Glucosylceramide synthase inhibitors |
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申请号 | JP2013558205 | 申请日 | 2012-03-16 | 公开(公告)号 | JP2014517808A | 公开(公告)日 | 2014-07-24 |
申请人 | ジェンザイム・コーポレーション; | 发明人 | エリゼ・ボーク; カッサンドラ・セラツカ; ブラッドフォード・ハース; マルクス・メッツ; ジョーン・ジャオ; レナート・スケルリ; イービン・シアーン; キャサリン・ジャンシシックス; ジョン・マーシャル; スオン・チュヨン; ロナルド・シュール; マリオ・カブレラ−サラザール; アンドリュー・グッド; | ||||
摘要 | 本発明は、単独で、または酵素補充療法と組み合わせて、リソソーム蓄積症などの代謝性疾患の治療に有用な、および癌の治療に有用なグルコシルセラミド合成酵素(GCS)の阻害剤に関する。 | ||||||
权利要求 | 以下の構造式によって表される化合物、 nは、1、2または3であり; mは、0または1であり; pは、0または1であり; tは、0、1または2であり; yは、1または2であり; zは、0、1または2であり; Eは、S、O、NH、NOH、NNO 2 、NCN、NR、NORまたはNSO 2 Rであり; X 1は、mが1である場合はCR 1であり、またはmが0である場合はNであり; X 2は、O、−NH、−CH 2 −、SO 2 、NH−SO 2 ;CH(C 1 〜C 6 )アルキルまたは−NR 2であり; X 3は、O、−NH、−CH 2 −、CO、−CH(C 1 〜C 6 )アルキル、SO 2 NH、−CO−NH−または−NR 3であり; X 4は、CR 4 R 5 、CH 2 CR 4 R 5またはCH 2 −(C 1 〜C 6 )アルキル−CR 4 R 5であり; X 5は、直接結合、O、S、SO 2 、CR 4 R 5 ;(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ、(C 1 〜C 6 )アルケニル、(C 1 〜C 6 )アルケニルオキシであり; Rは、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール(C 1 〜C 6 )アルキルであり; R 1は、H、CN、(C 1 〜C 6 )アルキルカルボニルまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり; R 2およびR 3は、それぞれ独立に、−H、(C 1 〜C 6 )アルキル(場合により、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 12 )アリール、ハロ(C 6 〜C 12 )アリールおよびハロ(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり、または場合により、X 2が−NR 2であり、X 3が−NR 3である場合、R 2およびR 3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 12 )アリール、ハロ(C 6 〜C 12 )アリールおよびハロ(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複素環式環を形成することができ; R 4およびR 5は、独立に、H、(C 1 〜C 6 )アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環もしくはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し; R 6は、−H、ハロゲン、−CN、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 6 〜C 12 )アリールオキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ;(C 1 〜C 6 )アルキル(場合により、1〜4個のハロまたは(C 1 〜C 6 )アルキルによって置換される)であり; A 1は、(C 2 〜C 6 )アルキニル;(C 3 〜C 10 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル(場合により、ハロ、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキル;(C 1 〜C 6 )アルケニル、アミノ、(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )ジアルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ニトロ、CN、−OH、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ;(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルおよび(C 1 〜C 6 )アルキルカルボニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり; A 2は、H、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル(場合により、ハロ、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキル;(C 1 〜C 6 )アルキレニル、アミノ、(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )ジアルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、O(C 3 〜C 6シクロアルキル)、(C 3 〜C 6 )シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ;(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニル、(C 1 〜C 6 )アルキルカルボニル、(C 1 〜C 6 )ハロアルキルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり; ただし、n+t+y+zの合計は、6以下であり; ただし、pが0である場合;X 2はNH−SO 2であり、X 3はNHであり; ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X 2はNHであり;EはOであり;X 3はNHであり;A 2はHであり、X 5は直接結合である場合;A 1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく; ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X 2がOであり;EがOであり;X 3がNHであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり、X 5が直接結合であり;A 2がHであり、R 4がHである場合、R 5はシクロヘキシルではなく; ただし、nが1であり;tが0であり;yが1であり;zが1であり;X 2がNHであり;EがOであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、共に水素であり;A 2がHであり、X 5が直接結合である場合;A 1は非置換フェニルではない]。 nが1であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。 nが1であり;tが1であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。 nが2であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。 nが2であり;tが1であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。 nが3であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。 nが1であり;tが2であり;yが1であり、zが1である、請求項1に記載の化合物。 nが1であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが1であり;tが1であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが2であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが2であり;tが1であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが3であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが1であり;tが2であり;yが1であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが1であり;tが1であり;yが2であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 nが2であり;tが0であり;yが2であり、zが0である、請求項1に記載の化合物。 mが1であり、X 1がCR 1である、請求項1に記載の化合物。 mが0であり、X 1がNである、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;EがOであり;X 2がOであり、X 3がNHである、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり、X 3がNHである、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり、X 3がNHである、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり、X 3がCH 2である、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり、X 3がNHである、請求項1に記載の化合物。 mが0であり;EがOであり;X 1がNHであり、X 3がNHである、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり、X 3がCO−NHである、請求項1に記載の化合物。 mが1であり;pが0であり;X 2がNH−SO 2であり、X 3がNHである、請求項1に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それぞれ(C 1 〜C 6 )アルキルであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環もしくはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成する、請求項1に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それぞれメチルである、請求項26に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環を形成する、請求項26に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項28に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成する、請求項26に記載の化合物。 A 1が(C 2 〜C 6 )アルキニルまたは(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 A 1がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、請求項32に記載の化合物。 A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 A 1がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル 2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニルまたはオクタヒドロ−1H−インドリルである、請求項34に記載の化合物。 A 1がベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 A 1が、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンまたは2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールである、請求項36に記載の化合物。 R 6がHである、請求項1に記載の化合物。 X 5が直接結合である、請求項1に記載の化合物。 X 5がCR 4 R 5である、請求項1に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それぞれメチルである、請求項40に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環を形成する、請求項40に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、請求項42に記載の化合物。 R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成する、請求項40に記載の化合物。 A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 A 2がピリジンである、請求項46に記載の化合物。 A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 A 2がピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル 2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニルまたはオクタヒドロ−1H−インドリルである、請求項48に記載の化合物。 A 2がベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 A 2が、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシンまたは2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールである、請求項50に記載の化合物。 R 1が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、 スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、 直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNH であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ: 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[2−(2,4'−ジフルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバメート; 1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[1−(4'−フルオロ−3'−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピル]カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)オキセタン−3−イル]カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)ペンタン−3−イル]カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2H−インダゾール−6−イル]プロパン−2−イル}カルバメート; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−イル}カルバメート; 1−(3−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[1−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]尿素; N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N'−[1−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]エタンジアミド; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(1−{4−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルバメート; 1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−3−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]尿素; 1−[1−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素; 1−[1−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素; 1−{2−[4'−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]プロパン−2−イル}−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素; 2−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−N−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]アセトアミド; 3−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)ブタンアミド; N−[2−(ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N'−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド; N−[2−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N'−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド; 1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]プロパン−2−イル}尿素; 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]カルバメート; 1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]尿素; N−[1−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド; 1−(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)尿素; 1−(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−4−イル)尿素; 1−(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−3−イル)尿素;および 1−(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(5−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−5−イル)尿素。 グルコシルセラミド合成酵素(GCS)によって媒介される疾患もしくは障害、またはGCSが関与している疾患もしくは障害を治療を必要としている対象において治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与する工程を含む上記医薬組成物。 グルコシルセラミド合成酵素(GCS)によって媒介される疾患もしくは障害、またはGCSが関与している疾患もしくは障害を治療を必要としている対象において治療するための方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与する工程を含む上記方法。 疾患または障害が、癌である、請求項249に記載の方法。 疾患または障害が、代謝障害である、請求項249に記載の方法。 疾患または障害が、神経障害性疾患である、請求項249に記載の方法。 神経障害性疾患が、アルツハイマー病である、請求項252に記載の方法。 神経障害性疾患が、パーキンソン病である、請求項252に記載の方法。 細胞におけるグルコシルセラミド合成酵素触媒活性の低減をインビトロで誘導するための方法であって、細胞を有効量の請求項1に記載の化合物と接触させる工程を含む上記方法。 以下の構造式によって表される、請求項1に記載の化合物、 以下の構造式によって表される、請求項1に記載の化合物、 有効量の請求項1に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法。 リソソーム蓄積症が、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる、請求項258に記載の方法。 リソソーム蓄積症が、ゴーシェ、ファブリ、G M1 −ガングリオシドーシス、G M2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフからなる群から選択される、請求項259に記載の方法。 リソソーム蓄積症が、ファブリーである、請求項260に記載の方法。 治療有効量のリソソーム酵素を対象に投与する工程をさらに含む、請求項258に記載の方法。 リソソーム酵素が、グルコセレブロシダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼA、ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼBおよびG M1 −ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項262に記載の方法。 リソソーム酵素が、アルファ−ガラクトシダーゼAである、請求項262に記載の方法。 治療前に、対象が高レベルのリソソーム基質を有している、請求項262に記載の方法。 請求項265に記載の方法であって、その治療を受けている対象が、リソソーム酵素または化合物のいずれか単独による治療を受けた対象よりも、尿および血漿中のリソソーム基質の総量が低下する、上記方法。 基質が、グロボトリアオシルセラミドおよびリゾ−グロボトリアオシルセラミド、ならびにその組合せからなる群から選択される、請求項266に記載の方法。 化合物が、以下の構造式によって表され、 化合物が、以下の構造式によって表され、 リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のグルコシルセラミド合成酵素(GCS)活性を低減させる方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を単独で、または酵素補充療法との組み合わせ療法として患者に投与する工程を含む上記方法。 リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のGCSから導出された物質の蓄積を低減する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む上記方法。 |
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说明书全文 | 本発明は、一般に、癌および代謝性疾患の治療分野に関する。 より具体的には、本発明は、単独でまたは酵素補充療法と組み合わせて、リソソーム蓄積症などの代謝性疾患の治療に有用な、および癌の治療に有用な、グルコシルセラミド合成酵素(GCS)の阻害剤に関する。 グルコシルセラミド合成酵素(GCS)は、グルコシルセラミドベースのスフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成において最初のグリコシル化工程を触媒する、すなわちグルコースをUDP−グルコース(UDP−Glc)からセラミドに移動させて、グルコシルセラミドを形成するという極めて重要な移動を介する、極めて重要な酵素である(図1参照)。 GCSは、シス/中間ゴルジに局在化するIII型内在性膜貫通タンパク質である。 スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互反応、シグナル伝達および細胞内輸送を含む多くの細胞膜事象の動力に不可欠であると考えられている。 GSL構造の合成は、胚発生およびある組織の分化に必須であることが既に示されている(非特許文献1)。 セラミドは、スフィンゴ脂質の代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方制御は、スフィンゴ脂質パターンに対して顕著な効果を有し、スフィンゴ糖脂質の発現を低減することが示されている。 スフィンゴ脂質(SL)は、生理的ならびに病理学的な心血管状態において、バイオモジュレーターの役割を有する。 特に、スフィンゴ脂質およびそれらの調整酵素は、新生仔ラットの心臓における慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすと思われている(非特許文献2参照)。 GCS阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている(例えば、特許文献1参照)。 このような治療には、糖脂質蓄積疾患(例えば、テイサックス、サンドホッフ、GM2活性化因子欠損、GM1ガングリオシドーシスおよびファブリー病)、糖脂質蓄積に関連する疾患(例えば、ゴーシェ病;GCS阻害剤であるミグルスタット(ザベスカ)は、ゴーシェ病I型の患者の療法に承認されている。非特許文献3参照)、糖尿病性腎症などの腎肥大または過形成を引き起こす疾患;高血糖症または高インスリン血症(hyperinsulemia)を引き起こす疾患;糖脂質合成に異常が生じる癌、細胞表面の糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされる伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須または重要である伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須または重要である疾患、過度の糖脂質合成が生じる疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患および腎肥大)、神経細胞障害、神経細胞傷害、マクロファージの動員および活性化に関連する炎症性疾患または障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息および敗血症)、ならびに糖尿病および肥満(特許文献2参照)の治療が含まれる。 特に、GCSの過剰発現は、多剤耐性に関与し、セラミド誘発性のアポトーシスを撹乱することが示されている。 例えば、非特許文献4は、セラミドが、急性骨髄性白血病(AML)細胞のアポトーシスを誘発し、P−糖タンパク質(p−gp)が、セラミド誘発性アポトーシスに対する抵抗性を付与し、セラミド−グルコシルセラミド経路の調節が、TF−1細胞におけるこの抵抗性に著しく貢献することを示している。 したがって、GCS阻害剤は、罹患細胞のアポトーシスを誘発することによって、増殖性障害を治療するのに有用になり得る。 Yamashitaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999、96(16)、9142〜9147頁参照 El Alwanitら、Prostaglandins&Other Lipid Mediators 2005、78(1〜4)、249〜263頁 Treiberら、Xenobiotica 2007、37(3)、298〜314頁 Turzanskiら、Experimental Hematology 2005、33(1)、62〜72頁 本発明は、以下の構造式によって表される化合物、
