワイト固体を得た(72mg)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン10gカラム、6%から8%MeOH/CH₂Cl₂の勾配)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(49mg、65%)。¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.82(d、J=6.72Hz、6H)、0.86(d、J=6.72Hz、6H)、1.29(s、9H)、1.79−2.01(m、5H)、2.03−2.22(m、4H)、3.53(s、6H)、3.70−3.86(m、4H)、4.04(t、J=8.35Hz、2H)、5.04(dd、J=6.67、3.20Hz、2H)、7.23−7.43(m、8H)、7.48−7.60(m、4H)、7.61−7.73(m、4H)、11.77−12.21(m、2H);MS(ESI+)m/z939(M+H)⁺。 (実施例219) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[4−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート実施例219A 3,5−ビス(4−ブロモフェニル)−4−(4−シクロヘキシルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾールセプタムを取り付け窒素でパージした乾燥機乾燥した10mL丸底フラスコ中、4−シクロヘキシルアニリン(545mg、3.01mmol)を脱水1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)に溶かし、溶液を冷却して0℃とした。オキシ塩化リン(78mg、0.502mmol)の脱水1,2−ジクロロベンゼン(0.5mL)中溶液を、気密注射器によってゆっくり滴下した。反応液は撹拌できない固体ゲルとなった。冷却浴を外し、追加の1,2−ジクロロベンゼン(0.5mL)を加え、混合物を超音波処理し、粘稠懸濁液を室温で1時間撹拌して、イン・サイツでリン酸トリアミドを生成させた。実施例218Aの生成物(200mg、0.502mmol)を加え、セプタムを還流冷却管に代え、反応液を200℃の油浴で窒素下に4時間加熱した。還流すると、反応液はただちに均一な金色溶液となった。溶液を冷却して室温とし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3.8cm×15cm、CH₂Cl₂から20%EtOAc/CH₂Cl₂から40%EtOAc/CH₂Cl₂の勾配)によって精製して、標題化合物を綿毛状白色固体として得た(201mg、74%)。¹H NMR(400MHz、CDCl₃)δppm1.19−1.33(m、1H)1.35−1.50(m、4H)1.78(d、J=14.42Hz、1H)1.84−1.98(m、4H)2.51−2.65(m、1H)7.04(d、J=8.35Hz、2H)7.28(d、J=8.57Hz、6H)7.43(d、J=8.57Hz、4H);MS(ESI+)m/z536/538540(M+H)⁺、1072/1074/1076(2M+H)⁺(二つの臭素がある。)。実施例219B 4−(4−シクロヘキシルフェニル)−3,5−ビス(4(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボララン(dioxaboralan)−2−イル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール窒素でパージした乾燥機乾燥した10mL丸底フラスコに、実施例219Aの生成物(100mg、0.186mmol)、ビス(ピナカラト)ジボロン(142mg、0.558mmol)、酢酸カリウム(59.4mg、0.605mmol)および脱水ジオキサン(3mL)を入れた。粘稠白色混合物に窒素を30分間吹き込み、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(15.20mg、0.019mmol)を加え、窒素を再度5分間吹き込み、ラバーセプタムをガラス栓に代え、油浴(85℃)で加熱した。加熱すると反応液は均一となり、時間が経過すると暗色化して赤色様−褐色となった。TLC(SiO₂、50%EtOAc/CH₂Cl₂)。2時間後、反応液を冷却して室温とし、追加のビス(ピナカラト)ジボロン(71mg、約1.5当量)および酢酸カリウム(30mg、約1.75当量)を加え、85℃で1時間加熱した。褐色反応液を冷却して室温とし、小さいセライト545層で真空濾過し、回収固体をCH₂Cl₂で十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して褐色泡状物を得た。30%EtOAc/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(オールテク・エクストラクト−クリーンカラム、10g床)によって精製して、生成物を明褐色油状物として得た(190mg)。3%MeOH/CH₂Cl₂で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(オールテク・エクストラクト−クリーンカラム、10g床)によって再度精製して、標題化合物を明ベージュ泡状物として得た(122mg、100%)。MS(ESI+)m/z632(M+H)⁺、1263(2M+H)⁺。実施例219C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[4−(4−シクロヘキシルフェニル)−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート窒素パージしたマイクロ波管(サイズM、5mL)に、実施例219Bの生成物(118mg、0.187mmol)、実施例126Gの生成物(174mg、0.467mmol)および純粋EtOH(1mL)とトルエン(1mL)の混合物を入れ、1M炭酸ナトリウム水溶液(0.467mL、0.467mmol)を加え、混合物に窒素を20分間吹き込んだ。1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(15.26mg、0.019mmol)を加え、再度窒素を5分間吹き込み、管をアルミニウムクリンプキャップで密閉し、マイクロ波リアクター(Personal Chemistry Emrys Creator)中にて100℃で1時間撹拌しながら加熱した。反応液を冷却して室温とし、反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、H₂O(25mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%から8%から10%MeOH/CH₂Cl₂の段階勾配)によって精製して、生成物を黄褐色固体(72mg)として得て、それは純度約85%であった(二つの主要な不純物)。不純物生成物を1:1(体積比)MeOH/DMSO 1.5mLに溶かし、20mL/分で30分かけての95:5 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]から25:75 0.1%TFA/[H₂O/AcCN]の勾配、次に10分間100%AcCNで溶離を行うRP−C18HPLC(ウォーターズPrepLC、ノバ・パックHR C18 6μm40×100mm Prep Pakカートリッジを取り付けた40mmモジュール)によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留(水浴35℃)によって濃縮して少量とし、20%iPrOH/CHCl₃(50mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配し、層を分離し、有機抽出液を無水MgSO₄で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(34.5mg、19%)¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.83(d、J=6.72Hz、6H)0.86(d、J=6.72Hz、6H)1.29−1.47(m、5H)1.65−2.01(m、12H)2.04−2.21(m、4H)3.53(s、6H)3.72−3.84(m、4H)4.04(t、J=8.40Hz、2H)5.04(dd、J=6.89、3.20Hz、2H)7.23−7.40(m、10H)7.51−7.72(m、6H)11.84(s、2H)、MS(ESI+)m/z965(M+H)⁺。前記の図式および実施例に示した方法および条件に従って、同様の方法で実施例220から308を製造した。 (実施例220) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.88(d、J=13.55Hz、18H)、1.07(s、9H)、1.62−1.78(m、2H)、1.91−2.09(m、4H)、2.10−2.26(m、4H)、2.54−2.62(m、2H)、3.55(s、6H)、3.74−3.90(m、4H)、4.23(dd、J=8.78、4.55Hz、2H)、5.09−5.23(m、2H)、5.31−5.43(m、2H)、6.26(d、J=8.89Hz、2H)、6.84−6.97(m、2H)、7.06(dd、J=8.29、2.55Hz、2H)、7.12(t、J=9.43Hz、2H)、7.20(s、1H)、7.30(s、1H)、7.38(d、J=8.24Hz、1H)7.45(d、J=8.24Hz、1H)、12.02(s、2H)、MS(ESI+)m/z916(M+H)⁺。 (実施例221) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2R)−1−オキソ−2−フェニルプロパン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.03−1.10(m、9H)、1.49−1.58(m、2H)、1.67(d、J=16.70Hz、6H)、1.70−1.95(m、4H)、2.04(s、3H)、2.35−2.43(m、1H)、2.97−3.11(m、2H)、3.22−3.29(m、1H)、3.50(s、6H)、3.61−3.91(m、1H)、5.08−5.22(m、2H)、5.29−5.49(m、2H)、6.21−6.39(m、2H)、6.84−6.99(m、2H)、7.07−7.50(m、17H)、7.53(d、J=8.24Hz、1H)、7.61(s、2H)、12.10(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z984(M+H)⁺。 (実施例222) (2R,2′R)−1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(2−アミノ−2−フェニルプロパン−1−オン) ¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.10(s、9H)、1.55−1.66(m、3H)、1.68−1.82(m、4H)、1.83−2.02(m、5H)、1.93(s、6H)、2.12−2.31(m、3H)、2.57(d、J=3.90Hz、2H)、5.26−5.36(m、2H)、5.41−5.57(m、2H)、6.30(d、J=8.78Hz、2H)、6.93(d、J=8.78Hz、2H)、7.17−7.31(m、2H)、7.38(s、2H)、7.47−7.66(m、13H)、8.43(s、6H);MS(ESI+)m/z868(M+H)⁺。 (実施例223) メチル{(2S,3R)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−1−スレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm0.96(d、J=5.96Hz、6H)、1.09(s、9H)、1.74(d、J=5.64Hz、2H)、2.06−2.15(m、3H)、2.96−3.03(m、1H)、3.10(s、6H)、3.55(s、6H)、3.72(dd、J=9.65、2.39Hz、3H)、3.94(dd、J=10.25、4.72Hz、2H)、4.23−4.33(m、2H)、4.38(t、J=7.10Hz、1H)、4.44−4.53(m、2H)、5.26(dd、J=8.46、4.23Hz、2H)、5.49(d、J=5.53Hz、2H)、6.25(d、J=8.78Hz、2H)、6.94(d、J=8.78Hz、2H)、7.22(d、J=8.46Hz、2H)、7.37(d、J=7.59Hz、2H)、7.46(s、2H)、7.69(d、J=7.92Hz、2H);MS(ESI+)m/z952(M+H)⁺。 (実施例224) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.74−0.93(m、12H)1.04(s、6H)1.69(d、J=4.34Hz、2H)1.85−1.94(m、2H)1.95−2.03(m、6H)2.13−2.25(m、2H)2.53−2.63(m、4H)3.11(s、3H)3.53(s、6H)3.81(s、4H)4.05−4.15(m、2H)5.09−5.19(m、2H)5.32−5.41(m、2H)6.25(d、J=8.78Hz、2H)6.87(ddd、J=8.89、4.77、4.55Hz、2H)7.07(t、J=7.37Hz、2H)7.20(s、1H)7.25−7.33(m、3H)7.38(d、J=8.24Hz、1H)7.46(d、J=8.46Hz、1H)12.00−12.09(m、2H);MSESI+918。 (実施例225) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.76−0.91(m、12H)1.01(d、J=2.60Hz、6H)1.64−1.72(m、2H)1.91(dd、J=14.42、6.83Hz、2H)1.95−2.05(m、4H)2.14−2.23(m、4H)2.54−2.60(m、2H)3.53(s、6H)3.76−3.87(m、4H)4.11(q、J=4.77Hz、4H)4.42(s、1H)5.09−5.17(m、2H)5.31−5.40(m、2H)6.25(d、J=8.78Hz、2H)6.83−6.92(m、2H)7.07(t、J=7.21Hz、2H)7.20(s、1H)7.26−7.32(m、3H)7.38(d、J=8.13Hz、1H)7.46(d、J=8.35Hz、1H)11.99−12.06(m、2H);MSESI+m/z904.5(M+H)⁺。 (実施例226) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.73−0.91(m、12H)1.79−1.95(m、4H)1.96−2.06(m、4H)2.15−2.27(m、2H)2.69−2.76(m、2H)3.43−3.50(m、2H)3.53(s、6H)3.78−3.88(m、4H)4.01−4.10(m、2H)5.11−5.18(m、2H)5.32−5.41(m、2H)6.43(s、1H)7.09−7.18(m、2H)7.27(dd、J=8.24、2.39Hz、2H)7.35(s、1H)7.41−7.46(m、2H)7.51(d、J=8.35Hz、1H)7.57−7.62(m、2H)7.64−7.70(m、2H)12.12(s、2H);MSESI+m/z983.4(M+H)⁺。 (実施例227) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.77−0.89(m、12H)1.02(s、9H)1.84−2.05(m、10H)2.13−2.19(m、4H)2.24−2.30(m、6H)3.53(s、6H)3.80(s、4H)4.04(t、J=8.08Hz、2H)5.07−5.14(m、2H)5.25(s、2H)6.61(dd、J=5.10、2.71Hz、2H)7.06(dd、J=11.87、8.51Hz、2H)7.20−7.37(m、6H)11.89(s、1H)11.99(s、1H);MSESI+m/z916.6(M+H)⁺。 (実施例228) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−(4−フェニルシクロヘキシル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.78−0.93(m、12H)1.15−1.44(m、4H)1.46−1.59(m、2H)1.67−1.78(m、2H)1.84−1.96(m、4H)1.98−2.10(m、4H)2.14−2.27(m、4H)2.67−2.75(m、2H)3.07−3.21(m、1H)3.45−3.52(m、1H)3.54(s、6H)3.78−3.91(m、4H)4.03−4.13(m、2H)4.64−4.73(m、2H)5.17(d、J=4.88Hz、2H)7.00−7.06(m、2H)7.09(t、J=7.32Hz、2H)7.14−7.24(m、3H)7.30(d、J=8.46Hz、2H)7.38(d、J=8.02Hz、1H)7.43−7.50(m、3H)12.00(s、2H);MSESLD+m/z914。 (実施例229) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.73−0.94(m、12H)1.41−1.60(m、6H)1.65−1.75(m、2H)1.86−1.94(m、2H)1.95−2.05(m、4H)2.14−2.24(m、4H)2.37−2.46(m、2H)3.53(s、6H)3.77−3.86(m、7H)4.02−4.10(m、2H)5.09−5.17(m、2H)5.32−5.39(m、2H)6.26(d、J=8.67Hz、2H)6.72−6.81(m、2H)7.06(t、J=7.64Hz、2H)7.20(s、1H)7.26−7.31(m、3H)7.37(d、J=8.13Hz、1H)7.45(d、J=8.13Hz、1H)12.00−12.05(m、2H);MSESLD+m/z917(M+H)⁺。 (実施例230) メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S,4S)−4−ヒドロキシ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(500MHz、DMSO−D6)dppm0.67−0.91(m、12H)1.07(s、9H)1.69(d、J=3.97Hz、2H)1.78−1.89(m、2H)2.01(d、J=13.12Hz、2H)2.37−2.44(m、2H)3.53(s、6H)3.67(d、J=10.07Hz、2H)3.95−4.07(m、4H)4.38(s、2H)5.12(s、2H)5.37(s、2H)6.25(d、J=8.54Hz、2H)6.34(s、2H)6.86−6.94(m、2H)7.09(d、J=7.93Hz、2H)7.22−7.33(m、4H)7.39−7.51(m、2H)12.27(d、J=21.05Hz、2H);MSESLD+m/z920。 (実施例231) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.78−0.91(m、12H)1.64−1.72(m、2H)1.86−2.04(m、6H)2.14−2.24(m、4H)3.29(s、2H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.05−4.11(m、2H)5.10−5.18(m、2H)5.29−5.36(m、2H)5.66(d、J=2.93Hz、1H)5.70−5.75(m、2H)5.99(d、J=2.28Hz、1H)6.45−6.51(m、1H)7.02−7.09(m、2H)7.21(s、1H)7.28(s、1H)7.31(d、J=6.40Hz、2H)7.37(d、J=8.13Hz、1H)7.45(d、J=8.24Hz、1H)12.03(s、2H);MSTFA+m/z876.8(M+H)⁺。 (実施例232) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−(4−{[(4S)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]メチル}フェニル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.77−0.92(m、12H)1.63−1.74(m、2H)1.86−2.04(m、6H)2.13−2.26(m、4H)2.55−2.65(m、2H)3.25−3.33(m、2H)3.54(s、6H)3.75−3.87(m、6H)4.05−4.17(m、3H)5.09−5.19(m、2H)5.36(d、J=5.10Hz、2H)6.27(d、J=8.57Hz、2H)6.71−6.79(m、2H)7.05(t、J=9.60Hz、2H)7.20(s、1H)7.27−7.33(m、3H)7.37(d、J=8.24Hz、1H)7.45(d、J=8.13Hz、1H)7.63(s、1H)12.03(s、2H);MSESI+m/z931.5(M+H)⁺。 (実施例233) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.76−0.89(m、12H)1.07(t、J=5.42Hz、6H)1.68(d、J=3.47Hz、2H)1.85−2.05(m、6H)2.14−2.25(m、4H)2.58(d、J=4.77Hz、2H)3.53(s、6H)3.81(s、4H)4.05(t、J=8.40Hz、2H)4.13−4.25(m、1H)5.08−5.20(m、2H)5.32(d、J=5.31Hz、2H)6.23(d、J=9.00Hz、2H)6.45−6.55(m、2H)7.05(t、J=8.19Hz、2H)7.20(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.37(d、J=8.24Hz、1H)7.44(d、J=8.35Hz、1H)12.02(d、J=4.55Hz、2H);MSESI+m/z890.4(M+H)⁺。 (実施例234) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.75−0.85(m、12H)1.77−1.83(m、2H)1.87−1.93(m、2H)1.95−2.06(m、4H)2.14−2.25(m、6H)3.53(s、6H)3.77−3.86(m、4H)4.03−4.10(m、2H)5.12−5.18(m、2H)5.28−5.35(m、2H)7.06−7.16(m、5H)7.28(dd、J=8.29、2.01Hz、2H)7.33(s、1H)7.40−7.45(m、2H)7.47−7.55(m、3H)12.10(s、2H);MSESI+m/z933.4(M+H)⁺。 (実施例235) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.74−0.87(m、12H)1.67−1.76(m、2H)1.86−1.92(m、2H)1.96−2.06(m、4H)2.15−2.23(m、6H)3.53(s、6H)3.77−3.88(m、4H)4.05(t、J=8.84Hz、2H)5.12(t、J=7.05Hz、2H)5.37−5.46(m、2H)6.34(d、J=9.11Hz、2H)6.89(q、J=7.30Hz、2H)7.02−7.11(m、2H)7.21(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.39(d、J=8.35Hz、1H)7.47(d、J=8.13Hz、1H)12.06(d、J=17.02Hz、2H);MSESI+m/z916.4(M+H)⁺。 (実施例236) メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S,4S)−4−メトキシ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.75−0.88(m、12H)1.07(s、9H)1.67−1.76(m、2H)1.88−2.00(m、4H)2.06−2.16(m、2H)3.12−3.21(m、2H)3.25(d、J=4.23Hz、6H)3.54(s、6H)3.59−3.69(m、2H)4.02−4.13(m、4H)4.16−4.28(m、2H)5.11(td、J=9.38、6.51Hz、2H)5.35(t、J=5.37Hz、2H)6.23−6.28(m、2H)6.90(d、J=8.89Hz、2H)7.06(d、J=10.19Hz、2H)7.22(d、J=3.25Hz、1H)7.25−7.32(m、3H)7.38(d、J=8.35Hz、1H)7.45(d、J=8.24Hz、1H)11.79(d、J=18.32Hz、2H);MSESI+m/z948.5(M+H)⁺。 (実施例237) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.74−0.90(m、12H)1.74−1.83(m、2H)1.86−1.93(m、2H)1.94−2.05(m、4H)2.13−2.25(m、4H)3.44−3.48(m、2H)3.53(s、6H)3.77−3.88(m、4H)4.06(t、J=4.23Hz、2H)5.10−5.16(m、2H)5.63−5.74(m、2H)6.60−6.73(m、1H)7.04−7.20(m、4H)7.24−7.31(m、3H)7.38(d、J=8.46Hz、1H)7.46(d、J=8.13Hz、1H)12.08(d、J=27.11Hz、2H);MSESI+m/z936.4(M+H)⁺。 (実施例238) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.75−0.90(m、12H)1.71−1.79(m、2H)1.87−1.95(m、2H)1.97−2.04(m、4H)2.13−2.25(m、6H)3.53(s、6H)3.77−3.86(m、4H)4.04−4.11(m、2H)5.11−5.18(m、2H)5.46−5.56(m、2H)6.24(dd、J=8.24、2.39Hz、2H)7.04−7.11(m、2H)7.19−7.25(m、2H)7.28(dd、J=8.46、3.69Hz、2H)7.32(s、1H)7.41(d、J=8.13Hz、1H)7.49(d、J=8.24Hz、1H)12.09(dd、J=15.72、2.17Hz、2H);MSESI+m/z918.4(M+H)⁺。 (実施例239) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−シアノフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.76−0.90(m、12H)1.70−1.79(m、2H)1.90(dd、J=12.25、6.40Hz、2H)1.95−2.02(m、4H)2.15−2.24(m、6H)3.54(s、6H)3.78−3.85(m、4H)4.06(t、J=8.29Hz、2H)5.10−5.16(m、2H)5.46−5.55(m、2H)6.42(d、J=8.67Hz、2H)7.05(dd、J=12.90、8.57Hz、2H)7.22(s、1H)7.25−7.34(m、5H)7.40(d、J=8.24Hz、1H)7.47(d、J=8.24Hz、1H)12.09(s、2H);MSESI+m/z857.4(M+H)⁺。 (実施例240) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(2−シアノプロパン−2−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.75−0.91(m、12H)1.47(s、6H)1.67−1.76(m、2H)1.85−1.95(m、2H)1.96−2.03(m、4H)2.15−2.24(m、6H)3.53(s、6H)3.77−3.85(m、4H)4.05(t、J=8.46Hz、2H)5.10−5.17(m、2H)5.37−5.45(m、2H)6.34(d、J=8.89Hz、2H)6.97−7.04(m、2H)7.07(t、J=8.35Hz、2H)7.21(s、1H)7.28(d、J=10.52Hz、3H)7.39(d、J=8.13Hz、1H)7.47(d、J=8.24Hz、1H)12.05(d、J=13.01Hz、2H)、MSESI+m/z899.4(M+H)⁺。 (実施例241) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.74−0.92(m、12H)1.74(t、J=9.00Hz、2H)1.87−1.94(m、2H)1.96−2.06(m、4H)2.15−2.25(m、4H)2.55−2.63(m、2H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.06(t、J=8.40Hz、2H)5.14(d、J=2.28Hz、2H)5.55(dd、J=16.26、6.07Hz、2H)6.18−6.33(m、2H)7.01−7.15(m、2H)7.23(s、1H)7.25−7.35(m、4H)7.42(d、J=7.70Hz、1H)7.49(d、J=8.46Hz、1H)12.10(s、2H)、MSESI+m/z8754(M+H)⁺。 (実施例242) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.75−0.91(m、12H)1.69−1.77(m、2H)1.91(dd、J=14.26、6.67Hz、2H)1.96−2.07(m、4H)2.14−2.24(m、4H)2.54−2.60(m、2H)3.53(s、6H)3.78−3.86(m、4H)4.06(t、J=8.40Hz、2H)5.10−5.17(m、2H)5.36−5.44(m、2H)6.05(dd、J=9.11、2.17Hz、1H)6.29(d、J=2.60Hz、1H)6.89−6.95(m、1H)7.06(t、J=8.51Hz、2H)7.22(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.39(d、J=8.35Hz、1H)7.47(d、J=7.59Hz、1H)12.03−12.09(m、2H)、MSESI+m/z912.8(M+H)⁺。 (実施例243) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.74−0.92(m、12H)1.01(d、J=5.20Hz、6H)1.65−1.76(m、2H)1.86−1.93(m、2H)1.98(d、J=4.01Hz、4H)2.13−2.25(m、4H)2.41(s、2H)2.53−2.61(m、2H)3.53(s、6H)3.81(s、4H)4.05(t、J=8.35Hz、2H)5.08−5.17(m、2H)5.32−5.41(m、2H)6.27(d、J=8.89Hz、2H)6.81−6.92(m、2H)7.07(t、J=7.97Hz、2H)7.20(s、1H)7.25−7.32(m、3H)7.38(d、J=8.13Hz、1H)7.46(d、J=8.13Hz、1H)12.02(d、J=19.63Hz、2H)、MSESI+m/z903.4(M+H)⁺。 (実施例244) メチル(2−{4−[(2R,5R)−2−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−1−イル]フェニル}−2−メチルプロピル)カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)dppm0.75−0.91(m、12H)1.00(d、J=6.07Hz、6H)1.64−1.75(m、2H)1.83−1.94(m、2H)1.96−2.05(m、4H)2.14−2.23(m、4H)2.89−3.00(m、2H)3.17(d、J=5.20Hz、2H)3.42(s、3H)3.53(s、6H)3.77−3.87(m、4H)3.99−4.07(m、2H)5.08−5.20(m、2H)5.32−5.42(m、2H)6.27(d、J=8.46Hz、2H)6.72−6.80(m、1H)6.83−6.93(m、2H)7.07(t、J=8.62Hz、2H)7.20(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.38(d、J=8.13Hz、1H)7.45(d、J=8.57Hz、1H)12.03(d、J=12.36Hz、2H)。MSESI+m/z961.4(M+H)⁺。 (実施例245) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z934(M+H)⁺。 (実施例246) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z984(M+H)⁺。 (実施例247) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z948(M+H)⁺。 (実施例248) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(トリシクロ[3.3.1.1.〜3,7〜]デク−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート +ESIm/z(相対的存在比)967(100、M+H)。 (実施例249) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(アゼパン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート +ESIm/z(相対的存在比)948(100、M+H)。 (実施例250) メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−1−スレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z920(M+H)⁺。 (実施例251) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESJ)m/z890(M+H)⁺。 (実施例252) メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[4−(3−{5−(3−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−イル{フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート MS(ESI;M+H)m/z=964.5。 (実施例253) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2S,5S)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−{4−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]フェニル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI;M+H)m/z=919.4。 (実施例254) メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{6−[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−1−スレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI;M+H)m/z=920.5。 (実施例255) メチル[(2S)−1−(2−{5−[(2R,5R)−5−[2−(1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1−{4−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート MS(ESI;M+H)m/z=959.6。 (実施例256) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−クロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI+)m/z949.5(M+H)⁺。 (実施例257) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(ピペリジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI+)m/z983.5(M+H)⁺。 (実施例258) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−シアノ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI+)m/z940.4(M+H)⁺。 (実施例259) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(6−エトキシピリジン−3−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+m/z878(M+H)+。 (実施例260) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−{6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+m/z940(M+H)+。 (実施例261) 2−メチルプロピル{5−[(2R,5R)−2,5−ビス(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチルカーバメート ESI+m/z963(M+H)+。 (実施例262) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+m/z962(M+H)+。 (実施例263) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(ジエチルアミノ)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+m/z922(M+H)+。 (実施例264) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(6−シクロヘキシルピリジン−3−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート LC/MS:m/z916.4。TFA法。 (実施例265) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+(m/z):919.4(m+H)。 (実施例266) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(25)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−インドール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−インドール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート m/z=886.5(LC/MS)。 (実施例267) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブトキシ−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI;M+H)m/z=922.4。 (実施例268) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI;M+H)m/z=908.5。 (実施例269) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI;M+H)m/z=866.3。 (実施例270) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI;M+H)m/z=880。 (実施例271) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.73−0.90(m、12H)1.32−2.28(m、20H)2.76(s、4H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)3.99−4.12(m、2H)5.10−5.20(m、2H)5.36(d、J=7.59Hz、2H)5.83−5.95(m、2H)7.01−7.14(m、2H)7.20(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.41(d、J=8.24Hz、1H)7.49(d、J=8.24Hz、1H)12.01−12.31(m、2H);MS(ESI;M+H)m/z=951.5。 (実施例272) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z908.4(M+H)。 (実施例273) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z908.4(M+H)。 (実施例274) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z936.5(M+H)。 (実施例275) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S,3R)−3−メトキシ−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z940.5(M+H)。 (実施例276) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S,3R)−3−メトキシ−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z940.5(M+H)。 (実施例277) ジメチル([(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S,3S)−3−メチル−1−オキソペンタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z936.5(M+H)。 (実施例278) ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1,3−チアゾール−4,2−ジイルカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S,3S)−3−メチル−1−オキソペンタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート ESIm/z936.5(M+H)。 (実施例279) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}ピロリジン−2−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート LCMSm/z890(M+H)。 (実施例280) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+:(M+H):890.5。 (実施例281) N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−{5−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)ピロリジン−2−イル]−2−メトキシフェニル}−L−プロリンアミド ESI+:(M+H):921.5。 (実施例282) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチル−2−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+:(M+H):906.4。 (実施例283) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス[(1−ヒドロキシシクロヘプチル)メタノン] MS(ESI)陽イオン854(M+H)⁺。 (実施例284) (1S,4R,1′S,4′R)−1,1′−{[(2R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイルカルボニル]}ビス(7,7−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン) MS(ESI)陽イオン902(M+H)⁺。 (実施例285) 1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(2,2−ジフェニルプロパン−1−オン) MS(ESI)陽イオン(M+H)⁺は認められず、MS(APCI)陽イオン990(M+H)⁺が観察される。 (実施例286) (2S,2′S)−1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパン−1−オン) MS(ESI)陽イオン1006(M+H)⁺。 (実施例287) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス[(1−フェニルシクロペンチル)メタノン] MS(ESI)陽イオン918.6(M+H)⁺。 (実施例288) 1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(2−シクロペンチル−2−フェニルエタノン) MS(ESI)陽イオン946(M+H)⁺。 (実施例289) 1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(2−シクロヘキシル−2−フェニルエタノン) MS(ESI)陽イオン974(M+H)⁺。 (実施例290) (2R,2′R)−1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロパン−1−オン) MS(ESI)陽イオン1006(M+H)⁺。 (実施例291) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス[(2、2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン] MS(ESI)陽イオン822(M+H)⁺。 (実施例292) 1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(3−メチル−2−フェニルブタン−1−オン) MS(ESI)陽イオン893(M+NH₄−H₂O)⁺。 (実施例293) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス{[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(2−メチルプロプ−1−エン−1−イル)シクロプロピル]メタノン} MS(ESI)陽イオン874(M+H)⁺。 (実施例294) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス[(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)メタノン] MS(ESI)陽イオン874(M+H)⁺。 (実施例295) (2R,2′R)−1,1′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス(2−ヒドロキシ−2−フェニルブタン−1−オン) MS(ESI)陽イオン(M+H)⁺。 (実施例296) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス{[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メタノン} MS(ESI)陽イオン846(M+H)⁺。 (実施例297) {[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル]}ビス[(1−フェニルシクロプロピル)メタノン] MS(ESI)陽イオン862.5(M+H)⁺。 (実施例298) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI+)m/z898.4(M+H)⁺。 (実施例299) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート (ESI+)m/z898.4(M+H)⁺。 (実施例300) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS+ESIm/z(相対的存在比)962(100、M+H);¹H NMR(400MHz、DMSO−d₆)δ7.52(d、J=8.2、1H)、7.44(d、J=8.1、1H)、7.35(d、J=8.1、3H)、7.26(s、1H)、7.14(m、2H)、6.75(s、1H)、6.12(m、2H)、5.40(s、2H)、5.19(s、2H)、4.12(t、J=8.4、2H)、3.88(s、4H)、3.60(s、6H)、2.70(m、5H)、2.24(s、4H)、1.99(m、7H)、1.75(s、2H)、1.46(s、3H)、1.39(s、8H)、0.89(m、20H)。 (実施例301) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{4−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z924(M+H)⁺。 (実施例302) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピル−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z891(M+H)⁺。 (実施例303) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−{4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート MS(ESI)m/z950(M+H)⁺、948(M−H)⁺。 (実施例304) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(3−メチルピロリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.76−0.89(m、12H)0.95(d、J=6.72Hz、3H)1.62−1.72(m、2H)1.83−2.06(m、9H)2.09−2.24(m、6H)2.52−2.61(m、2H)2.91−3.15(m、4H)3.52(s、6H)3.74−3.86(m、4H)4.05(t、J=8.35Hz、2H)5.08−5.17(m、2H)5.26−5.38(m、2H)5.97−6.10(m、2H)6.35−6.45(m、1H)7.01−7.08(m、2H)7.19(s、1H)7.25−7.32(m、3H)7.36(d、J=8.24Hz、1H)7.44(d、J=7.92Hz、1H)12.01(s、2H)。 (実施例305) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R、5R)−1−[2,3−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(25)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+(m/z):951.5;¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.74−0.90(m、12H)1.35−1.41(m、2H)1.44−1.51(m、4H)1.73−1.83(m、2H)1.86−2.02(m、6H)2.14−2.23(m、4H)2.59−2.72(m、6H)3.53(s、6H)3.77−3.84(m、4H)3.97−4.10(m、2H)5.06−5.18(m、2H)5.46−5.56(m、2H)6.366.47(m、2H)7.03−7.11(m、2H)7.23−7.45(m、6H)11.95−12.10(m、2H)。 (実施例306) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+(m/z):894.4。 (実施例307) メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(tert−ブチルアミノ)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−S−メチルブタノイル]ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート ESI+(m/z):922;¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.75−0.90(m、12H)0.97(s、9H)1.61−1.71(m、2H)1.83−2.04(m、6H)2.12−2.23(m、4H)3.52(s、6H)3.76−3.86(m、4H)4.01−4.08(m、2H)5.09−5.17(m、2H)5.27−5.37(m、2H)5.98−6.07(m、2H)6.56−6.66(m、1H)7.06(t、J=7.92Hz、2H)7.19(s、1H)7.27(d、J=9.00Hz、3H)7.38(d、J=8.24Hz、1H)7.46(d、J=8.13Hz、1H)12.00(s、1H)12.08(s、1H)。 (実施例308) 5−{(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[1−(エトキシカルボニル)−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]ピロリジン−2−イル}−2−{1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸エチルおよび 5−{(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−[1−(エトキシカルボニル)−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]ピロリジン−2−イル}−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−L−バリル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−1−カルボン酸エチル ESI+(m/z):1032.5;¹H NMR(400MHz、DMSO−D6)δppm0.70−1.04(m、12H)1.08(s、9H)1.33−1.46(m、6H)1.65−1.77(m、2H)1.81−2.13(m、8H)2.20−2.28(m、2H)2.55−2.62(m、2H)3.53(d、J=4.23Hz、6H)3.80−3.92(m、4H)4.04−4.13(m、2H)4.41−4.59(m、4H)5.38−5.49(m、2H)5.66−5.76(m、2H)6.17−6.33(m、2H)6.82−7.00(m、3H)7.18−7.56(m、5H)7.75−7.91(m、2H)。