Anti-viral compound |
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申请号 | JP2013533986 | 申请日 | 2011-10-12 | 公开(公告)号 | JP2013539791A | 公开(公告)日 | 2013-10-28 |
申请人 | アッヴィ・インコーポレイテッド; | 发明人 | デイゴーイ,デイビツド・エイ; ケイテイ,ウオーレン・エム; ハツチンス,チヤールズ・ダブリユ; ドナー,パメラ・エル; クリユーガー,アラン・シー; ランドルフ,ジヨン・テイー; モツター,クリストフアー・イー; ネルソン,リサ・テイー; パテル,サツチエル・ブイ; マツレンコ,マーク・エイ; ケデイー,ライアン・ジー; ジンカーソン,タミー・ケイ; ガオ,イー; リウ,ダーチユン; プラツト,ジヨン・ケイ; ロツクウエイ,トツド・ダブリユ; マーリング,クラレンス・ジエイ; ハツチンソン,ダグラス・ケイ; フレンテ,チヤールズ・エイ; ワグナー,ロルフ; テユフアノ,マイケル・デイー; ベテベナー,デイビツド・エイ; サリス,キヤシー; ウオーラー,ケビン・アール; ワゴー,シーブル・エイチ; カリフアノ,ジーン・シー; リー,ウエンケ; カスピ,ダニエル・デイー; ベリツツイ,メアリー・イー; キヤロル,ウイリアム・エイ; | ||||
摘要 | Compounds effective in inhibiting replication of Hepatitis C virus (“HCV”) are described. This invention also relates to processes of making such compounds, compositions comprising such compounds, and methods of using such compounds to treat HCV infection. | ||||||
权利要求 | 下記式Iを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 XはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く; L 1およびL 2はそれぞれ独立に、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され、該C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンはそれぞれ、独立に各場合で、1以上のR Lによって置換されていても良く; L 3は、結合または−L S −K−L S ′−であり、Kは結合、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O) 2 −、−S(O) 2 O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−C(O)N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−または−N(R B )S(O)N(R B ′)−から選択され; AおよびBはそれぞれ独立にC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、およびそれぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く; Dは、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、および1以上のR Aで置換されていても良く;またはDはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、該C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環はJで置換されており、および1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、および1以上のR Aで置換されていても良く、またはJは−SF 5であり;またはDは水素またはR Aであり; Yは−T′−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D 、−T′−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−L K −T−R D、または−L K −Eから選択され; R 1およびR 2はそれぞれ独立にR Cであり、およびR 5はR Bであり;またはR 1はR Cであり、R 2およびR 5は該R 2およびR 5が結合している原子と一体となって3から12員の複素環を形成しており、該3から12員の複素環は1以上のR Aで置換されていても良く; R 3 、R 4 、R 6およびR 7はそれぞれ独立にR Cであり;またはR 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7は、該R 4およびR 7が結合している原子と一体となって、3から12員の炭素環または複素環を形成しており、該3から12員の炭素環または複素環は1以上のR Aで置換されていても良く; Zは−T′−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−T′−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−L K −T−R Dまたは−L K −Eから選択され; R 8およびR 9はそれぞれ独立にR Cであり、およびR 12はR Bであり;またはR 8はR Cであり、R 9およびR 12は該R 9およびR 12が結合している原子と一体となって3から12員の複素環を形成しており、該3から12員の複素環は1以上のR Aで置換されていても良く; R 10 、R 11 、R 13およびR 14はそれぞれ独立にR Cであり;またはR 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14は該R 11およびR 14が結合している原子と一体となって3から12員の炭素環または複素環を形成しており、該3から12員の炭素環または複素環は1以上のR Aで置換されていても良く; TおよびT′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−L S −、−L S −M−L S ′−または−L S −M−L S ′−M′−L S ″−から選択され、MおよびM′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O) 2 −、−S(O) 2 O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−C(O)N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−、−N(R B )S(O)N(R B ′)−、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され、C 3 −C 12炭素環および3から12員の複素環はそれぞれ独立に各場合で、1以上のR Aによって置換されていても良く; L Kは独立に各場合で、結合、−L S −N(R B )C(O)−L S ′−または−L S −C(O)N(R B )−L S ′−;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレン;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Aによって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され; Eは独立に各場合でC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され、および独立に各場合で、1以上のR Aによって置換されていても良く; R Dはそれぞれ独立に各場合で、水素またはR Aから選択され; R Aは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eから選択され、2個の隣接するR Aは該2個の隣接するR Aが結合している原子および該2個の隣接するR Aが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く; R BおよびR B ′はそれぞれ独立に各場合で、水素;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R BまたはR B ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R Cは独立に各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R Cにおける各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R Eは独立に各場合で、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 N(R S R S ′)、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−OS(O)−R S 、−OS(O) 2 −R S 、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−OC(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−OC(O)N(R S R S ′)、−N(R S )S(O)−R S ′、−S(O)N(R S R S ′)、−P(O)(OR S ) 2 、または−C(O)N(R S )C(O)−R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR S 、または−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択され; R Fは独立に各場合で、それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を含みおよび1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 10アルキル、C 2 −C 10アルケニルまたはC 2 −C 10アルキニル;または−(R X −R Y ) Q −(R X −R Y ′)から選択され、Qは0、1、2、3または4であり、各R Xは独立にO、SまたはN(R B )であり、各R Yは独立にC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンであり、該C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各R Y ′は独立にC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、該C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く; R Lは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)または−N(R S )C(O)R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択され;2個の隣接するR Lは、該2個の隣接するR Lが結合している原子および該2個の隣接するR Lが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く; L S 、L S ′およびL S ″はそれぞれ独立に各場合で、結合;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され; R S 、R S ′およびR S ″はそれぞれ独立に各場合で、水素;それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R S 、R S ′またはR S ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。] 下記式I Eを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 Xは、4から8員の複素環であり、および1以上のR Aで置換されていても良く; L 1およびL 2はそれぞれ独立に、結合またはC 1 −C 6アルキレンから選択され、該C 1 −C 6アルキレンは独立に各場合で、1以上のハロ、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルによって置換されていても良く; L 3は結合またはC 1 −C 6アルキレンであり; AおよびBはそれぞれ独立にフェニル、ピリジニル、チアゾリルまたは DはC 6 −C 10炭素環または5から12員の複素環であり、該C 6 −C 10炭素環または5から12員の複素環はそれぞれ1以上のR Mで置換されていても良く; Yは、−T′−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dであり; Zは、−T′−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dであり; R 1は、水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R 2およびR 5はそれぞれ独立に水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR 2およびR 5は該R 2およびR 5が結合している原子と一体となって、3から12員の複素環を形成しており、該3から12員の複素環は1以上のR Aで置換されていても良く; R 8は、水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R 9およびR 12はそれぞれ独立に水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR 9およびR 12は該R 9およびR 12が結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており; Tは独立に各場合で、結合または−C(O)−L S ′−から選択され; T′は独立に各場合で、結合、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−または3から12員の複素環から選択され、3から12員の複素環は独立に各場合で1以上のR Aによって置換されていても良く; R Dはそれぞれ独立に各場合で、水素またはR Aから選択され; R Aは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eから選択され; R BおよびR B ′はそれぞれ独立に各場合で、水素;または独立に各場合でハロゲンまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R BまたはR B ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R Eは独立に各場合で、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 N(R S R S ′)、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−OS(O)−R S 、−OS(O) 2 −R S 、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−OC(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−OC(O)N(R S R S ′)、−N(R S )S(O)−R S ′、−S(O)N(R S R S ′)、−C(O)N(R S )C(O)−R S ′または=C(R S R S ′);またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され; R Lは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)または−N(R S )C(O)R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され; L Sは独立に各場合で、結合;またはそれぞれ独立にハロゲンで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され; L S ′は独立に各場合で、結合;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され; R S 、R S ′およびR S ″はそれぞれ独立に各場合で、水素;それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から12員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から12員の炭素環または複素環から選択され;R S 、R S ′またはR S ″における各3から12員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R Mは独立に各場合で、 ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、SF 5 、−N(R S R S ′)、−O−R S 、−OC(O)R S 、−OC(O)OR S 、−OC(O)N(R S R S ′)、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−S(O)N(R S R S ′)、−SR S 、−Si(R S ) 3または−P(O)(OR S ) 2 ; それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−N(R S R S ′)、−O−R S 、−OC(O)R S 、−OC(O)OR S 、−OC(O)N(R S R S ′)、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−S(O)N(R S R S ′)、−SR Sまたは−P(O)(OR S ) 2から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または G 2から選択され、G 2はC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、該C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環はそれぞれ独立に各場合で1以上のR G2によって置換されていても良く、および各R G2は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−O−R S 、−C(O)OR S 、−C(O)R S 、−N(R S R S ′)または−L 4 −G 3から選択され; L 4は、結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレン、C 2 −C 6アルキニレン、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−または−N(R B )S(O)N(R B ′)−であり; G 3は、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、および1以上のR G3で置換されていても良く;および R G3はそれぞれ独立に、各場合で、ハロゲン、−C 1 −C 6アルキル、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6ハロアルキル、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 ] Aが Aが Xが Xが Xが R 1が水素であり、R 2およびR 5は該R 2およびR 5が結合している原子とともに Xが R 1が水素であり、R 2およびR 5は該R 2およびR 5が結合している原子とともに、 下記式I Bを有する化合物または該化合物の医薬として許容される塩。 R C ′はそれぞれ独立にR Cから選択され; R D ′はそれぞれ独立にR Dから選択され; R 2およびR 5はR 2およびR 5が結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており; R 9およびR 12はR 9およびR 12が結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており; XはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く; L 1およびL 2はそれぞれ独立に、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され、該C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンはそれぞれ、独立に各場合で、1以上のR Lによって置換されていても良く; L 3は、結合または−L S −K−L S ′−であり、Kは結合、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O) 2 −、−S(O) 2 O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−C(O)N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−または−N(R B )S(O)N(R B ′)−から選択され; Aは Bは、 Dは、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く; Tはそれぞれ独立に各場合で、結合、−L S −、−L S −M−L S ′−または−L S −M−L S ′−M′−L S ″−から選択され、MおよびM′はそれぞれ独立に各場合で結合、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O) 2 −、−S(O) 2 O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−C(O)N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−、−N(R B )S(O)N(R B ′)−、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され、C 3 −C 12炭素環および3から12員の複素環はそれぞれ独立に各場合で、1以上のR Aによって置換されていても良く; R Dはそれぞれ独立に各場合で、水素またはR Aから選択され; R Aは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eから選択され、2個の隣接するR Aは該2個の隣接するR Aが結合している原子および該2個の隣接するR Aが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く; R BおよびR B ′はそれぞれ独立に各場合で、水素;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R BまたはR B ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R Cは独立に各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R Cにおける各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く; R Eは独立に各場合で、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 N(R S R S ′)、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−OS(O)−R S 、−OS(O) 2 −R S 、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−OC(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−OC(O)N(R S R S ′)、−N(R S )S(O)−R S ′、−S(O)N(R S R S ′)、−P(O)(OR S ) 2または−C(O)N(R S )C(O)−R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択され; R Fは独立に各場合で、それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を含み1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 10アルキル、C 2 −C 10アルケニルまたはC 2 −C 10アルキニル、;または−(R X −R Y ) Q −(R X −R Y ′)から選択され、Qは0、1、2、3または4であり、各R Xは独立にO、SまたはN(R B )であり、各R Y 、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各R Y ′は独立にC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く; R Lは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)または−N(R S )C(O)R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択され;2個の隣接するR Lが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く; L S 、L S ′およびL S ″はそれぞれ独立に各場合で、結合;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され; R S 、R S ′およびR S ″はそれぞれ独立に各場合で、水素;それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R S 、R S ′またはR S ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。] Xが 本明細書に記載の図式、一般手順または実施例のいずれかに記載の段階を含む、本発明の化合物の製造方法。 本明細書に記載の図式、一般手順または実施例のいずれかに記載の中間体。 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。 請求項15に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。 請求項17に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。 請求項19に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{5−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメートまたは該化合物の医薬として許容される塩。 請求項21に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。 |
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说明书全文 | 本願は、2011年5月4日出願の米国特許出願第13/100,827号、25、2011年2月25日出願の米国特許仮出願第61/446,800号、2010年12月9日出願の米国特許出願第12/964,027号および2010年10月13日出願の米国特許出願第12/903,822号からの優先権を主張するものであり、それらはいずれも参照によって全内容が本明細書に組み込まれる。 本発明は、C型肝炎ウィルス(「HCV」)の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。 本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにHCV感染を治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。 HCVは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するRNAウィルスである。 エンベロープを持ったHCVビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含む。 その読み取り枠は、約9500個のヌクレオチドを含み、約3000個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。 そのポリタンパク質は、コアタンパク質、外膜タンパク質E1およびE2、膜結合タンパク質p7および非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AおよびNS5Bを含む。 非構造タンパク質NS5Aは、基本的にリン酸化型および過リン酸化型で存在する膜結合リンタンパク質である。 それはHCV複製の必須成分であり、ウィルスライフサイクルの各種段階で複数の機能を発揮すると考えられている。 全長NS5Aタンパク質は、3種類のドメイン−すなわちドメインI、ドメインIIおよびドメインIIIを含む。 ドメインI(残基1から213)は、亜鉛結合モチーフおよび膜結合を促進することができる両親媒性N末端へリックスを含む。 ドメインII(残基250から342)は、タンパク質キナーゼPKRおよびPI3KならびにNS5Bとの相互作用などの制御機能を有し、インターフェロン感受性決定領域も含む。 ドメインIII(残基356から447)は、感染性ビリオン組立において役割を果たすものであり、ドメイン内のリン酸化によって調節することができる。 NS5Aは、HCVを治療するための有望な治療標的であることが確認されている。 本発明は、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FおよびI Gの化合物ならびにこれらの医薬として許容される塩を特徴とする。 これらの化合物および塩は、HCVの複製を阻害することができることから、HCV感染を治療する上で有用である。 本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物も特徴とする。 その組成物は、HCVヘリカーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCV NS5A阻害薬、CD81阻害薬、サイクロフィリン阻害薬または内部リボソーム侵入部位(IRES)阻害薬などの別の治療剤も含むことができる。 本発明はさらに、HCV複製を阻害するための本発明の化合物もしくは塩の使用方法も特徴とする。 その方法は、HCVウィルス感染した細胞を本発明の化合物または塩と接触させることで細胞でのHCVウィルスの複製を阻害する段階を有する。 さらに本発明は、HCV感染を治療する上での本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物の使用方法を特徴とする。 その方法は、処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物を投与することで、その患者でのHCVウィルスの血中レベルもしくは組織レベルを低下させる段階を有する。 本発明は、HCV感染治療用の医薬品を製造する上での本発明の化合物または塩の使用をも特徴とする。 さらに本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法を特徴とする。 本発明の他の特徴、目的および利点は、下記の詳細な説明で明らかである。 しかしながら理解すべき点として、下記の詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。 本発明の範囲内での各種の変更および修正については、詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。 Tellinghuisen et al. , Nature 435:374−379(2005)には、2個のNS5Aモノマーが分子のN末端付近での接触を介して二量体として充填されているNS5Aタンパク質の結晶構造が記載されている。 WO2006093867では、コンピュータモデリングと組み合わせてNS5Aタンパク質の結晶構造を用いてNS5A阻害薬の設計または選択を行うことが想定されている。 NS5Aタンパク質との相互作用を向上させるため、多くのNS5A阻害薬が、二量体構造または二量体様構造を有するよう設計されている。 例えば、WO2006133326(BMS)には、下記式: 上記式に対するある種の変更も提供されている。 例えば、WO2010065681(Presidio)には下記式: k 、−N(R N )−および−CR′ 2 −から選択され;WO2010091413(Enanta)およびUS20100266543(Enanta)には下記式: 3 −C 8シクロアルキルまたはC 3 −C 8シクロアルケニルであり、選択された置換基で置換されていても良く;US20100221215(Enanta)には下記式: 3 −C 8シクロアルキルまたはC 3 −C 8シクロアルケニルから選択され、Dは非存在であるか置換されていても良い脂肪族基であり、Tは非存在であるか置換されていても良い0から8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり、Eは非存在であるか独立に置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され、D、EおよびTのうちの1個または2個が非存在である。 表1から4において、異なるNS5A化合物の抗ウィルス活性を比較している。 これらの表によってわかるように、WO2010065681(Presidio)WO2010096777(Presidio)、WO2010096462(Enanta)、US20100266543(Enanta)、WO2010096462(Enanta)およびUS20100266543(Enanta)によって概括的に包含されるいくつかの化合物が、BMS出願に記載の相当する化合物と比較して匹敵するかそれより低い抗HCV活性を有するように思われる。 WO2010065681(Presidio)、WO2010096777(Presidio)、WO2010096462(Enanta)、US20100266543(Enanta)、WO2010096462(Enanta)およびUS20100266543(Enanta)でも、これら化合物についてはBMS出願に記載のものに勝る利点は確認されていない。 (BMS−790052)では、イミダゾール部分間のビフェニル連結基を用いている。 WO2008021927(BMS)を参照する。 異なるHCV遺伝子型に対するBMS−790052のEC 50値が、ネトルス(Nettles)ら(Nettles et al., ″BMS−790052 is a First−in−class Potent Hepatitis C Virus (HCV) NS5A Inhibitor for Patients with Chronic HCV Infection: Results from a Proof−of−concept Study″, 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (Oct 31−Nov 1 2008, San Francisco, CA; www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_06.htm))によって示されている。 具体的には、ネトルス(Nettles)らは、HCV遺伝子型1a、1b、3a、4aおよび5aに対するBMS−790052のEC 50値が、それぞれ0.05、0.009、0.127、0.012、および0.033nMであることを認めている。 Gao et al. , Nature 465:96−100(2010)も参照。 表1中の化合物は、イミダゾール部分間に異なる連結基を用いている。 表1には、5%(体積比)ウシ胎仔血清(FBS)存在下に個々のレプリコンアッセイを用いて調べた場合のこれら化合物のEC 50値を示してある。 BMS−790052と比較すると、ビフェニル連結基を他の連結基に置き換えることで、各種HCV遺伝子型に対する化合物の活性を大幅に低下させることができる。 表2では、置換されていないベンズイミダゾールを含む化合物をハロ置換されたベンズイミダゾールを含む化合物を比較している。 FBSの非存在下に野生型レプリコン類(例えば、1bWTまたは1aWT)ならびに特異的NS5A突然変異(例えば、1bL28T、1bY93H、1aL31V、1aY93C、1aM28V、または1aQ30E)を含むレプリコンを用いて、抗ウィルス活性を評価した。 置換されていないベンズイミダゾールを含む基準化合物と比較して、置換されたベンズイミダゾールを含む化合物は概して、これらHCVウィルスの多くに対して匹敵するまたは低い活性を示した。 本発明では驚くべきことに、ハロ置換されたベンズイミダゾールを有する化合物(例えば、 ベンズイミダゾール部分間のフェニル連結基をピロリジニル連結(例えば、 表3では、ベンズイミダゾール部分間に異なる連結基を有する化合物を比較している。 抗ウィルス活性は1aおよび1bレプリコンアッセイを用いて求めた。 「HP」は、ヒト血漿を指す。 ピロリジニル連結基を含む化合物は、ピリジニル連結基を含む化合物と比較してかなり低い抗HCV活性を示した。 US20100068176(BMS)で用いられているフェニル連結基( 表4にはさらに、フェニル連結基をピロリジニル連結基に置き換えた場合に、HCVに対する化合物の活性が大幅に低下し得ることが示されている。 表4中の化合物は、ピロリジニル連結基を含み、200nMを超えるEC 50値を有する。 それに比べて、ビフェニル連結基を含むBMS−790052は、0.2nM以下のEC 50値を有する。 Nettlesらの上記文献を参照。 従って、表3および4には、二量体または二量体様NS5A阻害薬における置換されていないピロリジニル連結基の使用によって低い抗HCV活性となり得ることが明瞭に示されている。 予想外に、ピロリジニル連結基中の窒素原子が炭素環または複素環で置換された場合、その化合物の抗ウィルス活性が劇的に改善され得ることが発見された。 表5には、ピロリジニル連結基が置換された炭素環または複素環で置換されている化合物の抗HCV活性を示してある。 留意すべき点として、 表5には、炭素環上の別のハロ置換/ピロリジニル連結基上の複素環置換基が化合物の抗HCV活性を大幅に改善し得ることも示されている(例えば、実施例4.25と実施例3.20または実施例5.1とを比較)。 本発明は、式Iを有する化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く;
1およびL 2はそれぞれ独立に、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され、それらはそれぞれ、独立に各場合で、1以上のR Lによって置換されていても良く;
3は、結合または−L S −K−L S ′−であり、Kは結合、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O) 2 −、−S(O) 2 O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−C(O)N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−または−N(R B )S(O)N(R B ′)−から選択され;
3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、それぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く;
3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く;またはDはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、それはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、またはJは−SF 5であり;またはDは水素またはR Aであり;
1 R 2 )N(R 5 )−T−R D 、−T′−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−L K −T−R D、または−L K −Eから選択され;
1およびR 2はそれぞれ独立にR Cであり、R 5はR Bであり;またはR 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって3から12員の複素環を形成しており、それは1以上のR Aで置換されていても良く;
3 、R 4 、R 6およびR 7はそれぞれ独立にR Cであり;またはR 3およびR 6がそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、3から12員の炭素環または複素環を形成しており、それは1以上のR Aで置換されていても良く;
8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−T′−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−L K −T−R Dまたは−L K −Eから選択され;
8およびR 9はそれぞれ独立にR Cであり、R 12はR Bであり;またはR 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって3から12員の複素環を形成しており、それは1以上のR Aで置換されていても良く;
10 、R 11 、R 13およびR 14はそれぞれ独立にR Cであり;またはR 10およびR 13がそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって3から12員の炭素環または複素環を形成しており、それは1以上のR Aで置換されていても良く;
S −、−L S −M−L S ′−または−L S −M−L S ′−M′−L S ″−から選択され、MおよびM′はそれぞれ独立に各場合で、結合、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−OS(O)−、−OS(O) 2 −、−S(O) 2 O−、−S(O)O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−C(O)N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−、−N(R B )S(O)N(R B ′)−、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され、前記C 3 −C 12炭素環および3から12員の複素環はそれぞれ独立に各場合で、1以上のR Aによって置換されていても良く;
Kは独立に各場合で、結合、−L S −N(R B )C(O)−L S ′−または−L S −C(O)N(R B )−L S ′−;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレン;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Aによって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され;
3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され、は独立に各場合で、1以上のR Aによって置換されていても良く;
Dはそれぞれ独立に各場合で、水素またはR Aから選択され;
Aは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eから選択され、2個の隣接するR Aが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く;
BおよびR B ′はそれぞれ独立に各場合で、水素;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R BまたはR B ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Cは独立に各場合で、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは3から6員の炭素環もしくは複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R Cにおける各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Eは独立に各場合で、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 N(R S R S ′)、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−OS(O)−R S 、−OS(O) 2 −R S 、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−OC(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−OC(O)N(R S R S ′)、−N(R S )S(O)−R S ′、−S(O)N(R S R S ′)、−P(O)(OR S ) 2 、または−C(O)N(R S )C(O)−R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR S 、または−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択され;
Fは独立に各場合で、それぞれO、SまたはNから選択される0、1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を含み、独立に1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 10アルキル、C 2 −C 10アルケニルまたはC 2 −C 10アルキニル;または−(R X −R Y ) Q −(R X −R Y ′)から選択され、Qは0、1、2、3または4であり、各R Xは独立にO、SまたはN(R B )であり、各R Yは独立C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンにであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、各R Y ′は独立にC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Lは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)または−N(R S )C(O)R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択され;2個の隣接するR Lが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間にある原子と一体となって、炭素環または複素環を形成していても良く;
S 、L S ′およびL S ″はそれぞれ独立に各場合で、結合;またはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され;
S 、R S ′およびR S ″はそれぞれ独立に各場合で、水素;それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R S 、R S ′またはR S ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 AおよびBは好ましくは、独立にC 5 −C 6炭素環(例えば、フェニル)、5から6員の複素環(例えば、ピリジニルまたはチアゾリル)または8から12員の二環式化合物、例えば 1は独立に各場合でO、S、NHまたはCH 2から選択され、Z 2は独立に各場合でNまたはCHから選択され、Z 3は独立に各場合でNまたはCHから選択され、Z 4は独立に各場合でO、S、NHまたはCH 2から選択され、W 1 、W 2 、W 3 、W 4 、W 5およびW 6はそれぞれ独立に各場合でCHまたはNから選択される。 AおよびBはそれぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、AはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環、 Aで置換されていても良く;BはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環、 Aで置換されていても良く;Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、W 1 、W 2 、W 3 、W 4 、W 5 、W 6は上記で定義の通りである。 好ましくは、Z 3はNであり、Z 4はNHである。 例えば、Aはフェニル(例えば、 Aで置換されていても良く;Bはフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 非常に好ましくは、AおよびBの両方がフェニルである(例えば、AおよびBの両方が Aで置換されていても良い。 好ましくは、Aは A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FまたはI G化合物、および下記で記載の各実施形態の化合物)が予想外に、置換されていないベンズイミダゾールを有する化合物と比較して大幅に改善された薬物動態特性を示すことが発見された。 薬物動態における改善は、例えば、マウスでの経口投与から24時間にわたる曲線下面積(AUC)として測定されるより大きい総血漿レベル曝露として観察され得る(例については、下記を参照。)。 驚くべきことに、ハロ置換されたベンズイミダゾールを有するこれら化合物が予想外に、ある種のHCV遺伝子型1a変異株(例えば、NS5A突然変異L31M、Y93H、またはY93Nを含む変異株)に対する改善された阻害薬活性を示すことが発見された。 従って、本発明は、HCV遺伝子型1a変異株感染(例えば、L31M、Y93H、またはY93N1a変異株感染)を治療するためのそのような化合物の使用方法を想到するものである。 これらの方法は、HCV遺伝子型1a変異株(例えば、L31M、Y93H、またはY93N1a変異株)を有する患者に対してそのような化合物を投与することを含む。 本発明はまた、遺伝子型1a変異株感染(例えば、L31M、Y93H、またはY93N1a変異株感染)の治療のための医薬製造におけるそのような化合物の使用を想到するものである。 Dは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物から選択され、1以上のR Aで置換されていても良い。 Dは、好ましくはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルから選択されていても良く、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環(例えば、フェニル)、5から6員の複素環(例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル)または6から12員の二環式化合物(例えば、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)であり、1以上のR Mで置換されており、R Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eである。 好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Mで置換されており、R Mは上記で定義の通りである。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択されおよび好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくは、Fなどのハロであることができる。 Dは好ましくは、1以上のR Aで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。 より好ましくはDはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは、 Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくは、Fなどのハロであることができる。 Dは好ましくは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDは、インダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは、 Mで置換されていても良い。 好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 より好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 非常に好ましくは、R MはC 1 −C 6アルキルであり、それらはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−N(R S R S ′)、−O−R S 、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R S 、−SR S 、または−P(O)(OR S ) 2であり、R SおよびR S ′は例えば、それぞれ独立に各場合で、(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の複素環で置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、から選択されることができ;またはR Mは、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR Mは、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR S 、または−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 より好ましくは、R Mは、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、またはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、またはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、CF 3 、−C(CF 3 ) 2 −OH、−C(CH 3 ) 2 −CN、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 OH、または−C(CH 3 ) 2 −CH 2 NH 2である。 好ましくは、R Mは−L S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(R S R S′ )、−O−R S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R Sまたは−SR Sである。 例えばL Sが結合である場合、R Eは−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 );−N(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば−N(CH 2 CH 2 OMe) 2 );−N(C 1 −C 6アルキル)(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル)(例えば−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OMe));−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH 2 CH 2 −1−ピペリジル);−N(C 1 −C 6アルキル)C(O)OC 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )C(O)O−CH 2 CH(CH 3 ) 2 )、−N(C 1 −C 6アルキル)SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )SO 2 CH 3 );−SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−SO 2 Me);−SO 2 C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−SO 2 CF 3 );または−S−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、SCF 3 )である。 好ましくは、R Mは−L S −R Eであり、L SはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−C(CH 3 ) 2 −、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −)であり、R Eは−O−R S 、−C(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、または−P(O)(OR S ) 2である。 例えばR Mは−C 1 −C 6アルキレン−O−R S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −OMe);−C 1 −C 6アルキレン−C(O)OR S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −C(O)OMe);−C 1 −C 6アルキレン−N(R S )C(O)OR S ′(例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −NHC(O)OCH 3 );または−C 1 −C 6アルキレン−P(O)(OR S ) 2 (例えば、−CH 2 −P(O)(OEt) 2 )である。 より好ましくは、R MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ、独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR S 、または−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えば、R Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。 非常に好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ(例えば、tert−ブチル、CF 3 )から選択される1以上の置換基で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルである。 より好ましくは、Dは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Jは、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、前記C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、Jは6から12員の二環式化合物(例えば、JがDに共有結合的に結合する窒素環原子を含む7から12員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物)であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 非常に好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、Dは、 Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 驚くべきことに、Dがハロ置換された炭素環または複素環(例えば、Xに直接連結されているハロ置換された5から6員の炭素環または複素環)を含む場合、式Iの化合物(ならびに下記に記載の式I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FまたはI G化合物、および下記に記載の各実施形態の化合物)がHCV遺伝子型2a、2b、3aまたは4aに対して大幅に改善された阻害薬活性および/または改善された薬物動態特性を示し得ることが発見された。 従って、本発明は、HCV遺伝子型2a、2b、3aまたは4a感染を治療するためのそのような化合物の使用方法を想到するものである。 これらの方法は、HCV遺伝子型2a、2b、3aまたは4aを有する患者に対してそのような化合物を投与することを含む。 本発明はまた、HCV遺伝子型2a、2b、3aまたは4aの治療のための医薬製造におけるそのような化合物の使用も想到するものである。 この目的に好適なDは、例えば上記の Nはフッ素などのハロである。 好適なDの具体例には、 N 、R MおよびJは上記で記載の通りである。 Xは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Xは、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良いC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であることもでき、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 好ましくは、Xは 3はC(H)であるか、好ましくはNであり、−L 3 −Dに直接結合しており;X 4はC 2 −C 4アルキレン、C 2 −C 4アルケニレンまたはC 2 −C 4アルキニレン、それらはそれぞれO、SまたはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含んでいても良く;Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 さらに、Xは 3はCであり、−L 3 −Dに直接連結されており、X 4はC 2 −C 4アルキレン、C 2 −C 4アルケニレンまたはC 2 −C 4アルキニレンであり、それらはそれぞれO、SまたはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含んでいても良く、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 さらに、Xは、 3 −Dに直接連結されており、X 4はC 2 −C 4アルキレン、C 2 −C 4アルケニレンまたはC 2 −C 4アルキニレンであり、それらはそれぞれO、SまたはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含んでいても良く、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 例えば、Xは、 1は独立に各場合でCH 2 、O、SまたはNHから選択され、X 2は独立に各場合でCHまたはNから選択され、X 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、X 3 ′はCであり、−L 3 −Dに直接連結されており;Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 別の例では、Xは、 1は独立に各場合でCH 2 、O、SまたはNHから選択され、X 2は独立に各場合でCHまたはNから選択され、X 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、X 3 ′はCであり、−L 3 −Dに直接連結されており;Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 非常に好ましくは、Xは 3はC(H)またはNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、X 3 ′はCであり、−L 3 −Dに直接連結されており、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 より好ましくは、X 3はNである。 Xの例には、 3 −Dに対する共有結合連結を示している。 各Xは、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、X上の2個の隣接するR Aが、それらが結合している環原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環を形成していても良い。 好ましいXの例には、下記のピロリジン環などがあるが、これらに限定されるものではなく、それらはそれぞれ1以上のR AまたはR F : 図示のように、上記ピロリジン環の2位および5位での相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。 ピロリジンの3位または4位の適宜の置換基R Aの立体化学は、ピロリジン環のいずれか他の位置の置換基に対して変動し得る。 ピロリジンに結合している特定の置換基に応じて、炭素における立体化学は(R)または(S)であることができる。 好ましいXの例には、ピロール、トリアゾールまたはチオモルホリン環などもあるが、これらに限定されるものではなく、それらはそれぞれ、1以上のR AまたはR F : 図示のように、チオモルホリン環の3位および5位の相対的立体化学はシスまたはトランスであることができる。 チオモルホリンに結合している特定の置換基に応じて、炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。 好ましくは、Xは 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 好ましくは、R FはC 1 −C 10アルキル、C 2 −C 10アルケニルまたはC 2 −C 10アルキニルであり、それらはそれぞれO、SまたはNから選択される0、1、2、3、4もしくは5個のヘテロ原子を含み、独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、R FはC 1 −C 10アルキル、C 2 −C 10アルケニルまたはC 2 −C 10アルキニルであり、それらはそれぞれ0、1、2、3、4または5個のOを含み、独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、R Fは−(R X −R Y ) Q −(R X −R Y ′)であり、Qは0、1、2、3または4であり;各R Xは独立にO、SまたはN(R B )であり;各R Yは独立にC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;各R Y ′は独立にC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、各R XはOである。 より好ましくは、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、各R Fは独立にC 1 −C 10アルキル、C 2 −C 10アルケニルまたはC 2 −C 10アルキニルから選択され、それらはそれぞれ0、1、2または3個のOを含み、独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良く、各R Fは独立に−(O−C 1 −C 6アルキレン) Q −(O−C 1 −C 6アルキル)から選択され、Qは好ましくは0、1、2または3である。 L 1およびL 2は好ましくは独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は好ましくは結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −)であり、それぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 非常に好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは好ましくは、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D、 −L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−G−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D、 −G−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D、 −N(R B )C(O)C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−C(O)N(R B )C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D、 −C(O)N(R B )C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−N(R B )C(O)−L S −E、または−C(O)N(R B )−L S −Eから選択される。 Gは、 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、1以上のR A (例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。 Eは好ましくは、7から12員の二環式化合物(例えば 2 )−または−(NH)−から選択され;VおよびZ 20はそれぞれ独立に、C 1 −C 4アルキレン、C 2 −C 4アルケニレンまたはC 2 −C 4アルキニレンから選択され、少なくとも1個の炭素原子が独立にO、SまたはNで置き換わっていても良い。 )であり、独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、またはC 2 −C 6アルケニル(例えば、アリル)などがあるが、これらに限定されるものではない)で置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環/複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、またはC 2 −C 6アルケニル(例えば、アリル)などがあるが、これらに限定されるものではない)で置換されていても良い。 Yは、−M−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、−M−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−L Y ′−M′−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−L Y ′−M′−R D 、−M−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、−M−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−L Y ′−M′−R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、または−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−L Y ′−M′−R Dから選択されることもでき、Mは好ましくは結合、−C(O)N(R B )−または−N(R B )C(O)−であり、M′は好ましくは結合、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )S(O)−または−N(R B )S(O) 2 −であり、L Y ′は好ましくは1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンである。 L Y ′は例えば、 1 −C 6アルキレンであり;適宜のR Lはフェニル、−SMeまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基である。 基L Y ′内の炭素における立体化学は(R)または(S)であることができる。 より好ましくは、R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (例えば、1以上のヒドロキシ)で置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環/複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 好ましくは、Yは−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−R D 、−N(R B )CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y ′−R D 、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−R D 、−N(R B )CO−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−C(O)−L Y ′−R D 、または−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−R Dから選択され、L Y ′は好ましくは1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンである。 R 1はR Cであることができ、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであっても良く、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環/複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 非常に好ましくは、Yは−N(R B ″)CO−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R Eまたは−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R Eから選択され、またはYは−G−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−C(O)−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R Eであり、L Yは1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンであり、R B ″はそれぞれ独立にR Bである。R B ″およびR 1はそれぞれ好ましくは水素またはC 1 −C 6アルキルであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、またはC 2 −C 6アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。 好ましくは、L YはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環などの1以上のR Lで置換されているC 1 −C 6アルキレンであり、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 非常に好ましくは、L Yは、 Y内の炭素における立体化学は(R)または(S)であることができる。)のC 1 −C 6アルキレンであり、L Yは独立に1以上のR L (例えば、1以上のフェニルまたはメトキシ)で置換されていても良く、Gは好ましくは B ″は水素であり;−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−は Sは結合であり;R Eはメトキシである。 好ましいYの例には、 Dは本明細書で定義の通りである。 Tは、例えば−L S −M−L S ′−M′−L S ″−であることができ、L Sは結合であり;MはC(O)であり;L S ′は 1 −C 6アルキレンであり、式中、L S ′は独立に1以上のR Lで置換されていても良く;R Lはフェニルまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基であり;M′は−NHC(O)−または−NMeC(O)−であり;L S ″は結合である。基L S ′内の炭素における立体化学は(R)または(S)であることができる。R Dは例えばメトキシである。T−R Dには、 Dはある種の立体化学配置を含むこともできる、従ってT−R Dには、 好ましいYの例には、 Zは好ましくは、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−G−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−G−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−C(O)N(R B )C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−C(O)N(R B )C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−N(R B )C(O)−L S −E、または−C(O)N(R B )−L S −Eから選択される。 Gは 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、1以上のR A (例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。 Eは好ましくは、8から12員の二環式化合物(例えば 2 )−または−(NH)−から選択され;VおよびZ 20はそれぞれ独立にC 1 −C 4アルキレン、C 2 −C 4アルケニレンまたはC 2 −C 4アルキニレンから選択され、それらにおいて少なくとも1個の炭素原子が独立にO、SまたはNで置き換わっていても良い。 )、独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、またはC 2 −C 6アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環/複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)またはC 2 −C 6アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。 Zは、−M−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、−M−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−L Y ′−M′−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−L Y ′−M′−R D 、−M−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、−M−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−L Y ′−M′−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−M′−R D 、または−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−L Y ′−M′−R Dからも選択されることができ、Mは好ましくは結合、−C(O)N(R B )−または−N(R B )C(O)−であり、M′は好ましくは結合、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )S(O)−または−N(R B )S(O) 2 −であり、L Y ′は好ましくはC 1 −C 6アルキレンであり、それは独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 L Y ′は例えば、 1 −C 6アルキレンであり;前記適宜のR Lはフェニル、−SMeまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基である。 基L Y ′内の炭素の立体化学は(R)または(S)であることができる。 より好ましくは、R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (例えば、1以上のヒドロキシ)で置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環/複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 好ましくは、Zは−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−R D 、−N(R B )CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y ′−R D 、−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−R D 、−N(R B )CO−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−N(R B R B ′)−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−O−R D 、−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−C(O)−L Y ′−R D 、または−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−R Dから選択され、L Y ′は好ましくは、独立に1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンである。 R 8はR Cであることができ、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであることができ、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環/複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 非常に好ましくは、Zは−N(R B ″)CO−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R Eまたは−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R Eから選択され、Zは−G−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−C(O)−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R Eであり、L Yは1以上のR Lで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンであり、R B ″はそれぞれ独立にR Bである。R B ″およびR 8はそれぞれ好ましくは水素またはC 1 −C 6アルキルであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 A (ヒドロキシ、ハロ(例えば、フルオロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、またはC 2 −C 6アルケニル(例えば、アリル)など(これらに限定されるものではない))で置換されていても良い。 好ましくは、L YはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環などの1以上のR Lで置換されているC 1 −C 6アルキレンであり、それは独立にで置換されていても良くから選択される1以上の置換基ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニル. 非常に好ましくは、L Yは 1 −C 6アルキレン(基L Y内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。)であり;L Yは独立に1以上のR L (例えば、1以上のフェニルまたはメトキシ)で置換されていても良く;Gは好ましくは B ″は水素であり;−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−は Sは結合であり;R Eはメトキシである。 好ましいZの例には、 Dは上記で定義の通りである。 Tは例えば、−L S −M−L S ′−M′−L S ″−であることができ、L Sは結合であり;MはC(O)であり;L S ′は 1 −C 6アルキレンであり、L S ′は独立に1以上のR Lで置換されていても良く;前記適宜のR Lはフェニルまたはメトキシなど(これらに限定されるものではない)の置換基であり;M′は−NHC(O)−または−NMeC(O)−であり;L S ″は結合である。基L S ′内の炭素の立体化学は(R)または(S)であることができる。R Dは例えばメトキシである。