2 、NCN、NR、NORまたはNSO 2 Rであり;
1は、mが1である場合はCR 1であり、またはmが0である場合はNであり;
2は、O、−NH、−CH 2 −、SO 2 、NH−SO 2 ;CH(C 1 〜C 6 )アルキルまたは−NR 2であり;
3は、O、−NH、−CH 2 −、CO、−CH(C 1 〜C 6 )アルキル、SO 2 NH、−CO−NH−または−NR 3であり;
4は、CR 4 R 5 、CH 2 CR 4 R 5またはCH 2 −(C 1 〜C 6 )アルキル−CR 4 R 5であり;
5は、直接結合、O、S、SO 2 、CR 4 R 5 ;(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ、(C 1 〜C 6 )アルケニル、(C 1 〜C 6 )アルケニルオキシであり;
6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール(C 1 〜C 6 )アルキルであり;
1は、H、CN、(C 1 〜C 6 )アルキルカルボニルまたは(C 1 〜C 6 )アルキルであり;
2およびR 3は、それぞれ独立に、−H、(C 1 〜C 6 )アルキル(場合により、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 12 )アリール、ハロ(C 6 〜C 12 )アリールおよびハロ(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり、または場合により、X 2が−NR 2であり、X 3が−NR 3である場合、R 2およびR 3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 1 〜C 6 )アルキル(C 6 〜C 12 )アリール、ハロ(C 6 〜C 12 )アリールおよびハロ(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複素環式環を形成することができ;
4およびR 5は、独立に、H、(C 1 〜C 6 )アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環もしくはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;
6は、−H、ハロゲン、−CN、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 6 〜C 12 )アリールオキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ;(C 1 〜C 6 )アルキル(場合により、1〜4個のハロまたは(C 1 〜C 6 )アルキルによって置換される)であり;
1は、(C 2 〜C 6 )アルキニル;(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル(場合により、ハロ、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキル;(C 1 〜C 6 )アルケニル、アミノ、(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )ジアルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ニトロ、CN、−OH、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ;(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルおよび(C 1 〜C 6 )アルキルカルボニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり;
2は、H、(C 6 〜C 12 )アリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール、(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル(場合により、ハロ、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキル;(C 1 〜C 6 )アルキレニル(alkylenyl)、アミノ、(C 1 〜C 6 )アルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )ジアルキルアミノ、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、O(C 3 〜C 6シクロアルキル)、(C 3 〜C 6 )シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、1〜3個のハロによって場合により置換される(C 1 〜C 6 )アルキルオキシ;(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニル、(C 1 〜C 6 )アルキルカルボニル、(C 1 〜C 6 )ハロアルキルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)であり;
2はNH−SO 2であり、X 3はNHであり;
2はNHであり;EはOであり;X 3はNHであり;A 2はHであり、X 5は直接結合である場合;A 1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく;
2がOであり;EがOであり;X 3がNHであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり、X 5が直接結合であり;A 2がHであり、R 4がHである場合、R 5はシクロヘキシルではなく;
2がNHであり;EがOであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、共に水素であり;A 2がHであり、X 5が直接結合である場合;A 1は非置換フェニルではない]について言及する。 本発明の特定の態様は、酵素補充療法(ERT)および小分子療法(SMT)を含む併用療法の一部として先の化合物を患者に投与して、リソソーム蓄積症と診断された患者の基質の蓄積量を低減し、かつ/または基質の蓄積を阻害することを含む。 本発明はさらに、nが1であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1であり;tが1であり;yが1であり、zが1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが2であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが2であり;tが1であり;yが1であり、zが1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが3であり;tが0であり;yが1であり、zが1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1であり;tが2であり;yが1であり、zが1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1であり;tが1であり;yが1であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが2であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが2であり;tが1であり;yが1であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが3であり;tが0であり;yが1であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1であり;tが2であり;yが1であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1であり;tが1であり;yが2であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが2であり;tが0であり;yが2であり、zが0である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり、X 1がCR 1である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが0であり、X 1がNである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;EがOであり;X 2がOであり、X 3がNHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり、X 3がNHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり、X 3がNHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり、X 3がCH 2である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり、X 3がNHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが0であり;EがOであり;X 1がNHであり、X 3がNHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり、X 3がCO−NHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、mが1であり;pが0であり;X 2がNH−SO 2であり、X 3がNHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それぞれ(C 1 〜C 6 )アルキルであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環もしくはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それぞれメチルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が(C 2 〜C 6 )アルキニルまたは(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニルまたはオクタヒドロ−1H−インドリルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1がベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、または2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 6がHである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、X 5が直接結合である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、X 5がCR 4 R 5である、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それぞれメチルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成する、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2がピリジンである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル 2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニルまたはオクタヒドロ−1H−インドリルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2がベンゾ(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、R 1が水素またはメチルである、式Iの化合物に関する。 本発明は、さらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )へテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )へテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式I 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 6 〜C 12 )アリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 6 〜C 12 )アリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;pが1であり;EがOであり;X 2がOであり;X 3がNHであり;R 1がHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCH 2であり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がCH 2であり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSであり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがSO 2であり;X 2がNHであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がNであり;mが0であり;EがOであり;X 3がNHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルキル環またはスピロ(C 3 〜C 10 )シクロアルコキシ環を形成し;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、nが1;2または3であり;tが0、1または2であり;yが0または1であり;zが0、1または2であり;X 1がCR 1であり;mが1であり;EがOであり;X 2がNHであり;X 3がCO−NHであり;R 4およびR 5が、それぞれ独立にメチルであり;R 6が、水素またはメチルであり;A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルであり;X 5が、直接結合、OまたはCR 4 R 5であり、A 2が(C 2 〜C 9 )ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 1が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、A 2が(C 3 〜C 10 )シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。 本発明はさらに、以下からなる群から選択される式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する: 本発明はさらに、グルコシルセラミド合成酵素(GCS)によって媒介される疾患もしくは障害、またはGCSが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための医薬組成物であって、有効量の式Iの化合物を対象に投与する工程を含む医薬組成物に関する。 本発明はさらに、グルコシルセラミド合成酵素(GCS)によって媒介される疾患もしくは障害、またはGCSが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための方法であって、有効量の式Iの化合物を対象に投与する工程を含む方法に関する。 本発明はさらに、癌などの疾患または障害を治療するための方法に関する。 本発明はさらに、代謝障害などの疾患または障害を治療するための方法に関する。 本発明はさらに、神経障害性疾患などの疾患または障害を治療する方法に関する。 本発明はさらに、神経障害性疾患が、アルツハイマー病である方法に関する。 本発明はさらに、神経障害性疾患が、パーキンソン病である方法に関する。 本発明はさらに、細胞におけるグルコシルセラミド合成酵素触媒活性の低減をインビトロで誘発するための方法であって、細胞を有効量の式Iの化合物と接触させる工程を含む方法に関する。 本発明はさらに、以下の構造式によって表される式Iの化合物、 本発明はさらに、以下の構造式によって表される式Iの化合物、 本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式Iの化合物を対象に投与する工程を含む上記方法に関し、特定の実施形態では、該化合物は、以下の構造式によって表され、 または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであり、または 本発明の特定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる。 本発明の特定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ、ファブリー、G M1 −ガングリオシドーシス、G M2活性化因子欠損、テイ−サックスまたはサンドホッフである。 本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式Iの化合物を対象に投与し、治療有効量のリソソーム酵素を対象に投与する工程を含む上記方法に関する。 本発明の特定の実施形態では、リソソーム酵素は、グルコセレブロシダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼA、ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼBまたはG M1 −ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼである。 本発明の特定の実施形態では、対象は、治療前に高レベルのリソソーム基質を有しているが、治療を受けると、リソソーム酵素または化合物のいずれか単独による治療を受けた対象よりも、尿および血漿中のリソソーム基質の総量が低下する。 本発明の特定の実施形態では、基質は、グロボトリアオシルセラミドまたはリゾ−グロボトリアオシルセラミド、およびその組合せである。 本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のグルコシルセラミド合成酵素(GCS)活性を低減する方法であって、有効量の式Iの化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む方法に関する。 本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のGCSから導出された物質の蓄積を低減する方法であって、有効量の式Iの化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む方法に関する。 本発明は、酵素補充療法の投与と、小分子療法の投与を交互に行うことを含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療するための併用療法を提供する。 本発明は、酵素補充療法の投与と、小分子療法の投与を同時に行うことを含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療するための併用療法を提供する。 本発明の様々な併用療法では、小分子療法の投与は、酵素補充療法の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができることを理解されよう。 同様に、酵素補充療法の投与は、小分子療法の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができる。 定義 本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、結果として生じる任意の実質的に望ましくない生物学的作用(複数可)なしに投与することができる本発明で開示の化合物、または該化合物が含有され得る医薬組成物の任意の他の成分との、結果として生じる任意の有害な相互作用(複数可)なしに投与することができる本発明で開示の化合物の、薬学的に許容される酸付加塩または薬学的に許容される塩基付加塩のいずれかを意味する。 本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために生物内で自然発生的または酵素的な生体内変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。 例えば、プロドラッグは、特定の代謝条件下で開裂することができる基を有する式Iの化合物の異形または誘導体であり、その基が開裂すると式Iの化合物になる。 次に、このようなプロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受けると、生体内で薬学的に活性になる。 本明細書では、プロドラッグ化合物は、生物内で活性な薬物を放出するのに必要な生体内変換工程の数、および前駆体タイプの形態に存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ぶことができる。 プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物において、可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす(Bundgard、Design of Prodrugs、7〜9頁、21〜24頁、Elsevier、Amsterdam 1985およびSilverman、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、352〜401頁、Academic Press、San Diego、Calif.、1992参照)。 当技術分野で一般に公知のプロドラッグには、例えば、親である酸と適切なアルコールの反応によって製造されたエステル、親である酸化合物とアミンの反応によって製造されたアミド、反応してアシル化塩基誘導体を形成する塩基性の基などの、周知の酸誘導体が含まれる。 当然のことながら、生体利用能を強化するために、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示されている他の特徴と組み合わせることもできる。 したがって当業者は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明で開示の化合物のいくつかが、プロドラッグに変換され得ることを理解されよう。 プロドラッグには、アミノ酸残基を有する化合物、または本発明で開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に、ペプチド結合を介して共有結合により接合している2つ以上(例えば、2つ、3つまたは4つ)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。 アミノ酸残基には、一般に3文字で指定される20種類の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。 プロドラッグには、本明細書に開示の先の置換基のいずれかに共有結合によって結合しているカーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物も含まれる。 本明細書で使用される場合、用語「(C 1 〜C 6 )アルキル」は、1〜6個の炭素原子と、対応する数の水素原子から本質的になる飽和直鎖または分岐フリーラジカルを意味する。 例示的な(C 1 〜C 6 )アルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル等が含まれる。 当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の(C 1 〜C 6 )アルキル基も容易に明らかになろう。 本明細書で使用される場合、用語「(C 3 〜C 10 )シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子と、対応する数の水素原子から本質的になる、少なくとも1つの環を形成する非芳香族飽和フリーラジカルを意味する。 したがって、(C 3 〜C 10 )シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。 このような多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合した架橋スピロ等を有することができる。 例示的な(C 3 〜C 10 )シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ[4.5]デカニル、シクロブチルで置換されているシクロプロピル、シクロペンチルで置換されているシクロブチル、シクロプロピルで置換されているシクロヘキシル等が含まれる。 当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の(C 3 〜C 10 )シクロアルキル基も容易に明らかになろう。 本明細書で使用される場合、用語「(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの環を形成する3〜10個の原子(すなわち、環原子)を有する非芳香族フリーラジカルを意味し、ここで環原子の2〜9個は炭素であり、残りの環原子(複数可)(すなわち、ヘテロ環原子(複数可))は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される。 したがって、(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。 このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合した架橋スピロ等を有することができる。 例示的な(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−2−オニル、ピペリジン−3−オニル、クロマニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、イミダゾリジニル、2−イミダゾリジニル、1,4−ジオキサニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル2−アザスピロ[4.4]ノナニル、7−オキサ−1−アザ−スピロ[4.4]ノナニル、7−アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、オクタヒドロ−1H−インドリル等が含まれる。 一般に(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル基は、典型的に、炭素原子または窒素原子を介して主構造に付着している。 当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の(C 2 〜C 9 )ヘテロシクロアルキル基も容易に明らかになろう。 本明細書で使用される場合、用語「(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環を形成する5〜10個の原子(すなわち、環原子)を有する芳香族フリーラジカルを意味し、ここで環原子の2〜9個は炭素であり、残りの環原子(複数可)(すなわち、ヘテロ環原子(複数可))は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される。 したがって、(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。 このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合等を有することができる。 