新的HSP90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途 |
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| 申请号 | CN200980117438.5 | 申请日 | 2009-03-13 | 公开(公告)号 | CN102026992A | 公开(公告)日 | 2011-04-20 |
| 申请人 | 赛诺菲-安万特; | 发明人 | 马塞尔·阿拉西亚; 卢克·伯廷; 维克托·塞瓦尔; 弗兰克·哈利; 帕特里克·梅利特; 玛丽亚·门德斯佩雷斯; 赫维·米诺克斯; 让-马里·鲁克泽; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及用作药物的新的式(I)物质：其中Het代表任选被一个或多个基团R1或R’1所取代的杂环；R选自式(II)，其中R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、 氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、烷 氧 基、苯基烷氧基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O2)-N(烷基)2，所有这些基团任选被取代；W1、W2和W3独立地为CH或N；X代表O、S、NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；Z代表任选被取代的H、HaI、-O-R2或-NH-R2，其中R2为H、烷基、环烷基和杂环烷基；以及这些物质的所有异构体形式及其盐。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式(I)产物 |
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| 说明书全文 | 新的HSP90抑制性咔唑衍生物和含有该咔唑衍生物的组合物及其用途 [0001] 本发明涉及新的化合物，其为咔唑的杂环衍生物，还涉及含有它们的组合物，及其作为药物的用途。 [0002] 更特别地，根据第一个方面，本发明涉及新的咔唑的杂环衍生物，它们显示出抗癌活性，特别是Hsp90伴侣蛋白(chaperone protein)的抑制活性，更特别是通过抑制Hsp90伴侣蛋白的ATPase类催化活性。 [0003] 伴侣蛋白： [0004] “热激蛋白”(Hsp)家族的分子伴侣根据其分子量进行分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们在细胞蛋白合成与降解之间是关键的平衡元素，而这些细胞蛋白决定了蛋白的合理折叠。它们对细胞应激反应起到极其重要的作用。 通过它们与在细胞增殖或凋亡中涉及的各个用户蛋白缔合，在调节该细胞各个主要功能中也牵涉这些Hsps，特别是Hsp90(Jolly C.和Morimoto R.I.，J.N.Cancer Inst.，(2000)，92，1564-72；Smith D.F.等人，Pharmacological Rev.，(1998)，50，493-513；Smith D.F.，Molecular Chaperons in the Cell，165-178，Oxford University Press 2001)。 [0006] Hsp90伴侣是该细胞蛋白含量的1-2％，近来已证明这种伴侣在抗癌治疗中是特别有希望的靶(参见：Moloney Ar和Workman P.，Expert Opin.Biol.Ther.，(2002)，2(1)，3-24；Choisis等人，Drug Discovery Today，(2004)，9，881-888)。这种好处特别与Hsp90同Hsp90的主要客户蛋白(即在肿瘤发展六种机制中涉及的蛋白)的细胞质相互作用相关，例如Hanahan D.和Weinberg R.A.定义的机制(Cell，(2002)，100，57-70)，即： [0007] -没有生长因子时的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等， [0008] -避免凋亡的能力：p53、Akt、survivin突变形式，等， [0010] -具有激活血管生成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等， [0011] -具有增殖而无复制限制的能力：hTert等， [0012] -具有入侵新组织与转移的能力：c-Met。 [0013] 在Hsp90的其它客户蛋白中，类固醇激素受体，例如雌激素受体或雄激素受体，在抗癌治疗中也都具有重要的意义。 [0014] 近来已证明，Hsp90的α形式通过其与金属蛋白酶MMP-2的相互作用也具有细胞外的作用，它本身在肿瘤入侵中也被涉及(Eustace B.K.等人，Nature Cell Biology，(2004)，6，507-514)。 [0015] Hsp90是由两个被强电荷区域分开的N-和C-末端域构成的。 通过核苷酸和共-伴侣结合协调的这两个域之间的动力学相互作用，决定了该伴侣构象及其激活态。客户蛋白缔合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共-伴侣的性质、与Hsp90的N-末端域连接的ADP或ATP核苷酸的性质。 因此ATP水解成ADP与ADP/ATP交换因子控制 整个伴侣“机制”，已经发现，其足以防止ATP水解成ADP-Hsp90的ATPase活性-从而将客户蛋白释放至细胞质中，然后客户蛋白会被蛋白酶体降解(Neckers L和Neckers K，Expert Opin.Emerging Drugs，(2002)，7，277-288；Neckers L，Current Medicinal Chemistry，(2003)，10，733-739；Piper P.W.，Current Opin.Invest.New Drugs，(2001)， 2，1606-1610)。 [0016] 在除癌症外的病理中Hsp90及其抑制剂的作用 [0017] 人的各种病理是关键蛋白不合理折叠的结果，特别因某些蛋白聚集而导致神经变性疾病，如在阿耳茨海默病和亨延顿舞蹈病或与传染性蛋白微粒相关的疾病(prion-related diseases)中(Tytell M.和Hooper P.L.，Emerging Ther.Targets，(2001)，5，267-287)。 在这些病理中，目的在于抑制以激活应激途径为目的的Hsp90(例如Hsp70)的方法可能是有益的(Nature Reviews Neuroscience 6：11，2005)。 一些实例如下所述： [0018] i)亨延顿舞蹈病：这种神经变性疾病是因在亨廷顿蛋白编码基因的外显子1中三联体CAG的延伸所致。已证明，格尔德霉素(geldanamycin)因伴侣Hsp70和Hsp40过表达而抑制这种蛋白聚集(Human Molecular Genetics，10：1307，2001)。 [0019] ii)帕金森病：这种疾病是因进行性失去多巴胺能神经元所致，并且其特征在于α-突触核蛋白(alpha-synuclein protein)聚集。 已证明格尔德霉素能保护果蝇不会受到α-突触核蛋白对这些多巴胺能神经元的毒性。 [0020] iii)病灶脑部局部缺血(focal cerebral ischaemia)：使用大鼠动物模型证明，格尔德霉素防止脑发生脑局部缺血，其原因是Hsp90抑制剂刺激“热激蛋白”编码基因转录的作用。 [0021] iv)阿耳茨海默病和多发性硬化：这些疾病部分因脑部中前炎性细胞因子和NOS(氧化氮合成酶)诱导形式的表达所致，并且这种有害的表达被应激反应抑制。特别地，Hsp90抑制剂能保持这种应激反应，还离体证明了，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中具有消炎活性(J.Neuroscience Res.，67：461，2002)。 [0022] v)肌萎缩性侧索硬化：这种神经变性疾病因进行性缺失运动神经元所致。 已证明，arimoclomol、热激蛋白诱导剂延缓该疾病在动物模型中的进展(Nature Medicine，10：402，2004)。 由于Hsp90抑制剂也是热激蛋白诱导剂(Mol.CeII Biol.，19：8033， 1999；Mol.CeII Biol.，18：4949，1998)，可能的是这类抑制剂在这种病理中可能获得有益的作用。 [0023] 另一方面，Hsp90蛋白抑制剂在除前面列举的癌症外的多种疾病中可能是特别有效的，例如寄生虫、病毒或真菌疾病，或神经变性疾病，以及通过对Hsp90和特定客户蛋白直接作用引起的疾病。 下面给出几个实例： [0024] vi)疟疾：恶性疟原虫的蛋白Hsp90与人的蛋白Hsp90有59％同一性和69％相似性，已证明格尔德霉素抑制体外寄生虫的生长(Malaria Journal，2：30，2003；J.Biol.Chem.278：18336，2003；J.Biol.Chem.，279：46692，2004)。 [0025] vii)马来丝虫病和班克罗夫特氏丝虫病(Bancroft’s filariasis)：这些淋巴丝虫寄生虫具有可能被这种人蛋白抑制剂抑制的蛋白Hsp90。事实上，已证明其它相近寄生虫，布鲁格丝虫，后者对用格尔德霉素抑制很敏感。 布鲁格丝虫与人的序列是80％相同，87％相似(Int.J.for Parasitology，35：627，2005)。 [0026] viii)弓浆虫病：弓形虫虫体(即引起弓浆虫病的寄生虫)具有伴侣蛋白Hsp90，已证明在速殖体-缓殖子的转换过程中，相应于该伴侣蛋白Hsp90的从慢性感染到活动弓浆虫病的诱发作用。 此外，格尔德霉素在体外阻断这种速殖体-缓殖子转换(J.Mol.Biol.，350：723，2005)。 [0027] ix)抗治疗霉菌病：可能的是蛋白Hsp90使抗麻醉药发展具有潜力，同时使新突变得到发展。 因此，单一或与其它抗真菌治疗结合的Hsp90抑制剂可能在治疗某些抗性菌株中显示出有效性(Science，309：2185，2005)。 另外，Neu Tec Pharma研制的抗-Hsp90抗体论证了对氟康唑敏感而有抗性的白念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、假丝酵母和近平滑念珠菌的体内活性(Current Molecular Medicine，5：403，2005)。 [0028] x)乙型肝炎：Hsp90是其中一种宿主蛋白，该宿主在该病毒复制循环过程中与乙型肝炎病毒的反义转录酶相互作用。已证明格尔德霉素抑制病毒DNA复制与病毒RNA封装(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：1060，1996)。 [0029] xi)丙型肝炎：人的蛋白Hsp90通过病毒蛋白酶参与蛋白NS2与NS3之间的分裂步骤。 格尔德霉素与根赤壳菌素能体外抑制这种NS2/3分裂(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，98：13931，2001)。 [0030] xii)疱疹病毒：已证明格尔德霉素具有体外抑制病毒HSV-1复制活性，还具有良好的治疗指数(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，48：867，2004)。 这些作者还发现格尔德霉素对其它病毒HSV-2、VSV、CoxB3、H1V-1和SARS冠状病毒(未给出数据)的活性。 [0031] xiii)登革热(或热带流行性感冒)：已证明人蛋白Hsp90参与该病毒的进入步骤，同时生成还含有Hsp70的配合物，Hsp70用作该病毒的受体；抗-Hsp90抗体降低了病毒的体外感染能力(J.of Virology，79：4557，2005)。 [0032] xiv)脊柱和延髓肌肉萎缩(SBMA)：遗传性神经变性疾病的特征在于在雄激素的受体基因中CAG三联体延伸。 已证明17-AAG(格尔德霉素衍生物)对用作这种疾病实验模型的转基因动物具有活体内活性(Nature Medicine，11：1088，2005)。 [0033] Hsp90抑制剂： [0034] Hsp90的第一种已知抑制剂是amsamycin家族的化合物，尤其是格尔德霉素(1)和除莠霉素A(herbimycine A)。X射线研究已经表明格尔德霉素与Hsp90的N-末端域的ATP位点连接，其中它抑制该伴侣的ATPase活性(Prodromou C.等人，Cell，(1997)，90，65-75)。 [0035] 目前，NIH和Kosan BioSciences确保了17-AAG(2)的临床发展，它是由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，该格尔德霉素(1)通过与N-末端ATP识别位点连接阻断Hsp 90的ATPase活性。 17-AAG(1)的I期临床试验结果导致开始II期试验，但还是把这些研究工作投向更易溶的衍生物，例如类似物3(Kosan BioSciences的17-DMAG)，即二甲基氨基链的运载子，代替甲氧基残基，还投向17AAG的优化配方(Conforma Therapeutics的CNF 1010)： [0036] [0037] 格尔德霉素(1) 17-AAG(2) 17-DMAG(3) [0038] 也是最近，Infinity Pharmaceuticals公司已经对17-AAG的还原 类似物(reduced analogue)进行了I期临床研究(WO 2005/063714/US 2006/019941)。 已经记载了新的格尔德霉素(geldanamycin)衍生物或安沙霉素(ansamycin)衍生物(WO2006/016773/US6855705/US 2005/026894/WO2006/050477/US2006/205705/WO2007/001049/WO2007/064926/WO2007/074347/WO2007/098229/WO2007/128827/WO2007/128829)。 [0039] 根赤壳菌素(4)也是一种天然来源的Hsp90抑制剂(Roe S.M.等人，J.Med Chem.，(1999)，42，260-66)。 然而，如果它远不是好的Hsp90体外抑制剂，它对亲核试剂的代谢不稳定性使其难以在活体内使用。Kyowa Hakko Kogyo公司研制了稳定性很好的肟衍生物，例如KF55823(5)或KF 25706(Soga等人，Cancer Research，(1999)，59，2931-2938)。 [0040] [0041] 最近还描述了属于根赤壳菌素的天然来源的结构，如Conforma Therapeutics公司的玉米赤霉烯酮(6)(WO 2003/041643)或化合物(7-9)。 [0042] [0044] 作为天然来源的Hsp90抑制剂，新生霉素(10)与位于蛋白C-末端域的不同ATP位点连接(Itoh H.等人，Biochem J.，(1999)，343，697-703)。 最近已经鉴别出新生霉素的简化类似物是比新生霉素本身更强有力的Hsp90抑制剂(J.Amer.Chem.Soc.(2005)，127(37)，12778-12779)。 [0045] [0046] 专利申请WO2006/050501和US2007/270452要求保护新生霉素类似物作为Hsp90抑制剂。 [0047] 专利申请WO2007/117466要求保护南蛇藤醇和葛杜宁(gedunine)的衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0048] 最近将称之Pipalamycin或ICI101的酯肽描述是Hsp90的ATP位点的非竞争抑制剂(J.Pharmacol.Exp.Ther.，(2004)，370，1288-1295)。 [0049] Sherperdine，一种KHSSGCAFL九肽，模拟 了生存素的K79-K90序 列(KHSSGCAFLSVK)的一部分，并且阻断了IAP家族的蛋白与Hsp90在体内的相互作用(WO 2006/014744)。 [0050] 含有otoferlin型(YSLPGYMVKKLLGA)的序列的小型肽(Small peptide)已经记载作为Hsp90抑制剂(WO 2005/072766)。 [0051] 还把嘌呤类，如PU3(11)(Chiosis等人，Chem.Biol.，(2001)，8，289-299)和 PU24FCI(12)(Chiosis 等 人，Curr.Cane.Drug Targets，(2003)，3，371-376；WO2002/036075)描述是Hsp90的抑制剂： [0052] [0053] 嘌呤衍生物，CNF2024(13)，已经被Conforma therapeutics公司与Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research合作引入临床中(WO 2006/084030)。 [0054] [0055] 专利申请FR 2880540(Aventis)要求保护另一类抑制Hsp90的嘌呤。 [0056] 专利申请WO2004/072080(Cellular Genomics)要求保护8-杂芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪类作为Hsp90活性调制剂。 [0057] 专利申请WO 2004/028434(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的氨基嘌呤、氨基吡咯并嘧啶、氨基吡唑并嘧啶和氨基三唑并嘧啶。 [0058] 专利申请WO2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护一类吡唑，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。 [0059] 专利申请WO2004/056782(Vernalis)要求保护新一类吡唑，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。 [0060] 专利申请WO2004/07051(Vernalis)要求保护芳基异 唑衍生物，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。 [0061] 专利申请WO2004/096212(Vernalis)要求保护第三类吡唑，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。 [0062] 专利申请WO2005/00300(Vernalis)更一般地要求保护用芳基取代的5元杂环，它们用于治疗与“热激蛋白”(例如Hsp90伴侣)抑制相关的病理。 [0063] 专利申请JP 2005/225787(Nippon Kayaku)要求保护另一类吡唑作为Hsp90抑制剂。 [0064] 专利申请WO2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护一类二苯甲酮衍生物作为HsP90抑制剂，它们用于治疗肿瘤。 [0065] 专利申请WO2005/06322(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂的一类间苯二酚衍生物。 [0066] 专利申请WO2005/051808(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护一类间苯二酚基苯甲酸衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0067] 专 利 申 请 WO2005/021552、WO2005/0034950、WO2006/08503、WO2006/079789和WO2006/090094(Vernalis)要求保护几类嘧啶并噻吩或吡啶并噻吩，其可以用于治疗与抑制热休克蛋白如Hsp90伴侣蛋白相关的病理。 [0068] 申请WO2006/018082(Merck)要求保护另一类吡唑作为Hsp90抑制剂。 [0069] 申请WO2006/010595(Novartis)要求保护一类吲唑作为Hsp90抑制剂。 [0070] 申请WO2006/010594(Novartis)要求保护一类二氢苯并咪唑啉酮作为Hsp90抑制剂。 [0071] 专利申请WO2006/055760(Synta Pharma)要求保护一类二芳基三唑作为Hsp90抑制剂。 [0072] 专利申请WO2006/087077(Merck)要求保护一类(s-三唑-3-基)苯酚作为Hsp90抑制剂。 [0073] 专利申请FR2882361(Aventis)要求保护一类3-芳基-1，2-苯并异 唑作为Hsp90抑制剂。 [0074] 专 利 申 请WO2006/091963(Serenex) 要 求 保 护 几 类 四 氢 吲 哚 酮(tetrahydroindolone)和四氢吲唑酮作为Hsp90抑制剂。 [0075] 专利申请DE10200509440(Merck)要求保护一类噻吩并吡啶作为Hsp90抑制剂。 [0076] 专利申请W02006/095783(Nippon Kayaku)要求保护一类三唑作为Hsp90抑制剂。 [0077] 专利申请WO2006/101052(Nippon Kayaku)要求保护一类乙炔(acetylene)衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0078] 专利申请WO2006/105372(Conforma Therapeutics)要求保护一类炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶作为Hsp90抑制剂。 [0079] 专利申请FR2884252(Aventis)要求保护一类异吲哚作为Hsp90抑制剂。 [0080] 专利申请WO2006/1009075(Astex Therapeutics)要求保护一类苯甲酰胺作为Hsp90抑制剂。 [0081] 专利申请WO2006/109085(Astex Therapeutics)要求保护一类羟基苯甲酰胺作为Hsp90抑制剂。 [0082] 专利申请WO2006/113498(Chiron)要求保护一类2-氨基喹唑啉-5-酮作为Hsp90抑制剂。 [0083] 专利申请JP200606755(Nippon Kayaku)要求保护一类吡唑作为Hsp90抑制剂。 [0084] 专利申请WO2006/117669(Pfizer)要求保护一类羟基芳基羧酰胺作为Hsp90抑制剂。 [0085] 专利申请WO2006/122631和DE102006008890(Merck GmbH)要求保护一类氨基-2-苯基-4-喹唑啉作为Hsp90抑制剂。 [0086] 专利申请WO2006/123061(Aventis)要求保护一类氮杂苯并咪唑基芴或苯并咪唑基芴衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0087] 专利申请WO2006/123065(Astex Therapeutics)要求保护一类联氮胺(氨基-2-嘧啶或三嗪)作为Hsp90抑制剂。 [0088] 专利申请WO2006/125531(Merck GmbH)要求保护一类噻吩并[2，3b]吡啶作为Hsp90抑制剂。 [0089] 专利申请WO2006/125813和WO2006/125815(Altana Pharma)要求保护一类四氢吡啶并噻吩作为Hsp90抑制剂。 [0090] 专利申请WO2007/017069(Merck GmbH)要求保护一类腺嘌呤衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0091] 专利申请WO2007/021877和WO2007/01966(Synta Pharma)分别要求保护几类芳基吡唑和芳基咪唑作为Hsp90抑制剂。 [0092] 专利申请WO2007/022042(Novartis)要求保护一类嘧啶基氨基苯甲酰胺作为Hsp90抑制剂。 [0093] 专利申请WO2007/034185(Vernalis)要求保护一类杂芳基嘌呤作为Hsp90抑制剂。 [0094] 专利申请WO2007/041362(Novartis)要求保护一类2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮作为Hsp90抑制剂。 [0095] 专利申请WO2007/104944(Vernalis)要求保护一类吡咯并[2，3b]吡啶作为Hsp90抑制剂。 [0096] 专利申请US2007/105862要求保护一类唑(azole)衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0097] 专利申请WO2007/129062(Astex Therapeutics)要求保护一类二唑类(芳基吡唑)作为Hsp90抑制剂。 [0098] 专利申请US2007/129334(Conforma Therapeutics)要求保护一类芳基硫基嘌呤作为Hsp90抑制剂，其为口服活性。 [0099] 专利申请WO2007/155809(Synta Pharma)要求保护几类苯基三唑作为Hsp90抑制剂。 [0100] 专利申请WO2007/092496(Conforma Therapeutics)要求保护一类7，9-二氢嘌呤-8-酮作为Hsp90抑制剂。 [0101] 专利申请WO2007/207984(Serenex)要求保护一类环己基氨基苯衍生物作为Hsp90抑制剂。 [0102] 专利申请DE10206023336和DE10206023337(Merck GmbH)分别要求保护几类1，5-二苯基吡唑和1，5-二苯基三唑作为Hsp90抑制剂。 [0103] 专利申请WO2007/134298(Myriad Genetics)要求保护一类嘌呤胺作为Hsp90抑制剂。 [0104] 专利申请WO2007/138994(Chugai)要求保护几类2-氨基嘧啶或2-氨基三嗪作为Hsp90抑制剂。 [0105] 专 利 申 请 WO2007/139951、WO2007/139952、WO2007/139960、WO2007/139967、WO2007/139968、WO2007/139955和WO2007/140002(Synta Pharma)要求保护几类三唑作为Hsp90抑制剂和用来治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)的药剂。 [0106] 本发明涉及咔唑衍生物，其为式(I)产物： [0107] [0108] 其中： [0109] Het代表单环或双环的、芳香的或部分不饱和的杂环-二氢或四氢型-，其具有5至11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子，任选被一个或多个可以相同或不同的如下所述的R1或R’1基团所取代， [0110] R选自 [0111] [0112] 其中R1和/或R’1可以是相同或不同的，并且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O2)-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； [0113] W1、W2和W3独立地代表CH或N； [0114] X代表氧原子或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团； [0115] Z代表氢原子或卤素原子或-O-R2基团或-NH-R2基团，其中： [0116] R2代表氢原子或C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团或C3-C10杂环烷基基团，其为单环或双环的；这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0117] -O-PO3H2、O-PO3Na2、-O-SO3H2、-O-SO3Na2、-O-CH2-PO3H2、-O-CH2-PO3Na2、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨 酸-赖氨酸、-O-CO-丙氨酸-赖氨酸； [0118] 卤素，羟基；巯基；氨基；羧酰胺(CONH2)；羧基； [0119] 杂环烷基，如氮丙啶基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；环烷基，杂芳基；与烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基，-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；羟基烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷 基氨基；在所有这些基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被以下所取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基；氮 杂环丁烷基(azetidino)、氧杂环丁烷基(oxeteno)、吡咯烷基(pyrrolidino)、四氢呋喃基(tetrahydrofurano)、哌啶基(piperidino)、四氢吡喃基(tetrahydropyrano)、哌嗪基(piperazino)、吗啉基(morpholino)、高哌啶基(homopiperidino)、高哌嗪基(homopiperazino)或奎宁环基(quinuclidino)基团；在所有这些基团中，所有的环基团，环烷基、杂环烷基和杂芳基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基基团； [0121] 因此，本发明特别涉及如上或如下所定义的式(I)产物，其中： [0122] Het选自： [0123] [0124] 其中，R’3和R3其中一个代表氢原子，另一个选自R1和R’1的值； [0125] R1和/或R’1可以是相同或不同的，并且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O2)-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； [0126] 所述式(I)产物的取代基R选自上述或下述定义的值， [0127] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及式(I)产物的前药。 [0128] 本发明因此涉及如上或如下所定义的式(I)产物，其中： [0129] Het选自： [0130] [0131] 其中，R’3和R3其中一个代表氢原子，另一个选自基团-NH2；-CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-O-CH2-苯基、-O-CH3、-CO-NH2； [0132] R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)和CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH(烷基)和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； [0133] 所述式(I)产物的取代基R选自上述或下述定义的值， [0134] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及式(I)产物的前药。 [0135] 本发明因此涉及如上或如下所定义的式(I)产物，其中： [0136] Het选自： [0137] [0138] 其中，R’3和R3其中一个代表氢原子，另一个选自基团-NH2；-CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-O-CH2-苯基、-O-CH3和-CO-NH2； [0139] R选自： [0140] [0141] 其中，R1和/或R’1可以是相同或不同的，并且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-O-CH2-苯基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O2)-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； [0142] W1、W2和W3独立地代表CH或N； [0143] X代表氧原子或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基因； [0144] Z代表氢原子或卤素原子或-O-R2基团或-NH-R2基团，其中： [0145] R2代表氢原子或C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团或C3-C10杂环烷基基团，其为单环或双环的；这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0146] 卤素，羟基；巯基；氨基；羧酰胺(CONH2)；羧基； [0147] 杂环烷基，如哌啶基或吡咯烷基；环烷基；杂芳基，如呋喃基，吡啶基，吡唑基， 唑基或咪唑基；被烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基，-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；羟基烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；在所有这些基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被以下基团所取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基；氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，四氢吡喃基，哌嗪基，吗啉基，高哌啶基，高哌嗪基或奎宁环基基团；在所有这些基团中，所有的环基团，环烷基、杂环烷基和杂芳基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： 羟基、烷基、烷氧基、CH2OH；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基基团； [0148] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及式(I)产物的前药。 [0149] 本发明涉及如上或如下所述的咔唑衍生物，其为式(I)产物 [0150] [0151] 其中： [0152] Het代表单环或双环的、芳香的或部分不饱和的杂环-二氢或四氢型-，其具有5至11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子，任选被一个或多个可以相同或不同的如下所述的基团R1或R’1所取代， [0153] R选自： [0154] [0155] R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O2)-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； [0156] W1、W2和W3独立地代表CH或N； [0157] X代表氧原子或硫原子，或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团； [0158] R2代表氢原子或C1-C6烷基基团或C3-C8环烷基基团或C3-C10杂环烷基基团，其为单环或双环的，这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0159] 羟基；巯基；氨基；氮丙啶基(aziridino)；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；羧酰胺(CONH2)；羧基； [0160] 被烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羟基烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；所有后者的烷基，烷氧基和烷基硫基基团本身任选被以下基团取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或奎宁环基基团； [0161] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及通式(I)产物的前药。 [0162] 在式(I)产物中以及在下文中，所指明的术语具有以下含义： [0163] -术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，并优选氟、氯或溴。 [0164] -术语“烷基基团”指含有最多12个碳原子的直链或支链基团，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基基团，也指其直链或支链的位置异构体(positional isomer)。 更具体地，可以提及具有最多6个碳原子的烷基基团，特别是下列基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、可以为直链或支链的戊基以及可以为直链或支链的己基。 [0165] -术语“烷氧基基团”是指含有最多12个碳原子并优选6个碳原子的直链或支链的基团，选自例如下列基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基，及其直链或支链的位置异构体。 [0166] -术语“烷基硫基”或“烷基-S-”指含有最多12个碳原子的直链或支链基团，特别表示甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基和庚基硫基基团。 在含有硫原子的基团中，硫原子可以被氧化成SO或S(O)2基团。 [0167] -术语“羧酰胺”指CONH2。 [0168] -术语“磺酰胺”指SO2NH2。 [0169] -术语“酰基或r-CO-基团”指含有最多12个碳原子的直链或支链的基团，其中基团r代表氢原子或烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或芳基基团，这些基团具有上述表明的值，并如所指明的那样任选被取代：可以提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基基团，或戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨基甲酰基基团。 [0170] -术语“环烷基基团”是指含有3至10个环成员的单环或双环的碳环基团，并特别指环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。 [0171] -术语“环烷基烷基基团”是指其中环烷基和烷基选自如上定义的值的基团：因此该基团是指，例如，环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基基团。 [0172] -术语“酰基氧基基团”意在表示酰基-O-基团，其中酰基具有如上所指明的含义：可以提及，例如，乙酰氧基或丙酰基氧基基团。 [0173] -术语“酰基氨基基团”意在表示酰基-N-基团，其中酰基具有上述指明的含义。 [0174] -术语“芳基基团”是指碳环不饱和的基团，其为单环或由稠合环构成。 作为这种芳基基团的实例可以提及苯基或萘基基团。 [0175] -术语“芳基烷基”意在表示由上述的任选取代的烷基基团和上述的任选取代的芳基基团组合形成的基团：可以提及，例如，苄基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基基团。 [0176] -术语“杂环基团”是指饱和的(杂环烷基)或部分不饱和或完全不饱和(杂芳基)的碳环基团，其含有4至10个环成员，该环成员被一个或多个可以是相同或不同的选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子间断。 [0177] 作为杂环基团可以特别提及二氧杂环戊烷、二 烷、二硫杂环戊烷、硫杂氧杂环戊烷(thiooxolane)、硫杂氧杂环己烷、氧杂环丙烷基(oxirannyl)、氧杂环戊烷基(oxolannyl)、二氧杂环戊烷基(dioxolannyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑烷-2，4-二酮、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、六氢吡喃、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、全氢吡喃基、二氢吡啶基(pyrindolinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或硫代吡咯烷基(thioazolidinyl)基团，所有这些基团任选被取代。 [0178] 在杂环烷基基团中，特别可以提及任选取代的哌嗪基、N-甲基哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、六氢吡喃或噻唑烷基基团。 [0179] 术语“杂环烷基烷基基团”意在表示其中杂环烷基和烷基残基具有上述含义的基团. [0180] 在具有5个环成员的杂芳基基团中，可以提及呋喃基、吡咯基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、 唑基、 二唑基、异 唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基和三唑基基团。 [0181] 在具有6个环成员的杂芳基基团中，可以特别提及吡啶基基团如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基基团、哒嗪基基团和吡嗪基基团。 [0182] 作为含有至少一个选自硫原子、氮原子和氧原子的杂原子的缩合(condensed)杂芳基基团，可以提及例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、苯并 唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、硫萘基、色烯基、中氮茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和二氮杂萘基(naphthyridinyl)。 [0183] 术语“烷基氨基基团”意在表示其中烷基基团选自上述提及的烷基基团。 优选的是具有最多4个碳原子的烷基基团，可以提及，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或直链或支链的丁基氨基基团。 [0184] 术语“二烷基氨基基团”意在表示其中烷基基团可以是相同或不同的选自上述提及的烷基基团。 如上所述，优选的是具有最多4个碳原子的烷基基团，可以提及，例如，二甲基氨基基团、二乙基氨基基团或甲基乙基氨基基团，其可以是直链或支链的。 [0186] 术语“前药”是指可以在体内通过代谢机制(如水解)转化为式(I)产物的产物。 例如，含羟基的式(I)产物的酯可以通过水解在体内转化为其母体分子。 或者，含有羧基的式(I)产物的酯可以通过水解在体内转化为其母体分子。 [0187] 作为实例，可以提及含有羟基的式(I)产物的酯，如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、樟脑磺酸酯(camphorsulphonate)、环己基氨基磺酸酯(cyclohexyl-sulphamate)和奎尼酸酯(quinate)。 [0188] 特别有用的含羟基的式(I)产物的酯可以从酸残基制备，酸残基如那些在Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507页中记载的那些：这些酯包括，特别是，取代的(氨基甲基)苯甲酸酯、二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可以连接在一起或可以用氧原子或任选取代的氮原子(即烷基化的氮原子)间断，或(吗啉基甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉基甲基)苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。 [0189] 式(I)产物的羧基基团可以用本领域技术人员已知的各种方法成盐化或酯化，其中可以提及下列化合物的非限制性实例： [0190] -在成盐化合物中，无机碱例如等量的钠、钾、锂、钙、镁或铵，或有机碱，例如，甲基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因(procaine)、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或N-甲基葡糖胺； [0191] -在酯化化合物中，烷基基团从而形成烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，这些烷基基团可以被选自以下的基团取代，例如：卤素原子和羟基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基硫基、氨基或芳基基团，例如氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰基氧基甲基、甲基硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基。 [0192] 术语“酯化的羧基”意在表示例如烷基氧基羰基基团的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁基或叔丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基或环己基氧基羰基基团。 [0193] 还可以提及与易离去的酯残基形成的基团，如甲氧基甲基或乙氧基甲基基团；酰基氧基烷基基团如特戊酰基氧基甲基、特戊酰基氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基基团；烷基氧基羰基氧基烷基基团如甲氧基羰基氧基甲基或甲氧基羰基氧基乙基基团、异丙基氧基羰基氧基甲基基团或异丙基氧基羰基氧基乙基基团。 [0194] 这种基团的列表可以参见，例如，欧洲专利EP 0 034 536。 [0195] 术语“酰胺化的羧基”意在表示-CONH2型基团，其氢原子任选被一个或两个烷基基团取代从而形成烷基氨基或二烷基氨基基团，其本身如上或如下所述为任选取代的，这些基团还可以与它们所连接的氮原子一起形成如上定义的环状胺。 [0196] 术语“成盐的羧基”意在表示与等量的钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐。 还可以提及与有机碱如甲基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺或三乙基胺形成的盐。 钠盐是优选的。 [0198] 式(I)产物与无机酸或有机酸的加成盐可以，例如，为与以下形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸，烷基单磺酸(alcoylmonosulphonic acid)如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，烷基二磺酸(alkoyldisulphonic acid)如甲烷二磺酸(methanedisulphonic acid)、α-和β-乙烷二磺酸、芳基单磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。 [0199] 可以知道的是，广义的立体异构体可以定义为具有相同结构式但是一些基团在空间上排列不同的化合物的异构体，例如，具体而言，在取代基可以在轴向或赤道(equatorial)位置上的单取代环己烷中，以及乙烷衍生物的各种可能的旋转构型。 然后，由于在双键或环上所连接的取代基的空间排列不同而存在另一种类型的立体异构体，其常常被称为几何异构体或顺-反异构体。 术语“立体异构体”在本文中以其广义使用，并且因此涉及所有上述指明的化合物。 [0200] 因此，本发明具体涉及上述定义的式(I)产物，其中： [0201] Het选自： [0202] [0203] R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基(甲基硫基)、游离形式的或与烷基酯化的羧基、羧酰胺、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH(烷基)和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基基团本身任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基； [0204] 所述式(I)产物的取代基R选自上述和下述定义的值， [0205] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及通式(I)产物的前药。 [0206] 因此，本发明具体涉及上述定义的式(I)产物，其中： [0207] R选自： [0208] [0209] W1和W2代表CH，或者一个代表CH，另一个代表N； [0210] X代表氧原子或NR2基团， [0211] R2代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基基团，这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0212] 羟基；巯基；氨基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；羧酰胺；羧基； [0213] 被烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羟基烷氧基；甲基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；所有后者的烷基和烷氧基基团本身任选被以下所取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或奎宁环基基团； [0214] 所述式(I)产物的取代基Het选自上述或下述定义的值， [0215] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及通式(I)产物的前药。 [0216] 本发明因此特别涉及如上文或下文定义的式(I)产物，其中： [0217] Het选自： [0218] [0219] R选自： [0220] [0221] R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2； [0222] R’1选自H、CONH2、CONHMe和OMe； [0223] R”1选自F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe和O-(CH2)3-N(Me)2； [0224] W1和W2代表CH，或者一个代表CH，另一个代表N； [0225] R2代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基基团，所有这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0226] 羟基；巯基；氨基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；羧酰胺；羧基； [0227] 被烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羟基烷氧基；甲基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；所有后者的烷基和烷氧基基团本身任选被以下所取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或奎宁环基基团； [0228] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及通式(I)产物的前药。 [0229] 本发明因此特别涉及如上文或下文定义的式(I)产物，其中： [0230] Het选自： [0231] [0232] R选自： [0233] [0234] R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2； [0235] R’1选自H、CONH2、CONHMe和OMe； [0236] R”1选自F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe和O-(CH2)3-N(Me)2； [0237] W1和W2代表CH，或者一个代表CH，另一个代表N； [0238] Y 代 表OH、O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NH2 或 O-CO- 甘 氨 酸、O-CO-CH2-N(Me)2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖 氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸、O-CO-丙氨酸-赖氨酸； [0239] n代表2或3； [0240] 所述式(I)产物为其所有可能的同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐。 [0241] 在如上或如下定义的基团-O-CO-甘氨酸、-O-CO-CH2-N(Me)2、-O-CO-CH2-NHMe、-O-CO-丙氨酸、-O-CO-丝氨酸、-O-CO-赖氨酸、-O-CO-精氨 酸、-O-CO-甘氨酸-赖氨酸和-O-CO-丙氨酸-赖氨酸中，术语甘氨酸、-丙氨酸、-丝氨酸、-赖氨酸和-精氨酸代表在本领域技术人员的常规手册中已知和记载的氨基酸残基。 [0242] 本发明的主题特别是如上定义的式(I)产物，其中： [0243] Het选自： [0244] [0245] 其中： [0246] R1代表H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2； [0247] R’1代表H、CONH2、CONHMe或OMe； [0248] R”1代表F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2； [0249] 且R选自： [0250] [0251] 其中： [0252] W1和W2代表CH，或者一个代表CH，另一个代表N； [0253] R2代表氢、或2-位取代的乙基、3-位取代的正丙基、4-位反式-取代的环己基，其中取代基选自OH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基、CONH2或COOH； [0254] Y 代 表OH、O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NH2 或 O-CO- 甘 氨 酸、O-CO-CH2-N(Me)2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖 氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸或O-CO-丙氨酸-赖氨酸，其中n代表 2或3； [0255] 及其前药，所述式(I)产物为其所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐。 [0256] 本发明的主题特别是如上定义的式(I)产物，其中： [0257] R选自： [0258] [0259] W1代表CH或N； [0260] X代表氧原子或NR2基团； [0261] R2代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基基团，这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0262] 羟基；巯基；氨基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；羧酰胺；羧基； [0263] 被烷基基团酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；NH-CO-烷基；烷氧基；羟基烷氧基；甲基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；所有这些后者的烷基和烷氧基基团本身任选被以下取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或奎宁环基基团； [0264] 所述式(I)产物的取代基Het选自上述或下述定义的值， [0265] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及式(I)产物的前药. [0266] 本发明的主题特别是如上定义的式(I)产物，其中： [0267] Het选自： [0268] [0269] R选自： [0270] [0271] R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2； [0272] R’1选自H、CONH2、CONHMe和OMe； [0273] R”1选自F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe和O-(CH2)3-N(Me)2； [0274] W1代表CH或N； [0275] R2代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基基团，所有这些烷基、环烷基和杂环烷基基团任选被一个或多个可以相同或不同的选自下列的基团所取代： [0276] 羟基；巯基；氨基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；哌啶基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；羧酰胺；羧基； [0277] 被烷基基团酯化的羧基、CO-NH(烷基)、-O-CO-烷基、NH-CO-烷基、烷氧基、羟基烷氧基、甲基硫基、烷基氨基、二烷基氨基，所有后者的烷基和烷氧基基团本身任选被以下所取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基(prolino)、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或奎宁环基基团； [0278] 所述式(I)产物为其所有可能的互变异构体和同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐，以及式(I)产物的前药。 [0279] 本发明的主题特别是如上定义的式(I)产物，其中： [0280] Het选自： [0281] [0282] R选自： [0283] [0284] R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2； [0285] R’1选自H、CONH2、CONHMe和OMe； [0286] R”1选自F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe和O-(CH2)3-N(Me)2； [0287] W1代表CH或N； [0288] Y 代 表OH、O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NH2、O-CO- 甘 氨 酸、O-CO-CH2-N(Me)2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖 氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸或O-CO-丙氨酸-赖氨酸； [0289] n代表2或3； [0290] 所述式(I)产物为其所有可能的同分异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的加成盐。 [0291] 本发明的主题特别是如上定义的式(I)产物，其中： [0292] Het选自： [0293] [0294] 其中： [0295] R1代表H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2； [0296] R’1代表H、CONH2、CONHMe或OMe； [0297] R”1代表F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2； [0298] 以及R选自： [0299] [0300] 其中： [0301] R2代表氢、或2-位取代的乙基、3-位取代的正丙基、4-位反式-取代的环己基，其中取代基选自OH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基、CONH2或COOH； [0302] Y 代 表OH、O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NH2 或 O-CO- 甘 氨 酸、O-CO-CH2-N(Me)2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖 氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸或O-CO-丙氨酸-赖氨酸，其中n代表 2或3； [0303] 及其前药，所述式(I)产物为其所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的可药用加成盐。 [0304] 本发明的主题更具体为如上定义的式(I)产物，其名称如下： [0305] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺 [0306] -2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺[0307] -2-(2-二乙基氨基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0308] -2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0309] -乙酸4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯 [0310] -2-环己基氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0311] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]苯甲酰胺 [0312] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-羟基丙基氨基)苯甲酰胺 [0313] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-顺-羟基环己基氨基)苯甲酰胺 [0314] -2-氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0315] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)苯甲酰胺 [0316] -6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1H-吲唑-3-基胺 [0317] -6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1，2-苯并异 唑-3-基胺， [0318] -3-(反-4-羟基环己基氨基)-5-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基)吡啶-2-羧酰胺 [0319] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺 [0320] -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酰胺 [0321] -氨基乙酸4-{[2-氨基甲酰基-5-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-吡啶-3-基氨基}环己基酯 [0322] -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酰胺 [0323] -5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-羧酰胺 [0324] -2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-4-(四氢吡喃-4-基)-氨基)吡啶-5-羧酰胺 [0325] -2-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0326] -3-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺 [0327] 以及所述式(I)产物与无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱的加成盐。 [0328] 本发明的式(I)产物可以根据本领域技术人员已知的方法以及特别是根据下文所记载的方法制备：本发明的主题因此为根据本发明的式(I)产物的合成方法，特别是下文的方案中记载的一般方法。 [0329] 合成通式(I)的化合物的一般方法： [0330] 通式(I)的产物可以从通式(II)的4-羟基-9H-咔唑衍生物根据以下的一般方案(1)制备：通过首先引入杂环Het从而形成通式(III)的化合物或者引入前体基团R从而形成通式(IV)的产物： [0331] [0332] 方案(1) [0333] 本发明的主题因此特别为上述方案(1)，用于合成如上定义的式(I)产物。 [0334] 本发明的主题还有作为工业产物的如上定义的式(III)、(IV)、(V)和(VI)合成中间体，其中取代基Het、R、R2、W1和W2具有如上定义的式(I)产物中所指明的含义，z具有上述在方案(1)中指明的含义。 [0335] 通式(II)的化合物的制备 [0336] 本发明的主题因此为合成式(II)的产物的方法，其中Z代表三氟甲磺酸酯基团、硼酸或硼酸酯，其任选为环状。 [0337] 通式(II)的产物(其中Z代表苄基氧基基团)可以根据Biorg.Med.Chem.2005，13(13)，4279而得到。 [0338] 通式(II)的产物(其中Z代表三氟甲磺酰基氧基基团)(在本发明其余部分也称为“三氟甲磺酸酯(triflate)”)可以通过三氟甲基磺化剂如N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)在有机溶剂如二氯甲烷在有机碱如三乙基胺的存在下的作用，根据以下的方案(2)得到。 [0339] [0340] 方案(2) [0341] 通式(II)的产物(其中Z代表羧酸甲酯基团)可以通过实施根据Tetrahedron Letters(1985)，26(13)，1647-50中的方法得到。然而，已经发现，在本发明中，该羧酸甲酯可以有利地根据方案(3)通过以下得到：在甲醇中由钯络合物如醋酸钯催化在膦型配体如1，3-二苯基膦基丙烷的存在下的羰基化作用： [0342] [0343] 方案3 [0344] 通式(II)的产物(其中Z代表羧基基团)可以通过实施根据Journal of the Chemical Society(1937)，1125-9的方法而得到。 [0345] 通式(II)的产物(其中Z代甲酰基基团)可以通过实施根据Journal of the Chemical Society(1957)，2210-5的方法而得到。 [0346] 通式(II)的产物(其中Z代表溴原子)可以通过实施根据Journal of the Chemical Society(1945)，530-3的方法而得到。 [0347] 通式(II)的产物(其中Z代表碘原子)可以通过正丁基锂和然后碘对4-溴咔唑在低温在有机溶剂如四氢呋喃中的作用并根据方案(4)而得到： [0348] [0349] 方案(4) [0350] 任选为环状的通式(II)的产物(其中Z代表硼酸或硼酸酯)可以有利地根据方案(5)的方法通过以下制备：正丁基锂和然后是硼酸酯如硼酸二甲酯、硼酸二-正丁基酯、硼酸二异丙基酯或硼酸频哪醇酯对4-溴咔唑在低温在有机溶剂如四氢呋喃中的作用，或者对4-碘咔唑的衍生物或4-三氟甲基磺酰基氧基的衍生物在钯(0)催化剂的存在下的作用。 [0351] [0352] 方案(5) [0353] 通式(III)的化合物的制备 [0354] 本发明的主题因此为合成式(III)产物的方法，其中R1和/或R’1如上所定义，Het选自： [0355] [0356] 更具体地，当Het不代表咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基类型的杂环，并任选被一个或多个如上所定义的基团R1所取代时，特别有利地根据本发明制备通式(III)的化合物 [0357] -或者通过将4-溴咔唑、4-碘咔唑或4-三氟甲基磺酰基氧基咔唑与杂环硼酸(boronic)衍生物(可以为酸或酯)偶联 [0358] -或者通过将咔唑-4-硼酸或其酯如甲基酯、正丁基酯、异丙基酯或频那醇(pinacol)酯与溴或碘杂环偶联， [0359] 在Suzuki反应条件下，在钯(0)衍生物作为催化剂的存在下，通过实施根据方案(6)的方法： [0360] [0361] 方案(6) [0362] 更具体地，当杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位所连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类型-或苯并 唑或氮杂苯并 唑、苯并噻唑或氮杂苯并噻唑类型时，特别有利的是通过实施根据方案(7)的方法如下形成所述杂环：将邻亚苯基二胺或二氨基吡啶或邻氨基苯酚或邻氨基硫基苯酚(ortho-aminothiophenol)或氨基羟基吡啶或氨基巯基吡啶(其为被酸、酰氯、甲基酯或乙基酯或醛邻位取代)的衍生物在被保护基N-保护的咔唑的4-位上偶联，其中保护基如叔丁基氧基羰基(Boc)基团或叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)基团或2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团，接着在酸性介质中环化，这使得咔唑的氮原子所携带的Boc或TBDMS保护基团被离去： [0363] [0364] A＝NH，O，S [0365] Z＝COOH，COCl，COOMe，COOEt，CHO [0366] V1＝N，CR1 [0367] PG＝TBDMS或Boc [0368] R1如上定义 [0369] 方案(7) [0370] 在本发明中，有利的是保护在4-位携带酸、酯或醛基团的咔唑衍生物的氮，用叔丁基氧基羰基(Boc)基团保护-通过Boc2O、BocCl或BocON在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机或无机碱的存在下的作用-或用叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)保护-通过叔丁基二甲基氯代硅烷(TBDMSCl)在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机或无机碱的存在下的作用-或用2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团保护-通过2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机或无机碱的存在下的作用。 [0371] 当使用N-保护的咔唑-4-羧酸的衍生物时，特别有利的是使用本领域技术人员已知的偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)在1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)的存在下活化该酸。 [0373] 当使用N-保护的咔唑-4-甲醛的衍生物时，在本发明中有利地实施如下的方法： [0375] -或根据Tetrahedron 1995，51，5813-18在二氯二氰基苯并醌(DDQ)的存在下； [0376] -或根据E.P.511187在亚硫酰氯和吡啶的混合物的存在下； [0378] 环化酰胺中间体的混合物的各种条件可以用于本发明中，如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。 同样特别有利的是，在本发明中，在酸性介质中通过在微波反应器中加热实施这种类型的热环化。 [0379] 更具体地，当所述杂环为经由其2-位与咔唑的4-位连接的咪唑、 唑或噻唑类型时，特别有利的是通过实施根据方案(8)的方法，使用酸、酰氯、酯或醛在N-保护的咔唑衍生物的4-位形成所述杂环： [0380] [0381] 方案(8) [0382] 在本发明中，有利的是保护在4-位携带酸、酯或醛基团的咔唑衍生物的氮，用叔丁基氧基羰基(Boc)基团保护-通过Boc2O、BocCl或BocON在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机或无机碱的存在下的作用-或用叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)保护-通过叔丁基二甲基氯代硅烷(TBDMSCl)在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机或无机碱的存在下的作用-或用2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团保护-通过2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机或无机碱的存在下的作用。 [0383] 在本发明中，特别有利的是实施以下方法： [0384] 1.在所述杂环为咪唑或咪唑啉的情况下： [0385] 根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，使用2-叠氮基乙基胺， [0386] 根据Biorg.Med.Chem Lett.12(3)，2002，471-75，使用乙二胺， [0387] 根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27，使用乙二醛和氨水； [0388] 2.在所述杂环为 唑或 唑啉的情况下： [0389] 根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，使用2-叠氮基乙醇， [0390] 根 据 J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86 或 Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4，使用2-氨基乙醇， [0391] 根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78，使用2-氨基乙醛二乙缩醛； [0392] 3.在所述杂环为噻唑或噻唑啉的情况下： [0393] 根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，使用2-氯乙基胺和劳氏试剂(Lawesson’s reagent)， [0394] 根 据 J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4， 或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4，使用2-氨基乙烷硫醇。 [0395] 更具体地，在本发明中有利的是，使用三氟甲磺酸酯、溴化或碘化衍生物、硼酸或酯、羧酸、羧酸的酯的酰氯、或醛在咔唑的4-位通过本领域技术人员已知的任一种方法形成通式(III)产物的杂环，例如那些在Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton et al.(Pergamon Press)或Advances in Heterocycles Chemistry(Academic Press)或Heterocycles Compounds(Wiley Intersciences)中记载的方法。 [0396] 通式(IV)的化合物的制备 [0397] 本发明的主题因此为合成式(IV)产物的方法，其中Z代表羧酸酯，特别是甲基酯或乙基酯或苄基氧基基团。 [0398] 通式(IV)的产物(其中Z代表羧酸酯或苄基氧基基团)可以有利地在本发明中通过使通式(II)的产物(其中Z代表羧酸酯或苄基氧基基团)发生反应而制备， [0399] 1)或者通过实施根据方案(9)的方法： [0400] -通过在用强碱如氢化钠预处理通式(II)的咔唑衍生物后，2-溴-4-氟苄腈或4-溴-5-氰基-2-氟吡啶或5-溴-2-氰基-3-氟吡啶在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的芳香亲核取代反应， [0401] -接着用胺R2-NH(其中R2如上所定义)在碱如叔丁醇钾和钯(0)衍生物如“钯-dppf”(从醋酸钯和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁形成)的存在下在溶剂如甲苯中进行Buchwald-Hartwig胺化。 [0402] [0403] 方案(9) [0404] 2)或通过实施根据方案(10)的方法 [0405] -通过4-溴-2-氟苄腈或2-溴-5-氰基-4-氟吡啶或5-溴-2-氰基-3-氟吡啶与通式(II)的咔唑在碱如碳酸铯和钯(0)衍生物如“钯-Xanthphos”(从醋酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)的存在下在溶剂如二 烷中进行Buchwald-Hartwig反应， [0406] -接着与胺R2-NH2(其中R2如上所定义)在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如DMSO中进行芳香亲核取代反应。 [0407] [0408] 方案(10) [0409] 通式(IV)的产物(其中Z代表羧酸或羟基基团)可以分别根据本领域技术人员已知的常规方法通过碱水解相应的酯或通过水解相应的苄基氧基衍生物而制备。 [0410] 通式(IV)的产物(其中Z代表三氟甲磺酰基氧基基团)可以如在方案(2)中记载的方法通过N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)在有机溶剂如二氯甲烷中在有机碱如三乙基胺的存在下对通式(IV)的产物(其中Z代表羟基基团)的作用而得到。 [0411] 通式(V)的化合物的制备 [0412] 本发明的主题因此为合成式(V)的产物的方法，其中Z代表羧酸酯基团，特别是甲基或乙基酯或苄基氧基基团。 [0413] 通式(V)的化合物(其中R为类型A)可以通过水解通式(IV)化合物的氰基基团而制备。该水解可以有利地在本发明中根据方案(11)通过过氧化氢水溶液的作用而实施： [0414] [0415] 方案(11) [0416] 通式(V)的化合物(其中R为类型B和X为NH基团)可以有利地在本发明中根据方案(12)，通过芳香亲核取代反应，接着通过水合肼在极性溶剂如正丁醇中对卤素原子特别优选是氟原子邻位取代的通式(IV)的腈的作用而分子内环化来制备： [0417] [0418] 方案(12) [0419] 通式(V)的化合物(其中R为类型B和X为NR2基团，R2如上所定义)可以根据方案(13)制备： [0420] -或者，有利地，在本发明中，通过基团R2单取代的肼在极性溶剂如正丁醇中对被卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的通式(IV)的腈的作用， [0421] -或者，通过N-烷基化类型B的通式(V)产物(X＝NH)。 这种烷基化能够根据本领域技术人员已知的方法实施，特别是用碱如氢化钠处理接着通过卤化的衍生物R2-Hal的作用。 [0422] 通过以这种方式实施该方法，通常得到N1-N3-烷基化的区域异构体(regioisomer)的混合物，这些区域异构体可以使用本领域技术人员已知的常规方法而分离。 [0423] [0424] 方案(13) [0425] 通式(V)的化合物(其中R为类型B和X为氧原子)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(14)的方法如下制备：通过N-保护的羟基胺如N-叔丁基氧基羰基羟基胺在强碱如叔丁醇钾的存在下对卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的通式(IV)的腈在溶剂如DMF中的作用： [0426] [0427] 方案(14) [0428] 通式(V)的化合物(其中R为类型B和X为硫原子)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(15)的方法特别是在Biorg.Med.Chem Lett.(2007)，17(6)，4568中记载的条件下如下制备：通过硫化钠在溶剂如DMSO中对被卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的通式(IV)的腈的作用，接着氨水在次氯酸钠的存在下的作用： [0429] [0430] 方案(15) [0431] 通式(V)的化合物(其中R为类型C)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(16)的方法，特别是在Zeitschrift für Chemie(1984)，24(7)，254中记载的条件下如下制备：通过羟基胺盐酸盐对被卤素原子、特别优选是氟原子邻位取代的通式(IV)的腈的作用： [0432] [0433] 方案(16) [0434] 通式(V)的化合物(其中R为类型D，W3为氮原子)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(17)的方法，特别是在J.Het.Chem.(2006)，43(4)，913中记载的条件下如下制备：通过氨水对被卤素原子、特别优选是氟原子邻位取代的通式(IV)的腈的作用，接着通过原甲酸乙酯和乙酸铵的混合物的作用： [0435] [0436] 方案(17) [0437] 通式(V)的化合物(其中R为类型E)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(18)的一般方法，特别是在Chem.Pharm.Bull.(1986)，34，2760中记载的条件下如下制备：通过三甲基硅烷基乙炔在碱如三乙基胺或正丁基胺的存在下在碘化亚铜和四(三苯基膦)钯的存在下对被溴原子邻位取代的通式(IV)的化合物的作用，从而得到炔基中间体，然后该炔基中间体依次用乙醇钠在乙醇中处理，然后用过氧化氢的溶液在碱性介质中处理，最后在对甲苯磺酸的存在下加热。 [0438] [0439] 方案(18) [0440] 通式(V)的化合物(其中R为类型D，W1、W2和W3＝CH)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(19)的方法，特别是在Bioorg.Med.Chem.(2006)，14(20)， 6832中记载的条件下如下制备：通过三氯化磷和然后是乙酰胺在接近180°的温度在碱如碳酸钾的存在下对类型E的通式(V)产物的作用。 [0441] [0442] 方案(19) [0443] 通式(VI)的化合物的制备 [0444] 本发明的主题因此为合成式(VI)产物的方法。 [0445] A)从通式(IV)产物 [0446] 更具体地，当Het不代表咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基类型的杂环，并任选被一个或多个如上所定义的基团R1取代时，特别有利地根据发明如下制备通式(VI)的化合物，通过偶联： [0447] -或者，通式(IV)的产物(其中Z代表三氟甲基磺酰基氧基咔唑基团)与杂环硼酸衍生物(其可以为酸或酯如甲基酯、正丁基酯、异丙基酯或频那醇酯)，在Suzuki反应条件下，在钯(0)衍生物作为催化剂的存在下， [0448] -或者，通式(IV)的产物(其中Z代表硼酸衍生物，其可以为酸或酯如甲基酯、正丁基酯、异丙基酯或频那醇酯)与溴化的或碘化的杂环衍生物， [0449] 通过实施根据方案(20)的方法： [0450] [0451] 方案(20) [0452] 更具体地，当Het为经由其2-位与咔唑的4-位所连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类型或苯并 唑或氮杂苯并 唑类型、苯并噻唑或氮杂苯并噻唑类型的杂环时，特别有利的是通过实施根据方案(21)的方法如下形成所述杂环：将邻亚苯基二胺或二氨基吡啶或邻氨基苯酚或邻氨基硫基苯酚或氨基羟基吡啶或氨基巯基吡啶(其为邻位-二取代)的衍生物与通式(IV)的衍生物(其中Z代表酸或酯，特别是甲基或乙基酯)进行偶联： [0453] [0454] 方案(21) [0455] 当使用通式(IV)的产物(其中Z为酸)时，特别有利地是使用本领域技术人员已知的偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)在1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)的存在下活化该酸。 [0456] 当使用通式(IV)的产物(其中Z为甲基或乙基酯)，有利地在本发明中在三甲基铝的存在下在卤化有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中实施该方法。 [0457] 环化酰胺中间体的混合物的各种条件可以用于本发明中，如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。 同样特别有利的是，在本发明中，在酸性介质中通过在微波反应器中加热实施这种类型的热环化。 [0458] 更具体地，当所述杂环为经由其2-位与咔唑的4-位连接的咪唑、 唑或噻唑时，特别有利的是通过实施根据方案(22)的方法，使用酸或酯形成所述杂环： [0459] [0460] 方案(22) [0461] 在本发明中，特别是有利的是实施以下方法： [0462] 1.在所述杂环为咪唑或咪唑啉的情况下： [0463] 根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，使用2-叠氮基乙基胺， [0464] 根据Biorg.Med.Chem Lett.12(3)，2002，471-75，使用乙二胺， [0465] 根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27，使用乙二醛和氨水； [0466] 2.在所述杂环为 唑或 唑啉的情况下： [0467] 根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，使用2-叠氮基乙醇， [0468] 根 据 J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86 或 Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4，使用2-氨基乙醇， [0469] 根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78，使用2-氨基乙醛二乙缩醛，； [0470] 3.在所述杂环为噻唑或噻唑啉的情况下： [0471] 根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，使用2-氯乙基胺和劳氏试剂，[0472] 根 据 J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4， 或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4，使用2-氨基乙烷硫醇。 [0473] 更一般地，在本发明中有利的是，使用三氟甲磺酸酯、羧酸或羧酸酯通过本领域技术人员已知的任一种合成方法形成通式(III)产物的杂环，如那些在Comprehensive Organic Chemistry，D.H.R.Barton 等 人 .(Pergamon Press) 或 Advances in Heterocycles Chemistry(Academic Press)或Heterocycles Compounds(Wiley Intersciences)中记载的方法。 [0474] B)从通式(III)的产物 [0475] 更具体地，当Het不代表咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基类型的杂环，并任选被一个或多个如上所定义的基团R1取代时，特别有利的是根据本发明从通式(III)的产物制备通式的化合物(VI)： [0476] 1)或者，通过实施根据方案(23)的方法： [0477] -通过在用强碱如氢化钠预处理通式(III)的咔唑衍生物后，2-溴-4-氟苄腈或4-溴-5-氰基-2-氟吡啶或5-溴-2-氰基-3-氟吡啶在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的芳香亲核取代反应， [0478] -任选接着用胺R2-NH(其中R2如上所定义)在碱如叔丁醇钾和钯(0)衍生物如“钯-dppf”(从醋酸钯和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁形成)的存在下在溶剂如甲苯中进行Buchwald-Hartwig胺化。 [0479] [0480] 方案(23) [0481] 2)或者，通过实施根据方案(24)的方法 [0482] -通过4-溴-2-氟苄腈或2-溴-5-氰基-4-氟吡啶或5-溴-2-氰基-3-氟吡啶与通式(III)的咔唑在碱如碳酸铯和钯(0)衍生物如“钯-Xanthphos”(从醋酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)的存在下在溶剂如二 烷中进行Buchwald-Hartwig反应， [0483] -任选接着与胺R2-NH2(其中R2如上所定义)在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如DMSO中进行芳香亲核取代反应。 [0484] [0485] 方案(24) [0486] 当Het代表咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基类型的杂环，并任选被一个或多个如上所定义的基团R1所取代时，同样有利地是通过实施根据上述在方案(23)和(24)中记载的方法从通式(III)的产物制备通式(VI)的化合物。然而，在这些情况下，建议在Buchwald-Hartwig和/或芳香亲核反应之前，根据上述描述的任一种方法或本领域技术人员已知的方法，使用保护基团如Boc、TBDMS或SEM基团来保护杂环Het的NH-类型的氮。 所述保护基团可以使用本领域技术人员已知的任一种方法在Buchwald-Hartwig和/或芳香亲核反应期间自发地离去，或者在这些反应之后离去。 [0487] 通式(I)化合物的制备 [0488] 本发明的主题因此为合成式(I)产物的方法。 [0489] A)从通式(III)产物 [0490] 特别有利地是根据本发明从通式(III)的产物如下制备通式(I)的化合物：通式(III)的杂环咔唑衍生物和芳香的衍生物R-Br、R-I或R-OTf(其中R如上所述)之间的Buchwald-Hartwig反应。 然后根据方案(25)的方法在碱如碳酸铯和钯(0)衍生物如“钯-Xanthphos”(从醋酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)的存在下在溶剂如二 烷中实施该方法： [0491] [0492] 方案(25) [0493] (B)从通式(V)产物 [0494] 更具体地，当Het不代表咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基类型的杂环，并任选被一个或多个如上所定义的基团R1取代时，特别有利的是根据本发明制备通式(I)的化合物，通过偶联： [0495] -或者，通式(V)的产物(其中Z代表三氟甲基磺酰基氧基咔唑基团)与杂环硼酸衍生物(其为酸或酯如甲基酯、正丁基酯、异丙基酯或频那醇酯)，在Suzuki反应条件下，在钯(0)衍生物作为催化剂的存在下， [0496] -或者，通式(V)的产物(其中Z代表硼酸衍生物，其为酸或酯如甲基酯、正丁基酯、异丙基酯或频那醇酯)与溴化的或碘化的杂环衍生物， [0497] 通过实施根据方案(26)的方法： [0498] [0499] 方案(26) [0500] 更具体地，当杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位所连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类型或苯并 唑或氮杂苯并 唑类型、苯并噻唑或氮杂苯并噻唑类型时，特别有利的是通过实施根据方案(27)的方法如下形成所述杂环：将邻亚苯基二胺或二氨基吡啶或邻氨基苯酚或邻氨基硫基苯酚或氨基羟基吡啶或氨基巯基吡啶(其为邻位-二取代)的衍生物与通式(V)的衍生物(其中Z代表酸或酯，特别是甲基或乙基酯)进行偶联： [0501] [0502] 方案(27) [0503] 当使用通式(V)产物(其中Z为酸)时，特别有利的是使用本领域技术人员已知的偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)在1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TOTU)的存在下活化该酸。 当使用通式(V)产物(其中Z为甲基酯或乙基酯)时，有利地在本发明中在三甲基铝的存在下在卤化有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中实施该方法。 [0504] 环化酰胺中间体的混合物的各种条件可以用于本发明中，如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。 同样特别有利的是，在本发明中，在酸性介质中通过在微波反应器中加热实施这种类型的热环化。 [0505] 更具体地，当所述杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位连接的咪唑、 唑或噻唑时，特别有利的是通过实施根据方案(28)的方法，使用酸或酯形成所述杂环： [0506] [0507] 方案(28) [0508] 在本发明中，特别有利地是实施以下方法： [0509] 1.在所述杂环为咪唑或咪唑啉的情况下： [0510] 根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，使用2-叠氮基乙基胺， [0511] 根据Biorg.Med.Chem Lett.12(3)，2002，471-75，使用乙二胺， [0512] 根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27，使用乙二醛和氨水； [0513] 2.在所述杂环为 唑或 唑啉的情况下： [0514] 根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，使用2-叠氮基乙醇， [0515] 根 据 J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86 或 Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4，使用2-氨基乙醇， [0516] 根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78，使用2-氨基乙醛二乙缩醛； [0517] 3.在所述杂环为噻唑或噻唑啉的情况下： [0518] 根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，使用2-氯乙基胺和劳氏试剂，[0519] 根 据 J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4 或 Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4，使用2-氨基乙烷硫醇。 [0520] 在本发明中有利的是，使用三氟甲磺酸酯、羧酸或羧酸酯通过本领域技术人员已知的任一种合成方法形成通式(I)产物的杂环，如那些在Comprehensive Organic Chemistry，D.H.R.Barton 等 人 .(Pergamon Press) 或 Advances in Heterocycles Chemistry(Academic Press)或Heterocycles Compounds(Wiley Intersciences)中记载的方法。 [0521] C)从通式(VI)产物 [0522] 通式(I)的化合物(其中R为类型A)可以通过水解通式(VI)的化合物的氰基基团而制备。该水解可以有利地在本发明中根据方案(29)如下实施：通过过氧化氢水溶液在碱性介质中在DMSO和乙醇的混合物中的作用： [0523] [0524] 方案(29) [0525] 通式(I)的化合物(其中R为类型B和X为NH基团)可以有利地在本发明中根据方案(30)如下制备：通过芳香亲核取代反应，接着通过水合肼在极性溶剂如正丁醇中对被卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的式(VI)的腈产生的分子内环化作用： [0526] [0527] 方案(30) [0528] 通式(I)的化合物(其中R为类型B和X为NR2基团，其中R2如上所定义)可以有利地在本发明中根据方案(31)如下制备：通过被基团R2单取代的肼在极性溶剂如正丁醇中对被卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的式(VI)的腈产生作用。 [0529] [0530] 方案(31) [0531] 通式(I)的化合物(其中R为类型B和X为氧原子)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(32)的方法如下制备：通过N-保护的羟基胺如N-叔丁基氧基羰基羟基胺在强碱如叔丁醇钾的存在下对被卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的通式(VI)在溶剂如DMF中的作用： [0532] [0533] 方案(32) [0534] 通式(I)的化合物(其中R为类型B和X为硫原子)可以有利地在本发明中，通过实施根据方案(33)的方法特别是在Biorg.Med.Chem Lett.(2007)，17(6)，4568中记载的条件下如下制备：通过硫化钠在溶剂如DMSO中对被卤素原子、特别优选氟原子邻位取代的通式(VI)的腈起作用，接着氨水在次氯酸钠的存在下起作用： [0535] [0536] 方案(33) [0537] 通式(I)的化合物(其中R为类型C)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(34)的方法，特别是在Zeitschrift für Chemie(1984)，24(7)，254中记载的条件下如下制备：通过羟基胺盐酸盐对被卤素原子、特别优选是氟原子邻位取代的通式(VI)的腈的作用： [0538] [0539] 方案(34) [0540] 通式(I)的化合物(其中R为类型D，W3为氮原子)可以有利地在本发明中通过实施根据方案(35)的方法，特别是在J.Het.Chem.(2006)，43(4)，913中记载的条件下如下制备：通过氨水对被卤素原子、特别优选是氟原子邻位取代的通式(VI)的腈的作用，接着通过原甲酸乙酯和乙酸铵的混合物的作用： [0541] [0542] 方案(35) [0543] 通式(I)的化合物(其中R为类型E)可以有利地在本发明中通过实施根据一般方案(36)的方法，特别是在Chem.Pharm.Bull.(1986)，34，2760中记载的条件下如下制备：通过三甲基硅烷基乙炔在碱如三乙基胺或正丁基胺的存在下在碘化亚铜和四(三苯基膦)钯的存在下对被溴原子邻位取代的通式(VI)的化合物的作用，从而得到炔基中间体，然后该炔基中间体依次用乙醇钠在乙醇中处理，然后用过氧化氢的溶液在碱性介质中处理，最后在对甲苯磺酸的存在下加热。 [0544] [0545] 方案(36) [0546] D)从通式(I)产物 [0547] 通式(I)的化合物(其中R为类型B和X为NR2基团，其中R2如上所定义，其中Het不代表咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基类型的杂环)可以根据方案(37)如下制备：通过N-烷基化类型B的通式(I)产物(X＝NH)。 这种烷基化能够根据本领域技术人员已知的方法实施，特别是用碱如氢化钠处理接着通过卤化的衍生物R2-Hal的作用。 通过以这种方式实施该方法，通常得到N1-和N3-烷基化的区域异构体的混合物，这些区域异构体可以使用本领域技术人员已知的常规方法而分离。 [0548] [0549] 方案(37) [0550] 通式(I)的化合物(其中R为类型A’，其中Y代表O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-烷 基 ( 特 别 包 括O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-CH2-N(Me)2)，和天然或非天然系列的氨基酸的酯衍生物，以及二肽或三肽的酯衍生物，更特别是O-CO-甘氨酸、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸或 O-CO-丙氨酸-赖氨酸，和n代表2或3)可以通过实施根据方案(38)的方法从通式(I)的化合物(其中R为类型A’，Y代表OH)制备。 [0551] [0552] 方案(38) [0553] 通式(I)的化合物(其中R为类型B’，其中Y代表O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-烷 基 ( 特 别 包 括O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-CH2-N(Me)2)，和天然或非天然系列的氨基酸的酯衍生物，以及二肽或三肽的酯衍生物，更特别是O-CO-甘氨酸、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸、 O-CO-丙氨酸-赖氨酸，和n代表2或3)可以通过实施根据方案(39)的方法从通式(I)的化合物(其中R为类型B’，Y代表OH)制备。 [0554] [0555] 方案(39) [0556] 更具体地，当Y代表酸形式或成盐形式的磷酸(phosphate)基团时，该方法一般可以通过以下进行：二-O-苄基-或二-O-苯基磷酸氯化物对类型A’或B’的通式(I)的衍生物(其中Y为OH)在溶剂如吡啶中的作用，接着在钯催化剂(钯/炭或氢氧化钯)的存在下氢解。 当杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑或咪唑类型时，在本发明中有利的是保护杂环的NH成为N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。 [0557] 更具体地，当Y代表酸形式或成盐形式的硫酸基团时，该方法一般可以通过以下进行：硫酸酸酐-或三氧化硫-或发烟硫酸-硫酸和硫酸酸酐的混合物-对类型A’或B’的通式(I)的衍生物(其中Y为OH)在溶剂如吡啶中起作用。 当杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑或咪唑类型时，有利的是在本发明中保护杂环的NH成为N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。 [0558] 更具体地，当Y代表膦酰基氧基甲基氧基(phosphonyloxymethyloxy)基团时，该方法一般可以通过以下进行：强碱如氢化钠和然后是磷酸二-叔丁基酯或磷酸氯甲基酯对类型A’或B’的通式(I)的衍生物(其中Y为OH)在溶剂如DMF中起作用，接着在酸性介质如4N盐酸溶液中水解。 当杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑或咪唑类型时，有利的是在本发明中保护杂环的NH成为N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。 [0559] 更具体地，当Y代表羧酸酯基团时，该方法一般可以通过以下进行：羧酸在活化酸功能的试剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和碱如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TOTU)的存在下在溶剂如二氯甲烷中的作用。 当所述酯为氨基酸-衍生的、二肽衍生的或三肽衍生的酯时，有利的是在本发明中使用氨基酸或二肽衍生的或三肽衍生的酸，要保护的氨基和/或羟基残基成为例如NH-Boc、NH-Fmoc或O-Su的形式。 [0560] 通式(I)的化合物(其中R为类型D，W1、W2和W3＝CH)可以有利地在本发明中根据方案(39)的方法，特别是在Bioorg.Med.Chem.(2006)，14(20)，6832中记载的条件下如下制备：三氯化磷和然后是乙酰胺在接近180°的温度在碱如碳酸钾的存在下对类型E的通式(I)的产物起作用。当杂环Het为经由其2-位与咔唑的4-位连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑或咪唑类型时，有利的是在本发明中保护杂环的NH成为N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。 [0561] [0562] 方案(39) [0563] E)用于合成式(I)化合物(其中W1代表CH和W2代表N)的一般方法： [0564] 通式的化合物(IA)，其中R代表以下基团： [0565] [0566] 可以有利地从4，6-二氯烟酰胺通过实施以下方法而制备： [0567] -或者，根据方案(40)，使用通式(II)的化合物和4-氨基(取代的)-6-氯烟酰胺，其可以通过实施根据专利US 2006/027417的方法而制备： [0568] [0569] 方案(40) [0570] -或者，根据方案41，使用通式(VII)的化合物(其可以从通式(II)的化合物和4-氨基(取代的)-6-氯烟酰胺得到)，其本身可以通过实施根据专利US 2006/027417的方法而得到： [0571] [0572] 方案(41) [0573] 用于合成通式(I)的化合物F-方法，其中Het代表取代的经由其5-位连接至咔唑核的2-氰基吡啶： [0574] 更具体地，通式(I)的化合物，其中R代表以下基团： [0575] [0576] 可以有利地通过实施根据方案(42)的方法从通式(III)的化合物制备： [0577] [0578] 方案(42) [0579] 其实施了下列依次进行的反应： [0580] 通式(III)的产物(其中Het代表2-氰基吡啶-5-基基团)与4-溴-2-氟苯甲酸叔丁基酯在碱如碳酸铯和钯(0)衍生物如“钯-Xanthphos”(从醋酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)的存在下在溶剂如二 烷中进行Buchwald-Hartwig反应，从而得到通式(VIII-A)的化合物， [0581] 然后与胺R2-NH2(其中R2如上所定义)在碱如碳酸钾的存在下在溶剂如DMSO中发生芳香亲核取代反应，从而得到通式(VIII-B)的化合物， [0582] 然后通过与盐酸在溶剂如二 烷中在接近100℃的温度发生反应，将通式(VIII-A)的酯水解成为通式(VIII-C)的酸，从而得到通式(VIII-C)的产物， [0583] 最终，通过将通式(VIII-C)的酸(用(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)和羟基苯并三唑(HOBT)预先活化)与氯化铵在碱如二异丙基乙基胺的存在下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中发生偶联，形成氨基甲酰基基团。 [0584] 上述反应可以根据在下文示例的制备中记载的条件以及根据本领域技术人员已知的一般方法进行，特别是那些记载于以下的方法：Comprehensive Organic Chemistry，D.H.R.Barton 等 人 .(Pergamon Press)；Advanced Organic Chemistry，by J.Marsh(Wiley Interscience)。 [0585] 作为本发明目的的产物具有有利的药理学性质：已经发现它们特别地对于伴侣蛋白、特别是对于它们的ATPase活性具有抑制性。 [0586] 在这些伴侣蛋白中，特别提及的是人伴侣蛋白Hsp90。 [0587] 对应于如上所定义的通式(I)的产物因此对于Hsp90伴侣蛋白具有显著的抑制活性。 [0588] 在下文的实验部分给出的测试表明本发明的产物对于这些伴侣蛋白具有抑制活性。 [0589] 这些性质因此可以表示本发明的通式(I)产物可以在恶性肿瘤的治疗中用作药物。 [0590] 式(I)产物还可以用于兽医领域。 [0591] 本发明的主题因此为如上所定义的式(I)产物作为药物的用途。 [0592] 本发明的主题特别是的如上定义的式(I)产物作为药物的用途，其名称如下： [0593] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺 [0594] -2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺[0595] -2-(2-二乙基氨基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0596] -2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0597] -乙酸4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯 [0598] -2-环己基氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0599] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]苯甲酰胺 [0600] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-羟基丙基氨基)苯甲酰胺 [0601] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-顺-羟基环己基氨基)苯甲酰胺 [0602] -2-氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0603] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)苯甲酰胺 [0604] -6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1H-吲唑-3-基胺 [0605] -6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1，2-苯并异 唑-3-基胺， [0606] -3-(反-4-羟基环己基氨基)-5-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基)吡啶-2-羧酰胺 [0607] -4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺 [0608] -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酰胺 [0609] -氨基乙酸4-{[2-氨基甲酰基-5-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-吡啶-3-基氨基}环己基酯 [0610] -4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酰胺 [0611] -5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-羧酰胺 [0612] -2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-4-(四氢吡喃-4-基)-氨基)吡啶-5-羧酰胺 [0613] -2-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺 [0614] -3-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺 [0615] 以及所述式(I)产物与无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱的的可药用加成盐。 [0616] 本发明的主题具体为如上所定义的式(I)产物作为药物的用途： [0617] Het选自： [0618] [0619] 其中： [0620] R1代表H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2； [0621] R’1代表H、CONH2、CONHMe或OMe； [0622] R”1代表F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2； [0623] R选自： [0624] [0625] 其中： [0626] R2代表氢、或2-位取代的乙基、3-位取代的正丙基、4-位反-取代的环己基，其中取代基选自OH、SH、NH2、OMe、NHMe、N(Me)2、N(Et)2、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基、CONH2或COOH； [0627] 以及Y代表OH、O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NH2 或 O-CO- 甘 氨 酸、O-CO-CH2-N(Me)2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖 氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸或O-CO-丙氨酸-赖氨酸，其中n代表 2或3； [0628] 及其前药，所述式(I)产物为其所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的可药用加成盐。 [0629] 该产物可以经肠胃外、经口、舌下、直肠或局部(topically)给药。 [0630] 本发明的主题还为药物组合物，其特征在于它们含有至少一种通式(I)的药物作为活性成分。 [0631] 这些组合物可以注射液或混悬液、片剂、糖衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、膏剂、软膏和洗剂的形式提供。这些药物剂型都可以根据通常的方法进行制备。 该活性成分可以加入到在这些组合物中通常使用的赋形剂中，例如含水或非水载体、滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物源脂肪、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、或防腐剂。 [0632] 常用剂量可以根据所治疗的个体以及相关疾病变化，例如可以是每人每天口服10mg-500mg。 [0633] 因此，本发明涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备用于抑制伴侣蛋白、特别是Hsp90的活性的药物中的用途。 [0634] 因此，本发明特别地涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐的用途，其中伴侣蛋白是Hsp90。 [0635] 因此，本发明涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备药物中的用途，这些药物用于预防或治疗以Hsp90型伴侣蛋白活性紊乱为特征的疾病，特别地用于预防或治疗在哺乳动物中的这种疾病。 [0636] 本发明涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备药物中的用途，这些药物用于预防或治疗选自如下的疾病：神经变性疾病如亨廷顿舞蹈病、帕金森病、病灶脑部局部出血、阿耳茨海默病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化、疟疾、马来丝虫病(Brugia filariasis)、班克罗夫特氏丝虫病(Bancroft’s filariasis)、弓浆虫病、抗治疗霉菌病(treatment-resistant mycoses)、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、登革热(或热带流行性感冒)、脊柱和延髓肌肉萎缩、肾小球膜细胞增殖紊乱(mesangial cell proliferation disorder)、血栓形成、视网膜病变、牛皮癣、肌肉变性症(muscle degeneration)、肿瘤疾病和癌症。 [0637] 因此，本发明涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。 [0638] 本发明特别地涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。 [0639] 在这些癌中，本发明最特别关注的是治疗实体瘤，治疗耐细胞毒剂的癌症。 [0640] 因此，本发明特别地涉及如上述权利要求中任一项所限定的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，这些癌症包括肺癌、乳腺癌和卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌、转移性黑素瘤、甲状腺肿瘤和肾癌。 [0641] 因此，在Hsp90抑制剂的主要可能适应症中，非限制性的实例可以提及： [0642] - “非小细胞”肺癌、乳腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤，它们过表达EGF-R或HER2； [0643] -慢性髓性白血病，它们过表达Bcr-Abl； [0644] -急性淋巴细胞白血病，它们过表达Flt-3； [0645] -乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或卵巢癌，它们过表达Akt； [0646] -转移性黑素瘤和甲状腺肿瘤，它们过表达B-Raf蛋白的突变形式； [0647] -雄激素依赖型和非雄激素依赖型前列腺癌； [0648] -雌激素依赖型和非雌激素依赖型乳腺癌； [0649] -肾癌，它们过表达HIF-1a或突变蛋白c-met等。 [0650] 本发明更特别地关注乳腺癌、结肠癌和肺癌的治疗。 [0651] 本发明还涉及如前面定义的式(I)产物或所述式(I)产物的可药用盐在制备用于癌症化学疗法药物中的用途。 [0652] 作为用于癌症化学疗法的本发明药物，本发明的式(I)产物可以单独使用，或与化学疗法或放射疗法组合使用，或者与其它治疗剂组合使用。 [0653] 因此，本发明特别涉及如前面定义的这些药物组合物，它们除了所述活性成分之外还含有其它用于抗癌化学疗法的药物。 [0654] 这种治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。 [0655] 作为已知的蛋白激酶抑制剂的实例，特别可以提及丁内酯、flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、奥罗莫星(olomucine)、格列卫(Glivec)以及易瑞沙(Iressa)。 [0656] 因此本发明的式(I)产物可以有利地与抗增殖剂组合使用：作为这种抗增殖剂的实例，但不限于这个列表，可以提及芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药、铂化合物、蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(Bortezomib)、组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制剂如SAHA、特别是HDAC6抑制剂、能降低蛋白激酶活性的化合物和抗-血管生长化合物、促性腺激素释放激素激动剂、抗-雄激素、苯酰胺类、双膦酸酯和曲妥单抗。 [0657] 因此，作为实例可以提及抗-微管剂，例如紫杉烷、epothilones、温卡-生物碱(vinka-alkaloids)、烷基化剂，例如环磷酰胺、DNA-插入剂，例如顺-铂和奥沙利铂、拓扑异构酶交互剂，例如喜树碱与衍生物、蒽环类药物，例如阿霉素、抗代谢药物，例如5-氟脲嘧啶与衍生物和类似物。 [0658] 因此，本发明涉及作为Hsp90伴侣蛋白抑制剂的式(I)产物，所述式(I)产物为其所有可能的异构体形式：外消旋体、对映异构体和非对映异构体，以及式(I)产物与无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的可药用加成盐，及其前药。 [0659] 本发明具体涉及作为Hsp90抑制剂的如上所述的式(I)产物。 [0660] 本发明的式(I)产物可以通过应用和调节已知的方法而制备，特别是在文献中记载的方法，例如在R.C.Laroc：Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中的那些。 [0661] 在下文描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基，氨基，亚氨基，硫基或羧基基团，当后者在最终产物中是需要但是它们的参与在合成式(I)产物的反应中不是需要的时候。 常规的保护基可以根据常见的标准实践而使用，如那些在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley和Sons，1991中所记载的。 [0662] 下文的实验部分给出的是起始产物的非限制性实例：其他起始产物可以商购或者根据本领域技术人员已知的常见方法而制备。 [0663] 解释本发明的实施例：下文的实施例解释了本发明，而不是进行限制。 [0664] 所有描述的实施例都通过质子NMR光谱和质谱进行表征，这些实施例中的大部分还通过红外光谱表征。 [0665] 除非特别描述了不同的条件，否则在下文各个实施例的描述中所报道的LC/MS质谱是在以下液相色谱条件下进行的： [0666] 方法A： [0667] 柱：ACQUITY BEH C181.7μm 2.1x 50mm [0668] 溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸) [0669] 柱温：50℃ [0670] 流速：1ml/分钟 [0671] 梯度(2分钟)：5至50％B，0.8分钟；1.2分钟：100％的B；1.85分钟100％的B；1.95分钟5％的B [0672] 方法B： [0673] 柱：XBridge C18 2.5μm 3x 50mm [0674] 溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸) [0675] 柱温：70℃ [0676] 流速：0.9ml/分钟 [0677] 梯度：5％至100％的B，5.3分钟；5.5分钟：100％的B；6.3分钟：5％的B[0678] 方法C： [0679] 柱：ACQUITY BEH C181.7μm 2.1x 50mm [0680] 溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸) [0681] 柱温：70℃ [0682] 流速：0.7ml/分钟 [0683] 梯度：5％的B，0.1分钟；5％至95％的B，8.3分钟；95％的B，8.5分钟；95％至5％B，9.5分钟；95％的B，12分钟 [0684] 实施例1：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺的合成 [0685] [0686] 步骤1：在250ml圆底烧瓶中在氩气氛下在环境温度将4.78g的4-羟基咔唑、9.32g的N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和3.64ml的三乙基胺在200ml二氯甲烷中的混合物搅拌24小时。 反应介质真空蒸发至干，黑色残余物在硅胶(40-63μm)上色谱纯化，用二氯甲烷进行洗脱。 得到7.07g的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑，为白色固体形式，其表征如下： [0687] -熔点(Kofler bench)：90℃ [0688] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：7.21(d，J＝8.0Hz，1H)；7.30(t，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.48-7.57(m，2H)；7.63(m，2H)；8.11(d，J ＝ 8.0Hz， 1H)；11.89(宽s，1H)。 [0689] -质谱图谱(EI)：m/z＝315(M+) [0690] 步骤2：在反应釜中，将2.0g根据前述步骤得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑、142mg醋酸钯、262mg的1，3-二苯基膦丙烷和0.88ml三乙基胺在35ml甲醇和85ml二甲基甲酰胺中的混合物在50℃在2巴一氧化碳下保持8小时。 在用氩气冲洗后，反应介质真空蒸发至干，橙色残余物在硅胶(40-63μm)上色谱纯化，用二氯甲烷进行洗脱。得到1.29g的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，为绿色固体形式，其表征如下： [0691] -熔点(Kofler bench)：95℃ [0692] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：4.00(s，3H)；7.18(m，1H)；7.43-7.57(m，3H)；7.75(dd，J＝7.8Hz和1.1Hz，1H)；7.78(dd，J＝8.8Hz和1.1Hz， 1H)；8.69(宽d，J＝8.3Hz，1H)；11.67(宽s，1H)。 [0693] -质谱图谱(EI)：m/z＝225(M+) [0694] 步骤3：在250ml圆底烧瓶中，在氩气氛下，分4步在1/2小时内将391mg的氢化钠在石油膏中的60％悬浮液加入至2.0g根据前述步骤得到的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯和1.95g的2-溴-4-氟苄腈在50ml二甲基甲酰胺中的溶液中。 混合物在环境温度搅拌3小时。反应介质真空蒸发至干，残余物在硅胶(40-63μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和环己烷(50∶50)的混合物进行洗脱。 [0695] 得到3.2g的9-(3-溴-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，为白色固体形式，其表征如下： [0696] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：4.03(s，3H)；7.36(m，1H)；7.47(d，J＝7.8Hz，1H)；7.50-7.60(m，2H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.87(d，J＝ 7.8Hz，1H)；7.91(dd，J＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；8.26(m，2H)；8.75(d，J＝7.8Hz， 1H)。 [0697] -质谱图谱(LC/MS；方法C)：保留时间Tr(分钟)＝6.08；m/z＝405(M+)。 [0698] 步骤4：在微波反应器中，405mg根据前述步骤得到的9-(3-溴-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯、461mg的反-4-氨基环己醇、45mg醋酸钯、192mg叔丁醇钠和111mg的1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁在18ml甲苯中的混合物在115℃加热30分钟。反应介质通过clarcel过滤，用200ml乙酸乙酯进行洗涤。滤液真空蒸发至干，残余物在硅胶(40-63μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(97.5∶2.5)的混合物进行洗脱。 得到222mg的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，为棕色油状物形式，其表征如下： [0699] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.21(m，2H)；1.41(m，2H)；1.78(m，2H)；1.91(m，2H)；3.32-3.50(m，2H)；4.03(s，3H)；4.47(d，J ＝ 4.4Hz，1H)；5.88(d，J＝8.1Hz，1H)；6.82(dd，J＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；7.06(d，J ＝ 2.0Hz，1H)；7.32(m，1H)；7.42( 宽 d，J ＝ 8.1Hz，1H)；7.48-7.58(m，2H)； 7.64-7.68(dd，J＝8.1Hz和1.3Hz，1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，1H)；7.84(dd，J＝7.5Hz和1.1Hz，1H)；8.74(宽d，J＝8.1Hz，1H)。 [0700] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.77；m/z＝438(M-H-)；440(M+H+)。 [0701] 步骤5：在250ml圆底烧瓶中，将220mg根据前述步骤得到的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯和401μl的氢氧化钠在 20ml甲醇中的2.5N溶液的混合物回流7小时。反应介质真空蒸发至干。将残余物吸收在 20ml的1M盐酸中，并用30ml乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。油状残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(95∶5)的混合物进行洗脱。得到157mg的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸，为米色泡沫的形式，其表征如下： [0702] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.14-1.29(m，2H)；1.41(m，2H)；1.77(m，2H)；1.91(m，2H)；3.34-3.51(m，2H)；4.47(宽d，J＝4.2Hz，1H)； 5.87(d，J＝8.3Hz，1H)；6.82(dd，J＝8.3Hz 和2.0Hz，1H)；7.05(d，J＝ 2.0Hz， 1H)；7.30(m，1H)；7.40(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.44-7.59(m，2H)；7.61(dd，J＝ 8.0Hz和1.1Hz，1H)；7.75(d，J＝8.3Hz，1H)；7.83(dd，J＝8.0Hz和1.1Hz，1H)； 8.88(d，J＝7.8Hz，1H)；13.24(宽m，1H)。 [0703] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.96；m/z＝424(M-H-)；426(M+H+)。 [0704] 步骤6：在50ml圆 底烧瓶中，155mg根据前述 步骤得到的9-[4- 氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸、48mg的4-氟-O-亚苯基二胺、131mg的O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四 氟硼酸盐(TOTU)和70μl的二异丙基乙基胺在20ml二甲基甲酰胺中的在环境温度搅拌 3.5小时。 反应介质真空蒸发至干。 残余物用40ml乙酸乙酯吸收。 有机相用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，并用30ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发至干。 [0705] 得到185mg的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，为棕色泡沫形式，其表征如下： [0706] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.14-1.27(m，2H)；1.42(m，2H)；1.80(m，2H)；1.93(m，2H)；3.34-3.50(m，2H)；4.48(d，J ＝ 4.4Hz，1H)； 5.30( 宽 s，2H)；5.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)；6.46(td，J ＝ 8.4Hz 和 2.7Hz，1H)； 6.61(dd，J＝11.2Hz和2.7Hz，1H)；6.83(dd，J＝8.3Hz和2.2Hz，1H)；7.02(d，J＝ 2.2Hz，1H)；7.26(m，1H)；7.38-7.64(m，6H)；7.76(d，J＝8.3Hz，1H)；8.32(d，J＝7.8Hz，1H)；9.81(s，1H)。 [0707] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.03；m/z＝532(M-H-)；534(M+H+)。 [0708] 步骤7：在100ml圆底烧瓶中，将185mg根据前述步骤得到的的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，在15ml的冰乙酸中回流1小时。 反应介质真空蒸发至干，残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(99∶1)的混合物进行洗脱。 [0709] 得到121mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苄腈，为棕色泡沫形式，其表征如下： [0710] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.14-1.28(m，2H)；1.43(m，2H)；1.80(m，2H)；1.93(m，2H)；3.34-3.54(m，2H)；4.48(d，J＝ 4，4Hz，1H)； 5.90(d，J＝ 8.3Hz，1H)；6.86(dd，J＝8.2Hz 和2.0Hz，1H)；7.08(d，J＝ 2.0Hz， 1H)；7.10-7.23(m，2H)；7.33-7.51(m，2.5H)；7.54-7.69(m，4H)；7.77(d，J ＝ 8.3Hz，1H)；7.84(dd，J ＝ 8.8Hz 和 5.1Hz，0.5H)；8.61(d，J ＝ 7.8Hz，0.5H)； 8.66(d，J＝7.8Hz，0.5H)；13.08(s，1H)(2个构象异构体50∶50)。 [0711] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.98；m/z＝514(M-H-)；516(M+H+)。 [0712] 步骤8：在100ml圆底烧瓶中，将0.4ml的30％过氧化氢水溶液加入111mg根据前述步骤得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苄腈在2ml乙醇和0.8ml二甲基亚砜中的溶液和0.4ml的1M氢氧化钠的混合物中，并在环境温度将混合物搅拌1/4小时。 加入40ml的蒸馏水，所得混合物用30ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。 残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物进行洗脱。 [0713] 得到105mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [0714] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.16-1.32(m，4H)；1.78(m，2H)；1.99(m，2H)；3.33(m部 分 掩 蔽，1H)；3.47(m，1H)；4.47(d，J＝ 4.6Hz， 1H)；6.70(dd，J＝ 8.3Hz 和 2.0Hz，1H)；6.88(d，J ＝ 2.0Hz，1H)；7.11-7.22(m， 2H)；7.27(宽m，1H)；7.39-7.50(m，2H)，7.50-7.80(m，5H)；7.91(d，J＝8.3Hz， 1H)；7.96(宽m，1H)；8.46(d，J＝7.8Hz，1H)；8.65(d，J＝7.8Hz，1H)；13.08(宽s，1H)。 [0715] -质 谱图 谱(LC/MS；方 法A)：保留 时 间Tr(分 钟)＝0.8；m/z ＝532(M-H-)；534(M+H+)。 [0716] 实施例2：2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0717] [0718] 步骤1：将根据实施例1步骤1得到的78.8mg的三氟甲磺酸9-H-咔唑-4-基酯、2.5ml甲苯、56.2mg的喹啉-3-硼酸、55.6mg的碳酸钠和57.8mg的四(三苯基膦)钯(0)依次引入5ml微波反应器中。 在环境温度搅拌30秒后，在115℃搅拌加热反应介质30分钟。 冷却至环境温度后，反应介质用5ml乙酸乙酯和2ml水吸收。 在滤出不溶物质并通过沉降分离后，有机相用2ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 在通过硅胶色谱法(15-40μm)纯化后，用环己烷和乙酸乙酯(80/20然后70/30，体积)的混合物进行洗脱，得到27mg的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑，为白色固体形式，其表征如下： [0719] -1H NMR图谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.90(m，1H)7.18(dd，J ＝7.5，1.0Hz，1H)7.22( 宽 d，J ＝ 8.0Hz，1H)7.34(m，1H)7.53(m，2H)7.61(dd，J ＝ 8.3，1.0Hz，1H)7.71(m，1H)7.86(m，1H)8.11( 宽 d，J ＝ 8.3，1H)8.17( 宽 d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.59(d，J＝2.4Hz，1H)9.13(d，J＝2.4Hz，1H)11.55(宽s，1H)。 [0720] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.95；MH+＝295+；MH-＝293。 [0721] 步骤2：在20ml单颈圆底烧瓶中，在氩气氛下，80mg将根据前述步骤得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑和60mg的2-溴-4-氟苄腈溶解在2ml的无水二甲基甲酰胺(DMF)中。 然后加入16.3mg的氢化钠(60％在油中)，并在环境温度搅拌混合物4小时。在加入15ml乙酸乙酯和3ml水后，有机相通过沉降分离，用3ml水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。在通过快速色谱法在硅胶(15-40μm)上纯化(用二氯甲烷进行洗脱)后，得到95mg的2-溴-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，为米色漆状物形式，其表征如下： [0722] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：7.08(m，1H)7.24(d，J ＝8.1Hz，1H)7.36(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)7.43(m，1H)7.49-7.53(m，1H)7.57-7.67(m， 2H)7.74(m，1H)7.89(m，1H)7.96(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)8.14( 宽 d，J ＝ 7.9Hz， 1H)8.19(宽d，J＝8.2Hz，1H)8.28(d，J＝8.3Hz，1H)8.30(d，J＝2.0Hz，1H)8.63(d，J＝2.2Hz，1H)9.14(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0723] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.22；MH+＝474+。 [0724] 步骤3：将95mg在先前步骤中得到的2-溴-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、92mg的反-4-氨基环己醇、9mg醋酸钯(II)、38.5mg的叔丁醇钾和 3.6ml甲苯依次引入5ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在115℃搅拌加热15分钟。 冷却后，加入5ml乙酸乙酯和3ml水。 有机相通过沉降分离，用2ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。在通过硅胶色谱法(15-40μm)纯化(用二氯甲烷和甲醇(98/2，体积)的混合物进行洗脱)后，得到73mg的2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，为米色泡沫的形式，其表征如下： [0725] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.23(m，2H)1.43(m，2H)1.81(m，2H)1.94(m，2H)3.34-3.54(m，2H)4.49(d，J ＝ 4.4Hz，1H)5.89(d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.89(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.04(m，1H)7.10(d，J＝2.0Hz，1H)7.24(宽d，J＝8.3Hz，1H)7.32(宽d，J＝7.8Hz，1H)7.37-7.48(m，2H)7.54(宽d，J＝8.3Hz， 1H)7.60(t，J＝8.3Hz，1H)7.73(m，1H)7.78(d，J＝8.3Hz，1H)7.89(m，1H)8.13(宽d，J＝8.3Hz，1H)8.19(宽d，J＝8.3Hz，1H)8.62(d，J＝2.5Hz，1H)9.15(d，J＝ 2.5Hz，1H)。 [0726] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.14；MH+＝509+。 [0727] 步骤4：在10ml单颈圆底烧瓶中，将72mg在先前步骤中得到的2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈溶解于1.2ml乙醇和0.5ml二甲基亚砜(DMSO)中，然后使用注射器依次加入269μl的1N氢氧化钠水溶液，接着960μl(2.55mmol)的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌20分钟后，反应介质用25ml乙酸乙酯和5ml水吸收。 有机相通过沉降分离，用5ml水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 在通过从1ml二氯甲烷和乙酸乙酯(50/50，体积)的混合物结晶而纯化后，得到71mg的2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [0728] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.25(m，4H)1.79(m，2H)2.00(m，2H)3.33(m，1H)3.47(m，1H)4.47(d，J＝4.4Hz，1H)6.72(dd，J＝8.3， 2.1Hz，1H)6.91(d，J ＝ 2.1Hz，1H)7.03(m，1H)7.19-7.37(m，3H)7.36-7.46(m， 2H)7.53( 宽 d，J ＝ 8.2Hz，1H)7.60(t，J ＝ 8.2Hz，1H)7.73(m，1H)7.85-7.93(m， 2H)7.98(宽m，1H)8.14(宽d，J＝8.2Hz，1H)8.19(宽d，J＝8.2Hz，1H)8.46(d，J＝ 7.8Hz，1H)8.63(d，J＝2.4Hz，1H)；9.16(d，J＝2.4Hz，1H)。 [0729] -质谱图谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝0.99；MH+＝527+。 [0730] 实 施 例 3：2-(2- 二 乙 基 氨 基 乙 基 氨 基)-4-[4-(6-氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0731] [0732] 步骤1：在惰性氩气氛下，将0.43g的4-溴-2-氟苄腈、2.2g碳酸铯、0.12g的9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨和0.04g的醋酸钯依次加入0.40g根据实施例 1步骤2得到的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯在30ml二 烷的溶液中。 反应混合物回流3小时，然后冷却，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯(96/4，体积)的混合物进行洗脱，从而得到496mg的9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，其表征如下： [0733] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：4.03(s，3H)7.36(m，1H)7.47-7.62(m，3H)7.73-7.79(m，2H)7.87(dd，J ＝ 7.7，1.1Hz，1H)8.02(d d，J ＝ 10.3，2.0Hz，1H)8.26(t，J＝7.5Hz，1H)8.75(d，J＝8.1Hz，1H)。 [0734] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.14；MH+＝345+。 [0735] 步骤2：在氩气氛下，在5分钟内在环境温度将5.44ml的三甲基铝在甲苯中的2M溶液加入至0.69g的1，2-二氨基-4-氟苯在40ml甲苯和20ml四氢呋喃中的溶液中。 在环境温度搅拌15分钟后，加入1.25g根据前述步骤得到的9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯在20ml四氢呋喃中的溶液，然后将混合物回流1小时。 回到环境温度后，缓慢加入50ml水和2M HCl水溶液，从而将pH调节至约6。 水相用 100ml乙酸乙酯萃取，有机相然后用20ml水洗涤一次，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 得到的残余物溶解在20ml的乙酸中，然后在110℃加热1小时。 在冷却并蒸发溶剂后，加入30ml水，通过加入碳酸氢钾的饱和溶液将水相调节为pH＝8-9。 得到粗固体通过硅胶色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7N溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.82g的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0736] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：7.16(m，1H)7.25(t，J ＝7.6Hz，1H)7.36-7.84(m，8H)8.04(d，J＝10.3Hz，1H)8.27(t，J＝7.7Hz，1H)8.64(d，J＝8.3Hz，1H)13.12(宽s，1H)。 [0737] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.02；MH+＝421+；MH-＝419-。 [0738] 步骤3：将100mg在先前步骤中得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、0.8ml二甲基亚砜、263mg碳酸钾和111mg的N， N-二乙基乙二胺依次引入2ml微波反应器中。 在环境温度搅拌10秒后，将反应介质在 100℃搅拌加热45分钟。冷却后依次加入2ml乙醇、0.4ml的1M氢氧化钠和0.4ml的30％过氧化氢水溶液，并将混合物在环境温度搅拌1/4小时。加入20ml蒸馏水，然后所得混合物用30ml乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机相用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。得到的粗残余物通过硅胶色谱(15-40μm)纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7N溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到70mg的2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0739] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：0.95(t，J ＝ 7.1Hz，6H)2.50(m部 分 掩 蔽，4H)2.63(t，J＝ 6.2Hz，2H)3.15(m，2H)6.74(dd，J＝ 8.3， 2.1Hz，1H)6.84(d，J ＝ 2.1Hz，1H)7.12-7.21(m，2H)7.25( 宽 m，1H)7.41-7.87(m， 7H)7.90(d，J＝8.3Hz，1H)7.93(宽m，1H)8.47(宽t，J＝5.1Hz，1H)8.62(宽d，J＝ 8.2Hz，1H)；13.09(宽m，1H)。 [0740] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.68；MH+＝535+；MH-＝533-。 [0741] 实施例4：2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0742] [0743] 步骤1：在250ml圆底烧瓶中，将545mg根据实施例1步骤5的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸、147mg的3，4-二氨基吡啶、 462mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TOTU)和245μl的二异丙基乙基胺在75ml二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度搅拌 4小时。 反应介质真空蒸发至干。 残余物用100ml乙酸乙酯吸收。 有机相用60ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，用60ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，然后并真空蒸发至干。残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用纯二氯甲烷然后用二氯甲烷和甲醇(90/10，体积)的混合物进行洗脱。 得到599mg的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸(3-氨基吡啶-4-基)酰胺，为橙色油状物形式，其表征如下： [0744] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.11-1.31(m，2H)；1.42(m，2H)；1.80(m，2H)；1.93(m，2H)；3.35-3.51(m，2H)；4.48(d，J ＝ 4.4Hz，1H)； 5.26( 宽 s，2H)；5.92(d，J ＝ 8.1Hz，1H)；6.84(dd，J ＝ 8.3Hz 和 1.9Hz，1H)； 7.02(d，J ＝ 1.9Hz，1H)；7.26(m，1H)；7.41-7.53(m，2H)；7.52-7.66(m，3H)； 7.77(m，2H)；7.88(d，J ＝ 5.4Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)； 10.06(s，1H)。 [0745] 质 谱 图 谱(LC/MS；方 法 A)：保 留 时 间Tr(分 钟 )＝0.75；m/z ＝515(M-H-)；517(M+H+)。 [0746] 步骤2：在250ml圆底烧瓶中，将590mg根据前述步骤得到的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸(3-氨基吡啶-4-基)酰胺在 50ml冰乙酸中回流1小时。反应介质真空蒸发至干，残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(99/1然后90/10)的混合物进行洗脱。得到244mg的2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，为棕色泡沫形式，其表征如下： [0747] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.22(m，2H)；1.43(m，2H)；1.80(m，2H)；1.94(m，2H)；3.34-3.53(m，2H)；4.48(d，J ＝ 4.4Hz，1H)； 5.91(d，J＝8.1Hz，1H)；6.87(dd，J＝8.2Hz和2.0Hz，1H)；7.09(d，J＝2.0Hz， 1H)；7.21(m，1H)；7.41-7.52(m，2H)；7.59-7.74(m，4H)；7.78(d，J ＝ 8.2Hz， 1H)；8.41(d，J ＝ 5.4Hz，1H)；8.58( 宽 d，J ＝ 8.3Hz，1H)；9.09( 宽 s，1H)； 13.40(宽m，1H)。 [0748] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.71；m/z＝497(M-H-)；499(M+H+)。 [0749] 步骤3：在100ml圆底烧瓶中，将0.98ml的30％过氧化氢水溶液加入240mg在先前步骤中得到的2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈在7ml乙醇和3.5ml二甲基亚砜和0.96ml的1M氢氧化钠中的混合物中，将混合物在环境温度搅拌1/4小时。加入40ml的蒸馏水，混合物用40ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3，然后 90/10)的混合物进行洗脱。 得到188mg的2-(4-反-羟基环己基氨基)-4-[4-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [0750] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.15-1.31(m，4H)；1.78(m，2H)；1.99(m，2H)；3.21-3.53(m 部 分 掩 蔽，2H)；4.47(d，J ＝ 4.4Hz，1H)； 6.70(dd，J＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；6.89(d，J＝2.0Hz，1H)；7.20(m，1H)；7.28(宽m，1H)；7.39-7.52(m，2H)；7.54-7.76(m，4H)；7.91(d，J＝8.3Hz，1H)；7.97(宽m，1H)；8.41(d，J＝5.6Hz，1H)；8.46(d，J＝7.6Hz，1H)；8.59(d，J＝8.6Hz， 1H)；9.09(宽s，1H)；13.40(宽m，1H)。 [0751] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.54；m/z＝515(M-H-)；517(M+H+)。 [0752] 实施例5：乙酸4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}-反-环己基酯的合成 [0753] [0754] 步骤1：将2.2g根据实施例1步骤6得到的9-[4-氰基-3-(4-反-羟基环己基氨基)苯基]-9H-咔唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺在100ml乙酸中的溶液回流1.5小时。 在如实施例1步骤7中进行处理后，残余物通过硅胶(15-40μm)色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱。 通过回收洗脱的第一个级分，得到0.2g的乙酸4-{2-氰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}-反-环己基酯，浓缩后，为米色固体的形式，以其原样用于后续步骤中。 通过回收洗脱的第二个级分，得到1.6g如在实施例1步骤7中描述的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苄腈。 [0755] 步骤2：在50mL三颈瓶中，将1.36ml的30％过氧化氢水溶液加入的200mg在先前步骤中得到的乙酸4-{2-氰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}-反-环己基酯在7.5ml乙醇和3ml二甲基亚砜中的溶液和0.96ml的1M氢氧化钠的混合物中，将混合物在环境温度搅拌1/4小时。加入40ml的蒸馏水，混合物用40ml乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱。 得到170mg的乙酸4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}-反-环己基酯，为灰白色固体的形式，其表征如下： [0756] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.25-1.53(m，4H)1.87(m，2H)1.95(s，3H)2.03(m，2H)3.44(m，1H)4.66(m，1H)6.72(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz， 1H)6.92(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.04-7.23(m，2H)7.29( 宽 m，1H)7.39-7.78(m， 7H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)7.99(宽m，1H)8.51(d，J＝7.8Hz，1H)8.65(d，J＝8.8Hz， 1H)13.08(宽m，1H)。 [0757] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.99；MH+＝576+；MH-＝574-。 [0758] 实施例6：2-环己基氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0759] [0760] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用100mg根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-咔唑-9-基]苄腈、263mg碳酸钾和94mg环己基胺在0.8ml二甲基亚砜中。 然后将0.4ml的1M氢氧化钠水溶液、0.4ml的30％过氧化氢水溶液和2ml乙醇加入反应介质中。 在如实施例3步骤3中进行处理和纯化后，由此得到40mg的2-环己基氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0761] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.16-1.40(m，5H)1.50(m，1H)1.64(m，2H)1.92(m，2H)3.24-3.43(m部分掩蔽，1H)6.70(dd，J＝8.3，2.0Hz， 1H)6.86(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.10-7.85(m，10H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.98( 宽 m， 1H)8.56(d，J＝7.8Hz，1H)8.63(d，J＝7.8Hz，1H)13.07(宽m，1H)。 [0762] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.07；MH+＝518+；MH-＝516-。 [0763] 实施例7：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [0764] [0765] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用84mg根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、83mg碳酸钾和421mg的2-(2-氨基乙氧基)乙醇在0.67ml二甲基亚砜中。 然后将0.4ml的1M氢氧化钠水溶液、0.4ml的30％过氧化氢水溶液和2ml乙醇加入反应介质中。 在如实施例3步骤 3中进行处理和纯化后，由此得到76mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0766] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：3.31(m 部 分 掩 蔽，2H)3.39-3.56(m，4H)3.64(t，J＝5.6Hz，2H)4.53(t，J＝5.6Hz，1H)6.76(dd，J＝8.3， 2.1Hz，1H)6.90(d，J＝2.1Hz，1H)7.08-7.86(m，10H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)7.99(宽m，1H)8.54(t，J＝5.4Hz，1H)8.62(d，J＝8.3Hz，1H)13.08(宽m，1H)。 [0767] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.78；MH+＝524+；MH-＝522。 [0768] 实施例8：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-羟基丙基氨基)苯甲酰胺的合成 [0769] [0770] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用84mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、83mg碳酸钾和300mg的3-氨基-1-丙醇在0.67ml二甲基亚砜中。然后将0.4ml的1M氢氧化钠水溶液、0.4ml的30％过氧化氢水溶液和2ml乙醇加入反应介质。 在如实施例3步骤3中进行处理和纯化后，由此得到85mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-羟基丙基氨基)苯甲酰胺，为白色固体的形式，其表征如下： [0771] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.73(m，2H)3.19(q，J ＝5.4Hz，2H)3.50(q，J＝5.4Hz，2H)4.49(t，J＝5.4Hz，1H)6.74(dd，J＝8.3，2.1Hz， 1H)6.86(d，J ＝ 2.1Hz，1H)7.08-7.83(m，9H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.99( 宽 m， 1H)8.45(t，J＝5.4Hz，2H)8.62(d，J＝8.3Hz，1H)13.08(宽m，1H)。 [0772] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.78；MH+＝494+；MH-＝492-。 [0773] 实施例9：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-顺-羟基环己基氨基)苯甲酰胺的合成 [0774] [0775] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用84mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、111mg碳酸钾 和607mg的顺-4-氨基环己醇盐酸盐在0.67ml二甲基亚砜中。 然后将0.4ml的1M氢氧化钠水溶液、0.4ml的30％过氧化氢水溶液和2ml乙醇加入反应介质。 在如实施例3步骤3中进行处理和纯化后，由此得到85mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]-2-(4-顺-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0776] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.44-1.76(m，8H)3.48(m，1H)3.59(m，1H)4.48(d，J ＝ 3.7Hz，1H)6.71(dd，J ＝ 8.3，2.1Hz，1H)6.86(d，J ＝ 2.1Hz，1H)7.05-7.86(m，10H)7.93(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.98( 宽 m，1H)8.62(d，J ＝ 8.2Hz，1H)8.70(d，J＝7.9Hz，1H)13.08(宽m，1H)。 [0777] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.86；MH+＝534+；MH-＝532-。 [0778] 实施例10：2-氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0779] [0780] 步骤1：在微波反应器中，将1.015g根据实施例1步骤3得到的9-(3-溴-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯、444mg的乙酰胺、71mg的反-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺、1.039g碳酸钾和95mg碘化亚铜在20ml二 烷中的混合物在160℃加热1.5小时。 将反应介质倒入200ml乙酸乙酯中。 有机相用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。 水相用100ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用50ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用100ml的饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。 残余物在硅胶上色谱纯化(40-63μm)，用纯二氯甲烷进行洗脱。 得到520mg的9-(3-乙酰基氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，为灰白色固体的形式，其表征如下： [0781] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：2.15(s，3H)；4.03(s，3H)；7.35(m，1H)；7.52-7.60(m，3H)；7.63(dd，J ＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；7.77(d，J ＝ 7.8Hz，1H)；7.85(d，J＝7.8Hz，1H)；7.96(d，J＝2.0Hz，1H)；8.11(d，J＝8.3Hz， 1H)；8.74(d，J＝7.8Hz，1H)；10.42(s，1H)。 [0782] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.08；m/z＝382(M-H-)；384(M+H+)。 [0783] 步骤2：在250ml圆底烧瓶中，将300mg在先前步骤中得到的9-(3-乙酰基氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯和66mg的氢氧化锂一水合物在30ml甲醇中的混合物回流2小时。反应介质真空蒸发至干，残余物用30ml的1M盐酸吸收，用30ml二氯甲烷萃取3次。 合并的有机相用30ml的饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。 残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用纯二氯甲烷进行洗脱。 得到113mg的9-(3-氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，为白色泡沫的形式，其表征如下： [0784] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：4.03(s，3H)；6.40(s，2H)；6.83(dd，J＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；7.03(d，J＝2.0Hz，1H)；7.32(m，1H)；7.46(d，J ＝ 8.3Hz，1H)；7.49-7.58(m，2H)；7.70(m，2H)；7.84( 宽 d，J ＝ 7.6Hz，1H)； 8.73(d，J＝8.3Hz，1H)。 [0785] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.14；m/z＝342(M+H+)。 [0786] 步骤3：在100ml圆底烧瓶中，将113mg在先前步骤中得到的9-(3-氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯和0.3ml的2.5M氢氧化钠在10ml甲醇中的混合物回流。 3.5小时后，加入0.3ml的2.5M氢氧化钠，并继续回流总计5小时，然后混合物回复到环境温度过夜。 次日，将反应介质蒸发至干，残余物用10ml的1M盐酸吸收。悬浮液在环境温度搅拌1/2小时，并滤出固体，用50ml蒸馏水洗涤。 黄色固体在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物进行洗脱。 得到77mg的 9-(3-氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸，为浅黄色固体的形式，其表征如下： [0787] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.40(s，2H)；6.83(dd，J＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；7.03(d，J＝2.0Hz，1H)；7.30(td，J＝7.8Hz和1.0Hz，1H)； 7.44(d，J＝7.8Hz，1H)；7.46-7.56(m，2H)；7.65(d，J＝7.8Hz，1H)；7.71(d，J＝ 8.3Hz，1H)；7.83(d，J＝7.8Hz，1H)；8.87(d，J＝8.3Hz，1H)；13.37(宽m，1H)。 [0788] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝3.90；m/z＝326(M-H-)。 [0789] 步骤4：在250ml圆底烧瓶中，将77mg的在先前步骤中得到的9-(3-氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸、30mg的4-氟-O-亚苯基二胺、81mg的O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TOTU)和43μl的 二异丙基乙基胺在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度搅拌3小时。 反应介质真空蒸发至干，残余物用75ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠溶液吸收。 所得产物通过沉降分离，水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。 得到155mg的浅棕色固体的9-(3-氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，所述产物不经进一步表征用于后续步骤。 [0790] 步骤5：在250ml圆底烧瓶中，将155mg在先前步骤中得到的9-(3-氨基-4-氰基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺和10ml乙酸的混合物回流1小时。 反应介质真空蒸发至干，残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化两次，用二氯甲烷和甲醇(95/5)的混合物进行洗脱。 得到40mg的2-氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，为棕色泡沫形式，其表征如下： [0791] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.42(s，2H)；6.87(dd，J＝8.3Hz和2.0Hz，1H)；7.08(d，J＝2.0Hz，1H)；7.10-7.24(m，2H)；7.35-7.80(宽m，2H)；7.47(m，2H)；7.60-7.69(m，3H)；7.73(d，J＝8.3Hz，1H)；8.59(d，J ＝8.3Hz，1H)；13.10(宽m，1H)。 [0792] 步骤6：在50ml圆底烧瓶中，将0.2ml的30％过氧化氢水溶液加入40mg的在先前步骤中得到的2-氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈在1.0ml乙醇和0.4ml二甲基亚砜中的溶液和0.2ml的1M氢氧化钠的混合物中，将混合1 物在环境温度搅拌 /4小时。 加入20ml蒸馏水，混合物用30ml乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。残余物在硅胶(15-40μm)上色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 得到 24mg的2-氨基-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [0793] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.73(dd，J＝8.6Hz和2.2Hz，1H)；6.92(s，2H)；6.97(d，J ＝ 2.2Hz，1H)；7.10-7.30(m，3H)；7.42-7.50(m， 3H)；7.58-7.66(m，4H)；7.86(d，J＝ 8.6Hz，1H)；7.90(宽 m，1H)；8.59(d，J＝ 8.3Hz，1H)；13.09(宽m，1H)。 [0794] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝3.41；m/z＝434(M-H-)；436(M+H+)。 [0795] 实施例11：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)苯甲酰胺的合成 [0796] [0797] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用67mg的实施例3步骤2中得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、66mg碳酸钾和364mg的 N-(2-氨基乙基)吡咯烷在0.54ml二甲基亚砜中。 然后将0.32ml的1M氢氧化钠水溶液、0.32ml的30％过氧化氢水溶液和1.6ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤 3中进行处理和纯化后，由此得到62mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0798] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.67(m，4H)2.42-2.54(m部分掩蔽，4H)2.67(t，J＝6.5Hz，2H)3.23(m，2H)6.75(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)6.86(d，J＝2.1Hz，1H)7.04-7.79(m，10H)7.90(d，J＝8.3Hz，1H)7.93-8.02(宽m，1H)8.49(t，J＝5.4Hz，1H)8.63(d，J＝8.2Hz，1H)13.12(宽m，1H)。 [0799] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.67；MH+＝533+；MH-＝531-。 [0800] 实施例12：6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1H-吲唑-3-基胺的合成 [0801] [0802] 将200mg的 实 施 例3 步 骤2 得 到 的 2-氟 -4-[4-(6-氟 -1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、2ml的正丁醇和61mg的水合肼依次引入5ml微波反应器中。 在环境温度搅拌10秒后，将反应介质在150℃搅拌加热10分钟。 冷却后，再加入61mg的水合肼，并将反应介质在150℃再搅拌加热20分钟。 冷却后，反应介质用5ml乙酸乙酯稀释，然后混合物真空蒸发至干。 得到的粗残余物通过硅胶色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和氨(7N，在甲醇中)(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到60mg的6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1H-吲唑-3-基胺，为琥珀色固体的形式，其表征如下： [0803] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：5.54(宽s，2H)7.08(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)7.11-7.23(m，2H)7.32-7.91(m，9H)7.99(d，J ＝ 8.5Hz，1H)8.64( 宽m，1H)11.63(宽m，1H)。 [0804] -质谱图谱(LC/MS；方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.39；MH+＝433+；MH-＝431-。 [0805] 实施例13：6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1，2-苯并异唑-3-基胺的合成 [0806] [0807] 在环境温度将190mg的N-Boc-羟基胺、160mg的叔丁醇钾和5ml二甲基甲酰胺依次引入圆底烧瓶中。将反应介质搅拌40分钟，然后加入200mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，将混合物搅拌12小时。接着加入100ml的饱和氯化钠水溶液，混合物用100ml乙酸乙酯萃取。有机相用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。得到的粗残余物通过硅胶(15-40μm)色谱纯化，用二氯甲烷和氨(7N，在甲醇中)(95/5，体积)的混合物进行洗脱。由此得到100mg的6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-1，2-苯并异 唑-3-基胺，为琥珀色固体的形式，其表征如下： [0808] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.61(宽s，2H)7.08-7.19(宽m，1H)7.21(t，J ＝ 7.4Hz，1H)7.36-7.70(m，7H)7.82( 宽 s，1H)7.86( 宽 m，1H)8.13(d，J＝8.5Hz，1H)8.49-8.73(宽m，1H)13.12(宽s，1H)。 [0809] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.86；MH+＝434+；MH-＝432-。 [0810] 实施例14：2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0811] [0812] 将150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、1ml二甲基亚砜、2ml乙醇、0.5ml的1M氢氧化 钠和0.5ml的30％过氧化氢水溶液依次引入圆底烧瓶中，并将混合物在环境温度搅拌 1/4小时。 加入20ml蒸馏水，然后悬浮液通过烧结玻璃过滤。 由此得到141mg的 2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0813] -1H NMR 图 谱 (400MHz， δppm， DMSO-d6)：7.05-7.31(m，3H)7.36-7.92(m，10H)7.99(t，J ＝8.2Hz，1H)8.65(d，J ＝8.1Hz，1H)13.10(宽m， 1H)。 [0814] 实施例15：丙二酸的叔丁基和4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的合成 [0815] [0816] 在50mL三 颈 瓶 中， 在 氩 气 氛 下， 将 200mg的 实 施 例1 得 到 的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺和0.120g的丙二酸叔丁基单酯溶解在20ml二氯甲烷和2ml二甲基甲酰胺中。 依次加入45.8mg的4-二甲基氨基吡啶和144mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。 在环境温度搅拌反应介质20小时，然后减压浓缩。 残余物用25m1水和50ml二氯甲烷和甲醇(9/1，体积)的混合物吸收。有机相通过沉降分离，然后水相用50ml二氯甲烷和甲醇(9/1，体积)的混合物反萃取两次。 合并的有机相用25ml水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干燥。 由此得到的粗产物通过快速色谱法在15g硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到165mg丙二酸的叔丁基和4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为白色粉末的形式，其表征如下： [0817] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO)δppm：1.30-1.56(m，4H)1.37(s，9H)1.83-1.93(m，2H)1.97-2.08(m，2H)3.30(s，2H)3.41-3.54(m，1H)4.66-4.80(m， 1H)6.71(dd，J ＝ 8.4，1.6Hz，1H)6.94(d，J ＝ 1.0Hz，1H)7.10-7.22(m，2H)7.30(br.s.，1H)7.39-7.68(m，7H)7.72(br.s.，1H)7.92(d，J＝ 8.6Hz，1H)8.52(d，J＝7.6Hz， 1H)8.66(d，J＝8.3Hz，1H)13.07(宽s，1H)。 [0818] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.11；[M+H]+m/z676；[M+H]-m/z 674。 [0819] 实施例16：2-{3-氨基-6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]吲唑-1-基}乙醇的合成 [0820] [0821] 将200mg根 据实施 例3步骤 2得到的 2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、2ml乙醇和161mg的2-肼基乙醇依次引入5ml微波反应器中。 在环境温度搅拌10秒后，将反应介质在150℃搅拌加热2次30分钟。 冷却后，将溶剂真空蒸发至干。 得到的粗残余物通过硅胶色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和氨(7N，在甲醇中)(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到60mg的2-{3-氨基-6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]吲唑-1-基}乙醇，为灰白色固体的形式，其表征如下： [0822] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：3.74(br.s.，2H)4.20(t，J＝5.5Hz，2H)4.76(br.s.，1H)5.62(s，2H)7.07(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)7.11-7.24(m， 2H)7.38-7.48(m，2H)7.49-7.69(m，5H)7.84(br.s.，1H)7.96(d，J＝8.3Hz，1H)8.65(br.s.，1H)13.13(宽s，1H)。 [0823] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.75；MH+＝477+，MH-＝475-。 [0824] 实 施 例17：2-(2- 乙 酰基 氨 基 乙 基 氨 基)-4-[4-(6- 氟-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0825] [0826] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和810mg的N-乙酰基乙二胺在1.2ml二甲基亚砜中。 然后将0.4ml的1M氢氧化钠水溶液、0.4ml的30％过氧化氢水溶液和2ml乙醇加入至反应介质中。 在如实施例3步骤3中进行处理和纯化后，由此得到72mg的2-(2-乙酰基氨基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0827] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.76(s，3H)3.19-3.27(m，4H)6.75(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)6.94(d，J＝1.7Hz，1H)7.09-7.23(m，2H)7.31(br.s.， 1H)7.41-7.50(m，2H)7.57-7.75(m，5H)7.84-8.06(m，3H)8.50(br.s.，1H)8.62(d，J ＝ 7.8Hz，1H)13.09(宽s，1H)。 [0828] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.75；MH+＝521+，MH-＝519-。 [0829] 实施例18：2-(2-氨基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0830] [0831] 将 60mg 的 根 据 实 施 例 17 得 到 的2-(2- 乙 酰 基 氨 基 乙 基 氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺、3.4ml的二 烷和0.68ml的2M盐酸依次引入5ml微波反应器中。 在环境温度搅拌10秒后，将反应介质在 100℃搅拌加热两次30分钟。 冷却后，溶剂真空蒸发至干。 得到的粗残余物通过硅胶色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和氨(7N，在甲醇中)(90/10，体积)的混合物进行洗脱。