T−R Dには、 Dは、ある種の立体化学配置を含むこともできることから、T−R Dには、 好ましいZの例には、 Tは、独立に−C(O)−L S ′−、−C(O)O−L S ′−、−C(O)−L S ′−N(R B )C(O)−L S ″−、−C(O)−L S ′−N(R B )C(O)O−L S ″−、−N(R B )C(O)−L S ′−N(R B )C(O)−L S ″−、−N(R B )C(O)−L S ′−N(R B )C(O)O−L S ″−、または−N(R B )C(O)−L S ′−N(R B )−L S ″−から選択されることができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Tは独立に各場合で、−C(O)−L S ′−M′−L S ″−または−N(R B )C(O)−L S ′−M′−L S ″−から選択される。より好ましくは、Tは独立に各場合で、−C(O)−L S ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L S ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 Tは、例えば−L S −M−L S ′−M′−L S ″−であることもでき、L Sは結合であり;MはC(O)であり;L S ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、 S ′は独立にR Tで置換されていても良く;前記適宜のR Tは−C 1 −C 6アルキル、−C 2 −C 6アルケニル、−C 1 −C 6アルキル−OH、−C 1 −C 6アルキル−O−C 1 −C 6アルキル、3から6員の複素環(例えば、テトラヒドロフラニル)、またはC 3 −C 6炭素環(例えば、フェニル、シクロヘキシル)から選択される置換基であり;M′は−NHC(O)−、−N(Et)C(O)−または−N(Me)C(O)−であり;L S ″は結合である。R Dは好ましくは、水素、−C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、メトキシ、tert−ブトキシ)、メトキシメチル、または−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 )である。 T−R Dは、 D内の炭素の立体化学は(R)または(S)であることができる。 Tは−L S −M−L S ′−であることもできるが、これに限定されるものではなく、式中、L Sは結合であり;MはC(O)であり;L S ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、 S ′は独立にR Tで置換されていても良く;前記適宜のR Tは−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル−OH、−C 1 −C 6アルキル−O−C 1 −C 6アルキルまたはC 3 −C 6炭素環(例えば、フェニル、シクロヘキシル)から選択される置換基である。 R Dは例えば、−OH;−OC(O)Me;−NH(C 1 −C 6アルキル)(例えば、−NHMe、−NHEt);−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 、−NEt 2 );1以上のハロゲン、オキソで置換されていても良い3から10員の複素環(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル);−OHで置換されていても良いC 3 −C 10炭素環(例えば、シクロペンチル);−OHで置換されていても良い−C 1 −C 6アルキル(例えば、イソプロピル、3−ペンチル);またはNHR Tであり、R Tは3から6員の複素環(例えば、チアゾリル、ピリミジニル)である。 T−R Dには、 D内の炭素での立体化学は(R)または(S)であることができる。 式Iの各化合物において、L Kは独立に各場合で結合;−L S ′−N(R B )C(O)−L S −;−L S ′−C(O)N(R B )−L S −;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、R T、 −O−R S 、−S−R S 、−N(R S R S ′)、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレン、C 2 −C 6アルキニレン、C 3 −C 10炭素環または3から10員の複素環から選択することもでき、R T 、R B 、R S 、R S ′、L SおよびL S ′は上記で定義の通りである。 下記のそれぞれおよび全ての実施形態を含む下記の式Iならびに式I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FまたはI Gについて、R Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環;または−L A −O−R S 、−L A −S−R S 、−L A −C(O)R S 、−L A −OC(O)R S 、−L A −C(O)OR S 、−L A −N(R S R S ′)、−L A −S(O)R S 、−L A −SO 2 R S 、−L A −C(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )C(O)R S ′ 、 −L A −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )SO 2 R S ′、−L A −SO 2 N(R S R S ′)、−L A −N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−L A −OS(O)−R S 、−L A −OS(O) 2 −R S 、−L A −S(O) 2 OR S 、−L A −S(O)OR S 、−L A −OC(O)OR S 、−L A −N(R S )C(O)OR S ′、−L A −OC(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )S(O)−R S ′、−L A −S(O)N(R S R S ′)または−L A −C(O)N(R S )C(O)−R S ′(L Aは結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンである。 )である。 より好ましくは、R Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル、;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 非常に好ましくは、R Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 L S 、L S ′およびL S ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択される。 AおよびBは同一であるか異なっていることができる。 同様に、L 1とL 2 、またはYとZ、またはY−A−とZ−B−、または−A−L 1 −と−B−L 2 −は、同一であるか異なっていることができる。 一部の場合において、Y−A−L 1 −はZ−B−L 2 −と同一である。 一部の他の場合において、Y−A−L 1 −はZ−B−L 2 −と異なる。 1実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立に5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Xは5員もしくは6員の炭素環または複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )、1以上のR Aで置換されていても良い。 Xの具体例については上記で記載されている。 DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR Aで置換されていても良く、またはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは−N(R B )C(O)C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D 、または−N(R B )C(O)C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−N(R B )C(O)C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−N(R B )C(O)C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に、各場合で−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Tは−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 一部の場合、YおよびZのうちの少なくとも一方、またはYおよびZの両方が独立に、 Dの例としては(1)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または(2)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく;L Y ′の例としては、C 1 −C 6アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニルまたは3から6員の炭素環または複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 別の実施形態において、Aは Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良い。 Z 1は独立に各場合で、O、S、NHまたはCH 2から選択され;Z 2は独立に各場合で、NまたはCHから選択される。 好ましくは、Aは 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 Xの具体例は上記で記載されている。 DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR Aで置換されていても良く、またはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、を形成しており5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に各場合で−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくは、独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Tは、−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 一部の場合において、少なくともYおよびZのうちの一方またはYおよびZの両方が独立に、 Dの例としては、(1)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または(2)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく;L Y ′の例としてはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニル、または3から6員の炭素環または複素環で置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 さらに別の実施形態では、AおよびBはそれぞれ独立に5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、AおよびBはそれぞれ独立に、 Aで置換されていても良い。 Xは5員もしくは6員の炭素環または複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 Xの具体例は上記で記載されている。 Dは例えば、C 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であることができ、1以上のR Aで置換されていても良く、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは−G−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−G−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−G−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−G−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 Gは独立に、 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に各場合で−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lで置換されていても良いから選択される。 Tは、−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 一部の場合で、YおよびZの少なくとも一方またはYおよびZの両方が独立に、 Dの例には、(1)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または(2)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく;L Y ′の例にはC 1 −C 6アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニルまたは3から6員の炭素環または複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 さらに別の実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立に5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、AおよびBはそれぞれ独立に Aで置換されていても良い。 Xは、5員もしくは6員の炭素環または複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 Xの具体例は上記で記載されている。 Dは例えば、C 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であることができ、1以上のR Aで置換されていても良く、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは−N(R B )C(O)C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−N(R B )C(O)C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−G−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−G−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dであり;またはYは−G−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−G−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−N(R B )C(O)C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−N(R B )C(O)C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Gは独立に 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に各場合で−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Tは、、−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 一部の場合で、Yは上記の
さらに別の実施形態において、Aは5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Z 1は独立に各場合で、O、S、NHまたはCH 2から選択され;Z 2は独立に各場合で、NまたはCHから選択される。 Xは5員もしくは6員の炭素環または複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 Xの具体例は上記で記載されている。 DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR Aで置換されていても良く、またはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Aが5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、 B )C(O)C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−G−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−G−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 Bが5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、 S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dであり、Zは−N(R B )C(O)C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−G−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−G−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 R 1はR Cであり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Gは独立に 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に各場合で−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Tは−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、それらに限定されるものではない。 一部の場合で、Aが5員もしくは6員の炭素環または複素環(例えば、 本発明はまた、 1実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立に5員もしくは6員の炭素環または複素環(好ましくは、AおよびBはそれぞれ独立に Aで置換されていても良い(好ましくは、AおよびBはそれぞれ独立に少なくとも1個のFなどのハロで置換されている。)。 Xは、5員もしくは6員の炭素環または複素環または6から12員の二環式化合物(好ましくは、Xは、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良い。 JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物、10から15員の三環式化合物、または13から15員の炭素環/複素環であり、Jは1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物または7から12員の炭素環/複素環で置換されており、それらは独立に(1)ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)、または(2)トリメチルシリル、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R Sから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはFなどのハロである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは−N(R B )C(O)C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R D 、−G−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−G−C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dである。 Zは−N(R B )C(O)C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R D 、−N(R B )C(O)C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R D 、−G−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−G−C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 R 1はR Cであり;R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Gは独立に 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、それらは独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Tは、−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 一部の場合で、Yは上記の 別の実施形態において、Aは Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良い。 Z 1は独立に各場合で、O、S、NHまたはCH 2から選択され;Z 2は独立に各場合で、NまたはCHから選択される。 好ましくは、AおよびBはそれぞれ独立に少なくとも1個のFなどのハロで置換されている。 好ましくは、Aは 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良い。 JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物、10から15員の三環式化合物または13から15員の炭素環/複素環であり、Jは1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物または7から12員の炭素環/複素環で置換されており、それらは独立に(1)ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)、または(2)トリメチルシリル、−O−R S 、−S−R S 、または−C(O)R Sから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはFなどのハロである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 Yは、−L S −C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dまたは−L S −C(R 3 R 4 )C(R 6 R 7 )−T−R Dである。 Zは−L S −C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dまたは−L S −C(R 10 R 11 )C(R 13 R 14 )−T−R Dである。 R 1はR Cであり;R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 3およびR 6はそれぞれ独立にR Cであり、R 4およびR 7がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 8はR Cであり;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 10およびR 13はそれぞれ独立にR Cであり、R 11およびR 14がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の炭素環または複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 Tは好ましくは独立に各場合で−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−から選択される。 L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Tは、−C(O)−L Y ′−L S ″−、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 一部の場合で、YおよびZは独立に Dの例としては、(1)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または(2)それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく;L Y ′の例としてはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 2 −C 6アルケニル、−O−C 2 −C 6アルキニルで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレンまたは3から6員の炭素環または複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記3から6員の炭素環または複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 別の態様では、本発明は、下記式I Aの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
NBはそれぞれ独立にR Bから選択され;
C ′はそれぞれ独立にR Cから選択され;
D ′はそれぞれ独立にR Dから選択され;
2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
1 、L 2 、L 3 、T、R A 、R B 、R C 、およびR Dは式Iにおいて上記の通りである。 この態様において、AおよびBは好ましくは独立に、C 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環から選択され、それぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、AおよびBのうちの少なくとも一方がフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 非常に好ましくは、AおよびBの両方がそれぞれ独立にフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環、または8から12員の二環式化合物から選択され、1以上のR Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルから選択されることもでき、1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Mで置換されており、R Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、または−L S −R Eである。 好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Mで置換されており、R Mは上記で定義の通りである。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mで置換されていても良い。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 より好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 非常に好ましくは、R Mは、独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルである。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、またはシアノであり;またはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−N(R S R S ′)、−O−R S 、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R S 、−SR S 、または−P(O)(OR S ) 2であり、R SおよびR S ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の複素環で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルであることができ;またはR MはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR S 、または−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 より好ましくは、R Mはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、またはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、またはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、CF 3 、−C(CF 3 ) 2 −OH、−C(CH 3 ) 2 −CN、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 OH、または−C(CH 3 ) 2 −CH 2 NH 2である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(R S R S′ )、−O−R S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R Sまたは−SR Sである。 例えば、L Sが結合である場合、R Eは−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 );−N(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば−N(CH 2 CH 2 OMe) 2 );−N(C 1 −C 6アルキル)(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル)(例えば−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OMe));−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH 2 CH 2 −1−ピペリジル);−N(C 1 −C 6アルキル)C(O)OC 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )C(O)O−CH 2 CH(CH 3 ) 2 )、−N(C 1 −C 6アルキル)SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )SO 2 CH 3 );−SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−SO 2 Me);−SO 2 C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−SO 2 CF 3 );または−S−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、SCF 3 )である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L SはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−C(CH 3 ) 2 −、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −)であり、R Eは−O−R S 、−C(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、または−P(O)(OR S ) 2である。 例えばR Mは−C 1 −C 6アルキレン−O−R S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −OMe);−C 1 −C 6アルキレン−C(O)OR S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −C(O)OMe);−C 1 −C 6アルキレン−N(R S )C(O)OR S ′(例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −NHC(O)OCH 3 );または−C 1 −C 6アルキレン−P(O)(OR S ) 2 (例えば、−CH 2 −P(O)(OEt) 2 )である。 より好ましくは、R MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR S 、または−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。 非常に好ましくは、R MはC 1 −C 6アルキルであり、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ(例えば、tert−ブチル、CF 3 )から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、前記C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、Jは6から12員の二環式化合物(例えば、JがDに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む7から12員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物)であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 非常に好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Xは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Xの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。 L 1およびL 2は好ましくは独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は好ましくは結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −)であり、それぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 非常に好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 −T−R D ′は独立に各場合で−C(O)−L Y ′−、−C(O)O−L Y ′−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′、または−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′から選択される。 より好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択される。 非常に好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D ′から選択され、L Y ′は好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 R NBおよびR C ′は好ましくは水素であり、R D ′は好ましくは独立に各場合で、R Eから選択される。 より好ましくは、R D ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される。 R Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環;または−L A −O−R S 、−L A −S−R S 、−L A −C(O)R S 、−L A −OC(O)R S 、−L A −C(O)OR S 、−L A −N(R S R S ′)、−L A −S(O)R S 、−L A −SO 2 R S 、−L A −C(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )C(O)R S ′ 、 −L A −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )SO 2 R S ′、−L A −SO 2 N(R S R S ′)、−L A −N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−L A −OS(O)−R S 、−L A −OS(O) 2 −R S 、−L A −S(O) 2 OR S 、−L A −S(O)OR S 、−L A −OC(O)OR S 、−L A −N(R S )C(O)OR S ′、−L A −OC(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )S(O)−R S ′、−L A −S(O)N(R S R S ′)または−L A −C(O)N(R S )C(O)−R S ′であり、L Aは結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンである。 より好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 非常に好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 L S 、L S ′およびL S ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択される。 AおよびBは同一であるか異なっていることができる。 同様に、L 1およびL 2は同一であるか異なっていることができる。 本態様の1実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く;Dはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良く、またはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良い。 本態様の別の実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立にフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い(好ましくは、AおよびBはそれぞれ独立に少なくとも1個のFなどのハロで置換されている。)。 Xは、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良い。 JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物、10から15員の三環式化合物または13から15員の炭素環/複素環であり、Jは1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Jは、C 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物または7から12員の炭素環/複素環で置換されており、それらは独立に(1)ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)または(2)トリメチルシリル、−O−R S 、−S−R Sまたは−C(O)R Sから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは、 Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはFなどのハロである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′、または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 さらに別の態様において、本発明は下記式I Bの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
C ′はそれぞれ独立にR Cから選択され;
D ′はそれぞれ独立にR Dから選択され;
2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
1 、L 2 、L 3 、T、R A 、R CおよびR Dは式Iにおいて上記の通りである。 この態様において、AおよびBは好ましくは、独立に 1は独立に各場合でO、S、NHまたはCH 2から選択され、Z 2は独立に各場合でNまたはCHから選択され、Z 3は独立に各場合でNまたはCHから選択され、Z 4は独立に各場合でO、S、NHまたはCH 2から選択され、W 1 、W 2 、W 3 、W 4 、W 5およびW 6はそれぞれ独立に各場合で、CHまたはNから選択される。 AおよびBはそれぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Aは Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良く、Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、W 1 、W 2 、W 3 、W 4 、W 5 、W 6は上記で定義の通りである。 好ましくは、Z 3はNであり、Z 4はNHである。 例えば、Aは Aで置換されていても良く;Bは、 Aで置換されていても良い。 好ましくは、Aは 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環から選択され、AおよびBは独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Aは Bの化合物は、置換されていないベンズイミダゾールを有する同じ化合物と比較して、大幅に改善された薬物動態特性ならびにある種のHCV遺伝子型1a突然変異体に対する改善された阻害薬活性を有することができる。 Dは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物から選択され、1以上のR Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルから選択されることもでき、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Mで置換されており、R Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eである。 好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Mで置換されており、R Mは上記で定義の通りである。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mで置換されていても良い。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 より好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 非常に好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルである。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−N(R S R S ′)、−O−R S 、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R S 、−SR Sまたは−P(O)(OR S ) 2であり、R SおよびR S ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の複素環で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルであることができ;またはR MはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 より好ましくは、R Mはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、CF 3 、−C(CF 3 ) 2 −OH、−C(CH 3 ) 2 −CN、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 OHまたは−C(CH 3 ) 2 −CH 2 NH 2である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(R S R S′ )、−O−R S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R Sまたは−SR Sである。 例えば、L Sが結合である場合、R Eは−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 );−N(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば−N(CH 2 CH 2 OMe) 2 );−N(C 1 −C 6アルキル)(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル)(例えば−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OMe));−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH 2 CH 2 −1−ピペリジル);−N(C 1 −C 6アルキル)C(O)OC 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )C(O)O−CH 2 CH(CH 3 ) 2 )、−N(C 1 −C 6アルキル)SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )SO 2 CH 3 );−SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−SO 2 Me);−SO 2 C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−SO 2 CF 3 );または−S−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、SCF 3 )である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L SはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−C(CH 3 ) 2 −、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −)であり、R Eは−O−R S 、−C(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′または−P(O)(OR S ) 2である。 例えばR Mは−C 1 −C 6アルキレン−O−R S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −OMe);−C 1 −C 6アルキレン−C(O)OR S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −C(O)OMe);−C 1 −C 6アルキレン−N(R S )C(O)OR S ′(例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −NHC(O)OCH 3 );または−C 1 −C 6アルキレン−P(O)(OR S ) 2 (例えば、−CH 2 −P(O)(OEt) 2 )である。 より好ましくは、R MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。 非常に好ましくは、R MはC 1 −C 6アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ(例えば、tert−ブチル、CF 3 )から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、前記C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、Jは6から12員の二環式化合物(例えば、JがDに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む7から12員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物)であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 非常に好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Xは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Xの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。 L 1およびL 2は好ましくは独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は好ましくは結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −)であり、それぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 非常に好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 −T−R D ′は独立に各場合で−C(O)−L Y ′−R D ′、−C(O)O−L Y ′−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′から選択される。 より好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択される。 非常に好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D ′から選択され、L Y ′は好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 R C ′は好ましくは水素であり、R D ′は好ましくは独立に各場合で、R Eから選択される。 より好ましくは、R D ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される。 R Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環;または−L A −O−R S 、−L A −S−R S 、−L A −C(O)R S 、−L A −OC(O)R S 、−L A −C(O)OR S 、−L A −N(R S R S ′)、−L A −S(O)R S 、−L A −SO 2 R S 、−L A −C(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )C(O)R S ′ 、 −L A −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )SO 2 R S ′、−L A −SO 2 N(R S R S ′)、−L A −N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−L A −OS(O)−R S 、−L A −OS(O) 2 −R S 、−L A −S(O) 2 OR S 、−L A −S(O)OR S 、−L A −OC(O)OR S 、−L A −N(R S )C(O)OR S ′、−L A −OC(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )S(O)−R S ′、−L A −S(O)N(R S R S ′)または−L A −C(O)N(R S )C(O)−R S ′であり、L Aは結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンである。 より好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 非常に好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 L S 、L S ′およびL S ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択される。 AおよびBは同一であるか異なっていることができる。 同様に、L 1およびL 2は同一であるか異なっていることができる。 本態様の1実施形態において、Aは Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良く;DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えばフェニル)であり、1以上のR Aで置換されていても良くまたはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 Z 1は独立に各場合で、O、S、NHまたはCH 2から選択され;Z 2は独立に各場合で、NまたはCHから選択される。 好ましくは、Aは 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。 本態様の別の実施形態において、Aは A (例えば、ハロゲン)で置換されていても良く;Bは、 A (例えば、ハロゲン)で置換されていても良く;DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR Aで置換されていても良くまたはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは、 Nは上記で定義の通りである。 Aおよび/またはBがハロ置換されたベンズイミダゾール(例えば、Aが 1およびL 2はそれぞれ独立にであり結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 より好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良い。 本態様のさらに別の実施形態において、Aは Aで置換されていても良く(好ましくは、Aは少なくとも1個のFなどのハロゲンで置換されている。);Bは Aで置換されていても良い(好ましくは、Bは少なくとも1個のFなどのハロゲンで置換されている。)。 Xは 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良い。 JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物、10から15員の三環式化合物または13から15員の炭素環/複素環であり、Jは1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Jは、C 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物または7から12員の炭素環/複素環で置換されており、それらは独立に(1)ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)または(2)トリメチルシリル、−O−R S 、−S−R Sまたは−C(O)R Sから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは、 Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはFなどのハロである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良く、R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 より好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良い。 本発明では予想外に、本発明のこの態様による化合物(好ましくは式I Bの化合物またはその医薬として許容される塩であって、Aが Aで置換されていても良いもの)が、異なるHCV遺伝子型および変異株に対する大幅に改善された活性を示すことが認められた。 例えば、安定な細胞系における異なる遺伝子型のHCVレプリコンに対して調べた場合に(5%FBS存在下)、米国特許出願公開番号第2010/0317568号の実施例37と比較して、実施例3.48、3.52、4.38および5.1の化合物のEC 50値は、遺伝子型1aに対しては実施例37と比較して少なくとも約1/6であり、遺伝子型3aに対しては少なくとも約1/3であり、遺伝子型6aに対しては少なくとも約1/50であり、遺伝子型2aに対してはかなり低かった。 さらに、一時トランスフェクションアッセイである種のNS5A突然変異を含むHCV遺伝子型1aレプリコン二対して調べた場合に、そして米国特許出願公開番号第2010/0317568号の実施例37と比較して、実施例3.48、3.52、4.38および5.1の化合物のEC 50値は、L31V変異株に対して実施例37の少なくとも約1/130、M28T変異株に対して少なくとも約1/7,500、M28V変異株に対して少なくとも約1/80、Q30E変異株に対して少なくとも約1/500、Q30R変異株に対して少なくとも約1/300、Y93C変異株に対して少なくとも約1/800、Y93H変異株に対して少なくとも約1/1,500であり、Q30H変異株に対して大幅に低かった。 同様に、一時トランスフェクションアッセイにおけるある種のNS5A突然変異を含むHCV遺伝子型1bレプリコンに対して試験を行う場合、そして米国特許出願公開番号第2010/0317568号の実施例37と比較して、実施例5.1の化合物のEC 50値は、Y93H変異株に対して、実施例37の少なくとも約1/10であった。 従って、本発明は、異なるHCV遺伝子型または変異株感染の治療方法を特徴とする。 その方法は、HCV遺伝子型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5aまたは6aに感染した患者または上記の変異株のうちの一つに感染した患者に対して、式I Bの化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを含む。 好ましくは、Aは Aで置換されていても良い。 本発明のこの態様に記載の他の化合物または本態様下の実施形態、ならびに下記の実施例中の標題化合物も用いることができる。 1実施形態において、治療を受ける患者はHCV遺伝子型1(1aなど)に感染している。 別の実施形態において、治療を受ける患者はHCV遺伝子型2(2aなど)に感染している。 さらに別の実施形態において、治療を受ける患者はHCV遺伝子型3(3aなど)に感染している。 別の実施形態において、治療を受ける患者はHCV遺伝子型4(4aなど)に感染している。 さらに別の実施形態において、治療を受ける患者はHCV遺伝子型5(5aなど)に感染している。 さらに別の実施形態において、治療を受ける患者はHCV遺伝子型6(6aなど)に感染している。 さらに別の態様において、本発明はさらに、式I Cの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
NBはR Bであり;
C ′はそれぞれ独立にR Cから選択され;
D ′はそれぞれ独立にR Dから選択され;
2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
1 、L 2 、L 3 、T、R A 、R B 、R CおよびR Dは式Iにおいて上記の通りである。 この態様において、Aは好ましくC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、Bは好ましくは、8から12員の二環式化合物( Aで置換されていても良い。 Z 1は、O、S、NHまたはCH 2であり;Z 2はNまたはCHであり;Z 3はNまたはCHであり;Z 4はO、S、NHまたはCH 2であり;W 1 、W 2 、W 3 、W 4 、W 5およびW 6はそれぞれ独立に、CHまたはNから選択される。 より好ましくは、Aはフェニル(例えば、 Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良く、Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、W 1 、W 2 、W 3 、W 4 、W 5 、W 6は上記で定義の通りである。 好ましくは、Z 3はNであり、Z 4はNHである。 例えば、Bは Aで置換されていても良い。 好ましくは、AはC 5 −C 6炭素環(例えば、 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環から選択される。 AおよびBは独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物から選択され、1以上のR Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルから選択されることもでき、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Mで置換されており、R Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eである。 好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Mで置換されており、R Mは上記で定義の通りである。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mで置換されていても良い。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 より好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 非常に好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルである。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−N(R S R S ′)、−O−R S 、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R S 、−SR Sまたは−P(O)(OR S ) 2であり、R SおよびR S ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の複素環で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルであることができ;またはR MはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 より好ましくは、R Mはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、CF 3 、−C(CF 3 ) 2 −OH、−C(CH 3 ) 2 −CN、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 OHまたは−C(CH 3 ) 2 −CH 2 NH 2である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(R S R S′ )、−O−R S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R Sまたは−SR Sである。 例えば、L Sが結合である場合、R Eは−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 );−N(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば−N(CH 2 CH 2 OMe) 2 );−N(C 1 −C 6アルキル)(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル)(例えば−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OMe));−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH 2 CH 2 −1−ピペリジル);−N(C 1 −C 6アルキル)C(O)OC 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )C(O)O−CH 2 CH(CH 3 ) 2 )、−N(C 1 −C 6アルキル)SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )SO 2 CH 3 );−SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−SO 2 Me);−SO 2 C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−SO 2 CF 3 );または−S−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、SCF 3 )である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L SはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−C(CH 3 ) 2 −、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −)であり、R Eは−O−R S 、−C(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′または−P(O)(OR S ) 2である。 例えばR Mは−C 1 −C 6アルキレン−O−R S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −OMe);−C 1 −C 6アルキレン−C(O)OR S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −C(O)OMe);−C 1 −C 6アルキレン−N(R S )C(O)OR S ′(例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −NHC(O)OCH 3 );または−C 1 −C 6アルキレン−P(O)(OR S ) 2 (例えば、−CH 2 −P(O)(OEt) 2 )である。 より好ましくは、R MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。 非常に好ましくは、R MはC 1 −C 6アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ(例えば、tert−ブチル、CF 3 )から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、前記C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、Jは6から12員の二環式化合物(例えば、JがDに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む7から12員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物)であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 非常に好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Xは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Xの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。 L 1およびL 2は好ましくは独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は好ましくは結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −)であり、それぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 非常に好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 L 1およびL 2は同一であるか異なっていることができる。 R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 −T−R D ′は独立に各場合で−C(O)−L Y ′−R D ′、−C(O)O−L Y ′−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′から選択される。 より好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択される。 非常に好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D ′から選択され、L Y ′は好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 R NBおよびR C ′は好ましくは水素であり、R D ′は好ましくは独立に各場合で、R Eから選択される。 より好ましくは、R D ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される。 R Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環;または−L A −O−R S 、−L A −S−R S 、−L A −C(O)R S 、−L A −OC(O)R S 、−L A −C(O)OR S 、−L A −N(R S R S ′)、−L A −S(O)R S 、−L A −SO 2 R S 、−L A −C(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )C(O)R S ′ 、 −L A −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )SO 2 R S ′、−L A −SO 2 N(R S R S ′)、−L A −N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−L A −OS(O)−R S 、−L A −OS(O) 2 −R S 、−L A −S(O) 2 OR S 、−L A −S(O)OR S 、−L A −OC(O)OR S 、−L A −N(R S )C(O)OR S ′、−L A −OC(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )S(O)−R S ′、−L A −S(O)N(R S R S ′)または−L A −C(O)N(R S )C(O)−R S ′であり、L Aは結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンである。 より好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 非常に好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 L S 、L S ′およびL S ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択される。 本態様の1実施形態において、Aはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良く、Z 1はO、S、NHもしくはCH 2であり;Z 2はNまたはCHである。 DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環(例えば、フェニル)であり、1以上のR Aで置換されていても良くまたはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良い。 本態様の別の実施形態において、Aはフェニル(例えば、 Aで置換されていても良く(好ましくは、Aは少なくとも1個のFなどのハロで置換されている。);Bは Aで置換されていても良く(好ましくは、Bは少なくとも1個のFなどのハロで置換されている。)。 Xは、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良い。 JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物、10から15員の三環式化合物または13から15員の炭素環/複素環であり、Jは1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Jは、C 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物または7から12員の炭素環/複素環で置換されており、それらは独立に(1)ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)または(2)トリメチルシリル、−O−R S 、−S−R Sまたは−C(O)R Sから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは、 Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはFなどのハロである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 さらに別の態様において、本発明は、下記式I Dの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
1およびG 2はそれぞれ独立に、C 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環から選択され、それぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く;
C ′はそれぞれ独立にR Cから選択され;
D ′はそれぞれ独立にR Dから選択され;
2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR Aで置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
1 、L 2 、L 3 、T、R A 、R CおよびR Dは式Iにおいて上記の通りである。 この態様において、AおよびBは好ましくは独立に、C 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環から選択され、それぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、AおよびBのうちの少なくとも一方がフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 非常に好ましくは、AおよびBの両方がそれぞれ独立にフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または8から12員の二環式化合物から選択され、1以上のR Aで置換されていても良い。 Dは好ましくは、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルから選択されることもでき、1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Mで置換されており、R Mはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eである。 好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、1以上のR Mで置換されており、R Mは上記で定義の通りである。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルでもあり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mは上記で定義の通りであり、各R Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素である。 1以上のR Nは好ましくはFなどのハロであることもできる。 Dは好ましくはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリルまたはインダゾリルであり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくはDはインダニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであり、1以上のR Mで置換されている。 非常に好ましくは、Dは Mで置換されていても良い。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 より好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 非常に好ましくは、R Mは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルである。 好ましくは、R Mはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり;またはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−N(R S R S ′)、−O−R S 、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R S 、−SR Sまたは−P(O)(OR S ) 2であり、R SおよびR S ′は例えば、それぞれ独立に各場合でから選択され(1)水素または(2)各場合で1以上のハロゲン、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは3から6員の複素環で置換されていても良いC 1 −C 6アルキルであることができ;またはR MはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 より好ましくは、R Mはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、イソプロピル、tert−ブチル)、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルであり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、CF 3 、−C(CF 3 ) 2 −OH、−C(CH 3 ) 2 −CN、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 OHまたは−C(CH 3 ) 2 −CH 2 NH 2である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(R S R S′ )、−O−R S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 R Sまたは−SR Sである。 例えば、L Sが結合である場合、R Eは−N(C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば、−NMe 2 );−N(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル) 2 (例えば−N(CH 2 CH 2 OMe) 2 );−N(C 1 −C 6アルキル)(C 1 −C 6アルキレン−O−C 1 −C 6アルキル)(例えば−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OMe));−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−Me、−O−Et、−O−イソプロピル、−O−tert−ブチル、−O−n−ヘキシル);−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキレン−ピペリジン(例えば、−O−CH 2 CH 2 −1−ピペリジル);−N(C 1 −C 6アルキル)C(O)OC 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )C(O)O−CH 2 CH(CH 3 ) 2 )、−N(C 1 −C 6アルキル)SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−N(CH 3 )SO 2 CH 3 );−SO 2 C 1 −C 6アルキル(例えば、−SO 2 Me);−SO 2 C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、−SO 2 CF 3 );または−S−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、SCF 3 )である。 好ましくはR Mは−L S −R Eであり、L SはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−C(CH 3 ) 2 −、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −)であり、R Eは−O−R S 、−C(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′または−P(O)(OR S ) 2である。 例えばR Mは−C 1 −C 6アルキレン−O−R S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −OMe);−C 1 −C 6アルキレン−C(O)OR S (例えば、−C(CH 3 ) 2 −C(O)OMe);−C 1 −C 6アルキレン−N(R S )C(O)OR S ′(例えば、−C(CH 3 ) 2 −CH 2 −NHC(O)OCH 3 );または−C 1 −C 6アルキレン−P(O)(OR S ) 2 (例えば、−CH 2 −P(O)(OEt) 2 )である。 より好ましくは、R MはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良い。 例えばR Mは、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロプ−1−イル、シクロヘキシル)、フェニル、複素環(例えば、モルホリン−4−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メトキシカルボニルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピリジニル、ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)である。 非常に好ましくは、R MはC 1 −C 6アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ(例えば、tert−ブチル、CF 3 )から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 より好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、前記C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、DはC 5 −C 6炭素環または5から6員の複素環であり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、Jは6から12員の二環式化合物(例えば、JがDに共有結合的に結合するのに介在する窒素環原子を含む7から12員の縮合、架橋もしくはスピロの二環式化合物)であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 より好ましくは、Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 非常に好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、Dは Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはハロゲンであり、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環であり、1以上のR Aで置換されていても良く、好ましくはJは少なくともC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 Xは好ましくは、C 5 −C 6炭素環、5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されている。 )であり、1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Xの例は上記で記載されているが、それらに限定されるものではない。 L 1およびL 2は好ましくは独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は好ましくは結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−から選択され、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 より好ましくは、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または−CH 2 CH 2 −)であり、それぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 非常に好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは5から6員の複素環または6から12員の二環式化合物(例えば、 Aで置換されていても良い。 G 1およびG 2は好ましくは、それぞれ独立に、 A (例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。 より好ましくは、G 1は 2は 1およびG 2は独立に1以上のR A (例えば、1以上のクロロまたはブロモ)で置換されていても良い。 −T−R D ′は独立に各場合で−C(O)−L Y ′−、−C(O)O−L Y ′−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′、−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′から選択されることができるが、これらに限定されるものではなく、L Y ′はそれぞれ独立にL S ′であり、好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′または−N(R B )C(O)−L Y ′−M′−L S ″−R D ′から選択される。 より好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択される。 非常に好ましくは、−T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−R D ′から選択され、L Y ′は好ましくはそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −または Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 R C ′は好ましくは水素であり、R D ′は好ましくは独立に各場合で、R Eから選択される。 より好ましくは、R D ′は独立に各場合で、それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環から選択される。 R Aは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環;または−L A −O−R S 、−L A −S−R S 、−L A −C(O)R S 、−L A −OC(O)R S 、−L A −C(O)OR S 、−L A −N(R S R S ′)、−L A −S(O)R S 、−L A −SO 2 R S 、−L A −C(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )C(O)R S ′ 、 −L A −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )SO 2 R S ′、−L A −SO 2 N(R S R S ′)、−L A −N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−L A −N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−L A −OS(O)−R S 、−L A −OS(O) 2 −R S 、−L A −S(O) 2 OR S 、−L A −S(O)OR S 、−L A −OC(O)OR S 、−L A −N(R S )C(O)OR S ′、−L A −OC(O)N(R S R S ′)、−L A −N(R S )S(O)−R S ′、−L A −S(O)N(R S R S ′)または−L A −C(O)N(R S )C(O)−R S ′であり、L Aは結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンである。 より好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 非常に好ましくは、R Aはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニルである。 L S 、L S ′およびL S ″は好ましくはそれぞれ独立に各場合で、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択される。 AおよびBは同一であるか異なっていることができる。 同様に、L 1およびL 2は同一であるか異なっていることができる。 本態様の1実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く;Dはフェニルであり、独立に1以上のR Aで置換されていても良くまたはJで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良く、JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環または6から12員の二環式化合物であり、1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、JはC 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環で置換されており、それらは独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、Jはまた1以上のR Aで置換されていても良く;G 1は 2は 1およびG 2は独立に1以上のR A (例えば、1以上のクロロまたはブロモ)によって置換されていても良い。 好ましくは、Dは MおよびR Nは上記で定義の通りである。 好ましくは、Dは Nは上記で定義の通りである。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、 Aで置換されていても良い。 本態様の別の実施形態において、AおよびBはそれぞれ独立にフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い(好ましくは、AおよびBはそれぞれ独立に少なくとも1個のFなどのハロゲンで置換されている。)。 Xは、 3はNであり、−L 3 −Dに直接連結されており、Xは1以上のR AまたはR Fで置換されていても良い。 Dはフェニルであり、Jで置換されており、1以上のR Aで置換されていても良い。 JはC 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物、10から15員の三環式化合物または13から15員の炭素環/複素環であり、Jは1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Jは、C 3 −C 6炭素環、3から6員の複素環、6から12員の二環式化合物または7から12員の炭素環/複素環で置換されており、それらは独立に(1)ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)または(2)トリメチルシリル、−O−R S 、−S−R Sまたは−C(O)R Sから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;Jはまた1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Dは、 Nは独立にR Dから選択され、好ましくは水素またはFなどのハロである。 G 1は 2は 1およびG 2は独立に1以上のR A (例えば、1以上のクロロまたはブロモ)によって置換されていても良い。 L 1およびL 2はそれぞれ独立に結合またはC 1 −C 6アルキレンであり、L 3は結合、C 1 −C 6アルキレンまたは−C(O)−であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ独立に1以上のR Lで置換されていても良い。 好ましくは、L 1 、L 2およびL 3は結合である。 −T−R D ′は独立に各場合で、−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )C(O)O−L S ″−R D ′から選択され、L Y ′はC 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −)であり、R Lから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、L S ″は好ましくは結合である。−T−R D ′は−C(O)−L Y ′−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−O−L S ″−R D ′、−C(O)−L Y ′−N(R B )−L S ″−R D ′または−C(O)−L Y ′−N(R B )S(O) 2 −L S ″−R D ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、R 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良く;R 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の複素環(例えば、 Aで置換されていても良い。 別の態様において、本発明は、下記式I Eを有する化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Aで置換されていても良く;