例示的な(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニル等が含まれる。 一般に(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール基は、典型的に、炭素原子を介して主構造に付着しているが、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に付着し得る場合を、当業者は理解されよう。 当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の(C 2 〜C 9 )ヘテロアリール基も容易に明らかになろう。 本明細書で使用される場合、用語「(C 6 〜C 10 )アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。 本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、窒素原子および1〜2個の水素原子を有するフリーラジカルを意味する。 したがって、用語アミノは、一般に第一級および第二級アミンを指す。 それに関連して、第三級アミンは、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、一般式RR'N−によって表される(ここで、RおよびR'は、同じでも異なっていてもよい炭素ラジカルである)。 それにもかかわらず、用語「アミノ」は、一般に、ここでは第一級、第二級または第三級アミンを説明するために使用することができ、本開示でこの用語が使用される状況を考慮して、当業者は容易に用語の識別を確定することができよう。 本明細書で使用される場合、用語「併用療法」は、交代、交互および/または同時の治療スケジュールにおいて、2つ以上の治療プラットフォーム(例えば、酵素補充療法および小分子療法)によって患者を治療することを意味する。 治療スケジュールの例には、それに限定されるものではないが:(1)酵素補充療法、次に小分子療法;(2)小分子療法、次に酵素補充療法;(3)小分子療法と同時の酵素補充療法、ならびに(4)先の任意の組合せが含まれ得る。 併用療法は、所与の対象における所与の蓄積症の臨床経過により、必要に応じて時間的に重複した治療プラットフォームを提供することができる。 本明細書で使用される場合、用語「酵素補充療法」または「ERT」は、体外で生成された天然のまたは組換え型の酵素を、それを必要としている患者に投与することを意味する。 リソソーム蓄積症の場合、例えば、患者には、基質代謝に関与する酵素の欠損もしくは欠陥に起因し、または適切な酵素機能に必要な酵素活性化因子の欠損に起因して、リソソームに有害なレベルの基質が蓄積する(すなわち、物質が貯蔵される)。 罹患した組織に蓄積した基質のレベルを低減(すなわち減量)するために、患者には、酵素補充療法が提供される。 表1は、リソソーム蓄積症の一覧を示し、それぞれの疾患について対応する酵素欠損および蓄積する基質を識別するものである。 リソソーム蓄積症を治療するための酵素補充療法は、当技術分野で公知である。 本発明の併用療法によれば、表1に識別されたリソソーム酵素を酵素補充療法で使用して、それぞれのリソソーム蓄積症と診断された患者における対応する基質のレベルを低減することができる。 本明細書で使用される場合、酵素または小分子の「有効量」は、本発明の併用療法において対象に送達される場合、リソソーム蓄積症の臨床経過を改善するのに十分な量であり、ここで臨床的な改善は、当業者に周知の定義された様々なパラメータのいずれかによって測定される。 略語 ACNは、アセトニトリルを指す。 本明細書に開示の化合物のさらなる特徴および利点は、以下の特定の実施形態の詳細な説明から明らかになろう。 * p<0.05。 N=4/群。 ** p<0.01。 N=4/群。 * p<0.05。 N=4/群。 ここで、本開示の具体的な実施形態を、製造例およびスキームを参照して記載するが、このような実施形態はほんの一例であり、本開示の原則の適用を表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうち、ほんの小数を単に例示するものであることを理解されたい。 本開示の利益を考慮すると、当業者には、様々な変更形態および改変形態が明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲においてさらに定義される通り、本開示の精神および範囲に含まれるとみなされる。 別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。 実施または試験において、他の化合物または方法を使用することもできるが、ここで特定の好ましい方法を、以下の製造例およびスキームの状況において記載する。 製造物Aの反応1では、式A−7の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、対応する式A−1の化合物(XはOHである)に変換する。 反応物を、0℃〜室温で約15分間〜約2時間、好ましくは約30分間撹拌する。 あるいは、式A−7の化合物を、水素約1気圧の下で、触媒、好ましくは白金酸化物およびメタノールまたはエタノールなどの極性溶媒が存在する状態で、2時間〜6時間、好ましくは4時間かけて還元することによって、対応する式A−1の化合物(XはOHである)に変換する。 あるいは、式A−7の化合物を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、好ましくはイソプロパノールなどの極性溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させることによって、対応する式A−1の化合物(XはNHである)に変換する。 反応混合物を、50〜80℃の温度で2時間〜7時間、好ましくは3時間撹拌する。 その後、先の通り形成された化合物を、エタノール、メタノール、プロパノール、好ましくはn−プロパノールなどの極性プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは金属ナトリウムを用いて式A−1の化合物に変換する。 反応物を、50〜80℃、好ましくは溶媒の還流温度で終夜撹拌する。 製造物Aの反応2では、R1−臭化マグネシウムのエーテル溶液を、A−7のエーテルなどの非プロトン性溶媒溶液に、約−60℃〜約−90℃、好ましくは約−78℃の温度で約1時間〜約4時間、好ましくは約2時間かけて添加することによって、式A−7の化合物を、対応する式A−5の化合物(R1、nおよびzは、先に定義の通りである)に変換する。 あるいは、式A−7の化合物をR1−リチウムと反応させて、式A−5の化合物を得ることもできる。 製造物Aの反応3では、式A−5の化合物を、アセトニトリルが存在する状態で強酸、好ましくは硫酸で処理することによって、対応する式A−4の化合物(R1、nおよびzは、先に定義の通りである)に変換する。 反応物を終夜室温で撹拌する。 製造物Aの反応4では、式A−4の化合物を、酸、好ましくは塩酸で処理することによって、対応する式A−3の化合物(R1、nおよびzは、先に定義の通りである)に変換する。 反応物を、18時間〜72時間、好ましくは24時間かけて還流状態で撹拌し、水酸化ナトリウムなどの無機塩基水溶液で処理することによってpH=8の塩基性にする。 製造物Aの反応5では、式A−7の化合物を、トリフェニルホスホニウムイリドと反応させることによって、対応する式A−6の化合物(R1、nおよびzは、先に定義の通りである)に変換して、対応する式A−6のアルケン化合物を得る。 反応物を終夜室温で撹拌する。 製造物Aの反応6では、式A−6の化合物を、水素約1気圧の下で、触媒、好ましくは炭素上パラジウム、およびメタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの極性溶媒が存在する状態で還元することによって、対応する式A−3の化合物(R1、nおよびzは、先に定義の通りである)に変換する。 反応物を、室温で約2時間〜約24時間、好ましくは約18時間撹拌する。 その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水などの溶媒混合物中、塩基、好ましくは水酸化リチウムで処理して、A−3の化合物を得る。 反応物を終夜室温で撹拌する。 製造物Bの反応1では、式B−2の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、対応する式B−1の化合物に変換する。 反応物を、0℃〜室温で約15分間〜約2時間、好ましくは約30分間撹拌する。 製造物Cの反応1では、C−4の化合物を、触媒、好ましくは1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)−二塩化物および炭酸カリウムが存在する状態で、ボロン酸と反応させることによって、対応する式C−3の化合物(Xは、臭素または塩素である)に変換する。 反応物を、ジメトキシエタンおよび水の混合物中、約130℃〜約170℃、好ましくは約150℃の温度で約15分間〜約1時間、好ましくは約30分間かけてマイクロ波処理する。 あるいは、ジオキサンなどの溶媒を使用して反応を実施し、反応物を、100℃で従来通り加熱しながら終夜撹拌することができる。 製造物Cの反応2では、臭化エチルマグネシウムを、エーテル中C−3およびチタンイソプロポキシドの混合物に滴下添加することによって、C−3の化合物を、対応する式C−1の化合物(fは、1〜8であり、A1、X5およびA2は、先に定義の通りである)に変換する。 反応物を、約−50℃〜約−90℃、好ましくは約−70℃の温度で撹拌する。 得られた反応混合物を、約20℃〜約30℃、好ましくは約25℃に温め、さらに約30分間〜約2時間、好ましくは約1時間撹拌する。 次に、ボロントリフルオリドジエチルエーテルを、この混合物に約20℃〜約30℃、好ましくは約25℃の温度で滴下添加する。 製造物Cの反応3では、まず、塩化セリウム(III)の、テトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)などの非プロトン性溶媒懸濁液を、室温で約30分間〜約2時間、好ましくは約1時間撹拌することによって、C−3の化合物を、対応する式C−2の化合物(A1、X5およびA2は、先に定義の通りである)に変換する。 得られた懸濁液を、約−60℃〜約−90℃、好ましくは約−78℃の温度に冷却し、有機リチウム剤、好ましくはメチルリチウムのエーテル溶液を添加する。 生じる有機セリウム錯体を、約30分間〜約2時間、好ましくは約1時間かけて形成させた後、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、C−3を添加する。 次に、得られた反応混合物を室温に温め、約16時間〜約20時間、好ましくは約18時間撹拌する。 製造物Dの反応1では、D−5の化合物(Rは、CO2EtまたはCNであり、Xは、臭素または塩素である)を、1,2−ジブロモエタンなどのジハロゲン化アルキルと反応させることによって、対応する式D−3の化合物に変換する。 その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、グリコールおよび水などの溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基で処理して、D−3の化合物(fは、1〜8である)を得る。 反応物を25℃〜130℃の温度で終夜撹拌する。 あるいは、対応する式D−3の化合物(Xは、X5−A2である)を形成するためには、まずD−5を、製造物Cの反応1で先に論じた手順に従って反応させなければならない。 製造物Dの反応2では、D−3の化合物を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基と反応させることによって、対応する式D−1の化合物に変換する。 反応物を、80℃〜110℃、好ましくは110℃の温度にして、15分間〜1時間、好ましくは30分間加熱した。 次に、こうして形成された中間体を、60〜110℃、好ましくは90℃において、終夜かけてtert−ブチルアルコールで処理する。 その後、こうして形成されたカルバメートを、酸性媒体が存在する状態で、好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して、室温で30分間〜5時間、好ましくは2時間かけて処理することによって、対応する式D−1の化合物(fは、1〜8である)に変換する。 製造物Dの反応3では、D−5の化合物(Rは、CO2EtまたはCNであり、Xは、臭素または塩素である)を、Melなどのハロゲン化アルキルと反応させることによって、対応する式D−4の化合物に変換する。 その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、グリコールおよび水などの溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基で処理して、D−4の化合物を得る。 反応物を25℃〜130℃の温度で終夜撹拌する。 あるいは、対応する式D−4の化合物(Xは、X5−A2である)を形成するためには、まずD−5を、製造物Cの反応1で先に論じた手順に従って反応させなければならない。 製造物Dの反応4では、D−4の化合物を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基と反応させることによって、対応する式D−2の化合物に変換する。 反応物を、80℃〜110℃、好ましくは110℃の温度にして、15分間〜1時間、好ましくは30分間加熱した。 次に、こうして形成された中間体を、60〜110℃、好ましくは90℃で終夜かけてtert−ブチルアルコールで処理する。 その後、こうして形成されたカルバメートを、酸性媒体が存在する状態で、好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して、室温で30分間〜5時間、好ましくは2時間かけて処理することによって、対応する式D−1の化合物に変換する。 製造物Eの反応1では、式E−2の化合物(Xは、臭化物または塩化物である)を、エーテル中臭化メチルマグネシウムと、約−60℃〜約−90℃、好ましくは約−78℃の温度で約30分間〜約3時間、好ましくは約2時間反応させることによって、対応する式E−1の化合物に変換する。 あるいは、対応する式E−1の化合物(Xは、X5−A2である)を形成するためには、まずE−2を、製造物Cの反応1で先に論じた手順に従って反応させなければならない。 製造物Eの反応2では、式E−1の化合物を、クロロアセトニトリルが存在する状態で、強酸、好ましくは硫酸で処理することによって、対応するD−2の化合物に変換する。 反応物を終夜室温で撹拌する。 その後、こうして形成された化合物を、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中、チオ尿素で、80℃において終夜処理して、対応する式D−2の化合物を形成する。 あるいは、E−1を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ナトリウムアジドおよびトリフルオロ酢酸で、−10℃〜室温、好ましくは0℃の温度で処理する。 こうして形成された化合物を、テトラヒドロフランおよび水の溶液中、トリフェニルホスフィンが存在する状態で還元して、対応する式D−2の化合物を形成する。 反応物を、25〜80℃の温度、好ましくは室温で2時間〜24時間、好ましくは18時間撹拌する。 スキーム1の反応1では、トリホスゲンを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、C−1またはC−2およびトリエチルアミンの懸濁液に添加することによって、式A−1またはA−2の化合物を、それぞれ対応する式IIの化合物(fは、1〜8である)または式IIIの化合物に変換する。 反応物を、室温で約5分間〜約20分間、好ましくは約15分間撹拌し、少量のエーテルを添加する。 生成されたトリエチルアンモニウム塩を濾別する。 別個に、水素化ナトリウムを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、0℃または室温でA−1またはA−2(Xは、OHまたはNHである)の懸濁液に添加する。 反応物を、室温で約5分間〜約20分間、好ましくは約15分間撹拌し、先の通り形成されたイソシアネートのテトラヒドロフラン/エーテル溶液を滴下添加する。 あるいは、製造物Dの反応4で先に論じた手順に記載の通り、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基が存在する状態で、D3またはD4の化合物を、A−1およびA−2と反応させることによって、式IIおよびIIIの化合物を形成することができる。 スキーム2の反応1では、トリホスゲンを、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、C−1、C−2、D−1またはD−2およびトリエチルアミンの懸濁液に添加することによって、式A−1、A−2またはB−1の化合物を、それぞれ対応する式IV、V、VIおよびVIIの化合物(fは、1〜8である)に変換する。 反応物を、室温で約5分間〜約20分間、好ましくは約15分間撹拌し、少量のエーテルを添加した。 その後、A−1またはA−2(Xは、NHである)を、先の通り形成されたイソシアネート溶液に添加し、反応物を、25〜100℃の温度、好ましくは室温で約2時間〜24時間、好ましくは18時間撹拌する。 スキーム3の反応1では、式A−3の化合物を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよび1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたは2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩などのカルボジイミドカップリング剤を使用するペプチドカップリングによって、C1、C−2、D−1またはD−2と反応させることによって、それぞれ対応する式VIIIの化合物(fは、1〜8である)および式IXの化合物に変換する。 反応物を終夜室温で撹拌する。 ここで、本開示の具体的な実施形態を、製造例およびスキームを参照して記載するが、このような実施形態はほんの一例であり、本開示の原則の適用を表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうち、ほんの小数を単に例示するものであることを理解されたい。 本開示の利益を考慮すると、当業者には、様々な変更形態および改変形態が明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲においてさらに定義される通り、本開示の精神および範囲に含まれるとみなされる。 別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。 実施または試験において、他の化合物または方法を使用することもできるが、ここで、特定の好ましい方法を以下の製造例およびスキームの状況において記載する。 本開示の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物も、本開示の範囲に含まれる。 塩基性の性質である本開示の化合物は、一般に、様々な無機および/または有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。 このような塩は、動物およびヒトへの投与に一般に薬学的に許容されるものであるが、実際には、最初に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次にアルカリ試薬を用いる処理によって、単にその塩を遊離塩基化合物に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。 塩基化合物の酸付加塩は、従来技術を使用し、例えば、塩基化合物を、実質的に当量の選択された無機または有機酸により、水性溶媒媒体中または例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で処理することによって容易に製造することができる。 溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。 塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸は、非毒性の酸付加塩を形成することができるもの、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または過クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩である。 酸性の性質である、例えばCOOHまたはテトラゾール部分を含有する本開示の化合物は、一般に様々な無機および/または有機塩基と多種多様な異なる塩を形成することができる。 このような塩は、動物およびヒトへの投与に一般に薬学的に許容されるものであるが、実際には、最初に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次に酸性試薬を用いる処理によって、単にその塩を遊離酸化合物に変換し、その後、遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することがしばしば望ましい。 これらの塩基付加塩は、従来技術を使用し、例えば、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に製造することができる。 あるいは、塩基付加塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に得られた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾燥させることによって製造することもできる。 いずれにしても、反応を確実に終了させ、所望の固体塩を最大の生成収率で得るために、好ましくは化学量論的な量の試薬が用いられる。 塩基化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するために使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成することができるもの、すなわち薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)、アルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)を含有する塩、アンモニウムまたは他の水溶性アミン付加塩、例えば、N−メチルグルカミン−(メグルミン)、低級アルカノールアンモニウム、および有機アミンの他のこのような塩基である。 同位体標識化合物も、本開示の範囲に含まれる。 本明細書で使用される場合、「同位体標識化合物」は、1つまたはそれ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、それぞれ本明細書に記載の本開示の化合物、ならびに医薬品用のその塩およびプロドラッグを指す。 本開示の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2 H、 3 H、 13 C、 14 C、 15 N、 18 O、 17 O、 31 P、 32 P、 35 S、 18 Fおよび36 Clが含まれる。 本開示の化合物を同位体標識することによって、該化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用になり得る。 トリチウム( 3 H)および炭素−14( 14 C)標識化合物は、その製造を容易にし、検出可能にするのに特に好ましい。 さらに、重水素( 2 H)などのより重い同位体による置換は、代謝安定性が高くなることによるいくつかの治療上の利点をもたらし、例えば、生体内半減期を延長し、または必要な投薬量を低減することができ、したがってある環境において好ましい場合がある。 本開示の同位体標識化合物、ならびに医薬品用のその塩およびプロドラッグは、当技術分野で公知の任意の手段によって製造することができる。 本開示の化合物の立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)およびすべての光学異性体(例えば、RおよびS鏡像異性体)、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物は、本開示の範囲に含まれる。 本開示の化合物、塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体、ならびにその混合物を含むいくつかの互変異性体の形態で存在することができる。 互変異性体は、溶液中、互変異性体の一組の混合物として存在する。 固体形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。 一方の互変異性体が記載され得る場合でも、すべての互変異性体が本開示の範囲に含まれる。 アトロプ異性体も、本開示の範囲に含まれる。 アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。 本開示はまた、少なくとも1つの本開示の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 薬学的に許容される担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. 、(A.R.Gennaro edit.1985)に記載されているものを含む、当技術分野で公知の任意の担体であってよい。 本開示の化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも1つの本開示の化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、当技術分野で公知の従来の手段によって製造することができる。 本開示の医薬組成物は、動物にもヒトにも使用することができる。 したがって、本開示の化合物は、経口、頬側、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)、局所、直腸もしくは鼻腔内投与のための医薬組成物として、または吸入もしくは吹送法による投与に適した形態に製剤化することができる。 本開示の化合物は、当業者に周知の方法に従って、持続送達のために製剤化することもできる。 このような製剤の例は、米国特許第3,119,742号、米国特許第3,492,397号、米国特許第3,538,214号、米国特許第4,060,598号および米国特許第4,173,626号に見出すことができる。 経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤(複数可)、例えば結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);および/または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いる従来の手段によって製造された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。 錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。 経口投与用の液体製造物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥生成物として提示することもできる。 このような液体製造物は、薬学的に許容される添加剤(複数可)、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア);非水性媒体(例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール);および/または保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)を用いる従来の手段によって製造することができる。 頬側投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。 本開示の化合物は、従来のカテーテル技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために製剤化することができる。 注射用の製剤は、例えば、添加される保存剤と共にアンプルまたは多用量容器に入れて、単位剤形で提示することができる。 