実施例52、53、54、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、93、94、95、96、97、99、101、102、103、109、110、111、112,113、117、121、122,123、125、126、127、128、129、130、131、132、135、136、137、138、139、140、141、144、145、146、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、159、160、161、162、163、166、167、168、169、170、171、173、176、178、179、180、181、183、184、185、186、188、189、191、192、194、195、197、198、199、200、201、202、203、205、207、208、209、210、211、212、214、215、216、217、218、219、220、221、224、226、227、228、229、230、231、233、234、235、236、237、238、240、241、242、245、247、248、250、251、252、254、256、257、258、262、263、264、266、267、268、270、271、272、273、274、275、276、277、278、282、294、295、296、297、298、299、300、301、302、305および306の標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1nM未満のEC₅₀値を示した。実施例51、55、56、57、70、71、72、73、78、98、100、108、114、115、116、119、120、133、134、142、143、147、164、172、174、182、196、204、206、222、223、225、239、244、249、253、259、261、265、281、287、288、292、303、304、307および308の標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約0.1から約1nMのEC₅₀値を示した。実施例92、105、106,107、118、124、158、165、175、177、187、190、193、213、232、243、246、255、260、269、279、280、283、284、285、286、289、290、291および293の標題化合物は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約1から約100nMのEC₅₀値を示した。本発明では、実施例1から308における各化合物の製薬上許容される塩ならびに下記に記載の各化合物の製薬上許容される塩も想到される。下記の化合物も、上記の手順に従って同様に製造した。 5%FBSの存在下にHCV1b−Con1レプリコンアッセイを用いて試験を行った場合、上記各化合物は1nM未満のEC₅₀値を示した。さらに、下記の立体異性体の混合物を上記の手順と同様の手順に従って製造したが、各立体異性体混合物中の各化合物はキラルクロマトグラフィーその他の当業者には明らかな好適な方法を用いて容易に単離可能であることから、本発明はこれら立体異性体混合物中の各化合物をも特徴とするものである。 5%FBSの存在下にHCV1b−Con1レプリコンアッセイを用いて試験を行った場合、上記各混合物(混合物12を除く)は1nM未満のEC₅₀値を示した。混合物12は、5%FBS存在下でのHCV 1b−Con1レプリコンアッセイで約1から10nMのEC₅₀値を示した。同様に、下記の式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を、上記の図式および手順に従って同様に製造することができる。式中、Aは表1aから選択され、Bは表1bから選択され、Dは表2から選択され、YおよびZはそれぞれ独立に表3から選択され、は表4から選択され、A、B、DおよびXはそれぞれ独立に1以上のR_Aで置換されていても良く、L₁、L₂、L₃およびR_Aは上記で記載の通りである。好ましくは、L₁、L₂およびL₃は結合である。式Iの化合物の他の例を表5に挙げてある。各化合物の抗HCV活性は、5%FBSの存在下でのレプリコンにおけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子をHCV IRESに代えてポリオウィルスIRESの翻訳調節下に置き、HuH−7細胞を用いてレプリコンの複製を支援する。本発明の化合物の阻害活性は、当業界で公知の各種アッセイを用いて評価することができる。例えば、二つの安定なサブゲノムレプリコン細胞系を細胞培養における化合物特性決定に用いることができ、一つは遺伝子型1a−II77由来であり、他方は遺伝子型1b−Con1由来であり、それらはそれぞれUniversity of Texas Medical Branch,Galveston,TXまたはApath,LLC,St.Louis,MOから入手される。レプリコン構築物はバイシストロニックサブゲノムレプリコンであることができる。遺伝子型Iaレプリコン構築物は、HCVのH77株由来のNS3−NS5Bコード領域(1a−H77)を含む。そのレプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(Neo)選択可能なマーカーも有する。FMDV2aプロテアーゼによって分離されたこれら二つのコード領域は、バイシストロニックレプリコン構築物の第1のシストロンを含み、第2のシストロンは適応変異E1202G、K1691R、K2040RおよびS2204Iを伴うNS3−NS5Bコード領域を含む。1b−Con1レプリコン構築物は、HCV5′UTR、3′UTRおよびNS3−NS5Bコード領域が1b−Conc1株由来であり、適応変異がK1609E、K1846TおよびY3005Cである以外は1a−H77レプリコンと同一である。さらに、1b−Con1レプリコン構築物は、HCVIRESとルシフェラーゼ遺伝子間にポリオウィルスIRESを含む。レプリコン細胞系は、10%(体積比)ウシ胎仔血清(FBS)、100IU/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)および200mg/mLG418(Invitrogen)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で維持することができる。本発明の化合物のHCV複製に対する阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。例えば、5%FBSを含むDMEM 100μL中細胞5000個/ウェルの密度で、レプリコン含有細胞を96ウェルプレートに接種することができる。翌日、化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈して、一連の8半対数希釈で200倍原液を得ることができる。次に、その希釈系列を、5%FBSを含む培地でさらに100倍希釈することができる。5%FBS含有DMEM 100μLがすでに入った終夜細胞培養プレートに、阻害薬を含む培地を加える。ヒト血漿存在下での阻害活性を測定するアッセイでは、終夜細胞培養プレートからの培地を、40%ヒト血漿および5%FBSを含むDMEMと交換することができる。細胞を組織培養インキュベータで3日間インキュベートすることができ、その後パッシブライシス(Passive Lysis)緩衝液(Promega)30μLを各ウェルに加えることができ、その後プレートを揺らしながら15分間インキュベートして細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液(100μL、Promega)を各ウェルに加えることができ、ルシフェラーゼ活性をVictor II照度計(Perkin−Elmer)を用いて測定することができる。HCV RNA複製の阻害パーセントを、各化合物濃度について計算することができ、4パラメータロジスティック方程式に適合させた非線型回帰曲線およびGraphPad Prism 4ソフトウェアを用いてEC₅₀値を計算することができる。上記のアッセイまたは同様の細胞に基づくレプリコンアッセイを用いると、本発明の代表的化合物は、HCV複製に対してかなり高い阻害活性を示した。本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も特徴とする。本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物を含むことができ、そのそれぞれが式I(またはI_A、I_B、I_CもしくはI_D)を有する。さらに本発明は、本発明の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。限定されるものではないが、製薬上許容される塩は、両性イオンであるか、製薬上許容される無機もしくは有機の酸もしくは塩基から誘導させるものであることができる。好ましくは製薬上許容される塩は、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく、その化合物の遊離酸もしくは塩基の生物学的効果を保持するものであり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効であり、生物学的または他の形で望ましくないものではない。本発明はさらに、本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および別の治療剤を含む医薬組成物を特徴とする。限定的なものではないが例を挙げると、これらの他の治療剤は、抗ウィルス薬(例えば、抗HIV薬、抗HBV薬またはHCVプロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCVヘリカーゼ阻害薬、IRES阻害薬もしくはNS5A阻害薬などの他の抗HCV薬)、抗菌薬、抗真菌薬、免疫調節剤、抗癌剤もしくは化学療法剤、抗炎症剤、アンチセンスRNA、siRNA、抗体または肝硬変もしくは肝臓の炎症を治療するための薬剤から選択することができる。