1およびL 2はそれぞれ独立に、結合またはC 1 −C 6アルキレンから選択され、それは独立に各場合で、1以上のハロ、ヒドロキシ、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルによって置換されていても良く;
3は結合またはC 1 −C 6アルキレンであり;
1は独立に各場合でO、S、NHまたはCH 2から選択され、Z 3は独立に各場合でNまたはCHから選択され、W 1 、W 2およびW 3はそれぞれ独立に各場合でCHまたはNから選択され;AおよびBはそれぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く;
6 −C 10炭素環または5から12員の複素環であり、それらはそれぞれ1以上のR Mで置換されていても良く;
1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dであり;
8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dであり;
1は、水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各前記3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
2およびR 5はそれぞれ独立に水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各前記3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR 2およびR 5がそれらが結合している原子と一体となって、3から12員の複素環を形成しており、それは1以上のR A (例えば、1、2、3または4個のR A )で置換されていても良く;
8は、水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各前記3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
9およびR 12はそれぞれ独立に水素、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から6員の炭素環または複素環であり、各前記3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;またはR 9およびR 12がそれらが結合している原子と一体となって、1以上のR A (例えば、1、2、3もしくは4個のR A )で置換されていても良い3から12員の複素環を形成しており;
S ′−から選択され;
B )−、−N(R B )C(O)−または3から12員の複素環から選択され、前記3から12員の複素環は独立に各場合で1以上のR Aによって置換されていても良く;
Dはそれぞれ独立に各場合で、水素またはR Aから選択され;
Aは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−L S −R Eから選択され;
BおよびR B ′はそれぞれ独立に各場合で、水素;または独立に各場合でハロゲンまたは3から6員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル;または3から6員の炭素環または複素環から選択され;R BまたはR B ′における各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 6アルキル、C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Eは独立に各場合で、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 N(R S R S ′)、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−OS(O)−R S 、−OS(O) 2 −R S 、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−OC(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−OC(O)N(R S R S ′)、−N(R S )S(O)−R S ′、−S(O)N(R S R S ′)、−C(O)N(R S )C(O)−R S ′または=C(R S R S ′);またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され;
Lは独立に各場合で、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)または−N(R S )C(O)R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択され;
Sは独立に各場合で、結合;またはそれぞれ独立にハロゲンで置換されていても良いC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはC 2 −C 6アルキニレンから選択され;
S ′は独立に各場合で、結合;またはC 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレンまたはそれぞれ独立に各場合で1以上のR Lによって置換されていても良いC 2 −C 6アルキニレンから選択され;
S 、R S ′およびR S ″はそれぞれ独立に各場合で、水素;それぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6ハロアルキルまたは3から12員の炭素環または複素環から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または3から12員の炭素環または複素環から選択され;R S 、R S ′またはR S ″における各3から12員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニルまたはC 2 −C 6ハロアルキニルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;
Mは独立に各場合で、
5 、−N(R S R S ′)、−O−R S 、−OC(O)R S 、−OC(O)OR S 、−OC(O)N(R S R S ′)、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−S(O)N(R S R S ′)、−SR S 、−Si(R S ) 3または−P(O)(OR S ) 2 ;
S R S ′)、−O−R S 、−OC(O)R S 、−OC(O)OR S 、−OC(O)N(R S R S ′)、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)OR S ′、−N(R S )SO 2 R S ′、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−S(O)N(R S R S ′)、−SR Sまたは−P(O)(OR S ) 2から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;または G 2 [G 2はC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、それらはそれぞれ独立に各場合で1以上のR G2によって置換されていても良く、各R G2は独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−O−R S 、−C(O)OR S 、−C(O)R S 、−N(R S R S ′)または−L 4 −G 3から選択される。 ]から選択され;
4は、結合、C 1 −C 6アルキレン、C 2 −C 6アルケニレン、C 2 −C 6アルキニレン、−O−、−S−、−N(R B )−、−C(O)−、−S(O) 2 −、−S(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−、−N(R B )C(O)O−、−OC(O)N(R B )−、−N(R B )S(O)−、−N(R B )S(O) 2 −、−S(O)N(R B )−、−S(O) 2 N(R B )−、−N(R B )C(O)N(R B ′)−、−N(R B )SO 2 N(R B ′)−または−N(R B )S(O)N(R B ′)−であり;
3は、C 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環であり、1以上のR G3で置換されていても良く;
G3はそれぞれ独立に、各場合で、ハロゲン、−C 1 −C 6アルキル、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキル、−O−C 1 −C 6ハロアルキル、C 3 −C 6炭素環または3から6員の複素環である。 式I Eの化合物に関して本明細書において上記のように、AおよびBはそれぞれフェニル、ピリジニル、チアゾリルまたは 1は独立に各場合でO、S、NHまたはCH 2から選択され、Z 3は独立に各場合でNまたはCHから選択され、W 1 、W 2およびW 3はそれぞれ独立に各場合でCHまたはNから選択され;AおよびBはそれぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良い。 好ましくは、Aはフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 好ましくは、Bはフェニル(例えば、 Aで置換されていても良い。 非常に好ましくは、AおよびBの両方がフェニルであり(例えば、AおよびBの両方が Aで置換されていても良い。 本発明のこの態様のある種の実施形態において、AおよびBは1以上のR Aによって置換されており、各R Aは独立にハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、L S −R E (L Sは結合であり、R Eは−C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、−O−R S (例えば、−O−C 1 −C 6アルキル、−OCH 3 )または1以上のハロゲンで置換されていても良い−C 1 −C 6アルキル(例えば、−CF 3 )から選択される。)またはL S −R E (L SはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−O−R S (例えば、−C 1 −C 6アルキル−O−C 1 −C 6アルキル、−CH 2 OCH 3 )である。)である。 例えば、ある種の実施形態において、Aは 式I Eの化合物について上記で記載のように、Dは、1以上のR Mによって置換されていても良いC 6 −C 10炭素環または3から12員の複素環である。 好ましくは、DはC 6 −C 10アリール(例えば、フェニル、ナフチル、インダニル)または5から10員のヘテロアリール(ピリジニル、チアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)であり、Dは1以上のR Mで置換されている。 例えば、ある種の実施形態において、Dは好ましくは1以上のR Mによって置換されたフェニルであり、各R Mは独立にハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ);C 1 −C 6アルキル(例えば、tert−ブチル);1以上のハロゲンで置換されているC 1 −C 6アルキル(例えば、CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキルなどの−O−R S (例えば、−O−CH 2 CH 3 );または各場合で1以上のハロゲンで置換された−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CF 3 、−O−CH 2 CHF 2 )または−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 2 CH 2 OCH 3 );3から12員の複素環(例えば、3−エチルオキセタン−3−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル)で置換されている−O−R S (例えば、−O−CH 2などの−O−C 1 −C 6アルキル);−O−R S [R Sは、置換されていても良い3から12員の炭素環または複素環(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、1,3−ジオキサン−5−イル)である。 ];−N(R S )C(O)R S ′[R SおよびR S ′はそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキル(例えば、−N(t−Bu)C(O)Me)である。 ];SF 5 ;−SO 2 R S [R SはC 1 −C 6アルキル(例えば、−SO 2 Me)である。 ];またはC 3 −C 12炭素環(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル)である。 本発明のこの態様のある種の実施形態において、Dは好ましくはフェニルまたはピリジルであり、1以上のR Mによって置換されており、1個のR MがG 2である。 Dがフェニルまたはピリジルであるある種の実施形態において、DはG 2によって置換されており、G 2は3から12員の複素環(例えば、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル)であり、1以上のハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、CF 3 )、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 3 )、−C(O)OR S (例えば、−C(O)OCH 3 )、−C(O)R S (例えば、−C(O)CH 3 )または−N(R S R S ′)で置換されていても良く;Dは1以上のR Mによってさらに置換されていても良く、R Mはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、CF 3 )または−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 3 )である。 ある種の他の実施形態において、Dはフェニルまたはピリジルであり、G 2は、例えばL 4 −G 3で置換されている単環式3から8員炭素環または単環式4から8員複素環であり、1以上のR G2で置換されていても良く、L 4 、G 3およびR G2は本明細書で定義の通りである。 L 4は例えば、結合、C 1 −C 6アルキレン(例えば、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 CH 2 −など)、−O−または−S(O) 2 −である。 G 3は例えば、1以上のR G3で置換されていても良いC 3 −C 12炭素環である。 R G2およびR G3はそれぞれ独立に各場合でハロゲン、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルである。 ある種の実施形態において、G 2は 4 −G 3で置換されており、1以上のR G2で置換されていても良い。 従って、L 4が結合であるある種の実施形態において、G 2は G2で置換されていても良く、G 3はR G3で置換されていても良い。 従って、 M (例えば、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ)でさらに置換されていても良い。 本発明のこの態様のある種の他の実施形態において、L 4はC 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり、G 2は G2で置換されていても良く、G 3は上記で定義の通りであり、R G3で置換されていても良い。 従って、 本発明のこの態様のある種の他の実施形態において、Dはフェニルまたはピリジルであり、DはG 2によって置換されており、G 2はL 4 −G 3および1以上のR G2で置換されていても良いスピロ、架橋もしくは縮合の二環式炭素環または複素環であり、Dは1以上のR Mで置換されていても良く、R M 、L 4 、G 3およびR G2は本明細書で定義の通りである。 ある種の実施形態において、G 2は 3および1以上のR G2で置換されていても良い。 従って、G 2は3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル、6−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル、オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、3−アザスピロ[5.5]ウンデク−3−イル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イルであり;L 4は結合であり、Dは1以上のR M (例えば、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ)で置換されていても良い。 本発明のこの態様のある種の実施形態において、Dは Mは式I Eとの関連で上記で定義の通りであり、Dは1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 例えば、Dが Mはフルオロ、クロロ、tert−ブチル、−O−CH 2 CH 3 、−O−CF 3 、−O−CH 2 CHF 2 、−O−CH 2 CH 2 OCH 3 、−O−CH 2 −(3−エチルオキセタン−3−イル)、−O−CH 2 −(1,3−ジオキソラン−4−イル)、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−フェニル、−O−(1,3−ジオキサン−5−イル)、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、SF 5 、−SO 2 Meまたは−N(t−Bu)C(O)Meであることができ、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)およびC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 ある種の実施形態において、Dは Mはフルオロ、クロロ、tert−ブチル、−O−CH 2 CH 3 、−O−CF 3 、−O−CH 2 CHF 2 、−O−CH 2 CH 2 OCH 3 、SF 5 、−SO 2 Meまたは−N(t−Bu)C(O)Meであり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)およびC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 ある種の実施形態において、Dは Mはシクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)およびC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 ある種の実施形態において、Dは Mは−O−CH 2 −(3−エチルオキセタン−3−イル)、−O−CH 2 −(1,3−ジオキソラン−4−イル)、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−フェニルまたは−O−(1,3−ジオキサン−5−イル)であり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)およびC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 ある種の実施形態において、Dは 2はピリジニル(例えば、ピリジン−2−イル)、ピペリジン−1−イル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−tert−ブチルピペリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、3,3−ジメチルアゼチジン−1−イルまたはオキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾール−2−イル)であり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)およびC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 本発明のこの態様の別の実施形態において、Dは 1はN、C−HまたはC−R Mであり;G 2は 4 −G 3によって置換されており、1以上のR G2で置換されていても良く;L 4は結合、C 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 3はアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)または複素環(例えばチエニル)であり、各G 3は1以上のR G3で置換されていても良く;R G2およびR G3は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルであり;gは0、1、2または3であり;R Mは式I Eとの関連で上記で定義の通りである、この実施形態による化合物の1群においてDは 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;gは0、1または2であり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; G3は上記で定義の通りである。 この実施形態の化合物の別の下位群において、Dは、 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;R M1はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり;R G2は本明細書で記載の適宜の置換基である。 この実施形態による化合物の別の群では、Dは 4はC 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;gは0、1または2であり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; G3は上記で定義の通りである。 本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Dは 1はN、C−HまたはC−R Mであり;G 2は 4 −G 3および1以上のR G2で置換されていても良く;L 4は結合、C 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 3はアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)または複素環(例えば、チエニル)であり、各G 3は1以上のR G3で置換されていても良く;R G2およびR G3は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルであり;gは0、1、2または3であり;R Mは式I Eとの関連で上記で定義の通りである。 この実施形態による化合物の1群において、Dは Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; M1はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、 本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Dは G2で置換されている単環式4から8員窒素含有複素環(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)であり、R G2は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルであり;R Mはそれぞれ独立にハロゲン、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルである。 この実施形態による化合物の1群において、 G2で置換されているアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、R G2は各場合でそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロまたはメチルである。 例えば 下記式I Eの化合物: Eに描かれているものと同じ相対空間的方向を維持している。 理解すべき点として、可変要素基Xをその後に描く場合には、Xの置換基は式I Eおよび式X′と同じ相対的位置および方向を補助することになる。 Eの化合物には、可変要素XがX−1、X−2、X−3およびX−4からなる群から選択され、X−1、X−2、X−3およびX−4が分子の残り部分に対して構造X′と同じ方向を保持しており;X−1、X−2およびX−3における 1がC 1 −C 2アルキレンまたはC 2アルケニレンであり、X 2およびX 3がそれぞれC 1 −C 2アルキレンまたはC 2アルケニレンであり、X 4がC 1 −C 2アルキレンであるものなどがある。 上記の説明によれば、本発明のこの態様のある種の実施形態において、Xはピロリルであり、式X A : B : Bによる実施形態は、シス(X B1 )型またはトランス(X B2 )型: B 、X B1およびX B2におけるキラル炭素原子は、(R)または(S)の絶対立体化学を有することができる。 本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Xはピロリルであり、式X C1またはX C2 : D1またはX D2 : D1またはX D2による実施形態は、シス型またはトランス型で存在することができ、X D1およびX D2におけるキラル炭素原子は(R)または(S)の絶対立体化学を有することができる。 ある種の実施形態において、Xはアゼチジニルであり、式X E1またはX E2 : E1およびX E2におけるキラル炭素原子は、独立に(R)または(S)の絶対立体化学を有することができる。 本発明のこの態様のある種の好ましい実施形態において、XはX A 、X B 、X B1 、X B2 、X C1またはX C2およびL 1 、L 2およびL 3はそれぞれ結合である。 ある種の他の実施形態において、XはX D1 、X D2 、X E1またはX E2であり、L 1 、L 2およびL 3はそれぞれ結合である。 別の実施形態において、XはX E1であり、L 1およびL 2はそれぞれメチレン(すなわと−CH 2 −)であり、L 3は結合である。 式I Eの化合物において、Yは−T′−C(R 1 R 2 )N(R 5 )−T−R Dであり、Zは−T′−C(R 8 R 9 )N(R 12 )−T−R Dであり;T′、R 1 、R 2 、R 5 、R 8 、R 9 、R 12 、TおよびR Dは本明細書で定義の通りである。 好ましくはR 1 、R 2 、R 5 、R 8 、R 9およびR 12はそれぞれ独立に水素;C 1 −C 6アルキル;または3から6員の炭素環または複素環であり、各3から6員の炭素環または複素環は独立に各場合で、ハロゲンまたはC 1 −C 6アルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良く;R 2およびR 5がそれらが結合している原子とともに、0、1、2、3もしくは4個のR Aで置換されている3から12員の複素環を形成していても良く、R 9およびR 12がそれらが結合している原子とともに、0、1、2、3もしくは4個のR Aで置換されている3から12員の複素環を形成していても良く、R Aは本明細書で定義の通りである。 本発明のこの態様のある種の実施形態において、R 1は水素であり、R 2およびR 5がそれらが結合している原子とともに、0、1、2、3もしくは4個のR Aで置換されている3から12員の複素環(例えば、 Aはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ);シアノ;L Sが単結合でありR EがC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、エチル)、−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、メトキシ)または−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメトキシ)であるL S −R E ;またはL Sが二重結合でありR Eが=C(R S R S ′)(例えば、 S −R Eである。 好ましい実施形態において、R 2およびR 5がそれらが結合している原子とともに、0個もしくは1個のR Aで置換されているピロリジン環(すなわち、 Aはフルオロ、メトキシ、メチル、エチルまたはシアノである。 別の好ましい実施形態において、R 2およびR 5がそれらが結合している原子とともに、ピロリジン環(すなわち、 本発明のこの態様のある種の他の実施形態において、R 8は水素であり、R 9およびR 12がそれらが結合している原子とともに、0、1、2、3もしくは4個のR Aで置換されている3から12員の複素環(例えば、 Aはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ);シアノ;L Sが単結合でありR EがC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、エチル)、−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、メトキシ)または−O−C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメトキシ)であるL S −R E ;またはL Sが二重結合でありR Eが=C(R S R S ′)(例えば、 S −R Eである。 好ましい実施形態において、R 9およびR 12がそれらが結合している原子とともに、0個もしくは1個のR Aで置換されているピロリジン環(すなわち、 Aはフルオロ、メトキシ、メチル、エチルまたはシアノである。 別の好ましい実施形態において、R 9およびR 12がそれらが結合している原子とともに、ピロリジン環(すなわち、 本明細書で使用される場合、R 2とR 5またはR 9とR 12を結合させることで形成される環におけるキラル炭素は、(R)または(S)の立体化学を有することができる。 R 2とR 5またはR 9とR 12から形成されたピロリジン環(すなわち、 本発明のこの態様において、T′は独立に各場合で、結合,−C(O)N(R B )−、−N(R B )C(O)−または3から12員の複素環から選択され、前記3から12員の複素環は各場合でそれぞれ独立に1以上のR Aで置換されていても良く、R AおよびR Bは本明細書に記載の通りである。 特に、T′が−C(O)N(R B )−である場合、R Bは水素であることができる(すなわち、T′は−C(O)N(H)−である)。 ある種の実施形態において、T′は各場合で1以上のR Aで置換されていても良いイミダゾリル(すなわち、 Aはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル、エチル)またはC 1 −C 6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。 ある種の実施形態において、T′はイミダゾリル(すなわち、 本発明のこの態様は、AとYおよびBとZの特定の組み合わせを想到する。 AがC 5 −C 6炭素環(例えば、フェニル)または5から6員の複素環(例えば、ピリジニルまたはチアゾリル)である場合の好ましいYおよびBがC 5 −C 6炭素環(例えば、フェニル)または5から6員の複素環(例えば、ピリジニルまたはチアゾリル)である場合の好ましいZの例には、 Dは本明細書で定義の通りである。 本発明のこの態様のある種の実施形態において、Aは、本明細書に記載の1以上のR Aで置換されていても良い Dは本明細書で定義の通りである。 本発明のこの態様のある種の実施形態において、Bは、本明細書に記載の1以上のR Aで置換されていても良い Dは本明細書で定義の通りである。 Tは各場合で独立に、結合または−C(O)−L S ′−であり、L S ′は本明細書で定義の通りである。 L S ′には、 S ′は1以上のR Lで置換されていても良く;R Lは炭素環(例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、フェニル)、メトキシまたは複素環(例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)など(これらに限定されるものではない)の置換基である。 R Dは水素またはR Aであり、R Aは本明細書で定義の通りである。 従って、R Dには、R Aなどがあるが、これらに限定されるものではなく、R AはL S −R Eであり、L SおよびR Eは本明細書で定義の通りである。 従って、R Dには、L Sが結合でありR Eが−N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−N(R S )C(O)OR S ′または−N(R S )S(O)−R S ′であるL S −R E ;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニルまたはC 1 −C 6ハロアルキルから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。 本発明のこの態様の1実施形態において、R DはL S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(R S )C(O)OR S ′または3から12員の複素環(例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパニル)であり、R SおよびR S ′は本明細書で定義の通りである。 例えばR Dは好ましくはL S −R Eであり、L Sは結合であり、R Eは−N(H)C(O)OMeである。 従って、前記の説明によれば、T−R Dには、 Dは特定の立体化学配置を含んでいても良く;従って、T−R Dには、 本発明のこの態様によれば、AがC 5 −C 6炭素環(例えば、フェニル)または5から6員の複素環(例えば、ピリジニルまたはチアゾリル)である場合の好ましいYおよびBがC 5 −C 6炭素環(例えば、フェニル)または5から6員の複素環(例えば、ピリジニルまたはチアゾリル)である場合の好ましいZの例としては、 Aが本明細書に記載の1以上のR Aで置換されていても良い Bが本明細書に記載の1以上のR Aで置換されていても良い さらに別の態様において、本発明は、下記式I Fの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Aで置換されていても良く;
Aで置換されていても良く;
Aで置換されていても良く;
AおよびDは本明細書で上記で記載の通りである(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I DまたはI Eについて記載の、好ましくは式I Eについて記載のY、Z、R AおよびD)。 本発明のこの態様の1実施形態において、Xは Aで置換されていても良く;Bは Aで置換されていても良く;Yは A 、TおよびR Dは本明細書で上記で定義の通りである(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I DまたはI Eに記載の通りであり、好ましくは式I Eに記載の通りである。)。 本発明のこの態様による別の実施形態では、AまたはBは、R A [R Aはそれぞれ独立にハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)である。 ];L S −R E [L Sは単結合であり、R Eは−C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、−O−R S (例えば、−O−C 1 −C 6アルキル、−OCH 3 )または1以上のハロゲンで置換されていても良い−C 1 −C 6アルキル(例えば、−CF 3 )である。 ];またはL S −R E [L SはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−O−R S (例えば、−C 1 −C 6アルキル−O−C 1 −C 6アルキル、−CH 2 OCH 3 )である。 ]から選択される1以上の置換基で置換されていても良い。 この実施形態には、AおよびBが両方とも1個のR Aによって置換されている化合物;AおよびBが両方とも0個のR Aによって置換されている化合物;Aが1個のR Aによって置換されており、Bが0個のR Aによって置換されている化合物;およびAが0個のR Aによって置換されており、Bが1個のR Aによって置換されている化合物などがある。 好ましくは、Aは 本発明のこの態様のさらに別の実施形態では、T−R Dは独立に各場合で、 別の実施形態において、本発明のこの態様は、Xが Aで置換されていても良く;Bが Aで置換されていても良く;Yが A 、TおよびR Dが本明細書で上記で定義の通りである式I Fの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。 この実施形態による特定の下位群には、Aが Dがそれぞれ独立に さらに別の実施形態において、本発明のこの態様は、Xが Dが本明細書で上記で定義の通りである式I Fの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。 この実施形態による特定の下位群には、T−R Dがそれぞれ独立に 前記の各実施形態および式I Fの本発明のこの態様についての説明によれば、Dについての特定の値を有する化合物の群および下位群である。 前記実施形態のそれぞれに含まれるものは、Dについて下記の特定の値を有する化合物の群および下位群がある。 式I Fによる化合物のある種の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは Mはフルオロ、クロロ、tert−ブチル、−O−CH 2 CH 3 、−O−CF 3 、−O−CH 2 CHF 2 、−O−CH 2 CH 2 OCH 3 、−O−CH 2 −(3−エチルオキセタン−3−イル)、−O−CH 2 −(1,3−ジオキソラン−4−イル)、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−フェニル、−O−(1,3−ジオキサン−5−イル)、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、SF 5 、−SO 2 Meまたは−N(t−Bu)C(O)Meであり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)またはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 式I Fによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは 2はピリジニル(例えば、ピリジン−2−イル)、ピペリジン−1−イル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−tert−ブチルピペリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、3,3−ジメチルアゼチジン−1−イルまたはオキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾール−2−イル)であり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)またはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 特に、これらの群によれば、Dが 2がピペリジン−1−イル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−tert−ブチルピペリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは3,3−ジメチルアゼチジン−1−イルであり;R M1がそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルである化合物である。 式I Fによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは 1はN、C−HまたはC−R Mであり;G 2は Mおよびgは本明細書で上記で定義の通りである。 特に、これらの群によれば、R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2であり; 4は結合であり;G 2は Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 特定の下位群では、 Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 他の下位群において、L 4はC 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 2は Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 特定の下位群において、 Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 化合物のさらに別の下位群では、Dは 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;gは0、1または2であり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; G3は上記で定義の通りである。 化合物の他の群では、Dは 4はC 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;gは0、1または2であり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; G3は上記で定義の通りである。 化合物のさらに別の下位群では、Dは 3は1個もしくは2個の本明細書において上記で定義のR G3で置換されていても良いフェニルであり;R M1はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり;R G2は−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルおよび−O−C 1 −C 6ハロアルキルからなる群から選択される上記の適宜の置換基である。 式I Fによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは 1はN、C−HまたはC−R Mであり;G 2は Mおよびgは本明細書で上記で定義の通りである。 特に、これらの下位群において、R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2であり; Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; M1はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、 式I Fによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは G2で置換されている単環式4から8員窒素含有複素環(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)であり、R G2各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルであり;R Mはそれぞれ独立にハロゲン、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルである。 前記実施形態による化合物の各群において、 G2で置換されているアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、R G2は各場合で、それぞれメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロまたはメチルである。 例えば さらに別の態様において、本発明は、下記式I Gの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。
Aで置換されていても良く;
Aで置換されていても良く;
Aで置換されていても良く;
AおよびDは本明細書で上記で記載の通りである(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I EまたはI Fについて記載の通りであり、好ましくは式I Eについて記載の通りである。)。 1実施形態において、本発明のこの態様は、Xが Aで置換されていても良く;Bが Aで置換されていても良く;R Aがハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、L S −R E [L Sは単結合であり、R Eは−C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、−O−R S (例えば、−O−C 1 −C 6アルキル、−OCH 3 )または1以上のハロゲンで置換されていても良い−C 1 −C 6アルキル(例えば、−CF 3 )である。 ]またはL S −R E [L SはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−O−R S (例えば、−C 1 −C 6アルキル−O−C 1 −C 6アルキル、−CH 2 OCH 3 )である。 ]であり;YおよびZがそれぞれ独立に Dがそれぞれ独立に Gの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。 別の実施形態において、本発明のこの態様は、 Aで置換されていても良く;Bが Aで置換されていても良く;R Aがハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、L S −R E [L Sは単結合であり、R Eは−C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、−O−R S (例えば、−O−C 1 −C 6アルキル、−OCH 3 )または1以上のハロゲンで置換されていても良い−C 1 −C 6アルキル(例えば、−CF 3 )である。 ]またはL S −R E [L SはC 1 −C 6アルキレンであり、R Eは−O−R S (例えば、−C 1 −C 6アルキル−O−C 1 −C 6アルキル、−CH 2 OCH 3 )である。 ]であり;YおよびZがそれぞれ独立に Dがそれぞれ独立に Gの化合物およびその医薬として許容される塩を特徴とする。 この下位群には、AおよびBが両方とも1個のR Aによって置換されている化合物;AおよびBが両方とも0個のR Aによって置換されている化合物;Aが1個のR Aによって置換されており、Bが0個のR Aによって置換されている化合物;およびAが0個のR Aによって置換されており、Bが1個のR Aによって置換されている化合物などがある。 特に、この下位群によれば、Aが 前記実施形態のそれぞれおよび式I Gの本発明のこの態様の説明によれば、Dについての特定の値を有する化合物の群および下位群がある。 前記実施形態のそれぞれに含まれるものは、Dについて下記の特定の値を有する化合物の群および下位群がある。 本発明のこの態様による化合物の群には、DがC 6 −C 10アリール(例えば、フェニル、ナフチル、インダニル)または5から10員ヘテロアリール(ピリジニル、チアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)であり、Dが1以上のR Mで置換されている化合物などがある。 この態様およびこれら実施形態による特定の下位群には、R Mがハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ);C 1 −C 6アルキル(例えば、tert−ブチル);1以上のハロゲンで置換されているC 1 −C 6アルキル(例えば、CF 3 );−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 2 CH 3 );各場合で1以上のハロゲン(例えば、−O−CF 3 、−O−CH 2 CHF 2 )または−O−C 1 −C 6アルキル(−O−CH 2 CH 2 OCH 3 )で置換された−O−C 1 −C 6アルキル;置換されていても良い3から12員の複素環(例えば、3−エチルオキセタン−3−イル、1,3−ジオキソラン−4−イル)で置換されている−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 2 );−O−R S [R Sは置換されていても良い3から12員の炭素環または複素環(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、1,3−ジオキサン−5−イル)である。 ];−N(R S )C(O)R S ′[R SおよびR S ′はそれぞれ独立にC 1 −C 6アルキルである](例えば、−N(t−Bu)C(O)Me);SF 5 ;−SO 2 R S [R SはC 1 −C 6アルキルである](例えば、−SO 2 Me);またはC 3 −C 12炭素環(例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル)である化合物などがある。 この実施形態による他の下位群には、DがG 2によって置換され、1以上のR Mによって置換されていても良いフェニルであり、G 2が3から12員の複素環(例えば、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル)であり、その複素環がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル(例えば、CF 3 )、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 3 )、−C(O)OR S (例えば、−C(O)OCH 3 )、−C(O)R S (例えば、−C(O)CH 3 )、−N(R S R S ′)またはL 4 −G 3 ;R Mはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、アルキル(例えば、メチル)、ハロアルキル(例えば、CF 3 )または−O−C 1 −C 6アルキル(例えば、−O−CH 3 )から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;L 4 、G 3 、R SおよびR S ′が本明細書で上記で定義の通りである化合物などがある。 式I Gによる化合物のある種の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは Mはフルオロ、クロロ、tert−ブチル、−O−CH 2 CH 3 、−O−CF 3 、−O−CH 2 CHF 2 、−O−CH 2 CH 2 OCH 3 、−O−CH 2 −(3−エチルオキセタン−3−イル)、−O−CH 2 −(1,3−ジオキソラン−4−イル)、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−フェニル、−O−(1,3−ジオキサン−5−イル)、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、SF 5 、−SO 2 Meまたは−N(t−Bu)C(O)Meであり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)またはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 式I Gによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは 2はピリジニル(例えば、ピリジン−2−イル)、ピペリジン−1−イル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−tert−ブチルピペリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イル、3,3−ジメチルアゼチジン−1−イルまたはオキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾール−2−イル)であり、Dはハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)またはC 1 −C 6アルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される1以上の別のR Mによって置換されていても良い。 特に、これらの群によれば、Dが 2がピペリジン−1−イル、4,4−ジメチルピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、2,6−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−フルオロピペリジン−1−イル、3,5−ジメチルピペリジン−1−イル、4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル、4−メチルピペリジン−1−イル、4−tert−ブチルピペリジン−1−イル、2−オキソピペリジン−1−イルまたは3,3−ジメチルアゼチジン−1−イルであり;R M1がそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルである化合物である。 式I Gによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは 1はN、C−HまたはC−R Mであり;G 2は Mおよびgは本明細書で上記で定義の通りである。 特に、これらの群によれば、R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2であり; 4は結合であり;G 2は Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 特定の下位群において、 Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 他の下位群において、L 4はC 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 2は Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 特定の下位群において、 Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2である。 化合物のさらに別の下位群において、Dは 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;gは0、1または2であり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; G3は上記で定義の通りである。 化合物の他の群において、Dは 4はC 1 −C 6アルキレン、−O−または−S(O) 2 −であり;G 3は1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;gは0、1または2であり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; G3は上記で定義の通りである。 化合物のさらに別の下位群では、Dは 3は本明細書において上記で定義の1個もしくは2個のR G3で置換されていても良いフェニルであり;R M1はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり;R G2は−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルおよび−O−C 1 −C 6ハロアルキルからなる群から選択される上記で記載の適宜の置換基である。 式I Gによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは 1はN、C−HまたはC−R Mであり;G 2は Mおよびgは本明細書で上記で定義の通りである。 特に、これらの下位群によれば、R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;gは0、1または2であり; Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり; M1はそれぞれ独立に水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、 式I Gによる化合物の他の群および前記の実施形態および本発明のこの態様の説明において、Dは G2で置換されている単環式4から8員窒素含有複素環(例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)であり、R G2は各場合でそれぞれ独立にハロゲン、−C(O)C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルであり;R Mはそれぞれ独立にハロゲン、−C 1 −C 6アルキル、−C 1 −C 6ハロアルキル、−O−C 1 −C 6アルキルまたは−O−C 1 −C 6ハロアルキルである。 前記実施形態による化合物の各群において、 G2で置換されているアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、R G2は各場合でそれぞれメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり;R Mはそれぞれ独立にフルオロ、クロロまたはメチルである。 例えば 本発明はまた、R Eが独立に各場合で、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−OC(O)R S 、−C(O)OR S 、−N(R S R S ′)、−S(O)R S 、−SO 2 R S 、−C(O)N(R S R S ′)、−N(R S )C(O)R S ′ 、 −N(R S )C(O)N(R S ′R S ″)、−N(R S )SO 2 R S ′、−SO 2 N(R S R S ′)、−N(R S )SO 2 N(R S ′R S ″)、−N(R S )S(O)N(R S ′R S ″)、−OS(O)−R S 、−OS(O) 2 −R S 、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−OC(O)OR S 、−N(R S )C(O)OR S ′、−OC(O)N(R S R S ′)、−N(R S )S(O)−R S ′、−S(O)N(R S R S ′)、−P(O)(OR S ) 2 、=C(R S R S ′)または−C(O)N(R S )C(O)−R S ′;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニルまたはC 2 −C 6アルキニル;またはそれぞれ独立に各場合でハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、トリメチルシリル、C 1 −C 6アルキル、C 2 −C 6アルケニル、C 2 −C 6アルキニル、C 1 −C 6ハロアルキル、C 2 −C 6ハロアルケニル、C 2 −C 6ハロアルキニル、−O−R S 、−S−R S 、−C(O)R S 、−C(O)OR Sまたは−N(R S R S ′)から選択される1以上の置換基によって置換されていても良いC 3 −C 12炭素環または3から12員の複素環から選択される本明細書に記載の式I E 、I FおよびI Gの化合物(下記に記載の各実施形態を含む)およびその医薬として許容される塩を特徴とする。 本発明の化合物は塩の形態で用いることができる。 特定の化合物に応じて、一定の条件下での薬物の安定性向上または水もしくはオイル中での所望の溶解度などの塩の物理特性のうちの1以上のために、化合物の塩が有利となる可能性がある。 場合により、化合物の塩は、その化合物の単離または精製に有用な場合がある。 塩を患者に投与しようとする場合、その塩は好ましくは製薬上許容されるものである。 製薬上許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩およびアルカリ金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。 製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。 好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。 好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがあるが、これらに限定されるものではない。 好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩(embonate)(パモ酸塩)、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩(sufanilate)、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン(algenic)酸、b−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレスルホン酸塩(naphthalesulfonate)、シュウ酸塩、パーム酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。 製薬上許容される塩基付加塩には、金属塩および有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。 好適な金属塩の例には、アルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩および他の製薬上許容される金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。 そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から製造することができるが、これらに限定されるものではない。 好適な有機塩の例は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインなどの3級アミンおよび4級アミンから製造することができるが、これらに限定されるものではない。 塩基性窒素含有基は、アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド/ブロマイド/ヨージド)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)およびその他などの薬剤で4級化することができる。 本発明の化合物または塩は、水との溶媒和物(すなわち水和物)または有機溶媒との溶媒和物(例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルとで、それぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを形成する)の形態で存在することができる。 本発明の化合物または塩は、プロドラッグの形態で用いることもできる。 一部のプロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。 他のものは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。 ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。 本発明の化合物は、キラル中心と称される不斉置換された炭素原子を含むことができる。 これらの化合物は、単一の立体異性体(例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー)、立体異性体の混合物(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物)またはラセミ混合物として存在することができるが、これらに限定されるものではない。 本明細書において単一の立体異性体として同定される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない(例えば、他のエナンチオマーやジアステレオマーを実質的に含まない)形態で存在する化合物を説明することを意味する。 「実質的に含まない」とは、組成物中の当該化合物の少なくとも80%が記載の立体異性体であること;好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも90%が記載の立体異性体であること;より好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも95%、96%、97%、98%または99%が記載の立体異性体であることを意味する。 化合物の化学構造でキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体も含む化合物を包含するものである。 本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業界で公知の多様な方法を用いて製造することができる。 これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換とそれに続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々のエナンチオマーの再生、ならびに酵素的分割などがあるが、これらに限定されるものではない。 立体特異的合成では代表的には、適切な光学的に純粋な(エナンチオマー的に純粋な)または実質的に光学的に純粋な材料ならびにキラル中心でラセミ化や立体化学の反転を引き起こさない合成反応が用いられる。 合成反応から生じるラセミ混合物などの化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者には理解されるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。 エナンチオマーのクロマトグラフィー分割は、多くが市販されているキラルクロマトグラフィー樹脂を用いることで行うことが可能である。 非限定的な例を挙げると、ラセミ体を溶液とし、キラル固定相を含むカラムに負荷する。 次に、HPLCによってエナンチオマーを分離することができる。 エナンチオマーの分割は、キラル補助剤との反応によって混合物中のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することで行うことも可能である。 得られたジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化/再結晶によって分離することができる。 この技術は、分離対象の化合物がキラル補助剤と塩もしくは共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含む場合に有用である。 の例にはなどがあるが、これらに限定されるものではなく好適なキラル補助剤には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸などがある。 ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離したら、個々のエナンチオマーを再生することができる。 非常に多くの場合、キラル補助剤を回収して、再度使用することが可能である。 エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼなどの酵素が、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体の分割に有用となり得る。 例えば、分離対象の化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を、混合物中のエナンチオマーの一方のみを選択的に加水分解する酵素で処理することができる。 次に、得られたエナンチオマー的に純粋な酸を、加水分解を受けていないエステルから分離することができる。 別法として、アルカロイドもしくはフェネチルアミンなどの好適な光学的に純粋な塩基によるカルボン酸の処理とそれに続くエナンチオマー的に純粋な塩の沈澱または結晶化/再結晶などの当業界で公知の好適な方法を用いて、混合物中のエナンチオマーの塩を製造することができる。 ラセミ混合物などの立体異性体の混合物の分割/再結晶に好適な方法は、ジェイクスらの著作(ENANTIOMERS,RACEMATES, AND RESOLUTIONS;Jacques et al.,1981,John Wiley and Sons,New York,NY)にある。 本発明の化合物は、1以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合がある。 別段の断りがない限り、シス(Z)およびトランス(E)異性体ならびにそれらの混合物などの全ての二重結合異性体が、記載の化合物の範囲に包含されるものとする。 さらに、化合物が各種互変異型で存在する場合、記載の化合物はいずれか具体的な互変異体に限定されるのではなく、全ての互変異型を包含するものである。 ある種の本発明の化合物は、分離可能な異なる安定なコンフォメーション型で存在し得る。 例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合周囲の回転が制限されていることによるねじれ不斉によって、異なる配座異性体の分離が可能となる場合がある。 本発明は、これら化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を包含するものである。 本発明のある種の化合物は、両性イオン型で存在する可能性もあり、本発明はこれら化合物の各両性イオン型およびそれらの混合物を包含するものである。 本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて本明細書で記載されている。 不斉中心を有する記載の化合物の場合、理解すべき点として、当該化合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物は、別段の断りがない限り、本発明に包含されるものである。 立体異性体の例にはエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。 記載の化合物が各種互変異型で存在する場合、その化合物は全ての互変異型を包含するものである。 本明細書において、ある種の化合物は、可変要素(例えば、A、B、D、X、L 1 、L 2 、L 3 、Y、Z、T、R AまたはR B )を含む一般式を用いて記載される。 別段の断りがない限り、そのような式内の各可変要素は、他のいずれの可変要素からも独立に定義され、式中において複数回使用される可変要素は、各場合で独立に定義される。 部分が、ある基から「独立に」選択されると記載されている場合、各部分は互いに独立に選択される。 従って各部分は、他の部分または複数の部分と同一であるか、異なっていることができる。 ヒドロカルビル部分における炭素原子数は、接頭辞「C x −C y 」によって示すことができ、その場合にxは部分における炭素原子の最小数であり、yは最大数である。 従って例えば、「C 1 −C 6アルキル」は、1から6個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。 さらに説明すると、C 3 −C 6シクロアルキルは、3から6個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。 複数構成要素の置換基に付けられた接頭辞は、その接頭辞の直後に来る最初の構成要素にのみ適用されるものである。 説明すると、「炭素環アルキル」という用語は、炭素環およびアルキルという二つの構成要素を含む。 そこで例えば、C 3 −C 6炭素環C 1 −C 6アルキルは、C 1 −C 6アルキル基を介して親分子部分に結合しているC 3 −C 6炭素環を指す。 別段の断りがない限り、描かれた化学構造において連結要素が二つの他の要素を連結している場合、その連結要素の最も左側に記載された構成要素が、描かれた構造中の左側の要素に結合しており、その連結要素の最も右側に記載された構成要素が、描かれた構造中の右側の要素に結合している。 説明すると、化学構造が−L S −M−L S ′−であり、Mが−N(R B )S(O)−である場合、その化学構造は−L S −N(R B )S(O)−L S ′−である。 描かれた構造中の連結要素が結合である場合、連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介して連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。 例えば、ある化学構造が−L S −M−L S ′−と描かれ、Mが結合として選択される場合、その化学構造は−L S −L S ′−となる。 描かれた構造中の2以上の隣接する連結要素が結合である場合、これら連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介してこれら連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。 例えば、ある化学構造が−L S −M−L S ′−M′−L S ″−として描かれ、MおよびL S ′が結合として選択される場合、その化学構造は−L S −M′−L S ″−となる。 同様に、ある化学構造が−L S −M−L S ′−M′−L S ″−として描かれ、M、L S ′およびM′が結合である場合、その化学構造は−L S −L S ″−となる。 ある部分を記述するのに化学式を用いる場合、点線は自由原子価を有する部分の一部を示す。 ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は置換されていても置換されていなくても良い。 ある部分が特定数以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、置換されていないか、その特定数以下の非水素基によって、またはその部分での最大数以下の置換可能な位置によって、いずれか小さい方の数で置換されていることができる。 従って、例えば、ある部分が3個以下の非水素基で置換されていても良い複素環と記載されている場合、3個未満の置換可能な位置を有する複素環が、その複素環が置換可能な位置を有するだけの数以下の非水素基のみによって置換されていることができる。 説明すると、(置換可能な位置を一つしか持たない)テトラゾリルは、1個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。 さらに説明すると、アミノ窒素が2個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、1級アミノ窒素は2個以下の非水素基で置換されていても良く、2級アミノ窒素は1個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。 ある部分がオキソまたはチオキソで置換されている場合、それは、その部分が少なくとも2個の水素に共有結合的に結合した炭素原子を含み(例えば、CH 2 )、その2個の水素基がオキソまたはチオキソで置換されていることで、それぞれC=OまたはC=Sを形成していることを意味する。 