由此得到20mg的2-(2-氨基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [0832] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：2.77(t，J ＝ 6.2Hz，2H)3.14(q，J ＝ 6.0Hz，2H)6.74(dd，J ＝ 8.3，1.5Hz，1H)6.88(d，J ＝ 1.2Hz， 1H)7.10-7.35(m，3H)7.38-7.85(m，8H)7.87-8.04(m，2H)8.50(t，J ＝ 5.4Hz， 1H)8.63(d，J＝8.6Hz，1H)。 [0833] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.64；MH+＝479+，MH-＝477-。 [0834] 实施例19：6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]烟酰胺的合成 [0835] [0836] 步骤1：在惰性氩气氛下，将0.49g的2-溴-5-氰基吡啶、2.2g碳酸铯、0.12g的9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨和0.04g的醋酸钯依次加入至0.40g的根据实施例1的步骤2得到的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯在30ml二 烷中的溶液中。 反应混合物回流2小时，然后冷却，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(15-40μm)，用石油醚和二氯甲烷(60/40，体积)的混合物进行洗脱，从而得到376mg的9-(5-氰基吡啶-2-基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯，为黄色粉末的形式，其表征如下： [0837] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.03(s，3H)7.39(t，J＝8.1Hz，1H)7.51-7.64(m，2H)7.84-7.92(m，2H)8.04(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.15(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)8.61(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)8.70(d，J＝7.8Hz，1H)9.21(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0838] 质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.11；m/z＝328[M+H]+；m/z＝326[M-H]-。 [0839] 步骤2：将1.6ml的2M氢氧化钠加入0.33g根据前述步骤得到的9-(5-氰基吡啶-2-基)-9H-咔唑-4-羧酸甲基酯在30ml甲醇的溶液中，然后混合物在60℃加热2小时。回到环境温度后，减压浓缩反应混合物。然后加入20ml水和1M HCl水溶液，从而将pH调节到约为6。 水相用3x100ml乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 由此得到0.24g的9-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-9H-咔唑-4-羧酸，为橡胶样残余物的形式，其表征如下： [0840] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.46-7.59(m，2H)7.71(br.s.，1H)7.80(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.86(d，J ＝ 7.5Hz， 1H)7.90(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(d，J＝8.3Hz，1H)8.30(br.s.，1H)8.54(dd，J＝8.3， 2.4Hz，1H)8.86(d，J＝7.9Hz，1H)9.20(d，J＝2.2Hz，1H)13.35(宽s，1H)。 [0841] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.60；m/z＝332[M+H]+；m/z＝330[M-H]-。 [0842] 步骤3：在50ml圆底烧瓶中，将210mg的根据前述步骤得到的9-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)-9H-咔唑-4-羧酸、105mg的4-氟-O-亚苯基二胺、273mg的O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 四氟硼酸盐(TOTU)和 138μl的二异丙基乙基胺在36ml二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度搅拌12小时。 将 300ml水加入反应介质中，然后水相用300ml乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用100ml的饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发至干。在20ml试管反应器中，将得到的粗残余物用8.5ml冰乙酸溶解，并在微波中在110℃加热1小时。 在回到环境温度后，减压浓缩反应混合物。然后加入10ml水和10％碳酸氢钠水溶液以将pH调节至约为8。 水相用1x100ml乙酸乙酯萃取，然后有机相减压浓缩。 得到的粗残余物通过硅胶色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和氨(7N，在甲醇中)(95/5，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到110mg的6-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]烟酰胺，为米灰色固体的形式，其表征如下： [0843] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：7.16(dd，J＝9.8，2.4Hz，1H)7.24(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.41-7.58(m，2H)7.58-7.79(m，4H)7.84(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)7.94(d，J＝8.1Hz，1H)8.01(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)8.30(br.s.，1H)8.48(d，J＝ 8.1Hz，1H)8.56(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)9.22(d，J＝2.2Hz，1H)13.12(宽s，1H)[0844] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.69；m/z＝ 422(M-H-)；420(M+H+)。 [0845] 实施例20：4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺的合成 [0846] [0847] 步骤1：在氩气氛下，将1.85g[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯、2.48g碳酸铯和70mg的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物[PdCl2(dppf).CH2Cl2])依次加入至0.6g的实施例1步骤1得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在28ml二烷和9ml水的混合物中的溶液中。 将反应混合物回流5小时并减压浓缩。 棕色残余物吸收在二氯甲烷中，用动物炭(animal black)处理，经硅藻土(celite)过滤，并减压浓缩，从而得到黄色油状物，其接着通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.39g的[5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，为白色固体形式，其表征如下： [0848] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.52(s，9H)6.97(m，1H)7.02(dd，J ＝ 7.5，1.1Hz，1H)7.31-7.42(m，2H)7.43-7.55(m，3H)7.93-8.02(m， 2H)8.44(dd，J＝2.3，1.1Hz，1H)9.92(宽s，1H)11.47(宽s，1H)。 [0849] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.11；m/z＝360[M+H]+[0850] 步骤2：在氩气氛下，将0.217g的4-溴-2-氟苄腈、0.9g碳酸铯、0.05g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和0.016g的醋酸钯依次加入至0.26g的[5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在15ml二 烷中的溶液。 反应混合物回流5小时，冷却至环境温度，并通过硅藻土过滤。 将滤液减压浓缩，从而得到棕色油状物，其在用二异丙醚研磨后，得到黄色固体，其通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(90/10，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.11g的{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，其表征如下： [0851] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.53(s，9H)7.15(m，1H)7.21(m，1H)7.38-7.47(m，2H)7.51-7.59(m，3H)7.77(dd，J ＝ 8.4，2.0Hz， 1H)7.95-8.05(m，3H)8.25(m，1H)8.46(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)9.97(宽s，1H)。 [0852] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.26；m/z＝479[M+H]+[0853] 步骤3：将0.095g碳酸钾和0.53g的反-4-氨基环己醇依次加入至0.11g的{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]吡啶-2-基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在1ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1小时，然后加入2.5ml乙醇，接着加入0.46ml的1N氢氧化钠溶液和0.46ml的30％过氧化氢水溶液。 反应混合物在环境温度搅拌15分钟，然后用蒸馏水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。将滤液减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(94/6，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.04g的[5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)吡啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，为白色固体形式，其表征如下： [0854] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.53(s，9H)1.78(m，2H)1.99(m，2H)3.33(m部分掩蔽，1H)3.47(m，1H)4.47(d，J＝4.2Hz， 1H)6.69(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.87(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.10(m，1H)7.14(dd，J ＝ 7.2，1.0Hz，1H)7.25( 宽 m，1H)7.35-7.48(m，4H)7.52(dd，J ＝ 8.5，7.2Hz， 1H)7.89(d，J＝8.5Hz，1H)7.95(宽m，1H)7.99(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)8.03(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)8.45(d，J＝7.7Hz，1H)8.47(dd，J＝2.3，1.0Hz，1H)9.96(宽s， 1H)。 [0855] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.73；m/z＝592[M+H]+；590[M-H]- [0856] 步骤4：将0.13ml的1N盐酸加入0.04g的4-氨基甲酰基-3-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)吡啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在1ml二烷中的溶液中。反应混合物在微波中在100℃加热15分钟，然后减压浓缩。残余物用二异丙醚研磨，滤出形成的固体，从而得到37mg的4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐，为白色固体形式，其表征如下： [0857] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.16-1.31(m，4H)1.78(m，2H)1.97(m，2H)3.29(m，1H)3.48(m，1H)6.67(dd，J＝ 8.3，2.2Hz，1H)6.84(d，J ＝ 2.2Hz，1H)7.11-7.35(m，4H)7.43-7.68(m，6H)7.90(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.97( 宽 m， 1H)8.10-8.29(m，4H)8.49(宽m，1H)13.85(宽m，1H)。 [0858] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝2.84；m/z＝492[M+H]+；490[M-H]- [0859] 实施例21：叔丁氧基羰基氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的合成 [0860] [0861] 该方法如在实施例15中那样进行，但是使用267mg的可以在实施例1中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺、175mg的N-叔丁氧基羰基甘氨酸、61mg的4-二甲基氨基吡啶和192mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在50ml二氯甲烷和5ml二甲基甲酰胺在45℃保持20小时。 然后再加入175mg的N-叔丁氧基羰基甘氨酸、61mg的4-二甲基氨基吡啶和192mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并将混合物在环境温度搅拌3天。在通过快速色谱法处理和纯化后，该方法如在实施例15中那样进行，然后产物从5ml二异丙醚中结晶而得到。 由此得到275mg的叔丁氧基羰基氨基乙酸4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为浅米色细晶体的形式，其表征如下： [0862] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)1.36(s，9H)1.40-1.56(m，4H)1.80-1.95(m，2H)1.97-2.09(m，2H)3.39-3.52(m，1H)3.59(d，J ＝ 6.1Hz， 2H)4.65-4.81(m，1H)6.72(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.93(s，1H)7.08-7.23(m， 3H)7.30(br.s.，1H)7.39-7.68(m，7H)7.72(br.s.，1H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.53(d，J＝7.1Hz，1H)8.66(d，J＝7.8Hz，1H)13.08(br.s.，1H)。 [0863] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.05；[M+H]+m/z691；[M+H]-m/z 689 [0864] 实 施 例 22：2(S)- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 丙 酸 4-反 -{2- 氨 基 甲 酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的合成 [0865] [0866] 该方法如在实施例15中那样进行，但是使用534mg的可以从实施例1中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯 甲酰胺、189mg的N-叔丁氧基羰基丙氨酸、122mg的4-二甲基氨基吡啶和383.5mg的 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在50ml二氯甲烷和5ml二甲基甲酰胺中在45℃保持20小时。 然后再加入189mg的N-叔丁氧基羰基丙氨酸、122mg的4-二甲基氨基吡啶和383.5mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，并将混合物在环境温度搅拌3天。 处理后，通过快速色谱法和结晶法纯化，该方法如在实施例 16中那样进行，由此得到435mg的2(S)-叔丁氧基羰基氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为浅米色细晶体的形式，其表征如下： [0867] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.19(d，J ＝ 7.3Hz，3H)1.35(s，9H)1.40-1.56(m，4H)1.78-1.92(m，2H)1.96-2.08(m，2H)3.41-3.52(m， 1H)3.85-3.96(m，1H)4.64-4.76(m，1H)6.72(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.93(s， 1H)7.09-7.24(m，3H)7.30(br.s.，1H)7.40-7.68(m，7H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)8.00(br.s.，1H)8.55(d，J＝7.1Hz，1H)8.66(d，J＝7.8Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [0868] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.08；[M+H]+m/z705；[M+H]-m/z 703。 [0869] 实 施 例 23：3- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 丙 酸 4- 反 -{2-氨 基 甲 酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的合成 [0870] [0871] 在250ml三颈烧瓶中，在氩气氛下，750mg的可以在实施例1中制备的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺和532mg的N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸溶解在70ml二氯甲烷和14ml二甲基甲酰胺中。 依次加入343.5mg的4-二甲基氨基吡啶和923mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲(TOTU)，然后在环境温度搅拌混合物20小时。 然后再加入750mg的N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸，343.5mg的4-二甲基氨基吡啶和 923mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲(TOTU)，然后在环境温度再次搅拌混合物20小时。处理后，通过快速色谱法和结晶法纯化，该方法如在实施例16中那样进行，由此得到725mg的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为浅米色细晶体的形式，其表征如下： [0872] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO)δppm 1.33(s，9H)1.37-1.51(m，4H)1.83-1.92(m，2H)1.97-2.07(m，2H)2.36(t，J ＝ 6.8Hz，2H)3.12(q，J ＝ 6.7Hz， 2H)3.38-3.52(m，1H)4.61-4.78(m，1H)6.72(dd，J ＝ 8.1，1.5Hz，1H)6.74-6.83(m， 1H)6.91(s，1H)7.10-7.22(m，2H)7.30(br.s.，1H)7.37-7.68(m，7H)7.92(d，J＝8.6Hz， 1H)7.99(br.s.，1H)8.53(d，J＝7.6Hz，1H)8.64(dd，J＝19.2，7.7Hz，1H)13.08(宽s， 1H)。 [0873] -质谱图谱(LC/MS；方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.47；[M+H]+m/z705；[M+H]-m/z 703。 [0874] 实施例24：3-氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐的合成 [0875] [0876] 在50ml单颈圆底烧瓶中，将560mg实施例23得到的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯溶解于15ml二氯甲烷中。 将所得溶液冷却至0℃，然后加入10ml三氟乙酸，并在 0℃搅拌混合物2小时。 减压浓缩反应介质。 残余物然后溶解在最小量的甲醇(1.2ml)中，然后通过缓慢添加5ml二异丙醚沉淀。 在0℃搅拌30分钟后，形成的沉淀经旋转过滤干燥(spin-filter-dried)，用5ml二异丙醚洗涤两次和并在烘箱中在50℃在氢氧化钾碎片的存在下真空干燥4小时。 由此得到559mg的3-氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [0877] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.38-1.59(m，4H)1.89-2.01(m，2H)2.03-2.14(m，2H)2.59-2.69(m，2H)2.98-3.11(m， 2H)3.44-3.57(m，1H)4.73-4.83(m，1H)6.83(d，J＝7.8Hz，1H)7.01(s，1H)7.27(宽s， 1H)7.52-7.63(m，3H)7.67-7.93(m，5H)7.97-8.09(m，2H)。 [0878] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.73；[M+H]+m/z605；[M+H]-m/z 603 [0879] 实施例25：氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐的合成 [0880] [0881] 该方法如在实施例24中那样进行，但是使用400mg的实施例21得到的叔丁氧基羰基氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯在10ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸中在0℃保持1.5小时。 在如实施例24中那样处理后，得到347mg的氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐，为非常浅的黄色粉末形式，其表征如下： [0882] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.37-1.63(m，4H)1.89-2.01(m，2H)2.02-2.15(m，2H)3.45-3.57(m，1H)3.78(s，2H)4.82-4.94(m， 1H)6.79(d，J＝7.6Hz，1H)6.99(s，1H)7.26(宽s，1H)7.49-7.62(m，3H)7.67-7.92(m， 5H)7.94-8.10(m，2H)。 [0883] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.70；[M+H]+m/z591；[M+H]-m/z 589。 [0884] 实施例26：2(S)-氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐的合成 [0885] [0886] 该方法如在实施例24中那样进行，但是使用300mg的实施例22得到的2(S)-叔丁氧基羰基氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯在7.5ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸中在0℃保持2小时。 在如实施例24中那样处理后，得到290mg的2(S)-氨基丙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐，为浅黄色细晶体的形式，其表征如下： [0887] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.35(d，J ＝ 6.8Hz，3H)1.39-1.60(m，4H)1.87-1.97(m，2H)2.00-2.10(m，2H)3.44-3.54(m， 1H)4.00-4.11(m，1H)4.79-4.88(m，1H)6.73(d， J ＝ 8.1Hz，1H)6.93(s， 1H)7.16-7.24(m，2H)7.31( 宽 s，1H)7.41-7.69(m，7H)7.71-7.79(m，1H)7.93(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.01(宽s，1H)8.25(宽s，3H)8.56(d，J＝8.1Hz，1H)。 [0888] -质谱图谱(LC/MS；方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.14；[M+H]+m/z605；[M+H]-m/z 603 [0889] 实施例27：2-[(4-反-羟基环己基)氨基]-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0890] [0891] 步骤1：将0.54g的(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸、3.3g碳酸铯和93mg的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物 [PdCl2(dppf).CH2Cl2])在氩气氛下依次加入至0.8g的实施例1步骤1得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在37ml二 烷和12ml水的混合物中的溶液中。 反应混合物回流3.5小时，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物接着通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(75/25，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.7g的4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑，为无色油状物形式，其表征如下： [0892] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：3.90(s，3H)6.97(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.07(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)7.30-7.38(m，2H)7.48(dd，J＝8.1，7.2Hz， 1H)7.52(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.55-7.59(m，2H)8.39(d，J ＝ 1.9Hz，1H)8.44(d，J ＝ 2.9Hz，1H)11.51(宽s，1H)。 [0893] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.77；m/z＝275[M+H]+；273[M-H]- [0894] 步骤2：将0.74g的4-溴-2-氟苄腈、3.07g碳酸铯、0.172g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和0.055g的醋酸钯在氩气氛下依次加入至0.68g的4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑在30ml二 烷中的溶液中。 反应混合物回流2.5小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(80/20，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.78g的 2-氟-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈为无色油状物形式，其表征如下： [0895] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：3.91(s，3H)7.15(m，1H)7.26(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H)7.33(d，J＝8.1Hz，1H)7.44(m，1H)7.51-7.63(m， 4H)7.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)8.01(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)8.26(m，1H)8.39(d，J＝2.0Hz，1H)8.48(d，J＝2.9Hz，1H)。 [0896] -质谱图谱(LC/MS；方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.72；m/z＝394[M+H]+[0897] 步骤3：将0.316g碳酸钾和1.75g的4-反-氨基环己醇依次加入至0.3g的2-氟-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈在3.3ml二甲基亚砜的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热1小时，然后加入7.6ml乙醇，接着加入1.51ml的1N氢氧化钠溶液和1.51ml的30％过氧化氢水溶液。反应混合物在环境温度搅拌10分钟，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。将滤液减压浓缩。 得到的白色固体通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(90/5/5，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.2g的2-[(4-反-羟基环己基)氨基]-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0898] -熔点(Kofler bench)：263℃. [0899] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.78(m，2H)1.99(m，2H)3.30( 掩 蔽 的m，1H)3.48(m，1H)3.91(s，3H)4.47(d，J ＝4.2Hz， 1H)6.70(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)6.87(d，J＝2.0Hz，1H)7.09(m，1H)7.19(dd，J＝ 7.1，1.1Hz，1H)7.26(宽m，1H)7.34(d，J＝8.1Hz，1H)7.38-7.45(m，2H)7.48(dd，J＝ 8.3，1.1Hz，1H)7.54(dd，J＝8.3，7.1Hz，1H)7.61(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)7.89(d，J＝8.4Hz，1H)7.97(宽m，1H)8.41(d，J＝1.9Hz，1H)8.45(d，J＝7.7Hz，1H)8.48(d，J＝2.9Hz，1H)。 [0900] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝3.76；m/z＝507[M+H]+；505[M-H]- [0901] 实施例28：5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)吡啶-2-羧酰胺的合成 [0902] [0903] 步骤1：将0.72g的2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶、3.3g碳酸铯和92mg的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物[PdCl2(dppf).CH2Cl2])在氩气氛下依次加入至0.8g的实施例1步骤1得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在37ml二 烷和12ml水的混合物的溶液中。反应混合物回流4小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物接着通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.24g的5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-甲腈，为黄色固体的形式，其表征如下： [0904] -1H NMR图谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.98(m，1H)7.10(dd，J ＝7.2，1.1Hz，1H)7.28(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.38(m，1H)7.48-7.56(m，2H)7.63(d，J ＝ 8.2，1.0Hz，1H)8.24(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.31(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)8.99(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)11.60(宽s，1H)。 [0905] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.99；m/z＝270[M+H]+；268[M-H]- [0906] 步骤2：将0.267g的4-溴-2-氟苄腈、1.1g碳酸铯、0.06g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和0.02g的醋酸钯在氩气氛下依次加入至0.24g的5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-甲腈在10ml二 烷中的溶液中。 反应混合物回流3小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.2g的5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]吡啶-2-甲腈，为灰白色固体的形式，其表征如下： [0907] -1H NMR图谱(400MHz，δpppm，DMSO-d6)：7.16(m，1H)7.27-7.32(m，2H)7.46(m，1H)7.53-7.68(m，3H)7.78(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)8.01(dd，J ＝10.5， 2.0Hz，1H)8.24-8.30(m，2H)8.34(d，J＝7.9，2.2Hz，1H)9.01(dd，J＝2.2，1.0Hz， 1H) [0908] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.16；m/z＝389[M+H]+[0909] 步骤3：将0.21g碳酸钾和1.2g的4-反-氨基环己醇依次加入至0.2g的5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]吡啶-2-甲腈在2.2ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热1小时，然后加入5.1ml乙醇接着加入1ml的1N氢氧化钠溶液和1ml的30％过氧化氢水溶液。 反应混合物在环境温度搅拌5分钟，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。 将滤液减压浓缩。 得到的灰白色固体通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(92/4/4，体积)的混合物进行洗脱并从乙醇重结晶，从而得到 0.13g的5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)吡啶-2-羧酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0910] -熔点(Kofler bench)＞260℃。 [0911] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.78(m，2H)1.99(m，2H)3.32(m部分掩蔽，1H)3.47(m，1H)4.47(d，J＝4.2Hz，1H)6.70(dd，J ＝8.2，1.9Hz，1H)6.88(d，J＝ 1.9Hz，1H)7.09(m，1H)7.22(dd，J＝ 7.1，1.2Hz， 1H)7.26( 宽 m，1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.39-7.46(m，2H)7.51(dd，J ＝ 8.3， 1.0Hz，1H)7.57(dd，J ＝ 8.3，7.1Hz，1H)7.73( 宽 s，1H)7.90(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.96( 宽 m，1H)8.19-8.30(m，3H)8.45(d，J ＝ 7.7Hz，1H)8.87(dd，J ＝ 2.1， 1.1Hz，1H)。 [0912] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.81；m/z＝520[M+H]+[0913] 实施 例29：2-[(4-反- 羟基环 己基) 氨基]-4-{4-[6-(羟基 甲基) 吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲酰胺的合成 [0914] [0915] 步骤1：将0.54g的[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]硼酸、3.3g碳酸铯和93mg的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物[PdCl2(dppf).CH2Cl2])在氩气氛下依次加入0.8g的实施例1步骤1得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在37ml二 烷和12ml水的混合物中的溶液。反应混合物回流5小时，冷却至环境温度，并减压浓缩。 残余物接着用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物吸收，用炭黑处理，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(55/45，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.33g的[5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-基]甲醇为无色油状物形式，其表征如下： [0916] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：4.71(d，J ＝ 5.7Hz，2H)5.50(t，J ＝ 5.7Hz，1H)6.95(m，1H)7.03(dd，J ＝ 7.2，1.1Hz，1H)7.31(d，J＝ 8.1Hz，1H)7.35(m，1H)7.44-7.49(dd，J ＝ 8.1，7.6Hz，1H)7.51(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.56(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)7.67(宽d，J＝ 8.1，Hz，1H)8.02(dd，J＝8.1， 2.4Hz，1H)8.68(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)11.49(宽s，1H)。 [0917] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.54；m/z＝275[M+H]+；273[M-H]-。 [0918] 步骤2：将0.34g的4-溴-2-氟苄腈，1.4g碳酸铯，0.08g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和25mg醋酸钯在氩气氛下依次加入至0.31g的[5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-基]甲醇在15ml二 烷中的溶液中。 反应混合物回流 4小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱，从而得到70mg的2-氟-4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苄腈，为黄色固体的形式，其表征如下： [0919] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：4.73(d，J ＝ 5.6Hz，2H)5.53(t，J＝5.6Hz，1H)7.13(m，1H)7.22(m，1H)7.33(d，J＝8.0Hz，1H)7.43(m， 1H)7.52-7.60(m，3H)7.70(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)7.78(dd，J ＝ 8.4，2.0Hz， 1H)7.99-8.06(m，2H)8.25(t，J＝8.0Hz，1H)8.70(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)。 [0920] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.94；m/z＝394[M+H]+。 [0921] 步骤3：将73mg碳酸钾和0.4g的4-反-氨基环己醇依次加入至70mg的2-氟-4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苄腈在2ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1小时15分钟，然后加入1.8ml乙醇，接着加入0.35ml的1N氢氧化钠溶液和0.35ml的30％过氧化氢水溶液。 反应混合物在环境温度搅拌40分钟，然后用蒸馏水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。将滤液减压浓缩。 得到的灰白色固体通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(90/5/5，体积)的混合物进行洗脱，并在二氯甲烷中研磨，从而得到0.13g的2-[(4-反-羟基环己基)氨基]-4-{4-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [0922] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.25(m，4H)1.79(m，2H)1.99(m，2H)3.33(m，1H)3.47(m，1H)4.47(d，J ＝ 4.4Hz，1H)4.74(d，J ＝ 5.4Hz，2H)5.53(t，J ＝ 5.4Hz，1H)6.70(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.88(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.08(m，1H)7.16(dd，J ＝7.2，1.0Hz，1H)7.26( 宽m，1H)7.32-7.57(m， 5H)7.71(d，J＝8.2Hz，1H)7.90(d，J＝8.4Hz，1H)7.96(宽m，1H)8.06(dd，J＝8.2， 2.3Hz，1H)8.45(d，J＝7.8Hz，1H)8.72(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)。 [0923] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.67；m/z＝507[M+H]+。 [0924] 实施例30：4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0925] [0926] 步骤1：该方法如在实施例2步骤3中那样进行，但是使用100mg的实施例2步骤2中得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑、32.28μl的3-氨基丙醇、206mg碳酸铯、5mg醋酸钯和14.6mg的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨在10ml二 烷中回流2小时。 如在实施例1步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在15g硅胶上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(50/50，体积)的混合物进行洗脱，并回收第二个洗脱级分，得到35mg的[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0927] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.98分钟 [0928] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用34mg的在先前步骤中得到的化合物、172μl的1N氢氧化钠溶液和0.158μl的30％过氧化氢水溶液，在环境温度在1ml乙醇和0.44ml二甲基亚砜中保持30分钟，在制备性二氧化硅板上纯化后，用二氯甲烷和甲醇(80/20，体积)的混合物进行洗脱，得到11mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺为白色粉末的形式，其表征如下： [0929] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)7.05(ddd，J ＝ 8.0，6.5，1.6Hz，1H)7.27(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.33(d，J ＝ 7.1Hz，1H)7.37-7.45(m， 2H)7.49-7.54(m，2H)7.60(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)7.70-7.80(m，3H)7.89(t，J ＝ 8.3Hz，1H)8.11-8.24(m，5H)8.64(d，J＝2.0Hz，1H)9.17(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0930] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.00；m/z＝414[M+H]+[0931] 实施例31：2-(3-羟基丙基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0932] [0933] 步骤1：在250ml三颈烧瓶中，在氩气氛下，将1g的实施例2步骤2中得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解在75ml二 烷中，然后依次加入3.32g碳酸铯和1.019g的4-溴-2-氟苄腈。 反应介质通过鼓泡氩气10分钟而除气，然后依次加入3.3mg醋酸钯和236mg的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，混合物在氩气氛下回流2小时。 反应介质通过硅藻土过滤，减压浓缩，用100ml水和100ml乙酸乙酯吸收。 有机相通过沉降分离，水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过快速色谱法在200g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷进行洗脱。 由此得到1.05g的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0934] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：7.08(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.24(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.36(dd，J ＝ 6.7，1.6Hz，1H)7.43(t，J ＝ 8.2Hz， 1H)7.56(d，J＝8.3Hz，1H)7.59-7.67(m，2H)7.73(t，J＝7.8Hz，1H)7.81(dd，J＝8.3， 2.0Hz，1H)7.89(t，J＝8.4Hz，1H)8.04(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)8.13(d，J＝7.8Hz， 1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.27(t，J＝7.9Hz，1H)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)9.14(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0935] 步骤2：在100ml三颈瓶中，将584mg的在前述步骤中得到的化合物溶解在20ml二甲基甲酰胺中，然后依次加入424mg的3-氨基丙醇和1.562g碳酸钾。 混合物在 140℃加热2小时，然后加入100ml水和100ml乙酸乙酯。 水相通过沉降分离，然后有机相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。 残余物在30g硅胶上纯化，用环己烷和乙酸乙酯(50/50，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到565mg的2-(3-羟基丙基)氨基-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0936] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.52分钟 [0937] 步骤3：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用565mg的在先前步骤中得到的化合物、2.41ml的1N氢氧化钠溶液和2.22ml的30％过氧化氢水溶液30分钟在环境温度在15ml乙醇和6.2ml二甲基亚砜中保持30分钟，通过快速色谱法在70g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱后，得到334mg的2-(3-羟基丙基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺为白色粉末的形式，其表征如下： [0938] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.74(五重峰，J＝6.6Hz，2H)3.20(q，J＝6.6Hz，2H)3.51(q，J＝6.0Hz，2H)4.50(t，J＝5.1Hz，1H)6.77(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)6.88(d，J＝1.7Hz，1H)7.02(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz， 1H)7.28(br.s.，1H)7.30(dd，J＝6.6，1.7Hz，1H)7.40(t，J＝7.6Hz，1H)7.48(d，J＝ 8.3Hz，1H)7.54-7.62(m，2H)7.73(t，J＝7.8Hz，1H)7.88(t，J＝8.3Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)7.99(宽s，1H)8.13(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.46(t，J＝5.3Hz，1H)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0939] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.00；[M+H]+m/z487；[M+H]-m/z 485 [0940] 实施例32：2-(3-羟基丁基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0941] [0942] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用150mg的实施例31步骤2得到的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、129mg的3-氨基丁-2-醇和401mg碳酸钾在140℃在5ml二甲基甲酰胺中保持1小时。在通过快速色谱法处理和纯化后，在实施例31步骤2中记载的条件下，得到149mg的2-(3-羟基丁基)氨基-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0943] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.48分钟。 [0944] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用149mg的在先前步骤中得到的化合物、0.62ml的1N氢氧化钠溶液和0.568ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在3.7ml乙醇和1.57ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在10g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱后，得到106mg的2-(3-羟基丁基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺为白色粉末的形式，其表征如下： [0945] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.09(d，J ＝ 6.1Hz，3H)1.60-1.68(m，2H)3.16-3.24(m，2H)3.69-3.77(m，1H)4.50(d，J ＝ 4.6Hz， 1H)6.77(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.87(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.02(t，J ＝ 7.9Hz， 1H)7.25(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.28( 宽 s，1H)7.30(dd，J ＝ 6.4，1.7Hz，1H)7.40(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.49(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.55-7.62(m，2H)7.73(t，J ＝ 7.9Hz， 1H)7.85-7.91(m，1H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.97( 宽 s，1H)8.13(d，J ＝ 7.6Hz， 1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.44(t，J＝5.3Hz，1H)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)9.16(d，J＝2.0Hz，1H)。 [0946] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.03；[M+H]+m/z501；[M+H]-m/z 499。 [0947] 实施例33：2-(3-甲氧基丙基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0948] [0949] 步骤1：该方法如实施例3步骤3进行，但是使用206mg的实施例31步骤1中得到的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、177mg的3-甲氧基丙基胺和551mg碳酸钾在140℃在7ml二甲基甲酰胺中保持1小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，然后通过快速色谱法在二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和庚烷(70/30，体积)的混合物进行洗脱，得到190mg的2-(3-甲氧基丙基)氨基-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0950] -LC/MS(方法C)：保留时间＝6.02分钟。 [0951] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用190mg的在先前步骤中得到的化合物、0.787ml的1N氢氧化钠溶液和0.724ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在4.8ml乙醇和2ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在15g二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和庚烷(60/40，体积)的混合物进行洗脱后，得到113mg的2-(3-甲氧基丙基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺为白色粉末的形式，其表征如下： [0952] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.82(五重峰，J＝6.5Hz，2H)3.17-3.23(m，5H)3.42(t，J＝6.2Hz，2H)6.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.88(d，J＝ 2.0Hz，1H)7.02(t，J＝7.9Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.30(dd，J＝6.6，1.5Hz， 1H)7.31( 宽 s，1H)7.40(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.48(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.54-7.62(m， 2H)7.73(t，J＝8.1Hz，1H)7.88(ddd，J＝8.4，7.0，1.5Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz， 1H)7.99(宽s，1H)8.14(d，J＝7.6Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.48(t，J＝5.4Hz， 1H)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0953] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.12；[M+H]+m/z501。 [0954] 实施例34：2-(2-氨基甲酰基乙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0955] [0956] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用206mg的实施例31步骤1得到的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、248mg的β-丙氨酰胺盐酸盐、551mg碳酸钾和139μl三乙基胺在7ml二甲基甲酰胺中在140℃保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，得到160mg的混合物，该混合物以其原样用于后续步骤中，并含有约40％的2-(2-氨基甲酰基乙基氨基)-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0957] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.15分钟。 [0958] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用160mg的在先前步骤中得到的化合物、0.665m1的1N氢氧化钠溶液和0.61ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在4ml乙醇和2ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在10g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱后，得到34mg的2-(2-甲酰氨基乙基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [0959] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.38(t，J ＝ 6.6Hz，2H)3.37(q，J＝6.4Hz，2H)6.78(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)6.83(br.s.，1H)6.91(d，J＝ 1.7Hz，1H)7.03(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.25(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.28(br.s.，1H)7.30(dd，J ＝ 5.1，3.2Hz，1H)7.37( 宽 s，1H)7.40(t，J ＝ 8.2Hz，1H)7.51(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)7.57-7.63(m，2H)7.73(t，J＝7.8Hz，1H)7.85-7.94(m，2H)7.97(宽s，1H)8.13(d，J＝7.6Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.45(t，J＝5.5Hz，1H)8.63(d，J＝2.0Hz， 1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0960] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.36；[M+H]+m/z500；[M+H]-m/z 498。 [0961] 实施例35：2(R，S)-(1-羟基丙-2-基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0962] [0963] 将300mg实施例31步骤1中得到的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、1.073g的DL-氨基丙醇、296mg碳酸钾和3ml二甲基亚砜依次引入5ml微波反应器特制试管(specific tube)中。 然后密封该试管，然后在微波中在100℃加热45分钟。 冷却至环境温度后，依次加入7ml乙醇、1.357ml的1N氢氧化钠溶液和1.313ml的30％过氧化氢水溶液，然后在环境温度搅拌混合物5分钟。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯的混合物中。 有机相通过沉降分离，和水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩至干。 残余物通过快速色谱法在70g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱。由此得到115mg，为米色粉末的形式，其表征如下： [0964] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.16(d，J ＝ 6.1Hz，3H)3.34-3.56(m，3H)4.79(t，J ＝ 4.9Hz，1H)6.72(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.91(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.11-7.21(m，2H)7.26( 宽 s，1H)7.44-7.47(m，2H)7.48-7.56(m， 1H)7.58-7.62(m，2H)7.62-7.67(m，1H)7.68-7.75(m，1H)7.90(d，J ＝ 8.6Hz， 1H)7.95(宽s，1H)8.46(d，J＝7.6Hz，1H)8.65(d，J＝7.6Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [0965] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.80；[M+H]+m/z494；[M+H]-m/z 492。 [0966] 实施例36：(S)-2，6-二氨基己酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐的合成 [0967] [0968] 步骤1：在250ml三颈烧瓶中，在氩气氛下，将534mg实施例1中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基氨基)苯甲酰胺和258.5mg的2，6-二-N，N’-叔丁氧基羰基赖氨酸溶解在50ml二氯甲烷和10ml二甲基甲酰胺中。 依次加入0.349ml的N，N-二异丙基乙基胺、244.3mg的4-二甲基氨基吡啶和656mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲(TOTU)，然后在环境温度搅拌混合物20小时。 然后再加入258.5mg的2，6-二-N，N’-叔丁氧基羰基赖氨酸、0.349ml的N，N-二异丙基乙基胺、244.3mg的4-二甲基氨基吡啶和656mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲，然后再在环境温度搅拌混合物20小时。 处理后，通过快速色谱法和结晶法纯化，该方法如在实施例16中那样进行，由此得到725mg的(S)-2，6-二-叔丁氧基羰基氨基己酸 4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为米色粉末的形式，其表征如下： [0969] -质谱图谱(LC/MS；方法C)：保留时间＝5.44分钟。 [0970] 步骤2：在50ml单颈圆底烧瓶中，将在先前步骤中得到的687mg化合物溶解于20ml二氯甲烷中。 将所得溶液冷却至0℃，然后加入10ml三氟乙酸，在0℃搅拌混合物 30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。减压浓缩反应介质。残余物然后用5ml二异丙醚吸收。在0℃搅拌30分钟后，形成的沉淀经旋转过滤干燥，用5ml二异丙醚洗涤两次，并在烘箱中在50℃在氢氧化钾碎片的存在下真空干燥4小时。 由此得到559mg的(S)-2， 6-二氨基己酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的三氟乙酸盐，为浅米色粉末的形式，其表征如下： [0971] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6，δppm)：1.19-1.60(m，8H)1.68-1.77(m，2H)1.88-1.97(m，2H)2.01-2.10(m，2H)2.31(s，6H)2.65-2.77(m， 2H)3.43-3.48(m，1H)3.91-4.00(m，1H)4.80-4.91(m，1H)6.74(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)6.90(s，1H)7.20(t，J＝7.8Hz，1H)7.31(宽s，1H)7.41-7.51(m，2H)7.52-7.70(m， 6H)7.76(宽s，1H)7.94(d，J＝8.3Hz，1H)8.02(宽s，1H)8.26(宽s，3H)8.58(宽s， 2H)。 [0972] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.60；[M+H]+m/z662；[M+H]-m/z 660。 [0973] 实施例37：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[3(R，S)羟基丁基氨基)苯甲酰胺的合成 [0974] [0975] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.273g的4-氨基丁-2(R，S)-醇在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到270mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[3(R，S)-羟基丁基氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [0976] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6， ppm)：1.08(d，J ＝ 6.1Hz，3H)1.57-1.71(m，2H)3.13-3.24(m，2H)3.66-3.77(m，1H)4.49(d，J ＝ 4.2Hz， 1H)6.74(d，J＝7.8Hz，1H)6.85(s，1H)7.10-7.23(m，2H)7.28(宽s，1H)7.41-7.79(m， 7H)7.92(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.98(br.s.，1H)8.44(br.s.，1H)8.62(d，J ＝ 7.8Hz， 1H)13.08(宽s，1H)。 [0977] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.81；[M+H]+m/z508；[M+H]-m/z 506。 [0978] 实施例38：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲酰胺的合成 [0979] [0980] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.273g的3-甲氧基丙基胺在3ml二甲基亚砜中。然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到285mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [0981] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.81(五重峰，J＝6.4Hz，2H)3.16-3.23(m，5H)3.41(t，J ＝ 6.2Hz，2H)6.75(d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.86(s， 1H)7.12-7.22(m，2H)7.30( 宽 s，1H)7.46(d，J ＝ 3.9Hz，1H)7.48-7.55(m， 1H)7.59-7.67(m，4H)7.67-7.76(m，1H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)7.99(宽s，1H)8.48(t，J＝5.3Hz，1H)8.63(d，J＝7.8Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [0982] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.35；[M+H]+m/z508；[M+H]-m/z 506。 [0983] 实施例39：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羟基丁烷-3(R，S)-基氨基)苯甲酰胺的合成 [0984] [0985] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.273g 的3(R，S)-氨基丙醇在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到165mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羟基丁烷-3(R，S)-基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [0986] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.18(d，J ＝ 6.1Hz，3H)1.54-1.79(m，2H)3.46-3.52(m，2H)3.62-3.71(m，1H)4.42(t，J ＝ 4.5Hz， 1H)6.72(d，J＝8.1Hz，1H)6.89(s，1H)7.11-7.21(m，2H)7.28(宽s，1H)7.47(d，J＝ 3.9Hz，1H)7.49-7.56(m，1H)7.59-7.67(m，4H)7.67-7.76(m，1H)7.91(d，J ＝8.3Hz， 1H)7.97(宽s，1H)8.43(d，J＝7.8Hz，1H)8.61(d，J＝8.3Hz，1H)13.09(宽s，1H)。 [0987] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.28；[M+H]+m/z508；[M+H]-m/z 506 [0988] 实施例40：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2(R，S)-羟基丙基氨基)苯甲酰胺的合成 [0989] [0990] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.073g的 1-氨基-2(R，S)-丙醇在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5至90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到180mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2(R，S)-羟基丙基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [0991] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.11(d，J ＝ 6.1Hz，3H)2.96-3.17(m，2H)3.79-3.89(m，1H)4.78(d，J ＝ 4.2Hz，1H)6.73(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)6.88(s，1H)7.10-7.22(m，2H)7.26(宽s，1H)7.46(d，J＝3.4Hz，1H)7.47-7.56(m， 1H)7.57-7.67(m，4H)7.67-7.76(m，1H)7.91(d，J＝8.1Hz，1H)7.96(宽s，1H)8.55(t，J＝5.1Hz，1H)8.63(d，J＝8.1Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [0992] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.80；[M+H]+m/z494；[M+H]-m/z 492。 [0993] 实施例41：2-[1-羟基丁烷-3(R，S)-基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [0994] [0995] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用206mg的在实施例31步骤1中得到的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、177mg的3(R，S)-氨基丁烷-1-醇和551mg碳酸钾在140℃在7ml二甲基甲酰胺中保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，然后通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷(50/50，体积)的混合物进行洗脱，得到110mg的2-[1-羟基丁烷-3(R，S)-基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [0996] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.46分钟。 [0997] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用110mg的在先前步骤中得到的化合物、0.456ml的1N氢氧化钠溶液和0.419ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在2.8ml乙醇和1.2ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在10g二氧化硅上纯化，用乙酸乙酯和庚烷(90/10，体积)的混合物进行洗脱后，得到33mg的2-[1-羟基丁烷-3(R，S)-基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [0998] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.19(d，J ＝ 6.4Hz，3H)1.55-1.79(m，2H)3.45-3.53(m，2H)3.62-3.71(m，1H)4.42(t，J ＝ 4.9Hz， 1H)6.74(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.91(s，1H)7.02(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.25(d，J＝ 8.1Hz，1H)7.27( 宽 s，1H)7.30(dd，J ＝ 6.5，1.6Hz，1H)7.40(t，J ＝ 7.6Hz， 1H)7.49(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.55-7.63(m，2H)7.73(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.85-7.94(m， 2H)7.98(宽s，1H)8.13(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.43(d，J＝7.8Hz， 1H)8.63(d，J＝1.7Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [0999] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.03；[M+H]+m/z501；[M+H]-m/z 499 [1000] 实施例42：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羟基乙基氨基)苯甲酰胺的合成 [1001] [1002] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和0.872g的2-氨基乙醇在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5至90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到180mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羟基乙基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1003] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.18-3.50(m，2H)3.60(宽s，2H)4.78( 宽s，1H)6.75(d，J＝8.1Hz，1H)6.89(s，1H)7.09-7.23(m，2H)7.27( 宽s， 1H)7.40-7.55(m，2H)7.57-7.78(m，5H)7.91(d，J＝8.3Hz，1H)7.97(宽s，1H)8.51(s， 1H)8.63(d，J＝7.6Hz，1H)13.09(宽s，1H)。 [1004] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.76；[M+H]+m/z480；[M+H]-m/z 478 [1005] 实 施 例43：2-(2- 二 甲基 氨 基 乙 基 氨 基)-4-[4-(6- 氟-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1006] [1007] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.259g 的N，N-二甲基乙二胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(从 95/5至90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到200mg的2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1008] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.18(s，6H)3.15-3.22(m，2H)3.30(掩蔽，2H)6.75(d，J＝8.6Hz，1H)6.85(s，1H)7.10-7.21(m，2H)7.25(宽s， 1H)7.42-7.55(m，2H)7.57-7.77(m，5H)7.90(d，J＝8.6Hz，1H)7.96(宽s，1H)8.42(宽s，1H)8.62(d，J＝8.1Hz，1H)13.09(宽s，1H)。 [1009] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.62；[M+H]+m/z507；[M+H]-m/z 505。 [1010] 实施例44：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(甲基氨基甲酰基甲基氨基)苯甲酰胺的合成 [1011] [1012] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾、1g的N-甲基甘氨酸盐酸盐和820mg的三乙基胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例 3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的 7M溶液(从95/5至90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml乙酸乙酯结晶，由此得到55mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(甲基氨基甲酰基甲基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1013] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.63(d，J ＝ 4.4Hz，3H)3.81(d， J ＝ 5.6Hz，2H)6.66(d，J ＝ 1.5Hz，1H)6.84(dd，J ＝ 8.3， 1.5Hz，1H)7.12-7.22(m，2H)7.31-7.39(m，1H)7.42-7.50(m，3H)7.55-7.78(m， 4H)7.87-7.92(m，1H)7.94(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.01( 宽 s，1H)8.59(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)8.70(t，J＝5.5Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [1014] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.19；[M+H]+m/z507；[M+H]-m/z 505。 [1015] 实施例45：2-[2-(1-氧基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1016] [1017] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用230mg的在实施例31步骤1中得到的2-氟-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、254mg的N-(2-氨 基乙基)吡咯烷和615mg碳酸钾在140℃在7ml二甲基甲酰胺中保持3小时。在如实施例 31步骤2中那样处理后，得到273mg主要含有2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈的混合物，该产物以其本身用于后续步骤，其表征如下： [1018] -LC/MS(方法C)：保留时间＝3.98分钟。 [1019] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用273mg的在先前步骤中得到的化合物、1.076ml的1N氢氧化钠溶液和0.998ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在2.8ml乙醇和1.2ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在10g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷、甲醇和5M的氨水溶液(90/10/1，体积)的混合物进行洗脱后，得到126mg的2-[2-(1-氧基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为浅米色粉末的形式，其表征如下： [1020] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6，δppm)：1.76-1.85(m，2H)2.07-2.17(m，2H)3.11-3.19(m，2H)3.30(宽s，2H)3.43(t，J＝6.2Hz，2H)3.78(q，J ＝ 5.8Hz，2H)6.79(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)7.02(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.09(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.27-7.32(m，1H)7.34( 宽 s，1H)7.39(t，J ＝ 7.3Hz，1H)7.50(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.59(d，J ＝ 3.9Hz，2H)7.73(t，J ＝ 7.8Hz， 1H)7.85-7.93(m，2H)7.99( 宽 s，1H)8.13(d，J ＝ 7.8Hz，1H)8.19(d，J ＝ 8.6Hz， 1H)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)8.70(t，J＝5.7Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1021] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.84；[M+H]+m/z542；[M+H]-m/z 541。 [1022] 实施例46：2-(2-乙氧基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1023] [1024] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.273g的 2-乙氧基乙基胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从95/5至90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml乙酸乙酯结晶，由此得到205mg的2-(2-乙氧基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1025] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.12(t，J ＝ 7.1Hz，3H)3.30-3.33(m，2H)3.48(q，J＝6.8Hz，2H)3.58(t，J＝5.4Hz，2H)6.76(dd，J＝8.2， 1.8Hz，1H)6.90(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.11-7.21(m，2H)7.29( 宽 s，1H)7.41-7.55(m， 3H)7.56-7.81(m，4H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.98( 宽 s，1H)8.55(t，J ＝ 5.4Hz， 1H)8.62(d，J＝7.6Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [1026] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.37；[M+H]+m/z508；[M+H]-m/z 506。 [1027] 实 施 例47：2-(2- 氨 基甲 酰 基 乙 基 氨 基)-4-[4-(6- 氟-1H- 苯 并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1028] [1029] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾、1.779g的β-丙氨酸酰胺盐酸盐和1.445g的三乙基胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从 95/5至90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到200mg的2-(2-氨基甲酰基乙基氨基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1030] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.38(t，J ＝ 6.6Hz，2H)3.36(q，J ＝ 6.3Hz，2H)6.76(dd，J ＝ 8.3，1.5Hz，1H)6.82( 宽 s，1H)6.89(d，J ＝ 1.5Hz，1H)7.12-7.22(m，2H)7.27( 宽 s，1H)7.36( 宽 s，1H)7.43-7.54(m， 3H)7.54-7.81(m，4H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.97( 宽 s，1H)8.44(t，J ＝ 5.5Hz， 1H)8.61(d，J＝7.8Hz，1H)13.07(宽s，1H)。 [1031] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.72；[M+H]+m/z507；[M+H]-m/z 505。 [1032] 实施例48：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1033] [1034] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.387g的糠胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液，1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到160mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(呋喃-2-基甲基)氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1035] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：4.46(d，J ＝ 5.9Hz，2H)6.29(d，J＝3.2Hz，1H)6.45-6.50(m，1H)6.81(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)7.00(d，J＝1.7Hz，1H)7.11-7.22(m，2H)7.34-7.79(m，9H)7.94(d，J＝ 8.6Hz，1H)8.03(br.s.， 1H)8.59(d，J＝8.1Hz，1H)8.82(t，J＝5.9Hz，1H)13.07(宽s，1H)。 [1036] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.96；[M+H]+m/z516；[M+H]-m/z 514。 [1037] 实施例49：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1038] [1039] 步骤1：将0.63g的4-溴-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯、1.88g碳酸铯、0.11g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和0.03g的醋酸钯在氩气氛下依次加入至0.41g的在实施例28步骤1得到的5-(9H-咔唑-4-基)吡啶-2-甲腈在20ml二 烷中的溶液中。 反应混合物回流4.5小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(90/10，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.48g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸 2-甲基丙-2-基酯，为浅棕色油状物的形式，其表征如下： [1040] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.60(s，9H)7.15(t，J ＝7.8Hz，1H)7.27(dd，J＝6.9，1.2Hz，1H)7.31(d，J＝7.8Hz，1H)7.45(t，J＝7.8Hz， 1H)7.52(d，J＝7.8Hz，1H)7.56-7.65(m，3H)7.74(dd，J＝11.4，1.7Hz，1H)8.13(t，J ＝ 8.3Hz，1H)8.29(d，J ＝ 8.1Hz，1H)8.34(dd，J ＝ 8.1，2.2Hz，1H)9.02(d，J ＝ 2.2Hz，1H) [1041] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝5.81；m/z＝464[M+H]+。 [1042] 步骤2：将0.3g碳酸钾和1.68g的4-反-氨基环己醇依次加入至0.34g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在6ml二甲基亚砜的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热2小时，然后用蒸馏水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(75/25，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.15g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(反-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯为白色固体形式，其表征如下： [1043] -1H NMR 图 谱 (400MHz， δppm， DMSO-d6)：1.20-1.35(m，4H)1.55-1.85(m，3H)1.59(s，9H)2.01(m，1H)3.30-3.52(m，2H)4.50(d，J ＝ 4.3Hz， 1H)6.75(dd，J ＝ 8.5，2.2Hz，1H)6.99(d，J ＝2.2Hz，1H)7.11(ddd，J＝ 8.2，6.9， 2.2Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 6.9，2.2Hz，1H)7.31(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.40-7.48(m， 2H)7.52-7.61(m，2H)7.85(dd，J＝ 8.2Hz，1H)8.04(d，J ＝ 8.5Hz，1H)8.29(d，J ＝ 7.9Hz，1H)8.34(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)9.02(宽d，J＝2.0Hz，1H)。 [1044] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝5.95；m/z＝559[M+H]+。 [1045] 步骤3：将1.5ml的1N盐酸加入0.14g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在5ml二 烷中的溶液中。反应混合物在微波中在100℃加热1小时50分钟，然后减压浓缩。 残余物用二异丙醚研磨，滤出所形成的固体，从而得到100mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酸，为白色固体形式，其表征如下： [1046] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.27(m，4H)1.79(m，2H)2.01(m，2H)3.39(m，1H)3.48(m，1H)4.48(d，J ＝ 4.3Hz，1H)6.72( 宽 d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.94( 宽 s，1H)7.11(m，1H)7.23(m，1H)7.32(d，J ＝ 8.0Hz， 1H)7.40-7.50(m，2H)7.53-7.61(m，2H)8.07(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.19( 宽 m， 1H)8.29(d，J ＝ 8.2Hz，1H)8.35(dd，J ＝ 8.2，2.4Hz，1H)9.03(d，J ＝ 2.4Hz， 1H)12.79(宽m，1H) [1047] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.56；m/z＝503[M+H]+；501[M+H]-。 [1048] 步骤4：将132mg的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)、40mg的羟基苯并三唑(HOBT)、21mg的氯化铵和0.13ml的二异丙基乙基胺依次加入至100mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酸在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在环境温度搅拌4.5小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相接着用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(96/2/2，体积)的混合物进行洗脱，在二异丙醚中研磨，从而得到35mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1049] -熔点(Buchi熔点B-545)＝274℃. [1050] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.78(m，2H)1.98(m，2H)3.30(m部分掩蔽，1H)3.46(m，1H)4.48(d，J＝4.2Hz，1H)6.69(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)6.88(d，J＝1.9Hz，1H)7.11(m，1H)7.23(d，J＝7.0Hz，1H)7.27(宽m，1H)7.32(d，J ＝ 8.2Hz，1H)7.44(m，2H)7.51-7.61(m，2H)7.90(d，J ＝ 8.4Hz， 1H)7.97(宽m，1H)8.29(d，J＝7.9Hz，1H)8.35(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)8.45(d，J＝ 7.7Hz，1H)9.03(宽s，1H)。 [1051] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.99；m/z＝502[M+H]+；500[M-H]-。 [1052] 实施例50：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(呋喃-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1053] [1054] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.387g 的3-呋喃基甲基胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质中。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml乙酸乙酯结晶，由此得到220mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(呋喃-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1055] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：4.27(d，J ＝ 5.4Hz，2H)6.48(s，1H)6.79(d，J ＝ 8.1Hz，1H)6.91(s，1H)7.10-7.21(m，2H)7.29-7.76(m， 10H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.01(宽s，1H)8.59(d，J＝7.8Hz，1H)8.70(t，J＝5.3Hz， 1H)13.09(宽s，1H)。 [1056] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.95；m/z＝516[M+H]+；514[M-H]-。 [1057] 实施例51：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2H-吡唑-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1058] [1059] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.387g的 2H-吡唑-3-基甲基胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml乙酸乙酯结晶，由此得到50mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2H-吡唑-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1060] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：4.38( 宽 s，2H)6.19(s，1H)6.77(d，J ＝ 6.1Hz，1H)6.95(s，1H)7.11-7.22(m，2H)7.28-8.10(m，11H)8.55(s， 1H)8.80(t，J＝5.5Hz，1H)12.63(宽s，1H)13.07(宽s，1H)。 [1061] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.78；m/z＝516[M+H]+；514[M-H]-。 [1062] 实施例52和53：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羟基-1-羟 基甲 基 乙基 氨 基)苯 甲酰 胺和 2-(2-氨基 -1-羟基 甲 基乙 基 氧基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1063] [1064] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.301g的 2-氨基-1，3-丙二醇在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 反应介质如在实施例3步骤3中那样处理。 得到的残余物通过制备性HPLC在Whelk 01SS手性柱(10μM，250x 4.6mm)上纯化，用含有庚烷、乙醇、甲醇和三乙基胺(30/60/10/0.1，体积)的混合物的流动相进行洗脱。 [1065] 通过浓缩第一个洗脱级分(保留时间＝4.19分钟)，得到18.1mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羟基-1-羟基甲基乙基氨基)苯甲酰胺，实施例52，为白色泡沫的形式，其表征如下： [1066] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：3.39-3.45(m，1H)3.49-3.58(m，4H)6.74(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)7.00(d，J＝1.7Hz，1H)7.23(ddd，J ＝ 8.1，5.7，2.3Hz，1H)7.51-7.59(m，3H)7.66(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.72-7.77(m， 2H)7.81-7.87(m，2H)7.91(d，J＝8.3Hz，1H)8.01(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)。 [1067] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝3.22；m/z＝510[M+H]+；508[M-H]-。 [1068] 通过浓缩第二个洗脱级分(保留时间＝9.36分钟)，得到45.3mg的2-(2-氨基-1-羟基甲基乙基氧基)-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，实施例53，为白色泡沫的形式，其表征如下： [1069] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.94(宽s，2H)3.06-3.17(m，1H)3.39-3.50(m，2H)4.05(dd，J＝10，5Hz，1H)4.20(dd，J＝10，5Hz，1H)4.71(t，J ＝ 5.3Hz，1H)7.08-7.26(m，2H)7.31(dd，J ＝ 8.2，1.8Hz，1H)7.36-7.44(m， 2H)7.44-7.52(m，2H)7.57-7.70(m，4H)7.79-7.90(m，1H)8.12(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)8.17(宽s，1H)8.65(dd，J＝19.9，7.9Hz，1H)13.09(宽s，1H)。 [1070] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝2.77；m/z＝510[M+H]+；508[M-H]-。 [1071] 实施例54：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]-2-[3(S)-甲氧基丙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1072] [1073] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤3得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.273g的 1-甲氧基-2(S)-丙基胺在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.313ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 反应介质如在实施例3步骤2中那样处理。得到的残余物通过制备性HPLC在Chiralpak AD二氧化硅柱(20μm， 250x4.6mm)上纯化，用庚烷、乙醇和三氟乙酸(80/20/0.1，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到155mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]-2-[3(S)-甲氧基丙基氨基]苯甲酰胺，为白色泡沫的形式，其表征如下： [1074] -1H NMR图 谱(400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.18(d，J ＝ 6.4Hz，3H)3.29(s，3H)3.37-3.41(m，2H)3.68-3.78(m，1H)6.76(dd，J ＝ 8.2，1.8Hz， 1H)6.94(d，J ＝ 1.5Hz，1H)7.10-7.24(m，2H)7.42-7.50(m，3H)7.57-7.68(m， 4H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)8.57(d，J＝7.6Hz，1H)。 [1075] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.93；m/z＝508[M+H]+；506[M-H]-。 [1076] 实施例55：4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐的合成 [1077] [1078] 步骤1：将2.72g(12.4mmol)的焦碳酸二叔丁酯和6.6mg(0.54mmol)的4-二甲基氨基吡啶依次加入至1.2g的2-氨基-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶在50ml二氯甲烷中的溶液中。 反应混合物在环境温度搅拌15小时，倒入蒸馏水中，然后用二氯甲烷萃取。 有机相接着用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 残余物用二异丙醚研磨，从而得到1.7g的[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]亚氨基二碳酸二(2-甲基丙-2-基)酯，为白色固体形式，其表征如下： [1079] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.32(s，12H)1.40(s，18H)8.93(s，2H)。 [1080] -质谱图谱(EI)：m/z＝421(M+)。 [1081] 步骤2：1.7g的在先前步骤中得到的[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯、3.72g碳酸铯和100mg的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物[PdCl2(dppf).CH2Cl2])在氩气氛下依次加入至实施例1步骤1得到的0.96g的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在36ml二 烷和12ml水的混合物中的溶液中。 反应混合物回流4小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 棕色残余物通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.56g的[5-(9H-咔唑-4-基)嘧啶-2-基]二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，为白色固体形式，其表征如下： [1082] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.46(s，18H)6.92(m，1H)7.14(d，J ＝ 7.4Hz，1H)7.21(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.39(m，1H)7.49-7.57(m， 2H)7.64(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)9.11(s，2H)11.62(宽s，1H)。 [1083] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.16；m/z＝461[M+H]+；459[M-H]-。 [1084] 步骤3：将0.325g的4-溴-2-氟苄腈、1.3g碳酸铯、75mg的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和24mg醋酸钯在氩气氛下依次加入至0.5g的[5-(9H-咔唑-4-基)嘧啶-2-基]二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在30ml二 烷中的溶液中。反应混合物回流6小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(80/20，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.51g的{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]嘧啶-2-基}二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，其表征如下： [1085] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.47(s，18H)7.10(m，1H)7.23(d，J＝8.0Hz，1H)7.34(dd，J＝7.2，1.1Hz，1H)7.48(m，1H)7.55-7.69(m， 3H)7.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)8.02(dd，J＝10.2，2.0Hz，1H)8.27(t，J＝8.0Hz， 1H)9.15(s，2H)。 [1086] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.26；m/z＝580[M+H]+。 [1087] 步骤4：将0.18g碳酸钾和1.01g的4-反-氨基环己醇依次加入至0.25g的{{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]嘧啶-2-基}二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在6ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热1小时15分钟，然后加入4.5ml乙醇，接着加入0.86ml的1N氢氧化钠溶液和0.86ml的30％过氧化氢水溶液。 反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(92/4/4，体积)的混合物进行洗脱。由此得到0.1g的[5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，为白色固体形式，其表征如下： [1088] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.52(s，9H)1.78(m，2H)1.99(m，2H)3.30( 掩 蔽 m，1H)3.46(m，1H)4.47(d，J ＝ 4.6Hz， 1H)6.69(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.87(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.14(m，1H)7.20(dd，J ＝ 7.1，1.0Hz，1H)7.26( 宽 m，1H)7.41-7.45(m，3H)7.4(dd，J ＝ 8.6，1.0Hz， 1H)7.55(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)7.89(d，J＝8.6Hz，1H)7.95(宽m，1H)8.44(d，J＝ 8.4Hz，1H)8.86(s，2H)10.29(宽s，1H)。 [1089] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.00；m/z＝593[M+H]+。 [1090] 步骤5：将0.32ml的1N盐酸加入0.1g(0.17mmol)的[5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在1.3ml二 烷中的溶液中。 反应混合物在微波中在100℃加热15分钟，然后减压浓缩。残余物用二异丙醚研磨，滤出形成的固体，从而得到87mg的4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐，为白色固体形式，其表征如下： [1091] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.78(m，2H)1.98(m，2H)3.33(m，1H)3.50(掩蔽m，1H)6.68(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)6.86(d，J＝2.0Hz，1H)7.13-7.19m，2H)7.27(宽m，1H)7.41-7.46(m，2H)7.51(t，J＝8.0Hz， 1H)7.61(d，J＝8.0Hz，1H)7.89(d，J＝8.5Hz，1H)7.96(宽m，1H)8.60(s，1H)。 [1092] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.73；m/z＝493[M+H]+。 [1093] 实施例56：4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐的合成 [1094] [1095] 步骤1：将0.18g碳酸钾和0.64g的3-氨基-1-丙醇依次加入至0.25g的在实施例55步骤3中得到的{{5-[9-(4-氰基-3-氟苯基)-9H-咔唑-4-基]嘧啶-2-基}二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在6ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1小时15分钟，然后加入4.5ml乙醇，接着加入0.86ml的1N氢氧化钠溶液和0.86ml的30％过氧化氢水溶液。反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后用蒸馏水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(92/4/4，体积)的混合物进行洗脱。 由此得到0.15g的[5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)嘧啶-2-基]二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，为白色固体形式，其表征如下： [1096] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.52(s，9H)1.72(m，2H)3.18(m，2H)3.49(m，2H)4.48(t，J ＝ 5.1Hz，1H)6.73(dd，J ＝ 8.4，2.1Hz， 1H)6.84(d，J ＝ 2.1Hz，1H)7.14(m，1H)7.20(m，1H)7.27( 宽 m，1H)7.39-7.58(m， 5H)7.91(d，J ＝ 8.5Hz，1H)7.98( 宽 m，1H)8.44(t，J ＝ 5.7Hz，1H)8.86(s， 2H)10.29(宽s，1H)。 [1097] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.11；m/z＝553[M+H]+。 [1098] 步骤2：将0.51ml的1N盐酸加入0.15g的[5-(9-{4-氨基甲酰基-3-[(3-羟基丙基)氨基]苯基}-9H-咔唑-4-基)嘧啶-2-基]二氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯在2ml烷中的溶液中。 反应混合物在微波中在100℃加热15分钟，然后减压浓缩。 残余物用二异丙醚研磨，滤出形成的固体，从而得到130mg的4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐，为白色固体形式，其表征如下： [1099] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.72(m，2H)3.18(t，J ＝6.9Hz，2H)3.50( 掩 蔽 m，2H)6.73(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.83(d，J ＝ 2.0Hz， 1H)7.11-7.20(m，2H)7.29( 宽 m，1H)7.38-7.56(m，4H)7.60(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.91(d，J＝8.4Hz，1H)7.98(宽m，1H)8.58(s，2H)。 [1100] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.70；m/z＝453[M+H]+。 [1101] 实施例57：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基氨基]苯甲酰胺的合成 [1102] [1103] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用300mg的实施例3步骤3中得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、 121.4mg的(1H-咪唑-4-基)甲基胺盐酸盐、789mg碳酸钾和289mg的三乙基胺在140℃在7ml二甲基甲酰胺中保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，得到421mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1H-咪唑-4-基)甲基氨基]苄腈，其表征如下： [1104] -LC/MS(方法C)：保留时间＝3.23分钟。 [1105] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用421mg的在先前步骤中得到的化合物、1.816ml的1N氢氧化钠溶液和1.668ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在10ml乙醇和4ml二甲基亚砜中保持10分钟，通过快速色谱法在15g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷、甲醇和5M氨水(80/20/1然后75/25/1，体积)的混合物进行洗脱，得到33mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1H-咪唑-4-基)甲 基氨基]苯甲酰胺，为米色粉末的形式，其表征如下： [1106] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.64(s，2H)7.13(t，J ＝10.8Hz，1H)7.19-7.25(m，1H)7.32(s，1H)7.43-7.89(m，14H)8.03(宽s，1H)8.72(d，J＝8.1Hz，1H)。 [1107] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝2.70；m/z＝516[M+H]+；m/z＝514[M-H]-。 [1108] 实施例58：3-(4-反-羟基环己基氨基)-5-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺的合成 [1109] [1110] 步骤1：在20ml圆底烧瓶中，在氩气氛下，将60mg氢化钠(60％，分散在油中)分小份加入500mg根据实施例2步骤1得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑和262mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶溶解在6ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。反应介质在环境温度连续搅拌3小时，然后加入262mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶和60mg氢化钠(60％，分散在油中)。反应介质在环境温度在氩气氛下搅拌过夜，然后倒入含有少量氯化钠的蒸馏水中。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。残余物在硅胶上色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和二异丙基醚(从99/1至90/10，体积)的梯度进行洗脱。 得到483mg的位置异构体的混合物，所述混合物通过硅胶色谱法(15-40μm)分离，用乙酸乙酯和庚烷(90/10至80/20，体积)的梯度进行洗脱。 得到129mg的3-氟-5-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-甲腈，为白色固体形式，其表征如下： [1111] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：7.11(t，J＝7.3Hz，1H)；7.25(d，J＝7.8Hz，1H)；7.39(d，J＝6.6Hz，1H)；7.44(t，J＝8.2Hz，1H)；7.61(d，J ＝7.6Hz，1H)；7.65(d，J ＝7.3Hz，1H)；7.70(d，J＝ 8.3Hz，1H)；7.74(t，J ＝ 7.5Hz，1H)；7.89(t，J＝8.3Hz，1H)；8.14(d，J＝7.8Hz，1H)；8.19(d，J＝8.6Hz， 1H)；8.63(d，J ＝ 2.0Hz，1H)；8.70(dd，J ＝ 9.8 和 2.0Hz，1H)；9.07(s，1H)； 9.13(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1112] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.16；[M+H]+＝415。 [1113] 还得到251mg的5-氟-3-[(4-喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-甲腈的异构体。 [1114] 步骤2：将根据前述步骤得到的127mg的3-氟-5-(4-喹啉-3-基-咔唑-9-基)吡啶-2-甲腈、706mg的4-反-氨基环己醇、127mg碳酸钾和1.5ml二甲基亚砜依次引入2ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在100℃搅拌加热45分钟。冷却后，将混合物转移至25ml圆底烧瓶和3ml乙醇中，在环境温度在氩气氛下依次加入 0.58ml的1N氢氧化钠和0.57ml的30％过氧化氢水溶液。 在环境温度搅拌后30分钟，将反应介质倒入蒸馏水中，水相用乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。残余物在硅胶上色谱纯化(15-40μm)，用二氯甲烷和甲醇(从99/1至95/5，体积)的梯度进行洗脱。 在合并和蒸发有利的级分后，使固体在二异丙醚中形成膏状(paste)，过滤，用戊烷洗涤，真空干燥。 得到81mg的 3-(4-反-羟基环己基氨基)-5-[4-喹啉-3-基]-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [1115] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.21-1.36(m，4H)；1.75-1.84(m，2H)；1.97-2.04(m，2H)；3.44-3.53(m，2H)；4.51(宽s，1H)；7.05(t，J＝8.1Hz，1H)；7.26(d，J＝8.1Hz，1H)；7.33(d，J＝7.1Hz，1H)；7.39-7.47(m， 2H)；7.50-7.57(m，3H)；7.58-7.65(m，1H)；7.74(t，J＝7.5Hz，1H)；7.89(t，J ＝ 8.1Hz，1H)；7.99(d，J＝1.7Hz，1H)；8.11-8.16(m，2H)；8.19(d，J＝8.3Hz，1H)； 8.62(d，J＝1.7Hz，1H)；8.74(d，J＝8.1Hz，1H)；9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1116] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.07；[M+H]+＝528。 [1117] 实施例59：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的合成 [1118] [1119] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、296mg碳酸钾和1.444g的 4-氨基四氢吡喃在3ml二甲基亚砜中。然后将1.357ml的1M氢氧化钠水溶液、1.313ml的 30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml乙酸乙酯结晶，由此得到150mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1120] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.35-1.50(m，2H)1.89-1.97(m，2H)3.36-3.46(m，2H)3.56-3.68(m，1H)3.80(dt，J ＝ 11.6，3.8Hz， 2H)6.73(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)6.96(d，J＝1.7Hz，1H)7.10-7.23(m，2H)7.32(宽s， 1H)7.37-7.67(m，6H)7.67-7.78(m，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.01(宽s，1H)8.58(d，J＝7.6Hz，1H)8.66(d，J＝8.3Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [1121] -质谱图谱(LC/MS；方法C)：保留时间Tr(分钟)＝3.83；[M+H]+＝520；[M-H]-＝518。 [1122] 实施例60：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺的合成 [1123] [1124] 步骤1：在25mL三颈瓶中，在氩气氛下，将1.257g的3-甲氧基丙醇溶解在10ml二甲基甲酰胺中，然后加入228.5mg的氢化钠(60％，在油中)，将混合物在环境温度搅拌30分钟，直到观察到没有更多的气体散发出来。 然后加入300mg的实施例3步骤3的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，再次在环境温度搅拌混合物30分钟。 将反应介质倒入200ml水中，并用50ml乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。 得到的残余物搅拌进入2ml二异丙醚中，并形成晶体，经旋转过滤干燥和用二异丙醚洗涤。 由此得到 300mg混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苄腈，其表征如下： [1125] -LC/MS(方法C)：保留时间＝4.93分钟。 [1126] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用450mg与在先前步骤中得到的一致的粗化合物、1.742ml的1N氢氧化钠溶液和1.6686ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在9ml乙醇和4ml二甲基亚砜中保持15分钟，在通过从15ml二异丙醚结晶而纯化后，得到345mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺为米色粉末的形式，其表征如下： [1127] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.00-2.10(m，2H)3.24(s，3H)3.53(t，J ＝ 4.9Hz，2H)4.26(t，J ＝ 4.8Hz，2H)7.10-7.25(m，2H)7.31(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.40(s，1H)7.43-7.56(m，3H)7.57-7.76(m，5H)7.88(宽s，1H)8.15(d，J＝ 7.8Hz，1H)8.66(d，J＝7.6Hz，1H)13.06(宽s，1H)。 [1128] -质谱图谱(LC/MS；方法C)：保留时间Tr(分钟)＝3.82；[M+H]+＝509；[M-H]-＝507。 [1129] 实施例61：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-羟基-3-甲基丁基氨基)苯甲酰胺的合成 [1130] [1131] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用155.6mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、153.4mg碳酸钾、1.033g的4-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐和0.749g的三乙基胺在2ml二甲基亚砜中。然后将0.703ml的1M氢氧化钠水溶液，0.681ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml乙酸乙酯结晶，由此得到 185mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-羟基-3-甲基丁基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1132] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO- δppm)：1.11(s，6H)1.71(t，J＝7.8Hz，2H)3.16-3.23(m，2H)4.26(s，1H)6.74(dd，J ＝ 8.3，1.5Hz，1H)6.86(d，J ＝ 1.7Hz， 1H)7.11-7.22(m，2H)7.29(宽s，1H)7.44-7.57(m，3H)7.58-7.67(m，3H)7.68-7.75(m， 1H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)7.98(宽s，1H)8.40(t，J＝4.9Hz，1H)8.62(d，J＝8.3Hz， 1H)13.08(宽s，1H)。 [1133] -质谱图谱(LC/MS；方法C)：保留时间Tr(分钟)＝3.70；[M+H]+＝522；[M-H]-＝520。 [1134] 实施例62：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-氟乙基氨基)苯甲酰胺的合成 [1135] [1136] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用500mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、493mg碳酸钾、1.78g的2-氟乙基胺盐酸盐和1.805g的三乙基胺在5ml二甲基亚砜中。然后将2.26ml的1M氢氧化钠水溶液、2.19ml的30％过氧化氢水溶液和10ml乙醇加入至反应介质。在如实施例 3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着通过从1ml乙酸乙酯结晶而纯化，由此得到390mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-氟乙基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1137] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.51(dq，J＝27.9，5.1Hz，2H)4.61(dt，J＝47.7，4.6Hz，2H)6.80(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.97(d，J＝2.0Hz， 1H)7.10-7.21(m，2H)7.35( 宽 s，1H)7.39(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)7.45-7.48(m， 2H)7.57-7.66(m，3H)7.84(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.94(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(宽s， 1H)8.58-8.70(m，2H)13.08(宽s，1H)。 [1138] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.87；[M+H]+＝482；[M-H]-＝480。 [1139] 实施例63：4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羟基-3(R，S)-甲基丁基氨基)苯甲酰胺的合成 [1140] [1141] 该方法如在实施例3步骤2中那样进行，但是使用300mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、301mg碳酸钾和1.50g的4-氨 基-2(R，S)-甲基丁醇在3ml二甲基亚砜中。 然后将1.38ml的1M氢氧化钠水溶液、 1.336ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml乙酸乙酯结晶，由此得到225mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(4-羟基-3(R，S)-甲基丁基氨基)苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1142] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.87(d，J ＝ 6.6Hz，3H)1.31-1.43(m，1H)1.58-1.68(m，1H)1.70-1.80(m，1H)3.10-3.22(m， 2H)3.24-3.28(m，2H)4.44(t，J＝5.4Hz，1H)6.77(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)6.88(d，J＝1.7Hz，1H)7.02(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.28(宽s，1H)7.30(dd，J ＝ 5.9，2.2Hz，1H)7.40(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.49(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.56-7.63(m， 2H)7.73(t，J＝7.6Hz，1H)7.88(t，J＝8.3Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)7.98(宽s， 1H)8.14(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.43(t，J＝5.0Hz，1H)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)9.16(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1143] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.07；[M+H]+＝515；[M-H]-＝513。 [1144] 实施例64：2-(2-羟基-2-环戊基乙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1145] [1146] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用300mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、375mg的1-(2-氨基乙基)环戊醇和803mg碳酸钾在140℃在10ml二甲基甲酰胺中保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，得到537mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有2-(2-羟基-2-环戊基乙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [1147] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.87分钟。 [1148] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用在先前步骤中得到的粗化合物、2.054ml的1N氢氧化钠溶液和1.89ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在13.6ml乙醇和5.7ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在30g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和乙醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱后，得到246mg的2-(2-羟基-2-环戊基乙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色粉末的形式，其表征如下： [1149] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.40-1.71(m，8H)1.81-1.85(m，2H)3.21-3.29(m，2H)4.14(s，1H)6.76(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz， 1H)6.88(d，J＝1.7Hz，1H)7.03(t，J＝8.1Hz，1H)7.25(d，J＝7.8Hz，1H)7.28( 宽s，1H)7.30(dd，J ＝ 6.4，2.0Hz，1H)7.40(t，J ＝ 8.3Hz，1H)7.49(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.55-7.62(m，2H)7.73(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.86-7.91(m，1H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)7.97(宽s，1H)8.13(d，J＝8.3Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.42(t，J＝5.4Hz， 1H)8.63(d，J＝2.2Hz，1H)9.16(d，J＝2.4Hz，1H)。 [1150] -质 谱图 谱(LC/MS；方 法A)：保留 时 间Tr(分 钟)＝1.3；m/z ＝541[M+H]+；m/z＝539[M-H]-。 [1151] 实施例65：2-[2-(4-羟基-1-甲 基哌啶-4-基) 乙基氨基]-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1152] [1153] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用300mg的根据实施例31步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、460mg的4-(2-氨基乙基)-1-甲基哌啶-4-醇和803mg碳酸钾在140℃在10ml二甲基甲酰胺中保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，得到487mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈，其表征如下： [1154] -LC/MS(方法C)：保留时间＝3.77分钟。 [1155] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用在先前步骤中得到的化合物、1.768ml的1N氢氧化钠溶液和1.625ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在11.7ml乙醇和4.9ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在25g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和氨的7M甲醇溶液(96/4然后90/10然后80/20，体积)的混合物进行洗脱后，得到130mg的2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1156] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.44-1.52(m，4H)1.67-1.75(m，2H)2.10(s，3H)2.17-2.25(m，2H)2.28-2.36(m，2H)3.18-3.26(m， 2H)4.11(s，1H)6.76(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.89(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.02(t，J＝ 8.1Hz，1H)7.25(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.28( 宽 s，1H)7.30(dd，J ＝ 6.5，1.6Hz， 1H)7.40(t，J ＝ 8.2Hz，1H)7.48(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.54-7.63(m，2H)7.73(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.85-7.91(m，1H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.98( 宽 s，1H)8.13(d，J ＝ 7.8Hz，1H)8.19(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.38(t，J ＝ 5.1Hz，1H)8.63(d，J ＝ 2.0Hz， 1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1157] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.81；m/z＝570[M+H]+；m/z＝568[M-H]-。 [1158] 实施例66：2-[(3-羟基丙基)氨基]-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1159] [1160] 将0.85g碳酸钾和3.14ml的3-氨基-1-丙醇依次加入至0.81g的在实施例27步骤2中得到的2-氟-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈在7ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1小时20分钟，然后加入20.9ml乙醇，接着加入4ml的1N氢氧化钠溶液和4ml的30％过氧化氢水溶液。反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 得到的白色固体通过在二异丙醚中研磨而纯化，从而得到0.45g的2-[(3-羟基丙基)氨基]-4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1161] -熔点(Koflerbench)：198℃。 [1162] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.73(m，2H)3.19(m，2H)3.50(m，2H)3.91(s，3H)4.48(t，J ＝ 5.3Hz，1H)6.74(dd，J ＝ 8.4，2.0Hz， 1H)6.84(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.09(m，1H)7.19(m，1H)7.28( 宽 m，1H)7.34(d，J ＝ 8.2Hz，1H)7.41(m，1H)7.47(d，J＝8.1Hz，1H)7.49-7.57(m，2H)7.61(dd，J＝2.9， 1.9Hz，1H)7.91(d，J＝8.3Hz，1H)7.98(宽m，1H)8.41(d，J＝1.9Hz，1H)8.44(t，J＝5.3Hz，1H)8.48(d，J＝2.9Hz，1H) [1163] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.84；m/z＝467[M+H]+。 [1164] 实施例67：4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1165] [1166] 步骤1：将1.91g的3-溴-5-苄基氧基吡啶在氩气氛下加入2ml的硼酸三异丙基酯在12ml甲苯和3ml四氢呋喃的混合物中的溶液中。 将溶液冷去至-70℃，然后滴加5.42ml的正丁基锂(1.6N，在己烷中)。 将反应介质搅拌3小时，回到-20℃，并滴加7.23ml的2N盐酸。 反应混合物回到环境温度，并倒入蒸馏水中。水相用乙酸乙酯萃取，然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。从而得到0.21g的[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]硼酸，为白色粉末的形式(根据Wenjie Li et al.An Improved Protocol for the Preparation的3-pyridyl-and Some Arylboronic Acids J.Org.Chem.，(2002)，67(15)，5394-5397调节)，其表征如下： [1167] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.44；m/z＝230[M+H]+；228[M+H]-。 [1168] 步骤2：将1.63g的[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]硼酸、6.4g碳酸铯和0.182g的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物[PdCl2(dppf).CH2Cl2])在氩气氛下依次加入至1.57g的实施例1步骤1得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在71ml二 烷和24ml水的混合物中的溶液中。 反应混合物回流5小时，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物接着通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(80/20，体积)的混合物进行洗脱，从而得到1.4g的4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑，为浅黄色油状物的形式，其表征如下： [1169] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：5.27(s，2H)6.94(m，1H)7.05(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)7.28(d，J＝8.2Hz，1H)7.31-7.53(m，8H)7.56(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)7.66(dd，J＝3.0，1.9Hz，1H)8.39(d，J＝1.9Hz，1H)8.50(d，J＝ 3.0Hz，1H)11.51(宽s，1H)。 [1170] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.05；m/z＝351[M+H]+。 [1171] 步骤3：将1.08g的4-溴-2-氟苄腈、4.48g碳酸铯、0.25g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和0.08g的醋酸钯在氩气氛下依次加入至1.27g的4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑在100ml二 烷中的溶液中。 反应混合物回流2.5小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(80/20，体积)的混合物进行洗脱，从而得到1.1g的 4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-氟苄腈，为无色油状物的形式，其表征如下： [1172] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：5.29(s，2H)7.12(m，1H)7.24(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H)7.29(d，J＝8.1Hz，1H)7.32-7.62(m，9H)7.68(dd，J ＝ 2.9，1.9Hz，1H)7.78(dd，J ＝ 8.4，2.1Hz，1H)8.01(dd， ＝ 10.4，2.1Hz， 1H)8.25(m，1H)8.39(d，J＝1.9Hz，1H)8.55(d，J＝2.9Hz，1H)。 [1173] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.22；m/z＝470[M+H]+。 [1174] 步骤4：将0.47g碳酸钾和2.6g(22mmol)的4-反-氨基环己醇依次加入至0.55g的4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-氟苄腈在6ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热1小时20分钟，然后加入11.5ml乙醇，接着加入2.2ml的1N氢氧化钠溶液和2.2ml的30％过氧化氢水溶液中。 将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。 将滤液减压浓缩。 得到的白色固体通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3)的混合物进行洗脱，从而得到0.3g的4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1175] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.24(m，4H)1.78(m，2H)1.99(m，2H)3.33(m部分掩蔽，1H)3.47(m，1H)4.47(d，J＝4.3Hz，1H)5.29(s， 2H)6.69(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)6.87(d，J＝2.0Hz，1H)7.06(m，1H)7.17(dd，J＝ 7.2，1.1Hz，1H)7.30-7.58(m，11H)7.69(dd，J＝2.9，1.9Hz，1H)7.89(d，J＝8.5Hz， 1H)7.96(宽m，1H)8.41(d，J＝1.9Hz，1H)8.45(d，J＝8.4Hz，1H)8.55(d，J＝2.9Hz， 1H)。 [1176] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.06；m/z＝583[M+H]+。 [1177] 实施例68：4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1178] [1179] 将0.47g碳酸钾和1.7g的3-氨基-1-丙醇依次加入至0.55g的在实施例67步骤3中得到的4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-氟苄腈在6ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热1小时20分钟，然后加入11.5ml乙醇，接着加入2.2ml的1N氢氧化钠溶液和2.2ml的30％过氧化氢水溶液。 反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 残余物用二氯甲烷和二异丙醚研磨，从而得到0.29g的4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1180] -熔点(Kofler bench)：168℃. [1181] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.73(m，2H)3.19(m，2H)3.50(m，2H)4.48(t，J ＝ 5.2Hz，1H)5.29(s，2H)6.74(dd，J ＝ 8.4，2.0Hz， 1H)6.84(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.06(m，1H)7.17(m，1H)7.20-7.57(m，11H)7.70(dd，J ＝ 2.9，1.8Hz，1H)7.91(d，J ＝ 8.4Hz，1H)7.96( 宽 m，1H)8.41(d，J ＝ 1.8Hz， 1H)8.44(t，J＝5.4Hz，1H)8.54(d，J＝2.9Hz，1H)。 [1182] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.05；m/z＝543[M+H]+；541[M-H]-。 [1183] 实施例69：2-[(3-羟基丙基)氨基]-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲酰胺的合成 [1184] [1185] 步骤1：将0.96g的[2-三氟甲基吡啶-5-基]硼酸，4.55g碳酸铯和0.13g的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(作为与二氯甲烷(1/1)的络合物[PdCl2(dppf).CH2Cl2])在氩气氛下依次加入至1.1g的在实施例1步骤1中得到的4-三氟甲磺酰基氧基咔唑在50ml二 烷和17ml水的混合物中的溶液中。 反应混合物回流5小时，经硅藻土过滤，并减压浓缩。 残余物接着通过硅胶色谱法纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.54g的4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑为浅黄色油状物的形式，其表征如下： [1186] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：6.98(d，J ＝ 7.1Hz，1H)7.11(dd，J ＝ 7.1，1.0Hz，1H)7.26(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.37(t，J ＝ 8.2Hz， 1H)7.49-7.57(m，2H)7.63(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.12(d，J＝7.8Hz，1H)8.34(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)9.00(d，J＝2.0Hz，1H)11.59(宽s，1H)。 [1187] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.11；m/z＝313[M+H]+；311[M-H]-。 [1188] 步骤2：将0.52g的4-溴-2-氟苄腈，2.14g碳酸铯、0.12g的(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)二(二苯基磷烷)和39mg醋酸钯在氩气氛下依次加入至0.54g的4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑在50ml二 烷中的溶液中。反应混合物回流6小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(96/4，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.37g的2-氟-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苄腈为白色粉末的形式，其表征如下： [1189] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝5.44；m/z＝432[M+H]+。 [1190] 步骤3：将0.17g碳酸钾和0.64ml的3-氨基-1-丙醇依次加入至0.18g的2-氟-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苄腈在2ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1小时20分钟，然后加入4.2ml乙醇，接着加入0.8ml的1N氢氧化钠溶液和0.8ml的30％过氧化氢水溶液。反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 得到的白色固体通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(96/2/2，体积)的混合物进行洗脱，从而得到24mg的2-[(3-羟基丙基)氨基]-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下 [1191] -熔点(Kofler bench)：180℃。 [1192] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.73(五重峰，J＝6.5Hz，2H)3.15-3.22(m，2H)3.50(d，J ＝ 6.1Hz，2H)4.48(t，J ＝ 5.1Hz，1H)6.74(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.85(d，J＝2.0Hz，1H)7.07-7.13(m，1H)7.24(dd，J＝5.3，3.1Hz， 1H)7.25(宽s，1H)7.29(d，J＝8.1Hz，1H)7.39-7.50(m，2H)7.56-7.59(m，2H)7.91(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.97( 宽 s，1H)8.15(d，J ＝ 7.6Hz，1H)8.38(dd，J ＝ 7.9，1.8Hz， 1H)8.45(t，J＝5.0Hz，1H)9.04(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1193] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.09；m/z＝505[M+H]+；503[M+H]-。 [1194] 实施例70：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1195] [1196] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-9-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、452mg的4-(2-氨基乙基)-1-甲基哌啶-4-醇和789mg碳酸钾在140℃在10ml二甲基甲酰胺中保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，得到527mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]苄腈，其表征如下： [1197] -LC/MS(方法C)：保留时间＝3.41分钟。 [1198] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，使用在先前步骤中得到的粗化合物、1.886ml的1N氢氧化钠溶液和1.733ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在13.3ml乙醇和5.6ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在25g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和氨的7M甲醇溶液(90/10，体积)的混合物进行洗脱后，得到80mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1199] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.43-1.52(m，4H)1.70(t，J ＝ 7.8Hz，2H)2.10(s，3H)2.16-2.26(m，2H)2.28-2.37(m，2H)3.18-3.25(m，2H)4.11(s，1H)6.74(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.87(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.09-7.22(m， 2H)7.24-7.44(m，1H)7.46(d，J ＝ 3.9Hz，2H)7.57-7.68(m，4H)7.78-8.02(m， 2H)7.91(d，J＝8.3Hz，1H)8.38(t，J＝5.1Hz，1H)8.63(宽s，1H)13.08(宽s，1H)。 [1200] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝2.92；m/z＝577[M+H]+；m/z＝575[M-H]-。 [1201] 实施例71：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(1-羟基环戊基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1202] [1203] 步骤1：该方法如在实施例31步骤2中那样进行，但是使用300mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-9-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、92.5mg的1-(2-氨基乙基)环戊醇和789mg碳酸钾在140℃在10ml二甲基甲酰胺中保持3小时。 在如实施例31步骤2中那样处理后，得到581mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(1-羟基环戊基)乙基氨基]苄腈，其表征如下： [1204] -LC/MS (方法C)：保留时间＝4.82分钟。 [1205] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用在先前步骤中得到的粗化合物、2.12ml的1N氢氧化钠溶液和1.95ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在15ml乙醇和6.3ml二甲基亚砜中保持1小时，通过快速色谱法在25g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和乙醇(94/6，体积)的混合物进行洗脱后，得到112mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(1-羟基环戊基)乙基氨基]苯甲酰胺为白色粉末的形式，其表征如下： [1206] -1H NMR图 谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.39-1.70(m，8H)1.82(t，J＝7.6Hz，2H)3.20-3.28(m，2H)4.12(s，1H)6.74(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.86(d，J＝2.0Hz，1H)7.10-7.22(m，2H)7.23-7.42(m，1H)7.46(d，J ＝ 3.4Hz，2H)7.57-7.67(m， 4H)7.83( 宽 s，1H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.96( 宽 s，1H)8.42(t，J ＝ 5.3Hz， 1H)8.62(宽s，1H)13.08(宽s，1H)。 [1207] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝3.96；m/z＝548[M+H]+；m/z＝546[M-H]- [1208] 实施例72：2-(3-羟基-3-甲基丁基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1209] [1210] 该方法如在实施例3步骤2中那样进行，但是使用153mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、153.4mg碳酸钾、1.033g的5-氨基戊-2-醇和0.749g的三乙基胺在2ml二甲基亚砜中。然后将0.703ml的1M氢氧化钠水溶液、0.681ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml乙酸乙酯结晶，由此得到165mg的2-(3-羟基-3-甲基丁基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1211] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.11(s，6H)1.66-1.77(m，2H)3.16-3.25(m，2H)4.28(s，1H)6.76(d，J ＝ 7.8Hz，1H)6.88(s，1H)7.02(t，J ＝ 7.3Hz，1H)7.25(d，J ＝ 7.6Hz，1H)7.28( 宽 s，1H)7.30(d，J ＝ 5.6Hz， 1H)7.37-7.43(m，1H)7.49(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.55-7.62(m，2H)7.73(t，J ＝ 7.1Hz， 1H)7.85-7.94(m，2H)7.97( 宽 s，1H)8.14(d，J ＝ 8.8Hz，1H)8.19(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)8.39(t，J＝4.4Hz，1H)8.63(s，1H)9.16(s，1H)。 [1212] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.06；m/z＝515[M+H]+；m/z＝513[M-H]- [1213] 实施例73：2-[(4-反-羟基环己基)氨基]-4-[4-(5-羟基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1214] [1215] 将0.19g的在实施例67步骤4中得到的4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(4-反-羟基环己基)氨基]苯甲酰胺和0.16g的甲酸铵依次加入至5.2mg的钯/炭(10％)在5ml的甲醇中的悬浮液中。反应混合物回流2小时，然后经硅藻土过滤，用甲醇洗涤。 将滤液减压浓缩。 通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，从而得到94mg的2-[(4-反-羟基环己基)氨基]-4-[4-(5-羟基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1216] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.15-1.32(m，4H)1.78(br.s.，2H)1.99(宽s，2H)3.33(宽s，1H)3.47(宽s，1H)4.47(d，J＝3.9Hz，1H)6.70(dd，J＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.89(d，J＝1.7Hz，1H)7.09(ddd，J＝8.1，5.7，2.6Hz，1H)7.14(d，J＝7.1Hz，1H)7.26(宽s，1H)7.33-7.55(m，6H)7.89(d，J＝8.3Hz，1H)7.96(宽s， 1H)8.24(s，1H)8.30(d，J＝2.2Hz，1H)8.45(d，J＝7.6Hz，1H)10.41(宽s，1H)。 [1217] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝3.06；m/z＝493[M+H]+；491[M+H]-。 [1218] 实施 例74：2-[(4-反- 羟基环 己基) 氨基]-4-{4-[6-(三氟 甲基 )吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲酰胺的合成 [1219] [1220] 将0.17g碳酸钾和0.96g的4-反-氨基环己醇依次加入至0.18g的在实施例69步骤2得到的2-氟-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苄腈在2ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1小时20分钟，然后加入4.2ml乙醇，接着加入0.8ml的1N氢氧化钠溶液和0.8ml的30％过氧化氢水溶液。反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 得到的白色固体通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(95/2.5/2.5，体积)的混合物进行洗脱，从而得到21mg的2-[(4-反-羟基环己基)氨基]-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1221] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.17-1.32(m，4H)1.78( 宽s，2H)1.99(br.s.，2H)3.32(宽s，1H)3.47(br.s.，1H)4.47(d，J＝4.4Hz，1H)6.70(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.89(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.11(ddd，J ＝ 8.1，4.9，3.2Hz，1H)7.24(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H)7.27(宽s，1H)7.30(d，J＝8.1Hz，1H)7.42-7.46(m， 2H)7.50-7.62(m，2H)7.90(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.97( 宽 s，1H)8.16(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)8.38(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)8.45(d，J＝7.6Hz，1H)9.04(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1222] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.10；m/z＝545[M+H]+；543[M+H]-。 [1223] 实施例75：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3-氟丙基氨基)苯甲酰胺的合成 [1224] [1225] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用200mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-咔唑-9-基]苄腈、197.3mg碳酸钾、1.081g的3-氟丙基胺盐酸盐和0.963g的三乙基胺在2ml二甲基亚砜中。 然后将0.904ml的1M氢氧化钠水溶液、0.875ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml乙酸乙酯结晶，由此得到175mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-咔唑-9-基]-2-(3-氟丙基氨基)苯甲酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [1226] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.92；m/z＝496[M+H]+；m/z＝494[M-H]-。 [1227] 实施例76：2-(3-氟丙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1228] [1229] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用196.8mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、197.3mg碳酸钾、1.081g的3-氟丙基胺盐酸盐和0.963g的三乙基胺在2ml二甲基亚砜中。 然后将0.904ml的1M氢氧化钠水溶液、0.875ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着用1ml乙酸乙酯结晶，由此得到185mg的2-(3-氟丙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [1230] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.07(m，2H)3.23-3.35(m，2H)4.55(dt，J＝47.4，5.9Hz，2H)6.79(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.91(d，J＝1.7Hz， 1H)7.02(t，J ＝ 7.9Hz，1H)7.25(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.30(dd，J ＝ 6.6，1.7Hz， 1H)7.33(br.s.，1H)7.40(t，J ＝ 8.2Hz，1H)7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.54-7.62(m， 2H)7.73(ddd，J＝8.1，7.0，1.1Hz，1H)7.88(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)7.94(d，J＝8.3Hz，1H)8.00(宽s，1H)8.14(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.52(t，J＝5.6Hz，1H)8.63(d，J＝2.2Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1231] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.12；m/z＝489[M+H]+；m/z＝487[M-H]-。 [1232] 实施例77：2-(2-氟乙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1233] [1234] 该方法如在实施例3步骤2中那样进行，但是使用196.8mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、197.3mg碳酸钾、0.948g的 2-氟乙基胺盐酸盐和0.963g的三乙基胺在2ml二甲基亚砜中。 然后将0.904ml的1M氢氧化钠水溶液、0.875ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。在如实施例 3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着用1ml乙酸乙酯结晶，由此得到165mg的2-(2-氟乙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [1235] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.52(dq，J ＝ 27.9，5.1Hz，2H)4.61(dt，J＝47.7，4.6Hz，2H)6.82(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.99(d，J＝1.7Hz， 1H)7.02(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.25(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.30(dd，J ＝ 5.9，2.2Hz， 1H)7.35( 宽 s，1H)7.40(t，J ＝ 8.3Hz，1H)7.49(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.54-7.64(m， 2H)7.73(t，J＝7.1Hz，1H)7.88(ddd，J＝8.4，7.0，1.5Hz，1H)7.95(d，J＝8.3Hz， 1H)8.03(宽s，1H)8.14(d，J＝7.6Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.62(d，J＝2.0Hz， 1H)8.67(t，J＝5.6Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1236] 实施例78：得到[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]芳基羧酰胺类的化合物库应用至5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-酰胺的合成 [1237] [1238] 40种[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-芳基羧酰胺类型的衍生物的化合物库可以根据以下方案， [1239] [1240] 并且通过实施根据以下实验设计的方法来制备： [1241] 步骤1：在250ml三颈烧瓶中，在氩气氛下，将800mg氢化钠(60％，在油中)在10ml庚烷中搅拌5分钟，然后通过沉降分离混合物15分钟。