これら他の治療薬の具体例には、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、peg化インターフェロン−α、peg化インターフェロン−λ、リバビリン、ビラミジン(viramidine)、R−5158、ニタゾキサニド、アマンタジン、Debio−025、NIM−811、R7128、R1626、R4048、T−1106、PSI−7851(Pharmasset)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PSI−938(Pharmasset)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PF−00868554、ANA−598、IDX184(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、IDX102、IDX375(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、GS−9190(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、VCH−759、VCH−916、MK−3281、BCX−4678、MK−3281、VBY708、ANA598、GL59728、GL60667、BMS−790052(NS5A阻害薬)、BMS−791325(プロテアーゼ阻害薬)、BMS−650032、BMS−824393、GS−9132、ACH−1095(プロテアーゼ阻害薬)、AP−H005、A−831(Arrow Therapeutics)(NS5A阻害薬)、A−689(Arrow Therapeutics)(NS5A阻害薬)、INX08189(Inhibitex)(ポリメラーゼ阻害薬)、AZD2836、テラプレビル(プロテアーゼ阻害薬)、ボセプレビル(boceprevir)(プロテアーゼ阻害薬)、ITMN−191(Intermune/Roche)、BI−201335(プロテアーゼ阻害薬)、VBY−376、VX−500(Vertex)(プロテアーゼ阻害薬)、PHX−B、ACH−1625、IDX136、IDX₃16、VX−813(Vertex)(プロテアーゼ阻害薬)、SCH900518(Schering−Plough)、TMC−435(Tibotec)(プロテアーゼ阻害薬)、ITMN−191(Intermune、Roche)(プロテアーゼ阻害薬)、MK−7009(Merck)(プロテアーゼ阻害薬)、IDX−PI(Novartis)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、R7128(Roche)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、MK−3281(Merck)、MK−0608(Merck)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PF−868554(Pfizer)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PF−4878691(Pfizer)、IDX−184(Novartis)、IDX−375(Pharmasset)、PPI−461(Presidio)(NS5A阻害薬)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、GS−9190(Gilead)、BMS−790052(BMS)、アルブフェロン(Albuferon)(Novartis)、ABT−450(Abbott/Enanta)(プロテアーゼ阻害薬)、ABT−333(Abbott)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、ABT−072(Abbott)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、リトナビル、別のシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。 1実施形態において、本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および1以上の他の抗ウィルス薬を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および1以上の他の抗HCV薬を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dを有する本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)およびHCVポリメラーゼ阻害薬(ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド型のポリメラーゼ阻害薬など)、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVヘリカーゼ阻害薬、CD81阻害薬、サイクロフィリン阻害薬、IRES阻害薬またはNS5A阻害薬から選択される薬剤を含むことができる。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および抗HBV薬、抗HIV薬または抗A型肝炎薬、抗D型肝炎薬、抗E型肝炎薬もしくは抗G型肝炎薬などの1以上の他の抗ウィルス薬を含む。抗HBV薬の例には、アデフォビル、ラミブジンおよびテノホビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。抗HIV薬の例には、リトナビル、ロピナビル、インディナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプリナビル、TMC−114、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、TMC−125、L−870812、S−1360、エンフビルチド、T−1249または他のHIVプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼまたは融合阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、他のいずれか望ましい抗ウィルス薬も、本発明の医薬組成物に含めることができる。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)およびHCVプロテアーゼ阻害薬を含む。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)およびHCVポリメラーゼ阻害薬(例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)を含む。さらに別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、(1)本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)、(2)HCVプロテアーゼ阻害薬および(3)HCVポリメラーゼ阻害薬(例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)を含む。プロテアーゼおよびポリメラーゼ阻害薬の非限定的な例は上記で記載されている。本発明の医薬組成物は代表的には、製薬上許容される担体または賦形剤を含む。好適な製薬上許容される担体/賦形剤の例には、糖類(例えば、乳糖、グルコースまたはショ糖)、デンプン類(例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプン)、セルロースまたはそれの誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたは酢酸セルロース)、オイル類(例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油または大豆油)、グリコール類(例えば、プロピレングリコール)、緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウム)、寒天、アルギン酸、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エタノールまたはリン酸緩衝液などがあるが、これらに限定されるものではない。潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤もしくは芳香剤、保存剤または酸化防止剤も、本発明の医薬組成物に含めることができる。本発明の医薬組成物は、当業界で公知の方法を用いて、それの投与経路に基づいて製剤することができる。例えば、無菌注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて無菌注射用水系もしくは油系懸濁液として調製することができる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。経口投与用の固体製剤は、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤または粒剤であることができる。そのような固体製剤では、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。固体製剤は、潤滑剤など、不活性希釈剤以外に他の物質を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶性コーティングとともに調製することができる。経口投与用の液体製剤には、当業界で通常使用される希釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップまたはエリキシル剤などがあり得る。液体製剤は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤または芳香剤を含むこともできる。本発明の医薬組成物は、米国特許第6703403号に記載の方法に従ってリポソームの形態で投与することもできる。本発明に適用可能な薬剤の製剤については、例えばフーバーの著作(Hoover,John E.,REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Publishing Co.,Easton,PA:1975)およびラクマンの編著(Lachman,L.,eds.,PHARMACEUTICAL DOSAGEFORMS(Marcel Decker,New York,N.Y.,1980)に総論がある。本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、本発明の医薬組成物を製造することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)を、製薬上許容される親水性ポリマーを含む非晶質基剤中に本発明の化合物を分子的に分散させることができる固体分散剤で製剤する。基剤は、製薬上許容される界面活性剤を含むこともできる。本発明の化合物を製剤する上での好適な固体分散技術には、溶融押出、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥または他の溶媒留去技術などがあるが、これらに限定されるものではなく、溶融押出および噴霧乾燥が好ましい。1例において、本発明の化合物は、コポビドン(copovidone)およびビタミンE TPGSを含む固体分散剤で製剤される。別の例では、本発明の化合物は、コポビドンおよびSpan20を含む固体分散剤で製剤される。本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも30重量%の製薬上許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含むことができる。好ましくは、固体分散剤は、少なくとも40重量%の製薬上許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含む。より好ましくは、固体分散剤は、少なくとも50重量%(例えば少なくとも60%、70%、80%または90%など)の製薬上許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせを含む。本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも1重量%の製薬上許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含むこともできる。好ましくは、固体分散剤は、少なくとも2重量%の製薬上許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。