組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、当業者に認識される懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。 あるいは活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であってもよい。 局所投与では、本開示の化合物は、軟膏またはクリームとして製剤化することができる。 本開示の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することができる。 鼻腔内投与または吸入による投与では、本開示の化合物は、好都合には、患者が圧搾するかもしくはポンプで注入するポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形態で送達することができ、または適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを使用して、加圧容器もしくは噴霧器から提示されるエアロゾルスプレーとして送達することができる。 加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって、決定することができる。 加圧容器または噴霧器は、本開示の化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。 吸入器または散布器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンから製造される)は、本開示の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化することができる。 TPOに関係する病状の治療または予防のために平均的な成人に提案される、経口、非経口または頬側投与のための本開示の化合物の用量は、約0.1mg〜約2000mgである。 特定の実施形態では、提案される用量は、単位用量当たり活性成分が約0.1mg〜約200mgである。 提案される用量に関係なく、化合物の投与は、例えば1日1〜4回行うことができる。 平均的な成人における前述の状態を治療または予防するためのエアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」が、本開示の化合物を約20mg〜約10,000mg、好ましくは約20mg〜約1000mg含有するように準備される。 エアロゾルによる全体的な1日用量は、約100mg〜約100mgの範囲である。 特定の実施形態では、エアロゾルによる全体的な1日用量は、一般に約100mg〜約10mgの範囲である。 投与は、1日数回、例えば2回、3回、4回または8回行い、例えば各回1つ、2つまたは3つの用量を与えることができる。 平均的な成人における前述の状態を治療または予防するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」が、本開示の化合物を含む組合せを約0.01mg〜約1000mg含有するように準備される。 特定の実施形態では、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」は、本開示の化合物を含む組合せを約0.01mg〜約100mg含有する。 特定の実施形態では、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」は、本開示の化合物を含む組合せを約1mg〜約10mg含有する。 投与は、1日数回、例えば2回、3回、4回または8回行い、例えば各回1つ、2つまたは3つの用量を与えることができる。 少なくとも1つの本開示の化合物のプロドラッグの医薬組成物、および少なくとも1つの本開示の化合物のプロドラッグを投与する工程を含む治療方法または予防方法も、本開示の範囲に含まれる。 グルコシルセラミド合成酵素アッセイ 酵素アッセイでは、グルコシルセラミド合成酵素活性の供給源としてミクロソームを使用する。 蛍光性セラミド基質を、アルブミンとの複合体として膜結合酵素に送達する。 反応後に、セラミドとグルコシルセラミドを分離し、蛍光検出を用いる逆相HPLCによって定量化する。 手順A375ヒト黒色腫細胞からのミクロソームの製造: グルコシルセラミド合成酵素アッセイ 基質およびミクロソームを1:1で組み合わせ、プレートシェーカー上で十分に混合し、プレートを封止し、暗室内で室温において1時間インキュベートした。 RP−HPLC分析 −カラム:MercuryMS(商標)(Phenomenex)交換式カートリッジ(Luna C 8 、3μm、20×4mm) 例示した化合物のすべてが、レポーターアッセイにおいて5μM未満のIC 50値を有していた。 実験一般手順A:トリホスゲンによるカルバメート/尿素の形成 アミン塩酸塩(1当量)およびトリエチルアミン(3〜4当量)のTHF懸濁液(濃度約0.2M)に、室温でトリホスゲン(0.35当量)を添加した。 反応混合物を10分間撹拌し、少量のエーテル(1〜2mL)を添加した。 トリエチルアンモニウム塩を濾別して、澄んだイソシアネートのTHF/エーテル溶液を得た。 アルコール(1.5当量)のTHF溶液(濃度約0.2M)に、室温でNaH[60%、油](1.5当量)を添加した。 反応混合物を15分間撹拌し、先の溶液(THF/エーテル中イソシアネート)を滴下添加した。 標準の後処理により、反応をブラインでクエンチした。 溶液をEtOAcで抽出し、有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 粗製物質をコンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応するカルバメートを得た。 あるいは:アミン塩酸塩A(1当量)およびトリエチルアミン(3〜4当量)のTHF懸濁液(濃度約0.2M)に、室温でトリホスゲン(0.35当量)を添加した。 反応混合物を10分間撹拌し、少量のエーテル(1〜2mL)を添加した。 トリエチルアンモニウム塩を濾別して、澄んだイソシアネートのTHF/エーテル溶液を得た。 アミンB(1当量)のTHF溶液(濃度約1.0M)に、室温で先の溶液(THF/エーテル中イソシアネート)を滴下添加した。 反応物を18時間撹拌し、濃縮した。 粗製物質を、コンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応する尿素を得た。 一般手順B:有機セリウムによるアルキル化 CeCl 3 (4当量)のTHF懸濁液(濃度約0.2M)を、室温で1時間撹拌した。 懸濁液を−78℃に冷却し、MeLi/エーテル[1.6M](4当量)を滴下添加した。 1時間かけて有機セリウム錯体を形成させ、ニトリル(1当量)のTHF溶液(濃度2.0M)を滴下添加した。 反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。 溶液を0℃に冷却し、水(約1mL)でクエンチした後、沈殿物が形成し、フラスコ底部に沈むまで、水酸化アンモニウムの50%水溶液(約3mL)を添加した。 混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮した。 粗製物質をHCl/ジオキサン溶液[4.0M]で処理した。 中間体であるアリールプロパン−2−アミン塩酸塩を、エーテル中で研和し、次の工程でそのまま使用した。 あるいは、粗生成物である遊離塩基アミンを、コンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応するアリールプロピルアミンを得た。 一般手順C:カルボニルジイミダゾール(CDI)による尿素の形成 アミンA(1当量)およびCDI(1.3当量)のTHF溶液(濃度約0.15M)を、還流状態で1時間撹拌した。 アミンB(1.3当量)のTHF溶液を添加し、反応混合物をさらに1.5時間撹拌した。 反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。 所望の化合物が沈殿し、それを濾別した。 粗製物質を、コンビフラッシュ(塩基性Al 2 O 3カートリッジ、CHCl 3およびMeOH)または(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応する尿素を得た。 一般手順D:トリホスゲンによる尿素の形成 アミンA(1当量)およびトリエチルアミン(4当量)のTHF懸濁液(濃度約0.15M)に、室温でトリホスゲン(0.35当量)を添加した。 反応混合物を15分間撹拌し、アミンB(1.1当量)を添加した。 反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にEtOAcで希釈した。 有機層をNaOH水溶液[1.0M]で洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 粗製物質を、コンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応する尿素を得た。 一般手順E:鈴木カップリング アリールハロゲン化物(1当量)のDME/水混合物[4:1]中溶液(濃度約0.2M)に、ボロン酸(2当量)、パラジウム触媒(0.1〜0.25当量)および炭酸ナトリウム(2当量)を添加した。 反応混合物を150℃で25分間マイクロ波処理した。 セライトプラグを介して濾過し、濃縮した後、粗生成物をコンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応するカップリング付加物を得た。 あるいは:アリールハロゲン化物(1当量)のトルエン/水混合物[20:1]中溶液(濃度約0.2M)に、ボロン酸(1.3〜2.5当量)、パラジウム触媒(0.05〜0.15当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.15〜0.45当量)およびリン酸カリウム(5当量)を添加した。 反応混合物を、150℃で25分間マイクロ波処理した。 セライトプラグを介して濾過し、濃縮した後、粗生成物をコンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、対応するカップリング付加物を得た。 一般手順F:水素化 基質のメタノール、エタノールまたはEtOAc溶液(濃度約0.2M)に、パラジウム触媒(基質の20%w/w)を添加した。 反応混合物を、反応が完了するまで、H 2 1気圧の下で室温で撹拌した。 反応物を、セライトプラグを介して濾過した後、クロロホルムで2回すすいだ。 粗生成物を濃縮し、コンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )で精製して、水素化生成物を得た。 あるいは、最終的な物質を、沈殿または再結晶化(recristallization)によって精製した。 一般手順G:シクロプロパン化 アリールニトリル(1当量)およびTi(Oi−Pr) 4 (1.7当量)の混合物に、−70℃で撹拌しながらEtMgBr[エーテル中3.0M](1.1当量)を滴下添加した。 反応混合物を25℃に温め、1時間撹拌した。 先の混合物に、BF 3 −Et 2 O(3当量)を25℃で滴下添加した。 添加後、混合物をさらに2時間撹拌し、次にHCl水溶液[2M]でクエンチした。 次に、NaOH水溶液[2M]を添加することによって、得られた溶液を塩基性にした。 有機物質をエチルエーテルで抽出した。 有機層を混合し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:10/1〜1/1で溶出)によって精製して、対応する1−アリール−シクロプロパンアミンを得た。 一般手順H:原位置でのクルチウス転位を介するカップリング 酸(1当量)、トリエチルアミン(2.5当量)、DPPA(1.0当量)のトルエン中混合物(濃度約0.3M)を、30分間還流させた。 混合物を室温に冷却し、アルコール(1当量)を添加した。 添加後、混合物を90℃で18時間加熱した。 反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機相をNa 2 SO 4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(1%のTEAを含有するEtOAc/MeOH 一般手順I:EDCIを使用するアミドの形成 アミン(1当量)のDMFまたはTHF溶液(濃度約0.3M)に、EDCI(1.2〜2.5当量)、HOBT(1.2〜2.5当量)、DIPEA(1.2〜2.5当量)およびトリエチルアミン(数滴)を添加した。 反応混合物を撹拌し、酸(1.2当量)を添加した。 反応物を室温で18時間撹拌し、次に濃縮した。 残留物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄した。 有機層をNa 2 SO 4で乾燥させ、濃縮した。 粗製物質を、分取HPLCMSまたはコンビフラッシュ(SiO 2カートリッジ、CHCl 3およびMeOH中2N NH 3 )によって精製した。 製造物A 2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(17.2g、79.8mmol)のクロロアセトニトリル(160mL)溶液に、酢酸(14mL)を添加した。 反応混合物を0℃に冷却し、H 2 SO 4 (14mL)を滴下添加した。 反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。 次に、反応物を氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。 有機層を、NaOH[1.0M]水溶液およびブラインで洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濃縮して、対応するクロロアセトアミド(21.4g)を得、それをさらなる精製なしに使用した。 N−(2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−2−クロロアセトアミド(20.3g)のエタノール(120mL)溶液に、酢酸(20mL)を添加した。 反応混合物を還流状態で18時間撹拌した。 溶液を室温に冷却し、沈殿物をセライトパッドで濾別した。 濾液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。 有機層をNaOH[1.0M]水溶液で処理し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濃縮した。 粗製物質を、HCl/ジオキサン溶液[4M]で処理した。 中間体である2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−アミン塩酸塩を、エーテル中で研和し、次の工程でそのまま使用した(7.50g、43%)。 1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.69(q,J=1.8Hz,1H)、7.55(ddd,J=1.0,1.8,7.9Hz,1H)、7.49(ddd,J=1.0,2.0,8.0Hz,1H)、7.38(t,J=8.0Hz,1H)、1.71(s,6H)ppm。 製造物B エステル中間体(4.69g、20.1mmol)を、例の中間体1に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体2に変換して、対応するアンモニウム塩(3.94g、全収率67%)を白色固体として得た。 1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.67〜7.57(m,2H)、7.21(dd,J=8.7,12.3Hz,1H)、1.77(s,6H)ppm。 中間体3 中間体4 中間体5 製造物C 製造物D エタノール(30mL)中、2−メチレンキヌクリジン−3−オン(3.50g)を、H 2雰囲気において10%Pd/C(50wt%)上で還元させた。 TLCによって終了したと判断されたら(約3日)、触媒を濾別し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。 溶媒を真空中で除去して、所望の生成物(2.80g、80%)を得、それをさらなる精製なしに使用した。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 ) 3.37〜3.31(m,1H)、3.21〜3.13(m,2H)、3.09〜3.00(m,1H)、2.97〜2.89(m,1H)、2.46〜2.43(m,1H)、2.05〜1.91(m,4H)、1.34(d,J=7.6Hz,3H)ppm。 1,4−ジオキサン(18mL)中、2−メチルキヌクリジン−3−オン(0.50g、3.60mmol)に、室温で水素化リチウムアルミニウム[1.0M/THF](4.1、4.1mmol)を添加した。 反応混合物を室温で15分間撹拌した。 H 2 O116μL、15%NaOH水溶液116μLおよびH 2 O348μLを段階的に添加することによって、反応をクエンチした。 混合物を、セライトを介して濾過し、その後EtOAcで洗浄した。 溶媒を真空中で除去して生成物(0.48g、95%)を得、それをさらなる精製なしに、ジアステレオマーの2:1混合物として使用した。 製造物E 製造物F THF(20mL)中、メチル1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシレート(3.40g、16.0mmol)に、0℃でボラン−THF[1.0M/THF](32.0mL、32.0mmol)を添加した。 反応物を還流状態で1時間撹拌し、次に室温に冷却し、さらに12時間撹拌した。 飽和炭酸カリウム溶液(H 2 O 20mL中5.52g)を添加することによって反応をクエンチし、さらに1時間加熱還流させた後、室温に冷却した。 溶媒を真空中で除去し、5N HCl(25mL)を添加することによって残留物を酸性にした。 水層をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。 次に、固体炭酸カリウムを添加することによって、水層のpHを塩基性にした。 水層をジクロロメタン(5×30mL)でさらに抽出した。 混合有機層をMgSO 4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。 生成物を、さらなる精製なしに使用した。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 3.66(s,3H)、3.63(s,3H)、3.29(ABq,2H,J=24.0,16.8Hz)、3.06〜3.02(m,2H)、2.87〜2.81(m,1H)、2.71〜2.65(m,1H)、2.56〜2.50(m,1H)、2.09〜2.04(m,2H)ppm。 還流させたカリウムtert−ブトキシド(2.46g、22.0mmol)のトルエン(32mL)溶液に、メチル1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピロリジン−3−カルボキシレート(2.00g、10.0mmol)のトルエン(10mL)溶液を1時間かけて滴下添加した。 反応物を撹拌し、さらに3時間還流させた後、まず室温に冷却し、次に−10℃に冷却した。 次に、撹拌しながら酢酸(1.3mL)を添加した。 トルエン層を5N HCl(4×50mL)で抽出した。 混合水層を110℃で8時間加熱した。 次に、反応物を室温に冷却し、真空中で体積を半分にした。 固体炭酸カリウムを添加することによって、反応混合物のpHを塩基性にした。 水層をジクロロメタン(5×50mL)で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。 粗生成物にエチルエーテルを添加した。 固体を濾別して、所望の生成物(0.30g、27%)を得、それをさらなる精製なしに使用した。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 3.05〜2.96(m,3H)、2.76(s,2H)、2.72〜2.66(m,2H)、2.09〜2.01(m,1H)、1.78〜1.71(m,1H)ppm。 エタノール(2〜3mL)中、1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン(0.30g、2.7mmol)を、H 2雰囲気においてPtO 2 (50wt%)上で還元させた。 4時間撹拌した後、触媒を濾別し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。 エタノールを真空中で除去して、所望の生成物(0.29g、95%)を得た。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 4.36〜4.35(m,1H)、3.10〜3.05(m,1H)、2.95〜2.88(m,1H)、2.72〜2.66(m,1H)、2.63〜2.57(m,2H)、2.48〜2.44(dd,J=10.0,3.2Hz,1H)、2.11〜2.05(m,2H)、1.51〜1.44(m,1H)ppm。 製造物G 先のキラルであるアセトアミド中間体(9.50g、52.0mmol)の濃HCl(100mL)溶液を、3日間還流させ、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でpH1の中性にした。 混合物を5:1(v/v)のCHCl 3 /i−PrOHで洗浄した。 次に、水層を2N NaOHで塩基性にし、5:1(v/v)のCHCl 3 /i−PrOH)で抽出した。 混合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、所望のキラル化合物5.00g(69%)を淡黄色の半固体として得た。 1 H NMR(500MHz,DMSO−d 6 )δ 2.72〜2.39(m,6H)、2.01〜1.96(m,1H)、1.67〜1.61(m,1H)、1.43〜1.36(m,2H)、1.23〜1.17(m,1H)、1.09(s,3H)ppm。 13 C NMR(125MHz,DMSO−d 6 )δ 65.3、48.3、46.6、46.4、34.2、30.0、24.8、22.8ppm。 純度:>99%(GC−MS);保持時間6.63分;(M) 140.1。 製造物H 撹拌した5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサチアゾール−2−オン(42.80g、217.1mmol)のo−ジクロロベンゼン(600mL)溶液に、エチルプロピオレート(66.0mL、651mmol)を添加した。 混合物を135℃で終夜加熱し、濃縮した。 残留油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−5−カルボキシレートを薄黄金色の固体として得た(17.35g、32%)。 より極性の高いエチル3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−4−カルボキシレート異性体(所望の生成物に対して約57/43比で生成された)を破棄した。 撹拌し冷却した(0℃)エチル3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−5−カルボキシレート(38.50g、153.2mmol)のTHF(400mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.0M、128mL、384mmol)を20分かけて滴下添加した。 0℃でさらに1.5時間冷却した後、酢酸エチル(20mL)をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、濃縮した。 残留物をNH 4 Cl水溶液(400mL)に溶解し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。 混合抽出物を乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 得られた琥珀色のシロップを、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、2−(3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−5−イル)プロパン−2−オールを軟性の黄金色固体として得た(29.02g、80%)。 2−(3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−5−イル)プロパン−2−オール(29.00g、122.2mmol)を塩化チオニル(75mL)に溶解した。 混合物を簡単に冷却し(氷浴)、撹拌した。 4時間後に反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)とNaHCO 3水溶液(300mL)に分離した。 有機層を、水層の逆抽出物(酢酸エチル、1×100mL)と組み合わせ、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、5−(2−クロロプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール生成物および3−(4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)イソチアゾール脱離副生成物の混合物(約63/39比)を、濃い琥珀色の油として得た(29.37g)。 この物質を精製なしに次の反応で使用した。 先の工程による生成物の撹拌したDMSO(80mL)溶液に、ナトリウムアジド(14.89g、229.0mmol)を添加した。 混合物を50℃で終夜加熱し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水(6×400mL)で洗浄した。 有機層を乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、5−(2−アジドプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾールおよび3−(4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)イソチアゾールの混合物(約56/44比)を濃い琥珀色の油として得た(29.10g)。 この物質を精製なしに次の反応で使用した 先の工程による生成物を、炭素上10%パラジウム(50%水;7.50g)と組み合わせ、メタノール(350mL)に溶解した。 撹拌懸濁液を、真空と窒素パージの間で3回循環させた。 さらに蒸発させた後、反応物に水素ガス(バルーンリザーバー)を再度充填し、終夜撹拌した。 反応を、セライトを介して濾過した。 濾液を、メタノールによってセライトをすすいだものと組み合わせ、濃縮した。 得られた濃い琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレン/メタノール勾配を使用して精製して、2−(3−(4−フルオロフェニル)イソチアゾール−5−イル)プロパン−2−アミンを粘性の琥珀色の油として得た(14.23g、3つの工程にわたって49%)。 LSDの治療のために、いくつかの手法が使用され、または購入されるが、その大部分は、疾患管理にのみ使用するための酵素補充療法に集中している。 LSDを治療するために、承認されている数々の酵素補充療法が市販されている(例えば、ポンペ病のためのMyozyme(登録商標)、ムコ多糖症I型のためのAldurazyme(登録商標)、ゴーシェ病のためのCerezyme(登録商標)およびファブリー病のためのFabrazyme(登録商標))。 さらに、本発明者らは、LSDの管理にのみ使用するためのいくつかの小分子を同定した。 本明細書に記載の本発明の治療方法は、以下に詳説する通り、様々なリソソーム蓄積症の管理に従事する医師に治療選択肢を提供する。 本発明の特定の態様では、本発明の化合物は、リソソーム蓄積症(LSD)などの代謝性疾患を治療するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用することができる。 本発明の他の態様では、本発明の化合物は、LSDなどの代謝性疾患を有すると診断された対象のGCS活性を阻害または低減するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用することができる。 本発明の他の態様では、本発明の化合物は、LSDなどの代謝性疾患を有すると診断された対象において貯蔵される物質(例えば、リソソーム基質)の蓄積を低減および/または阻害するために使用できる。 