「アルケニル」という用語は、1以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。 各炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換されている基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランスのいずれかの幾何構造を有することができる。 アルケニル基の例には、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよび3−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「アルケニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する二価の不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。 アルケニレン基の例には、−C(H)=C(H)−、−C(H)=C(H)−CH 2 −、−C(H)=C(H)−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −C(H)=C(H)−CH 2 −、−C(H)=C(H)−CH(CH 3 )−および−CH 2 −C(H)=C(H)−CH(CH 2 CH 3 )−などがあるが、これらに限定されるものではない。 「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。 アルキル基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができる二価の飽和ヒドロカルビル鎖を指す。 アルキレンの代表例には、−CH 2 −、−CH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 −および−CH 2 CH(CH 3 )CH 2 −などがあるが、これらに限定されるものではない。 「アルキニル」という用語は、1以上の三重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。 アルキニルの例にはエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−プロピニル、デシニル、1−ブチニル、2−ブチニルおよび3−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「アルキニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する二価の不飽和炭化水素基を指す。 代表的なアルキニレン基には、例を挙げると、−C≡C−、−C≡C−CH 2 −、−C≡C−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −C≡C−CH 2 −、−C≡C−CH(CH 3 )−および−CH 2 −C≡C−CH(CH 2 CH 3 )−などがある。 「炭素環」または「炭素環式」または「炭素環系」という用語は、0個のヘテロ原子環原子を含む飽和(例えば、「シクロアルキル」)、部分飽和(例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」)または完全不飽和(例えば、「アリール」)環系を指す。 「環原子」または「環員」は、一体となって結合して環または複数の環を形成する原子である。 炭素環は、単環、2個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。 置換された炭素環は、シスまたはトランスの幾何構造を有することができる。 炭素環基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 炭素環基は、置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合していることができる。 炭素環基が、描かれた化学構造中の2個の他の要素を連結する2価の部分(式IでのAなど)である場合、その炭素環基は、いずれか2個の置換可能な環原子を介して2個の他の要素に結合していることができる。 同様に、炭素環基が描かれた化学構造中の3個の他の要素を連結する3価の部分(式IでのXなど)である場合、その炭素環基は、それぞれいずれか3個の置換可能な環原子を介して3個の他の要素に結合していることができる。 「炭素環アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合している炭素環基を指す。 例えば、C 3 −C 6炭素環C 1 −C 6アルキルは、C 1 −C 6アルキレンを介して親分子部分に結合しているC 3 −C 6炭素環基を指す。 「シクロアルケニル」という用語は、0個のヘテロ原子環員を有する非芳香族性の部分不飽和炭素環部分を指す。 シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびオクタヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「シクロアルキル」という用語は、0個のヘテロ原子環員を含む飽和炭素環基を指す。 シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「ハロ」という接頭辞は、その接頭辞が付いている置換基が1以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。 例えば、「C 1 −C 6ハロアルキル」は、1以上の水素原子が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっているC 1 −C 6アルキル置換基を意味する。 C 1 −C 6ハロアルキルの例にはクロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび1,1,1−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 理解すべき点として、ある置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い(別段の断りがない限り)。 「複素環」または「複素環式」または「複素環系」という用語は、環原子のうちの少なくとも1個がヘテロ原子(すなわち窒素、酸素または硫黄)であり、残りの環原子が独立に炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される飽和(例えば、「ヘテロシクロアルキル」)、部分不飽和(例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」)または完全不飽和(例えば、「ヘテロアリール」)の環系を指す。 複素環は、単環、2個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。 複素環基は、その基におけるいずれか置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結していることができる。 複素環基が、描かれた化学構造中の2個の他の要素を連結する2価の部分(式IでのAなど)である場合、その複素環基は、いずれか2個の置換可能な環原子を介して2個の他の要素に結合していることができる。 同様に、複素環基が描かれた化学構造中の3個の他の要素を連結する3価の部分(式IでのXなど)である場合、その複素環基は、それぞれいずれか3個の置換可能な環原子を介して3個の他の要素に結合していることができる。 複素環は、1個の環を含む単環式環であることができるが、それに限定されるものではない。 単環式環の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル(「アゾキシミル」とも称される)、1,2,5−オキサジアゾリル(「フラザニル」とも称される)および1,3,4−オキサジアゾリルなど)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリルおよび1,2,3,5−オキサトリアゾリルなど)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリルおよび1,3,4−ジオキサゾリルなど)、オキサチオラニル、ピラニル(1,2−ピラニルおよび1,4−ピラニルなど)、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(「1,2−ジアジニル」とも称される)、ピリミジニル(「1,3−ジアジニル」とも称される)およびピラジニル(「1,4−ジアジニル」とも称される)など)、ピペラジニル、トリアジニル(s−トリアジニル(「1,3,5−トリアジニル」とも称される)など)、as−トリアジニル(1,2,4−トリアジニルとも称される)およびv−トリアジニル(「1,2,3−トリアジニル」とも称される)、オキサジニル(1,2,3−オキサジニル、1,3,2−オキサジニル、1,3,6−オキサジニル(「ペントキサゾリル」とも称される)、1,2,6−オキサジニルおよび1,4−オキサジニルなど)、イソオキサジニル(o−イソオキサジニルおよびp−イソオキサジニルなど)、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル(1,2,5−オキサチアジニルまたは1,2,6−オキサチアジニルなど)、オキサジアジニル(1,4,2−オキサジアジニルおよび1,3,5,2−オキサジアジニルなど)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チオモルホリニルおよびジアゼピニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 複素環は、例えばナフチリジニル([1,8]ナフチリジニルおよび[1,6]ナフチリジニルなど)、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニルおよびピリド[4,3−b]−ピリジニルなど)、ピリドピリミジンおよびプテリジニルなどの2個の縮合した環を含む二環式環であることもできるが、これらに限定されるものではない。 縮合環複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル、インドリニル(「プソイドインドリル」とも称される)、イソインダゾリル(「ベンゾピラゾリル」またはインダゾリルとも称される)、ベンゾアジニル(キノリニル(「1−ベンゾアジニル」とも称される)およびイソキノリニル(「2−ベンゾアジニル」とも称される)など)、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(「1,2−ベンゾジアジニル」とも称される)およびキナゾリニル(「1,3−ベンゾジアジニル」とも称される)など)、ベンゾピラニル(「クロメニル」および「イソクロメニル」など)、ベンゾチオピラニル(「チオクロメニル」とも称される)、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル(「ベンゾイソオキサゾリル」とも称される)、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル(「クロマロニル」とも称される)、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル(「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」および「ベンゾチオフラニル」とも称される)、イソベンゾチエニル(「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」および「イソベンゾチオフラニル」とも称される)、ベンゾチアゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニルおよび3,1,4−ベンゾオキサジニルなど)、ベンゾイソオキサジニル(1,2−ベンゾイソオキサジニルおよび1,4−ベンゾイソオキサジニルなど)およびテトラヒドロイソキノリニルなどのベンゾ縮合複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。 複素環は、例えば、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニルなどのスピロ環系であることもできるが、それに限定されるものではない。 複素環は、環員として1以上の硫黄原子を含むことができ、場合により、その硫黄原子は酸化されてSOまたはSO 2となっている。 複素環中の窒素ヘテロ原子は、4級化されていてもされていなくても良く、酸化されてN−オキサイドとなっていてもなっていなくても良い。 さらに、窒素ヘテロ原子は、N−保護されていてもされていなくても良い。 複素環または炭素環はさらに置換されていても良い。 別段の断りがない限り、「置換された」という用語は、水素原子のうちの1個、2個もしくは3個以上が、−F、−Cl、−Br、−I、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、−NO 2 、−N 3 、−CN、−NH 2 、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、−NH−C 1 −C 12 −アルキル、−NH−C 2 −C 8 −アルケニル、−NH−C 2 −C 8 −アルキニル、−NH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−O−C 1 −C 12 −アルキル、−O−C 2 −C 8 −アルケニル、−O−C 2 −C 8 −アルキニル、−O−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−C 1 −C 12 −アルキル、−C(O)−C 2 −C 8 −アルケニル、−C(O)−C 2 −C 8 −アルキニル、−C(O)−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−CONH 2 、−CONH−C 1 −C 12 −アルキル、−CONH−C 2 −C 8 −アルケニル、−CONH−C 2 −C 8 −アルキニル、−CONH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクロアルキル、−OCO 2 −C 1 −C 12 −アルキル、−OCO 2 −C 2 −C 8 −アルケニル、−OCO 2 −C 2 −C 8 −アルキニル、−OCO 2 −C 3 −C 12 −シクロアルキル、−OCO 2 −アリール、−OCO 2 −ヘテロアリール、−OCO 2 −ヘテロシクロアルキル、−OCONH 2 、−OCONH−C 1 −C 12 −アルキル、−OCONH−C 2 −C 8 −アルケニル、−OCONH−C 2 −C 8 −アルキニル、−OCONH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)−C 1 −C 12 −アルキル、−NHC(O)−C 2 −C 8 −アルケニル、−NHC(O)−C 2 −C 8 −アルキニル、−NHC(O)−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクロアルキル、−NHCO 2 −C 1 −C 12 −アルキル、−NHCO 2 −C 2 −C 8 −アルケニル、−NHCO 2 −C 2 −C 8 −アルキニル(alkynynl)、−NHCO 2 −C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHCO 2 −アリール、−NHCO 2 −ヘテロアリール、−NHCO 2 −ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH−C 1 −C 12 −アルキル、−NHC(O)NH−C 2 −C 8 −アルケニル、−NHC(O)NH−C 2 −C 8 −アルキニル、−NHC(O)NH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH 2 、−NHC(S)NH−C 1 −C 12 −アルキル、−NHC(S)NH−C 2 −C 8 −アルケニル、−NHC(S)NH−C 2 −C 8 −アルキニル、−NHC(S)NH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(NH)NH 2 、−NHC(NH)NH−C 1 −C 12 −アルキル、−NHC(NH)NH−C 2 −C 8 −アルケニル、−NHC(NH)NH−C 2 −C 8 −アルキニル、−NHC(NH)NH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(NH)−C 1 −C 12 −アルキル、−NHC(NH)−C 2 −C 8 −アルケニル、−NHC(NH)−C 2 −C 8 −アルキニル、−NHC(NH)−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクロアルキル、−C(NH)NH−C 1 −C 12 −アルキル、−C(NH)NH−C 2 −C 8 −アルケニル、−C(NH)NH−C 2 −C 8 −アルキニル、−C(NH)NH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクロアルキル、−S(O)−C 1 −C 12 −アルキル、−S(O)−C 2 −C 8 −アルケニル、−S(O)−C 2 −C 8 −アルキニル、−S(O)−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクロアルキル、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH−C 1 −C 12 −アルキル、−SO 2 NH−C 2 −C 8 −アルケニル、−SO 2 NH−C 2 −C 8 −アルキニル、−SO 2 NH−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−SO 2 NH−アリール、−SO 2 NH−ヘテロアリール、−SO 2 NH−ヘテロシクロアルキル、−NHSO 2 −C 1 −C 12 −アルキル、−NHSO 2 −C 2 −C 8 −アルケニル、−NHSO 2 −C 2 −C 8 −アルキニル、−NHSO 2 −C 3 −C 12 −シクロアルキル、−NHSO 2 −アリール、−NHSO 2 −ヘテロアリール、−NHSO 2 −ヘテロシクロアルキル、−CH 2 NH 2 、−CH 2 SO 2 CH 3 、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−C 3 −C 12 −シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−C 1 −C 12 −アルキル、−S−C 2 −C 8 −アルケニル、−S−C 2 −C 8 −アルキニル、−S−C 3 −C 12 −シクロアルキル、−S−アリール、−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチルなど(これらに限定されるものではない)によって独立に置き換わることによる置換を指す。 理解すべき点として、アリール類、ヘテロアリール類、アルキル類などはさらに置換されていることができる。 「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素その他の原子の組み合わせからなる非芳香族部分であり、1以上の不飽和単位、例えば二重結合および/または三重結合を含んでいても良い。 脂肪族基の例には、O、OH、NH、NH 2 、C(O)、S(O) 2 、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH 2 、S(O) 2 NH、S(O) 2 NH 2 、NHC(O)NH 2 、NHC(O)C(O)NH、NHS(O) 2 NH、NHS(O) 2 NH 2 、C(O)NHS(O) 2 、C(O)NHS(O) 2 NHまたはC(O)NHS(O) 2 NH 2などの官能基、1以上の官能基を含む基、非芳香族炭化水素(置換されていても良い)および非芳香族炭化水素(置換されていても良い)の1以上の炭素が官能基によって置き換わっている基がある。 脂肪族基の炭素原子は、オキソ置換されていても良い。 脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であることができ、好ましくは約1から約24個の炭素原子、より代表的には約1から約12個の炭素原子を含む。 脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は明瞭に、例えばアルコキシアルキル類、ポリアルコキシアルキル類、例えばポリアルキレングリコール類、ポリアミン類およびポリイミン類などを含む。 脂肪族基は置換されていても良い。 直鎖脂肪族基は非環状脂肪族基である。 理解すべき点として、直鎖脂肪族基が1以上の指定された官能基を「含有する」または「含む」または「包含する」と言われる場合、その直鎖脂肪族基はその指定された官能基のうちの1以上またはそれらの組み合わせまたは非芳香族炭化水素(置換されていても良い)の1以上の炭素が指定された官能基によって置き換わっている基から選択することができる。 例示的な直鎖脂肪族基には、アルキル、アルケニルまたはアルキニルがあり、それらはそれぞれ置換されていても良く、官能基が中間に存在するか末端に存在する。 化学式における 「医薬として許容される」という用語は、修飾された名詞が医薬品または医薬品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用されるものである。 「治療上有効量」という用語は、ウィルス負荷の低減などの意味ある患者利益を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。 「プロドラッグ」という用語は、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、イン・ビボで薬理的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。 化合物のプロドラッグは、その化合物の官能基(アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはリン酸基など)の反応によって従来の方法で形成することができる。 プロドラッグは多くの場合、溶解度、組織適合性または哺乳動物における遅延放出の利点を提供するものである(Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp.7−9, 21−24, Elsevier, Amsterdam, 1985参照)。 プロドラッグには、例えば親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステルまたは酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどの当業者には公知の酸誘導体などがある。 プロドラッグの例には、本発明の化合物内の酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステルその他のアルコールのアシル化誘導体またはアミン官能基、または本発明の化合物のリン酸エステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「溶媒和物」という用語は、有機または無機を問わない1以上の溶媒と本発明の化合物との物理的会合を指す。 この物理的会合には多くの場合、水素結合が含まれる。 ある場合では、例えば1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離される。 「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。 溶媒和物の例には、水和物、エタノレートおよびメタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。 「N−保護基」または「N−保護」という用語は、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することができる基を指す。 一般に使用されるN−保護基は、グリーンらの著作(Greene and Wuts,PROTECTINGGROUPSINCHEMICALSYNTHESIS(3rd ed.,John Wiley & Sons,NY(1999))に記載されている。N−保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、o−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイルまたは4−ニトロベンゾイルなどのアシル基;ベンゼンスルホニルまたはp−トルエンスルホニルなどのスルホニル基;フェニルスルフェニル(フェニル−S−)またはトリフェニルメチルスルフェニル(トリチル−S−)などのスルフェニル基;p−メチルフェニルスルフィニル(p−メチルフェニル−S(O)−)またはt−ブチルスルフィニル(t−Bu−S(O)−)などのスルフィニル基;ベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニリル)−1−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、4−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニルなどのカーバメート形成基;ベンジル、p−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル;p−メトキシフェニルなどのアルキル基;ならびにトリメチルシリルなどのシリル基などがあるが、これらに限定されるものではない。 好ましいN−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、t−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)などがある。 下記の図式、中間体および実施例の説明で用いている略称は、Ac:アセチル;APCI:大気圧化学イオン化; aqまたはaq. :水系;atm:気圧;Boc:t−ブトキシカルボニル;Bu:ブチル;t−Buまたはtert−ブチル:tert−ブチル;Cbz:ベンジルオキシカルボニル;dba:ジベンジリジンアセトン;DCI:脱離化学イオン化;DDQ:2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン;DEPBT:3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1、2、3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;DIBAL:水素化アルミニウムジイソブチル;DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;DME:1,2−ジメトキシエタン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン;dppf:1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EDC、EDACまたはEDCI:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩;e. e. :エナンチオマー過剰;ELSD:蒸発光散乱検出器;ESI:エレクトロスプレーオン化;Et:エチル;Et 3 N:トリエチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;Et 2 O:ジエチルエーテル;eqまたはequiv:当量;Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル;HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;LCMS:液体クロマトグラフィー/質量分析;mCPBA:m−クロロ過安息香酸;Me:メチル;MeOH:メタノール;OAc:アセテート;Ms:メタンスルホニル;OTF:トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート;PDC:ジクロム酸ピリジニウム;i−Pr:イソプロピル;Ph:フェニル;PPh 3 :トリフェニルホスフィン;psiまたはpsig:ポンド/平方インチ(気体);PTFE:ポリテトラフルオロエチレン;PXPd:[(t−Bu) 2 PCl] 2 PdCl 2 、PyBOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル;T3P:プロパンホスホン酸無水物;Tf:トリフルオロスルホニル;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TLC:薄層クロマトグラフィー;Troc:2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル;v/v:体積/体積;wt%:重量パーセント;w/v:重量/体積;w/w:重量/重量;XantPhos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンである。 本発明の化合物は各種方法を用いて製造することができる。 非限定的な例としては、本発明の化合物は、式IIの化合物(例えば、n=0から8)、式Vの化合物(X 4は例えばOまたはNR Aであることができ、R Aは本明細書で上記で記載の通りであり、好ましくはHまたはC 1 −C 6アルキル、3から12員の炭素環または複素環、−C(O)R S 、−C(O)OR S 、−C(O)N(R S R S ′)、−SO 2 N(R S R S ′)、−S(O) 2 OR S 、−S(O)OR S 、−S(O)N(R S R S ′)などの上記で定義のR EまたはBocもしくはFmocなどの好適な保護基である。)または式VIIIの化合物(Eは、例えば3から7員の炭素環または複素環であることができ、1以上のR Aで置換されていても良い。)を原料として図式Iに従って製造することができ、A、B、D、Y、ZおよびR Aは上記で記載の通りである。 1,4−ジケトン類II、VおよびVIIIは下記に記載の方法を用いて1,4−ジオール類に還元することができ、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の1,4−ジオール類は下記に記載の方法によって、ジメシレート類III、VIまたはIXに変換することができるか、あるいはジトリフレート類、ジトシレート類またはジハライド類に変換することができる。 ジメシレート類III、VIおよびIX、ジトリフレート類、ジトシレート類またはジハライド類は、下記に記載の条件下にアニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 L 1およびL 2は、本発明を考慮して、当業者には理解されるように式II、VおよびVIIIに容易に導入することができる。 同様に、当業者には理解されるように、D−NH 2に代えてD−L 3 −NH 2を用いることができる。 別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式IIに示した方法に従って、式IIおよび式IIIの化合物から製造することができる。 式IVなどの1,4−ジケトン類は、ZnCl 2またはTi(OiPr) 4などの好適なルイス酸の存在下に式IIなどのα−ブロモケトンの式IIIなどのメチルケトンとの反応などの公知の方法(Nevar, et al., Synthesis:1259−1262(2000)参照)を用いて製造することができる。 例えば、ほぼ室温でベンゼンなどの溶媒中にてZnCl 2 (2当量)、ジエチルアミン(1.5当量)およびtert−ブタノール(1.5当量)の存在下に、II(1当量)をIII(1.5当量)と反応させることで、ジケトン類IVを得ることができる。 1,4−ジケトン類IVは、NaBH 4 、LiAlH 4またはDIBALの作用によって、Vなどの1,4−ジオール類に還元することができる。 あるいは、式IVなどの1,4−ジケトン類のエナンチオマー選択的還元を、(−)または(+)−ジイソピのカムへイルクロロボラン(DIP−クロライド)による還元、ボランおよびオキソアザボロリジン触媒による還元、または[RuCl 2 {(R)−BINAP}{(R,R)−DPEN}](BINAP=2,2′−ビス(ジアリールホスフィノ)−1,1′−ビナフチル;DPEN=1,2−ジフェニルエチレンジアミン)などの好適なルテニウム(II)触媒存在下での不斉水素化による還元などの報告の方法(Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409−418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046−8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455−2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273−274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347:1193−1197 (2005), Sato, et al., Synthesis:1434−1438 (2004)参照)と同様の方法で行うことができる。 ジケトン類IV(1当量)を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、約50℃まで加熱しながらNaBH 4 (3当量)によって還元することができる。 ジケトン類IV(1当量)を、約10℃から約30℃の範囲の温度でTHFなどの溶媒中、N,N−ジエチルアニリンボラン(約2当量)、トリメチルボレート(約0.2当量)および(S)もしくは(R)のα,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(約0.17当量)から得た混合物に加えることでエナンチオマー選択的に還元することができる(Synthesis 2507−2510(2003))。 得られたラセミ体、エナンチオマー豊富もしくはメソ体の1,4−ジオール類Vをメタンスルホニルクロライドまたはメタンスルホン酸無水物と反応させて、ジメシレート式VIを得ることができる。 例えば、ジオール類V(1当量)を、約−15℃から−25℃から始める温度で、昇温させてほぼ室温として、テトラヒドロフランまたは2−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中ジイソプロピルエチルアミン(約4当量)などの塩基存在下にメタンスルホン酸無水物(約2.5当量)と反応させることができる。 あるいは、式Vは、p−トルエンスルホニルクロライドまたはトリフ酸無水物の作用によってジトリフレートまたはジトシレートに変換することができるか、CCl 4またはCBr 4存在下にPPh 3の作用によってまたはSOCl 2 、POCl 3またはPBr 3の作用によってジブロマイドまたはジクロライドなどのジハライドに変換することができる。 ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドは、DMFなどの共溶媒の存在下または非存在下に室温から100℃で4−フルオロアニリンなどのアミンと反応させて(図式IIに説明のため示した方法に従って)、式VIIなどのピロリジン類を得ることができる。 ジメシレートVI(1当量)(または別法で、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライド)を、DMFなどの共溶媒の存在下または非存在下に、ほぼ室温から約100℃でテトラヒドロフランまたは2−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中、1から20当量の例えば置換されたアニリンなどのアミンD−NH 2と反応させて、式VIIなどのピロリジン類を得ることができる。 相対的に少ない当量のアミンD−NH 2を用いる場合(すなわち、1から2当量)、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて反応を促進することができる。 ある場合には、アミンを大過剰で(すなわち、反応溶媒として)用いることができる。 例えば、ジメシレート(1当量)と過剰のアニリン(約6.5当量)の反応は、反応完結するまで2−メチルテトラヒドロフラン中にて65℃に加熱することで行うことができる。 多くの置換されたアニリンを式VIのジメシレートと反応させることができ、それには3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)アニリン、3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)アニリン、3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アニリン、3−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アニリン、4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)アニリン、4−シクロプロピルアニリン、4−シクロプロピル−2−フルオロアニリン、4−シクロプロピル−3,5−ジフルオロアニリン、4−シクロヘキシル−3−フルオロアニリン、ビフェニル−4−アミン、4−(ピリジン−2−イル)アニリン、3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−1−イル)アニリン、4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、4−(4,4−フルオロピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、3−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)アニリン、2,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)アニリン、4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、4−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、2,3,5−トリフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)アニリン、3,5−ジフルオロ−4−(4−イソプロピルピペリジン−1−イル)アニリン、3,5−ジフルオロ−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)アニリン、3,5−ジフルオロ−4−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)アニリン、4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、3,5−ジフルオロ−4−(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)アニリン、4−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、4−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、4−tert−ブチルアニリン、4−エトキシアニリン、4−フェノキシアニリン、1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−2−オン、4−(シクロペンチルオキシ)−3−フルオロアニリン、3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン、2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン、4−(2,2−ジフルオロエトキシ)アニリン、4−クロロアニリン、4−(2−メトキシエトキシ)アニリン、4−(オキサゾール−2−イル)アニリン、4−(2−フルオロピリジン−4−イル)アニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−クロロ−3−フルオロアニリン、3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)アニリン、4−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−3,5−ジフルオロアニリン、4−((3−エチルオキセタン−3−イル)メトキシ)アニリン、4−シクロプロピル−3,5−ジフルオロアニリン、4−(1,3−ジオキサン−5−イルオキシ)アニリン、3,5−ジフルオロ−4−(オクタヒドロイソインドール−2−イル)アニリン、4−((1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)アニリン、4−((3−エチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロアニリン、4−(ペンタフルオロスルファニル)アニリン、N1−tert−ブチル−2−フルオロベンゼン−1,4−ジアミン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類、アリルアミンまたは一般手順1、1.1または1.2に挙げられているかそれらを用いて製造することができるアニリン類などがあるが、これらに限定されるものではない。 ジニトロの式VIIは、NH 4 Cl、HClまたは酢酸存在下にFeを用いて、またはエタノールまたはTHFなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で処理することで(BiCl 3 、SbCl 3 、NiCl 2 、Cu 2 Cl 2またはCoCl 2などの遷移金属塩を添加するか添加しない)、ジアミノの式VIIIに還元することができる。 例えば、THFおよびエタノールの1:1混合物中、約60から80℃に加熱しながら、鉄粉(約6当量)および塩化アンモニウムとの反応によって化合物VII(1当量)を還元してVIIIとすることができる。 あるいは、パラジウムまたは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、式VIIを還元して生成物である式VIIIとすることができる。 例えば、VIIのVIIIへの還元は、テトラヒドロフランなどの溶媒中振盪しながらラネーニッケルGrace2800存在下に約0.21MPa(30psig)の水素ガスに曝露することで行うことができる。 EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3PまたはDEPBTなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、THF、DMF、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはDMSOなどのなどの溶媒中、N−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えたりまたは加えずに、ジアミン式VIIIを好適に保護されたプロリン酸(Bocが示してあるが、Cbz、TrocまたはFmocは置換されていても良い。)と反応させて、式IXを得ることができる。 例えば、約室温でDMSO中にてジイソプロピルエチルアミン(3当量)存在下に、VIII(1当量)の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(2.5当量)およびHATU(2.5当量)との反応によって、生成物IXを提供することができる。 Boc保護基に脱離によるXの取得は、TFA、HClまたはギ酸などの酸によって処理することで行うことができる。 例えば、IX(1当量)をTFA:CH 2 Cl 2 (1:1)と室温で反応させることで、化合物Xを得ることができる。 化合物XIは、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて式Xを選択された酸とカップリングすることで製造することができる。 例えば、X(1当量)を、2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸、2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸、2−シクロヘキシル−2−(メトキシカルボニルアミノ)酢酸、2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸または一般手順19下に挙げられた酸など(これらに限定されるものではない)の酸(2当量)と反応させることができる。 あるいは、THF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中、EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3PまたはDEPBTなどのペプチドカップリング試薬存在下に、N−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えるか加えずに、ジアミンVIIIを適切にN−置換されたプロリンと直接反応させて、化合物XIを直接得ることができる。 例えば、約0℃から約室温の温度で酢酸エチルなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン(約5.5当量)存在下に、VIII(1当量)を1−(2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(約2当量)およびT3P(約2.8当量)と直接反応させることで、XIを得ることができる。 前記の手順は、YおよびZに置換されたプロリン基を有する特定の本発明の化合物XIの合成を示したものである(すなわち、R 2とR 5がそれらが結合している原子とともに、そしてR 9とR 12がそれらが結合している原子とともに、それぞれ5員複素環を形成している。)。 理解すべき点として、類似の合成手順を用いて、Y、Z、R 2 、R 5 、R 9およびR 12が図式IIに示し、説明したもの以外のものである本発明の化合物を製造することができる。 図式II内の各式における さらに別の非限定的な例として、図式IIにおけるIVの製造について上述の条件と同様の条件を用いて、図式IIIに示した式IIおよび式IIIの化合物(A、B、D、YおよびZは上記で記載の通りである)から出発して本発明の化合物を製造することができる。 同様に、図式IIについて上述の方法を用いて、得られた1,4−ジケトンIVを1,4−ジオールVに還元することができる。 上記の方法によって、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富もしくはメソ体の1,4−ジオールVをジメシレートVIに変換することができるか、あるいはジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドに変換することができる。 上記の条件下に、ジメシレートVI、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、アニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 あるいは、Rがアリル、4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルなどの基であるVIIIなどの化合物を、R基の脱離に有用な試薬(R=アリルの場合はRh(Ph 3 P) 3 Clなどのロジウム触媒、R=4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルの場合にはTFAまたはHClなどの酸による処理、R=置換されたベンジルの場合はPd触媒による水素化分解)で処理して、IXなどの化合物を得ることができる。 パラジウム触媒(Pd(OAc) 2またはPd 2 (dba) 3など)およびホスフィン配位子(トリフェニルホスフィンまたはXantPhosなど)および塩基(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert−ブトキシドまたはK 3 PO 4など)の存在下にバックワルド−ハートウィグ反応を用いて、アミンIXをXなどのアリールハライドまたはトリフレート(説明のためヨージドを示してある)と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 あるいは、エタノール、トルエン、THFまたはジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム(酢酸などの酸を加えるか加えずに)などの水素化物還元剤の存在下に、還元的アミノ化によりIXをアルデヒドまたはケトンと反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。 あるいは、パラジウムまたは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化を用いることで、還元的アミノ化を行うことができる。 あるいは、アミンIXを、アルキルハライド類などの求核試薬と反応させるか、求核性芳香族置換反応によってアリール求電子剤(好適には、電子欠乏アリールおよびヘテロアリールハライド類およびトリフレート類)と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 さらなる非限定的な例として、図式IVに示したように式IIおよび式IIIの化合物から出発して、XIIIの化合物を製造することができ、式IIおよび式IIIにおけるX 5はハロゲン(例えば、Cl、BrまたはF)またはニトロ基を表す。 さらに、各フェニル環はX 13で置換されていることができ、X 13はX 5 、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである。 図式IIについてのIVの製造に関して上述の公知の方法を用いて、IVなどの1,4−ジケトン類を製造することができる。 NaBH 4 、LiAlH 4またはDIBALの作用によって、1,4−ジケトン類IVをVなどの1,4−ジオール類に還元することができる。 あるいは、IVなどの1,4−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、図式IIにおけるVの製造について上記の方法によって行うことができる。 中間体20Dについて記載のように、フェニル環上に別の置換基X 13があって、キラル還元をより低い立体選択性で行うことができる。 得られたラセミ体、エナンチオマー豊富もしくはメソ体の1,4−ジオール類Vをメタンスルホニルクロライドまたはメタンスルホン酸無水物と反応させて、ジメシレートVIを得ることができる。 あるいは、図式IIについて上記の方法によって、Vをジトリフレートまたはジトシレートに変換することができる。 図式IIと同様にして、ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、図式IIに記載または言及のアミン類(これらに限定されるものではない)のアミンD−NH 2と反応させて、VIIを得ることができる。 式VIIにおけるX 5がニトロである場合、NH 4 Cl、HClまたは酢酸存在下にFeを用いて、またはエタノールまたはTHFなどの溶媒中水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で(BiCl 3 、SbCl 3 、NiCl 2 、Cu 2 Cl 2またはCoCl 2などの遷移金属塩を添加するか添加しない)、Feを用いて、ニトロ基をテトラアミノ生成物IXに還元することができる。 あるいは、パラジウムまたは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化によってVII(X 5 =ニトロ)を還元して生成物IXとすることができる。 あるいは、X 5 =ハロゲンである化合物VIIを、アンモニア(R=H)または好適な保護基(R=4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルなどの置換されたベンジルまたはR=アリル)を有するアミンと反応させることができる。 R保護基(R=アリルの場合にはRh(Ph 3 P) 3 Clなどのロジウム触媒、R=4−メトキシベンジルまたは2,4−ジメトキシベンジルの場合にはTFAまたはHClなどの酸による処理、R=置換されたベンジルの場合にはPd触媒による水素化分解)の脱離に有用な試薬で、得られた生成物VIIIを処理して、生成物IXを得ることができる。 EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3PまたはDEPBTなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、THF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中、N−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えてまたは加えずに、式IXを好適に保護されたプロリン酸(Bocを示してあるが、Cbz、TrocまたはFmocは置換されていても良い)と反応させて、アミド生成物の混合物としてXを得ることができる。 式Xには特定のNH 2基上で起こる反応を描いてあるが、その反応はいずれのNH 2でも起こり得る。 ベンズイミダゾール化合物XIへの変換は、Xを酢酸中で加熱することで行うことができる(50から100℃)。 あるいは、XIは、IXをアルデヒドと反応させ、次にCu(OAc) 2またはMnO 2などの酸化剤で処理することで製造することができる(Penning、et al., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 6965−6975を参照。)。 Boc保護基をXIから脱離させた後(TFA、HClまたはギ酸などの酸で処理することで行う)、図式IIについて上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて、得られたジアミンXIIを選択の酸とカップリングさせることで、本発明の化合物を製造して、XIIIを得ることができる。 図式IV内の各式における あるいは、図式IVにおけるIXは、図式Vに示した方法に従って式IIの化合物から製造することができる。 図式IIからの化合物VIIIをアセチルクロライドまたは無水酢酸などのアシル化剤で処理して、化合物IIを得ることができる(図式V)。 化合物IIのニトロ化によるIIIの提供は、硫酸などの酸の存在下における硝酸または硝酸カリウムによる処理またはNO 2 BF 4による処理などの公知の方法を用いて行うことができる。 DMAP存在下にBoc無水物によって処理してIVを得て、次に順次、水酸化物(NaOH、KOHまたはLiOHなど)によってIVを処理してアセチル基を脱離させ、TFAまたはHClなどの強酸で処理してBoc保護基を脱離させることで、アセトアミド保護基を脱離させてVを得ることができる。 Vにおけるニトロ基は、図式IVについて上記の方法を用いてアミノ基に還元して、IXを得ることができる。 図式V内の各式における さらに別の非限定的な例として、図式VIに示した方法に従って、式IIの化合物から出発して本発明の化合物を製造することができ、A、B、D、YおよびZは上記で記載の通りである。 酢酸、TFA、ギ酸またはHClなどの酸触媒条件下に、式IIの1,4−ジケトン化合物(図式IIIに記載の方法に従って製造)をアニリン、3,5−ジフルオロアニリン、3,4−ジフルオロアニリン、4−フルオロアニリン、3−フルオロアニリン、4−トリフルオロメチルアニリン、4−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど(これらに限定されるものではない)のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 さらに別の非限定的な例として、図式VIIに示した方法に従って、式IIの化合物から本発明の化合物を製造することができる。 VII(図式II中)を製造するための図式IIの化学と類似の化学を用いて、例えば1−(4−ブロモフェニル)エタノンおよび2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノンを出発原料として、R Xがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式IIの化合物を、式IIIなどのボロン酸またはエステルを得ることができる。 R Xがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式IIの化合物を、Rが水素、メチル、エチルまたは環状ピナコレートエステルである式IIIのボロン酸またはエステル(例えば、環状ピナコレートエステル)に変換することができる。 例えば、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)などの触媒および例えばトリ−t−ブチルホスフィンなどの配位子の存在下に、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、環境温度から約130℃の範囲の温度でピナコール−ボランで処理することで、式IIの化合物をIIIの化合物に変換することができる。 あるいは、例えばCombiphos−Pd6(CombiPhos Catalysts, Inc.(NJ、USA)、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下に、例えば2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)などの配位子および例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約60から約130℃の温度で、化合物IIを、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて、化合物IIIを得ることができる。あるいは、式IIの化合物をn−BuLi、sec−BuLiまたはt−BuLiなどの有機リチウム試薬と反応させ、次にトリメチルボレートまたはトリエチルボレートと反応させることで、式IIIの化合物を得ることができる。 図式VII中の式IIIの化合物は、スズキ反応条件下に、R Yがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンである式IVの化合物とカップリングさせて、式Vの化合物を得ることができる。 そのような条件には例えば、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒;例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムt−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基;および、約40から約130℃の温度範囲で加熱された例えばトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用などがある。 VからのBoc保護基の脱離は、TFA、HClまたはギ酸などの酸で処理することで行うことができる。 VIなどの本発明のある種の化合物は、EDAC/HOBT、PyBOP、HATUまたはDEPBTなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用い、THF、DMF、ジクロロメタンまたはDMSOなどの溶媒中、N−メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えるか加えずに、得られたアミノ化合物を選択された酸とカップリングさせることで製造することができる。 各R Zは独立に−L Y ′−M′−R D (例えば、−L Y −N(R B ″)C(O)−L S −R E )であり、D、L 3 、R 1 、R 2 、R 5 、L Y 、R B ″、L S 、R E 、L Y ′、M′およびR Dは上記で定義の通りである。 あるいは、VにおけるBoc保護基の脱離後にT−R Dの官能基を同様に導入することで、式VIIの化合物を得ることができる。 別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式VIIIに従い、式IIの化合物を原料として、最初に酸化的な手法でジオールを開裂させ、次にアセトニドの酸加水分解を行うことで製造することができる。 次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールまたはアリールボロン酸(AおよびYが前記で記載の通りである化合物IVまたは化合物VII)およびアニリンIII(WはR MまたはJであり、R MおよびJは上記で定義の通りである。)で処理して、それぞれ式Vまたは式VIIIを形成する。 式Vは、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基によるヒドロキシル基の脱プロトン化と、次にR S −ハロゲンによるアルキル化によって誘導体化することができる。 あるいは、式VIIIを、強塩基(例えば、水素化ナトリウム)によって脱プロトン化し、R S −ハロゲンによってアルキル化し、次にフェノール保護基の酸加水分解を行うことができる。 DMFなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸カリウムなどの中和剤の存在下に、フェノール類をノナフルオロブチルスルホニルフルオリドでスルホニル化し、次に加熱を行うことで、式IXの化合物が得られる。 ジオキサンなどの有機溶媒中、X−phosおよびPd 2 (dba) 3などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に式IXをビス(ピナコラト)ジボロンとともに加熱することで、式Xのボロネートが製造される。 トルエンおよびエタノールの混合物中、PdCl 2 (dppf)などのパラジウム触媒存在下に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、好適に置換されたヘテロアリールハライドを加熱することで式Xをさらに誘導体化して最終生成物とする。 R Sは上記で定義の通りである。 図式VIII内の各式における さらに別の非限定的な例として、式IIおよび式IIIの化合物を原料として図式IXに従って、本発明の化合物を製造することができる。 ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、DCC、EDACまたはHATUなどの試薬を用いて、式IIIのカルボン酸をカップリングに対して活性化する。 活性化したら、式IIのジアニリンを反応液に加え、中間体アミドを単離し、それを酢酸中にて好ましくは60℃で加熱して、式IVの化合物を得る。 式IVのベンズイミダゾールをTHFなどの非プロトン性溶媒中、塩基の存在下にSEM−Clで処理して、2種類の保護されたベンズイミダゾール位置異性体Vを得る。 ジオキサンなどの有機溶媒中、PdCl 2 (dppf)、X−Phosなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、式Vをビス(ピナコラト)ジボロンとともに加熱することで、ボロネートエステルVIが製造される。 加熱によって両方のベンズイミダゾール位置異性体VIが得られる。 ジオールVIIを酸化的に開裂させ、次にアセトニドの酸加水分解を行う。 次に、このジアルデヒド中間体をアリールボロネートVIおよびアニリンVIII(WはR MまたはJであり、R MおよびJは上記で定義の通りである)で処理して、式IXの3種類のベンズイミダゾール位置異性体が生成する。 水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱プロトン化し、次にR S −ハロゲンでアルキル化し、次に好ましくはメタノールなどのアルコール系溶媒中にて塩酸などの鉱酸で処理することでピロリジンおよびベンズイミダゾール保護基を酸加水分解することで、式Xが製造される。 ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、DCC、EDACまたはHATUなどの試薬を用いて、カルボン酸R Z −COOHを、カップリングに対して活性化する。 活性化したら、式Xを反応液に加え、式XIを単離する。 図式IX内の各式における R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである一般式(8)の本発明のある種の化合物は、図式Xの方法に従って製造することができる。図式IIで上記で記載のルイス酸が介在する条件を用いて、ブロモアルキルケトン(1)をアリールアルキルケトン(2)と反応させて、ジアリールジケトン(3)を得ることができる。酢酸カリウムなどの塩基、PdCl 2 (dppf)−CH 2 Cl 2などの触媒の存在下に、DMSO、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒中にて60から100℃まで加熱しながら、ビス(ピナコラト)ジボランと反応させることで、ジケトン(3)をビスボロネート(4)に変換することができる。図式VIIに記載のスズキ条件を用いるスズキ反応によって、同様の方法でビスボロネート(4)を中間体(5)に変換することができる。図式VIに記載の類似の条件下にアミンD−NH 2と反応させることで、中間体(5)を(6)に変換することができる。例えば、トルエンなど(これらに限定されるものではない)の溶媒中、110℃まで加熱しながら、TFAなど(これらに限定されるものではない)の酸の存在下に、(5)をD−NH 2と反応させることで、一般構造(6)の中間体を得ることができる。図式VIIに記載の方法と同様の方法で、化合物(6)を、一般式(7)の化合物と次に(8)の化合物に変換することができる。あるいは、T−R Dの官能基を同様に、式(7)の化合物に導入することで、式(X−1)の化合物を得ることができる。 中間体(6)も図式XIに描いた経路を用いて製造することができる。 図式VIおよびXに記載の条件を同様に用いて、中間体(3)をアミンD−NH 2と反応させて中間体(9)を得ることができ、それを図式Xにおいて上記で記載の条件を同様に用いて(10)に変換することができ、次に、図式VIIに記載のスズキ反応条件を用いて、(10)を化合物(6)に変換することができる。 さらに別の非限定的な例として、R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明の一般式(15)の化合物を、図式XIIに示した方法に従って製造することができる。酢酸、TFA、ギ酸またはHClなどの酸触媒条件下に、1,4−ジケトン化合物(3)をアミンD−NH 2と反応させて、化合物(11)を得ることができる。例えば、トルエンなどの溶媒中、ほぼ80から120℃に加熱しながら、ジケトン(3)(1当量)をアニリン(1.2当量)およびTFA(2当量)と反応させて、化合物(11)を得ることができる。あるいは、酢酸中で約70℃に加熱しながら、ジケトン(3)をアニリン(約10当量)と反応させて、化合物(11)を得ることができる。前記の記載に従って反応させることができるアミンには、中間体(5)との反応に好適なものとして図式IIに記載または言及されているアミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩化アンモニウムの存在下に鉄によって還元することで、式(11)の化合物を式(12)の化合物に変換することができる。例えば、エタノール:THF:水(1:1:0.25)の混合溶媒中還流下に、塩化アンモニウム(約3当量)の存在下に、化合物(11)(1当量)を鉄粉(約6当量)と反応させることで、化合物(12)を得ることができる。(11)から(12)への変換を図式IIにおいて上記の他の方法によって行って、例えば接触水素化によって、VIIをVIIIに変換することもできる。図式IIにおけるVIIIからIXへの変換についてペプチドカップリング条件を用い、例えばDMFなどの溶媒中ほぼ室温でEDAC/HOBt(2当量)および適切な酸を用いて、化合物(12)(1当量)を化合物(13)に変換することができる。図式IIにおけるIXからXへの変換について上記で記載のTFA/CH 2 Cl 2を用いて、化合物(13)を化合物(14)に変換することができる。(12)を(13)に変換するためのカップリング手順などのXからXIに変換するための図式IIにおける手順と同様の手順を用いて、化合物(14)を化合物(15)に変換することができる。あるいは、T−R Dの官能基を同様に、式(14)の化合物に導入して、式(XII−1)の化合物を得ることができる。 Dが上記で記載の通りである一般式(19)の化合物は、図式XIIIの方法に従って製造することができる。 2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルによるバックワルド反応を用いて、一般式(16)の化合物を一般式(17)の化合物に変換することができる。 このバックワルド反応は、ジオキサンなどの溶媒中、約80から120℃まで加熱しながら、塩基(例えば、炭酸セシウム)、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、ホスフィン配位子(例えば、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)存在下に行うことができる。 図式IVに概要を記載した条件を同様の方法で用いて、中間体(17)を還元して(18)とし、環化して(19)とすることができる。 化合物(19)を図式IVに示した方法に従ってさらに反応させて、本発明の化合物を得ることができる。 上記構造における各フェニル環はX 13で置換されていることができ、X 13はH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシである。 図式XIIIにおけるシスおよびトランス立体異性ピロリジンの混合物は、標準的なクロマトグラフィー法を用いてシスおよびトランス異性体に分離することができる。 Dが上記で記載の通りである一般式(23)の本発明のある種の化合物は、図式XIVの方法に従って製造することができる。 図式XIIIに概要を記載したバックワルド反応を用いて、化合物(16)を化合物(20)と反応させて、化合物(21)を得ることができる。 前記の図式に概要を記載した条件を同様にして用いて、化合物(21)を還元して化合物(22)とし、環化して(23)とすることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明の一般式(29)のある種の化合物は、図式XVの方法に従って製造することができる。式(24)の化合物は、トリメチルシリルアセチレン、パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド)、銅触媒(例えば、ヨウ化銅(I))および塩基(例えば、トリエチルアミン)との反応によって式(25)の化合物に変換することができ(ソノガシラ反応)、アミン塩基を溶媒として用いることもできる。THFなどの溶媒中、化合物(25)をフルオリド源(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)との反応によって脱シリル化して化合物(26)とすることができる。n−ブチルリチウムで(26)のジアニオンを形成し、次にワインレブアミド(例えば、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン−N′−メトキシ−N′メチルアミド)と反応させることで、化合物(26)を化合物(27)に変換することができる。この反応は、THFまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒中で行うことができる。エタノールなどの溶媒中でヒドラジンと反応させることで、化合物(27)を化合物(28)に変換することができる。前記図式に概要を記載した方法を用いて、化合物(28)を化合物(29)に変換することができる。あるいは、T−R Dの官能基を式(28)の化合物に同様に導入して、式(XV−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(34)の化合物は、図式XVIの方法に従って製造することができる。溶媒としてのメタノール中、約100℃まで加熱しながら、パラジウム触媒(例えば、PdCl 2 (dppf))の存在下に、圧力下に(約0.41MPa(約60psi))、(24)をCO(気体)と反応させることで、化合物(24)を化合物(30)に変換することができる。メタノールなどの溶媒中、約60から80℃まで加熱しながら、ヒドラジンと反応させることで、化合物(30)を化合物(31)に変換することができる。ブタノールなどの溶媒中、約150℃まで加熱しながら、マイクロ波リアクター中で照射を行いながら、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下に、N−Boc−2−シアノ−ピロリジンと反応させることで、化合物(31)を化合物(32)に変換することができる。前記図式に概要を記載した条件を同様の方法で用いて、化合物(32)を脱保護して化合物(33)とし、アシル化して(34)とすることができる。あるいは、T−R Dの官能基を同様に式(33)の化合物に導入して、式(XVI−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(38)の化合物は、図式XVIIの方法に従って製造することができる。DMFなどの溶媒中、マイクロ波照射しながら約160℃に加熱しながら、CuCNと反応させることで、式(24)の化合物を化合物(35)に変換することができる。0℃の無水メタノール中のHCl(気体)と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物(35)を化合物(36)に変換することができる。0℃の無水メタノール中のNH 3 (気体)と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物(36)を化合物(37)に変換することができる。塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下にTHF中で(41)と反応させることで、化合物(37)を化合物(38)に変換することができる。あるいは、T−R Dの官能基を式(33)の化合物に同様に導入することで、式(XVII−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dである式(41)の化合物は、図式XVIIIの方法を用いて製造することができる。THF中0℃で(39)をクロルギ酸イソブチルと反応させ、次にジアゾメタンと反応させることで、化合物(39)を化合物(40)に変換することができる。酢酸中HBrとの反応によって、化合物(40)を化合物(41)に変換することができる。同様に、式(XVIII−1)の化合物を式(XVIII−2)の化合物に変換し、次に(XVIII−3)に変換することができ、T−R Dは上記で定義の通りである。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明の一般式(48)のある種の化合物は、図式XIXの方法に従って製造することができる。図式IIにおいて上述のルイス酸介在条件を同様の方法で用いて、化合物(42)を化合物(43)と反応させて、化合物(44)を得ることができる。図式IIの条件を同様の方法で用いることで、化合物(44)を順次ジオール(45)、メシレート(46)および環状中間体(47)に変換することができる。図式XIVに言及され、図式XIIIで記載の条件などのバックワルド条件下に、(20)と反応させることで、化合物(47)を化合物(48)に変換することができる。あるいは、TおよびR Dが上記で定義の通りであるT−R Dの官能基を同様に式(47)の化合物に導入して、式(XIX−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(55)の化合物は、図式XXの方法に従って製造することができる。THF、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、50から100℃で加熱しながら、メソ−2,5−ジブロモアジピン酸ジエチル(49)を、アミンD−NH 2と反応させて、化合物(50)を得ることができる。溶媒としてのアルコール(例えば、メタノール、エタノール)および水混合物中にて塩基(例えば、NaOH、KOH)でアルカリ加水分解することで、化合物(50)を(51)に変換することができる。最初にオキサリルクロライドと反応させ、中間体酸クロライドを0℃でジアゾメタンによって処理することで、化合物(51)を(52)に変換することができる。HBr水溶液と反応させることで、化合物(52)を(53)に変換することができる。エタノールなどの溶媒中、チオ尿素との反応によって、化合物(53)を化合物(54)に変換することができる。図式IIにおいて上記の条件を同様にして用いて、化合物(54)を化合物(55)に変換することができる。同様に、TおよびR Dが上記で定義の通りであるT−R Dの官能基を式(54)の化合物に導入して、式(XX−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(60)の化合物は、図式XXIの方法に従って製造することができる。ピリジン中、約135℃に加熱しながら、化合物(56)を化合物(57)と反応させて、化合物(58)を形成することができる。アミンD−NH 2をPOCl 3と反応させ、次に(58)を加え、1,2−ジクロロベンゼン中にて約200℃で加熱することで、化合物(58)を化合物(59)に変換することができる。図式VIIで上記の条件を同様にして用いて、化合物(59)を化合物(60)に変換することができる。同様に、TおよびR Dが上記で定義の通りであるT−R Dの官能基を式(59)の化合物に導入して、式(XXI−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(66)の化合物は、図式XXIIの方法に従って製造することができる。ジクロロメタン中0℃で、一般式(61)の化合物を三臭化ホウ素と反応させて、化合物(62)を得ることができ、それについて酸化白金(II)を用いる水素化条件として、化合物(63)を得た。上記で記載の標準的なカップリング条件を用いて、化合物(63)とプロリン誘導体(64)との間のカップリングを行って化合物(65)を得ることができ、それをTHF中でジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの作用によって(66)に変換することができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(74)の化合物は、図式XXIIIの方法に従って製造することができる。エタノール中にて塩化スズ(II)を用いてニトロ基を還元することで、化合物(67)を(68)に変換することができる。Boc−プロリンとペプチドカップリングし、次に得られたアミドを酢酸中にて80℃で加熱することで、(68)から化合物(69)を製造することができる。ジクロロメタン中にて化合物(69)をSEM−Clおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて(70)を得ることができ、それをN,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて100℃でフッ化セシウムなどの塩基を用いて、PXPdなどのパラジウム触媒を用いて(71)とカップリングさせて(72)を得ることができる。THFおよび水の混合物中にてSelectfluorと反応させ、次に酢酸エチル中にて3%Pt/炭素を用いて水素化し、次にメタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することで、化合物(72)を(73)に変換することができる。化合物(73)を、ジクロロメタン中にて−10℃でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させることができ、次にアミン(H 2 N−D)を加えることで中間体を得て、4N HCl/1,4−ジオキサンを用いて脱保護し、次に上記で記載のペプチドカップリング手順を用いてR 20 CO 2 Hとカップリングさせることで、それを(74)に変換することができる。同様に、TおよびR Dが上記で定義の通りであるT−R Dの官能基を、式(73)の化合物に導入して、式(XXIII−1)の化合物を得ることができる。 R 20が−L S ′−M′−L S ″−R Dであり、Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(81)の化合物は、図式XXIVの方法に従って製造することができる。エタノール中でSnCl 2を用いて、化合物(75)を(76)に変換することができる。さらに、化合物(75)のフェニル環は水素またはフッ素で置換されている位置でX 13で置換されていることができ、X 13はH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、その化合物をその後の手順に用いる。上記のペプチドカップリング手順を用いて(76)を(64)とカップリングすることでアミドを得て、それを酢酸中にて100℃で加熱して、(77)を得ることができる。化合物(77)を、ジクロロメタン中にてSEM−Clおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて、(78)を得ることができる。簡便に説明するため、ベンズイミダゾール上のSEM保護基は、ベンズイミダゾールの特定の窒素に結合して示されている。SEM基の実際の置換位置は、いずれの窒素であっても良い(すなわち、(78)は位置異性体の混合物であることができる。)。その後の化合物(79)から(80)において、SEM基の位置異性によって、SEM位置異性体の混合物が生じ、それらは分離可能であるか分離できない。実際には、SEM位置異性体を混合物として用いることができる。化合物(78)を、上記で記載の方法に従って(71)と反応させて(79)を得ることができる。THFおよび水の混合物中でSelectfluorを用い、次に酢酸エチル中にてPt/炭素で水素化し、メタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、または(S)または(R)のα,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール、ジエチルアニリンボランおよびトリメチルボランを用いるキラル還元条件として、化合物(79)を(80)に変換することができる。0℃より低い温度でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンを用いてメシル化し、次に1級アミンH 2 N−Dと反応させ、4N HCl/1,4−ジオキサンを用いて脱保護することで、化合物(80)を化合物(81)に変換することができる。同様に、TおよびR Dが上記で定義の通りであるT−R Dの官能基を式(77)の化合物に導入して、合成手順終了後に式(XXIV−1)の化合物を得ることができる。 前記図式でのある種のアミン類D−NH 2は、式(84)によって表され、図式XXVに示した一般法に従って製造することができ、R Nは上記で定義の通りであり(例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル)、R Mは−N(R S R S′ )(例えば、−NEt 2 )、複素環(例えば、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、 3は上記で定義されており、 3で置換されている窒素含有複素環であり、 S (例えば、−O−t−ブチル、−O−イソプロピルなど)である。 フルオロニトロベンゼン類(82)を、DMSOなどの溶媒中、適宜に加熱しながら、リン酸水素二カリウムの存在下に適切なアミンと反応させて、R Mが−N(R S R S′ )(例えば、−NEt 2 )または複素環(例えば、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イルである中間体(83)を得ることができる。 Mが−OR S (例えば、−O−t−ブチル、−O−イソプロピルなど)である中間体(83)を得ることもできる。 公知のニトロ還元条件を用いて、中間体(83)を(84)に変換することができる。 例えば、パラジウム/炭素を用いる接触水素化によって、(83)を(84)に変換することができる。 あるいは、溶媒としてのTHF/メタノール/水中での鉄/塩化アンモニウムとの反応によって、(83)を(84)に変換することができる。 ニトロ還元を行うための他の条件には、前記の図式に記載の条件および当業者に公知条件などがある。 D、TおよびR Dが上記で記載の通りである図式XXVIに概要を示した方法に従って、本発明のある種の化合物(XXVI−10)を製造することができる。 化合物(IV)の製造について図式IIに概要を記載した条件を用いて、化合物(1)を化合物(III)と反応させることで、ジケトン化合物(XXVI−1)を得ることができる。 (IV)の(V)への変換についての図式IIの一般的条件を用いて、化合物(XXVI−1)を化合物(XXVI−2)に変換することができる。 (V)の(VI)への変換についての図式IIの一般的条件を用いて、化合物(XXVI−2)を化合物(XXVI−3)に変換することができる。 (VI)の(VII)への変換についての図式IIの一般的条件を用いて、化合物(XXVI−3)を化合物(XXVI−4)に変換することができる。 (II)の(III)への変換についての図式VIIの一般的条件を用いて、式(XXVI−4)の化合物を化合物(XXVI−5)に変換することができる。 (III)の(IV)への変換についての図式VIIの一般的条件を用いて、化合物(XXVI−5)を化合物(XXVI−6)に変換することができる。 (VII)の(VIII)への変換についての図式IIの一般的条件を用いて、化合物(XXVI−6)を化合物(XXVI−7)に変換することができる。 例えば、エタノール:THF(1:1)などの溶媒中PtO 2 (約0.2当量)の存在下に、化合物(XXVI−6)(1当量)を水素ガス(1atm)で還元することができる。 (VIII)の(IX)への変換についての図式IIに概要を記載した方法を用いて、化合物(XXVI−7)を化合物(XXVI−8)に変換することができる。 例えば、約室温でDMSO中にて、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)の存在下に、(XXVI−7)(1当量)を1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.5から3当量)およびHATU(約1.6当量)と反応させることで、化合物(XXVI−8)を得ることができる。 (IX)の(X)への変換についての図式IIに概要を記載した方法を用いて、化合物(XXVI−8)を化合物(XXVI−9)に変換することができる。 例えば、約室温で(XXVI−8)(1当量)をHCl/ジオキサンと反応させることで、化合物(XXVI−9)を得ることができる。 (X)の(XI)への変換についての図式IIに概要を記載した方法を用いて、化合物(XXVI−9)を化合物(XXVI−10)に変換することができる。 例えば、DMSOなどの溶媒中にて(XXVI−9)(1当量)を2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(約2から3当量)、HATU(約2.5から3.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(約10当量)と反応させることで、生成物(XXVI−10)を得ることができる。 本発明のある種の化合物(XXVII−7)は、図式XXVIIに概要を示した方法に従って製造することができ、D、TおよびR Dが上記で記載の通りである。 (3)の(11)への変換についての図式XIIの一般的条件を用いて、化合物(XXVI−1)を化合物(XXVII−1)に変換することができる。 図式IIで上記で概要を記載した条件を用いる還元によって、化合物(XXVII−1)を化合物(XXVII−2)に変換することができる。 例えば、エタノール:THF:水(1:1:0.25)中、還流温度まで加熱しながら、鉄粉(約6当量)および塩化アンモニウム(約3当量)で(XXVII−1)(1当量)を還元して、(XXVII−2)を得ることができる。 図式IIにおけるVIIIからIXへの変換、図式XIIにおける(12)から(13)への変換、または図式XXVIにおける(XXVI−7)から(XXVI−8)への変換について上記で記載の条件を用いて、化合物(XXVII−2)を化合物(XXVII−3)に変換することができる。 (II)から(III)へ、そして(V)への変換について図式VIIに概要を記載した方法および条件を用いて、化合物(XXVII−3)を順次、化合物(XXVII−4)および(XXVII−5)に変換することができる。 上記で概要を記載した方法および条件を用い、例えば図式IIにおける(IX)を(X)に、そして(XI)に変換するための方法を用いて、化合物(XXVII−5)を順次、化合物(XXVII−6)および(XXVII−7)に変換することができる。 D、TおよびR Dが上記で記載の通りである本発明のある種の一般式(XXVIII−7)の化合物は、図式XXVIIIの手順に従って製造することができる。 図式IIにおける化合物(VII)の製造、図式XXVIにおける(XXVI−4)の製造および図式IVにおける(VII)の製造のために上記に記載の方法に従って、2−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)エタノン、1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノンおよびアミンD−NH 2から化合物(XXVIII−1)を製造することができる。 約140から150℃に加熱しながら、無希釈の4−メトキシベンジルアミン(約4から6当量)と反応させることで、化合物(XXVIII−1)(1当量)を化合物(XXVIII−2)に変換することができる。 化合物(VIII)製造のために図式IIに概要を記載した条件に従って還元することで、化合物(XXVIII−2)を化合物(XXVIII−3)に変換することができる。 例えば、エタノール:THF(1:1)などの溶媒中、水素雰囲気(1から4atm)下に、(XXVIII−2)(1当量)をPtO 2 (約0.4から0.5当量)と反応させることで、化合物(XXVIII−3)を得ることができる。 化合物(IX)の製造のために図式IIに概要を記載した条件に従って、化合物(XXVIII−3)を化合物(XXVIII−4)に変換することができる。 例えば、DMSOなどの溶媒中にて室温で、(XXVIII−3)(1当量)を1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(約2から3当量)、HATU(約2から3当量)およびジイソプロピルエチルアミン(約3当量)と反応させることで、化合物(XXVIII−4)を得ることができる。 CH 2 Cl 2 :水の溶媒混合物(20:1)中にて室温で、DDQ(約1.2当量)と反応させることで、化合物(XXVIII−4)(1当量)を化合物(XXVIII−5)に変換することができる。 化合物(XI)のための図式IVに記載の一般法(例えば、酢酸中約60から70℃に加熱)に従って、化合物(XXVIII−5)を化合物(XXVIII−6)に変換することができる。 化合物(XIII)または(XIV)を製造するための図式IVにおいて言及されている標準的な脱保護方法およびカップリング方法を用いることで、化合物(XXVIII−6)をさらに化合物(XXVIII−7)に変換することができる。 D、TおよびR Dが上記で記載の通りである本発明のある種の化合物(XXIX−9)は、図式XXIXの手順に従って製造することができる。 図式IIにおける化合物(VII)の製造、図式XXVIにおける(XXVI−4)の製造および図式IVにおける(VII)の製造のために上記で記載の方法に従って、化合物(XXIX−1)を2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン、1−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)エタノンおよびアミンD−NH 2から製造することができる。 約140から150℃に加熱しながら、無希釈の3,4−ジメトキシベンジルアミン(約10当量)と反応させることで、化合物(XXIX−1)(1当量)を化合物(XXIX−2)に変換することができる。 化合物(VIII)の製造のために図式IIに概要が記載されている条件に従って、化合物(XXIX−2)を化合物(XXIX−3)に変換することができる。 例えば、水素雰囲気(例えば、1atm)下にエタノール:THF:EtOAc(1:1)などの溶媒中、(XXIX−2)(1当量)をPtO 2 (約0.1当量)と反応させることで、化合物(XXIX−3)を得ることができる。 化合物(IX)を製造するための図式IIに概要を記載した条件に従って、化合物(XXIX−3)を化合物(XXIX−4)に変換することができる。 例えば、DMFなどの溶媒中にて室温で、(XXIX−3)(1当量)を(S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(約1.2から1.5当量)などの置換されたプロリン、HOBt(約1.2から1.5当量)、EDAC(約1.2から1.5当量)およびN−メチルモルホリン(約5から6当量)と反応させることで、化合物(XXIX−4)を得ることができる。 メチレンクロライドなどの溶媒中、約室温で、過剰のTFAと反応させることで、化合物(XXIX−4)を脱保護して、化合物(XXIX−5)とすることができる。 化合物(XI)を製造するために図式IVに記載された一般的方法(例えば、酢酸中にて約60から80℃に加熱)に従って、化合物(XXIX−5)を化合物(XXIX−6)に変換することができる。 化合物(III)を製造するための図式VIIの一般的条件に従って、化合物(XXIX−6)を化合物(XXIX−7)に変換することができる。 例えば、トルエンなどの溶媒中、80から100℃に加熱しながら、(XXIX−6)(1当量)をPdCl 2 (dppf)(約0.1当量)、酢酸カリウム(約3から5当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(約3当量)と反応させることで、化合物(XXIX−7)を得ることができる。 化合物(V)を製造するための図式VIIの一般的条件に従って、化合物(XXIX−7)を化合物(XXIX−8)に変換することができる。 例えば、トルエンなどの溶媒中、約80から100℃で、化合物(XXIX−7)(1当量)を中間体1D(約2当量)、1M炭酸ナトリウム(約3当量)およびPdCl 2 (dppf)(約0.1当量)と反応させることで、化合物(XXIX−8)を得ることができる。 化合物(XIV)を製造するための図式IVで言及されている標準的な脱保護法(例えば、HCl/ジオキサン)およびカップリング法(例えば、カルボン酸、HOBt、EDACおよびN−メチルモルホリン)を用いることで、化合物(XXIX−8)をさらに化合物(XXIX−9)に変換することができる。 本発明のある種の化合物(XXX−8)は、図式XXXに示した方法に従って製造することができる。 エステル(XXX−1)を、THF、ジクロロメタンまたはジエチルエーテルなどの溶媒中でDIBAL−Hなどの好適な還元剤と反応させて相当するアルコールとし、それを次にジクロロメタン、THFまたはジエチルエーテルなどの溶媒中にてPDCなどの好適な酸化剤を用いることで酸化してアルデヒド(XXX−2)とすることができる。 エタノールなどの溶媒中にて(XXX−3)(ストレッカー反応を用いてアニリン、アルデヒドおよびKCNから入手可能)をアルデヒド(XXX−2)とともに水酸化カリウムなどの塩基と反応させることで、式(XXX−4)のピロールを製造することができる(Synlett, 2003, pp1427−1430)。 図式VIIにおいて上記で記載のパラジウム触媒反応を用いることで、ピロール化合物(XXX−4)における臭素原子をビス−ボラン化合物(XXX−5)に変換することができる。 ピロール化合物(XXX−5)を、スズキ反応条件を用いて中間体1Dなどのブロモイミダゾールと反応させて、フェニルイミダゾール(XXX−6)を得ることができる。 各種の反応条件が、スズキ反応を媒介する上で有効であることが当業者には公知である。 特に、トルエンおよび水の混合物中、約100℃に加熱しながら、Pd(dppf)Cl 2触媒および炭酸カリウムを用いて(XXX−6)を製造するための反応を行うことができる。 Boc保護基の脱離による(XXX−7)の取得は、TFA、HClまたはギ酸などの酸で処理することで行うことができる。 T、R DおよびDが上記で記載の通りである本発明のある種の化合物(XXX−8)は、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて(XXX−7)を選択された酸とカップリングさせることで製造することができる。 本発明は、本発明の化合物を製造するための図式XXXI−XXXIIIも想到するものである。 例えば、図式XXXIに概要を記載した一連の段階を用いて、本発明の化合物(XXXI−5)を製造することができる。 この手順は、図式XXXのものに相当する。 アクリル酸エチルとのヘック反応と次にアルデヒド(XXXI−2)への還元を順次行うことで、化合物(XXXI−1)を化合物(XXXI−2)に変換することができる。 図式XXXの条件と同様にして(XXXI−2)などのアルデヒドを化合物(XXX−3)と反応させて、化合物(XXXI−3)を得ることができる。 次に、図式VIIに上記で概要を記載した条件を用いて、化合物(XXXI−3)をボロネート化合物(XXXI−4)に変換することができる。 前記の図式に概要を記載したスズキ反応、脱保護およびカップリングなどのいくつかの段階を行って、化合物(XXXI−4)を化合物(XXXI−5)に変換することができる。 Meyer et al. Synthesis, 2005, pp. 945−956およびMeyer et al Synlett, 2003, pp. 1427−1430に記載の方法に従って、置換されたα−アミノニトリル類を、α,β−不飽和カルボニル化合物と反応させて、置換されたヒドロキシ−シアノピロリジン類を得ることができる。 同様にして、化合物(XXXII−1)をα,β−不飽和アルデヒド(XXXII−2)と反応させてピロリジン(XXXII−3)を得ることができる。 (XXXII−3)などの化合物のヒドロキシ基およびシアノ基を、Synthesis, 2005, pp. 945−956に記載の方法に従って、FeSO 4とともにNaBH 3 CNまたはNaBH 3 CNなどの試薬を用いて還元することができる。 (XXXII−3)などの化合物のニトロ基を、接触水素化または鉄粉および塩化アンモニウムによる還元などの標準的な条件を用いて還元することができる。 代表的なニトロ還元条件は、本明細書において別の箇所で記載している。 (XXXII−3)などの化合物のBoc基は、TFA/CH 2 Cl 2またはHCl/ジオキサンなどの標準的な条件を用いて脱離させることができる。 (XXXII−4)などの化合物を、本明細書で別の箇所に記載の標準的な条件下で適切なN−保護プロリン酸と反応させて、化合物(XXXII−5)を得ることができる。 本明細書に記載の方法に従って、(XXXII−5)などの化合物を脱保護し、選択された酸とカップリングすることで、T、R DおよびDが本明細書に記載の通りである化合物(XXXII−6)を得ることができる。 本発明のさらに別の化合物を、図式XXXIIIに概要を記載した方法に従って製造することができる。 保護されたプロリン酸によるアシル化(Tetrahedron 2003, pp2701−2712参照)、環化(Tet. Lett. 2003, 5807−5810参照)、SEM保護およびニトロ還元によって、(XXXIII−1)などの化合物を4−ニトロ−o−フェニレンジアミンから製造することができる。 図式XXXで言及の方法と同様にして、アルデヒドD−CHOおよびKCNと反応させることで、(XXXIII−1)などの化合物をStrecker生成物(XXXIII−2)に変換することができる。 (XXXIII−2)などの化合物を(XXXI−2)などの化合物と縮合させ、次に還元を行うことで、(XXXIII−3)などの化合物を得ることができる(例えばMeyer et al. Synthesis, 2005, pp.945−956およびMeyer et al Synlett, 2003, pp.1427−1430参照)。 (XXXIII−3)などの化合物を、Boc基およびSEM基の脱離のための標準的な条件を用いて脱保護し(一般手順23参照)、得られたアミノ化合物を、従来のアミド結合形成条件下に適切な酸と反応させて、T、R DおよびDが本明細書に記載の通りである化合物(XXXIII−4)を得ることができる。 本発明のある種の化合物は、図式XXXIVに概要を示した方法を用いて製造することもできる。 ケトンXXXIV−1(参考文献:US20090076076;p19、[0146])を2段階で同族体化してアルデヒドXXXIV−3とすることができる。 第1段階では、ケトンを、ジメチルスルホキシド中でジメチルスルホニウムメチリドと反応させて、エポキシドXXXIV−2を製造することができる。 トルエン中にて約80から110℃の温度で加熱しながら、p−トルエンスルホン酸などの酸で処理することで、エポキシドを転位させてアルデヒドとすることができる(参考文献:J. Am. Chem. Soc. (1965) 1353, 1358;J. Org. Chem. (1972) 4075, 4076, 4077;Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009) 5684, 5686)。 J. Am. Chem. Soc. , 1951, 73, 5171およびUS5095153実施例3aに概要を記載の方法に従って、エタノール中での炭酸カリウムおよびホルムアルデヒドによって、アルデヒドXXXIV−3をジオールXXXIV−4に変換することができる。 ジクロロメタン中にて0℃から室温までで過剰のメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させることで、ジオールをビスメシレートXXXIV−5に変換することができる。 DMPU中にて約110℃に加熱しながら、アジ化ナトリウム(約1当量)と反応させることで、ビスメシレートをアジドXXXIV−6に変換することができる。 脱水トルエン/テトラヒドロフラン中にて室温で、蒸留したばかりのトリエチルホスファイト(約1当量)と反応させることで、そのアジドをホスホルイミデートXXXIV−7に変換することができる。 o−キシレン中にて約150℃に加熱することで、ホスホルイミデートをアゼチジン−ホスホネートXXXIV−8に変換することができる。 ジクロロメタン中にて室温でトリフルオロ酢酸と反応させることで、アゼチジン−ホスホネートをアゼチジンXXXIV−9に変換することができる。 アゼチジンを、バックワルド反応を用いて適切なアリールハライド(例えばヨージド)と反応させて、N−アリールアゼチジンXXXIV−10を得ることができる。 適切な条件には、ジオキサンなどの溶媒中、80から100℃に加熱し、適宜のマイクロ波照射を行いながら、アリールヨージド(約2当量)、Pd 2 (dba) 3 (約0.025当量)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos;約0.1当量)およびナトリウムtert−ブトキシド(約1.2当量)と反応させることなどがある。 DME、ジオキサンまたはDMSOなどの溶媒中、約85℃に加熱しながら、ビス(ピナコラト)ジボラン、酢酸カリウムおよびPdCl 2 (dppf)と反応させることで、ビスブロマイドをビスボロネートXXXIV−11に変換することができる。 メチル(S)−1−((S)−2−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメートなどの適切なハライド(すなわちスズキ反応)と反応させることで、ビスボロネートを本発明の化合物XXXIV−12に変換することができる。 本発明のある種の化合物は、図式XXXVに概要を示した方法を用いて製造することもできる。 XXXV−1などの化合物は、マロン酸エステルのベンジルハライドによるアルキル化によって公知の方法を用いて製造することができる。 水素化リチウムアルミニウムによる還元によって、化合物XXXV−1を化合物XXXV−2に変換することができる。 Ms 2 Oおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基との反応によって、化合物XXXV−2を化合物XXXV−3に変換することができる。 XXXIV−5をXXXIV−9に変換するための方法と同様の方法を用いて、化合物XXXV−3を化合物XXXV−4に変換することができる(図式XXXIV参照)。 同様に、図式XXXIVの反応と同様のバックワルド反応を用いて、化合物XXXV−4を化合物XXXV−5に変換することができる。 次に、脱メチル化(例えばBBr 3による)およびTf 2 Oによるトリフレート形成によって、化合物XXXV−5をXXXV−6に変換することができる。 XXXIV−10のXXXIV−11への変換と同様にして、化合物XXXV−6を化合物XXXV−7に変換することができる。 最後に、図式XXXIVのスズキカップリングを用いて、化合物XXXV−7を化合物XXXV−8に変換することができる。 前記の図式(図式I−XXXV)には、芳香環(例えば、フェニル)が特定の位置化学で基で置換されている(例えばパラ)化合物が示されている。 パラ置換を有する原料または中間体は、前記の図式でパラ置換を有する最終生成物を提供する。 異なる位置化学(例えばメタ)を有する原料または中間体の前記図式における置換によって、異なる位置化学を有する最終生成物を提供すると考えられることが、当業者には明らかである。 例えば、前記図式中のパラ置換された原料または中間体のメタ置換された原料または中間体による置き換えによって、メタ置換された生成物を生じるものと考えられる。 本明細書に記載の部分(例えば、−NH 2または−OH)が合成方法と適合しない場合、その部分は、その方法で使用される反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができる。 保護基は、反応手順における好適な箇所で脱離させて、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。 部分の保護または脱保護に好適な保護基および方法は当業者には公知であり、その例は前出のグリーン(Greene)およびウッツ(Wuts)の著作に記載されている。 各個々の段階に至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって決まり得るものである。 溶媒、温度および他の反応条件は、本発明に基づいて当業者が容易に選択することが可能である。 当業者には明らかなように、本発明の他の化合物は、上記の図式ならびに下記の中間体、一般手順および実施例に記載の手順に従って同様に製造することができる。 理解すべき点として、上記の実施形態および図式ならびに下記の中間体、一般手順および実施例は説明を目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。 本発明の範囲内での各種の変更および修正は、本明細書の説明から当業者には明らかになろう。 下記の実施例化合物は、ACD Nameバージョン12(ACD Name v12)を用いて命名した。 他の化合物はChemDrawバージョン9.0(v9)を用いて命名し、別段の断りがない限りACD Name v12を用いて命名した。 両方の命名プログラムは、命名のために選択された互変異体構造に応じた化学名を提供することができる。 構造は、化学的に明瞭な互変異体として示され、命名することができる。 例えば、互変異体構造:
互変異体構造:
互変異体構造:
下記の実施例中のある種の化合物は、逆相HPLCを用いて精製することができる。 精製は、C18またはC8逆相カラムを用いて行うことができる。 化合物は、約10%から100%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の勾配;約60%から100%メタノール/10mM酢酸アンモニウム水溶液;または約10%から95%メタノール/10mM酢酸アンモニウム水溶液を用いて溶離することができる。 TFAを用いて行った精製の場合、そうして得られた生成物はTFA塩の形態であることができる。 化合物は、中和、抽出および単離後にTFA塩または遊離塩基として特性決定することができる。 下記の実施例におけるある種の化合物は、従来のフラッシュクロマトグラフィーまたはプレパックシリカゲルカラム(55または35μmシリカゲル、Isco goldカラム)を用いる自動精製システム(例えば、Isco Combi−Flash、Analogix Intelliflash)などの順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することができる。 化合物は、分取TLCによって精製することもできる。 シリカゲルクロマトグラフィーについての代表的な溶媒には、酢酸エチル/ヘキサン、ジエチルエーテル/ヘキサン、THF/ヘキサン、酢酸エチル/メチレンクロライド、メタノール/メチレンクロライド、NH 4 OH含有メタノール/メチレンクロライド、アセトン/ヘキサンおよびメチレンクロライド/ヘキサンなどがある。 中間体の合成 中間体1 (S)−2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 中間体1A 中間体1B 中間体1C 中間体1D 中間体2 (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.50(bs、1H)、7.34(d、J=8.6Hz、1H)、3.84(dd、J=8.6、6.0Hz、1H)、3.54(s、3H)、2.03(m、1H)、0.86(t、J=7.0Hz、6H)。 中間体3 メチル(S)−1−((S)−2−カルバモイルピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート 中間体3A 中間体3B 中間体4 メチル(S)−1−((S)−2−(5−ブロモ−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート 中間体4A 中間体4B 中間体5 ジメタンスルホン酸(1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル 中間体5A 方法B 中間体5B 中間体5C 中間体5D 中間体5.1 (1R,4R)−1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール
中間体5.2 ジメタンスルホン酸(1R,4R)−1,4−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル
中間体6 ジメタンスルホン酸(1R,4R)−1,4−ビス(4−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル 中間体6A 中間体6B 中間体6C 中間体7 ジメタンスルホン酸((1R,4R)−1,4−ビス(4−ブロモフェニル)ブタン−1,4−ジイル 中間体7A 中間体7B 中間体7C 中間体8 (2S,4S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸
中間体9 (S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸
3 1500mLを1.5時間入れ、次に水1200mLを60分間かけて加えた。 混合物を室温で30分間撹拌し、それを濾過し、水/DMF混合物(1:2、250mL)と次に水(1500mL)で洗浄した。 湿ったケーキを55℃で24時間乾燥して、生成物(S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸ベンジル282gを白色固体として得た(90%)。 (S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸ベンジル(40g)および5%Pd/アルミナをパールのリアクターに入れ、次にTHF(160mL)を入れた。 リアクターを密閉し、窒素でパージし(約0.18MPa(20psig)で6回)、次に水素パージした(約0.21MPa(約0.21MPa(30psi)g)で6回)。 リアクターを水素で加圧して約0.21MPa(約0.21MPa(30psi)g)とし、室温で約15時間撹拌した。 得られたスラリーをGF/Fフィルターによって濾過し、濃縮して溶液約135gを得た。 ヘプタン(120mL)を加え、固体が生成するまで溶液を撹拌した。 添加から2から3時間後、追加のヘプタン(240mL)を滴下し、スラリーを約1時間撹拌し、濾過した。 固体を乾燥して、標題化合物(S)−1−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸を得た。 中間体10 中間体10A 中間体10B 中間体10C 中間体11A 中間体11B 中間体11C 中間体12 中間体12A 中間体12B 中間体13 中間体13A 中間体13B 中間体13C 中間体14 中間体15 中間体15A 中間体15B 中間体15C 中間体16 中間体17 中間体17A 2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブト−2−エン酸エチル
4 )、減圧下に濃縮した。 粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、標題化合物をオフホワイト結晶固体として得た(1.487g、26%)。 中間体17B 2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブト−2−エン酸
4 )、濃縮して、標題化合物(0.289g、90%)を、単離物として用いるのに十分な純度のオフホワイト固体として得た。 中間体18 (2S,3aS,6aS)−2−カルバモイルヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル 中間体18A (2S,3aS,6baS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1,2(2H)−ジカルボン酸2−ベンジル1−tert−ブチル
4 )、濃縮した。 粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、標題化合物(2.58g、定量的)を透明油状物として得た。 中間体18B (2S,3aS,6aS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸
中間体18C (2S,3aS,6aS)−2−カルバモイルヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
4 )、濃縮した。 粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して(酢酸エチル−ヘキサン)、標題化合物(1.68g、93%)を粘稠白色泡状物として得た。 中間体19 中間体19A 中間体19B 中間体19C 中間体20A 1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノン
2 Cl 2 (400mL)中溶液に、オキサリルクロライド(9.57mL、109mmol)およびDMF(2滴)を加え、得られた混合物を室温でガス発生が停止するまで撹拌した。 混合物を濃縮し、真空乾燥した。 別の加熱乾燥した反応フラスコ中、−78℃のZnBr 2 (24.6g、109mmol)の脱水THF(300mL)中混合物を、CH 3 MgBr溶液(29.1mL、3.0M Et 2 O中溶液、87mmol)を滴下した。 得られた混合物を−78℃で15分間撹拌し、反応混合物を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。 混合物を冷却して−78℃とし、酸クロライドの脱水THF中溶液(100mL)を滴下し、次にPd(PPh 3 ) 4 (1.68g、1.46mmol)を加えた。 得られた混合物を−78℃で10分間撹拌し、昇温させて環境温度とし、さらに16時間撹拌した。 1M HCl水溶液を加えることで混合物を反応停止し、H 2 O(100mL)で希釈し、CH 2 Cl 2で抽出した(300mLで3回)。 合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO 4 )、濾過し、濃縮した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(11.79g、74%)。 中間体20Aは、中間体酸クロライドをメチレンクロライド中でマロン酸ジメチル、MgCl 2およびトリエチルアミンと反応させ、次に酸性加水分解および脱炭酸することによっても製造することができる。 中間体20B 2−ブロモ−1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)エタノン
中間体20C 1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオン
中間体20D (1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジオール
中間体20E ジメタンスルホン酸(1S,4S)−1,4−ビス(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル
2 Cl 2 (20mL)中溶液に0℃で、メタンスルホニルクロライド(0.42mL、5.43mmol)を加え、次にトリエチルアミン(0.91mL、6.52mmol)を滴下した。 得られた混合物を室温で90分間撹拌し、減圧下に濃縮した。 ヘキサンを加え、得られた固体を濾過によって回収し、H 2 Oで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(1.29g、100%)。 中間体21 ジメタンスルホン酸(1S,4S)−1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタン−1,4−ジイル
中間体22A 1−ベンジル−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−4−オール
4 Cl水溶液で反応停止し、エーテルで希釈した。 有機分画を飽和NH 4 Cl水溶液(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー(5%から100%EtOAc/ヘキサン)を用いる精製によって、標題化合物4.02g(44%)を得た。 MS(DCI)m/z298(M+H) + 。 中間体22B 1−ベンジル−4−(4−メトキシフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm2.74−2.62(m、1H)、3.30−3.06(m、2H)、3.50(d、J=18.5、1H)、3.67−3.56(m、1H)、3.82(s、3H)、4.03−3.90(m、1H)、4.21(dd、J=5.7、13.0、1H)、4.34(dd、J=5.1、13.0、1H)、5.88(s、1H)、6.88(d、J=8.7、2H)、7.32(d、J=8.7、2H)、7.51−7.43(m、3H)、7.71(dd、J=2.7、6.3、2H)、12.85(s、1H);MS(ESI)m/z280(M+H) + ;MS(DCI)m/z280(M+H) + 。 中間体22C 4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン
2 −C(含水)(1.240g、8.83mmol)に加えた。 混合物を約0.21MPa(約0.21MPa(30psi))の水素下に50℃で23時間振盪した。 混合物をPTFE膜によって濾過し、濃縮し、真空乾燥して、所望の生成物4.33gをHCl塩として得た。 (HCl塩) 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm2.03(d、J=13.1、2H)、2.28−2.11(m、2H)、2.72(t、J=10.2、1H)、3.08−2.91(m、2H)、3.62(d、J=8.3、2H)、3.79(s、3H)、6.86(d、J=8.3、2H)、7.16(d、J=8.5、2H)、9.65(d、J=83.1、2H);MS(DCI)m/z192(M+H) + 。 中間体22Cを製造するのに用いた方法を用いて、中間体23、24および25を製造することができる。 中間体23 4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン 中間体24 4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン 中間体25 4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペリジン 中間体26A 4−フルオロ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3水溶液(100mL)で反応停止した。 有機分画をブライン(約50mL)で洗浄した。 次に、3−クロロ過安息香酸(1.0995g、6.37mmol)を反応液に加え、環境温度で30分間撹拌した。 この段階を飽和NaHCO 3水溶液(100mL)で反応停止した。 有機分画を飽和NaHCO 3水溶液(100mLで1回)、水(100mLで1回)およびブライン(100mLで1回)で洗浄し、脱水し(MgSO 4 )、過酸化物について調べ(3から10ppm)、濃縮して明黄色油状物を得た。 油状物を真空乾燥して、標題化合物8.27g(100%)を得た。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.42(d、J=5.7、9H)、1.96−1.85(m、3.5H)、2.03(ddd、J=5.2、13.3、17.8、1.5H)、3.06(s、2H)、3.98(d、J=12.0、2H)、7.33(d、J=7.1、1H)、7.46−7.36(m、4H);MS(DCI)m/z280(M+H + 、60%)、297(M+NH 4 + 、100%)。 中間体26B 4−フルオロ−4−フェニルピペリジン
+ 。 中間体27A 4−(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3水溶液(2回)、水(1回)およびブライン(1回)で洗浄し、脱水し(MgSO 4 )、濃縮して標題化合物11.63g(105%)を得た。 MS(ESI)m/z367(M+H) + 、366(M−H) + 。 中間体27B 4−(フルオロジフェニルメチル)ピペリジン
+ 。 一般手順 アニリンに対してパラのアミノ基を有する中間体アニリンは、二段階手順を用いて製造することができる。 フルオロニトロベンゼン類、フルオロニトロピリジン類またはフルオロニトロピリミジン類を段階1で、適宜に加熱しながら適宜にマイクロ波照射して、DMSOなどの溶媒中にてリン酸二水素カリウム(当量)または炭酸カリウム存在下に適切なアミン: M中に存在していることができ、窒素を介して結合しているアミン基を表す。 )。 段階2は、パラジウム/炭素またはラネーニッケルを用いる接触水素化などの標準的なニトロ還元条件によって行うことができる。 あるいは、その還元は、溶媒としてのTHF/メタノール/水中にて鉄/塩化アンモニウムを用いて行うことができる。 基: 一般手順1の説明:一般手順1A 段階2 一般手順1の説明:一般手順1B 段階2 一般手順1段階2の説明:一般手順1C 一般手順1段階2の説明:一般手順1D 一般手順1段階1の説明:一般手順1E 前記の一般手順1に示した方法を用いて、下記のアミン類を製造することができる。 一般手順1.1.4−アルコキシ−置換されたアニリン アニリンに対してパラのアルコキシ置換基を有する中間体アニリンを、二段階手順によって製造することができ、G 10は−OR S (例えば、−O−t−ブチル、−O−イソプロピル、−O−CH 2 −(3−エチルオキセタン−3−イル)、−O−CH 2 −(1,3−ジオキソラン−4−イル)、−O−シクロペンチル、−O−シクロヘキシル、−O−(1,3−ジオキサン−5−イル))である。 段階1において、フルオロニトロベンゼン類を、MSOなどの溶媒中にて、50から100℃に加熱しながら、適切なアルコールおよび塩基(例えば、Cs 2 CO 3 、カリウムtert−ブトキシド)と反応させることができる。 段階2は、本明細書の別の場所に記載のパラジウム/炭素またはラネーニッケルを用いる接触水素化などの標準的なニトロ還元条件によって行うことができる。 あるいは、その還元は、溶媒としてのTHF/メタノール/水中にて鉄/塩化アンモニウムを用いて行うことができる。 一般手順1.1の説明:一般手順1.1A 段階2 前記の一般手順1に示した方法を用いて、下記のアミン類を製造することができる。 一般手順1.2. スズキ型反応によるアニリン形成 スズキ、スティルその他の類似の遷移金属介在の炭素−炭素結合形成反応によってブロマイド、ヨージドまたはトリフレート(すなわち、X 1.2 =Br、IまたはOTf)からある種の中間体アニリンを製造して、R M1.2がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルケニルである化合物を形成することができる。 上記は、アニリンについて実施される方法についての説明であるが、その方法は他の官能基を用いて実施することもでき、その官能基はアニリン(例えば、ニトロ基)に変換することができる。 一般手順1.2の説明、一般手順1.2A 一般手順1.2の説明、一般手順1.2B 一般手順1.2の説明、一般手順1.2C 一般手順1.3 ある種の中間体アニリンは、上記に記載および下記に示した一般的手順を用いて製造することができる。 その手順は、フルオロニトロベンゼンの環状アミン部分との反応(段階1);ビニルカップリング相手への変換(段階2および3);ビニルカップリング相手の別の好適な相手とのカップリング(段階4);およびニトロ基およびオレフィンの還元(段階5)からなる。 あるいは、この経路を用いて、ニトロ基の選択的還元により、オレフィンが未変化のままのアニリンを製造することができる。 段階4について好適であることができる炭素−炭素結合結合反応には、例えばスズキ反応、スティル反応またはネギシ反応などがある。 一般手順1.3の説明:一般手順1.3A 段階2 1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−オン
3水溶液(100mL)に注意深く加え、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。 合わせた有機抽出液をNa 2 SO 4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。 粗生成物をEt 2 Oおよびヘキサンで磨砕して明黄色固体を得て、それを回収し、乾燥させて、標題化合物を得た(7.13g、81%)。 段階3 トリフルオロメタンスルホン酸1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル
2雰囲気下にて、1Mリチウムビス(トリエチルシリル)アミドのTHF中溶液(29.3mL、29.3mmol)を10分間かけて滴下した。 得られた深赤色溶液を−78℃で5分間撹拌し、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(7.67g、21.47mmol)を加えた。 得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、混合物を昇温させて室温とした。 混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、1N NaOH水溶液(50mL)および水(50mL)で洗浄し、Na 2 SO 4で脱水した。 乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを0%から40%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。 標題化合物を黄色油状物として得て、それは減圧下に結晶化した(6.12g、81%)。 段階4(スズキ反応) 1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
2ガスを20分間吹き込みながら、トリフルオロメタンスルホン酸1−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル(1.18g、3.04mmol)、2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.02g、4.25mmol)、塩化リチウム(0.387g、9.12mmol)および2.0M炭酸ナトリウム水溶液(4.56mL、9.12mmol)の脱水DME(15mL)中混合物を高撹拌した。 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.176g、0.152mmol)を加え、得られた混合物をさらに5分間脱気した。 反応フラスコに冷却管を取り付け、100℃油浴に入れた。 暗色混合物を乾燥N 2雰囲気下に100℃で16時間撹拌し、冷却して室温とし、水(50mL)とEtOAc(50mLで2回)との間で分配した。 合わせた有機層をNa 2 SO 4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を0%から40%EtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状物を得て、それは静置していると固化した。 固体をEt 2 Oおよびヘキサンで磨砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を得た(0.67g、63%)。 段階5 (4−(4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロアニリン
2ガスを流し、得られた混合物を1atmH 2ガス下に24時間高撹拌した。 混合物を珪藻土によって濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た(0.62g、100%)。 前記の一般手順1.3に示した方法を用いて、下記のアミンを製造することができる。 一般手順2. アミンおよびジメシレート(5)からのピロリジン形成 単一の立体異性体または異性体の混合物としてのジメシレート(5)(1当量)を、DMFなどの共溶媒とともにまたはそれを用いずに、無希釈またはテトラヒドロフランまたは2−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中約室温から約100℃で、1から20当量のアミンD−NH 2と反応させて、式(6)などのピロリジンを得ることができる。 アミンD−NH 2の当量を少なく用いる場合(すなわち1から2当量)、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を加えて反応を促進することができる。 例えば、反応完結するまで2−メチルテトラヒドロフランまたはDMF中50から65℃に加熱することで、ジメシレート(1当量)の過剰のアニリンD−NH 2 (約5から10当量)との反応を行うことができる。 あるいは、室温でまたは約65℃まで加熱しながら、ジメシレート(1当量)を、無希釈で過剰のアニリンD−NH 2 (約15から20当量)と反応させることができる。 反応液を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と希HCl水溶液との間で分配し、次に有機層を分離し、有機層を水で適宜に洗浄し、有機層を乾燥剤(例えば、MgSO 4 、Na 2 SO 4 )で脱水し、濾過し、溶媒留去することができる。 生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの標準的な溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することができるか、あるいは生成物を磨砕または再結晶によって精製することができる。 一般手順2の説明:一般手順2A 一般手順3. アミンおよびビスブロモフェニルジメシレートからのピロリジン形成 一般手順2の条件と実質的に同様の条件を用いて、一般手順3を行うことができる。 一般手順3の説明:一般手順3A 一般手順4. アミンおよびジメシレート(52)からのピロリジン形成 一般手順2の条件と実質的に同様の条件を用いて、一般手順4を行うことができる。 例えば、無希釈またはエタノール、アセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、DMFまたはDMAなどの溶媒中もしくは溶媒混合物中、約室温から約100℃で、単一の立体異性体または異性体の混合物としてのジメシレート(52)(1当量)を1から20当量のアミンD−NH 2と反応させて、式(53)などのピロリジンを得ることができる。 あるいは、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、DMFまたはDMAなどの溶媒または溶媒混合物中、約室温から約70℃の温度で、ジイソプロピルエチルアミン(3から10当量)などの塩基存在下に、ジメシレート(52)(1当量)をアミンD−NH 2 (1から4当量)と反応させることができる。 アミンD−NH 2を少ない当量で用いる(すなわち、1から2当量)場合、より多くの量のジイソプロピルエチルアミンなどの塩基(約8から10当量)を加えて、反応を促進することができる。 アミンの反応性が低い場合(例えば、2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)アニリン、2−フルオロピリジン−4−アミン)数日間の反応時間が必要となる場合がある。 その反応は、有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と水もしくは希HCl水溶液との間で分配し、次に有機層を分離し、適宜に有機層を水および/またはブラインで洗浄し、有機層を乾燥剤(例えば、MgSO 4 、Na 2 SO 4 )で脱水し、濾過し、溶媒留去することができる。 生成物(53)を、酢酸エチルおよびヘキサンまたはメチレンクロライド/ヘキサンの混合物などの標準的な溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。 メチレンクロライド/ヘキサン系を用いて残留アミンを除去することができ、その場合にはHCl水溶液に代えて水で反応停止する。 そのような場合、シスピロリジン生成物をトランスピロリジン生成物から分離するのに、酢酸エチル/ヘキサン系を用いる第2のクロマトグラフィーが必要な場合がある。 あるいは、生成物を磨砕または再結晶によって精製することができる。 一般手順4の説明:一般手順4A 一般手順4の説明:一般手順4B 一般手順4の説明:一般手順4C 一般手順4の説明:一般手順4D 一般手順4の説明:一般手順4E 前記一般法を用いて、下記の置換されたピロリジン類を製造することができる。 一般手順5. ニトロ還元 THF:エタノール:水(1:1:0.2)の溶媒中、約60から80℃に加熱しながら、鉄粉(約6当量)および塩化アンモニウム(約3当量)との反応によって、化合物(6)(1当量)を還元して(7)とすることができる。 冷却し、珪藻土によって濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮することで、反応液を後処理することができる。 あるいは、エタノール:THF(約1:1)の溶媒中、PtO 2 (約0.4当量)の存在下に水素化(約0.21MPa(30psi)H 2 )することで、(6)(1当量)を還元して(7)とすることができる。 濾過および溶媒留去によって、反応の後処理を行うことができる。 あるいは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、振盪しながら、ラネーニッケルGrace2800(反応物の50重量%)存在下に約0.21MPa(30psig)水素ガスに曝露することで、(6)(1当量)の(7)への還元を行うことができる。 濾過および溶媒留去によって、反応の後処理を行うことができる。 酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの代表的な有機溶媒を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、生成物(7)を精製することができる。 一般手順5.1. ピロールのニトロ還元 一般手順5について概要を記載した条件を用い、特には鉄還元方法によって、化合物(11)を(12)に変換することができる。 一般手順5.1の説明:一般手順5.1A 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ジアニリン
一般手順6. アミドカップリング DMSO中、約室温で、ジイソプロピルエチルアミン(3−4当量)存在下に、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(約2.5当量)およびHATU(約2から3当量)と反応させることで、化合物(7)(1当量)を化合物(8)に変換することができる。 HATUの使用に代えて、T3Pまたは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、この反応を促進することができる。 テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはDMFなどの溶媒中で反応を行うこともできる。 有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と水もしくは希HCl水溶液との間で分配し、次に有機層を分離し、適宜に有機層を水および/またはブラインで洗浄し、有機層を乾燥剤(例えば、MgSO 4 、Na 2 SO 4 )で脱水し、濾過し、溶媒留去することで、その反応を後処理することができる。 酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの標準的な有機溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、生成物(8)を精製することができる。 一般手順6.1. ピロール類のアミドカップリング 一般手順6で上記に概要を記載した条件を用いて、アニリン化合物(12)をアミド(13)に変換することができる。 一般手順6.1の説明:一般手順6.1A (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2 Cl 2で抽出した。 有機抽出液を脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをエーテルでの磨砕によって精製して、標題化合物325mg(51%)を得た。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.25(s、24H)1.83(s、6H)2.15(s、2H)3.45(m、4H)4.18(s、2H)6.40(s、2H)6.98(s、6H)7.37(s、6H)9.98(s、2H)。 一般手順7. スズキカップリング DME、ジオキサンまたはDMSOなどの溶媒中ビス(ピナコラト)ジボラン(約2から4当量)、酢酸カリウム(約4から8当量)および1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)クロライドジクロロメタン錯体(PdCl 2 (dppf))(約0.1から0.2当量)と混合し、混合物を脱気し、加熱して約85℃とすることで、ジブロモ化合物(34.1)(1当量)をジボロネート化合物(35.1)に変換することができる。 冷却して室温とし、メチレンクロライドで希釈し、適宜に有機層を水および/またはブラインによって洗浄し、有機層を乾燥剤(例えば、MgSO 4 、Na 2 SO 4 )で脱水し、濾過し、溶媒留去することで、反応を後処理することができる。 ジメトキシエタンまたはトルエン:エタノール(1:1)などの溶媒中にて中間体1D(約1から2当量)、炭酸ナトリウム水溶液(約1から3.5当量)およびPdCl 2 (dppf)(約0.03から0.2当量)と混合し、脱気し、反応液を約80から100℃に加熱することで、化合物(35.1)を化合物(36.1)に変換することができる。 冷却して室温とし、有機溶媒(例えば、酢酸エチル)と水との間で分配し、適宜に有機層を水および/またはブラインで洗浄し、有機層を乾燥剤(例えば、MgSO 4 、Na 2 SO 4 )で脱水し、濾過し、溶媒留去することで、反応の後処理を行うことができる。 あるいは、減圧下に濃縮し、25%イソプロピルアルコール/クロロホルム間で分配し、有機層を脱水し(例えば、Na 2 SO 4 )、濾過し、溶媒を留去することで反応を後処理することができる。 化合物(35.1)および(36.1)を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物などの標準的な有機溶媒で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製することができるか、磨砕または再結晶によって精製することができる。 一般手順7の説明:一般手順7A ラセミ体トランス−1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン
(2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
一般手順7.1. ピロール類についてのスズキカップリング 一般手順7.1の説明:一般手順7.1B 1−(4−tert−ブチルフェニル)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール
2 (dppf)(744mg、0.91mmol)を加えた。 混合物を脱気し、加熱して85℃とした。 4時間後、混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。 有機相を脱水し(Na 2 SO 4 )、濃縮した。 残留物を20%酢酸エチル/ヘキサンに取り、短いシリカゲル層(20%酢酸エチル:ヘキサンで溶離)で濾過し、濃縮し、標題化合物を明黄色固体として得た(1.62g;収率59%)。 (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2 (51.2mg、0.070mmol)のDME(2800μL)中混合物について、140℃で20分間マイクロ波照射を行った。 混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na 2 SO 4で脱水した。 生成物を、30から70%酢酸エチル:ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た(140mg;収率24%)。 一般手順8. バックワルド反応 ジオキサン中で2−カルバモイルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(約3当量)、炭酸セシウム(約3当量)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(約0.05から0.3当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(約0.05から0.2当量)と混合し、混合物を脱気し、約1から8時間にわたり約100℃に加熱することで、化合物(64)(1当量)を化合物(65)に変換することができる。 あるいは、その反応は、炭酸カリウム(約3当量)、Pd(OAc) 2 (約0.02当量)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(約0.04当量)を用いて行うことができる。 反応は、不活性雰囲気下または封管中にて、還流冷却管を取り付けたフラスコ中で行うことができる。 生成物(65)は、酢酸エチルおよびメチレンクロライドなどの標準的な溶媒で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。 一般手順8の説明:一般手順8A (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−シクロヘキシルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
一般手順8の説明:一般手順8B、実施例1A (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2を20分間吹き込み、N 2下に100℃で3時間加熱し、冷却し、EtOAcびに投入した。 EtOAc層をH 2 O 50mLで2回、次に飽和NaClで洗浄した。 EtOAc層を3−メルカプトプロピルシリカおよびNa 2 SO 4で同時に1時間処理し、濾過し、濃縮した。 1%から3%メタノール/メチレンクロライドで溶離を行う120gシリカカートリッジでのクロマトグラフィーを用いる精製によって取得物を得て、それはHPLCによって純度90%であった。 15%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う120gシリカカートリッジでの第2のカラムによって、標題化合物を橙赤色泡状物として得た(2.6g、72%、HPLCによる純度97%)。 MS(ESI+)m/z1009(M+H) + 。 一般手順8の説明:一般手順8B、実施例1B(モノ置換) メチル(S)−1−((S)−2−(4−((2R,5R)−5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2−イル)−2−ニトロフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート
一般手順8の説明:一般手順8B、実施例2 2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(5−フルオロ−2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2ガスで30分間脱気した。 溶液を高撹拌して固体の混合を維持し、N 2ガスの流量を高く維持して、混合物の完全な脱気が確保されるようにした。 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.367g、0.401mmol)を加え、溶液をN 2ガス下に100℃で2時間加熱した。 溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、珪藻土で濾過し、H 2 Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、3−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで30分間処理し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。 30分間かけての0%から40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うISCO120gシリカゲルカートリッジで精製を行って、標題化合物を得た(4.52g、4.66mmol、69.8%)。 一般手順8.1. ジペプチドを用いるバックワルド ジメチル(2R,2′R)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート
2 SO 4 )、3−(メルカプトプロピル)シリカゲルとともに終夜撹拌した。 濾過および減圧下での濃縮によって固体を得て、それを0%から10%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う340gシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。 これらの手順によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80−0.90(m、12H)1.74(brs、2H)1.82−2.03(m、10H)2.08−2.20(m、2H)2.71−2.81(m、4H)3.52(s、6H)3.62(m、4H)3.76(s、2H)4.02(m、2H)4.50(d、J=4.4Hz、2H)5.39(s、2H)6.04−6.19(m、2H)6.74−6.81(m、1H)7.32(d、J=8.4Hz、2H)7.47−7.60(m、4H)7.80(d、J=1.5Hz、2H)10.41(s、2H);MS(ESI)m/z1031(M+H) + 。 一般手順9. ニトロ還元 テトラヒドロフラン、エタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中、PtO 2 (約0.2から0.3当量)またはラネーニッケル(例えば、50%含水品;1重量当量)などの触媒での水素ガス(1から4atm)による水素化によって、化合物(65)(1当量)を化合物(66)に変換することができる。 珪藻土またはシリカゲルによる濾過によって反応を後処理し、濾液濃縮して化合物(66)を得た。 約60から100℃に加熱しながら、THF:エタノール:水(1:1:0.2)の溶媒中、鉄粉(約6当量)および塩化アンモニウム(約3当量)との反応によって、(65)(1当量)の還元を行うこともできる。 一般手順9の説明:一般手順9A、実施例1 (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2 (0.457g、2.014mmol)に加え、約0.21MPa(30psi)水素圧下に室温で4時間撹拌した。 混合物をナイロン膜で濾過し、濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た(2.02g、94%)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.30−1.44(m、18H)、1.53−1.98(m、11H)、2.08−2.29(m、1H)、2.43−2.60(m、3H)、3.35−3.50(m、4H)、4.16−4.29(m、2H)、4.79(d、J=35.46Hz、4H)、4.97(s、2H)、6.21(d、J=8.89Hz、2H)、6.41(dd、J=20.66、7.86Hz、2H)、6.53−6.61(m、2H)、6.66(d、J=8.89Hz、2H)、6.93−7.06(m、2H)、7.17(t、J=6.89Hz、1H)、7.21−7.32(m、4H)、9.18(d、J=39.25Hz、2H);MS(ESI+)m/z913(M+H) + ;MS(ESI−)m/z911(M−H) − 。 一般手順9の説明:一般手順9A、実施例2 一般手順9の説明:一般手順9B (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2下に5時間撹拌した。 溶液をナイロン膜によって濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を黄褐色泡状物として得て(2.44g、定量的収率)、それを精製せずに用いた。 MS(ESI+)m/z949(M+H) + 。 一般手順9の説明:一般手順9C ジメチル([(2R,5R)−1−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(2−アミノベンゼン−4,1−ジイル)カルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート(ACD Name v12))
一般手順9の説明:一般手順9D ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート
一般手順9の説明:一般手順9E ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。 残留物を、3%から4%メタノール/CH 2 Cl 2の段階的勾配で溶離を行うSiO 2フラッシュクロマトグラフィー(Alltech Extract−Cleanカラム、10g床)によって精製して、生成物を黄色固体として得た(77mg、0.073mmol、54%)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.92(dd、J=13.07、6.56Hz、12H)、1.58−1.75(m、2H)、1.83−2.09(m、8H)、2.13−2.28(m、1H)、3.17(s、2H)、3.38−3.68(m、8H)、3.55(s、6H)、3.84(s、2H)、4.05(t、J=8.35Hz、2H)、4.37−4.47(m、2H)、4.93(s、4H)、5.01(d、J=5.10Hz、2H)、5.85−6.00(m、2H)、6.14(s、1H)、6.44(d、J=8.02Hz、2H)、6.55−6.66(m、2H)、7.02(d、J=7.81Hz、2H)、7.21−7.49(m、8H)、9.28(s、2H);MS(ESI+)m/z1061(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1059(M−H) − 。 一般手順10. ベンズイミダゾール形成 酢酸中でまたはトルエンまたはジオキサン中にて酢酸とともに50から80℃に加熱することで、化合物(66)を化合物(57)に変換することができる。 溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)で抽出し、有機溶媒混合物(例えば、MgSO 4 、Na 2 SO 4 )を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮することで、反応を後処理することができる。 その反応は、酢酸(約3から5当量)を加え、そして50から80℃に加熱しながら、溶媒としてのトルエン中で行うこともできる。 後処理は、簡単な溶媒留去およびトルエンの添加および留去による残留酢酸の除去からなるものであることができる。 化合物(57)は、酢酸エチル/ジクロロメタンまたはメタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製することができる。 上記で描いた環化はt−ブトキシカルボニル(Boc)基が結合して示してあるが、その反応は基−T−R Dが結合して行うこともでき、TおよびR Dは本明細書で定義の通りである。 一般手順10の説明:一般手順10A;実施例1 (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
一般手順10の説明:一般手順10A;実施例2 (2S,2′S)−2,2′−(6,6′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
+ 。 一般手順10の説明:一般手順10A;実施例3 一般手順10の説明:一般手順10B、実施例1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(ACD Name v12)
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.77−0.90(m、12H)1.66−1.78(m、2H)1.88−1.95(m、2H)1.96−2.06(m、4H)2.15−2.24(m、4H)2.54−2.60(m、2H)3.54(s、6H)3.79−3.86(m、4H)4.06(t、J=8.46Hz、2H)5.10−5.18(m、2H)5.37−5.45(m、2H)6.16(dd、J=9.49、2.01Hz、1H)6.22(dd、J=13.55、2.06Hz、1H)7.00−7.11(m、3H)7.22(s、1H)7.28(d、J=8.57Hz、2H)7.32(s、1H)7.40(d、J=8.24Hz、1H)7.47(d、J=8.13Hz、1H)12.07(d、J=2.93Hz、2H);MS(APCI+)m/z884(M+H) + 。 一般手順10の説明:一般手順10B;実施例2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート(ACD Name v12)
3溶液で洗浄した。 有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、5%から100%アセトニトリル/水(TFA)を用いる逆相HPLCによって精製した。 純粋な分画を合わせ、飽和NaHCO 3溶液で中和し、濃縮した。 残留物をCH 2 Cl 2で抽出した。 有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(30mg)を白色固体として得た。 一般手順11. t−ブトキシカルボニル保護基を脱離させるための手順 上記描写によるt−ブトキシカルボニル(Boc)保護基の脱離は、TFA、HClまたはギ酸などの酸による処理等の標準的な条件を用いて行うことができる。 例えば、室温でジオキサン中にてTFA/CH 2 Cl 2またはHClと反応させることで、Boc保護基を除去することができる。 化合物は、塩または遊離塩基として使用または単離することができる。 Boc−保護基を除去した後、そしてシスピロリジン: 一般手順11の説明. 一般手順11A(HCl−ジオキサン)、実施例1 (S)−5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール)
一般手順11の説明. 一般手順11A(HCl−ジオキサン)、実施例2 一般手順11の説明. 一般手順11A(HCl−ジオキサン)、実施例3 一般手順11の説明. 一般手順11B(TFA−CH 2 Cl 2 ) (S)−5,5′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール)
一般手順8、一般手順9A(PtO 2 )、一般手順10/10Aおよび一般手順11/11Aを用いて、遊離塩基または塩としての下記の化合物を製造することができる。 一般手順8、一般手順9B(ラネーニッケル)、一般手順10/10Aおよび一般手順11/11Aを用いて、遊離塩基または塩としての下記化合物を製造することができる。 一般手順8、一般手順9E(Fe/NH 4 Cl)、一般手順10/10Aおよび一般手順11/11Aを用い、遊離塩基または塩としての下記化合物を製造することができる。 一般手順11の説明. 一般手順11C(モノ脱保護) (2S,3aS,6aS)−2−(5−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−5−(2−((2S,3aS,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル
一般手順12. エンドキャップ付加 上記で描いたアミンの酸との反応によるアミドの形成を、図式1および他の前記の図式に概要を記載した方法に従って行うことができる。 THF、DMF、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはDMSOなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、N−メチルモルホリン、ピリジン、2,6−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を加えまたはそれらを加えずに、EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3PまたはDEPBTなどのペプチドカップリング試薬によって、その反応を促進してアミド生成物を得ることができる。 例えば、アミン(1当量)を、2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸、2−(メトキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸、2−シクロヘキシル−2−(メトキシカルボニルアミノ)酢酸、2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸または一般手順19下で下記に挙げたものなど(これらに限定されるものではない)の酸(2当量)と反応させることができる。 最終カップリング生成物は、ピロリジン環に関して多様な量の立体異性体を含むことができる。 フルオロ置換されたベンズイミダゾール含有生成物(例えば実施例6.1、実施例6.12、実施例6.16)の場合、最終精製を行って別の立体異性体の残りを除去するには、一般手順12Cで下記のようなキラルクロマトグラフィーが必要な場合がある。 一般手順12の説明. 一般手順12A ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.92(m、12H)1.07(s、9H)1.64−1.76(m、2H)1.85−2.04(m、6H)2.12−2.26(m、4H)2.43(dd、J=7.75、4.07Hz、2H)3.53(s、6H)3.76−3.87(m、4H)4.04(dd、J=11.49、6.51Hz、2H)5.12(t、J=7.59Hz、2H)5.35(d、J=3.25Hz、2H)6.25(d、J=8.46Hz、2H)6.85−6.96(m、2H)7.07(t、J=7.97Hz、2H)7.19(s、1H)7.28(d、J=8.35Hz、3H)7.38(dd、J=8.19、1.90Hz、1H)7.46(d、J=8.13Hz、1H)11.97−12.09(m、2H)。 一般手順12の説明. 一般手順12B ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメートおよびジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.85−0.95(m、12H)1.11(s、9H)1.59−1.65(m、2H)1.79−2.04(m、8H)2.10−2.18(m、2H)2.41−2.46(m、2H)3.52(s、6H)3.57−3.67(m、2H)3.76−3.86(m、2H)4.00(t、J=7.56Hz、2H)4.39−4.46(m、2H)5.15(d、J=7.00Hz、2H)6.17(d、J=7.70Hz、2H)6.94(d、J=8.78Hz、2H)7.13(d、J=7.37Hz、4H)7.30(d、J=8.20Hz、2H)7.50(d、J=8.24Hz、4H)9.98(s、2H);MS(ESI+)m/z895(M+H) + 。 一般手順12の説明. 一般手順12C メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
2 Cl 2 (1.0mL)中溶液に、EDC(127mg、0.660mmol)を加え、溶液を室温で20分間撹拌した。 この溶液を6,6′−{(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{5−フルオロ−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール}(ACD Name v12)(148mg、0.220mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.231mL、1.320mmol)のCH 2 Cl 2 (1.000mL)中溶液にカニューレで加え、次にHOBT(101mg、0.660mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。 溶液をCH 2 Cl 2で希釈し、H 2 Oで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮した。 生成物はさらに精製することができる。 上記カップリング手順を用いる別の実験から、30分間かけての0%から30%CH 3 CN/(0.1%TFA/H 2 O)で溶離を行うC18カートリッジを用いるTeledyne/ISCO CombiFlash(登録商標)Rfシステムで粗生成物(約4mmol)を精製した。 所望の分画を10%NaHCO 3溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。 合わせた抽出液を脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮して、白色固体(545mg)を得た。 40分間かけての0%から95%CH 3 CN/(0.1%TFA/H 2 O)で溶離を行うC18カラムを用いるWaters分取HPLCシステムで、この取得物を再精製して、ほとんど標題化合物と残存量のジアステレオマー生成物を含む取得物(195mg)を得た。 残留量のジアステレオマーを除去するため、このサンプルについて、Chiralpak(登録商標)IAカラム(5cm×15cm、20mL/分)を用い、55/30/15ヘキサン/THF/[CH 3 OH/EtOH8:2]で溶離を行うキラルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た(116mg、0.118mmol)。 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.51−10.60(m、1H)10.33−10.41(m、1H)7.43−7.50(m、1H)7.32(t、1H)7.13(d、1H)6.93(t、1H)5.82(d、2H)5.28−5.48(m、6H)4.26−4.39(m、2H)3.78−3.90(m、2H)3.70−3.71(d、6H)3.57−3.67(m、2H)3.44−3.57(m、1H)2.99−3.12(m、2H)2.79−2.98(m、4H)1.78−2.58(m、12H)1.41−1.51(m、2H)0.80−0.95(m、12H);MS(ESI)m/z987(M+H) + 。 一般手順14. キラル分離 ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2S,5S)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート
3 OH/1,2−ジクロロエタン/ジエチルアミン(25/25/25/25/0.1)の混合物で溶離を行うChiralpakIAカラムでのキラルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して、2種類の別個の異性体を得た。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.89(m、12H)1.64−1.73(m、2H)1.85−2.03(m、6H)2.12−2.24(m、4H)2.81−2.90(m、2H)3.52(s、6H)3.76−3.87(m、4H)4.01−4.09(m、2H)5.08−5.16(m、2H)5.34(q、J=6.65Hz、2H)6.26(dd、J=9.05、4.50Hz、2H)6.67−6.78(m、2H)7.03(t、J=8.02Hz、2H)7.20(s、1H)7.24−7.32(m、3H)7.36(d、J=8.13Hz、1H)7.44(d、J=7.92Hz、1H)12.01−12.07(m、2H)。
ジメチル(2S,2′S)−1,1′−((2S,2′S)−2,2′−(5,5′−((2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.93(m、12H)1.69(t、J=9.65Hz、2H)1.82−2.06(m、6H)2.09−2.26(m、4H)3.04−3.23(m、2H)3.52(s、6H)3.73−3.90(m、4H)4.06(t、J=8.46Hz、2H)5.05−5.21(m、2H)5.29−5.44(m、2H)6.21−6.32(m、2H)6.67−6.86(m、2H)7.05(t、J=8.78Hz、2H)7.18(s、1H)7.23−7.33(m、3H)7.37(d、J=8.13Hz、1H)7.45(d、J=8.02Hz、1H)12.04(d、J=14.96Hz、2H)。 一般手順15. メトキシベンジルアミン置換経路Iによるベンズイミダゾール合成 一般手順15の説明. 一般手順15A 上記で示した5段階を、下記の実験手順によって説明する。 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(N−(4−メトキシベンジル)−2−ニトロアニリン) 4,4′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(N1−(4−メトキシベンジル)ベンゼン−1,2−ジアミン) (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−(4−メトキシベンジルアミノ)−5,1−フェニレン)ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−5,1−フェニレン)ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 一般手順16. メトキシベンジルアミン置換経路IIによるベンズイミダゾール合成 一般手順16の説明. 一般手順16A 下記の実験手順によって、上記で示した5段階について説明する。 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(N−(4−メトキシベンジル)−2−ニトロアニリン) 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−ニトロアニリン) 4,4′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジベンゼン−1,2−ジアミン (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(2−アミノ−5,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 一般手順17. N−アリール基のスズキカップリング 適切なボロン酸またはエステルを用いて、図示のスズキ反応によってさらに2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−1−(4−ヨードフェニル)ピロリジン(または相当するトリフレート、ノナフレートまたはブロマイド)などの中間体化合物をさらに作ることができる(R Suzは好適なシクロアルキル、アリール、シクロアルケニルまたはヘテロアリール基を表す。)。 このスズキ反応を行う上での好適な条件には、化合物(37)の合成について図式Vに記載のものなどがある。 一般手順17の説明:一般手順17A 4−(5−(4−((2R,5R)−2,5−ビス(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)モルホリン
一般手順18. プロリンアミド合成 一般手順18の説明. 一般手順18A メチル(2S)−1−((3S)−3−カルバモイル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカーバメート
一般手順18の説明. 一般手順18B (2S,4S)−2−カルバモイル−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1 −((エチルイミノ)メチレン)−N 3 ,N 3 −ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(2.72g、14.19mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール水和物(2.17g、14.19mmol)を加え、混合物を環境温度で15時間撹拌したところ透明となった。 28%水酸化アンモニウム(4.93mL、35.5mmol)を滴下して、沈殿を得た。 2時間撹拌後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、100%収率の(2S,4S)−2−カルバモイル−4−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色ロウ状固体として得た。 一般手順18Bを用いて製造することができる他のアミド類には、 一般手順18の説明. 一般手順18C (S)−2−カルバモイル−4−メチレンピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