より好ましくは、固体分散剤は、4%から20重量%の界面活性剤、例えば5%から10重量%の界面活性剤を含む。さらに、本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも1重量%、好ましくは少なくとも5%、例えば少なくとも10%の本発明の化合物を含むことができる。1例において固体分散剤は、7%ビタミンE−TPGSおよび88%コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された5%の本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)を含む。その固体分散剤は、マンニトール/アエロジル(99:1)などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は5:1から1:5の範囲であることができ、1:1が好ましい。別の例では、固体分散剤は、5%Span20および90%コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された5%の本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)を含む。その固体分散剤は、マンニトール/アエロジル(99:1)などの他の賦形剤と混合することもでき、その固体分散剤は、マンニトール/アエロジル(99:1)などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は5:1から1:5の範囲であることができ、1:1が好ましい。各種添加剤を、固体分散剤中に含ませたり、固体分散剤と混和することもできる。例えば、流動調節剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑化剤、着色剤または安定剤から選択される少なくとも一つの添加剤を、固体分散剤の圧縮による錠剤製造で用いることができる。これらの添加剤は、圧縮成形前に粉砕または製粉された固体分散剤と混和することができる。崩壊剤は、圧縮剤の胃での急速な崩壊を促進し、放出され顆粒を互いに分離された状態に維持するものである。好適な崩壊剤の例には、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムクロスカルメロースなどの架橋ポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な充填剤(増量剤とも称される)の例には、乳糖・1水和物、カルシウム水素ホスフェート、微結晶セルロース(例えば、Avicell)、珪酸塩、特には二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモもしくはトウモロコシデンプン、イソマルトまたはポリビニルアルコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な流動調節剤の例には、高分散シリカ(例えば、アエロジルなどのコロイド状シリカ)および動物性もしくは植物性脂肪またはロウ類などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な潤滑剤の例には、ポリエチレングリコール(例えば、1000から6000の分子量を有するもの)、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ナトリウムステアリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。安定剤の例には、酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤または微生物による攻撃に対する安定剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、HCV複製を阻害する上での本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)の使用方法を特徴とする。その方法は、HCVウィルス感染した細胞を有効量の本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)と接触させることで、当該細胞でのHCVウィルスの複製を阻害する段階を有する。本明細書で使用される場合に「阻害」とは、阻害される活性(例えば、ウィルス複製)の大幅な低下または消滅を意味する。多くの場合、本発明の代表的化合物は、HCVウィルスの複製(例えば、上記のHCVレプリコンアッセイで)を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%以上低下させることができる。本発明の化合物は1以上のHCVサブタイプを阻害することができる。本発明の影響を受けやすいHCVサブタイプの例には、HCV遺伝子型1、2、3、4、5および6、例えばHCV遺伝子型1a、1b、2a、2b、2c、3aまたは4aなどがあるが、これらに限定されるものではない。1実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物(またはそれの塩、溶媒和物またはプロドラッグ)を用いて、HCV1a遺伝子型の複製を阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物(またはそれの塩、溶媒和物またはプロドラッグ)を用いて、HCV1b遺伝子型の複製を阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物(またはそれの塩、溶媒和物またはプロドラッグ)を用いて、HCV1aおよび1bの両方の遺伝子型の複製を阻害する。本発明は、HCV感染を治療する上での本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)の使用方法をも特徴とする。その方法は代表的には、治療上有効量の本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)またはそれを含む医薬組成物をHCV患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるHCVウィルスレベルを低下させる段階を有する。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の1以上の症状を改善、寛解、進行抑制または予防することを指す。「治療」という用語は、治療する活動を指す。1実施形態において、当該方法は、治療上有効量の2以上の本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)またはそれを含む医薬組成物をHCV患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるHCVウィルスレベルを低下させる段階を有する。本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)は、単一の活性医薬剤として、または他の抗HCV薬、抗HIV薬、抗HBV薬、抗A型肝炎薬、抗D型肝炎薬、抗E型肝炎薬、抗G型肝炎薬または他の抗ウィルス薬などの別の所望の薬剤と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、本発明の方法で用いることができる。1実施形態において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式I、I_A、I_B、I_CもしくはI_Dの化合物または好ましくは実施例1から308から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)、インターフェロンおよびリバビリンをHCV患者に対して投与する段階を有する、HCV感染の治療方法を特徴とする。そのインターフェロンは、好ましくはα−インターフェロン、より好ましくはPEGASYS(ペグインターフェロンα−2a)などのpeg化インターフェロン−αである。本発明の化合物(またはそれの塩、溶媒もしくはプロドラッグ)は、患者に対して単回投与または分割投与することができる。代表的な1日用量は、0.1から200mg/kg、例えば0.25から100mg/kgの範囲であることができるが、これに限定されるものではない。単回投与組成物は、1日用量を構成するそれの量または部分量を含むことができる。好ましくは、各製剤は、患者の血液または肝臓におけるHCVウィルス負荷量を低下させる上で有効な十分な量の本発明の化合物を含む。単一製剤を製造する上での有効成分または組み合わせる複数の有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変わり得る。特定の患者における具体的な用量レベルが使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。本発明はさらに、HCV感染を治療する上での本発明の医薬組成物の使用方法を特徴とする。その方法は代表的には、本発明の医薬組成物をHCV患者に投与することで、患者の血液または肝臓でのHCVウィルスレベルを低下させる段階を有する。本明細書に記載の医薬組成物を、本発明の方法で用いることができる。さらに、本発明は、HCV感染の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物または塩の使用を特徴とする。本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、本発明の医薬を製造するのに用いることができる。本発明の化合物は同位体で置換することもできる。好ましい同位体置換には、重水素、¹³C、¹⁵Nまたは¹⁸Oなどの安定または非放射性同位体による置換などがある。水素の重水素による置換などの重原子の組み込みによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果を生じさせることができる。1例において、本発明の化合物における少なくとも5mol%(例えば、少なくとも10mol%)の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも25mol%の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも50、60,70、80または90mol%の水素を重水素で置換する。重水素の天然存在度は約0.015%である。重水素による置換またはそれの濃縮は、プロトンの重水素による交換、または濃縮もしくは置換された原料を用いる分子の合成のいずれかによって行うことができるが、これらに限定されるものではない。当業界で公知の他の方法を、同位体置換に用いることもできる。以上の本発明の説明は例示および説明を提供するものであり、完全なものであったり、本発明を開示の詳細なものに限定することを意図したものではない。上記の内容を考慮すれば変更および変形形態が可能であるか、本発明の実施からそれらが得られることが可能である。従って留意すべき点として、本発明の範囲は特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義されるものである。

HCV感染を治療するための抗ウィルス化合物

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