先の態様のいくつかの実施形態では、LSDは、ゴーシェ(1型、2型または3型)、ファブリー、G M1 −ガングリオシドーシスまたはG M2 −ガングリオシドーシス(例えば、GM2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ)である。 表1は、数々のLSDの一覧であり、本発明の先の態様においてERTとして使用できる対応する欠損酵素を識別するものである。 他の状況では、脳内基質の低減が必要とされる状態にあり、したがってERTの全身投与では治療できない患者にSMTを提供することが必要な場合がある。 直接的な脳室内またはくも膜下腔内(intathecal)投与は、脳内の基質レベルを低減することができるが、ERTの全身投与は、ERTが血液脳関門(BBB)を通過できないことにより、中枢神経系(CNS)が関与するLSD患者には適しておらず、SMTは、CNSに残留酵素活性を有する患者に有益であると証明することができる。 本発明によれば、SMTは、リソソーム蓄積症などの癌および/または代謝性疾患を治療するために患者に提供される。 SMTは、1つまたはそれ以上の小分子を含むことができる。 SMTは、患者に本発明の化合物を投与する工程を含む。 特定の実施形態では、化合物は、(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートもしくはキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート、またはその組合せである。 特定の実施形態では、例えば、(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートおよびキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメートなどの本発明の化合物は、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる実質的に任意の蓄積症(例えば、ゴーシェ(すなわち、1型、2型、3型)、ファブリー、G M1 −ガングリオシドーシス、G M2 −ガングリオシドーシス(例えば、GM2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ))を治療するために使用することができる。 特に好ましい一実施形態では、(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグは、ファブリー病を有する患者におけるGb3および/またはlyso−Gb3の蓄積を阻害および/または低減するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用される(実施例を参照)。 好ましい一実施形態では、酵素補充療法は、アルファ−ガラクトシダーゼAをファブリー患者に投与する工程を含む。 実際、以下の実施例は、本発明のGCS阻害剤が、ファブリー病のマウスモデルにおけるGb3およびlyso−Gb3蓄積を有効に低減することを実証しており、したがってファブリー病の治療に実行可能な手法として使用できることを支持している。 さらに、実施例で提供される生体内の併用療法データは、併用治療手法が、付加的かつ相補的であり得ることを強く示唆している。 特定の実施形態では、例えば、(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートおよびキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメートなどの本発明の化合物は、神経障害性ゴーシェ病を有すると診断された対象の脳におけるGluCerおよびGluSphレベルを低減するために、単独で、またはERT(例えば、グルコセレブロシダーゼ投与)と組み合わせて使用することができる。 本発明の併用療法の小分子療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定され、治療を受ける特定の蓄積症および特定の罹患した個体の臨床状態に応じて、相当著しく変わると予測される。 任意の蓄積症を治療するために、本発明の所与のSMTに合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、当業者に周知である。 投薬レジメンのガイダンスは、この主題により当技術分野で周知の多くの参考文献のいずれかから得ることができる。 さらなるガイダンスは、中でも本明細書に引用した特定の参考文献を再検討することによって得ることができる。 特定の実施形態では、このような投薬量は、1日1〜5回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約0.5mg/kg〜約300mg/kg、好ましくは約5mg/kg〜約60mg/kg(例えば、5mg/kg、10mg/kg、15,mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kgおよび60mg/kg)の範囲であり得る。 このような投薬量は、1日1〜5回の経口、腹腔内またはそれと同等の投与では、約5mg/kg〜約5g/kg、好ましくは約10mg/kg〜約1g/kgの範囲であり得る。 一実施形態では、用量は、約10mg/日〜約500mg/日(例えば、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、110mg/日、120mg/日、130mg/日、140mg/日、150mg/日、160mg/日、170mg/日、180mg/日、190mg/日、200mg/日、210mg/日、220mg/日、230mg/日、240mg/日、250mg/日、260mg/日、270mg/日、280mg/日、290mg/日、300mg/日)の範囲である。 特に好ましい経口用量範囲は、約50mg〜約100mgであり、該用量は1日2回投与される。 本化合物の特定の経口用量範囲は、約5mg/kg/日〜約600mg/kg/日である。 本化合物の特定の経口用量範囲は、約1mg/kg/日〜約120mg/kg/日、例えば、1mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、15mg/kg/日、20mg/kg/日、25mg/kg/日、30mg/kg/日、35mg/kg/日、40mg/kg/日、45mg/kg/日、50mg/kg/日、55mg/kg/日または60mg/kg/日、65mg/kg/日、70mg/kg/日、75mg/kg/日、80mg/kg/日、85mg/kg/日、90mg/kg/日、95mg/kg/日、100mg/kg/日、105mg/kg/日、110mg/kg/日、115mg/kg/日または120mg/kg/日である。 特定の実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積症の治療のために、本発明の化合物を使用するSMTとERT療法の併用療法に関する。 一般的な疾患名、貯蔵される物質および対応する酵素欠損を含めて、本発明に従って治療することができる公知のリソソーム蓄積症の部分的な一覧を、表1に記載する(Kolodnyら、1998、同文献の表38−4に出典)。 疾患状態および本発明の併用療法の有効性をモニタするために、当業者に公知の任意の方法を使用することができる。 疾患状態の臨床的なモニタには、それに限定されるものではないが、臓器体積(例えば、肝臓、脾臓)、ヘモグロビン、赤血球数、ヘマトクリット、血小板減少症、悪液質(消耗)、および血漿キチナーゼレベル(例えば、キトトリオシダーゼ)が含まれ得る。 キチナーゼファミリーの酵素であるキトトリオシダーゼは、リソソーム蓄積症を有する対象において高レベルのマクロファージによって産生されることが公知である(Guoら、1995、J.Inherit.Metab.Dis.18、717〜722頁;den Tandtら、1996、J.Inherit.Metab.Dis.19、344〜350頁;Dodelson de Kremerら、1997、Medicina(Buenos Aires)57、677〜684頁;Czartoryskaら、2000、Clin.Biochem.33、147〜149頁;Czartoryskaら、1998、Clin.Biochem.31、417〜420頁;Mistryら、1997、Baillieres Clin.Haematol.10、817〜838頁;Youngら、1997、J.Inherit.Metab.Dis.20、595〜602頁;Hollakら、1994、J.Clin.Invest.93、1288〜1292頁参照)。 キトトリオシダーゼは、ゴーシェ患者の治療に対する応答をモニタするために、好ましくは、アンギオテンシン変換酵素および非酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼと組み合わせて測定される。 本発明の併用療法を投与するための方法および製剤には、当技術分野で周知のあらゆる方法および製剤が含まれる(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、1980および次年度、第16編および後編、A.Oslo editor、Easton Pa.;Controlled Drug Delivery、1987、2nd rev.、Joseph R.Robinson&Vincent H.L.Lee編、Marcel Dekker、ISBN:0824775880;Encyclopedia of Controlled Drug Delivery、1999、Edith Mathiowitz、John Wiley&Sons、ISBN:0471148288;米国特許第6,066,626号およびそれに引用されている参考文献を参照;また、以下の節に引用する参考文献を参照)。 本発明に従って、以下の一般的な手法を、リソソーム蓄積症の治療における併用療法のために提供する。 それぞれの一般的な手法は、臨床的な利益を最適化すると同時に、それぞれの療法を単独で使用することに関連する不利益を最小限に抑えるような方式で、酵素補充療法と小分子療法を組み合わせることを含む。 本発明の一実施形態では、酵素補充療法(単独または小分子療法との組合せ)は、治療を開始するため(すなわち、対象を減量させるため)に投与され、小分子療法は、頻繁にERTを静脈内注射する必要なしに、安定な長期治療効果を達成し、維持するために、減量相の後に投与される。 例えば、酵素補充療法は、週1回、2週間ごとに1回、または2カ月ごとに1回、数週間もしくは数カ月間、またはそれより長期にわたり(例えば、脾臓または肝臓などの関与するインジケーター臓器が、サイズの減少を示すまで)、静脈内投与することができる(例えば、1〜2時間かけて)。 さらに、初期の減量治療のERT相は、単独で、または小分子療法と組み合わせて実施することができる。 小分子が経口投与と適合性があり、したがって頻繁な静脈内介入によってさらなる軽減をもたらす場合には、小分子治療成分が特に好ましい。 必要に応じてERTおよびSMTを交互に行うか、またはSMTをERTで補うことによって、それぞれの強度を利用すると同時に、それぞれの療法を単独で使用する場合に関連する欠点に対処する戦略が提供される。 ERTの利点は、減量および/またはより長期ケアのために使用されようとなかろうと、医師の決定を伝えるのに役立つはるかに広範な臨床経験になるということである。 さらに対象は、例えば尿もしくは他の身体試料における生化学的代謝産物をモニタすることによって、または罹患した臓器体積を測定することによって、減量相中にERTで有効に用量設定され得る。 しかしERTの不利益は、基質の一定の再蓄積に起因して必要とされるその投与頻度であり、典型的に週1回または週2回の静脈内注射が必要となる。 小分子療法を使用して、患者における基質の蓄積量を低減し、または基質の蓄積を阻害することによって、ERTの投与頻度を低減することができる。 例えば、週2回の酵素補充療法の投与レジメンは、「ERTの休み」(例えばSMTを使用する)を提供することができ、その結果、頻繁な酵素注射による療法は必要なくなる。 さらに、リソソーム蓄積症を併用療法で治療することによって、相補的な治療手法を提供することができる。 実際、以下の実施例で実証される通り、SMTとERTの併用療法は、治療プラットフォームいずれか単独を上回る著しい改善を提供することができる。 これらのデータは、SMTとERTを使用する併用療法が、付加的かつ相補的であり得ることを示唆している。 一実施形態では、ERTは、減量戦略(すなわち、治療を開始するための)として使用することができ、その後または同時に、本発明の化合物を使用するSMTで補うことができる。 別の実施形態では、患者は、まず本発明の化合物を使用するSMTで治療を受け、その後または同時にERTで補われる。 他の実施形態では、SMTは、リソソーム蓄積症の患者におけるさらなる基質の蓄積(またはERTによる減量後に使用される場合には、基質の再蓄積)を阻害または低減するために使用され、場合により任意のさらなる基質の蓄積を低減するために、必要に応じてERTが提供される。 一実施形態では、本発明は、酵素補充療法の投与と小分子療法の投与を交互に行う工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象の治療のための併用療法を提供する。 別の実施形態では、本発明は、酵素補充療法および小分子療法を同時に投与する工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象の治療のための併用療法を提供する。 本発明の様々な併用療法では、小分子療法の投与は、酵素補充療法の投与の前、それと同時、またはその後に実施できることを理解されよう。 同様に、酵素補充療法の投与は、小分子療法の投与の前、それと同時、またはその後に実施することができる。 本発明の実施形態のいずれかでは、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ(1型、2型および3型)、ニーマン−ピック、ファーバー、G M1 −ガングリオシドーシス、G M2 −ガングリオシドーシス(例えば、GM2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ)、クラッベ、ハーラー−シャイエ(MPS I)、ハンター(MPS II)、サンフィリポ(MPS III)A型、サンフィリポ(MPS III)B型、サンフィリポ(MPS III)C型、サンフィリポ(MPS III)D型、モルキオ(MPS IV)A型、モルキオ(MPS IV)B型、マロトー−ラミー(MPS VI)、スライ(MPS VII)、ムコスルファチドーシス、シアリドーシス、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスIII、ムコリピドーシスIV、ファブリー、シンドラー、ポンペ、シアル酸蓄積症、フコシドーシス、マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、ウォルマン、および神経セロイドリポフスチン症(lipofucsinoses)からなる群から選択される。 さらに、ERTは、有効量の以下の酵素の少なくとも1つを提供する酵素;グルコセレブロシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、セラミダーゼ、G M1 −ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼ、ヘキソサミニダーゼA、ヘキソサミニダーゼB、β−ガラクトセレブロシダーゼ、α−L−イズロニダーゼ、イズロネートスルファターゼ、ヘパラン−N−スルファターゼ、N−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、アセチルCoA:α−グルコサミニドアセチル−トランスフェラーゼ、N−アセチル−α−グルコサミン−6−スルファターゼ、ガラクトサミン−6−スルファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ガラクトサミン−4−スルファターゼ(アリールスルファターゼB)、β−グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼA、アリールスルファターゼC、α−ノイラミニダーゼ、N−アセチル−グルコサミン−1−ホスフェートトランスフェラーゼ、α−ガラクトシダーゼA、α−N−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−グルコシダーゼ、α−フコシダーゼ,α−マンノシダーゼ、アスパルチルグルコサミンアミダーゼ、酸性リパーゼ、パルミトイルタンパク質チオエステラーザ(CLN−1)、PPT1、TPP1、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、NPC1またはNPC2。 本発明によれば、SMTおよび/またはERTは、以下の貯蔵物質;グルコセレブロシド、スフィンゴミエリン、セラミド、G M1 −ガングリオシド、G M2 −ガングリオシド、グロボシド、ガラクトシルセラミド、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、スルファチド、ムコ多糖、シアリルオリゴ糖、糖タンパク質、シアリルオリゴ糖、糖脂質、グロボトリアオシルセラミド、O−連結グリコペプチド、グリコーゲン、遊離シアル酸、フコ糖脂質、フコシルオリゴ糖、マンノシルオリゴ糖、アスパルチルグルコサミン、コレステリルエステル、トリグリセリド、オスミウム酸親和性の顆粒沈着−サポシンAおよびD、ATP合成酵素サブユニットc、NPC1またはNPC2の少なくとも1つを低減する。 本発明の特定の実施形態では、小分子療法は、対象に、有効量の(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートを投与する工程を含む(図2Aを参照)。 他の実施形態では、小分子療法は、対象に、有効量のキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメートを投与する工程を含む(図2Bを参照)。 小分子療法は、対象に、1つまたはそれ以上の化合物を投与する工程を含むことができる。 特定の実施形態では、化合物の少なくとも1つは、図2Aおよび/または2Bに示されるものなどの本発明の化合物である。 酵素補充療法は、望ましくない免疫応答を誘発する場合がある。 したがって、本発明の併用療法の酵素補充療法の成分と一緒に、免疫抑制剤を使用することができる。 このような薬剤は、小分子療法成分と共に使用することもできるが、ここではその介入が必要とされる可能性は一般に低い。 当業者に公知の任意の免疫抑制剤を、本発明の併用療法と一緒に用いることができる。 このような免疫抑制剤には、それに限定されるものではないが、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、CTLA4−Ig、およびエタネルセプトなどの抗TNF剤が含まれる(例えば、Moder、2000、Ann.Allergy 当業者に公知の免疫抑制剤の任意の組合せを、本発明の併用療法と一緒に使用することができる。 特定の実用性がある免疫抑制剤の組合せの1つは、タクロリムス(FK506)とシロリムス(ラパマイシン)とダクリズマブである(抗IL2受容体アルファ−サブユニット抗体)。 この組合せは、ステロイドおよびシクロスポリンの代替として、肝臓を特異的に標的とする場合に有効であることが証明されている。 さらに、この組合せによって上手く膵島細胞を移植できることが、現在示されている。 Denise Grady、The New York Times、Saturday、May 27、2000、A1およびA11頁参照。 A. M. Shapiroら、Jul. 27、2000、「Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid−Free Immunosuppressive Regimen」、N. Engl. J. Med. 343、230〜238頁;Ryanら、2001、Diabetes 50、710〜719頁も参照。 当技術分野で公知の任意の方法による血漿分離交換法(Plasmaphoresis)を使用して、併用療法の様々な成分に対して生じ得る抗体を除去し、または枯渇させることもができる。 本発明と併用される免疫状態のインジケーターには、それに限定されるものではないが、当業者に公知の抗体およびサイトカインのいずれか、例えばインターロイキン、CSFおよびインターフェロンが含まれる(一般に、Leonardら、2000、J.Allergy Clin.Immunol.105、877〜888頁;Oberholzerら、2000、Crit.Care Med.28(4 Suppl.)、N3〜N12頁;Rubinsteinら、1998、Cytokine Growth Factor Rev.9、175〜181頁参照)。 例えば、補充酵素と特異的に免疫反応性がある抗体をモニタして、対象の免疫状態を決定することができる。 24余りの公知のインターロイキンの中でも、特に好ましい免疫状態のインジケーターは、IL−1アルファ、IL−2、IL−4、IL−8およびIL−10である。 コロニー刺激因子(CSF)の中でも、特に好ましい免疫状態のインジケーターは、G−CSF、GM−CSFおよびM−CSFである。 インターフェロンの中でも、1つまたはそれ以上のアルファ、ベータまたはガンマインターフェロンが、免疫状態のインジケーターとして好ましい。 以下の節では、8種類の特定のリソソーム蓄積症(すなわち、ゴーシェ(1型、2型および3型を含む)、ファブリー、ニーマン−ピックB、ハンター、モルキオ、マロトー−ラミー、ポンペおよびハーラー−シャイエ)のために使用できる様々な成分を提供する。 その後の節では、本発明の併用療法の酵素補充療法および小分子療法成分に関するさらなる可能な開示を提示する。 ゴーシェ 前述の通り、ゴーシェ病は、酵素グルコセレブロシダーゼ(ベータ−D−グルコシル−N−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、EC3.2.1.45)の欠損およびグルコセレブロシド(グルコシルセラミド)の蓄積によって引き起こされる。 ゴーシェ病の治療のための本発明の併用療法の酵素補充療法成分のために、満足な投薬レジメンおよび治療に関する他の有用な情報を記載しているいくつかの参考文献が利用可能である(Morales、1996、Gaucher's Disease:A Review、The Annals of Pharmacotherapy 30、381〜388頁;Rosenthalら、1995、Enzyme Replacement Therapy for Gaucher Disease:Skeletal Responses to Macrophage−targeted Glucocerebrosidase、Pediatrics 96、629〜637頁;Bartonら、1991、Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency−−Macrophage−targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease、New England Journal of Medicine 324、1464〜1470頁;Grabowskiら、1995、Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease:Comparative Efficacy of Mannose−terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources、Annals of Internal Medicine 122、33〜39頁;Pastoresら、1993、Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1:Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months、Blood 82、408〜416頁);およびWeinrebら、Am. J. Med. ;113(2):112〜9頁(2002)参照。 一実施形態では、1キログラム当たり2.5単位(U/kg)を週3回から60U/kgを2週間に1回までのERT投薬レジメンが提供され、この場合、酵素は、静脈内注入によって1〜2時間かけて投与される。 グルコセレブロシダーゼの1単位は、1分間で1マイクロモルの合成基質パラ−ニトロフェニル−p−D−グルコピラノシドの加水分解を37℃で触媒する酵素の量と定義される。 別の実施形態では、1U/kgを週3回から120U/kgを2週間に1回までの投薬レジメンが提供される。 さらに別の実施形態では、0.25U/kgを毎日または週3回から600U/kgを2週間〜6週間に1回までの投薬レジメンが提供される。 1991年以来、Genzyme Corporationからアルグルセラーゼ(Ceredase(登録商標))が利用可能になっている。 アルグルセラーゼは、胎盤由来のグルコセレブロシダーゼ改変型である。 1994には、イミグルセラーゼ(Cerezyme(登録商標))も、Genzyme Corporationから利用可能になった。 イミグルセラーゼは、哺乳動物の細胞培養系(チャイニーズハムスター卵巣細胞)の組換え型DNAの発現に由来するグルコセレブロシダーゼ改変型である。 イミグルセラーゼは、4つのN−連結グリコシル化部位を含有する497個のアミノ酸からなるモノマー性糖タンパク質である。 イミグルセラーゼは、理論的に供給に制限がなく、胎盤由来のアルグルセラーゼ(aglucerase)と比較して生物学的汚染物質の発生を低減するという利点を有する。 これらの酵素は、それらのグリコシル化部位で修飾されるとマンノース残基が曝露されるが、この手法は、マンノース−6−リン酸受容体を介するリソソーム標的化を改善するものである。 イミグルセラーゼは、495位の1つのアミノ酸が、アルギニンからヒスチジンに置き換えられていることにより、胎盤性グルコセレブロシダーゼとは異なっている。 これらの生成物のいくつかの投薬レジメンは、有効であることが公知である(Morales、1996、同文献;Rosenthalら、1995、同文献;Bartonら、1991、同文献;Grabowskiら、1995、同文献;Pastoresら、1993、同文献参照)。 例えば、60U/kgを2週間に1回の投薬レジメンは、中程度から重症の疾患を有する対象において臨床的な利益をもたらす。 これらの生成物に関して先に引用した参考文献および添付文書は、追加の投薬レジメンおよび投与情報のために、医師によって閲覧されるべきである。 Genzyme Corporationに譲渡された米国特許第5,236,838号および米国特許第5,549,892号も参照。 前述の通り、ゴーシェ病は、リソソーム酵素グルコセレブロシダーゼ(GC)の欠損から生じる。 ゴーシェ病(1型)の最も一般的な表現型では、病理は細網内皮系および骨格系に限定され、神経障害症状はない。 Barranger、glucosylceramide lipidosis:Gaucher disease. In:Scriver CR BA、Sly WS、Valle D、editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York:McGraw−Hill. 3635〜3668頁(2001)参照。 2型および3型ゴーシェ病に細分される神経障害性ゴーシェ病(nGD)では、グルコセレブロシダーゼ(GC)の欠損によって、グルコシルセラミド(GluCer;GL−1)およびグルコシルスフィンゴシン(GluSph)が脳内に蓄積し、神経機能障害が生じる。 2型ゴーシェ病は、早発し、急速に進行し、内臓および中枢神経系において病理が広範に及び、通常2歳までに死亡することを特徴とする。 亜急性nGDとしても公知の3型ゴーシェ病は、様々な年齢で発症し、様々な重症度および進行速度の中間表現型である。 Goker−Alpanら、The Journal of Pediatrics 143:273〜276頁(2003)。 最近の開発では、2型ゴーシェ病のK14lnl/lnlマウスモデル(以下、「K14マウス」)が生成されており;このマウスモデルは、ヒトの疾患を厳密に再現しており、運動失調、発作、痙縮を示し、わずか14日間まで生存期間の中央値が短縮している。 Enquistら、PNAS 104:17483〜17488頁(2007)。 nGDの患者と同じように、いくつかの疾患マウスモデルは、GC活性の欠損に起因して、脳内に高いレベルのGluCerおよびGluSphを有している。 