一般手順19 中間体2を製造するのに上記で示した方法および概要を用いて、アミノ酸カーバメート中間体を製造することができる。 適切なアミノ酸を原料として一般手順19に従って、下記の化合物を製造することができる。 一般手順20 図式XIIIで概要を前述したように、2段階でジアミン類(79)をベンズイミダゾール類(81)に変換することができる。 一般手順20の説明. 一般手順20A (S)−2−(5−ブロモ−6−フルオロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 適切なジアミンを原料として一般手順20に従って、下記の一般式(81)の化合物を製造することができる。 一般手順21 一般手順21の説明. 一般手順21A (2S,2′S)−2,2′−(5,5′−(フラン−2,5−ジイル)ビス(6−フルオロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
2ガスで30分間脱気した。 この混合物に[(t−Bu) 2 PCl] 2 PdCl 2 (PXPd)(15.7mg、0.03mmol)を加え、管を密閉し、100℃で18時間加熱した。 冷却した溶液をEtOAcで希釈し、珪藻土で濾過した。 濾液をH 2 Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、3−メルカプトプロピルシリカゲルで30分間処理した。 混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(0−50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(269mg、0.29mmol、50%)。 (2S,2′S)−2,2′−{[(2E)−1,4−ジオキソブト−2−エン−1,4−ジイル]ビス(6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)}ジピロリジン−1−カルボン酸ジ−tert−ブチル(ACD Name v12)
2 O(1mL)を加えた。溶液を1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H 2 Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。 (2S,2′S)−2,2′−[(1,4−ジオキソブタン−1,4−ジイル)ビス(6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)]ジピロリジン−1−カルボン酸ジ−tert−ブチル(ACD Name v12)
2ガス下に2時間撹拌した。 溶液を濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(269mg、0.28mmol、78%)。 一般手順22 一般手順22の説明. 一般手順22A (2S,2′S)−2,2′−{[(1S,4S)−1,4−ジヒドロキシブタン−1,4−ジイル]ビス(6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)}ジピロリジン−1−カルボン酸ジ−tert−ブチル(ACD Name v12)
3 OH(0.09mL、2.2mmol)を加え、溶液を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。 1N HClを加え、その水溶液をEtOAcで抽出した。 合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー(0%から3%CH 3 OH/CH 2 Cl 2 )によって精製を行って、標題化合物を得た(248mg、0.26mmol、93%)。 (2S,2′S)−2,2′−{[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス(6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)}ジピロリジン−1−カルボン酸ジ−tert−ブチル(ACD Name v12)
2 Cl 2 (1mL)中溶液に−20℃で、トリエチルアミン(0.044mL、0.31mmol)と次にメシルクロライド(0.018mL、0.23mmol)を加え、溶液を−20℃で1時間撹拌した。 4−tert−ブチルアニリン(0.083mL、0.52mmol)を1回で加え、溶液を撹拌しながら昇温させて室温として終夜経過させた。 溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl、H 2 Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(46mg、0.04mmol、41%)。 一般手順23. 脱boc/脱SEM手順 上記記載によるBocおよびSEM保護基の同時除去を、ジオキサンまたはメタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中、約室温から約60℃の温度で、HClなどの酸で処理する等の標準的な条件を用いて実施することができる。 脱保護で得られた化合物は、逆相HPLCによって分離することができる立体異性体の混合物からなるものである場合がある。 得られた脱保護化合物は、反応または逆相HPLCから直接塩として、または中和、有機溶媒による抽出および標準的な単離後に遊離塩基として単離することができる。 一般手順23の説明. 一般手順23A 6,6′−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{5−フルオロ−2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール}(ACD Name v12)
下記リストのジアミン類: 一般手順8.1、一般手順9C(ラネーニッケル)および一般手順10Bの方法に従って、適切な列記の置換されたピロリジンから下記の実施例化合物1.1から1.8を製造することができる。 ピロリジン類 実施例1.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−(4−フェノキシフェニル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.78−0.91(m、12H)1.70(d、J=6.83Hz、2H)1.86−1.96(m、2H)1.99(d、J=2.17Hz、4H)2.15−2.25(m、4H)2.55−2.61(m、2H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.06(t、J=8.40Hz、2H)5.13(t、J=7.26Hz、2H)5.35−5.43(m、2H)6.35(d、J=9.11Hz、2H)6.62−6.69(m、2H)6.71(d、J=8.02Hz、2H)6.93(t、J=7.43Hz、1H)7.08(t、J=9.43Hz、2H)7.18−7.25(m、3H)7.27−7.34(m、3H)7.39(d、J=8.13Hz、1H)7.47(d、J=8.02Hz、1H)12.05(d、J=12.04Hz、2H);MS(ESI+)m/z924.4(M+H) + 。 実施例1.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.92(m、12H)1.66−1.76(m、6H)1.91(dd、J=13.61、7.54Hz、2H)1.95−2.04(m、4H)2.20(dd、J=16.26、3.80Hz、6H)2.58−2.64(m、2H)3.39−3.45(m、2H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.02−4.09(m、2H)5.09−5.19(m、2H)5.35−5.43(m、2H)6.29(d、J=8.89Hz、2H)6.70−6.78(m、2H)7.07(d、J=8.13Hz、2H)7.22(s、1H)7.29(d、J=8.35Hz、2H)7.33(s、1H)7.38(d、J=8.35Hz、1H)7.47(d、J=8.13Hz、1H)12.04(s、2H);MS(ESI+)m/z929.5(M+H) + 。 実施例1.3 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.94(m、12H)1.83−2.07(m、8H)2.14−2.28(m、4H)2.35−2.45(m、2H)3.54(s、6H)3.75−3.94(m、4H)4.07(dd、J=8.19、4.93Hz、2H)5.19(dd、J=31.50、3.74Hz、4H)6.48−6.61(m、1H)7.20−7.35(m、5H)7.40−7.46(m、1H)7.49−7.56(m、2H)7.58−7.65(m、1H)12.12(d、J=4.66Hz、2H);MS(APCI+)m/z936.24(M+H) + 。 実施例1.4 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.77−0.91(m、12H)1.32(td、J=14.99、7.43Hz、1H)1.53(dt、J=21.23、6.63Hz、1H)1.74(dd、J=11.93、6.07Hz、2H)1.86−2.05(m、6H)2.14−2.23(m、4H)3.54(s、6H)3.77−3.86(m、4H)4.05−4.10(m、2H)5.11−5.18(m、2H)5.45−5.59(m、2H)5.79(s、1H)6.18−6.23(m、1H)7.03−7.13(m、2H)7.23(s、1H)7.29(d、J=8.35Hz、2H)7.34(d、J=1.52Hz、1H)7.42(d、J=8.35Hz、1H)7.47−7.56(m、2H)12.11(s、2H);MS(ESI+)m/z851.3(M+H) + 。 実施例1.5 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )dppm0.74−0.93(m、12H)1.63−1.74(m、2H)1.85−2.06(m、12H)2.19(dd、J=9.49、5.37Hz、4H)2.86−2.96(m、4H)3.54(s、6H)3.76−3.86(m、4H)4.07(t、J=8.24Hz、2H)5.09−5.20(m、2H)5.33−5.42(m、2H)5.92(d、J=12.90Hz、2H)7.07(t、J=7.37Hz、2H)7.21(s、1H)7.26−7.33(m、3H)7.41(d、J=8.13Hz、1H)7.49(d、J=8.13Hz、1H)12.08(d、J=12.90Hz、2H);MS(ESI+)m/z987.5(M+H) + 。 実施例1.6 メチル{1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.91(m、12H)1.63−1.71(m、6H)1.76−1.97(m、4H)1.98−2.07(m、4H)2.14−2.23(m、4H)2.71−2.78(m、2H)2.90−3.00(m、2H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.06(t、J=8.73Hz、2H)4.58−4.78(m、1H)5.11−5.18(m、2H)5.33−5.43(m、2H)5.90(d、J=12.69Hz、2H)7.07(t、J=7.37Hz、2H)7.20(s、1H)7.26−7.32(m、3H)7.41(d、J=8.24Hz、1H)7.49(d、J=8.24Hz、1H)12.07(d、J=16.48Hz、2H);MS(ESI+)m/z969.5(M+H) + 。 実施例1.7 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[(3−エチルオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δ12.26−11.98(m、2H)、7.44(d、J=8.2、1H)、7.37(d、J=8.2、1H)、7.33−7.18(m、4H)、7.05(t、J=8.1、2H)、6.62−6.53(m、2H)、6.26(d、J=8.8、2H)、5.40−5.30(m、2H)、5.17−5.08(m、2H)、4.29(d、J=5.7、2H)、4.22(d、J=5.8、2H)、4.06(t、J=8.3、2H)、3.86−3.75(m、6H)、3.53(s、6H)、2.54(s、2H)、2.24−2.12(m、4H)、2.06−1.83(m、6H)、1.75−1.62(m、4H)、0.91−0.74(m、15H);MS(ESI+)m/z946.5(M+H) + 。 実施例1.8 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.82(s、12H)1.61(s、3H)1.71(d、2H)1.97(m、9H)2.20(s、2H)2.74−2.78(m、2H)2.85(s、5H)3.53(s、6H)3.82(s、3H)4.06(s、2H)5.14(s、2H)5.38(s、2H)5.91(s、2H)7.09(s、1H)7.37(m、6H)7.63(s、1H)7.88(s、1H)12.05(s、2H);MS(ESI+)m/z963.5(M+H) + 、(ESI−)m/z961.4(M−H) − 。 一般手順8.1、一般手順9D(PtO 2 )および一般手順10Bの方法に従って、適切な列記の置換されたピロリジンから下記の実施例化合物2.1から2.17を製造することができる。 ピロリジン類 実施例2.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.91(m、12H)1.70−1.79(m、2H)1.89(ddd、J=14.20、7.05、6.94Hz、2H)1.95−2.04(m、4H)2.13−2.23(m、4H)2.55−2.61(m、2H)3.53(s、6H)3.77−3.84(m、4H)4.05(t、J=8.67Hz、2H)5.09−5.18(m、2H)5.46−5.54(m、2H)6.45(d、J=8.89Hz、2H)7.08(t、J=7.75Hz、2H)7.13(s、1H)7.23(s、1H)7.28(d、J=8.24Hz、2H)7.33(s、1H)7.39(d、J=8.13Hz、1H)7.45−7.56(m、3H)7.94(s、1H)12.06(s、2H);MS(ESI+)m/z899.4(M+H) + 。 実施例2.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.77−0.90(m、12H)1.66−1.78(m、2H)1.88−1.95(m、2H)1.96−2.06(m、4H)2.15−2.24(m、4H)2.54−2.60(m、2H)3.54(s、6H)3.79−3.86(m、4H)4.06(t、J=8.46Hz、2H)5.10−5.18(m、2H)5.37−5.45(m、2H)6.16(dd、J=9.49、2.01Hz、1H)6.22(dd、J=13.55、2.06Hz、1H)7.00−7.11(m、3H)7.22(s、1H)7.28(d、J=8.57Hz、2H)7.32(s、1H)7.40(d、J=8.24Hz、1H)7.47(d、J=8.13Hz、1H)12.07(d、J=2.93Hz、2H);MS(APCI+)m/z884(M+H) + 。 実施例2.3 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(1,3−ジオキサン−5−イルオキシ)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.28−11.98(m、2H)、7.45(d、J=8.1、1H)、7.37(d、J=8.2、1H)、7.32−7.23(m、3H)、7.21(s、1H)、7.12−7.01(m、2H)、6.62−6.51(m、2H)、6.24(d、J=8.9、2H)、5.40−5.27(m、2H)、5.18−5.09(m、2H)、4.72(d、J=6.1、1H)、4.67(d、J=6.2、1H)、4.06(t、J=8.4、2H)、4.01−3.75(m、7H)、3.68−3.58(m、2H)、3.52(d、J=15.9、6H)、2.28−1.83(m、12H)、1.74−1.62(m、2H)、0.93−0.73(m、12H);MS(ESI+)m/z934.5(M+H) + 。 実施例2.4
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.27−11.95(m、2H)、7.43(d、J=8.1、1H)、7.35(d、J=8.2、1H)、7.32−7.22(m、3H)、7.19(s、1H)、7.03(t、J=7.4、2H)、6.59−6.47(m、2H)、6.23(d、J=8.8、2H)、5.39−5.27(m、2H)、5.16−5.04(m、2H)、4.83(d、J=2.6、1H)、4.74(s、1H)、4.22−4.12(m、1H)、4.04(t、J=8.3、2H)、3.88(t、J=7.5、1H)、3.83−3.67(m、6H)、3.57−3.47(m、7H)、2.29−1.80(m、12H)、1.74−1.60(m、2H)、0.93−0.71(m、12H);MS(ESI+)m/z934.4(M+H) + 。 実施例2.5 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−{4−[(3−エチルオキセタン−3−イル)メトキシ]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δ12.30−12.02(m、2H)、7.47(d、J=8.3、1H)、7.40(d、J=8.3、1H)、7.34−7.16(m、4H)、7.06(t、J=7.0、2H)、5.98(d、J=12.3、2H)、5.46−5.30(m、2H)、5.24−5.05(m、2H)、4.29(d、J=5.5、2H)、4.21(d、J=5.8、2H)、4.05(t、J=8.2、2H)、3.90−3.72(m、6H)、3.52(s、6H)、2.27−1.81(m、12H)、1.73−1.60(m、4H)、0.91−0.69(m、15H);MS(ESI+)m/z982.4(M+H) + 。 実施例2.6 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δ12.10(dd、J=58.0、37.7、2H)、7.52−7.21(m、6H)、7.07(t、J=8.1、2H)、5.52−5.29(m、2H)、5.17−5.03(m、2H)、4.12−3.93(m、2H)、3.88−3.66(m、4H)、3.53(s、6H)、2.87−2.71(m、4H)、2.27−1.76(m、14H)、1.50−1.32(m、6H)、0.93−0.70(m、12H);MS(ESI+)m/z987.3(M+H) + 。 実施例2.7 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )dppm0.81−0.97(m、12H)、1.30(s、2H)、1.82(d、J=4.2Hz、2H)、1.90−2.35(m、12H)、3.60(s、6H)、3.88(s、3H)、4.13(t、J=8.3Hz、2H)、5.20(t、J=7.3Hz、2H)、5.62(s、2H)、6.26−6.40(m、J=9.5Hz、2H)、7.15(d、J=7.0Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.32−7.45(m、4H)、7.49(d、J=8.2Hz、1H)、7.56(d、J=8.1Hz、1H)、12.16(s、2H);MS(ESI+)m/z928.4(M+H) + 、(ESI−)m/z926.3(M−H) − 。 実施例2.8 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−{4−[アセチル(tert−ブチル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.73−0.90(m、12H)、1.13(d、J=5.20Hz、9H)、1.37−1.44(m、4H)、1.62−1.72(m、2H)、1.92−2.02(m、9H)、2.10−2.26(m、5H)、2.51−2.58(m、2H)、3.52(s、6H)、3.73−3.85(m、4H)、3.98−4.12(m、2H)、5.09−5.17(m、2H)、5.36−5.48(m、3H)、6.08−6.18(m、3H)、6.74−6.87(m、1H)、7.08(dd、J=13.72、8.29Hz、3H)、7.20(s、1H)、7.24−7.31(m、4H)、7.40(d、J=8.24Hz、1H)、7.48(d、J=8.13Hz、1H)、12.01(s、1H)、12.17(s、1H);MS(ESI+)m/z964(M+H) + 。 実施例2.9 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.90(m、12H)、1.05−1.18(m、2H)、1.24−1.37(m、2H)、1.45−1.54(m、2H)、1.62−1.73(m、2H)、1.84−2.05(m、7H)、2.12−2.25(m、5H)、2.69−2.81(m、4H)、3.52(s、6H)、3.77−3.86(m、4H)、4.05(t、J=8.35Hz、2H)、5.10−5.18(m、2H)、5.35(q、J=7.34Hz、2H)、5.87(d、J=12.69Hz、2H)、7.02−7.10(m、2H)、7.19(s、1H)、7.24−7.32(m、3H)、7.39(d、J=8.24Hz、1H)、7.47(d、J=8.13Hz、1H)、12.06(d、J=20.93Hz、2H);MS(ESI+)m/z966(M+H) + 。 実施例2.10 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.72−0.95(m、12H)、1.00−1.31(m、9H)、1.46−1.59(m、4H)、1.61−1.79(m、2H)、1.83−2.08(m、6H)、2.11−2.27(m、4H)、2.77(s、4H)、3.54(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.46Hz、2H)、5.08−5.19(m、2H)、5.28−5.46(m、2H)、5.88(d、J=12.79Hz、2H)、7.01−7.10(m、2H)、7.10−7.33(m、9H)、7.40(d、J=8.13Hz、1H)、7.48(d、J=8.13Hz、1H)、11.71−12.51(m、2H);MS(ESI+)m/z1069(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1067(M−H) − 。 実施例2.11 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.73−0.93(m、12H)、1.29−1.43(m、9H)、1.52(t、J=6.83Hz、5H)、1.68(s、2H)、1.81−2.08(m、6H)、2.10−2.26(m、4H)、2.75(s、4H)、3.54(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.40Hz、2H)、5.09−5.19(m、2H)、5.29−5.46(m、2H)、5.88(d、J=12.58Hz、2H)、7.03−7.11(m、2H)、7.20(s、1H)、7.25−7.33(m、3H)、7.40(d、J=8.24Hz、1H)、7.49(d、J=8.24Hz、1H)、11.63−12.57(m、2H);MS(ESI+)m/z1005(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1003(M−H) − 。 実施例2.12 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(2−ナフチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.91(m、12H)、1.24(d、J=2.28Hz、2H)、1.63−2.08(m、12H)、2.20(s、4H)、2.86−3.19(m、5H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.29Hz、2H)、5.10−5.22(m、2H)、5.32−5.48(m、2H)、5.93(d、J=12.90Hz、2H)、7.03−7.16(m、2H)、7.19−7.36(m、4H)、7.39−7.55(m、5H)、7.69−7.89(m、4H)、11.71−12.63(m、2H);MS(ESI+)m/z1077(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1075(M−H) − 。 実施例2.13 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.71−1.02(m、12H)、1.62−1.83(m、6H)、1.81−2.08(m、7H)、2.10−2.29(m、4H)、2.47−2.63(m、2H)、2.81−3.07(m、4H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.89Hz、2H)、5.10−5.21(m、2H)、5.31−5.47(m、2H)、5.91(d、J=12.69Hz、2H)、7.04−7.13(m、2H)、7.14−7.20(m、1H)、7.20−7.34(m、5H)、7.41(d、J=8.24Hz、1H)、7.49(d、J=8.35Hz、1H)、7.62−7.72(m、1H)、8.45(d、J=4.55Hz、1H)、11.74−12.57(m、2H);MS(ESI+)m/z1028(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1026(M−H) − 。 実施例2.14 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(トリメチルシリル)フェニル]ピペリジン−1−イル}フェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.20(s、9H)、0.74−0.94(m、12H)、1.59−1.75(m、6H)、1.83−2.09(m、7H)、2.13−2.29(m、4H)、2.44−2.59(m、2H)、2.84−3.15(m、4H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.46Hz、2H)、5.15(d、J=3.04Hz、2H)、5.31−5.47(m、2H)、5.92(d、J=12.79Hz、2H)、7.04−7.14(m、2H)、7.21(d、J=7.92Hz、3H)、7.27−7.37(m、3H)、7.37−7.45(m、3H)、7.50(d、J=8.02Hz、1H)、12.10(d、J=17.57Hz、2H);MS(ESI+)m/z1099(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1097(M−H) − 。 実施例2.15 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(1−ナフチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.94(m、12H)、1.64−2.05(m、12H)、2.13−2.29(m、3H)、2.45−2.62(m、2H)、2.90−3.01(m、J=11.06Hz、2H)、3.08−3.25(m、2H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.29Hz、2H)、5.08−5.23(m、2H)、5.32−5.52(m、2H)、5.94(d、J=12.69Hz、2H)、7.04−7.17(m、2H)、7.20−7.37(m、4H)、7.38−7.59(m、6H)、7.75(d、J=8.35Hz、1H)、7.86−7.95(m、1H)、8.14(d、J=8.24Hz、1H)、11.61−12.69(m、2H);MS(ESI+)m/z1077(M+H) + ;(ESI−)m/z1075(M−H) − 。 実施例2.16 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(5R)−1−[4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.64−0.94(m、18H)1.56−1.73(m、4H)1.75−1.93(m、6H)1.95−2.06(m、6H)2.12−2.26(m、4H)2.69−2.79(m、1H)3.20−3.29(m、1H)3.53(s、6H)3.74−3.89(m、4H)3.97−4.10(m、2H)5.05−5.19(m、2H)5.48−5.62(m、2H)5.87(dd、J=11.49、7.92Hz、2H)7.02(dd、J=3.90、1.95Hz、1H)7.12(d、J=6.83Hz、1H)7.26−7.37(m、3H)7.40(dd、J=11.11、6.02Hz、1H)12.08−12.16(m、1H)12.23−12.31(m、1H);MS(APCI+)m/z1016(M+H) + 。 実施例2.17 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.69−0.96(m、14H)1.10−1.29(m、2H)1.69(m、2H)1.99(m、4H)2.20(m、2H)2.99(m、6H)3.22−3.26(m、6H)3.54(s、6H)3.82(m、6H)5.15(m、2H)5.39(m、2H)5.95(m、2H)7.03(d、J=8.78Hz、2H)7.22(m、2H)7.24−7.36(m、2H)7.40−7.56(m、4H)12.06(s、2H);MS(ESI+)m/z1096.4、(ESI−)m/z1094.3。 一般手順12/12Aの方法に従って、適切な列記の中間体から下記の実施例化合物3.1から3.51を製造することができる。 中間体アミン類 中間体の酸類 実施例3.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(ピリジン−2−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.28−11.98(m、2H)、8.42(d、J=4.4、1H)、7.70−7.56(m、4H)、7.46(d、J=8.2、1H)、7.38(d、J=8.2、1H)、7.34(s、1H)、7.30−7.20(m、3H)、7.16−7.02(m、3H)、6.42(d、J=8.7、2H)、5.56−5.42(m、2H)、5.18−5.06(m、2H)、4.03(t、J=9.3、2H)、3.88−3.73(m、4H)、3.52(s、6H)、2.25−1.62(m、14H)、0.92−0.67(m、12H);MS(ESI+)m/z909.5(M+H) + 。 実施例3.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.31−12.01(m、2H)、7.48(d、J=7.9、1H)、7.40(d、J=8.2、1H)、7.34−7.17(m、4H)、7.15−6.99(m、3H)、6.44(s、1H)、6.30(d、J=8.9、1H)、5.55−5.37(m、2H)、5.19−5.04(m、2H)、4.04(t、J=7.8、2H)、3.89−3.73(m、4H)、3.52(s、6H)、2.28−1.79(m、12H)、1.77−1.59(m、2H)、0.92−0.64(m、12H);MS(ESI+)m/z950.4(M+H) + 。 実施例3.3 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.27−11.97(m、2H)、7.44(d、J=8.4、1H)、7.36(d、J=7.7、1H)、7.33−7.25(m、3H)、7.20(s、1H)、7.12−7.00(m、2H)、6.58−6.47(m、2H)、6.24(d、J=9.0、2H)、5.40−5.27(m、2H)、5.19−5.08(m、2H)、4.06(t、J=8.3、2H)、3.88−3.76(m、6H)、3.54(s、6H)、3.51−3.45(m、2H)、3.21(s、3H)、2.26−1.83(m、12H)、1.75−1.64(m、2H)、0.93−0.74(m、12H);MS(ESI+)m/z906.4(M+H) + 。 実施例3.4 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−クロロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.05(s、2H)、7.44(d、J=8.2、1H)、7.36(d、J=8.1、1H)、7.31−7.22(m、3H)、7.19(s、1H)、7.03(t、J=8.2、2H)、6.94−6.83(m、2H)、6.29(d、J=9.1、2H)、5.42−5.32(m、2H)、5.16−5.04(m、2H)、4.04(t、J=8.4、2H)、3.85−3.75(m、4H)、3.51(s、6H)、2.25−1.58(m、14H)、0.90−0.73(m、12H);MS(ESI+)m/z866.4(M+H) + 。 実施例3.5 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(ビフェニル−4−イル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δ12.11−11.66(m、2H)、7.47(d、J=8.3、1H)、7.43−7.33(m、4H)、7.32−7.19(m、7H)、7.17−7.06(m、3H)、6.43(d、J=8.8、2H)、5.52−5.41(m、2H)、5.18−5.09(m、2H)、4.05(t、J=8.2、2H)、3.87−3.76(m、4H)、3.53(s、6H)、2.25−2.11(m、4H)、2.05−1.62(m、10H)、0.91−0.74(m、12H);MS(ESI+)m/z908.5(M+H) + 。 実施例3.6 ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )dppm1.07(s、9H)1.22−1.32(m、2H)1.42−1.57(m、4H)1.64−1.72(m、2H)1.82(dd、J=21.90、10.63Hz、4H)1.92−2.02(m、4H)2.10−2.25(m、4H)2.90−2.99(m、1H)3.04−3.19(m、4H)3.53(s、6H)3.56−3.63(m、1H)3.66−3.79(m、4H)3.83(d、J=3.04Hz、4H)4.14(q、J=8.10Hz、2H)5.07−5.15(m、2H)5.33−5.40(m、2H)6.24(d、J=8.89Hz、2H)6.85−6.94(m、2H)7.09(dd、J=14.10、8.46Hz、2H)7.16−7.22(m、2H)7.30−7.41(m、3H)7.44(d、J=9.43Hz、1H)11.99−12.12(m、2H);MS(ESI+)m/z972.5(M+H) + 。 実施例3.7 メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,4S)−4−メトキシ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(500MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.87(m、12H)1.35−1.40(m、2H)1.45(s、4H)1.66−1.72(m、2H)1.95(dd、J=13.28、7.17Hz、2H)2.14(td、J=12.32、5.87Hz、2H)2.41−2.46(m、2H)2.76(s、4H)3.03−3.18(m、2H)3.25(d、J=3.66Hz、6H)3.54(s、6H)3.64(td、J=11.14、5.65Hz、2H)4.05−4.13(m、4H)4.19−4.27(m、2H)5.10−5.16(m、2H)5.31−5.39(m、2H)5.88(d、J=12.66Hz、2H)7.06(t、J=8.47Hz、2H)7.21−7.31(m、4H)7.41(d、J=8.09Hz、1H)7.48(dd、J=8.39、1.83Hz、1H)11.81−11.91(m、2H);MS(ESI+)m/z1011.6(M+H) + 。 実施例3.8 メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,4S)−4−フルオロ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(500MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80−0.99(m、12H)1.38(d、J=4.73Hz、2H)1.45(s、4H)1.64−1.74(m、2H)2.00−2.08(m、2H)2.37−2.45(m、2H)2.76(s、4H)3.08−3.19(m、2H)3.55(s、6H)3.99−4.26(m、6H)5.30−5.39(m、4H)5.47(d、J=53.41Hz、4H)5.89(d、J=12.66Hz、2H)7.02−7.11(m、2H)7.27(d、J=25.02Hz、2H)7.41(d、J=8.09Hz、3H)7.47(d、J=7.93Hz、1H)11.85(d、J=31.74Hz、2H);MS(ESI+)m/z987.5(M+H) + 。 実施例3.9 メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−4−フルオロ−2−{5−[(2R,5R)−5−{2−[(2S,4S)−4−フルオロ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.82−0.98(m、12H)1.68−1.77(m、2H)1.91−2.09(m、4H)2.36−2.44(m、2H)2.59−2.66(m、2H)3.52−3.57(m、6H)3.72−3.98(m、2H)4.07−4.18(m、4H)5.19(t、J=8.08Hz、1H)5.31−5.44(m、4H)5.48−5.57(m、1H)6.24−6.31(m、2H)6.70−6.78(m、2H)7.02−7.12(m、2H)7.17(s、1H)7.24−7.34(m、2H)7.39(t、J=7.92Hz、2H)7.47(dd、J=20.38、8.35Hz、1H)11.78−12.06(m、2H);MS(ESI+)m/z886.4(M+H) + 。 実施例3.10 メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S,4S)−4−メトキシ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.77−0.90(m、12H)1.66−1.76(m、2H)1.88−2.01(m、2H)2.06−2.19(m、2H)2.54−2.62(m、2H)3.25(d、J=5.86Hz、6H)3.54(s、6H)3.59−3.72(m、2H)3.97−4.14(m、6H)4.16−4.30(m、2H)5.05−5.19(m、2H)5.36(d、J=3.25Hz、2H)6.28(dd、J=7.26、4.34Hz、2H)6.69−6.79(m、2H)7.04(d、J=8.57Hz、2H)7.22−7.33(m、4H)7.38(d、J=8.02Hz、1H)7.45(d、J=8.24Hz、1H)11.81(s、2H);MS(ESI+)m/z910.4(M+H) + 。 実施例3.11 メチル{(2S)−1−[(5S)−5−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}−5,5−ジメチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2,2−ジメチルピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.81(d、J=6.61Hz、6H)0.89(d、J=6.72Hz、6H)1.07(s、9H)1.38(s、6H)1.62(s、6H)1.68−1.77(m、4H)1.82(s、2H)1.94(dd、J=13.61、6.78Hz、2H)2.10−2.18(m、2H)2.27(dd、J=4.12、2.60Hz、2H)3.15(d、J=3.36Hz、6H)3.96−4.03(m、2H)5.30−5.43(m、6H)6.24−6.31(m、2H)6.70(t、J=6.67Hz、2H)6.84−6.91(m、2H)7.05−7.13(m、2H)7.24(s、1H)7.36(d、J=1.08Hz、1H)7.40(d、J=7.59Hz、1H)7.49(d、J=8.78Hz、1H)12.16(d、J=29.28Hz、2H);MS(ESI+)m/z944.5(M+H) + 。 実施例3.12 メチル{(2S)−1−[(2S,4S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S,4S)−4−フルオロ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.79−0.97(m、12H)1.07(s、9H)1.66−1.75(m、2H)1.99−2.08(m、2H)2.40(dd、J=17.02、3.04Hz、2H)3.09−3.21(m、4H)3.55(s、6H)4.05−4.13(m、4H)4.16−4.27(m、2H)5.35(dd、J=8.51、3.09Hz、4H)5.46(d、J=53.24Hz、2H)6.23−6.29(m、2H)6.91(d、J=8.89Hz、2H)7.03−7.11(m、2H)7.23(d、J=3.47Hz、1H)7.28(s、1H)7.39(dd、J=8.08、4.72Hz、3H)7.44(d、J=8.57Hz、1H)11.80(d、J=20.06Hz、2H);MS(ESI+)m/z924.4(M+H) + 。 実施例3.13 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−(4−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(500MHz、DMSO−d 6 )δppm0.35−0.57(m、2H)0.66−0.85(m、2H)1.07−1.17(m、7H)1.59−1.69(m、1H)1.82(s、2H)1.95−2.12(m、5H)2.13−2.33(m、5H)3.17−3.35(m、6H)3.48−3.65(m、6H)3.85−3.95(m、4H)4.29−4.38(m、2H)5.11−5.25(m、2H)5.58(s、2H)6.44−6.57(m、2H)6.59−6.70(m、1H)7.07−7.19(m、2H)7.25−7.32(m、2H)7.35−7.41(m、2H)7.45(d、J=8.24Hz、2H)12.05(d、J=16.63Hz、2H);MS(ESI+)m/z922.4(M+H) + 、(ESI−)m/z920.3(M−H) − 。 実施例3.14 tert−ブチル{2−[(2S)−2−(5−{(2S,5S)−5−{2−[(2S)−1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.16−1.43(m、18H)1.42−2.27(m、14H)2.58−2.70(m、5H)3.38−4.02(m、9H)5.14(s、2H)5.33(s、3H)6.04(s、2H)6.74(s、3H)7.04−7.60(m、7H)11.83−12.43(m、2H);MS(ESI+)m/z933.4(M+H) + 、(ESI−)m/z931.4(M−H) − 。 実施例3.15 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.73−0.93(m、12H)1.32−1.57(m、6H)1.58−2.06(m、14H)2.18(s、4H)2.67(dd、J=3.69、1.95Hz、4H)3.75−3.87(m、6H)4.07(t、2H)5.13(s、2H)5.37(dd、J=6.02、2.11Hz、2H)6.04(s、2H)6.65(s、1H)7.09(s、2H)7.16−7.23(m、1H)7.23−7.48(m、5H)12.01(s、2H);MS(ESI+)m/z933.5(M+H) + 、(ESI−)m/z931.4(M−H) − 。 実施例3.16 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.00−1.14(m、6H)1.33−1.55(m、6H)1.59−2.28(m、14H)2.58−2.71(m、4H)3.10−3.27(m、6H)3.54(d、J=1.41Hz、6H)3.71−3.90(m、6H)4.21−4.33(m、2H)5.02−5.22(m、2H)5.37(dd、J=6.02、2.01Hz、2H)6.04(s、2H)6.58−6.84(m、1H)7.06(d、J=22.88Hz、2H)7.16−7.32(m、2H)7.39(d、J=8.13Hz、2H)11.90−12.34(m、2H);MS(ESI+)m/z965.5(M+H) + 、(ESI−)m/z963.3(M−H) − 。 実施例3.17 ジメチル{[(2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス[1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル(3−メチル−1−オキソブト−2−エン−1,2−ジイル)]}ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.87−1.20(m、9H)1.60−1.77(m、14H)1.80−2.35(m、10H)3.16−3.79(m、10H)5.14(s、2H)5.37(s、2H)6.24(d、J=3.04Hz、2H)6.92(dd、J=8.57、6.29Hz、2H)7.11(s、3H)7.31(s、1H)7.39(d、J=8.13Hz、1H)7.50(d、J=8.24Hz、1H)8.89(d、2H)11.64−12.14(m、2H);MS(ESI+)m/z884.5(M+H) + 、918.4(M+NH 3 +NH 4 ) + 。 実施例3.18 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.13−1.33(m、4H)1.36−1.57(m、10H)1.65−1.71(m、2H)1.79−1.90(m、2H)1.96−2.03(m、4H)2.13−2.26(m、4H)2.76(s、4H)2.93−3.15(m、4H)3.53(s、6H)3.62(dd、J=10.03、2.01Hz、2H)3.68−3.80(m、4H)3.81−3.88(m、4H)4.11−4.18(m、2H)5.10−5.18(m、2H)5.33−5.40(m、2H)5.82−5.92(m、2H)7.09(dd、J=12.52、8.29Hz、2H)7.17−7.24(m、2H)7.35(t、J=8.35Hz、2H)7.41(d、J=7.92Hz、1H)7.47(d、J=6.94Hz、1H)12.05(d、J=1.73Hz、1H)12.15(d、J=2.17Hz、1H);MS(ESI+)m/z1035.5(M+H) + 。 実施例3.19 メチル{(2S)−1−[(3S)−3−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(3S)−2−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80−0.87(m、6H)0.93(t、J=7.05Hz、6H)1.36−1.48(m、10H)1.49−1.57(m、2H)1.64−1.70(m、4H)1.72−1.79(m、4H)1.84−1.90(m、2H)1.92−1.98(m、2H)2.61(s、2H)2.72−2.78(m、4H)3.54(s、6H)4.10−4.17(m、2H)4.50(s、2H)4.59(d、J=7.48Hz、2H)5.32−5.41(m、2H)5.89(d、J=12.58Hz、2H)7.07(d、J=7.70Hz、2H)7.18(d、J=9.65Hz、2H)7.21(s、1H)7.32(s、1H)7.40(d、J=8.13Hz、1H)7.49(d、J=8.02Hz、1H)12.01(dd、J=12.58、1.08Hz、2H);MS(ESI+)m/z1003.4(M+H) + 。 実施例3.20 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.77−0.90(m、12H)1.66−1.75(m、8H)1.86−1.95(m、2H)1.96−2.05(m、4H)2.14−2.24(m、4H)3.04−3.14(m、4H)3.53(s、6H)3.77−3.86(m、4H)4.06(t、J=8.40Hz、2H)5.11−5.17(m、2H)5.35(q、J=6.83Hz、2H)6.05−6.12(m、2H)6.71(ddd、J=13.99、9.22、4.34Hz、1H)7.07(t、J=7.05Hz、2H)7.16(t、J=6.94Hz、2H)7.20−7.32(m、8H)7.39(d、J=8.13Hz、1H)7.47(d、J=8.46Hz、1H)12.05(d、J=5.64Hz、2H);MS(ESI+)m/z1009.4(M+H) + 。 実施例3.21 メチル[(1S)−2−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3−フルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.92(m、6H)1.47−1.57(m、2H)1.65−1.76(m、8H)1.81−1.94(m、2H)1.94−2.04(m、4H)2.15−2.23(m、4H)3.03−3.15(m、4H)3.53(s、6H)3.57−3.67(m、2H)3.70−3.79(m、2H)3.79−3.89(m、4H)4.07−4.20(m、2H)5.10−5.19(m、2H)5.32−5.41(m、2H)6.04−6.11(m、2H)6.66−6.75(m、1H)7.03−7.36(m、12H)7.39(dd、J=8.78、1.63Hz、1H)7.46(t、J=8.78Hz、1H)12.02−12.14(m、2H);MS(APCI+)m/z1051(M+H) + 。 実施例3.22 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.81−1.14(m、11H)1.40−1.71(m、20H)1.94−2.05(m、4H)2.14−2.26(m、4H)2.83−2.91(m、2H)2.93−3.02(m、2H)3.52(d、J=3.80Hz、6H)3.76−3.87(m、4H)4.08(q、J=8.53Hz、2H)5.14(d、J=5.86Hz、2H)5.33−5.45(m、2H)5.85−5.98(m、2H)7.05−7.31(m、11H)7.42(d、J=9.76Hz、1H)7.49(d、J=8.24Hz、1H)12.00(s、1H)12.16(d、J=3.58Hz、1H);MS(ESI+)m/z1107.5(M+H) + 。 実施例3.23 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.14−1.37(m、4H)1.43−1.57(m、4H)1.61−1.72(m、6H)1.77−1.91(m、2H)1.96−2.05(m、4H)2.14−2.25(m、4H)2.87−3.02(m、6H)3.06−3.22(m、2H)3.53(s、6H)3.58−3.67(m、2H)3.68−3.79(m、5H)3.81−3.89(m、4H)4.11−4.19(m、2H)5.14(dd、J=7.32、2.98Hz、2H)5.34−5.42(m、2H)5.85−5.95(m、2H)7.06−7.17(m、3H)7.19−7.29(m、6H)7.35(t、J=9.05Hz、2H)7.42(d、J=8.57Hz、1H)7.47(d、J=8.78Hz、1H)12.05(s、1H)12.16(d、J=1.41Hz、1H);MS(ESI+)m/z1111.5(M+H) + 。 実施例3.24 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.16−1.28(m、4H)1.31−1.54(m、10H)1.55−1.73(m、10H)1.95−2.06(m、4H)2.09−2.24(m、7H)2.85−3.07(m、4H)3.53(s、6H)3.82(s、4H)4.15(t、J=8.51Hz、2H)5.11−5.18(m、2H)5.34−5.43(m、2H)5.92(d、J=12.69Hz、2H)7.06−7.18(m、3H)7.19−7.31(m、6H)7.37−7.45(m、3H)7.50(d、J=8.35Hz、1H)12.01(s、1H)12.08(s、1H);MS(ESI+)m/z1079.4(M+H) + 。 実施例3.25 メチル{(2R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2R)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.90(dd、J=31.72、6.23Hz、12H)1.31−1.51(m、7H)1.52−1.70(m、2H)2.06−2.29(m、4H)2.74(s、6H)3.08(d、J=15.40Hz、6H)3.69−3.89(m、2H)4.27(s、1H)5.26−5.39(m、2H)5.77−6.01(m、4H)7.01−7.33(m、12H)7.37−7.53(m、2H)8.12−8.25(m、2H)12.34(d、J=42.07Hz、2H);MS(ESI+)m/z1047.4(M+H) + 。 実施例3.26 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}−4−メチリデンピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−メチリデンピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.92(m、12H)1.07(s、9H)1.68(s、2H)1.91(ddd、J=14.64、7.64、7.43Hz、2H)2.61−2.75(m、2H)2.97−3.09(m、2H)3.13(s、1H)3.54(s、6H)3.94−4.08(m、2H)4.46(d、J=12.36Hz、2H)4.60(d、J=14.20Hz、2H)5.02(s、3H)5.10(s、2H)5.31−5.45(m、4H)6.24(d、J=8.67Hz、2H)6.86−6.94(m、2H)7.07(t、J=8.51Hz、2H)7.20(s、1H)7.26(s、1H)7.34−7.50(m、4H)12.05(d、J=15.72Hz、2H);MS(ESI+)m/z912.4(M+H) + 。 実施例3.27 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.51−1.76(m、6H)1.94−2.06(m、4H)2.12−2.28(m、8H)2.69−2.89(m、12H)2.92−3.05(m、1H)3.55(s、6H)3.77−3.86(m、4H)4.36−4.43(m、2H)5.16−5.24(m、2H)5.35−5.48(m、2H)5.97(d、J=12.90Hz、2H)7.01−7.30(m、17H)7.34(s、1H)7.46(d、J=8.35Hz、1H)7.54−7.60(m、2H)12.07(s、1H)12.18(s、1H);MS(ESI+)m/z1175.5(M+H) + 。 実施例3.28 メチル{(2S)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,3aS,6aS)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.72−0.92(m、12H)1.50−1.59(m、4H)1.62−1.72(m、8H)1.73−1.81(m、2H)1.83−1.92(m、4H)1.95−2.03(m、2H)2.06−2.15(m、4H)2.38−2.46(m、2H)2.75−2.83(m、1H)2.86−3.01(m、4H)3.54(s、6H)4.01(td、J=13.28、6.83Hz、4H)4.78(dd、J=7.70、4.23Hz、2H)5.13(t、J=8.24Hz、2H)5.33−5.45(m、2H)5.92(dd、J=12.90、2.82Hz、2H)7.07(d、J=8.67Hz、2H)7.15(t、J=6.94Hz、1H)7.20−7.29(m、5H)7.34(d、J=4.01Hz、1H)7.39−7.47(m、3H)7.50(d、J=8.02Hz、1H)11.97(s、1H)12.06(s、1H);MS(ESI+)m/z1107.4(M+H) + 。 実施例3.29 メチル{1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{3−エチル−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]ペンタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−エチル−1−オキソペンタn−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.16(t、J=6.02Hz、1H)0.34(t、J=6.89Hz、1H)0.56−0.99(m、10H)1.16−1.36(m、4H)1.53−1.80(m、8H)1.93−2.09(m、4H)2.14−2.30(m、4H)2.80−3.13(m、11H)3.53(s、6H)3.73−3.95(m、4H)4.24−4.41(m、2H)5.09−5.20(m、2H)5.30−5.44(m、2H)5.83−5.96(m、2H)7.03−7.36(m、11H)7.39−7.62(m、2H)12.00(s、1H)12.13−12.20(m、1H);MS(ESI+)m/z1083.5(M+H) + 。 実施例3.30 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S,3aS,6aS)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2,1(2H)−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.17−1.32(m、10H)1.36−1.49(m、10H)1.51−1.79(m、10H)1.87(dd、J=15.83、7.26Hz、2H)1.98(dd、J=13.07、8.40Hz、2H)2.05−2.16(m、6H)2.36−2.46(m、4H)2.72−2.81(m、6H)3.54(s、6H)4.11(q、J=9.40Hz、2H)4.75−4.85(m、2H)5.08−5.18(m、2H)5.36(dt、J=13.66、6.83Hz、2H)5.88(ddd、J=12.69、3.52、3.42Hz、2H)7.07(d、J=8.35Hz、2H)7.21(s、1H)7.31(d、J=4.01Hz、1H)7.41(d、J=8.24Hz、1H)7.46−7.56(m、3H)11.88(d、J=2.49Hz、1H)12.01(d、J=3.36Hz、1H);MS(ESI+)m/z1083.5(M+H) + 。 実施例3.31 ({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス[1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル])ビス[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメタノン] 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.36−1.49(m、J=15.83Hz、2H)1.60−1.75(m、8H)1.77−1.91(m、6H)1.94−2.12(m、8H)2.16−2.27(m、2H)2.86−3.08(m、5H)3.74(t、J=6.99Hz、6H)4.57−4.63(m、2H)5.13(dd、J=9.00、1.30Hz、2H)5.33−5.43(m、2H)5.93(d、J=13.34Hz、2H)7.06−7.16(m、3H)7.20−7.29(m、5H)7.32(s、1H)7.42(d、J=8.57Hz、1H)7.52(d、J=8.13Hz、1H)12.00(s、1H)12.08(s、1H);MS(ESI+)m/z909.4(M+H) + 。 実施例3.32 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S,3aS,6aS)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2,1(2H)−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6) δppm1.10−1.27(m、4H)1.33−1.51(m、12H)1.51−1.65(m、6H)1.67−1.80(m、4H)1.83−2.00(m、6H)2.08−2.17(m、4H)2.39−2.45(m、2H)2.73−2.85(m、8H)3.03−3.12(m、2H)3.53(s、6H)3.70−3.87(m、2H)4.04−4.17(m、2H)4.74−4.83(m、2H)5.08−5.17(m、2H)5.31−5.42(m、2H)5.83−5.93(m、2H)7.04−7.11(m、2H)7.21(d、J=15.83Hz、2H)7.41(d、J=8.02Hz、1H)7.46−7.55(m、3H)11.96(d、J=4.12Hz、1H)12.11(d、J=4.55Hz、1H);MS(ESI+)m/z1115.4(M+H) + 。 実施例3.33 メチル{(2S,3R)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(2−{(2S,3aS,6aS)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.95(d、J=6.18Hz、3H)1.03(d、J=5.75Hz、3H)1.35−1.49(m、8H)1.50−1.64(m、4H)1.66−1.81(m、6H)1.84−2.01(m、6H)2.07−2.16(m、4H)2.73−2.84(m、6H)3.13(s、3H)3.17(s、3H)3.54(s、6H)4.20−4.29(m、2H)4.76−4.84(m、2H)5.12(t、J=8.19Hz、2H)5.37(dd、J=6.51、4.88Hz、2H)5.88(d、J=13.45Hz、2H)7.05(d、J=8.13Hz、2H)7.20(s、1H)7.30(s、1H)7.40(d、J=7.81Hz、1H)7.47−7.57(m、3H)11.98−12.15(m、2H);MS(APCI+)m/z1063.4(M+H) + 。 実施例3.34 エチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(エトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.91(m、12H)1.15(t、J=7.43Hz、6H)1.60−1.74(m、6H)1.85−2.07(m、8H)2.16−2.27(m、4H)2.86−3.04(m、4H)3.40−3.48(m、1H)3.76−3.85(m、4H)3.98(q、J=7.08Hz、4H)4.05(t、J=8.29Hz、2H)5.11−5.19(m、2H)5.34−5.44(m、2H)5.92(d、J=12.69Hz、2H)7.05−7.11(m、2H)7.15(t、J=6.94Hz、1H)7.20−7.27(m、7H)7.31(s、1H)7.42(d、J=8.24Hz、1H)7.50(d、J=7.92Hz、1H)12.07(s、1H)12.12(s、1H);MS(ESI+)m/z1055.4(M+H) + 。 実施例3.35 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.12−1.33(m、4H)1.38−1.55(m、10H)1.66−1.90(m、6H)1.94−2.04(m、4H)2.11−2.24(m、2H)2.75−2.85(m、6H)3.01−3.19(m、2H)3.52(s、6H)3.63−3.77(m、4H)3.78−3.89(m、6H)4.08−4.18(m、2H)5.07−5.16(m、2H)5.46−5.63(m、2H)5.81−5.93(m、2H)6.99−7.12(m、2H)7.31−7.44(m、4H)12.04−12.15(m、1H)12.28−12.35(m、1H);MS(APCI+)m/z1071.2(M+H) + 。 実施例3.36 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.87−1.11(m、8H)1.35−1.52(m、6H)1.71−1.84(m、2H)1.91−2.07(m、4H)2.12−2.26(m、4H)2.79(s、4H)3.08(d、J=37.41Hz、6H)3.41−3.48(m、2H)3.53(s、6H)3.82(d、J=4.88Hz、4H)4.18−4.30(m、2H)5.11(s、2H)5.47−5.63(m、2H)5.81−5.97(m、2H)6.99−7.28(m、4H)7.37(dd、J=25.54、9.60Hz、2H)12.10(s、1H)12.22−12.35(m、1H);MS(ESI+)m/z1019.4(M+H) + 。 実施例3.37 メチル{(2S)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S,3aS,6aS)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80(dd、J=24.13、6.45Hz、12H)1.36−1.67(m、10H)1.69−1.87(m、8H)1.92−2.17(m、6H)2.37−2.47(m、2H)2.78(s、6H)3.53(s、6H)3.92−4.07(m、2H)4.69−4.84(m、2H)5.08(t、J=8.29Hz、2H)5.36−5.68(m、4H)5.86(dd、J=11.71、8.67Hz、2H)7.10(dd、J=31.39、6.89Hz、2H)7.28−7.51(m、4H)12.02(s、1H)12.21(d、J=7.27Hz、1H);MS(ESI+)m/z1067.4(M+H) + 。 実施例3.38 メチル{(2S,3R)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(6−フルオロ−2−{(2S,3aS,6aS)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.78−1.07(m、8H)1.36−1.51(m、8H)1.51−1.67(m、4H)1.75(dd、J=12.20、6.56Hz、4H)1.90(dd、J=20.22、8.95Hz、4H)2.00−2.14(m、4H)2.37−2.47(m、2H)2.79(s、6H)3.04−3.20(m、6H)3.54(s、6H)4.14−4.29(m、2H)4.77(dd、J=18.00、7.48Hz、2H)5.07(t、J=8.24Hz、2H)5.47−5.65(m、2H)5.80−5.94(m、2H)7.08(dd、J=27.27、6.78Hz、2H)7.28−7.57(m、4H)12.04(s、1H)12.26(s、1H);MS(ESI+)m/z1099.4(M+H) + 。 実施例3.39 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.10−1.29(m、6H)1.34−1.62(m、18H)1.71−1.86(m、2H)1.94−2.10(m、4H)2.11−2.24(m、4H)2.74−2.84(m、4H)2.94−3.12(m、2H)3.53(s、6H)3.73−3.87(m、4H)4.06−4.17(m、2H)5.07−5.18(m、2H)5.47−5.63(m、2H)5.82−5.95(m、2H)7.03(d、J=6.40Hz、1H)7.13(d、J=7.37Hz、1H)7.30−7.46(m、4H)12.07(s、1H)12.23(s、1H);MS(APCI+)m/z1040.3(M+H) + 。 実施例3.40 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S,3aS,6aS)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2,1(2H)−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.12−1.25(m、8H)1.35−1.64(m、18H)1.70−1.88(m、6H)1.92−2.15(m、8H)2.36−2.46(m、4H)2.78(s、6H)3.53(s、6H)4.07(dt、J=18.38、9.24Hz、2H)4.72−4.83(m、2H)5.07(t、J=8.08Hz、2H)5.46−5.65(m、2H)5.81−5.91(m、2H)7.06(d、J=6.07Hz、1H)7.11−7.19(m、1H)7.34(dd、J=10.63、4.88Hz、1H)7.43(dd、J=11.22、7.21Hz、1H)7.51(dd、J=13.99、7.92Hz、2H)11.95(s、1H)12.20(s、1H);MS(ESI+)m/z1119.4(M+H) + 。 実施例3.41 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S,3aS,6aS)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2,1(2H)−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.30−1.65(m、18H)1.69−1.94(m、12H)2.05−2.15(m、4H)2.37−2.45(m、4H)2.73−2.87(m、6H)2.97−3.11(m、3H)3.53(s、6H)3.77(dd、J=27.65、10.08Hz、4H)4.06−4.14(m、2H)4.71−4.81(m、2H)5.07(t、J=8.35Hz、2H)5.43−5.65(m、2H)5.78−5.92(m、2H)6.99−7.05(m、1H)7.09(t、J=6.94Hz、1H)7.33(dd、J=10.03、6.13Hz、1H)7.50(dd、J=18.16、7.86Hz、2H)11.99(s、1H)12.29(d、J=5.75Hz、1H);MS(ESI+)m/z1151.4(M+H) + 。 実施例3.42 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.08(d、J=18.9、2H)、7.50(d、J=8.0、1H)、7.41(d、J=8.3、1H)、7.33−7.18(m、6H)、7.13−7.01(m、4H)、5.91(d、J=13.1、2H)、5.42−5.33(m、2H)、5.19−5.10(m、2H)、4.06(t、J=8.6、2H)、3.86−3.77(m、4H)、3.53(s、6H)、3.03−2.83(m、5H)、2.28−1.54(m、18H)、0.91−0.73(m、12H);MS(ESI+)m/z1045.4(M+H) + 。 実施例3.43 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[3−(トリメチルシリル)フェニル]ピペリジン−1−イル}フェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.31−12.04(m、2H)、7.49(d、J=8.4、1H)、7.40(d、J=8.2、1H)、7.34−7.17(m、8H)、7.11−7.04(m、2H)、5.95−5.86(m、2H)、5.43−5.31(m、2H)、5.18−5.09(m、2H)、4.05(t、J=8.3、2H)、3.86−3.76(m、4H)、3.52(s、6H)、3.12−2.82(m、4H)、2.58−2.52(m、2H)、2.26−1.83(m、11H)、1.72−1.58(m、6H)、0.90−0.73(m、12H)、0.20(s、9H);MS(ESI+)m/z1099.4(M+H) + 。 実施例3.44 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.32−12.04(m、2H)、7.50(d、J=8.5、1H)、7.41(d、J=8.3、1H)、7.36−7.25(m、5H)、7.21(s、1H)、7.12−7.05(m、3H)、5.91(d、J=12.8、2H)、5.37(dd、J=6.0、2.1、2H)、5.18−5.11(m、2H)、4.06(t、J=8.3、2H)、3.86−3.79(m、4H)、3.53(s、6H)、3.12−2.83(m、4H)、2.27−2.10(m、4H)、2.08−1.49(m、15H)、0.93−0.67(m、12H);MS(ESI+)m/z1063.3(M+H) + 。 実施例3.45 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.47−11.91(m、2H)、7.52−7.40(m、2H)、7.36−7.19(m、4H)、7.10(d、J=7.9、2H)、7.04−6.92(m、3H)、5.92(d、J=12.7、2H)、5.46−5.32(m、2H)、5.20−5.10(m、2H)、4.06(t、J=8.3、2H)、3.89−3.75(m、4H)、3.53(s、6H)、3.13−2.82(m、4H)、2.63−2.54(m、3H)、2.28−2.12(m、4H)、2.08−1.84(m、6H)、1.77−1.56(m、6H)、0.91−0.71(m、12H);MS(ESI+)m/z1063.4(M+H) + 。 実施例3.46 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−フルオロ−5−{(2R,5S)−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ=12.42−12.16(m、2H)、7.81−7.55(m、4H)、7.45−7.12(m、9H)、5.23−5.06(m、2H)、5.02−4.86(m、2H)、4.57−4.45(m、2H)、4.13−3.96(m、2H)、3.92−3.70(m、4H)、3.53(s、6H)、2.75(t、J=12.8、2H)、2.62−2.54(m、J=8.1、2H)、2.28−1.59(m、15H)、1.53−1.36(m、2H)、0.98−0.66(m、12H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1029.4。 実施例3.47 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−フルオロ−5−{(2R,5S)−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.41−12.15(m、2H)、7.79−7.54(m、4H)、7.45−7.24(m、4H)、5.20−5.06(m、2H)、5.01−4.85(m、2H)、4.12−4.01(m、2H)、3.88−3.73(m、4H)、3.52(s、6H)、3.50−3.42(m、4H)、2.55(s、2H)、2.27−1.77(m、12H)、1.51(s、2H)、1.38(s、4H)、0.93−0.73(m、12H)。 MS(ESI;M+H)m/z=953.4。 実施例3.48 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.37−12.08(m、2H)、7.41(dd、J=11.2、6.3、1H)、7.34(dd、J=10.4、4.7、1H)、7.24(d、J=8.3、1H)、7.18−6.97(m、6H)、5.90(dd、J=22.3、9.7、2H)、5.57(s、2H)、5.16−5.06(m、2H)、4.25(dd、J=15.5、8.2、2H)、3.87−3.76(m、3H)、3.53(s、6H)、3.50−3.40(m、2H)、3.25(d、J=3.5、1H)、3.13(d、J=1.1、3H)、3.09(s、4H)、3.04(d、J=2.6、3H)、2.96(s、4H)、2.55−2.47(m、2H)、2.26−1.71(m、10H)、1.08−0.89(m、6H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1132.4。 実施例3.49 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−{4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.33−12.04(m、2H)、7.41(dd、J=11.3、4.7、1H)、7.36(dd、J=10.5、3.0、1H)、7.28(d、J=7.9、1H)、7.21(d、J=8.1、1H)、7.16(t、J=7.8、1H)、7.10−6.96(m、4H)、5.92(q、J=10.7、2H)、5.69−5.49(m、2H)、5.12(dd、J=7.6、4.1、2H)、4.27(t、J=7.6、2H)、3.82(s、3H)、3.53(d、J=3.1、6H)、3.47(d、J=6.3、2H)、3.24(d、J=2.3、1H)、3.19(s、3H)、3.13(s、3H)、3.09(s、4H)、2.96(s、4H)、2.46(s、2H)、2.28−1.71(m、10H)、1.09−1.00(m、6H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1132.4。 実施例3.50 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−{4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.47−11.97(m、2H)、7.44−7.26(m、4H)、7.19−6.96(m、5H)、5.93(q、J=12.0、2H)、5.67−5.48(m、2H)、5.18−5.07(m、2H)、4.05(dd、J=14.8、8.3、2H)、3.87−3.71(m、4H)、3.53(d、J=3.1、6H)、3.09(s、4H)、2.96(s、4H)、2.46(s、2H)、2.25−1.70(m、12H)、0.89−0.76(m、12H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1100.4。 実施例3.51 ジメチル([(2R,5R)−1−{4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.37−12.08(m、2H)、7.44−7.30(m、4H)、7.12−6.95(m、5H)、5.90(q、J=11.6、2H)、5.66−5.47(m、2H)、5.16−5.05(m、2H)、4.17−4.04(m、2H)、3.88−3.61(m、7H)、3.52(d、J=3.1、6H)、3.23−2.80(m、13H)、2.26−1.67(m、12H)、1.55−1.05(m、10H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1184.4。 実施例3.52 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.36−12.06(m、2H)、7.41(dd、J=11.2、6.3、1H)、7.34(dd、J=10.4、4.8、1H)、7.30−7.20(m、3H)、7.17−6.98(m、5H)、5.98−5.82(m、2H)、5.65−5.47(m、2H)、5.17−5.06(m、2H)、4.25(dd、J=15.6、8.1、2H)、3.88−3.74(m、3H)、3.53(d、J=1.3、6H)、3.49−3.38(m、2H)、3.31(d、1H)、3.25(d、J=3.7、1H)、3.13(d、J=1.3、3H)、3.03(d、J=2.3、3H)、3.00−2.84(m、3H)、2.60−2.53(m、J=2.5、2H)、2.26−1.55(m、14H)、1.28−1.13(m、1H)、1.10−0.88(m、6H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1113.4。 実施例3.53 ジメチル([(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ12.36−12.07(m、2H)、7.44−7.22(m、6H)、7.12−6.99(m、4H)、5.88(dd、J=23.6、11.2、2H)、5.64−5.47(m、2H)、5.15−5.06(m、2H)、4.17−4.06(m、2H)、3.89−3.61(m、7H)、3.52(d、J=3.3、6H)、3.25−2.82(m、9H)、2.26−2.08(m、4H)、2.05−1.92(m、4H)、1.91−1.57(m、9H)、1.54−1.38(m、4H)、1.38−1.02(m、6H)。 MS(ESI;M+H)m/z=1165.5。 一般手順12/12Bの方法に従って、適切な列記の中間体から、下記の実施例化合物4.1から4.62を製造することができる。 中間体アミン類 中間体の酸類 実施例4.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(シクロペンチルオキシ)−3−フルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.89(m、12H)、1.37−1.77(m、12H)、1.81−2.06(m、6H)、2.11−2.29(m、4H)、3.54(s、6H)、3.72−3.92(m、4H)、3.95−4.16(m、2H)、4.40−4.52(m、1H)、5.07−5.23(m、2H)、5.26−5.44(m、2H)、5.96−6.17(m、2H)、6.63−6.98(m、2H)、7.00−7.16(m、2H)、7.16−7.35(m、4H)、7.35−7.54(m、J=31.23Hz、2H)、11.93−12.32(m、2H);MS(ESI)m/z=934.5(M+H) + 。 実施例4.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[3−メチル−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.89(m、12H)1.35−1.41(m、2H)1.44−1.52(m、4H)1.62−1.67(m、2H)1.86−1.93(m、5H)1.94−2.03(m、4H)2.15−2.24(m、4H)2.48−2.54(m、6H)3.52(s、6H)3.74−3.84(m、4H)4.00−4.09(m、2H)5.06−5.18(m、2H)5.28−5.37(m、2H)6.07−6.12(m、1H)6.17−6.21(m、1H)6.56−6.62(m、1H)6.99−7.30(m、6H)7.35(d、J=8.24Hz、1H)7.44(d、J=8.24Hz、1H)11.94−12.04(m、2H);MS(ESI+)m/z929.5(M+H) + 。 実施例4.3 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.71−0.94(m、12H)1.22−1.31(m、2H)1.35−1.53(m、6H)1.66−1.74(m、2H)1.86−2.24(m、12H)2.90−2.97(m、2H)3.05−3.15(m、2H)3.36−3.42(m、2H)3.54(s、6H)3.77−3.86(m、4H)4.06(t、J=8.29Hz、2H)5.09−5.20(m、2H)5.29−5.40(m、2H)5.89(d、J=12.25Hz、2H)7.03−7.13(m、2H)7.18−7.33(m、4H)7.40(d、J=8.13Hz、1H)7.48(d、J=8.24Hz、1H)11.95−12.25(m、2H);MS(ESI+)m/z991.5(M+H) + 。 実施例4.4 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジクロロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.68−0.94(m、12H)1.36−2.28(m、20H)2.84(s、4H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.04−4.09(m、2H)5.09−5.19(m、2H)5.33−5.50(m、2H)6.30(t、J=2.49Hz、2H)6.99−7.57(m、8H)12.04(s、1H)12.09(s、1H);MS(ESI+)m/z983(M+H) + 。 実施例4.5 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80(s、12H)1.08−2.71(m、24H)3.53(s、6H)3.81(s、4H)3.97−4.11(m、2H)5.13(s、2H)5.51(s、2H)6.34−6.70(m、2H)7.00−7.60(m、8H)11.87−12.30(m、2H);MS(ESI+)m/z952(M+H) + 。 実施例4.6 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.58(s、6H)0.73−0.92(m、12H)1.08−2.37(m、20H)3.53(s、6H)3.82(s、4H)4.06(q、J=7.92Hz、2H)5.15(s、2H)5.39(s、2H)5.88(d、J=13.01Hz、2H)7.02−7.58(m、10H)12.01(s、1H)12.18(s、1H);MS(ESI+)m/z979(M+H) + 。 