Liuら、PNAS 95:2503〜2508頁(1998)およびNilsson、J. Neurochem 39:709〜718頁(1982)。 「K14」マウスは、神経障害性の表現型を示しており、これは、神経変性、アストログリオーシス、ミクログリア増殖、ならびに特定の脳領域における高いレベルのGluCerおよびGluSphなどの多くの病理的特徴を、2型ゴーシェ病と共有している。 Enquistら(2007)。 nGDを罹患している患者の臨床的な管理は、2型疾患の重症度、および現在の療法が血液脳関門(BBB)を通過できないことの両方が原因で、担当医にとって困難なものになっている。 非nGDの現在の治療は、組換え型ヒトグルコセレブロシダーゼ(イミグルセラーゼ;Cerezyme(商標))を静脈内送達して欠損酵素を補充するか、またはグルコシルセラミド合成酵素阻害剤を投与して基質(GL−1)生成を減弱するかに頼っている。 しかし、これらの薬物は血液脳関門を通過せず、したがってnGD患者に治療上の利益をもたらすことは期待されない。 診療所における現在の小分子グルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、nGDの神経障害性の表現型に対処している可能性が低い。 2型ゴーシェ病のK14マウスモデルにおける本発明の化合物であるキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(以下、「Gz161」)の評価によって、本発明の化合物が脳内GluCerおよびGluSphを実際に低減し得ることが実証された(実施例122〜125参照)。 本発明の化合物はまた、脳神経病理を低減し、このモデルの生存期間を延長した。 さらに、酵素の補充と小分子による基質低減の両方を使用する組合せの手法は、2型ゴーシェ病のための優れた療法となり得る。 ファブリー 既に記載の通り、ファブリー病は、リソソーム酵素アルファ−ガラクトシダーゼAの欠損によって引き起こされる。 この酵素の欠陥は、アルファ−ガラクトシル末端部分を有するスフィンゴ糖脂質、主にグロボトリアオシルセラミド(GL3またはGb3)の全身沈着をもたらし、それほどではないにしてもガラビオシルセラミドおよび血液型Bのスフィンゴ糖脂質の全身沈着をもたらす。 疾患の進行をモニタし、ある治療様式から別の治療様式にいつ切り替えるかを決定するのに、いくつかのアッセイが利用可能である。 一実施形態では、組織試料におけるアルファ−ガラクトシダーゼAの比活性を決定するためのアッセイを使用することができる。 別の実施形態では、Gb3の蓄積を決定するためのアッセイを使用することができる。 別の実施形態では、医師は、体液における、ならびに血管の血管内皮、周皮細胞および平滑筋細胞のリソソームにおけるスフィンゴ糖脂質基質の沈着についてアッセイすることができる。 疾患管理の有用なインジケーターとなり得る他の臨床徴候には、タンパク尿、または尿中の赤血球もしくは脂質小球などの腎機能障害の他の徴候、および赤血球沈降速度の上昇が含まれる。 また、貧血、血清鉄濃度の低下、高濃度のベータ−トロンボグロブリン、および網状赤血球数の上昇または血小板凝集をモニタすることができる。 実際、当業者に公知の、疾患の進行をモニタするための任意の手法を使用することができる(一般に、Desnick RJら、1995、alpha−Galactosidase A Deficiency:Fabry Disease、In:The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease、Scriverら編、McGraw−Hill、N.Y.、第7編、2741〜2784頁)。 好ましい代理マーカーは、ファブリー病の管理をモニタするための疼痛である。 他の好ましい方法には、体液または生検被験物からの酵素および/または基質の総クリアランスを測定することが含まれる。 ファブリー病における酵素補充療法に好ましい投薬レジメンは、1日おきにi. v. により1〜10mg/kgである。 1日おきから1週間に1回または2週間に1回の頻度でi. v. により0.1〜100mg/kgの投薬レジメンを使用することができる。 ニーマン−ピックB ハーラー−シャイエ(MPS I) ハンター(MPS II) モルキオ(MPS IV) マロトー−ラミー(MPS VI) ポンペ ポンペ病は、酸性アルファ−グルコシダーゼ酵素の不活化およびグリコーゲンの蓄積によって引き起こされる。 酸性アルファ−グルコシダーゼ遺伝子は、ヒトの第17染色体に位置し、GAAと指定されている。 最初に、H. G. Hersが、この疾患の研究に基づいて先天的リソソーム病の概念を提唱し、この疾患をII型グリコーゲン蓄積症(GSD II)と呼んだが、現在は酸性マルターゼ欠損(AMD)とも呼ばれる(Hers、1965、Gastroenterology 48、625頁参照)。 特定の一実施形態では、GAAは、静脈内注入として2週間ごとに体重1kg当たり20mgの投薬量で投与される。 いくつかのアッセイは、ポンペ病の進行をモニタするのに利用可能である。 当業者に公知の任意のアッセイを使用することができる。 例えば、特に生検から得られた心筋、肝臓および骨格筋繊維において、グリコーゲン顆粒のリソソーム内蓄積についてアッセイすることができる。 アルファ−グルコシダーゼ酵素活性はまた、末梢血から得られた生検被験物または培養細胞においてモニタすることができる。 疾患進行の指標として、血清クレアチンキナーゼ(CK)の上昇をモニタすることができる。 血清CKは、乳児発症型の患者では最大10倍上昇することがあり、通常、成人発症型の患者では、それほどの度合いではないが上昇する。 Hirschhorn R、1995、Glycogen Storage Disease Type II:Acid alpha−Glucosidase(Acid Maltase) Deficiency、In:The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease、Scriverら編、McGraw−Hill、N. Y. 、第7編、2443〜2464頁参照。 酵素補充療法 以下の節により、本発明の併用療法の酵素補充療法成分に利用可能な特定の開示および代替の実施形態を記載する。 一般に、本発明の併用療法の酵素補充療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定される。 ゴーシェ病をグルコセレブロシダーゼで治療するための投薬レジメンのいくつかの例は、先に提示されている。 任意のLSDを治療するために、本発明の併用療法の任意の所与のERT成分に合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、公的に利用可能な情報から、例えばそれぞれ特定のLSDに関する節に引用した特定の参考文献を再検討するなどにより、当業者に明らかとなろう。 ERTは、静脈内注入によって患者に投与することができる。 脳室内および/または髄腔内注入を使用して(例えば、静脈内注入に加えて)、CNS徴候を有するリソソーム蓄積症と診断された患者にERTを投与することができる。 本発明の併用療法の酵素補充療法成分において使用すべき酵素を製造するために、当技術分野で公知の任意の方法を使用することができる。 多くのこのような方法は公知であり、それには、限定されるものではないが、Shire plcによって開発された遺伝子活性化技術が含まれる(米国特許第5,968,502号および米国特許第5,272,071号)。 小分子療法 また以下の節により、本発明の併用療法の小分子療法成分に利用可能な特定の開示および代替の実施形態を記載する。 本発明の併用療法の小分子療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定され、治療を受ける特定の蓄積症および特定の罹患した個体の臨床状態に応じて、相当著しく変わると予測される。 任意の蓄積症を治療するために、本発明の任意の併用療法の所与のSMT成分に合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、当業者に周知である。 投薬レジメンのガイダンスは、この主題により当技術分野で周知の多くの参考文献のいずれかから得ることができる。 さらなるガイダンスは、中でも本明細書に引用した特定の参考文献を再検討することによって得ることができる。 一般に、例えば(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメートおよびキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメートなどの本発明の化合物は、スフィンゴ糖脂質経路の病変から生じる実質的に任意の蓄積症(例えば、ゴーシェ、ファブリー、G M1 −ガングリオシドーシスおよびG M2 −ガングリオシドーシス(例えば、GM2活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ))を治療するために、本発明の併用療法において使用することができる。 同様に、アミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、G418)は、早計の終止コドン変異(すなわち、ナンセンス変異)を有する任意の蓄積症の個体のために、本発明の併用療法において使用することができる。 このような変異は、特にハーラー症候群によく見られる。 小分子は、一般に他の療法と比較して容易に血液脳関門を通過することができるので、本発明の併用療法の小分子療法成分は、治療を受ける蓄積症に中枢神経系の徴候がある場合(例えば、サンドホッフ、テイ−サックス、ニーマン−ピックA型、ならびにゴーシェ2型および3型)に特に好ましい。 本発明の併用療法において使用される基質阻害剤の好ましい投薬量は、当業者によって容易に決定される。 特定の実施形態では、このような投薬量は、1日1〜5回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約0.5mg/kg〜約300mg/kg、好ましくは約5mg/kg〜約60mg/kg(例えば、5mg/kg、10mg/kg、15、mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kgおよび60mg/kg)の範囲であり得る。 このような投薬量は、1日1〜5回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約5mg/kg〜約5g/kg、好ましくは約10mg/kg〜約1g/kgの範囲であり得る。 一実施形態では、用量は、約10mg/日〜約500mg/日(例えば、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、110mg/日、120mg/日、130mg/日、140mg/日、150mg/日、160mg/日、170mg/日、180mg/日、190mg/日、200mg/日、210mg/日、220mg/日、230mg/日、240mg/日、250mg/日、260mg/日、270mg/日、280mg/日、290mg/日、300mg/日)の範囲である。 特に好ましい経口用量範囲は、約50mg〜約100mgであり、該用量は1日2回投与される。 本化合物の特定の経口用量範囲は、約5mg/kg/日〜約600mg/kg/日である。 本化合物の特定の経口用量範囲は、約1mg/kg/日〜約100mg/kg/日、例えば1mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、15mg/kg/日、20mg/kg/日、25mg/kg/日、30mg/kg/日、35mg/kg/日、40mg/kg/日、45mg/kg/日、50mg/kg/日、55mg/kg/日または60mg/kg/日、65mg/kg/日、70mg/kg/日、75mg/kg/日、80mg/kg/日、85mg/kg/日、90mg/kg/日、95mg/kg/日または100mg/kg/日である。 複数の治療プラットフォーム(すなわち、酵素補充および小分子療法)を交代で組み合わせることが好ましい。 しかし対象は、必要に応じて臨床医によって決定される通り、両方の手法を重複させることによって治療することもできる。 治療スケジュールの例には、それに限定されるものではないが:(1)SMT、次にERT;(2)ERT、次にSMT;ならびに(3)ERTおよびSMTがおよそ同時に提供されることが含まれ得る。 既に記載の通り、所与の対象における所与の蓄積症の臨床経過により必要に応じて、時間的に重複した治療プラットフォームを実施することもできる。 様々な併用療法の治療間隔は広く変わり得、一般に、貯蔵生成物がどのように侵襲的に蓄積するかに応じて、異なる蓄積症ごとおよび異なる個体ごとに異なることがある。 例えば、ファブリー貯蔵生成物の蓄積は、ポンペにおける急速な貯蓄生成物の蓄積と比較して緩慢なことがある。 特定の個体における特定の蓄積症の用量設定は、疾患進行の臨床徴候および治療の成功をモニタすることによって、当業者によって行われる。 リソソーム蓄積症において蓄積する様々な巨大分子は、均一に分布しないが、それぞれの疾患の特定の好ましい解剖学的部位に沈着する。 しかし、外因的に供給された酵素は、一般に細網内皮系の細胞によって取り込まれ、リソソーム区画に分別され、そこで蓄積した基質を加水分解するように作用する。 さらに、細胞による治療用酵素の取込みは、リソソーム標的化を増大するいくつかの手技によって増強することができる(例えば、Genzyme Corporationに譲渡されたFriedmanら米国特許第5,549,892号参照。この文献は、取り込まれ、リソソームに輸送される細胞表面のマンノース受容体によって認識されるリモデリングされたオリゴ糖側鎖により、改善された薬物動態を有する組換え型グルコセレブロシダーゼを記載している)。 いくつかの治療様式は、他の治療様式よりも良好に、罹患した器官を標的にする。 ファブリーでは、例えば、ERTが満足な臨床成績をもたらすのに十分に腎臓に到達しない場合、SMTを使用して、腎臓における基質レベルを低減することができる。 実施例112および図6Bで実証される通り、SMTは、ERTよりもかなり有効に、ファブリーマウスモデルの尿中Gb3レベル(すなわち、ファブリー患者に蓄積される基質)を低減した。 腎臓は、尿中Gb3の主な供給源であると思われる。 それとは対照的に、図6Bは、ERTが、SMTよりもかなり有効に、血漿中のGb3レベルを低減したことを示している。 これらの結果は、ERTおよびSMTの併用療法が、相補的な治療戦略を提供することを実証しており、この治療戦略は、それぞれの強度を利用し、それぞれの療法を単独で用いることに関連する欠点に対処する。 SMTは、BBBを通過することができるので、ニーマンピックA型および神経障害性ゴーシェ病(nGD)などのCNS徴候を有するLSDを治療するためにERTと組み合わせられると、強力な手法を提供する。 さらに、酵素補充と組み合わせたSMTによる基質の低減は、別個の明確に異なる介入点で貯蔵問題に対処し、それによって臨床成績を増進し得る。 2種類以上の療法の同時または併用投与への言及は、それらの療法が同時に投与されることを必要とするものではなく、対象において同時に作用することを必要とするものであると理解されよう。 〔実施例1〕 〔実施例2〕 一般手順Aを使用して、先の塩化アンモニウム中間体(150mg、0.695mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、キヌクリジン−3−イル2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)プロパン−2イルカルバメート(125mg、54%)を白色固体として得た。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 6.91(dd,J=1.9Hz,1H)、6.87(dd,J=1.9,8.2Hz,1H)、6.75(d,J=8.2Hz,1H)、5.93(s,2H)、5.12(s,1H)、4.69〜4.66(m,1H)、3.26〜2.11(m,7H)、2.03〜1.07(m,4H)、1.63(s,6H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 156.7、147.9、118.0、108.1、106.1、101.2、71.2、55.9、55.3、47.6、46.7、29.9、29.7、25.6、24.8、19.8ppm。 純度:97.5% UPLCMS(210nm);保持時間0.65分;(M+1) 333。 〔実施例3〕 製造物I 製造物J 一般手順Bを使用して、3−イソプロポキシベンゾニトリル(763mg、4.24mmol)を、対応する2−(3−イソプロポキシフェニル)プロパン−2−アミン(362mg、45%)に変換し、透明油として得た。 一般手順Aを使用して、先のアミン(100mg、0.520mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、キヌクリジン−3−イル2−(3−イソプロポキシフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(110mg、61%)を白色固体として得た。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.17(t,J=7.9Hz,1H)、6.92(d,J=7.8Hz,1H)、6.89(t,J=2.1Hz,1H)、6.70(d,J=8.1Hz,1H)、5.38〜5.13(m,1H)、4.58(br s,1H)、4.49(七重線,J=6.1Hz,1H)、3.31〜2.04(m,6H)、2.00〜0.79(m,5H) 1.60(br s,6H)、1.28(d,J=6.1Hz,6H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 158.1、129.5、117.2、113.6、71.1、69.9、55.8、55.4、47.6、46.6、29.4、25.6、24.8、22.3、19.7ppm。 純度:>99.9% UPLCMS(210nm);保持時間0.83分;(M+1) 347。 〔実施例6〕 〔実施例7〕 〔実施例8〕 製造物K 〔実施例10〕 一般手順Cを使用して、キヌクリジン−3−アミン(102mg、0.808mmol)、CDI(131mg、0.808mmol)および2−(ナフタレン−2−イル)プロパン−2−アミン(150mg、0.819mmol)によって、1−(2−(ナフタレン−2−イル)プロパン−2−イル)−3−(キヌクリジン−3−イル)尿素(132mg、49%)を白色固体として得た。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.94〜7.78(m,4H)、7.69(dd,J=2.0,8.7Hz,1H)、7.53〜7.46(m,2H)、4.84(s,1H)、4.23(d,J=8.0Hz,1H)、3.68〜3.54(m,1H)、3.07(ddd,J=2.3,9.3,14.1Hz,1H)、2.61〜2.51(m,2H)、2.42〜2.32(m,1H)、1.95〜1.83(m,2H)、1.75(s,3H)、1.74(s,3H)、1.58〜1.54(m,1H)、1.46〜1.40(m,2H)、1.03〜0.91(m,1H)、0.72〜0.60(m,1H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 157.5、143.7、133.4、132.8、129.3、128.1、127.8、126.9、126.7、124.4、124.0、57.0、55.0、47.1、47.1、46.6、30.5、30.3、26.0、25.9、20.0ppm。 純度:>99.9% UPLCMS(210nm);保持時間0.71分;(M+1) 338。 〔実施例11〕 〔実施例12〕 〔実施例13〕 〔実施例14〕 〔実施例15〕 〔実施例16〕 〔実施例17〕 〔実施例18〕 〔実施例19〕 製造物L 3−アミノ−3−シアノキヌクリジン(100mg、0.661mmol)のCH 2 Cl 2 (5mL)溶液に、3−イソプレニル−α,α−ジメチルベンジルイソシアネート(0.13mL、0.66mmol)を滴下添加した。 反応混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(19:1のCH 2 Cl 2 /7M NH 3 (CH 3 OH))にかけた。 標題生成物を白色固体として得た(155mg、67%)。 1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.52(s,1H)、7.35〜7.25(m,3H)、5.34(s,1H)、5.05(s,1H)、2.60〜3.41(m,6H)、2.25〜2.32(m,1H)、2.13(s,3H)、1.42〜2.10(m,4H)、1.64(s,6H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CD 3 OD)δ 157.0、147.9、144.0、141.4、128.1、124.0、123.4、121.9、121.7、111.5、61.0、55.1、50.4、30.9、23.3、22.5、21.0 19.0ppm。 純度:>99.9% UPLCMS(210nm);保持時間0.82分;(M+1) 353。 製造物M 製造物N 一般手順Fを使用して、先のイソプレニル尿素(150mg、1.19mmol)および水酸化パラジウム(30mg、炭素上20wt%)によって、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−{2−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]プロパン−2−イル}尿素(116mg、77%)をオフホワイト色の固体として得た。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.38〜7.28(m,3H)、7.16(dt,J=6.9,1.6Hz,1H)、4.93(s,1H)、4.26(d,J=7.5Hz,1H)、3.70〜3.58(m,1H)、3.11(ddd,J=14.1,9.4,2.3Hz,1H)、2.90(七重線,J=6.9Hz,1H)、2.71〜2.52(m,4H)、2.31〜2.19(m,1H)、1.98(dd,J=14.2,2.9Hz,1H)、1.61(d,J=2.0Hz,6H)、1.52〜1.43(m,2H)、1.23(d,J=6.9Hz,6H)、1.19〜1.09(m,1H)、0.92〜0.79(m,1H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 157.6、150.1、146.1、129.2、125.8、124.1、123.3、57.1、54.9、47.4、47.0、46.6、34.5、30.7、30.5、26.1、26.0、24.3、24.2、20.3ppm。 純度:94% UPLCMS(210nm);保持時間0.87分;(M+1) 329.3。 〔実施例23〕 〔実施例24〕 〔実施例25〕 〔実施例26〕 〔実施例27〕 〔実施例28〕 〔実施例29〕 〔実施例30〕 〔実施例31〕 〔実施例32〕 〔実施例33〕 〔実施例34〕 〔実施例35〕 〔実施例36〕 〔実施例37〕 〔実施例38〕 〔実施例39〕 〔実施例40〕 〔実施例41〕 〔実施例42〕 〔実施例43〕 〔実施例44〕 製造物O 製造物P 〔実施例47〕 〔実施例48〕 製造物Q 〔実施例50〕 〔実施例51〕 〔実施例52〕 〔実施例53〕 〔実施例54〕 〔実施例55〕 〔実施例56〕 〔実施例57〕 〔実施例58〕 〔実施例59〕 〔実施例60〕 〔実施例61〕 〔実施例62〕 一般手順Aを使用して、2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−アミン(1.0g、4.7mmol)および(S)−キヌクリジン−3−オールによって、(S)−キヌクリジン−3−イル2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イルカルバメート(1.0g、58%)を褐色油として得た。 一般手順Eを使用して、先の臭化物(200mg、0.540mmol)、フェニルボロン酸(133mg、1.10mmol)および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を白色固体として得た(70mg、35%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.60〜7.53(m,4H)、7.47(d,J=8.5Hz,2H)、7.42(t,J=7.5Hz,2H)、7.33(t,J=7.5Hz,1H)、5.26(br s,1H)、4.64(m,1H)、3.33〜3.15(m,1H)、3.10〜2.45(m,5H)、2.40〜1.80(m,2H)、1.78〜1.58(m,7H)、1.55〜1.33(m,2H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 154.5、146.1、140.8、139.5、128.7、127.2、127.1、127.1、125.2、70.9、55.5、55.1、47.4、46.4、31.1、29.5、25.3、24.5、19.5ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.56分;(M+1) 365。 〔実施例63〕 〔実施例64〕 一般手順Aを使用して、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(1.0g、4.7mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、キヌクリジン−3−イル1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル−カルバメート(1.3g、75%)を白色半固体として得た。 一般手順Eを使用して、先のカルバメート(400mg、1.12mmol)、フェニルボロン酸(267mg、2.22mmol)および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を粘性油として得た(100mg、25%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.47(d,J=7.5Hz,2H)、7.43(d,J=8.0Hz,2H)、7.33(t,J=7.5Hz,2H)、7.26〜7.15(m,3H)、5.93(br s,0.6H)、5.89(br s,0.4H)、4.67(m,1H)、3.20〜3.06(m,1H)、2.88〜2.42(m,5H)、1.98〜1.08(m,9H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 155.0、141.0、139.7、138.2、127.7、126.1、126.0、124.8、124.1、70.0、54.5、46.3、45.4、34.1、24.3、23.2、18.3、17.0ppm。 純度:100% LCMC(214nmと254nm);保持時間1.52分;(M+1) 363。 製造物R 一般手順Eを使用して、先のボロン酸(260mg、0.632mmol)、2−ブロモピリジン(149mg、0.941mmol)およびPd 2 (dba) 3 (32.0mg、0.036mmol)によって、標題化合物を白色半固体として得た(70mg、31%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 8.58(d,J=4.5Hz,1H)、7.82(d,J=7.0Hz,2H)、7.66〜7.57(m,2H)、7.23〜7.15(m,2H)、7.11(t,J=5.0Hz,1H)、6.16(br s,0.6H)、5.97(br s,0.4H)、4.63(m,1H)、3.17〜3.02(m,1H)、2.90〜2.38(m,5H)、1.90〜1.10(m,9H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 156.1、155.2、148.6、143.0、136.3、135.7、125.9、124.5、120.9、119.4、70.3、54.6、46.3、45.4、34.1、24.4、23.5、18.5、17.3ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.18(M+H) 364。 