実施例4.7 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[2,3,5−トリフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.72−0.93(m、12H)1.34−2.38(m、20H)2.77(s、4H)3.53(s、6H)3.82(s、4H)4.00−4.13(m、2H)5.14(s、2H)5.56(s、2H)6.27−6.47(m、1H)6.97−7.49(m、8H)12.01(s、1H)12.08(d、J=1.84Hz、1H);MS(ESI+)m/z970(M+H) + 。 実施例4.8 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−シクロヘキシル−3−フルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.48(m、1H)、10.32(s、1H)、7.70(d、J=8.0Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.34(d、J=8.1Hz、1H)、7.13(d、J=5.5Hz、3H)、6.72(s、1H)、6.03(m、2H)、5.40(m、5H)、5.26(d、J=1.7Hz、3H)、4.34(dd、J=8.7、7.0Hz、2H)、3.84(d、J=7.6Hz、2H)、3.70(s、6H)、3.62(m、3H)、3.09(m、2H)、2.57(m、4H)、2.33(m、2H)、2.17(m、5H)、1.97(m、3H)、1.73(m、8H)、1.17(m、8H)、0.89(t、J=6.4、12H);MS(ESI+)m/z(相対的存在比)933(100、M+H)、934(53)。 実施例4.9 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.49(d、J=9.0Hz、1H)、10.38(s、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.35(d、J=8.3Hz、1H)、7.12(dd、J=10.9、6.3Hz、3H)、6.69(dd、J=9.4、5.7Hz、1H)、6.13(d、J=7.2Hz、1H)、6.00(s、1H)、5.41(m、4H)、5.27(m、2H)、4.34(m、2H)、4.06(d、J=6.6Hz、1H)、3.85(m、2H)、3.73(s、6H)、3.64(m、2H)、3.08(m、2H)、2.61(m、2H)、2.34(m、2H)、2.19(m、4H)、1.96(m、2H)、1.79(m、2H)、1.64(m、4H)、0.92(m、12H);MS(ESI+)m/z(相対的存在比)868(100、M+H)、869(43)。 実施例4.10 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1− (4−エトキシフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.92−0.75(m、12H)、1.21−1.10(m、3H)、1.33−1.21(m、1H)、1.76−1.64(m、2H)、2.06−1.85(m、7H)、2.28−2.08(m、4H)、3.54(s、6H)、3.73(q、J=7.0、2H)、3.81(s、4H)、4.11−3.99(m、2H)、5.18−5.06(m、2H)、5.33(s、2H)、6.24(d、J=8.9、2H)、6.51(dt、J=4.9、9.4、2H)、7.04(t、J=7.7、2H)、7.34−7.18(m、4H)、7.36(d、J=8.2、1H)、7.44(d、J=8.2、1H)、12.02(s、2H);MS(ESI)m/z876(M+H) + 、874(M−H) − 。 実施例4.11 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(2,2−ジフルオロエトキシ)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、メタノール−d 4 )δppm0.85(dd、J=6.7、20.0、12H)、1.88−1.75(m、2H)、2.06−1.95(m、3H)、2.22−2.06(m、3H)、2.34−2.23(m、2H)、2.49−2.34(m、2H)、2.71−2.56(m、2H)、3.64(s、6H)、4.13−3.76(m、6H)、4.22(dd、J=5.4、10.3、1H)、5.28−5.17(m、2H)、5.37(t、J=6.4、2H)、5.96(tt、J=3.9、55.2、1H)、6.31(t、J=9.7、2H)、6.60−6.51(m、2H)、6.98(d、J=8.4、1H)、7.23(d、J=8.3、2H)、7.35(d、J=17.8、2H)、7.50(d、J=8.3、2H);MS(ESI)m/z912(M+H) + 、910(M−H) − 。 実施例4.12 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.50(q、J=11.9、1H)、0.97−0.64(m、18H)、1.32−1.20(m、2H)、1.81−1.46(m、5H)、2.09−1.80(m、6H)、2.32−2.13(m、5H)、2.75(dd、J=10.0、40.2、2H)、3.18−3.05(m、1H)、3.54(s、6H)、3.82(s、4H)、4.14−3.95(m、2H)、5.14(s、2H)、5.36(d、J=7.2、2H)、5.88(d、J=12.8、2H)、7.14−7.02(m、2H)、7.19(s、1H)、7.33−7.23(m、3H)、7.41(d、J=8.2、1H)、7.49(d、J=8.2、1H)、12.37−11.98(m、2H);MS(ESI)m/z979(M+H) + 。 実施例4.13 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−[4−(ペンタフルオロ−λ〜6〜−スルファニル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.92−0.69(m、12H)、2.08−1.61(m、8H)、2.20(s、4H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、4.05(t、J=8.0、2H)、5.13(dt、J=4.9、9.8、2H)、5.49(dd、J=10.8、15.8、2H)、6.37(d、J=8.6、2H)、7.13−6.81(m、3H)、7.20(d、J=8.8、1H)、7.28(dd、J=4.6、9.9、3H)、7.45−7.34(m、4H)、7.48(d、J=8.2、1H)、12.16(dd、J=22.6、68.2、2H);MS(ESI)m/z958(M+H) + 、956(M−H) − 。 実施例4.14 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5S)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.37(m、2H)0.68、(s、2H)1.08(d、6H)1.54−1.64(m、2H)1.69(s、2H)1.99(s、4H)2.17(s、7H)3.18(s、6H)3.42−3.53(m、2H)3.54(s、J=1.41Hz、6H)3.84(s、3H)4.28(s、2H)5.12(s、2H)5.34(s、2H)6.22(s、2H)6.61(s、2H)7.05(s、2H)7.16(s、2H)7.36(s、2H)11.97(s、1H),12.08(s、1H);MS(ESI+)m/z904.5(M+H) + 、(ESI−)m/z902.3(M−H) − 。 実施例4.15 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−(4−シクロプロピル−3,5−ジフルオロフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.47(brs、1H)10.30−10.41(brs、1H)7.69(brs、1H)7.49(s、1H)7.30−7.43(brs、1H)7.04−7.20(m、3H)5.75−5.89(m、2H)5.37(m、4H)5.23(s、2H)4.34(t、2H)3.83(m、2H)3.71(s、6H)3.56−3.67(m、2H)3.11(m、2H)2.58(brs、2H)2.33(m、2H)2.08−2.27(m、4H)2.01(m、2H)1.78(brs、2H)0.82−0.96(m、12H)0.71(m、4H)。 実施例4.16 ジメチル([(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロプロピル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(500MHz、DMSO−d 6 )δppm0.48−0.24(m、7H)、0.89−0.81(m、1H)、1.01(s、3H)、1.07(s、6H)、1.14(dd、J=8.7、16.6、1H)、1.32−1.17(m、4H)、1.75−1.64(m、1H)、2.05−1.78(m、4H)、2.24−2.09(m、3H)、2.45−2.39(m、2H)、3.21−3.12(m、1H)、3.53(s、6H)、3.72−3.63(m、2H)、3.76(s、2H)、4.03−3.85(m、2H)、5.17−5.04(m、1H)、5.44−5.26(m、2H)、6.26(d、J=8.8、1H)、6.95−6.81(m、2H)、7.06−6.95(m、1H)、7.09(t、J=8.3、1H)、7.20(d、J=4.3、1H)、7.35−7.25(m、1H)、7.55−7.36(m、4H)、12.28−11.84(m、2H);MS(ESI+)m/z884(M+H) + 、(ESI−)m/z882(M−H) − 。 実施例4.17 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4−アセチル−4−フェニルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.91(m、12H)1.68(d、J=4.66Hz、2H)1.83(s、3H)1.87−2.38(m、16H)2.78−2.90(m、4H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.06(t、J=8.35Hz、2H)5.09−5.18(m、2H)5.27−5.41(m、2H)5.88(d、J=12.90Hz、2H)7.02−7.51(m、13H)12.07(d、J=16.91Hz、2H);MS(ESI+)m/z1070(M+H) + 。 実施例4.18 メチル{(2S)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(3aS,6aS)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.64−0.96(m、13H)1.31−2.18(m、21H)3.50−3.57(m、6H)3.93−4.07(m、2H)4.72−4.85(m、1H)5.13(t、1H)5.37(s、2H)5.90(dd、2H)7.06(d、2H)7.21(s、1H)7.33(d、1H)7.36−7.56(m、J=8.13Hz、4H)11.96(s、1H)12.03−12.08(m、1H)12.24(なし、1H);MS(ESI+)m/z1031.5(M+H) + 、(ESI−)m/z1029.4(M−H) − 。 実施例4.19 メチル{(2S)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(3aS,6aS)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.62−0.93(m、13H)1.42−2.16(m、25H)2.78(s、1H)3.54(s、6H)4.01(s、2H)4.77(s、1H)5.11(t、J=8.08Hz、2H)5.35(s、2H)6.26(d、J=8.67Hz、2H)6.83−6.97(m、2H)7.05(s、2H)7.21(s、1H)7.27−7.32(m、1H)7.34−7.55(m、4H)11.92(s、1H)12.01(s、1H);MS(ESI+)m/z968.5(M+H) + 、(ESI−)m/z966.4(M−H) − 、1011.7(M+COOH−H) − 。 実施例4.20 メチル[(2S)−1−(2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.67−0.90(m、6H)0.97−1.17(m、9H)1.53−2.46(m、13H)3.26−3.42(m、J=11.39Hz、2H)3.54(s、3H)3.85(d、J=4.34Hz、2H)4.07−4.13(m、1H)4.88−4.98(m、1H)5.15−5.23(m、1H)5.45(d、J=7.16Hz、1H)5.50(d、J=6.94Hz、1H)6.26(d、J=8.78Hz、2H)6.92(d、J=8.78Hz、2H)7.19−7.77(m、7H)9.15(s、1H)9.66(s、1H);MS(ESI+)m/z731(M+H) + 。 実施例4.21 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−1.02(m、12H)、1.41−2.27(m、26H)、2.65(s、1H)、3.05−3.26(m、3H)、3.54(s、6H)、4.06(t、J=8.35Hz、2H)、5.07−5.20(m、2H)、5.26−5.45(m、2H)、5.89(d、J=12.36Hz、2H)、7.00−7.14(m、2H)、7.16−7.33(m、4H)、7.44(dd、J=32.42、8.24Hz、2H)、12.06(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z977(M+H) + 、(ESI−)m/z975(M−H) − 。 実施例4.22 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.91(m、18H)、0.91−1.05(m、1H)、1.07−1.21(m、3H)、1.31−1.43(m、1H)、1.51(d、J=11.17Hz、2H)、1.63−1.77(m、2H)、1.84−2.26(m、11H)、2.72−2.88(m、4H)、3.54(s、6H)3.82(brs、4H)、4.06(t、J=8.35Hz、2H)、5.07−5.23(m、2H)、5.29−5.45(m、2H)、5.88(d、J=12.79Hz、2H)、7.02−7.12(m、2H)、7.16−7.32(m、4H)、7.41(d、J=8.13Hz、1H)、7.49(d、J=8.13Hz、1H)、12.07(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z994(M+H) + 。 実施例4.23 ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.87(s、6H)、1.18−1.34(m、9H)、1.34−1.59(m、4H)、1.61−1.93(m、5H)、1.93−2.06(m、4H)、2.09−2.27(m、4H)、2.77(s、4H)、2.90−3.27(m、4H)、3.53(s、6H)、3.62(d、J=11.71Hz、1H)、3.67−3.89(m、7H)、4.14(q、J=8.10Hz、2H)、5.08−5.20(m、2H)、5.30−5.43(m、2H)、5.81−5.94(m、2H)、7.03−7.52(m、8H)、12.10(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z1063(M+H) + 、(ESI−)m/z1061(M−H) − 。 実施例4.24 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(3,3−ジメチルアゼチジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.94(m、12H)、1.13(s、6H)、1.61−1.74(m、2H)、1.81−2.28(m、9H)、3.07−3.18(m、1H)、3.49(s、4H)、3.54(s、6H)、3.82(brs、4H)、4.07(t、J=8.24Hz、2H)、5.14(t、J=7.54Hz、2H)、5.25−5.40(m、2H)、5.79−5.94(m、2H)、7.01−7.07(m、2H)、7.08−7.34(m、4H)、7.39(d、J=8.13Hz、1H)、7.47(d、J=8.24Hz、1H)、12.05(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z951(M+H) + 。 実施例4.25 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.93(m、12H)、1.61−1.79(m、6H)、1.84−2.09(m、6H)、2.11−2.27(m、4H)、2.40−2.60(m、4H)、3.35(s、3H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.29Hz、2H)、5.08−5.19(m、2H)、5.28−5.46(m、2H)、6.26(d、J=8.67Hz、2H)、6.55−6.67(m、2H)、7.06(t、J=7.32Hz、2H)、7.13−7.32(m、9H)、7.37(d、J=8.24Hz、1H)、7.45(d、J=8.24Hz、1H)、12.02(s、2H);MS(ESI+)m/z991(M+H) + 、(ESI−)m/z989(M−H) − 。 実施例4.26 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(3−フェニルプロピル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.68−0.84(m、12H)、0.98−1.30(m、8H)、1.47−1.60(m、5H)、1.63−2.07(m、9H)、2.09−2.24(m、3H)、2.78(s、4H)、3.51(s、6H)、3.71−3.87(m、4H)、3.97−4.12(m、2H)、5.03−5.17(m、2H)、5.43−5.63(m、2H)、5.78−5.96(m、2H)、7.02(dd、J=6.78、2.33Hz、1H)、7.08−7.19(m、4H)、7.19−7.35(m、5H)、7.39(dd、J=11.28、6.29Hz、1H)、11.50−12.73(m、2H);MS(ESI+)m/z1105(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1103(M−H) − 。 実施例4.27 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.69−0.76(m、4H)、0.76−0.91(m、17H)、1.13−1.27(m、3H)、1.55(d、J=11.39Hz、2H)、1.67−2.09(m、9H)、2.11−2.26(m、4H)、2.72−2.94(m、4H)、3.50−3.57(m、6H)、3.62−3.86(m、5H)、3.99−4.11(m、2H)、5.03−5.17(m、2H)、5.46−5.63(m、2H)、5.87(dd、J=12.52、7.21Hz、2H)、7.03(d、J=6.40Hz、1H)、7.13(d、J=6.94Hz、1H)、7.25−7.37(m、3H)、7.40(dd、J=11.17、6.29Hz、1H)、11.67−12.63(m、2H);MS(ESI+)m/z1043(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1041(M−H) − 。 実施例4.28 ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80(s、9H)、1.08−1.63(m、24H)、1.65−1.87(m、3H)、1.92−2.25(m、10H)、2.37−2.45(m、1H)、2.73−2.93(m、4H)、3.60−3.91(m、4H)、4.13(t、J=8.24Hz、2H)、5.11(d、J=6.83Hz、2H)、5.45−5.63(m、2H)、5.80−5.97(m、2H)、6.95−7.08(m、1H)、7.13(d、J=6.61Hz、1H)、7.34(dd、J=10.25、3.74Hz、1H)、7.37−7.46(m、3H)、11.73−12.50(m、2H);MS(ESI+)m/z1095(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1093(M−H) − 。 実施例4.29 メチル{(2S,3R)−3−tert−ブトキシ−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−{2−[(2S)−1−{(2S,3R)−3−tert−ブトキシ−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]ブタノイル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]ピロリジン−2−イル}−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.82(d、J=14.64Hz、13H)、0.88−0.96(m、4H)、1.02(s、7H)、1.12(d、J=33.83Hz、11H)、1.49−2.31(m、9H)、2.69−2.93(m、4H)、3.27(s、1H)、3.50−3.57(m、6H)、3.64−3.94(m、9H)、4.03−4.31(m、3H)、5.06−5.23(m、1H)、5.38−5.69(m、2H)、5.78−5.95(m、2H)、6.46−6.63(m、1H)、6.70−6.87(m、1H)、6.92−7.04(m、1H)、7.08−7.29(m、1H)、7.34(dd、J=10.63、1.84Hz、1H)、7.38−7.55(m、1H)、11.40−12.88(m、2H);MS(ESI+)m/z1159(M+H) + 。 実施例4.30 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(2−ナフチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.73(d、J=6.51Hz、4H)、0.76−0.85(m、8H)、1.19−1.32(m、2H)、1.69−2.08(m、12H)、2.11−2.25(m、3H)、2.67−2.78(m、1H)、2.92−3.18(m、5H)、3.52(d、J=1.19Hz、6H)、3.72−3.87(m、4H)、3.99−4.11(m、2H)、5.06−5.19(m、2H)、5.49−5.67(m、2H)、5.83−6.00(m、2H)、7.01−7.09(m、1H)、7.16(d、J=7.05Hz、1H)、7.25−7.37(m、3H)、7.38−7.53(m、4H)、7.68−7.93(m、4H)、11.88−12.65(m、2H);MS(ESI+)m/z1113(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1111(M−H) − 。 実施例4.31 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(2,3−ジヒドロ−1′H−スピロ[インデン−1,4′−ピペリジン]−1′−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.53−10.63(m、1H)10.31−10.41(m、1H)7.43−7.52(m、1H)7.30−7.40(m、1H)7.10−7.25(m、5H)6.92−7.00(m、1H)5.86(d、2H)5.23−5.51(m、6H)4.26−4.40(m、2H)3.77−3.91(m、2H)3.68−3.72(m、6H)3.56−3.66(m、2H)2.83−3.26(m、8H)1.81−2.61(m、16H)0.71−1.10(m、12H);MS(ESI)m/z1089(M+H) + 。 実施例4.32 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(3−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.07(s、1H)、12.01(s、1H)、7.48(d、J=8.3Hz、1H)、7.38(m、2H)、7.20(s、8H)、7.09(m、2H)、5.90(d、J=12.9Hz、2H)、5.36(d、J=7.5Hz、2H)、5.14(s、2H)、4.05(t、J=8.1Hz、2H)、3.81(s、4H)、3.54(s、6H)、2.85(s、4H)、2.18(s、5H)、1.94(m、7H)、1.61(m、5H)、0.77(m、12H);MS(ESI+)m/z(相対的存在比)1027(100、M+H) + 。 実施例4.33 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(3−フェニルピロリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )dppm12.09(d、J=14.8Hz、2H)、7.47(m、2H)、7.45(m、2H)、7.24(m、8H)、7.08(s、2H)、5.93(d、J=12.1Hz、2H)、5.38(s、2H)、5.15(s、2H)、4.06(t、J=8.4Hz、2H)、3.82(s、4H)、3.53(s、6H)、3.13(m、4H)、2.19(s、4H)、1.90(m、6H)、1.70(s、2H)、0.80(m、12H);MS(ESI+)m/z(相対的存在比)1013(100、M+H) + 、1014(58)。 実施例4.34 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.97−0.69(m、12H)、1.24(s、1H)、1.78−1.50(m、6H)、2.10−1.85(m、7H)、2.19(s、4H)、2.47−2.38(m、1H)、3.03−2.80(m、4H)、3.53(s、6H)、3.69(s、3H)、3.82(s、4H)、4.17−3.93(m、2H)、5.22−5.08(m、2H)、5.45−5.29(m、2H)、5.91(d、J=12.8、2H)、6.81(d、J=8.7、2H)、7.17−7.02(m、4H)、7.21(s、1H)、7.34−7.26(m、3H)、7.41(d、J=8.2、1H)、7.50(d、J=8.2、1H)、12.17(dd、J=19.9、74.7、2H);MS(ESI)m/z1057(M+H) + 、1055(M−H) + 。 実施例4.35 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロ−4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.91−0.75(m、12H)、2.11−1.60(m、12H)、2.28−2.12(m、4H)、2.55(d、J=5.5、2H)、2.84−2.71(m、2H)、3.28−3.06(m、2H)、3.53(s、6H)、3.83(s、4H)、4.11−3.99(m、2H)、5.19−5.09(m、2H)、5.45−5.30(m、2H)、5.94(d、J=12.8、2H)、7.13−7.05(m、2H)、7.45−7.18(m、10H)、7.50(d、J=8.3、1H)、12.11(d、J=15.2、2H);MS(ESI)m/z1045(M+H) + 、1043(M−H) + 。 実施例4.36 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(4−フルオロ−4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.92−0.74(m、12H)、1.23(d、J=3.9、1H)、1.69(d、J=3.6、2H)、2.09−1.80(m、9H)、2.26−2.09(m、5H)、2.81−2.69(m、2H)、3.26−3.10(m、3H)、3.53(s、6H)、3.89−3.74(m、4H)、4.05(t、J=8.4、2H)、5.18−5.06(m、2H)、5.34(d、J=4.5、2H)、6.27(d、J=8.7、2H)、6.65(dt、J=4.2、8.6、2H)、7.06(t、J=7.8、2H)、7.21(s、1H)、7.43−7.26(m、9H)、7.45(d、J=8.2、1H)、12.04(s、2H);MS(ESI)m/z1009(M+H) + 、1007(M−H) + 。 実施例4.37 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[フルオロ(ジフェニル)メチル]ピペリジン−1−イル}フェニル)−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、メタノール−d 4 )δppm0.99−0.69(m、12H)、1.42−1.26(m、3H)、1.55(dd、J=12.0、24.4、2H)、2.42−1.85(m、12H)、2.62−2.43(m、3H)、3.01−2.74(m、4H)、3.63(s、6H)、3.90−3.77(m、2H)、4.05−3.90(m、2H)、4.20(d、J=7.4、1H)、5.24−5.08(m、2H)、5.52(t、J=5.8、2H)、5.92−5.72(m、2H)、7.07(s、1H)、7.18(t、J=7.3、2H)、7.29(t、J=7.5、6H)、7.33(s、1H)、7.43(d、J=7.3、4H);MS(ESI)m/z1171(M+H) + 。 実施例4.38 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.92(d、J=5.5、2H)、1.04(dd、J=5.8、12.0、4H)、1.68(s、4H)、1.80(s、2H)、2.09−1.91(m、4H)、2.27−2.10(m、4H)、3.01−2.82(m、3H)、3.03(s、4H)、3.13(s、4H)、3.25(s、2H)、3.44(dd、J=6.5、12.8、3H)、3.53(s、6H)、3.81(s、3H)、4.31−4.14(m、2H)、5.17−5.02(m、2H)、5.66−5.41(m、2H)、5.97−5.80(m、2H)、7.13−6.99(m、2H)、7.19−7.13(m、2H)、7.31−7.19(m、5H)、7.38(dd、J=9.8、26.3、2H)、12.39−12.01(m、2H);MS(ESI)m/z1095(M+H) + 、1093(M−H) + 。 実施例4.39 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.37−1.07(m、6H)、1.56−1.36(m、4H)、1.73−1.60(m、4H)、1.78(s、4H)、2.06−1.93(m、4H)、2.26−2.06(m、4H)、3.26−2.81(m、8H)、3.52(s、6H)、3.91−3.60(m、8H)、4.12(dd、J=6.9、15.8、2H)、5.11(s、2H)、5.54(d、J=10.0、2H)、5.99−5.81(m、2H)、7.05(dd、J=6.3、23.5、2H)、7.16(t、J=6.9、1H)、7.31−7.20(m、5H)、7.45−7.30(m、4H)、12.23(d、J=83.3、2H);MS(ESI)m/z1147(M+H) + 。 実施例4.40 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.61−1.10(m、18H)、1.67(s、4H)、1.90−1.72(m、2H)、2.13−1.93(m、6H)、2.18(s、4H)、3.08−2.86(m、4H)、3.17(d、J=5.1、1H)、3.52(s、6H)、3.89−3.70(m、4H)、4.20−4.01(m、2H)、5.11(s、2H)、5.56(d、J=21.5、2H)、5.96−5.83(m、2H)、7.04(d、J=6.7、1H)、7.16(t、J=7.0、2H)、7.31−7.20(m、4H)、7.39(dt、J=8.1、25.5、4H)、12.16(d、J=61.1、2H);MS(ESI)m/z1115(M+H) + 、1113(M−H) + 。 実施例4.41 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.02(s、2H)、7.28(m、13H)、6.60(m、2H)、6.23(m、2H)、5.33(m、2H)、5.14(m、2H)、4.90(m、2H)、3.81(m、4H)、3.56(s、6H)、2.20(m、6H)、1.98(m、6H)、1.70(m、2H)、0.86(m、12H);MS(ESI)m/z938(M+H) + 。 実施例4.42 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm7.55(m、2H)、7.48(d、J=8.8Hz、2H)、7.34(m、2H)、7.18(m、2H)、7.04(d、J=7.8Hz、2H)、5.99(m、2H)、5.63(m、2H)、5.13(m、2H)、4.06(m、2H)、3.80(m、2H)、3.53(s、6H)、3.25(m、8H)、2.99(m、4H)、2.05(m、12H)、0.81(m、12H);MS(ESI)m/z1132(M+H) + 。 実施例4.43 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{5−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.68−0.89(m、12H)1.34−1.50(m、6H)1.65−2.06(m、9H)2.12−2.24(m、4H)2.70−2.82(m、4H)3.52(d、J=2.49Hz、6H)3.73−3.86(m、4H)3.99−4.08(m、2H)5.06−5.19(m、2H)5.26−5.43(m、1H)5.46−5.56(m、1H)5.86(d、J=12.04Hz、2H)6.98(d、J=6.51Hz、1H)7.02−7.11(m、1H)7.21(d、J=6.94Hz、1H)7.26−7.35(m、2H)7.39(d、J=8.35Hz、1H)7.45−7.51(m、1H)12.01−12.26(m、2H);MS(ESI+)m/z969(M+H) + 。 実施例4.44 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{5−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.67−0.88(m、12H)1.22(s、12H)1.42−1.51(m、5H)1.73−2.04(m、12H)2.12−2.21(m、4H)2.72−2.81(m、5H)3.48−3.54(m、6H)3.72−3.83(m、3H)3.97−4.06(m、2H)5.05−5.13(m、2H)5.46−5.58(m、2H)5.79−5.89(m、2H)6.99−7.04(m、1H)7.09−7.16(m、5H)7.20−7.34(m、6H)7.35−7.42(m、1H)7.51−7.64(m、3H)12.10(s、1H)12.23(s、1H);MS(ESI+)m/z1077(M+H) + 。 実施例4.45 ジメチル([(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロペンチル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.09−1.64(m、18H)1.71−1.86(m、2H)1.92−2.23(m、10H)2.91−3.03(m、5H)3.22−3.30(m、4H)3.52(s、6H)3.71−3.87(m、4H)4.12(t、J=8.40Hz、2H)5.05−5.16(m、2H)5.48−5.65(m、2H)5.85−5.99(m、2H)7.03(d、J=8.89Hz、3H)7.14(d、J=6.29Hz、1H)7.30−7.38(m、1H)7.40(d、J=9.54Hz、2H)7.46(d、J=8.67Hz、2H)12.08(s、1H)12.20(s、1H);MS(ESI+)m/z1184(M+H) + 。 実施例4.46 ジメチル([(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル]ビス{(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−6,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.09−1.33(m、4H)1.38−1.54(m、4H)1.70−1.88(m、4H)1.92−2.05(m、4H)2.10−2.25(m、3H)2.95−3.03(m、4H)3.03−3.20(m、3H)3.21−3.29(m、4H)3.51(s、6H)3.62−3.89(m、6H)4.05−4.17(m、2H)5.06−5.15(m、2H)5.48−5.64(m、2H)5.83−5.98(m、2H)7.03(d、J=8.67Hz、3H)7.07(d、J=6.29Hz、1H)7.29−7.42(m、3H)7.46(d、J=8.78Hz、2H)12.11(s、1H)12.32(s、1H);MS(ESI+)m/z1216(M+H) + 。 実施例4.47 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm12.07(d、J=19.1、2H)、7.48(d、J=8.3、2H)、7.40(d、J=8.1、2H)、7.34−7.10(m、8H)、7.07(s、2H)、5.87(d、J=12.3、2H)、5.35(s、2H)、5.14(s、1H)、3.78(d、J=28.9、2H)、3.54(s、6H)、2.76(s、3H)、2.19(s、4H)、2.07−1.80(m、6H)、1.68(s、2H)、1.46(d、J=10.4、3H)、1.25−1.08(m、2H)、0.92−0.71(m、12H);MS(ESI+)m/z1041.4(M+H) + 、(ESI−)m/z1039.3(M−H) − 。 実施例4.48 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.94(m、12H)、1.60−2.30(m、14H)、2.88−3.09(m、4H)、3.54(s、6H)、3.84(s、3H)、4.02−4.15(m、J=8.1、8.1Hz、2H)、4.77−4.97(m、2H)、5.17(d、J=2.9Hz、2H)、5.95−6.10(m、2H)、7.08−7.70(m、13H)、12.09−12.23(m、2H)。 実施例4.49 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(2−フェニルモルホリン−4−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.69−0.92(m、12H)、1.69(d、J=5.1Hz、2H)、1.82−2.30(m、12H)、2.70−3.16(m、J=63.6Hz、6H)、3.54(s、6H)、3.81(s、3H)、3.99−4.12(m、2H)、4.47(dd、J=9.1、3.7Hz、1H)、5.08−5.19(m、2H)、5.29−5.48(m、2H)、5.92(d、J=13.4Hz、2H)、7.07(t、J=7.9Hz、2H)、7.16−7.35(m、J=0.8Hz、10H)、7.40(d、J=8.1Hz、1H)、7.49(d、J=8.3Hz、1H)、12.06(s、1H)、12.11(s、1H);MS(APCI+)m/z1030.1(M+H)。 実施例4.50 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(2−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.81−1.01(m、12H)、1.24−2.35(m、22H)、3.60(s、6H)、3.89(s、4H)、3.94−4.20(m、3H)、5.22(s、2H)、5.30(d、J=4.3Hz、2H)、5.73(dd、J=13.1、3.6Hz、2H)、6.92−7.44(m、13H)、7.48(d、J=8.1Hz、1H)、12.08(s、1H)、12.17(s、1H);MS(APCI+)m/z1028.2(M+H) + 。 実施例4.51 メチル[(2S)−1−{(2S)−2−[5−(1−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.67−0.90(m、12H)、0.96(s、6H)、1.01−1.31(m、2H)、1.68−2.25(m、12H)、3.51(s、6H)、3.78(s、3H)、4.01(q、J=7.2Hz、2H)、5.10(d、J=4.8Hz、2H)、5.43−5.65(m、2H)、5.79−5.97(m、2H)、7.02(d、J=5.3Hz、1H)、7.11(d、J=6.8Hz、1H)、7.21−7.46(m、4H)、12.11(s、1H)、12.24(s、1H);MS(ESI)m/z1017.4(M+H) + 。 実施例4.52 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2S,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.72−0.94(m、J=10.5、10.5Hz、12H)、1.36−1.58(m、6H)、1.77−2.28(m、14H)、2.83(s、4H)、3.53(s、6H)、3.82(s、4H)、3.97−4.14(m、2H)、4.92−5.07(m、2H)、5.09−5.20(m、2H)、5.83−6.02(m、2H)、7.21−7.79(m、6H)、12.14−12.44(m、2H);MS(APCI+)m/z987.8(M+H) + 。 実施例4.53 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(3−アザスピロ[5.5]ウンデク−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.64−0.94(m、12H)、1.21−1.44(m、16H)、1.68−2.25(m、J=78.0Hz、12H)、2.78(s、4H)、3.53(s、6H)、3.80(s、4H)、4.04(t、J=7.1Hz、2H)、5.11(s、2H)、5.55(dd、J=19.8、4.2Hz、2H)、5.79−5.99(m、2H)、7.03(d、J=6.0Hz、1H)、7.13(d、J=6.5Hz、1H)、7.24−7.48(m、4H)、12.12(s、1H)、12.24(s、1H);MS(ESI)m/z1055.4(M+H) + 。 実施例4.54 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4−シクロヘキシルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.65−0.97(m、12H)、0.98−1.33(m、10H)、1.50−2.25(m、20H)、2.72−2.91(m、4H)、3.53(s、6H)、3.79(s、4H)、4.04(t、J=8.1Hz、2H)、5.11(s、2H)、5.54(dd、J=14.7、6.7Hz、2H)、5.79−5.97(m、2H)、7.03(d、J=6.7Hz、1H)、7.13(d、J=6.9Hz、1H)、7.24−7.46(m、4H)、12.11(s、1H)、12.23(s、1H);MS(ESI+)m/z1069.5(M+H) + 。 実施例4.55 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[(2S)−2−フェニルモルホリン−4−イル]フェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.60−0.95(m、12H)、1.64−2.08(m、10H)、2.09−2.25(m、4H)、2.70−3.18(m、4H)、3.53(s、6H)、3.64−3.86(m、4H)、3.91(d、J=11.4Hz、1H)、4.03(t、J=8.2Hz、2H)、4.48(d、J=7.5Hz、1H)、5.10(s、2H)、5.43−5.69(m、2H)、5.80−6.03(m、2H)、7.03(d、J=6.8Hz、1H)、7.14(d、J=6.7Hz、1H)、7.20−7.45(m、10H)、12.10(s、1H)、12.24(s、1H);MS(ESI+)m/z1065.4(M+H) + 。 実施例4.56 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{4−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.68−0.92(m、14H)、1.58−2.08(m、11H)、2.09−2.27(m、4H)、2.71−3.14(m、6H)、3.52(s、6H)、3.68−3.89(m、4H)、3.98−4.10(m、2H)、5.05−5.17(m、2H)、5.48−5.68(m、2H)、5.83−5.99(m、2H)、6.95−7.08(m、2H)、7.09−7.21(m、2H)、7.25−7.46(m、5H)、12.06−12.39(m、2H);MS(ESI+)m/z1099.3(M+H) + 。 実施例4.57 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.67−0.93(m、14H)、1.53−2.09(m、11H)、2.10−2.25(m、4H)、2.83−3.15(m、6H)、3.53(s、6H)、3.69−3.88(m、4H)、3.98−4.10(m、2H)、5.05−5.17(m、2H)、5.48−5.67(m、2H)、5.83−5.99(m、2H)、6.99−7.20(m、4H)、7.22−7.47(m、6H)、12.02−12.47(m、2H);MS(ESI+)m/z1081.4(M+H) + 。 実施例4.58 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.72−0.95(m、12H)1.69(s、1H)1.84−2.11(m、2H)2.20(s、4H)2.97(s、4H)3.09(s、4H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.03(q、J=7.05Hz、6H)5.15(s、2H)5.39(s、2H)5.95(s、2H)6.75(s、2H)6.90(d、J=8.24Hz、2H)7.08(t、2H)7.17(t、J=7.92Hz、2H)7.30(s、2H)7.48(s、2H)7.66(s、2H)7.92(s、2H)12.09(s、2H);MS(ESI+)m/z1028.4、(ESI−)m/z1026.4(M−H) − 。 実施例4.59 メチル{(2S)−1−[(2S,4R)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,4R)−4−フルオロ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76(m、16H)0.89(m、3H)1.45(m、5H)1.70(m、2H)1.85(m、1H)2.76(d、2H)3.17(d、J=5.10Hz、2H)3.53(s、6H)3.87−4.13(m、4H)4.31(m、1H)5.17(d、2H)5.36(m、3H)5.57(s、1H)5.89(d、2H)7.09(m、2H)7.18−7.25(m、1H)7.29(m、3H)7.48(m、3H)12.22(s、2H);MS(ESI+)m/z987.4、(ESI−)m/z985.2(M−H) − 。 実施例4.60 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.67−0.93(m、12H)1.99(m、16H)2.18(m、4H)2.87(m、4H)3.53(s、6H)3.56(m、2H)3.74(m、10H)5.11(m、2H)5.53(m、2H)5.90(m、2H)6.60(t、J=4.72Hz、1H)7.04(m、2H)7.32(m、4H)8.33(d、J=4.77Hz、2H)12.14(s、1H)12.22(s、1H);MS(ESI+)m/z1066.4、(ESI−)m/z1064.1(M−H) − 。 実施例4.61 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(5−メチル−2−チエニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−D 6 )δppm0.71−0.98(m、12H)、1.49−2.31(m、18H)、2.42(s、3H)、2.87−3.11(m、J=14.1Hz、5H)、3.59(s、6H)、3.77−3.94(m、J=9.1Hz、4H)、4.05−4.17(m、2H)、5.08−5.26(m、2H)、5.53−5.74(m、2H)、5.89−6.05(m、2H)、6.64(d、J=2.4Hz、1H)、6.68(d、J=3.5Hz、1H)、7.04−7.14(m、1H)、7.16−7.25(m、1H)、7.31−7.53(m、4H)、12.09−12.23(m、1H)、12.26−12.41(m、1H);MS(ESI)m/z1083.3(M+H)。 実施例4.62 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロ−4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO)δ0.84−0.69(m、12H)、0.90−0.84(m、2H)、1.93−1.76(m、7H)、2.00(dd、J=6.8、14.5、8H)、2.23−2.12(m、5H)、3.52(s、6H)、3.87−3.73(m、4H)、4.08−3.97(m、2H)、5.16−5.06(m、2H)、5.65−5.48(m、2H)、5.99−5.86(m、2H)、7.06(d、J=6.7、1H)、7.15(d、J=6.9、1H)、7.31(d、J=7.0、3H)、7.36(d、J=7.7、2H)、7.41(t、J=7.6、4H)、12.19(d、J=44.3、2H)。 MS(ESI)m/z1081(M+H) + 。 実施例5.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 −((エチルイミノ)メチレン)−N 3 ,N 3 −ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.232g、6.43mmol)を加え、混合物を環境温度で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。 EtOAc層を飽和NaHCO 3水溶液、H 2 Oおよび飽和NaClで洗浄した。 有機層を3−メルカプトプロピルシリカで1時間処理し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮して黄色泡状物(2.74g)を得た。 2%から5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行う120gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物1.7g(61%)を黄色粉末として得た。 標題化合物をさらに、アセトニトリルからの再結晶によって精製することができる。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.73−0.91(m、12H)1.60−1.74(m、6H)1.86−2.04(m、6H)2.17−2.30(m、4H)2.52−2.53(m、4H)2.84−3.02(m、4H)3.52−3.56(m、6H)3.78−3.87(m、3H)4.00−4.12(m、2H)5.10−5.18(m、2H)5.32−5.42(m、2H)5.88−5.95(m、2H)7.05−7.33(m、11H)7.41(d、J=8.24Hz、1H)7.50(d、J=8.35Hz、1H)11.97−12.30(m、2H);MS(ESI+)m/z1027(M+H) + 。 実施例5.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4,4−ジフェニルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 −((エチルイミノ)メチレン)−N 3 ,N 3 −ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.234g、1.220mmol)を加え、混合物を環境温度で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。 有機溶液を飽和NaHCO 3 、H 2 Oおよび飽和NaClの順で洗浄した。 有機層を3−メルカプトプロピルシリカで1時間処理し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮して黄色泡状物を得た。 2%から7%メタノール/CH 2 Cl 2で溶離を行う24gシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、HPLCによる純度90%の取得物を得た。 選択された分画について2%から5%メタノール/CH 2 Cl 2で溶離を行う12gシリカカートリッジでの2回目のクロマトグラフィーを行って、標題化合物をクリーム色固体として得た(100mg、17%)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.91(m、12H)1.68(d、J=4.01Hz、2H)1.85−2.07(m、6H)2.19(s、4H)2.38(s、4H)2.86(s、4H)3.54(s、6H)3.82(s、4H)4.06(t、J=8.35Hz、2H)5.10−5.17(m、2H)5.34(d、J=7.16Hz、2H)5.85(d、J=12.79Hz、2H)6.84−7.54(m、20H)12.06(d、J=18.98Hz、2H);MS(ESI+)m/z1103(M+H) + 。 実施例5.3 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm1.03(dd、J=18.22、6.18Hz、6H)1.63−1.72(m、6H)1.99−2.08(m、6H)2.15−2.26(m、6H)2.87−3.00(m、2H)3.10(s、3H)3.15(s、3H)3.17−3.20(m、1H)3.43−3.52(m、2H)3.54(s、6H)3.79−3.89(m、4H)4.25−4.30(m、2H)5.11−5.18(m、2H)5.35−5.42(m、2H)5.87−5.95(m、2H)7.09(t、J=8.19Hz、2H)7.12−7.32(m、9H)7.41(d、J=8.35Hz、1H)7.49(d、J=8.78Hz、1H)12.03(s、1H)12.10(s、1H);MS(ESI+)m/z1059.4(M+H) + 。 実施例5.4 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3,3−ジメチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.89(d、J=13.88Hz、18H)1.61−1.73(m、8H)1.95−2.08(m、4H)2.15−2.24(m、6H)2.86−3.02(m、4H)3.55(s、6H)3.78−3.85(m、4H)4.23(dd、J=8.89、4.66Hz、2H)5.13−5.22(m、2H)5.33−5.43(m、2H)5.92(dd、J=12.85、2.98Hz、2H)7.05−7.18(m、4H)7.20−7.29(m、5H)7.33(s、1H)7.42(d、J=8.13Hz、1H)7.49(d、J=8.46Hz、1H)12.05(d、J=1.63Hz、1H)12.09(d、J=1.30Hz、1H);MS(ESI+)m/z1055.4(M+H) + 。 実施例5.5 メチル{(2S)−1−[(2S,4R)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,4R)−4−メトキシ−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.71−0.84(m、12H)1.35−1.49(m、8H)1.69(d、J=5.42Hz、2H)1.83−1.94(m、2H)2.22−2.32(m、4H)2.76(s、4H)3.29(s、6H)3.54(s、6H)3.87(dd、J=11.11、3.85Hz、2H)4.03(q、J=7.05Hz、4H)4.21(s、2H)5.02−5.15(m、2H)5.36(d、J=3.25Hz、2H)5.84−5.94(m、2H)7.04−7.11(m、2H)7.19(s、1H)7.27−7.34(m、3H)7.41(d、J=8.24Hz、1H)7.48(d、J=8.24Hz、1H)12.13(s、1H)12.19(s、1H);MS(ESI+)m/z1011.6(M+H) + 。 実施例5.6 ジメチル({(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソエタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80−1.12(m、8H)1.36−1.70(m、24H)1.98(d、J=4.45Hz、4H)2.15−2.25(m、4H)2.75(s、4H)3.52(s、6H)3.81(d、J=2.39Hz、4H)4.08(q、J=8.57Hz、2H)5.14(d、J=4.23Hz、2H)5.36(d、J=3.58Hz、2H)5.82−5.93(m、2H)7.10(dd、J=13.93、8.30Hz、2H)7.15−7.28(m、4H)7.42(d、J=7.37Hz、1H)7.48(dd、J=8.35、1.84Hz、1H)12.00(s、1H)12.16(s、1H);MS(ESI+)m/z1031.4(M+H) + 。 実施例5.7 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−[4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.50(q、J=11.9、1H)、0.97−0.64(m、18H)、1.32−1.20(m、2H)、1.81−1.46(m、5H)、2.09−1.80(m、6H)、2.32−2.13(m、5H)、2.75(dd、J=10.0、40.2、2H)、3.18−3.05(m、1H)、3.54(s、6H)、3.82(s、4H)、4.14−3.95(m、2H)、5.14(s、2H)、5.36(d、J=7.2、2H)、5.88(d、J=12.8、2H)、7.14−7.02(m、2H)、7.19(s、1H)、7.33−7.23(m、3H)、7.41(d、J=8.2、1H)、7.49(d、J=8.2、1H)、12.37−11.98(m、2H);MS(ESI+)m/z979(M+H) + 。 実施例5.8 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−{3,5−ジフルオロ−4−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄褐色固体(300mg)を得た。 粗取得物の少量サンプル(50mg)をアセトニトリル2mLおよび0.1%TFA/H 2 O 2mLに溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間の勾配と、次に10分間で100%アセトニトリルとする(10mLずつの分画)溶離を行うRP−C18HPLC(Nova−Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pakカートリッジを搭載したWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液(2mL/管)で処理し、各管を渦撹拌して、TFAを十分に中和し、中和した溶液を250mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。 合わせた有機抽出液を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(18mg)。 50mgずつの注入量を2回で、分取HPLCによって追加の100mgの精製を繰り返した。 上記のような後処理を行って、追加の標題化合物を白色固体として得た(34mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.73−0.90(m、12H)、1.23(s、1H)、1.34−1.49(m、2H)、1.63−1.76(m、4H)、1.83−2.04(m、6H)、2.11−2.25(m、4H)、2.84(m、4H)、3.52(s、6H)、3.81(brs、4H)、4.00−4.09(m、2H)、5.08−5.18(m、2H)、5.28−5.42(m、2H)、5.89(d、J=12.79Hz、2H)、7.06(t、J=7.26Hz、2H)、7.16−7.32(m、4H)、7.39(d、J=8.24Hz、1H)、7.47(d、J=8.13Hz、1H)、12.06(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z1019(M+H) + 。 実施例5.9 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄色固体を得た。 3%CH 3 OH/CH 2 Cl 2で溶離を行うSiO 2フラッシュクロマトグラフィー(Alltech Extract−Clean(商標名)カラム、10g床)によって予備精製して黄色固体を得た(119mg)。 残留物の少量サンプル(50mg)をアセトニトリル2mLおよび0.1%TFA/H 2 O2mLに溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間勾配、次に10分間で100%アセトニトリルとする(10mLずつの分画)溶離を行うRP−C18 HPLC(Nova−Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジを搭載したWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液(2mL/管)で処理し、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、溶液を250mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 残った取得物69mgを、上記で記載の分取HPLCによって精製した。 純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和NaHCO 3水溶液で処理し、同じ250mL丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。 合わせた有機抽出液を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して標題化合物を白色固体として得た(56mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.68−0.93(m、22H)、1.09−1.25(m、2H)、1.53(d、J=11.93Hz、2H)、1.63−1.75(m、2H)、1.80−2.08(m、7H)、2.12−2.27(m、4H)、2.71−2.91(m、5H)、3.54(s、6H)、3.82(brs、4H)、4.06(t、J=8.35Hz、2H)、5.09−5.19(m、2H)、5.30−5.44(m、2H)、5.89(d、J=12.69Hz、2H)、7.02−7.11(m、2H)、7.17−7.32(m、4H)、7.40(d、J=8.24Hz、1H)、7.49(d、J=8.13Hz、1H)、12.07(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z1007(M+H) + 。 実施例5.10 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄褐色固体を得た。 3%から4%CH 3 OH/CH 2 Cl 2の段階的勾配で溶離を行うSiO 2フラッシュクロマトグラフィー(3.8cm×15cm)による精製によって、標題化合物を固体として得た(115mg)。 少量サンプル(50mg)をアセトニトリル1.5mLおよび0.1%TFA/H 2 O 1.5mLに溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間勾配、次に10分間で100%アセトニトリルまとする(10mLずつの分画)溶離を行うRP−C18 HPLC(Nova−Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジを搭載したWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液(2mL/管)で処理し、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、溶液を250mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルを減圧下での濃縮によって除去した。 残った水相をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。 合わせた有機抽出液を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(33mg)。 残った低純度生成物65mg(シリカゲルカラムから)を、上記で記載のRP−C18分取HPLCによって精製して、追加の標題化合物を白色固体として得た(33mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.91(m、12H)、0.87(s、6H)、1.21−1.35(m、4H)、1.63−1.77(m、2H)、1.81−2.09(m、6H)、2.11−2.29(m、4H)、2.49−2.59(m、2H)、2.76(s、4H)、3.54(s、6H)、3.82(brs、4H)、4.06(t、J=8.46Hz、2H)、5.09−5.22(m、2H)、5.30−5.44(m、2H)、5.89(d、J=12.79Hz、2H)、7.03−7.11(m、2H)、7.17−7.32(m、4H)、7.41(d、J=8.13Hz、1H)、7.49(d、J=8.02Hz、1H)、12.07(2個のs、2H);(ESI+)m/z979(M+H) + ;MS(ESI−)m/z977(M−H) − 。 実施例5.11 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(6−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して黄色固体を得た。 3%CH 3 OH/CH 2 Cl 2で溶離を行うSiO 2フラッシュクロマトグラフィー(Alltech Extract−Clean(商標名)カラム、10g床)による予備精製によって、ベージュ固体(172mg)を得た。 少量サンプル(50mg)をアセトニトリル1.5mLおよび0.1%TFA含有H 2 O 1.5mLに溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間勾配、次に10分間で100%アセトニトリルとする(10mLずつの分画)溶離を行うRP−C18 HPLC(Nova−Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジ搭載のWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液(2mL/管)で処理し、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、溶液を250mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 二つの追加の50mgロットを、上記で記載の分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和NaHCO 3水溶液で処理し、同じ250mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルを減圧下での濃縮によって除去し、残った水相をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。 合わせた有機相を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、濃縮しロータリーエバポレータによって標題化合物を白色固体として得た(42mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.22(s、4H)、0.72−0.93(m、12H)、1.21−1.36(m、5H)、1.61−1.78(m、2H)、1.83−2.08(m、7H)、2.13−2.27(m、4H)、2.81(brs、4H)、3.53(s、6H)、3.82(brs、4H)、4.06(t、J=8.40Hz、2H)、5.10−5.19(m、2H)、5.29−5.45(m、2H)、5.90(d、J=12.79Hz、2H)、7.02−7.32(m、6H)、7.41(d、J=8.24Hz、1H)、7.49(d、J=8.24Hz、1H)、12.07(2個のs、2H);MS(ESI+)m/z977(M+H) + 。 実施例5.12 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(3−アザスピロ[5.5]ウンデク−3−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮してベージュ泡状物を得た。 粗取得物を、4%CH 3 OH/CH 2 Cl 2で溶離を行うSiO 2フラッシュクロマトグラフィー(3.8cm×15cm)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(82mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.72−0.93(m、12H)、1.22−1.41(m、15H)、1.63−1.74(m、2H)、1.80−2.07(m、7H)、2.12−2.27(m、4H)、2.75(s、4H)、3.54(s、6H)、3.82(s、4H)、4.06(t、J=8.40Hz、2H)、5.14(d、J=1.19Hz、2H)、5.27−5.42(m、2H)、5.88(d、J=12.69Hz、2H)、7.03−7.11(m、2H)、7.20(s、1H)、7.29(d、J=5.96Hz、3H)、7.40(d、J=8.24Hz、1H)、7.49(d、J=8.24Hz、1H)、12.07(m、2H);MS(ESI+)m/z1019(M+H) + 、(ESI−)m/z1017(M−H) − 。 実施例5.13 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、緑色様黄色固体を得た。 その固体を4%CH 3 OH/CH 2 Cl 2で溶離を行うSiO 2フラッシュクロマトグラフィー(3.8cm×15cm)によって精製して、オフホワイト固体を得た(104mg)。 少量サンプル(52mg)をアセトニトリル(2mL)および0.1%TFA/H 2 O(2mL)に溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間勾配、次に10分間で100%アセトニトリルとする(10mLずつの分画)溶離を行うRP−C18HPLC(Nova−Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジ搭載のWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液(2mL/管)で処理し、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、溶液を500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 残った取得物52mgを、上記で記載の分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記で記載のように飽和NaHCO 3水溶液で処理した。 生成物含有分画を、同じ500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去した。 残った水相をEtOAcで抽出した(50mLで2回)。 合わせた有機相を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(88mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.75−0.92(m、12H)、1.61−2.08(m、8H)、2.11−2.26(m、3H)、2.57(s、2H)、3.54(s、6H)、3.83(s、4H)、4.07(t、J=8.29Hz、2H)、4.26−4.43(m、4H)、5.10−5.23(m、2H)、5.33−5.50(m、2H)、5.99(d、J=12.79Hz、2H)、7.09(t、J=6.83Hz、2H)、7.20(s、4H)、7.22−7.37(m、4H)、7.42(d、J=8.24Hz、1H)、7.50(d、J=8.13Hz、1H)、12.09(m、2H);MS(ESI+)m/z985(M+H) + 、(ESI−)m/z983(M−H) − 。 実施例5.14 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート パートA パートB 実施例5.15 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニル−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート パートA パートB 実施例6.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{5−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
2 Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na 2 SO 4 )、濾過し、濃縮した。 生成物を、逆相HPLCクロマトグラフィー(5%から100%CH 3 CN/0.1%TFA−H 2 O)によって精製し、所望の分画をNaHCO 3水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、脱水し、濾過し、溶媒溶媒留去して、標題化合物を得た(6.7mg、7.2μmol、18%)。 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.48(m、1H)10.25(m、1H)7.39(m、1H)7.14(m、1H)6.98(m、3H)6.29(m、1H)5.54(brs、1H)5.34(brs、4H)4.31(m、1H)3.82(m、2H)3.70(s、6H)3.51−3.65(m、2H)3.03(brs、2H)2.51(brs、2H)2.23−2.40(m、2H)2.14(m、4H)1.95(m、4H)1.27(m、2H)1.09−1.23(m、9H)1.07(m、3H)0.87(m、9H)0.67−0.79(m、2H);MS(ESI)m/z924(M+H) + 。 実施例6.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{5−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm11.62(s、1H)11.37(s、1H)7.45−7.55(m、3H)7.36(d、1H)7.04(d、2H)6.92(d、1H)6.77(d、1H)6.41(d、2H)5.36−5.40(m、2H)5.33(m、1H)5.07(t、1H)3.98−4.07(m、1H)3.93(m、1H)3.74−3.86(m、2H)3.72(m、1H)3.59(m、2H)2.80(m、1H)2.50(s、6H)2.32(s、4H)1.86−2.27(m、7H)1.78(m、1H)1.17(s、9H)0.86−1.01(m、9H);MS(ESI)m/z924(M+H) + 。 実施例6.1の方法にほぼ従って、適切な列記の中間体アミンから、下記の実施例化合物6.3から6.11を製造することができる。 中間体アミン類 実施例6.3 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{7−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.41−10.64(m、2H)6.84−7.06(m、6H)6.25−6.36(m、2H)5.55−5.68(m、1H)5.25−5.46(m、4H)4.27−4.40(m、1H)3.79−3.92(m、2H)3.71(s、6H)3.56−3.67(m、2H)3.03−3.27(m、2H)1.83−2.66(m、10H)1.14(s、9H)0.77−1.31(m、14H);MS(ESI)m/z924(M+H) + 。 実施例6.4 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{7−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−4−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.54−10.71(m、2H)7.54−7.68(m、2H)7.00−7.21(m、4H)6.43−6.54(m、2H)5.27−5.50(m、4H)5.20(brs、2H)4.29−4.42(m、1H)3.80−3.94(m、2H)3.71(s、6H)3.59−3.69(m、2H)3.04−3.29(m、2H)1.86−2.66(m、10H)1.18(s、9H)0.79−1.33(m、14H);MS(ESI)m/z924(M+H) + 。 実施例6.5 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{4−クロロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δ12.70(s、0H)、12.39(s、1H)、8.07(s、1H)、7.32(dd、J=26.1、8.1、3H)、6.91(d、J=37.0、4H)、6.08(d、J=7.9、1H)、5.64(s、1H)、5.17(s、1H)、4.66(s、1H)、4.10(d、J=5.2、1H)、3.86(s、3H)、3.52(d、J=14.1、6H)、3.17(d、J=5.2、1H)、2.30−2.10(m、2H)、2.00(s、4H)、1.77(s、1H)、1.23(s、1H)、1.18−1.01(m、9H)、1.01−0.72(m、11H);MS(APCI+)m/z958.76(M+H) + 。 実施例6.6 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{4−クロロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δ12.45(s、1H)、8.06(d、J=3.3、1H)、7.68(d、J=8.6、2H)、7.48(t、J=12.5、2H)、7.31(d、J=8.2、2H)、7.00(d、J=8.1、2H)、6.20(d、J=8.7、2H)、5.16(d、J=32.0、4H)、4.66(s、1H)、4.11(s、1H)、3.88(s、3H)、3.56(d、J=8.1、6H)、2.30−2.09(m、5H)、2.02(s、7H)、1.80(s、2H)、1.23(s、2H)、1.09(s、9H)、1.00−0.78(m、12H);MS(APCI+)m/z958.64(M+H) + 。 実施例6.7 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )dppm0.78−1.05(m、14H)、1.06(s、9H)、1.86−2.06(m、8H)、2.09−2.31(m、4H)、2.58−2.72(m、6H)、3.54(s、6H)、3.79−3.93(m、4H)、4.02−4.17(m、2H)、5.11−5.23(m、2H)、5.42−5.51(m、2H)、6.02−6.12(m、2H)、6.71−6.83(m、2H)、6.83−6.96(m、2H)、7.04−7.19(m、2H)、7.24−7.35(m、2H)、11.84−12.26(m、2H)。 実施例6.8 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )dppm0.79−1.06(m、12H)、1.23(s、9H)、1.87−2.31(m、J=30.69Hz、12H)、2.58−2.65(m、J=3.25Hz、6H)、3.55(s、6H)、3.81−3.96(m、4H)、4.01−4.19(m、2H)、4.92(s、2H)、5.12−5.26(m、2H)、6.14−6.26(m、2H)、6.86−7.02(m、2H)、7.22−7.39(m、4H)、7.57−7.79(m、2H)、11.90−12.32(m、2H);MS(ESI)m/z=916.4(M+H) + 。 実施例6.9 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(6−フルオロ−5−{(2R,5R)−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1−[3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.21−10.67(m、2H)6.55−7.99(m、6H)5.95−6.14(m、1H)5.19−5.56(m、6H)4.25−4.39(m、1H)3.77−3.92(m、2H)3.70(s、6H)3.42−3.76(m、3H)2.95−3.17(m、2H)2.64−2.95(m、2H)2.43−2.64(m、1H)1.78−2.42(m、11H)0.62−1.78(m、18H);MS(ESI)m/z969(M+H) + 。 実施例6.10 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
2 Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO 4 )、濾過し、濃縮した。 粗取得物を1:1CH 3 CN:0.1%TFA/H 2 Oに溶かし、HPLC(C18、0%から100%CH 3 CN/0.1%TFA/H 2 O)によって精製した。 生成物を含有する分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、EtOAcで抽出した。 有機層を脱水し(MgSO 4 )、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(43.3mg、0.044mmol、収率46.1%)。 標題化合物は、上記の一般手順12Cに従っても製造することができる。 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.25−10.70(m、2H)6.83−7.53(m、4H)5.70−5.91(m、2H)5.20−5.52(m、4H)4.21−4.42(m、2H)3.70(s、6H)3.53−3.94(m、6H)1.75−3.17(m、16H)0.63−1.74(m、18H);MS(ESI)m/z987(M+H) + 。 実施例6.11 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm10.54(brs、2H)7.09−7.33(m、9H)5.77−5.92(m、2H)5.23−5.52(m、4H)4.24−4.39(m、2H)3.79−3.91(m、2H)3.70(s、6H)3.55−3.67(m、2H)2.92−3.21(m、5H)1.73−2.65(m、10H)0.97−1.74(m、8H)0.76−0.96(m、12H);MS(ESI)m/z1063(M+H) + 。 実施例6.12 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(6−アザスピロ[2.5]オクト−6−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−{6−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