〔実施例66〕 〔実施例67〕 〔実施例68〕 〔実施例69〕 製造物S 先のイソシアネート(134mg、0.571mmol)のトルエン15mL溶液に、(S)−3−メチルキヌクリジン−3−アミン(80mg、0.57mmol)を添加した。 得られた混合物を、終夜加熱還流させ、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮して残留物を得、それを逆相クロマトグラフィーによってコンビフラッシュ(水中0〜20%のMeCN)で精製して、標題化合物を白色固体として得た(73mg、33%)。 1 H NMR(500MHz CDCl 3 )δ 7.52〜7.48(m,4H)、7.27〜7.25(d,J=10.0Hz,2H)、7.13〜7.09(m,2H)、5.39(s,1H)、4.78(s,1H)、2.95〜2.71(m,5H)、2.65〜2.64(m,1H)、1.94〜1.93(m,1H)、1.69〜1.68(m,1H)、1.46〜1.38(m,5H)、1.36〜1.33(m,4H)、1.26〜1.23(m,1H)ppm。 13 C NMR(125MHz CDCl 3 )δ 163.5、161.5、157.5、141.5、138.5、136.6、136.6、128.5、128.4、127.2、124.7、115.8、115.6、63.8、52.3、46.6、46.3、34.9、31.0、25.0、23.2、22.5、20.2、20.0ppm。 純度:>99% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.51分;(M+H + ) 394.2。 〔実施例71〕 〔実施例72〕 製造物T 撹拌した2−(5−ブロモチオフェン−3−イル)プロパン−2−オール(8.03g、36.3mmol)の塩化メチレン(80mL)溶液に、ナトリウムアジド(7.08g、109mmol)を添加した後、トリフルオロ酢酸(8.0mL;5〜6分かけて滴下)を添加した。 濃化懸濁液を1.5時間撹拌した後、水(350mL)で希釈し、酢酸エチル(1×200mL)で抽出した。 有機層をNaHCO 3水溶液(1×250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、粗生成物であるアジド生成物を得た。 撹拌したこの物質のTHF(160mL)溶液に、水(11mL)を添加した後、トリフェニルホスフィン(23.8g、90.7mmol)を添加した。 反応物を2日間撹拌した後、濃縮した。 得られた残留物を、酢酸エチル(250mL)に溶解し、1N HCl水溶液(4×75mL)で抽出した。 混合抽出物を、濃NH 4 OHで塩基性にし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。 これらの抽出物を順に乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 得られた琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン/メタノール/アンモニア勾配を使用して精製して、2−(5−ブロモチオフェン−3−イル)プロパン−2−アミンおよびトリフェニルホスフィンオキシド(約70/30比)の混合物を、粘性の琥珀色の油として得た(1.32g、17%)。 撹拌した3−キヌクリジノール(3.00g、23.6mmol)のTHF(100mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(5.94g、29.5)を添加した。 4時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、THFですすぎ、フリット上で家庭用真空装置(house vacuum)により風乾させた。 濾過ケーキを酢酸エチル(150mL)に溶解し、NaHCO 3水溶液(1×150mL)および水(2×150mL)で洗浄した。 有機層を乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、粗生成物である4−ニトロフェニルキヌクリジン−3−イルカーボネート生成物を得、それを次の工程で精製なしに使用した。 撹拌した2−(5−ブロモチオフェン−3−イル)プロパン−2−アミン(0.366g、1.66mmol)のTHF(10mL)溶液に、4−ニトロフェニルキヌクリジン−3−イルカーボネート(0.571g、1.95mmol)および数粒の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを添加した。 混合物を終夜還流させ、濃縮し、酢酸エチル(50mL)とNaHCO 3水溶液(50mL)に分離した。 有機層を再度NaHCO 3水溶液(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 得られた濁った黄色ガム状物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム(chloloform)/メタノール/アンモニア勾配を使用して精製して、キヌクリジン−3−イル(1−(5−ブロモチオフェン−3−イル)シクロプロピル)カルバメートをオフホワイト色の固体として得た(0.305g、49%)。 一般手順Eを使用して、キヌクリジン−3−イル(1−(5−ブロモチオフェン−3−イル)シクロプロピル)カルバメート(0.227g、0.742mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.208g、1.49mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.021g、0.075mmol)、リン酸カリウム(0.866、4.08mmol)および酢酸パラジウム(8.0mg、36μmol)によって、標題化合物を灰色固体として得た(0.142g、49%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.60〜7.45(m,2H)、7.24〜7.19(m,1H)、7.10〜6.97(m,3H)、5.23(br s,1H)、4.72〜4.61(m,1H)、3.30〜3.04(m,1H)、3.03〜2.25(m,5H)、2.09〜1.02(m,11H)ppm。 13 C NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 162.3(d,J=247.1Hz)、154.5、149.8、143.6、130.7、127.4(d,J=8.1Hz)、121.8、118.9、115.8(d,J=21.6Hz)、70.8、55.5、53.4、47.3、46.4、29.0、25.4、24.4、19.4ppm。 純度:95.8% UPLCMS(210nmと254nm);保持時間0.90分;(M+1) 389。 製造物U 製造物V 撹拌したエチル2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)アセテート(6.28g、23.7mmol)のDMF(50mL)溶液に、水素化ナトリウム[鉱物油中60%分散液](2.84g、71.0mmol)を添加した。 泡状混合物を15分間撹拌した後、氷浴で冷却し、ヨードメタン(4.4mL、71mmol)を添加した。 反応物を終夜撹拌し、冷却浴をゆっくり室温に温めた。 次に、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(80mL)と水(200mL)に分離した。 有機層を第2部の水(1×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 得られた琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエートを無色油として得た(4.57g、66%)。 撹拌したエチル2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパノエート(4.56g、15.5mmol)の1:1:1THF/エタノール/水(45mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.93g、69.8mmol)を添加した。 反応物を終夜撹拌し、濃縮し、水(175mL)に再度溶解した。 溶液をエーテル(1×100mL)で洗浄し、1.0N HCl(80mL)を添加することによって酸性にし、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。 混合抽出物を乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸を白色固体として得た(4.04g、98%)。 この物質を、次の工程で精製なしに使用した。 撹拌し冷却した(0℃)2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)−2−メチルプロパン酸(4.02g、15.2mmol)のTHF(100mL)溶液に、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を添加した後、クロロギ酸イソブチル(3.0mL、23mmol)を添加した。 反応物を撹拌し、さらに1時間冷却した後、ナトリウムアジド(1.98g、30.5mmol)の水(20mL)溶液を添加した。 反応物を終夜撹拌し、冷却浴をゆっくり室温に温めた。 次に、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。 混合抽出物を、NaHCO 3水溶液(1×150mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 トルエン(2×50mL)と共に蒸発させた後、得られた白色固体をトルエン(100mL)に溶解し、4時間還流させた。 次に、(S)−3−キヌクリジノール(3.87g、30.4mmol)を添加し、終夜還流させ続けた。 反応物を濃縮し、残留物を、酢酸エチル(100mL)とNaHCO 3水溶液(150mL)に分離した。 有機層を水(1×150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 得られたオフホワイト色の固体を、フラッシュクロマトグラフィーによってクロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して精製して、標題化合物を白色固体として得た(4.34g、73%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.96〜7.88(m,2H)、7.16〜7.04(m,3H)、5.55(br s,1H)、4.69〜4.62(m,1H)、3.24〜3.11(m,1H)、3.00〜2.50(m,5H)、2.01〜1.26(m,11H)ppm。 13 C NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 166.4、165.1、163.8(d,J=250.3Hz)、162.9、155.0、130.1(d,J=3.3Hz)、128.4(d,J=8.5Hz)、115.9(d,J=22.3Hz)、112.5、71.2、55.7、54.2、47.5、46.5、28.0、25.5、24.7、19.6ppm。 純度:100% UPLCMS(210nmと254nm);保持時間0.83分;(M+1) 390。 製造物W 撹拌し冷却した(−78℃)エチル2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アセテート(10.00g、37.69mmol)のTHF(250mL)溶液に、カリウムt−ブトキシドのTHF溶液[1.0M](136mL、136mmol)を15分かけて滴下添加した後、18−クラウン−6(1.6mL、7.5mmol)を添加した。 −78℃でさらに30分間冷却した後、ヨードメタン(8.5mL)を5分かけて滴下添加した。 反応物を撹拌し、さらに2時間冷却した後、水(450mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。 混合抽出物を、ブライン(1×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 得られた褐色油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエートを薄い琥珀色の油として得た(8.64g、78%)。 撹拌したエチル2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(0.900g、3.07mmol)の1:1:1THF/エタノール/水(15mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.451g、10.7mmol)を添加した。 反応物を終夜撹拌した後、濃縮し、水(80mL)に再度溶解した。 溶液をエーテル(1×50mL)で洗浄し、1N HCl(15mL)を添加することによって酸性にし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。 混合抽出物を乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮して、2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸を薄黄金色の固体として得た(0.808g、99%)。 撹拌し冷却した(0℃)2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン酸(0.784g、2.96mmol)のTHF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(0.82mL、5.9mmol)を添加した後、クロロギ酸イソブチル(0.58mL、4.4mmol)を添加した。 反応物を撹拌し、さらに1時間冷却した後、ナトリウムアジド(0.385g、5.92mmol)の水(7mL)溶液を添加した。 反応物を終夜撹拌し、冷却浴をゆっくり室温に温めた。 次に、混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。 混合抽出物を、NaHCO 3水溶液(1×150mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 トルエン(2×30mL)と共に蒸発させた後、得られたオフホワイト色の固体をトルエン(25mL)に溶解し、4時間還流させた。 次に、(S)−3−キヌクリジノール(0.753g、5.92mmol)を添加し、3時間還流させ続けた。 反応物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってクロロホルム/メタノール/アンモニア勾配を使用して精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.793g、69%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.90〜7.81(m,2H)、7.32(s,1H)、7.14〜7.05(m,2H)、5.76(br s,1H)、4.72〜4.65(m,1H)、3.26〜3.10(m,1H)、3.03〜2.37(m,5H)、2.05〜1.23(m,11H)ppm。 13 C NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 177.6、162.6(d,J=248.4Hz)、154.8、153.6、130.8(d,J=3.2Hz)、128.1(d,J=8.1Hz)、115.9(d,J=21.7Hz)、112.2、71.6、55.7、47.4、46.5、29.1、25.4、24.7、19.6ppm。 純度:100% UPLCMS(210nmと254nm);保持時間0.82分;(M+1) 390。 〔実施例77〕 一般手順Gを使用して、4−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル(6.00g、28.7mmol)を、対応する1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミンに変換し、黄色固体として得た(1.8g、26%)。 一般手順Aを使用して、1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(600mg、2.51mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性油として得た(170mg、17%)。 1 H NMR(500MHz,CDC 〔実施例78〕 一般手順Eを使用して、キヌクリジン−3−イル3−ブロモベンジルカルバメート(237mg、0.700mmol)、フェニルボロン酸(171mg、1.4mmol)および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を粘性の半固体として得た(110mg、47%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.57(d,J=7.5Hz,2H)、7.50(m,2H)、7.62〜7.38(m,3H)、7.35(t,J=7.5Hz,1H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、5.32〜5.17(m,1H)、7.78(m,1H)、4.42(d,J=6.0Hz,2H)、3.26(m,1H)、2.95〜2.65(m,5H)、2.05(m,1H)、1.84(m,1H)、1.70(m,1H)、1.58(m,1H)、1.42(m,1H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 155.2、140.7、139.8、138.0、128.1、127.8、126.4、126.1、125.5、125.4、125.3、70.1、54.4、46.2、45.3、44.1、24.3、23.1、18.2ppm。 純度:>98% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.44分;(M+1) 337。 〔実施例79〕 〔実施例80〕 一般手順Hを使用して、2−(3−(ベンジルオキシ)フェニル)酢酸(242mg、1.00mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た(200mg、55%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.42(d,J=7.5Hz,2H)、7.38(t,J=7.5Hz,2H)、7.32(t,J=7.0Hz,1H)、7.24(d,J=7.5Hz,1H)、6.92(s,1H)、6.88(d,J=7.0Hz,2H)、5.30(m,1H)、5.05(s,2H)、4.75(m,1H)、4.32(d,J=6.0Hz,2H)、3.23(m,1H)、2.93〜2.60(m,5H)、2.08〜1.96(m,1H)、1.88〜1.75(m,1H)、1.72〜1.62(m,1H)、1.60〜1.50(m,1H)、1.42〜1.34(m,1H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 159.1、156.3、140.2、136.8、129.7、128.6、128.0、127.5、120.0、114.1、113.6、71.3、70.0、55.5、47.3、46.4、45.0、25.4、24.3、19.3ppm。 純度:>95% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.51分;(M+1) 367 〔実施例81〕 〔実施例82〕 一般手順Hを使用して、2−(3−イソプロポキシフェニル)酢酸(291mg、1.50mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た(120mg、25%)。 1 H−NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.23(t,J=7.5Hz,1H)、6.86〜6.77(m,3H)、5.16〜5.00(m,1H)、4.78(m,1H)、4.55(m,1H)、4.32(d,J=5.0Hz,2H)、3.26(m,1H)、2.95〜2.70(m,5H)、2.10〜2.05(m,1H)、1.90〜1.80(m,1H)、1.75〜1.65(m,1H)、1.63〜1.53(m,1H)、1.47〜1.37(m,1H)、1.33(d,J=5.5Hz,6H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 158.1、156.2、140.1、129.7、119.6、115.2、114.6、71.0、69.8、55.3、47.2、46.3、45.0、25.3、24.1、22.0、19.2ppm。 純度:>90% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.42分;(M+1) 319。 〔実施例83〕 一般手順Hを使用して、2−(3−イソブトキシフェニル)酢酸(208mg、1.00mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た(130mg、39%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.23(t,J=7.5Hz,1H)、6.86〜6.76(m,3H)、5.35〜5.10(m,1H)、4.77(m,1H)、4.31(d,J=5.5Hz,2H)、3.69(d,J=6.5Hz,2H)、3.26(m,1H)、2.95〜2.70(m,5H)、2.10〜2.00(m,2H)、1.88〜1.80(m,1H)、1.75〜1.63(m,1H)、1.62〜1.52(m,1H)、1.45〜1.36(m,1H)、1.01(d,J=6.5Hz,6H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 159.6、156.1、139.9、129.7、119.6、113.9、113.4、74.4、70.9、55.3、47.2、46.3、45.1、28.3、25.3、23.9、19.3、19.1ppm。 純度:>95% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.50分;(M+1) 333。 〔実施例84〕 一般手順Hを使用して、2−(3−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)酢酸(300mg、1.50mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性油として得た(90mg、19%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.24(t,J=7.5Hz,1H)、6.88〜6.78(m,3H)、5.13〜4.95(m,1H)、4.74(m,1H)、4.33(d,J=6.0Hz,2H)、3.79(d,J=7.0Hz,2H)、3.23(m,1H)、2.93〜2.63(m,5H)、2.04〜1.98(m,1H)、1.85〜1.76(m,1H)、1.72〜1.60(m,1H)、1.58〜1.50(m,1H)、1.41〜1.22(m,2H)、0.68〜0.62(m,2H)、0.37〜0.32(m,2H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 158.2、155.5、139.3、128.6、118.6、112.8、112.3、71.7、70.4、54.5、46.2、45.3、43.9、24.4、23.5、18.5、9.3、2.2ppm。 純度:>95% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.44分;(M+1) 331。 製造物X 一般手順Eを使用して、N−(2−(4−ブロモフェニル)プロパン−2−イル)−2−(キヌクリジン−3−イル)アセトアミド(200mg、0.550mmol)、フェニルボロン酸(134mg、1.00mmol)および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を粘性の褐色油として得た(58mg、32%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.58〜7.50(m,4H)、7.44〜7.37(m,4H)、7.31(t,J=7.0Hz,1H)、6.50(s,1H)、3.16(m,1H)、3.02(m,1H)、2.92〜2.78(m,3H)、2.60(m,1H)、2.40〜2.20(m,3H)、1.47〜1.90(m,11H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 170.5、146.1、140.7、139.2、128.8、127.2、127.0 125.2、55.6、53.1、46.8、46.2、40.3、31.7、29.3、29.2、26.0、24.4、19.7ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.55分;(M+1) 363。 〔実施例86〕 一般手順Eを使用して、先のカルバメート中間体(130mg、0.402mmol)、フェニルボロン酸(72mg、0.6mmol)および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を白色固体として得た(75mg、58%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.67(br s,1H)、7.59(d,J=7.5Hz,2H)、7.43(t,J=7.5Hz,2H)、7.41〜7.28(m,4H)、6.77(br s,1H)、4.85(m,1H)、3.30(m,1H)、2.98〜2.75(m,5H)、2.12(m,1H),1.93〜1.68(m,2H)、1.64〜1.55(m,1H)、1.47〜1.40(m,1H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 153.3、142.3、140.7、138.3、129.5、128.8、127.5、127.2、122.3、117.4、72.1、55.4、47.4、46.5、30.9、25.4、24.5、19.5ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.53分;(M+1) 323。 〔実施例87〕 〔実施例88〕 〔実施例89〕 〔実施例90〕 一般手順Eを使用して、キヌクリジン−3−イル3−ブロモフェニルカルバメート、3−エチルフェニルボロン酸および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を白色固体として得た(78mg、56%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.64(br s,1H)、7.43〜7.27(m,6H)、7.24(br s,1H)、7.18(d,J=8.0Hz,1H)、4.85(m,1H)、3.30(m,1H)、2.99〜2.73(m,5H)、2.70(q,J=7.5Hz,2H)、2.12(m,1H)、1.92〜1.84(m,1H)、1.75〜1.67(m,1H)、1.62〜1.55(m,1H)、1.48〜1.38(m,1H)、1.27(t,J=7.5Hz,3H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 153.5、144.8、142.4、140.8、138.4、129.4、128.8、127.1、126.8、124.6、122.3、117.4、72.1、55.4、47.4、46.5、29.0、25.4、24.5、19.5、15.7ppm。 純度:>98% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.66分;(M+1) 351。 