2 Cl 2 (1mL)に溶かし、EDAC(63.2mg、0.323mmol)を加え、20℃で20分間撹拌した。 得られた溶液を気密注射器によって窒素下に(S)−6,6′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(5−フルオロ−2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール)塩酸塩(91mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.188mL、1.077mmol)の脱水CH 2 Cl 2 (2mL)中溶液に加え、HOBt水和物(49.5mg、0.323mmol)を加え、20℃で1時間撹拌した。 反応液をCH 2 Cl 2 (50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、無水Na 2 SO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、暗黄色泡状物(約140mg)を得た。 低純度取得物70mgをアセトニトリル2mLおよび0.1%TFA/H 2 O 2mLに溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分勾配、次に10分で100%アセトニトリルとする溶離を行うRP−C 18 HPLC(Nova Pak HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジを搭載したWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液で処理し(2mL/管)、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、溶液を500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 残った70mgを上記の分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和NaHCO 3水溶液で処理し、同じ500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をEtOAcで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機抽出液を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物を白色固体として得た(49mg、0.048mmol)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.24(s、4H)、0.68−0.91(m、12H)、1.21−1.35(m、5H)、1.67−2.07(m、9H)、2.13−2.24(m、4H)、2.84(s、4H)、3.53(s、6H)、3.73−3.87(m、4H)、3.99−4.11(m、2H)、5.02−5.23(m、2H)、5.45−5.65(m、2H)、5.81−5.99(m、2H)、7.04(d、J=6.07Hz、1H)、7.14(d、J=6.94Hz、1H)、7.26−7.36(m、3H)、7.41(dd、J=11.06、6.18Hz、1H)、11.73−12.63(m、2H);MS(ESI+)m/z1013(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1011(M−H) − 。 実施例6.13 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
2 Cl 2 (1mL)に溶かした。 EDAC(67.1mg、0.343mmol)を加え、混合物を20℃で20分間撹拌した。 得られた溶液を、窒素下に(S)−6,6′−((2R,5R)−1−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(5−フルオロ−2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール)塩酸塩(100mg)およびジイソプロピルアミン(0.200mL、1.143mmol)の脱水CH 2 Cl 2 (2mL)中溶液に加えた。 HOBt水和物(52.5mg、0.343mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。 反応液をCH 2 Cl 2 (50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、無水Na 2 SO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し暗黄色泡状物(140mg)を得た。 粗取得物(70mg)をアセトニトリル(2mL)および0.1%TFA/H 2 O(2mL)に溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間勾配、次に10分間で100%アセトニトリルとする溶離を行うRP−C 18 HPLC(Nova−Pak(登録商標)HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジを搭載したWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液で処理し(2mL/管)、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、分画を500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 残った取得物70mgを上記で記載の分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和NaHCO 3水溶液で処理し、同じ500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をEtOAcで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機抽出液を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物を白色固体として得た(62mg、0.057mmol)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80(s、9H)、0.92(d、J=6.07Hz、2H)、0.98−1.09(m、4H)、1.12−1.22(m、2H)、1.44−1.63(m、3H)、1.65−1.89(m、3H)、1.91−2.10(m、4H)、2.11−2.28(m、4H)、2.73−2.92(m、4H)、3.04(d、J=1.73Hz、2H)、3.13(s、3H)、3.25(d、J=3.47Hz、1H)、3.41−3.50(m、3H)、3.53(s、6H)、3.72−3.92(m、4H)、4.25(q、J=7.99Hz、2H)、5.02−5.17(m、2H)、5.46−5.63(m、2H)、5.79−6.00(m、2H)、7.02(d、J=6.72Hz、1H)、7.08−7.18(m、2H)、7.24(d、J=8.02Hz、1H)、7.33(dd、J=10.36、4.50Hz、1H)、7.40(dd、J=11.22、6.23Hz、1H)、11.84−12.63(m、2H);MS(ESI+)m/z1075(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1073(M−H) − 。 実施例6.14 ジメチル({(2R,5R)−1−[4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−5,2−ジイル)(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(1S)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタン−2,1−ジイル]})ビスカーバメート
2 Cl 2 (1mL)に溶かした。 EDAC(67.1mg、0.343mmol)を加え、混合物を20℃で20分間撹拌した。 得られた溶液を、窒素下に(S)−6,6′−((2R,5R)−1−(4−(4−tert−ブチルピペリジン−1−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(5−フルオロ−2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール)塩酸塩(100mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.200mL、1.143mmol)の脱水CH 2 Cl 2 (2mL)中溶液に加えた。 HOBt水和物(52.5mg、0.343mmol)を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。 反応液をCH 2 Cl 2 (50mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、無水Na 2 SO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して暗黄色固体を得た(210mg)。 純度の低い取得物(70mg)をアセトニトリル2mLおよび0.1%TFA/H 2 O 2mLに溶かし、20mL/分で95:5 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルから25:75 0.1%TFA含有H 2 O/アセトニトリルの30分間勾配、次に10分間で100%アセトニトリルとする溶離を行うRP−C 18 HPLC(Nova−Pak(登録商標)HR C18 6μm 40×100mm Prep Pak カートリッジを搭載したWaters Prep LC、40mmモジュール)によって精製した。 純粋な分画を飽和NaHCO 3水溶液(2mL/管)で処理し、各管を渦撹拌してTFAを十分に中和し、分画を500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 残った取得物を上記で記載の分取HPLCによって2回の70mg注入で精製し、純粋な生成物を含む分画を上記のように飽和NaHCO 3水溶液で処理し、同じ500mリットル丸底フラスコ中で合わせた。 アセトニトリルをロータリーエバポレータによって除去し、残った水相をEtOAcで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機抽出液を無水MgSO 4で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、生成物を白色固体として得た(69mg、0.060mmol)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.80(s、9H)、0.89−1.01(m、1H)、1.07−1.38(m、7H)、1.39−1.63(m、6H)、1.67−1.91(m、5H)、1.92−2.05(m、4H)、2.10−2.26(m、4H)、2.71−2.95(m、5H)、2.96−3.25(m、3H)、3.52(s、6H)、3.62−3.92(m、8H)、4.06−4.23(m、2H)、5.10(t、J=6.23Hz、2H)、5.39−5.65(m、2H)、5.77−5.99(m、2H)、7.01(d、J=6.72Hz、1H)、7.07(d、J=7.05Hz、1H)、7.28−7.49(m、4H)、11.78−12.42(m、2H);MS(ESI+)m/z1127(M+H) + ;MS(ESI−)m/z1125(M−H) − 。 実施例6.15 メチル{(2S,3R)−1−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}フェニル)−5−(6−フルオロ−2−{(2S)−1−[N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)ピロリジン−2−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm7.56(m、2H)、7.48(d、J=8.8Hz、2H)、7.34(m、2H)、7.18(m、2H)、7.04(d、J=8.6Hz、2H)、5.97(m、2H)、5.62(m、2H)、5.17(m、2H)、4.28(m、2H)、3.82(m、2H)、3.60(m、2H)、3.54(s、6H)、3.25(m、8H)、3.17(s、6H)、2.99(m、4H)、2.05(m、12H)、1.25(m、6H);MS(ESI)m/z1164(M+H) + 。 実施例6.16 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−{6−[(2R,5R)−1−{4−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3,5−ジフルオロフェニル}−5−{5−フルオロ−2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}ピロリジン−2−イル]−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート
3 30mLで洗浄した。 層を分離し、水層を追加のEtOAc 50mLで抽出した。 合わせた有機抽出液を10%NaClで洗浄し、無水Na 2 SO 4 (固体)で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去したところ、褐色油状残留物が残った。 残留物を、CH 2 Cl 2 /CH 3 OHの13分間かけての99/1から95/5、次に8分間かけての95/5から90/10の勾配で溶離を行う12gシリカゲルカラムで精製した。 生成物を含む分画を合わせ、15分かけてのCH 2 Cl 2 /CH 3 OH、98/2から90/10の勾配で溶離する12g goldカラムで再精製した。 分画を減圧下に濃縮したところ、標題化合物としての明褐色固体が残った(50.3mg)。 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.82(m、12H)1.99(m、9H)2.18(m、2H)2.95(m、4H)3.05−3.17(m、5H)3.53(s、6H)3.79(m、4H)3.95−4.11(m、4H)5.11(m、2H)5.55(m、2H)5.91(m、2H)7.01(m、5H)7.29(m、4H)12.14(m、2H);MS(ESI+)m/z1100.3、(ESI−)m/z1098.3(M−H) − 。 実施例7.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)−1H−ピロール−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 実施例7.1A 2−(4−ブロモフェニルアミノ)−2−(4−tert−ブチルフェニル)アセトニトリル
1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm7.49(m、4H)、7.37(d、J=8.7Hz、2H)、6.66(d、J=8.8Hz、2H)、5.34(d、J=8.1Hz、1H)、4.02(d、J=8.0Hz、1H)、1.34(s、9H)。 実施例7.1B (E)−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エン−1−オール
実施例7.1C (E)−3−(4−ブロモフェニル)アクリルアルデヒド
1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm9.62(d、J=7.6Hz、1H)、7.57(d、J=8.5Hz、2H)、7.42(m、3H)、6.70(dd、J=15.9、7.6Hz、1H)。 実施例7.1D 1,3−ビス(4−ブロモフェニル)−2−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール
1 H NMR(400MHz、CDCl 3 )δppm7.37(m、3H)、7.32(d、J=8.5、2H)、7.21(d、J=8.4Hz、2H)、7.06(d、J=8.3Hz、2H)、6.93(m、4H)、6.51(dd、J=2.9Hz、1H)、1.29(s、9H)。 実施例7.1E 2−(4−tert−ブチルフェニル)−1,3−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1H−ピロール
実施例7.1F (2S,2′S)−2,2′−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−1,3−ジイル]ビス(ベンゼン−4,1−ジイル−1H−イミダゾール−4,2−ジイル)}ジピロリジン−1−カルボン酸ジ−tert−ブチル(ACD Name v12)
+ 。 実施例7.1G 4,4′−{[2−(4−tert−ブチルフェニル)−1H−ピロール−1,3−ジイル]ジベンゼン−4,1−ジイル}ビス{2−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール}(ACD Name v12)
+ 。 実施例7.1H 実施例8 ジメチル({(2S)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2,5−ジイル}ビス{4,1−フェニレンカルバモイル(2S)ピロリジン−2,1−ジイル[(2S)−3−メチル−1−オキソブタン−1,2−ジイル]})ビスカーバメート 実施例8A 1−(4−((2S,5S)−2,5−ビス(4−ニトロフェニル)ピロリジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4−フェニルピペリジン
+ 。 実施例8B 4,4′−((2S,5S)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ジアニリン
+ 。 実施例8C (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−((2S,5S)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザネジル)ビス(オキソメチレン)ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
+ 。 実施例8D (2S,2′S)−N,N′−(4,4′−((2S,5S)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ジピロリジン−2−カルボキサミド
+ 。 実施例8E 実施例9 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(4−{4−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−(4−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−4−イル}フェニル)ピロリジン−2−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 実施例9A 1−(4−((2R,5R)−2,5−ビス(4−ブロモフェニル)ピロリジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4−フェニルピペリジン
+ 。 実施例9B 1−(4−((2R,5R)−2,5−ビス(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピロリジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4−フェニルピペリジン
+ 。 実施例9C (2S,2′S)−2,2′−(4,4′−(4,4′−((2R,5R)−1−(3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(1H−イミダゾール−4,2−ジイル))ジピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
+ 。 実施例9D 1−(4−((2R,5R)−2,5−ビス(4−(2−((S)−ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−1−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4−フェニルピペリジン
+ 。 実施例9E 一般手順11Cの生成物から、(1)(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸とのカップリングの段階;(2)1個のBoc保護基の脱離の段階;および(3)第2の選択されたカーバメート保護アミノ酸とのカップリングの段階によって、実施例10.1および10.2の化合物を得ることができる。 実施例10.1 メチル[(1S)−2−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,3aS,6aS)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.70−0.91(m、6H)1.10−1.27(m、2H)1.34−1.49(m、8H)1.50−1.64(m、4H)1.65−1.81(m、4H)1.84−2.03(m、6H)2.05−2.18(m、4H)2.36−2.46(m、4H)2.72−2.86(m、6H)3.02−3.21(m、2H)3.54(s、6H)3.70−3.89(m、2H)3.97−4.17(m、2H)4.72−4.86(m、2H)5.07−5.20(m、2H)5.32−5.43(m、2H)5.84−5.94(m、2H)7.07(t、J=10.08Hz、2H)7.17−7.27(m、2H)7.30−7.56(m、4H)11.92−11.99(m、1H)12.03−12.13(m、1H);MS(ESI+)m/z1073.4(M+H) + 。 実施例10.2 メチル{(2S,3R)−1−[(2S,3aS,6aS)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S,3aS,6aS)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1(2H)−イル]−3−メトキシ−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.70−0.89(m、6H)0.99(ddd、J=34.43、6.29、3.31Hz、3H)1.35−1.48(m、6H)1.50−1.63(m、4H)1.66−1.80(m、6H)1.83−2.00(m、6H)2.05−2.16(m、4H)2.72−2.83(m、4H)3.17(s、3H)3.21−3.28(m、4H)3.54(s、6H)4.02(t、J=7.48Hz、1H)4.20−4.30(m、1H)4.80(t、J=7.97Hz、2H)5.08−5.17(m、2H)5.32−5.43(m、2H)5.83−5.94(m、2H)7.05(dd、J=8.24、1.30Hz、2H)7.21(s、1H)7.30(d、J=3.14Hz、1H)7.40(d、J=7.92Hz、1H)7.45−7.56(m、3H)11.99(dd、J=9.87、1.63Hz、1H)12.04−12.13(m、1H);MS(ESI+)m/z1047.5(M+H) + 。 一般手順8B実施例1Bの生成物(モノ置換)から、(1)適切な第2のアミドとのバックワルド反応(一般手順8参照)の段階;(2)ニトロ還元(一般手順9参照)の段階;および(3)環化(一般手順10参照)の段階によって、実施例11.1および11.2の化合物を得ることができる。 実施例11.1 メチル[(1S)−2−[(2S)−2−{5−[(2R,5R)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]−5−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}ピロリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.74−0.91(m、6H)1.44−1.56(m、2H)1.62−1.75(m、6H)1.82−1.95(m、2H)1.97−2.07(m、4H)2.16−2.26(m、4H)2.87−3.16(m、7H)3.43−3.50(m、2H)3.53(s、6H)3.58−3.66(m、2H)3.70−3.78(m、2H)3.80−3.89(m、4H)4.06(t、J=8.51Hz、2H)5.11−5.19(m、2H)5.33−5.43(m、2H)5.86−5.95(m、2H)7.06−7.11(m、2H)7.12−7.37(m、9H)7.42(dd、J=7.92、1.73Hz、1H)7.46−7.53(m、1H)12.04−12.20(m、2H);MS(ESI+)m/z1069.4(M+H) + 。 実施例11.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{(2R,5R)−5−(2−シクロペンチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[3,5−ジフルオロ−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 1 H NMR(400MHz、DMSO−d 6 )δppm0.76−0.91(m、6H)1.59−1.73(m、10H)1.73−1.80(m、2H)1.83−1.94(m、4H)1.97−2.08(m、4H)2.16−2.24(m、1H)2.86−3.04(m、6H)3.19−3.29(m、1H)3.53(s、3H)3.79−3.87(m、2H)5.11−5.19(m、1H)5.34−5.42(m、2H)5.88−5.95(m、2H)7.03−7.11(m、2H)7.13−7.19(m、2H)7.20−7.27(m、4H)7.28−7.34(m、2H)7.40(dd、J=13.88、8.24Hz、1H)7.50(d、J=8.02Hz、1H)12.05(d、J=10.63Hz、1H)12.12(d、J=3.90Hz、1H);MS(ESI+)m/z869.4(M+H) + 。 実施例12.1 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{3−[1−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(3−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)アゼチジン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 実施例12.1A 実施例12.1B 実施例12.1C 2,2−ビス(3−ブロモフェニル)オキシラン
実施例12.1D 2,2−ビス(3−ブロモフェニル)プロパン−1,3−ジオール
3水溶液(10mL)および水(20mL)で洗浄した。 有機層を脱水し、濃縮した。 残留物をEtOH(20mL)に溶かした。 その溶液に、ホルムアルデヒド(15.56mL、209mmol、37%水溶液)およびK 2 CO 3 (1.44g、10.45mmol)を加えた。 混合物を85℃で12時間撹拌した。 冷却して室温とした後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(60mLで4回)。 合わせた有機層を脱水し、濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル約石油エーテル:EtOAc=2:1で溶離)によって精製して、2,2−ビス(3−ブロモフェニル)プロパン−1,3−ジオール4.6gを得た(11.9mmol、2段階後に57%)。 LC/MS:[M−18+1]=368。 1 H NMR(CDCl 3 )、400MHz:δ2.53(brs、2H)、2.41(s、4H)、7.09−7.20(m、4H)、7.36−7.40(m、4H)。 実施例12.1E ジメタンスルホン酸2,2−ビス(3−ブロモフェニル)プロパン−1,3−ジイル
3 N(17.3mL、124mmol)を加えて、橙赤色溶液を得た。 反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に40℃で8時間撹拌した。 反応液をNH 4 Cl水溶液(80mL)で洗浄した。 水層をジクロロメタンで抽出した(50mLで3回)。 合わせた有機層を脱水し、濃縮した。 残留物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル:EtOAc=2:1)によって精製して、標題化合物3.2gを得た(5.9mmol、38%)。 LC/MS:[M+18]=560。 1 H NMR(CDCl 3 )、400MHz:δ2.93(s、6H)、4.49(s、4H)、7.15−7.48(m、8H)。 実施例12.1F メタンスルホン酸3−アジド−2,2−ビス(3−ブロモフェニル)プロピル
2下に、ジメタンスルホン酸2,2−ビス(3−ブロモフェニル)プロパン−1,3−ジイル(3.6g、6.64mmol)のDMPU(25mL、207mmol)中溶液にNaN 3 (0.52g、7.97mmol)を撹拌しながら加えた。 混合物を加熱して110℃として5時間経過させた。 冷却して室温とした後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mLで2回)およびブライン(25mL)で洗浄し、脱水し、濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離)によって精製して、標題化合物1.3g(2.66mmol、40%)を得た。 LC/MS:[M+18]=507. 1 H NMR(CDCl 3 )、400MHz:δ2.83(s、3H)、4.07(s、2H)、4.77(s、2H)、7.07−7.09(m、2H)、7.21−7.31(m、4H)、7.44−7.46(m、2H)。 実施例12.1G ホスホン酸ジエチル3,3−ビス(3−ブロモフェニル)アゼチジン−1−イル
2下に、メタンスルホン酸3−アジド−2,2−ビス(3−ブロモフェニル)プロピル(1.3g、2.66mmol)の脱水トルエン(10mL)および脱水THF(5mL)中溶液に、25℃でトリエチルホスファイト(0.49mL、2.79mmol)を加えた。 混合物を18時間撹拌した。 乾燥容器中、反応液をロータリーエバポレータによって濃縮した。 残留物を真空乾燥し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。 N 2下に、粗トリエチルホスホルイミデートを脱水m−キシレン(5mL)に溶かし、150℃の油浴で12時間加熱した。 冷却して室温とした後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去して(真空ポンプで支援)、粘稠明橙赤色油状物を得て、それを分取TLC(EtOAc:ジクロロメタン=1:5で溶離)によって精製して、ホスホン酸ジエチル3,3−ビス(3−ブロモフェニル)アゼチジン−1−イル960mgを得た(1.9mmol、2段階後に71%)。 LC/MS:[M+1]=504. 1 H NMR(CDCl 3 )、400MHz:δ1.25−1.36(m、6H)、4.05−4.39(m、4H)、4.40(d、2H、J=5.2Hz)、7.09−7.11(m、2H)、7.20−7.27(m、2H)、7.40−7.42(m、4H)。 実施例12.1H 3,3−ビス(3−ブロモフェニル)アゼチジン
2下に、ホスホン酸ジエチル3,3−ビス(3−ブロモフェニル)アゼチジン−1−イル(960mg、1.9mmol)の脱水ジクロロメタン(5mL)中溶液に、TFA(5mL)を加えた。 混合物を20℃で3時間撹拌し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。 残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、NaHCO 3水溶液(30mL)で洗浄した。 有機層を脱水し、濃縮し、標題化合物595mg(1.6mmol、85%)を黄色油状物として得て、それを精製せずに次の段階に直接用いた。 LC/MS:[M+1]=368。 実施例12.1I 3,3−ビス(3−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)アゼチジン
2 (dba) 3 (3.74mg、4.09μmol)およびtert−ブトキシド(18.85mg、0.196mmol)のジオキサン(5mL)中混合物を110℃で12時間撹拌した。 反応液を冷却して室温とした後、水(15mL)およびジクロロメタン(15mL)を加えた。 水相をジクロロメタンで抽出した(15mLで3回)。 合わせた有機層を脱水し、濃縮した。 残留物を分取HPLC(装置:waters 2767 PHW004、カラム:YMC−Triart C18 150×20mm S−5μm。12nm、移動相A:水(0.05%NH 4 HCO 3 )B:ACN勾配95−95%Bで8分、14分で停止、流量(mL/分):20.00、検出波長(nm):214/254、保持時間(分):7.4)によって精製して、標題化合物26mgを得た(0.052mmol、収率31.8%)。 LC/MS:[M+1]=500。 実施例12.1J 1−(4−tert−ブチルフェニル)−3,3−ビス(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アゼチジン
2下に、3,3−ビス(3−ブロモフェニル)−1−(4−tert−ブチルフェニル)アゼチジン(50mg、0.100mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(65.9mg、0.260mmol)、KOAc(58.8mg、0.599mmol)およびPdCl 2 (dppf)−CH 2 Cl 2付加物(20.39mg、0.025mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌した。 冷却して室温とした後、水(15mL)およびジクロロメタン(15mL)を加えた。 水層をジクロロメタンで抽出した(15mLで3回)。 合わせた有機層を脱水し、濃縮した。 残留物をによって精製し分取TLC(ジクロロメタン:ヘキサン=1:1で溶離)によって、標題化合物50mgを得た(0.078mmol、収率78%)。 LC/MS:[M−C 12 H 20 +1]=430;[M−C 6 H 10 +1]=512。 実施例12.1K 実施例12.2 メチル{(2S)−1−[(2S)−2−(5−{3−[3−(3−{2−[(2S)−1−{(2S)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−3−メチルブタノイル}ピロリジン−2−イル]−1H−イミダゾール−5−イル}フェニル)−1−フェニルアゼチジン−3−イル]フェニル}−1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル}カーバメート 実施例12.2A 3,3−ビス(3−ブロモフェニル)−1−フェニルアゼチジン
2 (dba) 3 (12.47mg、0.014mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(62.8mg、0.654mmol)のジオキサン(3mL)中混合物を100℃で12時間撹拌した。 冷却して室温とした後、水(15mL)およびジクロロメタン(15mL)を加えた。 水層をジクロロメタンで抽出した(15mLで3回)。 合わせた有機層を脱水し、濃縮した。 残留物を分取TLC(ジクロロメタン:EtOAc=5:1で溶離)によって精製して、標題化合物140mgを得た(0.31mmol、58%)。 LC/MS:[M+1]=444、保持時間:2.69分。 1 H NMR(CDCl 3 )、400MHz:4.42(s、4H)、6.54(d、2H、J=7.6Hz)、7.09−7.11(m、2H)、6.79(t、1H、J=7.2Hz)、7.17−7.26(m、6H)、7.37−7.45(m、4H)。 実施例12.2B 1−フェニル−3,3−ビス(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アゼチジン
2 (dppf)−CH 2 Cl 2付加物(58.0mg、0.071mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(188mg、0.739mmol)のジオキサン(3mL)中混合物を110℃で2時間撹拌した。 冷却して室温とした後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、NH 4 Cl水溶液(15mL)で洗浄した。 水層をジクロロメタンで抽出した(15mLで3回)。 合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄した。 有機層を脱水し、濃縮した。 粗生成物を分取TLC(ジクロロメタン:ヘキサン=1:2で溶離)によって精製して、標題化合物142mgを得た(0.209mmol、収率73.6%)。 LC/MS:[M+1]=538。 実施例12.2C 本発明はまた、上記実施例に記載の各標題化合物の医薬として許容される塩も想到するものである。 米国特許出願公開番号第2010/0317568号および米国特許出願第12/903,822号および同12/964,027号に開示の全ての実施例も、参照によって本明細書に組み込まれる。 5%FBS存在下にHCV1b−Con1レプリコンアッセイを用いて調べた場合、1.1、1.3、1.5、1.6、1.7、1.8、2.1、2.2、2.4、2.5、2.6、2.9、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、3.1、3.2、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.11、3.12、3.13、3.15、3.17、3.18、3.19、3.20、3.21、3.22、3.23、3.24、3.25、3.26、3.27、3.28、3.29、3.30、3.31、3.32、3.33、3.34、3.35、3.36、3.37、3.38、3.39、3.40、3.41、3,42、3.43、3.44、3.45、3.46、3.47、3.48、3.49、3.50、3.51、3.52、3.53、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、4.10、4.11、4.12、4.13、4.14、4.15、4.16、4.17、4.18、4.19、4.20、4.21、4.22、4.23、4.24、4.26、4.27、4.28、4.29、4.30、4.31、4.32、4.33、4.34、4.35、4.36、4.37、4.38、4.39、4.40、4.41、4.42、4.43、4.44、4.45、4.46、4.47、4.49、4.50、4.51、4.52、4.53、4.54、4.55、4.56、4.57、4.58、4.59、4.60、4.61、4.62、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、5.10、5.11、5.12、5.13、5.14、5.15、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、6.10、6.11、6.12、6.13、6.14、6.15、6.16、7.1、8、9、10.1、10.2、11.1および11.2中の各標題化合物は、約0.1nM未満のEC 50値を示した。 5%FBS存在下にHCV1b−Con1レプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例1.4、2.8、3.3、3.9、3.10、3.16および4.25中の各標題化合物は、約0.1から約1nMのEC 50値を示した。 5%FBS存在下にHCV1b−Con1レプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例2.3、2.7、12.1および12.2中の各標題化合物は、約1から約10nMのEC 50値を示した。 5%FBS存在下にHCV1b−Con1レプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例1.2および3.14の標題化合物は10μMを超えるEC 50値を示した。 ヒト血漿(HP)の非存在下にHCV2a、2b、3aおよび4aレプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例5.1のEC 50値は実施例4.25(約200から500pM)の場合の少なくとも約1/50であり;実施例3.20のEC 50値は実施例4.25の場合の少なくとも約1/15であった。 実施例5.1のAUC値(上記で定義)は、実施例2.9の場合の約30倍であった。 40%HP存在下にHCV1aレプリコンアッセイを用いて調べた場合、L31M、Y93HまたはY93N突然変異体に対する実施例6.1のEC 50値は米国特許出願公開番号第2010/0317568号(米国特許出願第12/813,301号(以下、′301出願と称する)の実施例109の場合(約10から100nM)の少なくとも1/5であり;実施例6.1のAUC値は′301出願の実施例109の場合の約9倍であった。HPの非存在下にHCV2a、2b、3aおよび4aレプリコンアッセイを用いて調べた場合、実施例4.15ならびに′301出願の実施例302のEC 50値は、′301出願の実施例163(約10から50pM)の場合の約1/2から1/4であった。HPの非存在下にHCV2bおよび4aレプリコンアッセイを用いて調べた場合、′301出願の実施例251のEC 50値は′301出願の実施例163の場合の約1/2であった。HPの非存在下にHCV2a、2b、3aおよび4aレプリコンアッセイを用いて調べた場合、′301出願の実施例120のEC 50値は、′301出願の実施例164(約300から1200pM)の場合の少なくとも約1/2であり、′301出願の実施例245、256および271のEC 50値は′301出願の実施例164の場合の少なくとも約1/10であり、実施例245、256および271のAUC値は実施例164の場合の少なくとも約10倍であった。 各化合物の抗HCV活性は、5%FBS存在下にレプリコンにおけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。 ルシフェラーゼレポーター遺伝子は、HCV IRESに代えてポリオウィルスIRESの翻訳制御下にあり、HuH−7細胞をレプリコンの複製を支援するのに用いる。 本発明の化合物の阻害活性は、当業界で公知の各種アッセイを用いて評価することができる。 例えば、二つの安定なサブゲノムレプリコン細胞系を細胞培養における化合物特性決定に用いることができ、一つは遺伝子型1a−H77由来であり、他方は遺伝子型1b−Con1由来であり、それらはそれぞれUniversity of Texas Medical Branch、Galveston、TXまたはApath,LLC、St. Louis、MOから入手される。 レプリコン構築物はバイシストロニックサブゲノムレプリコンであることができる。 遺伝子型Iaレプリコン構築物は、HCVのH77株由来のNS3−NS5Bコード領域(1a−H77)を含む。 そのレプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(Neo)選択可能なマーカーも有する。 FMDV2aプロテアーゼによって分離されたこれら二つのコード領域は、バイシストロニックレプリコン構築物の第1のシストロンを含み、第2のシストロンは適応変異E1202G、K1691R、K2040RおよびS2204Iを伴うNS3−NS5Bコード領域を含む。 1b−Con1レプリコン構築物は、HCV5′UTR、3′UTRおよびNS3−NS5Bコード領域が1b−Conc1株由来であり、適応変異がK1609E、K1846TおよびY3005Cである以外は1a−H77レプリコンと同一である。 さらに、1b−Con1レプリコン構築物は、HCVIRESとルシフェラーゼ遺伝子間にポリオウィルスIRESを含む。 レプリコン細胞系は、10%(体積比)ウシ胎仔血清(FBS)、100IU/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)および200mg/mLG418(Invitrogen)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で維持することができる。 本発明の化合物のHCV複製に対する阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。 例えば、5%FBSを含むDMEM 100μL中細胞5000個/ウェルの密度で、レプリコン含有細胞を96ウェルプレートに接種することができる。 翌日、化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈して、一連の8半対数希釈で200倍原液を得ることができる。 次に、その希釈系列を、5%FBSを含む培地でさらに100倍希釈することができる。 5%FBS含有DMEM 100μLがすでに入った終夜細胞培養プレートに、阻害薬を含む培地を加える。 ヒト血漿存在下での阻害活性を測定するアッセイでは、終夜細胞培養プレートからの培地を、40%ヒト血漿および5%FBSを含むDMEMと交換することができる。 細胞を組織培養インキュベータで3日間インキュベートすることができ、その後パッシブライシス(Passive Lysis)緩衝液(Promega)30μLを各ウェルに加えることができ、その後プレートを揺らしながら15分間インキュベートして細胞を溶解させる。 ルシフェリン溶液(100μL、Promega)を各ウェルに加えることができ、ルシフェラーゼ活性をVictor II照度計(Perkin−Elmer)を用いて測定することができる。 HCV RNA複製の阻害パーセントを、各化合物濃度について計算することができ、4パラメータロジスティック方程式に適合させた非線型回帰曲線およびGraphPad Prism 4ソフトウェアを用いてEC 50値を計算することができる。 上記のアッセイまたは同様の細胞に基づくレプリコンアッセイを用いると、本発明の代表的化合物は、HCV複製に対してかなり高い阻害活性を示した。 本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も特徴とする。 本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物を含むことができ、そのそれぞれが式I(またはI A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI G )を有する。 さらに本発明は、本発明の化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。 限定されるものではないが、医薬として許容される塩は、両性イオンであるか、医薬として許容される無機もしくは有機の酸もしくは塩基由来のものであることができる。 好ましくは医薬として許容される塩は、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく、その化合物の遊離酸もしくは塩基の生物学的効果を保持するものであり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効であり、生物学的または他の形で望ましくないものではない。 本発明はさらに、本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および別の治療剤を含む医薬組成物を特徴とする。 限定的なものではないが例を挙げると、これらの他の治療剤は、抗ウィルス薬(例えば、抗HIV薬、抗HBV薬またはHCVプロテアーゼ阻害薬、HCVポリメラーゼ阻害薬、HCVヘリカーゼ阻害薬、IRES阻害薬もしくはNS5A阻害薬などの他の抗HCV薬)、抗菌薬、抗真菌薬、免疫調節剤、抗癌剤もしくは化学療法剤、抗炎症剤、アンチセンスRNA、siRNA、抗体または肝硬変もしくは肝臓の炎症を治療するための薬剤から選択することができる。 これら他の治療薬の具体例には、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、peg化インターフェロン−α、peg化インターフェロン−λ、リバビリン、ビラミジン(viramidine)、R−5158、ニタゾキサニド、アマンタジン、Debio−025、NIM−811、R7128、R1626、R4048、T−1106、PSI−7977(Pharmasset)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PSI−7851(Pharmasset)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PSI−938(Pharmasset)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PF−00868554、ANA−598、IDX184(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、IDX102、IDX375(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、GS−9190(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、VCH−759、VCH−916、MK−3281、BCX−4678、MK−3281、VBY708、ANA598、GL59728、GL60667、BMS−790052(NS5A阻害薬)、BMS−791325(プロテアーゼ阻害薬)、BMS−650032、BMS−824393、GS−9132、ACH−1095(プロテアーゼ阻害薬)、AP−H005、A−831(Arrow Therapeutics)(NS5A阻害薬)、A−689(Arrow Therapeutics)(NS5A阻害薬)、INX08189(Inhibitex)(ポリメラーゼ阻害薬)、AZD2836、テラプレビル(プロテアーゼ阻害薬)、ボセプレビル(boceprevir)(プロテアーゼ阻害薬)、ITMN−191(Intermune/Roche)、BI−201335(プロテアーゼ阻害薬)、VBY−376、VX−500(Vertex)(プロテアーゼ阻害薬)、PHX−B、ACH−1625、IDX136、IDX316、VX−813(Vertex)(プロテアーゼ阻害薬)、SCH900518(Schering−Plough)、TMC−435(Tibotec)(プロテアーゼ阻害薬)、ITMN−191(Intermune、Roche)(プロテアーゼ阻害薬)、MK−7009(Merck)(プロテアーゼ阻害薬)、IDX−PI(Novartis)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、R7128(Roche)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、MK−3281(Merck)、MK−0608(Merck)(ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PF−868554(Pfizer)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、PF−4878691(Pfizer)、IDX−184(Novartis)、IDX−375(Pharmasset)、PPI−461(Presidio)(NS5A阻害薬)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、GS−9190(Gilead)、BMS−790052(BMS)、アルブフェロン(Albuferon)(Novartis)、ABT−333(Abbott)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、ABT−072(Abbott)(非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)、リトナビル、別のシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害薬またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。 1実施形態において、本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および1以上の他の抗ウィルス薬を含む。 別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および1以上の他の抗HCV薬を含む。 例えば、本発明の医薬組成物は、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gを有する本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)およびHCVポリメラーゼ阻害薬(ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド型のポリメラーゼ阻害薬など)、HCVプロテアーゼ阻害薬、HCVヘリカーゼ阻害薬、CD81阻害薬、サイクロフィリン阻害薬、IRES阻害薬またはNS5A阻害薬から選択される薬剤を含むことができる。 さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1以上の本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)および抗HBV薬、抗HIV薬または抗A型肝炎薬、抗D型肝炎薬、抗E型肝炎薬もしくは抗G型肝炎薬などの1以上の他の抗ウィルス薬を含む。 抗HBV薬の例には、アデフォビル、ラミブジンおよびテノホビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 抗HIV薬の例には、リトナビル、ロピナビル、インディナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプリナビル、TMC−114、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、TMC−125、L−870812、S−1360、エンフビルチド、T−1249または他のHIVプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼまたは融合阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。 当業者には明らかなように、他のいずれか望ましい抗ウィルス薬も、本発明の医薬組成物に含めることができる。 好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)およびHCVプロテアーゼ阻害薬を含む。 別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)およびHCVポリメラーゼ阻害薬(例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)を含む。 さらに別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、(1)本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)、(2)HCVプロテアーゼ阻害薬および(3)HCVポリメラーゼ阻害薬(例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬)を含む。 プロテアーゼおよびポリメラーゼ阻害薬の非限定的な例は上記で記載されている。 さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、(1)式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FまたはI Gの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表5の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および(2)ABT−072(Abbott)、ABT−333(Abbott)、ACH−1095(Achillion)、ACH−1625(Achillion)、ACH−2684(Achillion)、ACH−2928(Achillion)、アリスポロビル(alisporovir)、ANA−598(Anadys)、ANA−773(Anadys)、AVL−181(Avila)、AVL−192(Avila)、AZD2836(Astra−Zeneca)、AZD7295(Astra−Zeneca)、BCX−4678(BioCryst)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−650032(BMS)、BMS−790052(BMS)、BMS−791325(BMS)、BMS−824393(BMS)、ボセプレビル、CTS−1027(Conatus)、ダノプレビル(danoprevir)、EDP−239(Enanta)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−5885(Gilead)、GS−6620(Gilead)、GS−9132(Gilead)、GS−9256(Gilead)、GS−9451(Gilead)、GS−9620(Gilead)、GS−9669(Gilead)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、IDX−102(Idenix)、IDX−136(Idenix)、IDX−184(Idenix)、IDX−316(Idenix)、IDX−320(Idenix)、IDX−375(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、ITX−4520(iTherx)、ITX−5061(iTherx)、MK−0608(Merck)、MK−3281(Merck)、MK−5172(Merck)、ナルラプレビル、NM−811(Novartis)、PF−4878691(Pfizer)、PHX−1766(Phenomix)、PPI−1301(Presidio)、PPI−461(Presidio)、PSI−7977(Pharmasset)、PSI−938(Pharmasset)、RG7128(Roche)、RO5303253(Roche)、SCY−635(Scynexis)、テゴブビル、テラプレビル、TMC−435(Tibotec)、TMC−647055(Tibotec)、TMC64912(Medivir)、バニプレビル、VBY708(Virobay)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)、VX−500(Vertex)、VX−759(Vertex)、VX−813(Vertex)、VX−985(Vertex)またはこれらの組み合わせから選択される1以上のHCV阻害薬/調節剤を含む。 別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、(1)式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FまたはI Gの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表5の標題化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および(2)ACH−1095(Achillion)、ACH−1625(Achillion)、ACH−2684(Achillion)、AVL−181(Avila)、AVL−192(Avila)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、BMS−650032(BMS)、ボセプレビル、ダノプレビル、GS−9132(Gilead)、GS−9256(Gilead)、GS−9451(Gilead)、IDX−136(Idenix)、IDX−316(Idenix)、IDX−320(Idenix)、MK−5172(Merck)、ナルラプレビル、PHX−1766(Phenomix)、テラプレビル、TMC−435(Tibotec)、バニプレビル、VBY708(Virobay)、VX−500(Vertex)、VX−813(Vertex)、VX−985(Vertex)またはこれらの組み合わせから選択される1以上のHCVプロテアーゼ阻害薬を含む。 さらに別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、(1)式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表5の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および(2)ABT−072(Abbott)、ABT−333(Abbott)、ANA−598(Anadys)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−791325(BMS)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−9669(Gilead)、IDX−375(Idenix)、MK−3281(Merck)、テゴブビル、TMC−647055(Tibotec)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)、VX−759(Vertex)、GS−6620(Gilead)、IDX−102(Idenix)、IDX−184(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、MK−0608(Merck)、PSI−7977(Pharmasset)、PSI−938(Pharmasset)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、BCX−4678(BioCryst)またはこれらの組み合わせから選択される1以上のHCVポリメラーゼ阻害薬を含む。 ポリメラーゼ阻害薬には、(i)GS−6620(Gilead)、IDX−102(Idenix)、IDX−184(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、MK−0608(Merck)、PSI−7977(Pharmasset)、PSI−938(Pharmasset)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)またはこれらの組み合わせから選択される1以上のヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬;または(ii)ABT−072(Abbott)、ABT−333(Abbott)、ANA−598(Anadys)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−791325(BMS)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−9669(Gilead)、IDX−375(Idenix)、MK−3281(Merck)、テゴブビル、TMC−647055(Tibotec)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)、VX−759(Vertex)またはこれらの組み合わせから選択される1以上の非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬;または(iii)ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬の両方などがあり得る。 さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、(1)式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表5の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物(2)ACH−1095(Achillion)、ACH−1625(Achillion)、ACH−2684(Achillion)、AVL−181(Avila)、AVL−192(Avila)、BI−201335(Boehringer Ingelheim)、BMS−650032(BMS)、ボセプレビル、ダノプレビル、GS−9132(Gilead)、GS−9256(Gilead)、GS−9451(Gilead)、IDX−136(Idenix)、IDX−316(Idenix)、IDX−320(Idenix)、MK−5172(Merck)、ナルラプレビル、PHX−1766(Phenomix)、テラプレビル、TMC−435(Tibotec)、バニプレビル、VBY708(Virobay)、VX−500(Vertex)、VX−813(Vertex)、VX−985(Vertex)またはこれらの組み合わせから選択される1以上のHCVプロテアーゼ阻害薬および(3)ABT−072(Abbott)、ABT−333(Abbott)、ANA−598(Anadys)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−791325(BMS)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−9669(Gilead)、IDX−375(Idenix)、MK−3281(Merck)、テゴブビル、TMC−647055(Tibotec)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)、VX−759(Vertex)、GS−6620(Gilead)、IDX−102(Idenix)、IDX−184(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、MK−0608(Merck)、PSI−7977(Pharmasset)、PSI−938(Pharmasset)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、BCX−4678(BioCryst)またはこれらの組み合わせから選択される1以上のHCVポリメラーゼ阻害薬を含む。 ポリメラーゼ阻害薬には、(i)1以上のヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬から選択されるGS−6620(Gilead)、IDX−102(Idenix)、IDX−184(Idenix)、INX−189(Inhibitex)、MK−0608(Merck)、PSI−7977(Pharmasset)、PSI−938(Pharmasset)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)またはこれらの組み合わせ;または(ii)ABT−072(Abbott)、ABT−333(Abbott)、ANA−598(Anadys)、BI−207127(Boehringer Ingelheim)、BILB−1941(Boehringer Ingelheim)、BMS−791325(BMS)、フィリブビル、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS−9669(Gilead)、IDX−375(Idenix)、MK−3281(Merck)、テゴブビル、TMC−647055(Tibotec)、VCH−759(Vertex & ViraChem)、VCH−916(ViraChem)、VX−222(VCH−222)(Vertex & ViraChem)、VX−759(Vertex)またはこれらの組み合わせから選択される1以上の非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬;または(iii)ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬の両方などがあり得る。 さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、(1)式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表5の標題化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される化合物および(2)サイクロフィリン阻害薬(例えば、アリスポロビル、NM−811(Novartis)、SCY−635(Scynexis))、侵入阻害薬(例えば、ITX−4520(iTherx)またはITX−5061(iTherx))、別のNS5A阻害薬(例えば、)またはTLR−7作動薬(例えば、GS−9620(Gilead)またはPF−4878691(Pfizer))および(3)適宜に上記の1以上のHCVプロテアーゼまたはポリメラーゼ阻害薬を含む。 複数の有効成分を含む医薬組成物は、共製剤製造物、共包装製造物またはこれらの組み合わせであることができる。 本発明の医薬組成物は代表的には、医薬として許容される担体または賦形剤を含む。 好適な医薬として許容される担体/賦形剤の例には、糖類(例えば、乳糖、グルコースまたはショ糖)、デンプン類(例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプン)、セルロースまたはその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたは酢酸セルロース)、オイル類(例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油または大豆油)、グリコール類(例えば、プロピレングリコール)、緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウム)、寒天、アルギン酸、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エタノールまたはリン酸緩衝液などがあるが、これらに限定されるものではない。 潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤もしくは芳香剤、保存剤または酸化防止剤も、本発明の医薬組成物に含めることができる。 本発明の医薬組成物は、当業界で公知の方法を用いて、その投与経路に基づいて製剤することができる。 例えば、無菌注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて無菌注射用水系もしくは油系懸濁液として調製することができる。 直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。 経口投与用の固体製剤は、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤または粒剤であることができる。 そのような固体製剤では、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。 固体製剤は、潤滑剤など、不活性希釈剤以外に他の物質を含むこともできる。 カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤も含むことができる。 錠剤および丸薬はさらに、腸溶性コーティングとともに調製することができる。 経口投与用の液体製剤には、当業界で通常使用される希釈剤を含む医薬として許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップまたはエリキシル剤などがあり得る。 液体製剤は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤または芳香剤を含むこともできる。 本発明の医薬組成物は、米国特許第6703403号に記載の方法に従ってリポソームの形態で投与することもできる。 本発明に適用可能な薬剤の製剤については、例えばフーバーの著作(Hoover,John E.,REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Publishing Co.,Easton,PA:1975)およびラクマンの編著(Lachman,L.,eds.,PHARMACEUTICAL DOSAGEFORMS(Marcel Decker,New York,N.Y.,1980)に総論がある。 本明細書に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を用いて、本発明の医薬組成物を製造することができる。 好ましい実施形態において、本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記で記載の化合物またはそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグ)は、固体分散剤で製剤され、その場合に本発明の化合物は医薬として許容される親水性ポリマーを含む非晶質基剤中に分子レベルで分散されていることができる。 その基剤は、医薬として許容される界面活性剤を含むこともできる。 本発明の化合物を製剤するための好適な固体分散技術には、溶融押出、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥または他の溶媒留去技術などがあるが、これらに限定されるものではなく、溶融押出および噴霧乾燥が好ましい。 1例において、本発明の化合物は、コポビドンおよびビタミンE TPGSを含む固体分散剤で製剤される。 別の例では、本発明の化合物は、コポビドンおよびSpan20を含む固体分散剤で製剤される。 本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも30重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含むことができる。 好ましくは、固体分散剤は、少なくとも40重量%の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含む。 より好ましくは、固体分散剤は、少なくとも50重量%(例えば、少なくとも60%、70%、80%または90%など)の医薬として許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせを含む。 本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも1重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含むこともできる。 好ましくは、固体分散剤は、少なくとも2重量%の医薬として許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。 より好ましくは、固体分散剤は、4%から20重量%の界面活性剤、例えば5%から10重量%の界面活性剤を含む。 さらに、本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも1重量%、好ましくは少なくとも5%(例えば、少なくとも10%など)の本発明の化合物を含むことができる。 1例において、固体分散剤は、7%ビタミンE−TPGSおよび88%コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された5%の本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FまたはI Gの化合物、または好ましくは上記の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)を含み;固体分散剤は、マンニトール/アエロジル(99:1)などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は5:1から1:5の範囲であることができ、1:1が好ましい。 別の例では、固体分散剤は、5%Span20および90%コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された5%の本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)を含み、その固体分散剤は、マンニトール/アエロジル(99:1)などの他の賦形剤と混合することもでき、その固体分散剤は、マンニトール/アエロジル(99:1)などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は5:1から1:5の範囲であることができ、1:1が好ましい。 各種添加剤を、固体分散剤中に含ませたり、固体分散剤と混和することもできる。 例えば、流動調節剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑化剤、着色剤または安定剤から選択される少なくとも一つの添加剤を、固体分散剤の圧縮による錠剤製造で用いることができる。 これらの添加剤は、圧縮成形前に粉砕または製粉された固体分散剤と混和することができる。 崩壊剤は、圧縮剤の胃での急速な崩壊を促進し、放出され顆粒を互いに分離された状態に維持するものである。 好適な崩壊剤の例には、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムクロスカルメロースなどの架橋ポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。 好適な充填剤(増量剤とも称される)の例には、乳糖・1水和物、カルシウム水素ホスフェート、微結晶セルロース(例えば、Avicell)、珪酸塩、特には二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモもしくはトウモロコシデンプン、イソマルトまたはポリビニルアルコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。 好適な流動調節剤の例には、高分散シリカ(例えば、アエロジルなどのコロイド状シリカ)および動物性もしくは植物性脂肪またはろう類などがあるが、これらに限定されるものではない。 好適な潤滑剤の例には、ポリエチレングリコール(例えば、1000から6000の分子量を有するもの)、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ナトリウムステアリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。 安定剤の例には、酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤または微生物攻撃に対する安定剤などがあるが、これらに限定されるものではない。 本発明はさらに、HCV複製を阻害する上での本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)の使用方法を特徴とする。 その方法は、HCVウィルス感染した細胞を有効量の本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)と接触させることで、当該細胞でのHCVウィルスの複製を阻害する段階を有する。 本明細書で使用される場合に「阻害」とは、阻害される活性(例えば、ウィルス複製)の大幅な低下または消滅を意味する。 多くの場合、本発明の代表的化合物は、HCVウィルスの複製(例えば、上記のHCVレプリコンアッセイで)を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%以上低下させることができる。 本発明の化合物は1以上のHCVサブタイプを阻害することができる。 本発明の影響を受けやすいHCVサブタイプの例には、HCV遺伝子型1、2、3、4、5および6、例えばHCV遺伝子型1a、1b、2a、2b、2c、3aまたは4aなどがあるが、これらに限定されるものではない。 1実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物(またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ)を用いて、HCV1a遺伝子型の複製を阻害する。 別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物(またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ)を用いて、HCV1b遺伝子型の複製を阻害する。 さらに別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物(またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグ)を用いて、HCV1aおよび1bの両方の遺伝子型の複製を阻害する。 本発明は、HCV感染を治療する上での本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)の使用方法をも特徴とする。 その方法は代表的には、治療上有効量の本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)またはそれを含む医薬組成物をHCV患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるHCVウィルスレベルを低下させる段階を有する。 本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の1以上の症状を改善、寛解、進行抑制または予防することを指す。 「治療」という用語は、治療する活動を指す。 1実施形態において、当該方法は、治療上有効量の2以上の本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)またはそれを含む医薬組成物をHCV患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるHCVウィルスレベルを低下させる段階を有する。 本発明の化合物(またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)は、単一の活性医薬剤として、または他の抗HCV薬、抗HIV薬、抗HBV薬、抗A型肝炎薬、抗D型肝炎薬、抗E型肝炎薬、抗G型肝炎薬または他の抗ウィルス薬などの別の所望の薬剤と組み合わせて投与することができる。 本明細書に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を、本発明の方法で用いることができる。 1実施形態において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記で記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ)、インターフェロンおよびリバビリンをHCV患者に対して投与することを有する、HCV感染の治療方法を特徴とする。 そのインターフェロンは、好ましくはα−インターフェロン、より好ましくはPEGASYS(ペグインターフェロンα−2a)などのpeg化インターフェロン−αである。 別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式I、I A 、I B 、I C 、I D 、I E 、I FもしくはI Gの化合物、または好ましくは上記実施例もしくは表5の標題化合物またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグから選択される化合物)および上記の1以上のHCV阻害薬/調節剤を、インターフェロンとともにまたはそれを用いずに投与することを含むHCV感染の治療方法を特徴とする。 本発明の化合物(またはその塩、溶媒もしくはプロドラッグ)は、患者に対して単回投与または分割投与することができる。 代表的な1日用量は、0.1から200mg/kg、例えば0.25から100mg/kgの範囲であることができるが、これに限定されるものではない。 単回投与組成物は、1日用量を構成するその量または部分量を含むことができる。 好ましくは、各製剤は、患者の血液または肝臓におけるHCVウィルス負荷量を低下させる上で有効な十分な量の本発明の化合物を含む。 単一製剤を製造する上での有効成分または組み合わせる複数の有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変わり得る。 特定の患者における具体的な用量レベルが使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。 本発明はさらに、HCV感染を治療する上での本発明の医薬組成物の使用方法を特徴とする。 その方法は代表的には、本発明の医薬組成物をHCV患者に投与することで、患者の血液または肝臓でのHCVウィルスレベルを低下させる段階を有する。 本明細書に記載の医薬組成物を、本発明の方法で用いることができる。 さらに、本発明は、HCV感染の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物または塩の使用を特徴とする。 本明細書に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を、本発明の医薬を製造するのに用いることができる。 本発明の化合物は同位体で置換することもできる。 好ましい同位体置換には、重水素、 13 C、 15 Nまたは18 Oなどの安定または非放射性同位体による置換などがある。 水素の重水素による置換などの重原子の組み込みによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果を生じさせることができる。 1例において、本発明の化合物における少なくとも5もl%(例えば、少なくとも10mol%)の水素を重水素で置換する。 別の例では、本発明の化合物における少なくとも25mol%の水素を重水素で置換する。 別の例では、本発明の化合物における少なくとも50、60,70、80または90mol%の水素を重水素で置換する。 重水素の天然存在度は約0.015%である。 重水素による置換またはその濃縮は、プロトンの重水素による交換、または濃縮もしくは置換された原料を用いる分子の合成のいずれかによって行うことができるが、これらに限定されるものではない。 当業界で公知の他の方法を、同位体置換に用いることもできる。 以上の本発明の説明は例示および説明を提供するものであり、完全なものであったり、本発明を開示の詳細なものに限定することを意図したものではない。 上記の内容を考慮すれば変更および変形形態が可能であるか、本発明の実施からそれらが得られることが可能である。 従って留意すべき点として、本発明の範囲は特許請求の範囲およびその均等物によって定義されるものである。 |