〔実施例91〕 一般手順Eを使用して、キヌクリジン−3−イル2−ブロモフェニルカルバメート(130mg、0.400mmol)、フェニルボロン酸(96mg、0.8mmol)および[PdCl 2 (pddf)]CH 2 Cl 2によって、標題化合物を白色固体として得た(112mg、87%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 8.07(br s,1H)、7.55〜7.33(m,6H)、7.25〜7.21(dd,J=7.6と1.6Hz,1H)、7.43(td,J=8.0,1.2Hz,1H)、6.65(br s,1H)、4.78(m,1H)、3.24(m,1H)、2.90〜2.68(m,5H)、2.04(m,1H),1.80〜1.62(m,2H)、1.61〜1.50(m,1H)、1.41〜1.30(m,1H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 151.2、135.9、132.5、129.5、128.0、127.0、126.9、126.2、125.7、121.4、117.9、69.9、53.1、45.1、44.3、23.1、22.3、17.2ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.47分;(M+1) 323。 〔実施例92〕 〔実施例93〕 〔実施例94〕 〔実施例95〕 製造物Y 一般手順Aを使用して、3−イソプロポキシベンゼンアミン(300mg、2.00mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性油として得た(130mg、22%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.20(br s,1H)、7.09(t,J=8.5Hz,1H)、7.05(br s,1H)、6.77(d,J=8.0Hz,1H)、6.51(d,J=8.5Hz,1H)、4.75(m,1H)、4.46(m,1H)、3.26〜3.18(m,1H)、2.92〜2.65(m,5H)、2.04(m,1H)、1.80(m,1H)、1.63(m,1H)、1.52(m,1H)、1.35(m,1H)、1.28(d,J=5.5Hz,6H)ppm。 13 C NMR(125MHz,CDCl 3 )δ 157.5、152.2、138.2、128.7、110.1、109.6、105.1、70.7、68.9、54.3、46.3、45.4、28.7、24.3、23.3、21.0、18.3ppm。 純度:>90% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.43分;(M+1) 305。 〔実施例97〕 一般手順Aを使用して、3−イソブトキシベンゼンアミン(330mg、2.00mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性油として得た(140mg、22%)。 1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ 7.17(t,J=8.0Hz,1H)、7.15(br s,1H)、6.81(d,J=8.5Hz,1H)、6.80(br s,1H)、6.61(d,J=8.5Hz,1H)、4.83(m,1H)、3.71(d,J=6.5Hz,2H)、3.34〜3.21(m,1H)、2.97〜2.72(m,5H)、2.12〜2.04(m,2H)、1.90〜1.84(m,1H)、1.75〜1.67(m,1H)、1.55〜1.63(m,1H)、1.46〜1.38(m,1H)、1.01(d,J=6.5Hz,6H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 159.9、153.4、139.3、129.6、110.6、109.7、105.0、74.4、72.0、55.4、47.3、46.5、28.3、25.4、24.5、19.5、19.3ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.56分;(M+1) 319。 〔実施例98〕 一般手順Aを使用して、3−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンアミン(260mg、1.60mmol)およびキヌクリジン−3−オールによって、標題化合物を粘性油として得た(80mg、16%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.72(br s,1H)、7.14(br s,1H)、7.13(t,J=8.0Hz,1H)、6.85(d,J=8.0Hz,1H)、6.57(dd,J=8.0,2.0Hz,1H)、4.85(m,1H)、3.75(d,J=6.8Hz,2H)、3.35〜3.26(m,1H)、3.05〜2.78(m,5H)、2.18〜2.12(m,1H)、1.97〜1.86(m,1H)、1.80〜1.67(m,1H)、1.66〜1.55(m,1H)、1.52〜1.42(m,1H)、1.26〜1.15(m,1H)、0.61〜0.55(m,2H)、0.31〜0.26(m,2H)ppm。 13 C NMR(100MHz,CDCl 3 )δ 158.6、152.1、138.3、128.6、109.9、108.9、104.0、71.7、69.7、53.8、46.0、45.2、28.7、24.1、22.4、17.8、9.2、2.2ppm。 純度:100% LCMS(214nmと254nm);保持時間1.46分;(M+1) 〔実施例99〕 1−ベンジル−3−(キヌクリジン−3−イル)尿素(260mg、1.00mmol)のDMF(30ml)溶液に、氷浴で冷却しながらNaH[鉱物油中60%分散液](96mg、2.4mmol)を添加した。 得られた混合物を2時間撹拌した後、BrCH 2 CH 2 Br(0.75g、4.0mmol)を注意深く添加した。 反応物を約25℃でさらに18時間撹拌した。 HPLCで分離した後、水層を凍結乾燥させ、分取TLC(CHCl 3 〜CHCl 3中5%MeOH〜CHCl 3中5%2N NH 3 (MeOH))によって精製して、標題化合物を得た(81mg、28%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.19〜7.22(m,4H)、7.11〜7.14(m,1H)、6.09(dd,J=15.2,8.4Hz,1H)、5.45(dd,J=15.6,4.0Hz,1H)、5.30(dd,J=8.0,3.6Hz,1H)、4.17〜4.29(m,4H)、3.66〜3.75(m,2H)、3.47(d,J=12.4Hz,1H)、3.19〜3.27(m,3H)、2.34(br s,1H)、2.22(d,J=2.4Hz,1H)、1.92(br s,2H)、1.75(br s,1H)ppm。 13 C NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 158.9、141.1、140.4、128.7、127.4、127.3、113.6、63.6、57.1、56.0、45.6、43.9、25.2、23.0、18.8ppm。 純度:93.8% HPLCMS(210nm);保持時間1.84分;(M+1) 286。 〔実施例100〕 〔実施例101〕 〔実施例102〕 〔実施例103〕 製造物Z EtOH(10mL)中、メチル2−(キヌクリジン−3−イリデン)アセテート(70mg、0.38mmol)およびPd/C(100mg、20%w/w)の混合物を、H 2 (20psi)の下で室温で18時間撹拌した。 反応溶液を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物であるメチル2−(キヌクリジン−3−イル)アセテート(60mg、85%)を得、それを精製して次の工程で使用した。 メチル2−(キヌクリジン−3−イル)アセテート(1.1g、6.0mmol)および濃HCl[12M]50mLの混合物を、70℃で18時間撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である2−(キヌクリジン−3−イル)酢酸を得、それを精製なしに次の工程で使用した(900mg、86%)。 一般手順Iを使用して、2−(キヌクリジン−3−イル)酢酸(169mg、1.00mmol)および1−p−トリルシクロプロパンアミン(149mg、1.10mmol)によって、標題化合物を白色固体として得た(60mg、18%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.86(s,1H)、6.96〜7.07(m,4H)、3.22〜3.37(m,2H)、2.85〜3.05(m,4H)、2.39〜2.45(m,2H)、2.21(s,3H)、1.45〜1.92(m,5H)、1.07〜1.23(m,5H)ppm。 13 C NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 171.6、139.8、136.1、129.2、125.6、52.1、50.9、46.5、46.0、39.2、34.9、30.8、24.5、21.1、18.7、17.6ppm。 純度:96.2% HPLCMS(210nm);保持時間1.21分;(M+1) 299。 〔実施例105〕 〔実施例106〕 先の化合物(8.5g、48mmol)およびPtO 2 (1.8g、8.0mmol)のEtOH(600mL)溶液を、H 2 1気圧の下で室温で18時間撹拌した。 反応物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、1−(3−イソプロピル−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(5.0g、58%)を得た。 一般手順Iを使用して、(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−酢酸(200mg、1.20mmol)および1−(3−イソプロピル−フェニル)−1−メチル−エチルアミンによって、標題化合物を白色固体として得た(42mg、10%)。 1 H NMR(400MHz,DMSO−d 6 )δ 7.15〜1.20(m,3H)、7.05(d,J=8.4Hz,1H)、3.41〜3.45(m,1H)、3.26(s,2H)、3.15〜3.22(m,2H)、2.71〜2.82(m,2H)、2.41〜2.47(m,3H)、2.05〜2.12(m,1H)、1.79〜1.90(m,4H)、1.61(d,J=8.0Hz,6H)、1.21(d,J=6.4Hz,6H)ppm。 13 C NMR(400MHz,DMSO−d 6 )δ 171.1、148.7、147.3、128.1、123.9、122.8、122.2、55.6、52.1、46.5、45.9、38.8、34.5、30.7、28.9、28.5、23.8、23.4、18.0ppm。 純度:96.8% HPLCMS(210nm);保持時間1.93分;(M+1) 329。 〔実施例107〕 〔実施例108〕 先の酸塩化物(5.00g、27.0mmol)のCH 2 Cl 2 (20ml)溶液に、−70℃でNH 3 /CH 2 Cl 2溶液(200mL)を滴下添加した。 混合物を室温で18時間撹拌し、次に濃縮して3−イソプロピル−ベンズアミド(4.2g、93%)を得た。 先のアミド(4.20g、25.7mmol)のPOCl 3 (36.0g、236mmol)溶液を80℃で18時間撹拌した。 溶液を濃縮し、残留物を水(100mL)に注いだ。 混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Na 2 SO 4で乾燥させ、濃縮して3−イソプロピル−ベンゾニトリル(3.00g、80%)を得た。 一般手順Gを使用して、3−イソプロピル−ベンゾニトリル(3.00g、20.6mmol)を、対応する1−(3−イソプロピル−フェニル)−シクロプロピルアミン(0.80g、22%)に変換した。 一般手順Cを使用して、先のアミン(300mg、1.71mmol)、キヌクリジン−3−アミン(215mg、1.71mmol)およびCDI(290mg、2.05mmol)によって、標題化合物を白色固体として得た(88mg、46%)。 1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.18(t,J=8.0Hz,1H)、7.12(s,1H)、7.01(dd,J=19.2,7.6Hz,2H)、3.74〜3.77(m,1H)、3.18〜3.24(m,1H)、2.71〜2.87(m,5H)、2.42〜2.47(m,1H)、1.63〜1.82(m,4H)、1.45(br s,1H)、1.21〜1.26(m,10H)ppm。 13 C NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 193.0、168.7、160.1、128.2、122.7、121.9、55.3、46.8、46.1、34.1、25.9、25.0、23.5、19.6、18.2ppm。 純度:92.4% HPLCMS(210nm);保持時間2.53分;(M+1) 328。 〔実施例109〕 〔実施例110〕 〔実施例111〕 図2において、黒色矢印は、実証されている経路を示し、灰色矢印は、立証されていない経路である。 α−ガラクトシダーゼAを使用するERTは、Gb3およびlyso−Gb3の両方を分解することが知られている。 したがって、GCS阻害剤を使用するSRTは、lyso−Gb3が、主にGCS依存経路であるGb3の脱アシル化によって生じる場合に、lyso−Gb3の蓄積を制限するのに最も有効であると思われる。 これらの実験は、ファブリー病のマウスモデルにおいて、GCS阻害剤を使用するSRTによってGb3およびlyso−Gb3の両方が低減したことを実証しており、したがって本発明の化合物が、ファブリー患者のための実行可能な治療選択肢として使用できることを支持している。 以下の実験では、マウスに、不断給餌で提供されるペレット食の成分として、GCS阻害剤を約60mg/kg/日の(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(2−(4−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(S)−2−ヒドロキシコハク酸塩(以下「GZ452」)または約300mg/kg/日の(1R,2R)−オクタン酸[2−(2',3'−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ダイオキシン−6'−イル)−2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イルメチル−エチル]−アミド−L−酒石酸塩(以下「GZ638」)のいずれかで投与した。 脂質分析を、Marshallら、PLoS ONE 5:e15033頁(2010)に記載されている通り、ESI/MSによって行った。 以下さらに詳細に論じる通り、マウスが月齢3カ月、8カ月または12カ月のときに治療を開始して、様々な疾患重症度における効率を試験した。 血液および尿を毎月収集し、周期的に収集した組織によって、療法の効率(Gb3およびlyso−Gb3のレベル)を評価するための材料を提供した。 過去の研究では、初期世代のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤(P4様のクラスの)によって、Gb3の蓄積速度を遅延できることが実証されているが、以下に論じる通り、Genz−452による治療は、さらなる蓄積を予防または遅延できただけでなく、被験組織(肝臓、心臓、尿、血漿)におけるGb3およびlyso−Gb3両方の絶対的なレベルを低減することができた。 さらに以下に論じる通り、SMTの効率は、治療を開始するマウスの月齢の影響を受けた。 一般に、マウスの月齢が高いほど、貯蔵されるGb3のレベルが高くなり、したがって類似の治療上の利益を得るには、より長期の治療が必要であった(図4参照)。 その実験および結果を、以下さらに記載する。 GCS阻害剤によるファブリーマウス内臓組織におけるGb3レベルの低減 この実験では、ファブリーマウスを、食事に入れたGCS阻害剤により、月齢8カ月で開始して4カ月間治療した。 本発明者らは、300mg/kg/日のエリグルスタット酒石酸塩(GZ638)(SRT GZ638)が、組織内のさらなるGb3蓄積を阻害するのに有効であることを既に報告した(ここでは、開始レベルUNT(開始)と比較して、Gb3の有意でない変化によって示される)。 図3に示す通り、より強力なGCS阻害剤であるGZ452も評価すると(60mg/kg/日)(SRT−Gz452)、さらなる蓄積を予防するだけでなく、開始レベル(UNT(開始))と比較して貯蔵されたGb3を著しく低減したことが見出された。 同齢の野生型レベル(WT)も示す。 これらの結果は、GZ638が強力なGCS阻害剤であり、ファブリーマウスの内臓組織におけるGb3レベルを有効に低減することを実証している。 低月齢のファブリーマウスと高月齢のファブリーマウスの両方におけるSRTによる尿および血漿中Gb3の低減 この実験では、図4Aおよび4Bに示す通り、ファブリーマウスを、食事に入れたGZ452により、月齢3カ月または月齢8カ月(月齢:)のいずれかで開始して2カ月または4カ月間(Rx:)治療した。 低月齢のマウスおよび高月齢のマウスの尿中Gb3レベルは、SRT治療に同等に応答し、2カ月間の治療により約90%低減した。 Gb3の血漿レベルの方が、治療への応答が遅く、高月齢のマウスは、約50%の低減を達成するのに低月齢のマウスの2倍の治療時間を要した(4カ月対2カ月)。 これらの結果は、GZ638が、低月齢のファブリーマウスおよび高月齢のファブリーマウスの尿および血漿中のGb3レベルを有効に低減することを実証している。 SRTによるファブリーマウス腎臓におけるGb3およびlyso−Gb3両方の低減 この実験では、ファブリーマウスを、食事に入れたGenz−452により、月齢8カ月で開始して4カ月間治療した。 図5に示す通り、腎組織を、同齢の未処理ファブリーマウス(UNT)、GZ452で治療したファブリーマウス(SRT)および野生型対照マウス(WT)の(A)Gb3および(B)lyso−Gb3について分析した。 SRTは、Gb3およびlyso−Gb3の両方について、類似の著しい相対的レベルの低減をもたらした(60〜70%)。 これらの結果は、GZ638が、ファブリーマウスの腎組織におけるGb3およびlyso−Gb3レベルの両方を有効に低減することを実証している。 〔実施例112〕 2カ月後(マウスは月齢5カ月であった)、血漿(図6BのパネルAおよびC)および尿(図6BのパネルBおよびD)を、Gb3(図6BのパネルAおよびB)およびlyso−Gb3(図6BのパネルCおよびD)について分析した。 血漿において、ERTおよびSRTは、Gb3(パネルA)およびlyso−Gb3(パネルC)レベルの両方を低減し、ERTとSRTの組合せは、いずれか単独の治療よりも著しい改善をもたらした。 尿中Gb3レベルは、ERTによっては影響を受けなかったが、SRTによって著しく低下した(パネルB)。 尿中lyso−Gb3も同様に、すべての治療によって低下したが(パネルD)、このことは、尿中Gb3およびlyso−Gb3が、明確に異なる供給源から生じ得ることを示唆している。 これらの研究による結果は、SMTが、腎臓および尿中のGb3を有効に低減したことを示している。 ERTは、血漿におけるGb3をSMTよりも有効に低減したが、最も有効な療法は、2種類の療法の組合せに由来するものであった。 SMT療法も、単独で、またはERTとの組合せにより、lyso−Gb3に影響を及ぼす(蓄積を低減する)ことができた。 〔実施例113〕 〔実施例114〕 〔実施例115〕 新生仔マウスに、体重1グラム当たり体積10μlのキヌクリジン−3−イル(2−(4'−フルオロ−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート(以下「GZ161」)の、毎日5mg/kgの腹腔内注射を、出生後4日目に開始した。 K14マウスおよび野生型同腹仔を、出生後10日目(前駆症状性)および14日目(人道的エンドポイント)に人道的に屠殺して、スフィンゴ糖脂質(GSL)レベルを評価した。 マウスに、用量150mg/kgのペントバルビタール(Euthasol、Virbac Inc、Forth Worth、TX)を投与し、冷却した0.9%NaCl溶液を経心的に灌流させた。 脳を解剖し、分割し;一方の半球をGSL分析のために使用し、他方を4%パラホルムアルデヒドで96時間固定し、組織学的検査のために処理した。 GZ161への出生前曝露によってさらなる利益が達成され得るかどうかを決定するために、妊娠したK14雌性マウスのサブセットに、20mg/kg/日を提供するように算出された製剤を使用してGZ161を食餌に入れて、妊娠期間の最後の5〜7日間に与えた。 GZ161を投与した雌性マウスを、出産後に標準食に切り替え、新生仔に、用量5mg/kg(体重1グラム当たり10μl)のGZ161を、P1で開始して毎日IP注射した。 薬物または標準製剤を投与した雌性マウスから産まれた一組のWT新生仔を、出生直後に屠殺して、GZ161への子宮内曝露が脳内GSLレベルを低減し得るかどうかを決定した。 〔実施例116〕 〔実施例117〕 〔実施例118〕 〔実施例119〕 GFAP染色:パラフィン切片をマウントスライド上に置き、無血清タンパク質ブロック(Dako systems、Glostrup、デンマーク)で10分間ブロックしたBond Polymer Refine IHC系(Leica Microsystems、Wetlzar、ドイツ)を使用して処理し、Dako抗体希釈剤(Dako、Glostrup、デンマーク)による一次抗GFAP抗体の1:1500希釈物中で30分間インキュベートし、Bond Polymer Refine検出キット(Leica Microsystems、Wetzlar、ドイツ)を使用して染色した。 F4/80染色:パラフィン切片をマウントスライド上に置き、Bond Polymer Refine IHC系(Leica Microsystems、Wetlzar、ドイツ)を使用して処理し、ラット抗マウスF4/80抗体(eBioscience、San Diego、CA)またはアイソタイプ対照としてのラットIgG2a(eBioscience、San Diego、CA)の1:2500希釈物中で30分間インキュベートした。 次に、スライドを、ウサギ抗ラット二次抗体(Vector laboratories、Burlingame、CA)の1:250希釈物でインキュベートし、Bond Polymer Refine検出キット(Leica Microsystems、Wetzlar、ドイツ)を使用して染色した。 CD68染色:パラフィン切片をマウントスライド上に置き、Bond Polymer Refine IHC系(Leica Microsystems、Wetlzar、ドイツ)を使用して処理し、ラット抗マウスCD68クローンFA−11抗体(AbD Serotec、Oxford、UK)またはアイソタイプ対照であるラットIgG2a(AbD Serotec、Oxford、UK)の1:2500希釈物で30分間インキュベートした。 次に、スライドを、ウサギ抗ラット二次抗体(Vector laboratories、Burlingame、CA)の1:250希釈物でインキュベートし、Bond Polymer Refine検出キット(Leica Microsystems、Wetzlar、ドイツ)を使用して染色した。 それぞれの染色技術のために、Aperio ScanScope XT系(Aperio Technologies、Vista、CA)を使用して、それぞれの実験群の類似の脳領域から曝露に適合した(exposure−matched)デジタル画像を得た。 染色したスライドを、高分解能でデジタル化し、対象となる6つの領域を、それぞれのスライドにおいて強調し、組織形態計測によって独立に分析した。 陽染性の領域および核を決定し、量的データを一元配置分散分析によって分析した後、Graph Pad 〔実施例119〕 〔実施例120〕 〔実施例121〕 図9のパネルCは、神経障害性ゴーシェ病の先のマウスモデルと一致して(Liuら、PNAS 95:2503〜2508頁(1998))、出生時のリゾスフィンゴ糖脂質GluSphが、WTマウスよりもK14マウスモデル脳内の方が20倍を超えて高かったことを示している。 GluSphは、出生後最初の2週間にわたって増大した状態が持続し、末期に屠殺された動物においてはさらに一層増大していた(図9のパネルC)。 K14マウスのWT同腹仔では、GluSphレベルは、検出の閾値未満であった(組織1mg当たり0.3ng)。 図9のパネルDは、K14マウスでは、これらのスフィンゴ糖脂質およびリゾスフィンゴ糖脂質の上昇が、脳重量に対して影響を及ぼさないと思われる(WTマウスの上昇と比較して)ことを示している。 GluSphの公知の毒性を考慮すると、K14マウス脳へのこれらの基質の蓄積を低減することを対象とした治療戦略は、疾患の病理学的特徴および動物の生存期間に対して影響を及ぼすと期待することができる。 〔実施例122〕 〔実施例123〕 〔実施例124〕 〔実施例125〕 先の実験では、K14マウスにおいて、GCを新生仔(P1〜P3)に脳室内注射すると、生存期間の中央値をさらに一層、すなわち23日まで延長できたことが示された(Cabrera−Salazarら(2010))。 GCおよびGZ161は共に、同じスフィンゴ糖脂質、すなわちGluCerのレベルを低減する潜在可能性を有するので(GCはGluCerを分解することによって;GZ161はGluCerの合成を阻害することによって)、本発明者らは、Gz161とGCの脳室内(ICV)投与との組合せが、個々の薬剤のいずれかから得られる生存時間の利益よりも優れた利益をもたらし得るかどうかについても求めた。 図14は、ICVによるGC(P1、2、3における)と毎日のIPによるGz161との組合せが、生存期間の中央値を26日まで延長し、GZ161単独またはICVによるGCを著しく超えた(p=0.0007)ことを実証している。 したがって、GZ161の全身投与は、ICVによるGCに付加的効果があると思われ、さらなる生存時間の利益をもたらす。 〔実施例126〕 これらのデータは、新生仔K14マウスにGZ161を全身(IP)投与すると、基質負荷が著しく低下し、疾患の病理学的特徴が回復し、生存期間の中央値が延長することを、質的かつ量的に示している。 GZ161の全身投与をICVによるrhGCの送達と組み合わせると、生存期間がさらに延長したが、このことは、このような組合せが、nGD患者において単剤療法のいずれか単独よりも有効となり得ることを含意している。 GZ161が、明らかにBBBを通過し、その標的酵素、グルコシルセラミド合成酵素を阻害することができるというこれらの研究による含意を考慮すると、この分子を使用して、GluCerの下流で基質が蓄積されることから生じる他のLSDを治療することもできるとみなすのが妥当である。 現在の研究では、GluCerおよびGluSphが、WTマウスと比較すると相対的に高レベルで発症マウス脳内で産生される時間枠の中でK14マウスにGZ161が投与されたことに留意することが重要である(図9);Brenkertら、1972)。 GZ161による毎日のIP治療は、K14脳内のGluCerおよびGluSphレベルを低減するのに成功したが、正常化するには至らなかった(図10)。 GluSphおよびガラクトシルスフィンゴシンなどの他のリゾスフィンゴ脂質が、炎症性メディエーターの産生を開始することによってCNS病理の一因になり得ることを示唆するいくつかの証拠がある。 Giriら、Journal of lipid research 47:1478〜1492頁(2006)およびGralerら、Molecular and まとめると、ここで示されたK14マウスモデルにおける前臨床結果は、GZ161の投与によって、2型および3型ゴーシェ病患者における疾患の進行および神経学的症状が緩和され得ることを示唆している。 しかし、症候性2型患者におけるこのような治療手法の潜在的な利益を予測することは、該患者の脳が、出生前生活に既に非常に高レベルのGluSphを含有することが知られていることから困難である。 Goker−Alpanら、The Journal of Pediatrics 143:273〜276頁(2003)。 3型ゴーシェ病は、GluSphの脳内レベルが低く(Nilsson、J Neurochem 39:709〜718頁(1982))、疾患の進行が、表現型連続体の一部であるにもかかわらず緩慢であり(Goker−Alpanら(2003))、ある場合には、患者が神経障害性の表現型を発症する前に変異分析によって同定され得ることから(Idaら、Human Genetics 105:120〜126頁(1999))、より治療しやすい場合がある。 今回の結果に基づくと、これらの患者を治療するには、早期の積極的手法が必要になると思われる。 グルコシルセラミド合成酵素の小分子阻害剤は、包括的手法の1つの武器になり得る。 〔実施例127〕 |