通过移液管除去上清液。然后加入80ml无水二甲基甲酰胺，接着经30分钟分份加入2.944g的在实施例步骤1中得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑。搅拌反应介质直到没有氢气产生。 将得到的溶液分成 40个相同的2ml样品，并将每个都转移至5ml试管反应器中。 在氩气氛下将0.25mmol不同的芳基氟加入至每个试管中。试管反应器用隔膜密封，然后在60℃加热过夜。然后将0.1ml三氟乙酸加入至各个试管反应器中。 得到40个反应介质同时通过加入20ml乙酸乙酯进行萃取，用10ml的5％碳酸氢钠水溶液进行洗涤，经硫酸镁柱干燥，并减压蒸发至干。 由此得到的40个残余物通过同时进行超临界色谱法进行纯化，从而得到40个[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]芳基腈类，用于步骤2中。 [1242] 步骤2：将步骤1中得到的40个芳基腈粪转移至四十个5ml试管反应器中，其中它们溶解在3ml的乙醇和二甲基亚砜(2/1，体积)的混合物中。然后将0.25ml的2N氢氧化钠水溶液和0.5ml的30-35％过氧化氢水溶液加入至各个试管反应器中。在环境温度搅拌1小时后，将40个反应介质通过添加20ml乙酸乙酯同时萃取，用10ml的10％氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁柱干燥，并减压蒸发至干。由此得到40个[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]芳基羧酰胺。 [1243] 在该化合物库中制备了实施例78，并由此得到37.2mg的5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-酰胺，实施例78，为浅米色粉末的形式，其表征如下： [1244] -1H NMR 图 谱 (DMSO，500MHz，δppm)：9.20(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，9.02(m，1H)，8.68(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，8.39(m，2H)，8.32(s，1H)，8.22(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(td，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.85(s，1H)， 7.76(m，1H)，7.62(dt，J ＝ 8.7，7.6Hz，1H)，7.56(d，8.1Hz，1H)，7.45(d，8.1Hz， 1H)，7.42(m，1H)，7.36(dm，J ＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.01(m， 1H)。 [1245] 实施例79：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1246] [1247] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用250mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、247.6mg碳酸钾和1.454g的2-(2-氨基乙基)吡啶在2.5ml二甲基亚砜中。 然后将1.131ml的1M氢氧化钠水溶液、1.094ml的30％过氧化氢水溶液和6ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从 96/4至94/6，体积)的混合物进行洗脱接着从5ml二异丙醚结晶，由此得到261mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1248] -TLC(硅胶)：Rf＝0.27(二氯甲烷/乙醇95/5)。 [1249] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.05(t，J ＝ 6.8Hz，2H)3.54(q，J ＝ 6.6Hz，2H)6.75(dd，J ＝ 8.2，1.6Hz，1H)6.93(d，J ＝ 1.7Hz， 1H)7.11-7.22(m，3H)7.27( 宽 s，1H)7.31(d，J ＝ 7.6Hz，1H)7.42-7.55(m， 3H)7.57-7.80(m，5H)7.91(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.96( 宽 s，1H)8.43(d，J ＝ 4.2Hz， 1H)8.54(t，J＝5.4Hz，1H)8.62(d，J＝8.1Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [1250] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.68；m/z＝541[M+H]+；m/z＝539[M-H]-。 [1251] 实施例80：4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1252] [1253] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用250mg的实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、250.7mg碳酸钾和1.477g的2-(2-氨基乙基)吡啶在2.5ml二甲基亚砜中。 然后将1.149ml的1M氢氧化钠水溶液、1.111ml的30％过氧化氢水溶液和6ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从5ml二异丙醚结晶，由此得到167mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔 唑-9-基]-2-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]苯甲酰胺，为白色晶体的形式，其表征如下： [1254] -TLC(硅胶)：Rf＝0.29(二氯甲烷/乙醇95/5)。 [1255] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.06(t，J ＝ 6.8Hz，2H)3.51-3.59(m，2H)6.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.95(d，J＝2.0Hz，1H)7.03(t，J＝ 8.1Hz，1H)7.19(ddd，J＝7.5，4.9，1.1Hz，1H)7.23-7.35(m，4H)7.40(t，J＝8.3Hz， 1H)7.49(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.55-7.62(m，2H)7.68(td，J ＝ 7.6，1.8Hz，1H)7.73(t，J＝8.1Hz，1H)7.85-7.93(m，2H)7.96(宽s，1H)8.14(d，J＝7.6Hz，1H)8.19(d，J＝ 8.3Hz，1H)8.44(ddd，J ＝4.9，1.7，1.0Hz，1H)8.54(t，J＝ 5.5Hz，1H)8.63(d，J ＝ 1.7Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1256] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.88；m/z＝534[M+H]+。 [1257] 实施例81：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1258] [1259] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和0.772g的2-(氨基甲基)吡啶在2ml二甲基亚砜中。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、 0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(从 95/5至80/20，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml乙酸乙酯结晶，由此得到75mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1260] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：4.55(d，J ＝ 5.9Hz，2H)6.74(d，J ＝ 1.5Hz，1H)6.79(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)7.09-7.21(m， 3H)7.30-7.43(m，5H)7.49(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.56-7.65(m，2H)7.80-7.87(m， 2H)7.94(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.03( 宽 s，1H)8.47-8.57(m，2H)9.09(t，J ＝ 6.0Hz， 1H)13.06(宽s，1H)。 [1261] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.73；m/z＝527[M+H]+；m/z＝525[M-H]-。 [1262] 实施例82：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1263] [1264] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾、1.314g的 2-(1H-咪唑-1-基)乙基胺二盐酸盐和1.445g的三乙基胺在2ml二甲基亚砜中。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液，0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml乙酸乙酯结晶，由此得到 130mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1265] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.56(q，J ＝ 5.4Hz，2H)4.20(t，J ＝ 5.6Hz，2H)6.77(d， J ＝ 8.3Hz，1H)6.86(s，1H)6.95(s， 1H)7.12-7.22(m，3H)7.33( 宽 s，1H)7.45( 宽 s，2H)7.57-7.67(m，5H)7.82( 宽 s， 1H)7.92(d，J＝7.8Hz，1H)8.01(宽s，1H)8.56-8.66(m，2H)13.08(br.s.，1H)。 [1266] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝2.91；m/z＝530[M+H]+；m/z＝528[M-H]-。 [1267] 实施例83：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2，2，6，6-四甲基-1H-哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺的合成 [1268] [1269] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用250mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-咔唑-9-基]苄腈、247.6mg碳酸钾和1.86g的4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶在2.5ml二甲基亚砜在微波中在110℃保持1小时30分钟。 然后将1.131ml的1M氢氧化钠水溶液、1.094ml的30％过氧化氢水溶液和6ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到142mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2，2，6，6-四甲基-1H-哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺，为米黄色细晶体的形式，其表征如下： [1270] -TLC(硅胶)：Rf＝0.43(二氯甲烷/氨的7M甲醇溶液90/10)。 [1271] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)1.02-1.08(m，14H)1.95(d，J＝ 10.0Hz，2H)3.72-3.83(m，1H)6.80(d，J ＝ 8.1Hz，1H)6.95(s，1H)7.11-7.23(m，2H)7.29(宽s，1H)7.43-7.56(m，3H)7.58-7.78(m，4H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)7.99(宽s，1H)8.36(d，J＝7.3Hz，1H)8.59(d，J＝7.8Hz，1H)13.08(宽s，1H)。 [1272] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.69；m/z＝575[M+H]+；m/z＝573[M-H]-。 [1273] 实施例 84：4-[4-(喹啉 -3-基)-9H- 咔唑-9-基]-2-(2，2，6，6-四 甲基-1H-哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺的合成 [1274] [1275] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用250mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)咔唑-9-基]苄腈、251mg碳酸钾和1.891g的4-氨基-2，2， 6，6-四甲基哌啶在2.5ml二甲基亚砜中。然后将1.15ml的1M氢氧化钠水溶液、1.113ml的30％过氧化氢水溶液和6ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(96/4，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，306mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2，2，6，6-四甲基-1H-哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺由此得到，为米黄色细晶体的形式，其表征如下： [1276] -TLC(硅胶)：Rf＝0.13(二氯甲烷/氨的7M甲醇溶液95/5)。 [1277] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.04-1.10(m，14H)1.96(dd，J ＝ 12.0，2.4Hz，2H)3.73-3.85(m，1H)6.81(dd，J ＝ 8.3，1.5Hz，1H)6.99(s，1H)7.03(t，J＝7.5Hz，1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.28(宽s，1H)7.31(d，J＝6.8Hz， 1H)7.41(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.53-7.67(m，3H)7.73(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.88(t，J ＝ 8.2Hz，1H)7.94(d，J＝8.3Hz，1H)7.98(宽s，1H)8.13(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝ 8.6Hz，1H)8.37(d，J＝7.6Hz，1H)8.63(d，J＝1.7Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1278] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝3.50；m/z＝568[M+H]+；m/z＝566[M-H]-。 [1279] 实施例85：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(1，2，2，6，6-五甲基-1H-哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺的合成 [1280] [1281] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和0.486g的4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶在1.5ml二甲基亚砜中在微波中在110℃持续1小时30分钟。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、0.656ml的30％过氧化氢水溶液和 3.5ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从95/5至85/15，体积)的混合物的梯度进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到56.5mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(1，2，2，6，6-五甲基-1H-哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺，为米黄色细晶体的形式，其表征如下： [1282] -TLC(硅胶)：Rf＝0.09(二氯甲烷/乙醇90/10)。 [1283] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.35(s，6H)1.48(s，6H)1.73(t，J ＝ 12.5Hz，2H)2.32(d，J ＝ 12.7Hz，2H)2.75(s，3H)4.09(t，J ＝ 11.7Hz，1H)6.92(d，J＝8.3Hz，1H)7.20(s，1H)7.27(t，J＝7.6Hz，1H)7.54-7.61(m， 2H)7.64-7.81(m，4H)7.88(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.95(d，J ＝ 7.3Hz，1H)8.01-8.08(m， 2H)。 [1284] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.74；m/z＝589[M+H]+；m/z＝587[M-H]-。 [1285] 实施例86：2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1286] [1287] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)咔唑-9-基]苄腈、150.5mg碳酸钾和0.785g的2-(氨基甲基)吡啶在2ml二甲基亚砜中。 然后将0.69ml的1M氢氧化钠水溶液，0.667ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(从90/10至80/20，体积)的混合物进行洗脱，接着从1ml乙酸乙酯和3ml二异丙醚结晶，由此得到95mg的 2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1288] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：4.56(d，J ＝ 5.9Hz，2H)6.75(d，J ＝ 1.7Hz，1H)6.81(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.99(t，J ＝ 7.6Hz， 1H)7.17-7.22(m，2H)7.24-7.31(m，3H)7.33-7.37(m，1H)7.37( 宽 s，1H)7.41(d，J＝ 7.8Hz，1H)7.47(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)7.72(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.80-7.91(m， 2H)7.94(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(宽s，1H)8.12(d，J＝7.6Hz，1H)8.18(d，J＝8.6Hz， 1H)8.52(d，J＝4.9Hz，1H)8.61(d，J＝2.0Hz，1H)9.10(t，J＝6.1Hz，1H)9.13(d，J＝2.4Hz，1H)。 [1289] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.93；m/z＝520[M+H]+；m/z＝518[M-H]- [1290] 实施例87：2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1291] [1292] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)咔唑-9-基]苄腈、150.5mg碳酸钾、1.336g的2-(1H-咪唑-1-基)乙基胺二盐酸盐在2ml二甲基亚砜中。然后将0.69ml的1M氢氧化钠水溶液、0.667ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(90/10，体积)的混合物进行洗脱，接着从1ml乙酸乙酯和3ml二异丙醚结晶，由此得到130mg的2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1293] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.53-3.60(m，2H)4.21(t，J＝6.1Hz，2H)6.80(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)6.87(s，1H)6.98(d，J＝2.0Hz，1H)7.03(t，J ＝ 7.9Hz，1H)7.19(s，1H)7.25(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.30(dd，J ＝ 6.8，1.2Hz， 1H)7.34( 宽 s，1H)7.40(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.54-7.63(m， 3H)7.73(t，J＝8.1Hz，1H)7.89(ddd，J＝8.4，7.0，1.2Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz， 1H)8.01(宽s，1H)8.14(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.60(t，J＝5.9Hz， 1H)8.62(d，J＝2.2Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1294] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.81；m/z＝523[M+H]+；m/z＝521[M-H]-。 [1295] 实 施 例88：(1，2，2，6，6- 五 甲 基-1H- 哌 啶-4-基 氨 基]-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-苯甲酰胺的合成 [1296] [1297] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用147.6mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和0.486g的4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶在1.5ml二甲基亚砜中在微波中在110℃保持1小时30分钟。然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到 61.9mg的(1，2，2，6，6-五甲基-1H-哌啶-4-基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-苯甲酰胺，为灰白色细晶体的形式，其表征如下： [1298] -TLC(硅胶)：Rf＝0.21(二氯甲烷/乙醇95/5)。 [1299] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.96(s，6H)1.12(s，6H)1.27(t，J ＝ 10.8Hz，2H)1.97(d，J ＝ 10.3Hz，2H)2.16(s，3H)3.61-3.76(m， 1H)6.82(d，J＝8.3Hz，1H)6.99(s，1H)7.03(t，J＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝8.3Hz， 1H)7.28( 宽 s，1H)7.31(d，J ＝ 6.8Hz，1H)7.40(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.53-7.67(m， 3H)7.73(t，J＝7.6Hz，1H)7.88(t，J＝7.6Hz，1H)7.94(d，J＝8.8Hz，1H)7.99(宽s， 1H)8.13(d，J＝8.3Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.36(d，J＝7.3Hz，1H)8.63(s， 1H)9.15(d，J＝1.5Hz，1H)。 [1300] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.88；m/z＝582[M+H]+。 [1301] 实施例89：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3(R，S)-羟基环己基-1(R，S)-氨基)苯甲酰胺的合成 [1302] [1303] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用200mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、263mg碳酸钾和0.658g 的3(R，S)-氨基环己烷-1(R，S)-醇在4.7ml二甲基亚砜中在微波中在110℃保持1小时30分钟。 然后将0.952ml的1M氢氧化钠水溶液、0.875ml的30％过氧化氢水溶液和 9.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从94/6至92/8，体积)的混合物的梯度洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到98.7mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(3(R，S)-羟基环己基-1(R，S)-氨基)苯甲酰胺，为米黄色细晶体的形式，其表征如下： [1304] -TLC(硅胶)：Rf＝0.11(二氯甲烷/乙醇95/50)。 [1305] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.10-1.29(m，2H)1.63-1.85(m，4H)1.93-2.26(m，2H)3.35-3.47(m，1H)3.73-3.92(m， 1H)6.82-6.89(m，1H)6.93-7.01(m，1H)7.26(ddd， J ＝ 8.0，5.8，2.3Hz， 1H)7.52-7.61(m，3H)7.67-7.90(m，5H)7.98-8.06(m，2H)。 [1306] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.85；m/z＝534[M+H]+；m/z＝532[M-H]-。 [1307] 实施例90：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺的合成 [1308] [1309] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和0.477g的 1-氨基-2-甲基丙-2-醇在2ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时15分钟。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从1ml乙酸乙酯和4ml二异丙醚结晶，由此得到85mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺，为米色-米黄色固体的形式，其表征如下： [1310] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.17(s，6H)3.04(d，J ＝ 5.4Hz，2H)4.52(s，1H)6.71(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.89(d，J ＝ 2.0Hz， 1H)7.10-7.21(m，2H)7.25(宽s，1H)7.34-7.53(m，3H)7.57-7.67(m，3H)7.84(dd，J＝ 8.6，5.1Hz，1H)7.90(d，J＝8.3Hz，1H)7.96(宽s，1H)8.58-8.69(m，2H)13.08(宽s， 1H)。 [1311] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.84；m/z＝508[M+H]+；m/z＝506[M-H]-。 [1312] 实施例91：(2-羟基-2-甲基 丙基氨基)-4-[4-(喹 啉-3-基)-9H- 咔唑-9-基]-2-苯甲酰胺的合成 [1313] [1314] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、155.5mg碳酸钾和0.485g的1-氨基-2-甲基丙-2-醇在2ml二甲基亚砜中在微波中在100℃保持1小时。 然后将0.69ml的1M氢氧化钠水溶液、0.667ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(从95/5至80/20，体积)的混合物进行洗脱，接着从1ml乙酸乙酯和4ml二异丙醚结晶，由此得到155mg的(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-苯甲酰胺，为米黄色细晶体的形式，其表征如下： [1315] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.17(s，6H)3.05(d，J ＝5.4Hz，2H)4.52(s，1H)6.73(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)6.91(d，J＝1.7Hz，1H)7.02(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.25(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.27( 宽 s，1H)7.30(dd，J ＝ 6.8，1.2Hz， 1H)7.39(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.46(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.53-7.62(m，2H)7.73(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.86-7.92(m，2H)7.96( 宽 s，1H)8.14(d，J ＝ 7.6Hz，1H)8.19(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.60-8.65(m，2H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1316] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.06；m/z＝501[M+H]+；m/z＝499[M-H]-。 [1317] 实施例92：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(唑-4-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1318] [1319] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用195mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、256.5mg碳酸钾、499.5mg的唑-4-基甲基胺盐酸盐和187.8mg的三乙基胺在4ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。然后将0.928ml的1M氢氧化钠水溶液、0.853ml的30％过氧化氢水溶液和8ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从97/3至92/8，体积)的混合物的梯度进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到111mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[( 唑-4-基甲基)氨基]苯甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1320] -TLC(硅胶)：Rf＝0.31(二氯甲烷/乙醇95/5) [1321] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：4.34(s，2H)6.78(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)6.98(d，J ＝ 1.5Hz，1H)7.09-7.19(m，2H)7.34-7.74(m，9H)7.90-7.95(m， 2H)8.27(s，1H)8.54(d，J＝7.8Hz，1H)8.68(宽s，1H)12.83(宽s，1H)。 [1322] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.82；m/z＝517[M+H]+；m/z＝515[M-H]-。 [1323] 实施例93：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-{[1(R，S)，2(R，S)-2-羟基环己基甲基)氨基}苯甲酰胺的合成 [1324] [1325] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、504mg的顺-2-氨基甲基环己烷-1-醇盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml在二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(从95/5至92/8，体积)的混合物的梯度进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到165mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-{[(1(R，S)，2(R，S)-2-羟基环己基甲基)氨基}苯甲酰胺，为米黄色细晶体的形式，其表征如下： [1326] -TLC(硅胶)：Rf＝0.19(二氯甲烷/乙醇95/5) [1327] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.18-1.73(m，9H)2.90-3.22(m，2H)3.82( 宽 s，1H)4.41(d，J ＝ 2.9Hz，1H)6.74(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)6.83(s，1H)7.11-7.23(m，2H)7.31( 宽 s，1H)7.39-7.68(m，6H)7.84( 宽 s， 1H)7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.01( 宽 s，1H)8.54(t，J ＝ 4.9Hz，1H)8.63( 宽 s， 1H)10.22(宽s，1H)。 [1328] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.96；m/z＝548[M+H]+；m/z＝546[M-H]-。 [1329] 实施例94：2-[( 唑-4-基甲基)氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1330] [1331] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用165.4mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、221mg碳酸钾、431mg的 唑-4-基甲基胺盐酸盐和324mg的三乙基胺在3.5ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。然后将0.8ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和7ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到36mg的2-[( 唑-4-基甲基)氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯 甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1332] -TLC(硅胶)：Rf＝0.21(二氯甲烷/乙醇95/5) [1333] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：4.39(s，2H)6.86(d，J ＝ 8.1Hz，1H)6.99(s，1H)7.06(t，J ＝ 7.2Hz，1H)7.40-7.50(m，4H)7.58-7.66(m，2H)7.96-8.03(m，2H)8.07(t，J ＝ 7.5Hz，1H)8.26(t，J ＝ 7.6Hz，1H)8.37(s， 1H)8.44(d，J＝8.3Hz，1H)8.49(d，J＝8.3Hz，1H)9.56(s，1H)9.80(s，1H)。 [1334] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝4.38；m/z＝510[M+H]+。 [1335] 实施例95：2-{[(1(R，S)，2(R，S)-2-羟基环己基甲基)-氨基}-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1336] [1337] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用157mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、504mg的顺-2-氨基甲基环己烷-1-醇盐酸盐和308mg的三乙基胺在2.5ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液，0.7ml的30％过氧化氢水溶液和5ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到127mg的2-{[(1(R，S)，2(R，S)-2-羟基环己基甲基)氨基}-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1338] -TLC(硅胶)：Rf＝0.17(二氯甲烷/乙醇95/5) [1339] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.16-1.79(m，9H)2.93-3.27(m，2H)3.85(宽s，1H)6.81(d，J＝7.6Hz，1H)6.88(s，1H)7.07(t，J＝ 6.7Hz，1H)7.38-7.59(m，4H)7.68(s，2H)7.96(d，J＝7.8Hz，1H)8.06(t，J＝6.6Hz， 1H)8.25(t，J＝7.5Hz，1H)8.42(d，J＝8.6Hz，1H)8.48(d，J＝7.6Hz，1H)9.52(s， 1H)9.77(s，1H)。 [1340] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝4.89；m/z＝541[M+H]+；m/z＝539[M-H]-。 [1341] 实施例96：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[1(R，S)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基])苯甲酰胺的合成 [1342] [1343] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、504mg的顺-2-羟基甲基环己烷胺盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在 115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到110mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[1(R，S)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基]苯甲酰胺，为浅米色细晶体的形式，其表征如下： [1344] -TLC(硅胶)：Rf＝0.10(二氯甲烷/乙醇95/5)。 [1345] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.12-1.88(m，9H)3.21-3.34(m，2H)3.87(d，J ＝ 4.9Hz，1H)4.45(t，J ＝ 5.0Hz，1H)6.70(d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.94(s，1H)7.06-7.23(m，2H)7.30( 宽 s，1H)7.37-7.52(m， 2H)7.58-7.72(m，4H)7.85(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(宽s， 1H)8.62(dd，J＝19.8，8.1Hz，1H)8.93(d，J＝8.6Hz，1H)13.12(s，1H)。 [1346] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.93；m/z＝548[M+H]+；m/z＝546[M-H]-。 [1347] 实施例97：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基])苯甲酰胺的合成 [1348] [1349] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、504mg的反-2-羟基甲基环己烷胺盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在 115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到99mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔 唑-9-基]-2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基]苯甲酰胺，为发亮的米黄色晶体的形式，其表征如下： [1350] -TLC(硅胶)：Rf＝0.10(二氯甲烷/乙醇95/5)。 [1351] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.11-1.32(m，4H)1.37-1.51(m，1H)1.50-1.73(m，2H)1.81(d，J＝6.8Hz，1H)2.02(d，J＝12.7Hz， 1H)3.24-3.48( 掩 蔽 m，2H)3.49-3.60(m，1H)4.43(t，J ＝ 4.9Hz，1H)6.68(d，J ＝ 8.8Hz，1H)6.91(s，1H)7.05-7.25(m，2H)7.24-7.51(m，3H)7.54-7.73(m， 4H)7.76-7.96(m，2H)8.01(宽s，1H)8.45-8.74(m，2H)13.11(宽s，1H)。 [1352] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.94；m/z＝548[M+H]+；m/z＝546[M-H]-。 [1353] 实施例98：2-{(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基}-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1354] [1355] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈，210mg碳酸钾，806mg的(R)-(+)-3-氨基奎宁环盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在 115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到67mg的2-{(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基}-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米黄色泡沫的形式，其表征如下： [1356] -TLC(硅胶)：Rf＝0.13(二氯甲烷/氨的7M甲醇溶液95/5)。 [1357] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.32-1.68(m，3H)1.75(宽s，1H)1.90(宽s，1H)2.45(d，J＝12.7Hz，1H)2.54-2.87(m，4H)3.11-3.28(m，1H)3.54(宽s，1H)6.59-6.88(m，2H)7.19(t，J ＝ 7.1Hz，2H)7.25-7.51(m，3H)7.53-7.74(m， 4H)7.72-8.01(m，2H)8.06(宽s，1H)8.64(宽s，1H)8.97(d，J＝6.6Hz，1H)13.14(宽s，1H)。 [1358] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.67；m/z＝545[M+H]+；m/z＝543[M-H]-。 [1359] 实施例99：2-{(S)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基}-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1360] [1361] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾，806mg 的(S)-(-)-3-氨基奎宁环盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在 115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到42mg的2-{(S)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基}-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1362] -TLC(硅胶)：Rf＝0.13(二氯甲烷/氨的7M甲醇溶液95/5) [1363] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.66；m/z＝545[M+H]+；m/z＝543[M-H]-。 [1364] 实施例100：2-[1(R，S)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基]-4-[4-(喹啉-3-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1365] [1366] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用157mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、504mg的反-2-羟基甲基环己烷胺盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在 115℃保持1小时30分钟。然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液，0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到100.5mg的2-[1(R，S)，2(R，S)-2-羟基甲基-环己基-1-氨基]-4-[4-(喹啉-3-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1367] -TLC(硅胶)：Rf＝0.20(二氯甲烷/乙醇95/5) [1368] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.09-1.35(m，4H)1.34-1.52(m，1H)1.51-1.73(m，2H)1.73-1.89(m，1H)1.94-2.10(m， 1H)3.41-3.63( 掩 蔽 m，3H)4.45( 宽 s，1H)6.70(d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.93( 宽s，1H)6.97-7.09(m，1H)7.25-7.36(m 4H)7.57(m，3H)7.74(t，J ＝ 7.5Hz， 1H)7.82-7.95(m，2H)8.01( 宽 s，1H)8.14(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.19(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)8.58(d，J＝7.6Hz，1H)8.64(宽s，1H)9.16(宽s，1H)。 [1369] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝4.83；m/z＝541[M+H]+；m/z＝539[M-H]-。 [1370] 实施例101：2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基]-4-[4-(喹啉-3-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1371] [1372] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用157mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、504mg的顺-2-羟基甲基环己烷胺盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在 115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从 10ml二异丙醚结晶，由此得到93mg的2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基]-4-[4-(喹啉-3-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1373] -TLC(硅胶)：Rf＝0.20(二氯甲烷/乙醇95/5) [1374] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.20-1.88(m，9H)3.23-3.33(掩蔽 m，2H)3.88(d，J ＝ 4.4Hz，1H)4.46(t，J ＝ 5.0Hz，1H)6.72(d，J ＝ 8.1Hz，1H)6.96(s，1H)7.03(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.19-7.36(m，3H)7.40(t，J ＝ 7.7Hz， 1H)7.50(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.55-7.64(m，2H)7.67-7.81(m，1H)7.89(t，J ＝ 7.7Hz， 1H)7.93(d，J＝8.6Hz，1H)8.03(宽s，1H)8.14(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz， 1H)8.64(d，J＝1.7Hz，1H)8.94(d，J＝8.6Hz，1H)9.16(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1375] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝4.77；m/z＝541[M+H]+；m/z＝539[M-H]-。 [1376] 实施例102：[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1377] [1378] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和412mg的4-氨基甲基-1-甲基哌啶-4-醇在1.5ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3.6ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到3mg的[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基甲基)氨基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1379] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝4.48；m/z＝562[M+H]+；m/z＝560[M-H]-。 [1380] 实 施 例 103：2-[(4- 羟 基-1- 甲 基 哌 啶-4-基 甲 基)- 氨 基]-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1381] [1382] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用147.6mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和412mg的4-氨基甲基-1-甲基哌啶-4-醇在1.5ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3.6ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到15mg的2-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基甲基)氨基]-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1383] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝3.33；m/z＝556[M+H]+；m/z＝554[M-H]-。 [1384] 实施例104：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1385] [1386] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用168.2mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、166mg碳酸钾和346mg的3-(氨基甲基)吡啶在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到35mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1387] -1H NMR 图 谱 (300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.54(d，J ＝ 5.6Hz，2H)6.66-6.88(m，2H)6.99-7.21(m，3H)7.25(d，J ＝ 8.2Hz，1H)7.33(t，J ＝ 7.7Hz， 1H)7.37-7.56(m，4H)7.61(d，J ＝ 7.3Hz，1H)7.64-7.79(m，2H)7.95(d，J ＝ 8.4Hz， 1H)8.05(宽s，1H)8.51-8.62(m，3H)8.97(t，J＝6.3Hz，1H)13.05(宽s，1H)。 [1388] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.68；[M+H]+m/z527；[M+H]-m/z 525。 [1389] 实施例105：2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1390] [1391] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用165.4mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、166mg碳酸钾和346mg的3-(氨基 甲基)吡啶在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到98mg的2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1392] -1H NMR 图 谱 (300MHz，DMSO-d6，δppm)：4.55(d，J ＝ 6.0Hz，2H)6.73-6.86(m，2H)6.98(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.09-7.32(m，5H)7.33-7.52(m， 3H)7.64-7.80(m，2H)7.88(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.95(d，J ＝ 8.4Hz，1H)8.05( 宽 s， 1H)8.12(d，J ＝ 7.8Hz，1H)8.18(d，J ＝ 8.7Hz，1H)8.50-8.58(m，2H)8.60(d，J ＝ 1.6Hz，1H)8.98(t，J＝6.0Hz，1H)9.12(d，J＝2.2Hz，1H) [1393] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.85；[M+H]+m/z520；[M+H]-m/z 518。 [1394] 实施例106：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1395] [1396] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用168.2mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、166mg碳酸钾和391mg的3-(2-氨基乙基)吡啶在1.7ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到70mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2-(吡啶-3-基)-乙基氨基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1397] -1HNMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.94(t，J ＝ 7.0Hz，2H)3.41-3.50(m，2H)6.79(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.97(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.03(t，J ＝7.6Hz，1H)7.25(d，J＝ 7.8Hz，1H)7.27-7.33(m，2H)7.36(br.s.，1H)7.40(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.49(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.54-7.63(m，2H)7.66-7.78(m，2H)7.89(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(宽s，1H)8.14(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝ 8.6Hz，1H)8.41(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)8.50(d，J＝2.0Hz，1H)8.59(t，J＝5.5Hz， 1H)8.64(d，J＝2.2Hz，1H)9.16(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1398] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.87；[M+H]+m/z534；[M+H]-m/z 532。 [1399] 实施例107：2-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1400] [1401] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用165.4mg的根据实施例32步骤1的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、166mg碳酸钾和346mg的3-(2-氨 基乙基)吡啶在1.7ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到84mg的2-[2-(吡啶-3-基)-乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1402] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.93(t，J ＝ 6.8Hz，2H)3.44(q，J ＝ 6.8Hz，2H)6.77(dd，J ＝ 8.1，1.2Hz，1H)6.95(d，J ＝ 1.2Hz， 1H)7.07-7.25(m，2H)7.30(dd，J＝7.8，4.6Hz，1H)7.36(宽s，1H)7.47(d，J＝3.7Hz， 2H)7.56-7.73(m，5H)7.79(宽s，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.03(宽s，1H)8.41(d，J＝4.6Hz，1H)8.49(d，J＝1.7Hz，1H)8.59(t，J＝5.5Hz，1H)8.64(d，J＝7.1Hz， 1H)13.13(宽s，1H)。 [1403] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.70；[M+H]+m/z541；[M+H]-m/z 539。 [1404] 实 施 例108：2-{(R)-(1-氮 杂 双 环[2.2.2] 辛-3- 基)氨 基}-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1405] [1406] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用157.4mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾、806mg的(R)-(+)-3-氨基奎宁环盐酸盐和308mg的三乙基胺在3.2ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和6.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(95/5，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到61.5mg的2-{(R)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)氨基}-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1407] -TLC(硅胶)：Rf＝0.12(二氯甲烷/氨的7M甲醇溶液95/5)。 [1408] -1H NMR 图 谱 (400MHz， DMSO-d6， δppm)：1.36-1.65(m，3H)1.69-1.84(m，1H)1.92(宽s，1H)2.40-2.46(m，1H)2.56-2.85(m，3H)3.14-3.29(m， 2H)3.54( 宽 s，1H)6.70-6.85(m，2H)7.02(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.19-7.35(m， 3H)7.36-7.49(m，2H)7.50-7.63(m，2H)7.73(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.89(t，J ＝ 7.6Hz， 1H)7.95(d，J＝8.3Hz，1H)8.02(宽s，1H)8.14(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz， 1H)8.62(s，1H)8.95(d，J＝6.8Hz，1H)9.15(d，J＝2.0Hz，1H) [1409] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.82；[M+H]+m/z538。 [1410] 实 施 例 109：2-(3(R，S)- 羟 基 环 己 基 -1(R，S)-氨 基 )-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1411] [1412] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用157mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾和0.525g的3(R，S)-氨基环己烷-1(R，S)-醇在3.8ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持1小时30分钟。然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.7ml的30％过氧化氢水溶液和7.5ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(94/6，体积)的混合物进行洗脱，接着从10ml二异丙醚结晶，由此得到137mg的2-(3(R，S)-羟基环己基-1(R，S)-氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为两种非对映异构体的约70/30混合物，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1413] -TLC(硅胶)：Rf＝0.14(二氯甲烷/乙醇96/4)。 [1414] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.32-1.82(m，4H)1.96(d，J ＝ 11.7Hz，2H)2.20(d，J ＝ 11.2Hz，2H)3.33-3.49(m，1H)3.70-3.88(m，1H)4.43-4.60(m，1H)6.73(d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.89(d，J ＝ 10.5Hz，1H)7.02(t，J ＝ 7.3Hz，1H)7.16-7.34(m，3H)7.36-7.48(m，2H)7.48-7.56(m，1H)7.60(t，JJ＝7.7Hz， 1H)7.73(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.80-7.95(m，2H)7.98( 宽 s，1H)8.13(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.36-8.69(m，2H)9.16(s，1H) [1415] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.05；[M+H]+m/z527。 [1416] 实施例110：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基氨基]苯甲酰胺的合成 [1417] [1418] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾和338.5mg的(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基胺在3.3ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持 1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.70ml的30％过氧化氢水溶液和6.6ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到78mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基氨基]苯甲酰胺，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1419] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.64(s，3H)4.22(d，J ＝ 5.1Hz，2H)6.76(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.96(d，J ＝ 2.0Hz，1H)6.99(s， 1H)7.07-7.49(m，5H)7.52(s，1H)7.54-7.69(m，4H)7.73-8.07(m，3H)8.49-8.62(m， 1H)8.69(t，J＝5.3Hz，1H)13.08(宽s，1H) [1420] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.64；[M+H]+m/z530；[M+H]-m/z 528。 [1421] 实施例111：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-羟基环戊-1-基)甲基氨基]苯甲酰胺的合成 [1422] [1423] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用160mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、210mg碳酸钾和351mg的1-(氨基甲基)环戊-1-醇在3.3ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.70ml的30％过氧化氢水溶液和6.6ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到14.4mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-羟基环戊-1-基)甲基氨基]苯甲酰胺，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1424] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.43-1.79(m，8H)3.14(d，J ＝ 5.1Hz，2H)4.48(s，1H)6.71(dd，J ＝ 8.2，1.8Hz，1H)6.88(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.00-7.34(m，3H)7.35-7.76(m，7H)7.77-8.00(m，2H)8.50-8.74(m，2H)13.08( 宽s，1H) [1425] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.92；[M+H]+m/z534；[M+H]-m/z 532。 [1426] 实施例112：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1427] [1428] 步骤1：将0.9g碳酸钾和3.3ml的3-氨基-1-丙醇依次加入至1g的在实施例49步骤1中得到的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在8ml二甲基亚砜中的溶液中。反应混合物在微波中在90℃加热1.5小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(70/30，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.7g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]-苯甲酸2-甲基丙-2-基酯，为黄色油状物的形式，其表征如下： [1429] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.60(s，9H)1.76(五重峰，J ＝ 6.4Hz，2H)3.23-3.30(m，2H)3.47-3.54(m，2H)4.59(t，J ＝ 5.0Hz，1H)6.80(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.95(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.08-7.15(m，1H)7.24(dd，J ＝ 6.5，1.8Hz，1H)7.31(d，J＝8.1Hz，1H)7.44(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)7.51(d，J＝8.1Hz， 1H)7.55-7.63(m，2H)7.94(t，J＝5.4Hz，1H)8.05(d，J＝8.3Hz，1H)8.30(dd，J＝7.1， 1.0Hz，1H)8.35(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)9.03(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H) [1430] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.27；m/z＝519[M+H]+。 [1431] 步骤2：将8ml的1N盐酸加入0.7g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在10ml二 烷中的溶液中。 反应混合物在微波中在100℃加热2小时，然后减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，从而得到190mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酸，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1432] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.75(五重峰，J＝6.4Hz，2H)3.20-3.27(m，2H)3.48-3.55(m，2H)4.52(t，J ＝ 4.9Hz，1H)6.77(dd，J ＝ 8.3， 2.0Hz，1H)6.92(d，J＝2.0Hz，1H)7.11(td，J＝7.8，0.7Hz，1H)7.23(dd，J＝6.7， 1.6Hz，1H)7.31(d，J＝7.8Hz，1H)7.44(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)7.51(d，J＝8.3Hz， 1H)7.55-7.63(m，2H)8.08(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.20( 宽 s，1H)8.28(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)8.35(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)9.03(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H) [1433] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.05；m/z＝463[M+H]+；461[M+H]-。 [1434] 步骤3：将260mg的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)，79mg的羟基苯并三唑(HOBT)、41mg(0.8mmol)的氯化铵和0.26ml的二异丙基乙基胺依次加入至180mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酸在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。 有机相接着用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，在二异丙醚中研磨，从而得到60mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1435] -熔点(Buchi熔点B-545)＝204℃ [1436] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.72(五重峰，J＝6.5Hz，2H)3.15-3.22(m，2H)3.46-3.53(m，2H)4.48(t，J ＝ 5.0Hz，1H)6.74(dd，J ＝ 8.3， 1.7Hz，1H)6.84(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.07-7.14(m，1H)7.22(dd，J ＝ 5.0，3.5Hz， 1H)7.30( 宽 s.，1H)7.31(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.40-7.50(m，2H)7.55-7.59(m， 2H)7.91(d，J＝8.3Hz，1H)7.98(宽s，1H)8.28(d，J＝7.6Hz，1H)8.35(dd，J＝8.1， 2.2Hz，1H)8.45(t，J＝5.1Hz，1H)9.03(d，J＝1.5Hz，1H) [1437] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.97；m/z＝462[M+H]+；460[M-H]-。 [1438] 实施例113：4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺的合成 [1439] [1440] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、150.5mg碳酸钾、0.500g(3.63mmol)的 4-氨基四氢吡喃盐酸盐和0.367g的三乙基胺在1.5ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持 1小时30分钟。 然后将0.69ml的1M氢氧化钠水溶液、0.667ml的30％过氧化氢水溶液和3.5ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml二异丙醚结晶，由此得到65mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺，为米色粉末的形式，其表征如下： [1441] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.36-1.50(m，2H)1.95(d，J ＝ 10.8Hz，2H)3.41(t，J ＝ 9.8Hz，2H)3.62-3.70(m，1H)3.81(dt，J ＝ 11.9，3.9，3.8Hz，2H)6.76(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.98(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.02(ddd，J ＝ 8.0，6.8，1.6Hz，1H)7.25(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.30(d，J ＝ 6.6Hz，1H)7.33( 宽 s， 1H)7.36-7.46(m，2H)7.50(d，J ＝ 7.3Hz，1H)7.58(d，J ＝ 7.1Hz，1H)7.73(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.88(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.94(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.01( 宽 s，1H)8.14(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.58(d，J＝7.3Hz，1H)8.62(d，J＝2.2Hz， 1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1442] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.09；m/z＝513[M+H]+。 [1443] 实施例114：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-羟基环丙-1-基)甲基氨基]苯甲酰胺的合成 [1444] [1445] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用168.2mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、165.8mg碳酸钾和279mg的1-(氨基甲基)环丙-1-醇在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到26mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-羟基环丙-1-基)甲基氨基]苯甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1446] 1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6， δppm)：0.39-0.55(m，2H)0.56-0.72(m，2H)3.23(d，J ＝5.6Hz，2H)5.41(s，1H)6.73(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz， 1H)6.89(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.02-7.32(m，3H)7.33-7.82(m，7H)7.84-8.06(m， 2H)8.57-8.70(m，2H)13.07(s，1H)。 [1447] 实施例115：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基]苯甲酰胺的合成 [1448] [1449] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用168.2mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、165.8mg碳酸钾和356mg的4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到95mg的 4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基]苯甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1450] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.82(s，3H)4.24(d，J ＝4.9Hz，2H)6.77(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.89(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.09-7.21(m， 2H)7.24-7.39(m，3H)7.43(t，J ＝ 8.2Hz，1H)7.46-7.54(m，2H)7.57(t，J ＝ 7.8Hz， 1H)7.60-7.80(m，3H)7.87-8.07(m，2H)8.56-8.65(m，2H)13.07(宽s，1H)。 [1451] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.82；m/z＝530[M+H]+；m/z＝528[M-H]-。 [1452] 实施例116：5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-羧酰胺的合成 [1453] [1454] 步骤1：将200mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶、236mg的4-氨基四氢吡喃盐酸盐、395mg碳酸钾和173.4mg的三乙基胺在3ml二甲基亚砜中的溶液引入5ml微波管式反应器中。 然后将混合物在微波中在115℃加热1小时。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在25g硅胶上纯化后，用乙酸乙酯和庚烷(40/60然后60/40，体积)的混合物进行洗脱，回收第一个洗脱的产物，由此得到80mg的2-氰基-5-氟-3-(四氢吡喃-4-基)氨基吡啶，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1455] -1H NMR图谱 (500MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.68(m，2H)1.78(dd，J ＝12.5，2.2Hz，2H)3.40(td，J＝11.7，1.5Hz，2H)3.56-3.69(m，1H)3.87(dd，J＝11.5， 2.7Hz，2H)6.48(d，J＝7.8Hz，1H)7.40(dd，J＝12.0，2.2Hz，1H)7.89(d，J＝2.4Hz， 1H)。 [1456] 通过回收第二个洗脱的产物，还分离出150mg的2-氰基-3-氟-5-(四氢吡喃-4-基)氨基吡啶。 [1457] 步骤2：在25mL三颈瓶中，在氩气氛下，将根据实施例2步骤1得到的98mg的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于5ml二甲基甲酰胺中。 然后加入20mg的氢化钠(60％，在油中)，并将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在30℃搅拌30分钟。然后加入在先前步骤中得到的81mg的2-氰基-5-氟-3-(四氢吡喃-4-基)氨基吡啶，将混合物在50℃加热过夜。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在15g硅胶上纯化后，用乙酸乙酯和庚烷(30/70至50/50，体积)的混合物的梯度进行洗脱，由此得到95mg，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1458] -LC/MS(方法C)：保留时间＝5.28分钟。 [1459] 步骤3：将在先前步骤中得到的95mg的5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基吡啶甲腈溶解于1ml二甲基亚砜和2.5ml乙醇中，然后依次加入0.384ml的1M氢氧化钠水溶液和0.352ml的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌1小时后，将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在 10g硅胶上纯化后，用二氯甲烷和甲醇(98/2，体积)的混合物进行洗脱，接着从2ml的乙醚结晶，由此得到64mg的5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-羧酰胺，为米色粉末的形式，其表征如下： [1460] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.38-1.53(m，2H)1.96(d，J ＝ 12.5Hz，2H)3.39-3.48(m，2H)3.66-3.79(m，1H)3.83(dt，J ＝ 11.5，3.5Hz，2H)6.99-7.09(m，1H)7.26(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.33(d，J ＝ 6.8Hz，1H)7.37-7.47(m， 2H)7.52(d，J＝8.3Hz，1H)7.56-7.65(m，3H)7.74(t，J＝7.6Hz，1H)7.89(td，J＝7.6， 1.3Hz，1H)8.03(d，J＝2.0Hz，1H)8.09-8.24(m，3H)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)8.87(d，J＝7.8Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1461] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.11；m/z＝514[M+H]+。 [1462] 实施例117：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]苯甲酰胺的合成 [1463] [1464] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用168.2mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、165.8mg碳酸钾、517mg的2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基胺盐酸盐和324mg的三乙基胺在1.7ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持1小时30分钟。然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的 30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在10g硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到34mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1465] -1HNMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.72(t，J ＝ 7.0Hz，2H)3.31-3.35( 掩 蔽 m，2H)3.74(s，3H)6.76(dd，J ＝ 8.2，1.8Hz，1H)6.88(d，J＝ 2.0Hz，1H)7.09-7.22(m，2H)7.24-7.38(m，2H)7.39-7.56(m，4H)7.56-7.81(m， 4H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)7.99(宽s，1H)8.53(t，J＝5.1Hz，1H)8.63(d，J＝8.3Hz， 1H)13.08(宽s，1H)。 [1466] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.86；m/z＝544[M+H]+；m/z＝542[M-H]-。 [1467] 实施例118：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2(R，S)-羟基甲基环戊-1(S，R)-氨基]苯甲酰胺的合成 [1468] [1469] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用150mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、148mg碳酸钾和493mg的顺-(2-氨基环戊基)甲醇在2ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时和15分钟。 然后将0.678ml的1M氢氧化钠水溶液、0.656ml的30％过氧化氢水溶液和3ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，然后从1ml乙酸乙酯结晶，由此得到75mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[2(R，S)-羟基甲基环戊烷-1(S，R)-氨基]苯甲酰胺，为米色固体的形式，其表征如下： [1470] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.29-1.96(m，6H)2.14-2.29(m，1H)3.44-3.62(m，2H)3.87-3.99(m，1H)6.83(d，J ＝ 8.6Hz， 1H)7.03(s，1H)7.26(t，J＝7.6Hz，1H)7.45-8.10(m，10H)。 [1471] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.89；m/z＝534[M+H]+；m/z＝532[M-H]-。 [1472] 实 施 例119：2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )甲 基 氨 基 ]-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1473] [1474] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用165.4mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、165.8mg碳酸钾和356mg的4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑在1.7ml二甲基亚砜在微波中在115℃保持1小时30分钟。然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在10g硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色粉末的形式，其表征如下： [1475] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：3.86(s，3H)4.29(s，2H)6.85(dd，J ＝ 8.2，2.1Hz，1H)6.92(d，J ＝ 1.7Hz，1H)6.99-7.11(m， 1H)7.35-7.46(m，5H)7.50-7.57(m，1H)7.58-7.69(m，2H)7.98(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)8.05(t，J＝7.7Hz，1H)8.24(t，J＝8.3Hz，1H)8.42(d，J＝8.3Hz，1H)8.47(d，J＝8.6Hz，1H)9.49(d，J＝1Hz，1H)9.74(d，J＝1.5Hz，1H)。 [1476] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.03；m/z＝523[M+H]+。 [1477] 实 施 例120：2-[(1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -4- 基 )乙 基 氨 基 ]-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1478] [1479] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用165.4mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、165.8mg碳酸钾、517mg的2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基胺盐酸盐和324mg的三乙基胺在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在10g硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到49mg的2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基]-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1480] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：2.73(t，J ＝ 6.7Hz，2H)3.30-3.34( 掩 蔽 m，2H)3.75(s，3H)6.78(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.90(d，J ＝ 2.0Hz，1H)6.95-7.08(m，1H)7.25(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.27-7.33(m，3H)7.40(ddd，J＝ 8.3，7.2，1Hz，1H)7.45-7.51(m，1H)7.51(s，1H)7.54-7.64(m，3H)7.68-7.78(m， 1H)7.80-8.06(m，3H)8.14(d，J ＝ 7.6Hz，1H)8.19(d，J ＝ 8.8Hz，1H)8.54(t，J ＝ 4.9Hz，1H)8.63(d，J＝1.7Hz，1H)。 [1481] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.06；m/z＝537[M+H]+；m/z＝535[M-H]-。 [1482] 实施例121：4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-羟基环丙-1-基)甲基氨基]苯甲酰胺的合成 [1483] [1484] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用165.4mg的根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、165.8mg碳酸钾和279mg的1-(氨基甲基)环丙-1-醇在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时30分钟。 然后将 0.76ml的1M氢氧化钠水溶液、0.735ml的30％过氧化氢水溶液和4ml乙醇加入至反应介质。在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到11mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1-羟基环丙-1-基)甲基氨基]苯甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1485] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.04；m/z＝499[M+H]+；m/z＝497[M-H]-。 [1486] 实 施 例122：3-[1，2，2，6，6-五 甲 基 哌 啶-4- 基)氨 基]-5-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺的合成 [1487] [1488] 步骤1：将682mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶、995mg的4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶和1.346mg碳酸钾在10ml二甲基亚砜中的溶液引入20ml微波管式反应器中。 然后将混合物在微波中在115℃加热1小时。 将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。 水相用50ml乙酸乙酯重复萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在70g硅胶上纯化后，用二氯甲烷、甲醇和4N氨水(99/1/0.8，体积)的混合物进行洗脱，回收第一个洗脱的产物，由此得到290mg的2-氰基-5-氟-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基吡啶，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1489] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(s，6H)1.08(s，6H)1.46(t，J＝12.1Hz，2H)1.73(dd，J＝12.5，3.5Hz，2H)2.18(s，3H)3.70-3.82(m，1H)6.27(d，J＝8.6Hz，1H)7.18(dd，J＝11.8，2.4Hz，1H)7.89(d，J＝2.4Hz，1H)。 [1490] 步骤2：在25mL三颈瓶中，在氩气氛下，将根据实施例2步骤1得到的102mg的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于5.5ml二甲基甲酰胺中。 然后加入21mg的氢化钠(60％，在油中)，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在30℃搅拌30分钟。 然后加入在先前步骤中得到的100.6mg的2-氰基-5-氟-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基吡啶，将混合物在50℃加热过夜。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 由此得到191mg的主要含有3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶甲腈的混合物，为米色粉末的形式，其以其原样用于后续步骤，并表征如下： [1491] -LC/MS(方法C)：保留时间＝3.68分钟。 [1492] 步骤3：将在先前步骤中得到的190mg的3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶甲腈溶解于2ml二甲基亚砜和5ml乙醇中，然后依次加入0.673ml的1M氢氧化钠水溶液和0.618ml的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌1小时后，将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在15g硅胶上纯化后，用二氯甲烷、甲醇和4N氨水(93/7/0.5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到89mg的3-[1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺，为米色粉末的形式，其表征如下： [1493] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：0.98(s，6H)1.12(s，6H)1.30(t，J ＝ 12.0Hz，2H)1.96(d，J ＝ 11.2Hz，2H)2.17(s，3H)3.70-3.87(m， 1H)7.06(t，J＝7.6Hz，1H)7.26(d，J＝8.1Hz，1H)7.34(d，J＝6.6Hz，1H)7.42(t，J＝ 7.8Hz，1H)7.50-7.68(m，5H)7.73(t，J＝7.9Hz，1H)7.89(t，J＝7.6Hz，1H)8.10(d，J＝2.0Hz，1H)8.11-8.17(m，2H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.54-8.66(m，2H)9.15(d，J＝ 2.2Hz，1H)。 [1494] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.89；m/z＝583[M+H]+。 [1495] 实施例123：4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成 [1496] [1497] 步骤1：该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例31步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、2.035g的4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶和301mg碳酸钾在3ml二甲基亚砜中在110℃保持1小时15分钟。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(99/1，体积)的混合物进行洗脱，得到330mg的4-{2-氰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为米色固体的形式，其表征如下： [1498] -LC/MS(方法C)：保留时间＝6.22分钟。 [1499] 步骤2：通过如在实施例2步骤4中的方法，但是使用400mg的根据前述步骤得到的4-{2-氰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯、1.28ml的1N氢氧化钠溶液和1.24ml的30％过氧化氢水溶液在环境温度在6.5ml乙醇和4ml二甲基亚砜中保持5分钟，通过快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱后，得到300mg的4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为白色粉末的形式，其表征如下： [1500] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO- δppm)1.24-1.37(m，2H)1.39(s，9H)1.88-1.98(m，2H)2.89-3.07(m，2H)3.56-3.68(m，1H)3.75(d，J ＝ 12.7Hz， 2H)6.68-6.80(m，J ＝ 10.3Hz，1H)6.98(d，J ＝ 1.5Hz，1H)7.02(t，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.25(d，J ＝ 8.3Hz，1H)7.30(d，J ＝ 6.8Hz，1H)7.33( 宽 s，1H)7.36-7.48(m， 2H)7.49-7.55(m，1H)7.55-7.63(m，1H)7.73(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.89(t，J ＝ 7.7Hz， 1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.01(宽s，1H)8.14(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz， 1H)8.59(d，J＝8.1Hz，1H)8.62(d，J＝1.7Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1501] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.21；m/z＝612[M+H]+；m/z＝610[M+H]+。 [1502] 实施例124：2-(哌啶-4-基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺盐酸盐的合成 [1503] [1504] 在25mL三颈瓶中，将在实施例123中得到的370mg的4-{2-氨基甲酰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶解于3ml二烷，然后加入2.845的盐酸在二 烷中的4M溶液，并将混合物在环境温度搅拌过夜。 形成的沉淀经烧结玻璃旋转干燥，并用5ml二氯甲烷和5ml二异丙醚依次洗涤。在烘箱中于50℃真空干燥后，由此得到320mg的2-(哌啶-4-基氨基)-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺盐酸盐，为浅黄色固体，其表征如下： [1505] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.53-1.73(m，2H)2.12(d，J ＝ 13.4Hz，2H)2.81-3.05(m，2H)3.23(d，J ＝ 13.2Hz，2H)3.73(t，J ＝ 10.0Hz，1H)6.79(d，J ＝ 8.3Hz，1H)6.96-7.10(m，2H)7.20-7.49(m，5H)7.51-7.68(m， 2H)7.87(t，J＝ 7.2Hz，1H)7.97(d，J＝ 8.3Hz，1H)8.04(t，J＝ 7.7Hz，1H)8.10( 宽s，1H)8.28(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.34(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.84( 宽 s，1H)8.97( 宽 s， 2H)9.36(s，1H)。 [1506] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝3.35；m/z＝512[M+H]+；m/z＝510[M+H]+。 [1507] 实施例125：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1508] [1509] 步骤1：将0.26g碳酸钾和1.35g的4-氨基-2-甲基丁-2-醇依次加入至0.22g的在实施例49步骤1中得到的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在8ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热1小时20分钟，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(80/20，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.17g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯，为黄色油状物的形式，其表征如下： [1510] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.12(s，6H)1.59(s，9H)1.70-1.78(m，2H)3.23-3.29(m，2H)4.32(s，1H)6.78(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz， 1H)6.95(d，J＝2.0Hz，1H)7.11(td，J＝8.1，0.7Hz，1H)7.23(dd，J＝6.6，1.5Hz， 1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.44(td，J ＝ 7.8，1.2Hz，1H)7.51(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)7.55-7.63(m，2H)7.91(t，J ＝ 5.1Hz，1H)8.04(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.28(d，J ＝ 7.3Hz，1H)8.34(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)9.02(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1511] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.32；m/z＝547[M+H]+。 [1512] 步骤2：将1.6ml的1N盐酸加入0.15g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在8ml二 烷中的溶液中。 反应混合物在微波中在100℃加热2小时，然后减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱，从而得到20mg的 4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]苯甲酸，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1513] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.11(s，6H)1.69-1.76(m，2H)3.20-3.26(m，2H)4.28(s，1H)6.73(d，J ＝ 8.8Hz，1H)6.88(s，1H)7.11(td，J ＝ 7.8，0.7Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 6.6，1.5Hz，1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.44(td，J＝ 8.3，1.0Hz，1H)7.51(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.55-7.63(m，2H)8.07(d，J ＝ 8.6Hz， 1H)8.28(dd，J ＝8.1，0.7Hz，1H)8.35(dd，J＝ 7.8，2.2Hz，1H)9.03(dd，J ＝ 2.1， 0.9Hz，1H)。 [1514] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.09；m/z＝491[M+H]+。 [1515] 步骤3：将108mg的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)、33mg的羟基苯并三唑(HOBT)、17mg的氯化铵和0.1ml的二异丙基乙基胺依次加入至80mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]苯甲酸在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在环境温度搅拌12小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相接着用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，从而得到18mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(3-羟基-3-甲基丁基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1516] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.10(s，6H)1.66-1.74(m，2H)3.15-3.22(m，2H)4.26(s，1H)6.73(dd，J ＝ 8.2，2.1Hz，1H)6.85(d，J ＝ 2.0Hz， 1H)7.11(ddd，J＝8.1，6.8，1.0Hz，1H)7.23(t，J＝4.2Hz，1H)7.32(d，J＝7.8Hz， 1H)7.43(ddd，J＝8.3，6.8，1.0Hz，1H)7.48(d，J＝8.3Hz，1H)7.58(d，J＝4.2Hz， 2H)7.66(宽s，1H)7.90(d，J＝8.3Hz，1H)7.95(宽s，1H)8.28(dd，J＝8.1，0.7Hz， 1H)8.35(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.38(t，J＝5.0Hz，1H)9.03(dd，J＝2.2，1.0Hz， 1H)。 [1517] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.36；m/z＝490[M+H]+；488[M-H]-。 [1518] 实施例126：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的合成 [1519] [1520] 步骤1：0.95g碳酸钾和4.62g的4-氨基四氢吡喃依次加入至1.06g的在实施例49步骤1中的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯，在8ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热3小时，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯洗涤两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(85/15，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.5g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸2-甲基丙-2-基酯为白色泡沫的形式，其表征如下： [1521] -1H NMR 图 谱 (400MHz， δppm， DMSO-d6)：1.42-1.54(m，2H)1.60(s，9H)1.92-2.01(m，2H)3.36-3.45(m，2H)3.65-3.76(m，1H)3.78-3.86(m， 2H)6.78(dd，J ＝8.6，2.0Hz，1H)7.07(d，J＝ 2.0Hz，1H)7.11(ddd，J ＝ 8.1，5.4， 2.6Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 6.8，1.2Hz，1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.40-7.47(m， 2H)7.51-7.61(m，2H)7.92(d，J ＝ 7.8Hz，1H)8.06(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.28(dd，J ＝ 8.1，0.7Hz，1H)8.33(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)9.01(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)。 [1522] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.34；m/z＝545[M+H]+。 [1523] 步骤2：将5ml的1N盐酸加入0.47g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在4ml二 烷中的溶液中。反应混合物在微波中在100℃加热2小时，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化两次，依次用二氯甲烷和甲醇(98/2，体积)的混合物，然后用环己烷和乙酸乙酯(50/50，体积)的混合物进行洗脱，从而得到150mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸，为黄色粉末的形式，其表征如下： [1524] -1H NMR 图 谱 (400MHz， δppm， DMSO-d6)：1.38-1.49(m，2H)1.90-1.98(m，2H)3.36-3.46(m，2H)3.61( 宽 s，1H)3.77-3.86(m，2H)6.67(d，J ＝ 7.8Hz，1H)6.87(s，1H)7.09(ddd，J＝8.0，5.1，3.1Hz，1H)7.21(dd，J＝6.8，1.2Hz， 1H)7.31(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.41-7.45(m，2H)7.50-7.60(m，2H)8.11(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)8.28(dd，J ＝7.8，0.5Hz，1H)8.34(dd，J＝ 8.1，2.2Hz，1H)9.02(dd，J ＝ 2.2， 0.7Hz，1H)。 [1525] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.11；m/z＝489[M+H]+；487[M+H]-。 [1526] 步骤3：将0.2g的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)、62mg的羟基苯并三唑(HOBT)、33mg的氯化铵和0.25ml的二异丙基乙基胺依次加入至0.15g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸在20ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。 反应混合物在环境温度搅拌12小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。 有机相依次用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯(70/30，体积)的混合物进行洗脱，从而得到100mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1527] -熔点(Buchi熔点B-545)＝256℃。 [1528] -1H NMR 图 谱 (400MHz， δppm， DMSO-d6)：1.37-1.47(m，2H)1.89-1.97(m，2H)3.37-3.44(m，2H)3.57-3.67(m，1H)3.76-3.83(m，2H)6.73(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)6.95(d，J＝1.7Hz，1H)7.07-7.13(m，1H)7.22(dd，J＝7.1，1.0Hz， 1H)7.30(宽s，1H)7.32(d，J＝7.8Hz，1H)7.41-7.45(m，2H)7.50-7.61(m，2H)7.92(d，J＝8.3Hz，1H)8.00(宽s，1H)8.28(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)8.34(dd，J＝8.1，2.2Hz， 1H)8.58(d，J＝7.8Hz，1H)9.02(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)。 [1529] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.05；m/z＝488[M+H]+；486[M-H]-。 [1530] 实施例127：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1531] [1532] 步骤1：将0.95g碳酸钾和7.8ml的4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶依次加入至1.06g的在实施例49步骤1中得到的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔 唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在8ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热2小时15分钟，然后用蒸馏水稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸镁干燥。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱，从而得到0.8g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯，为黄色油状物的形式，其表征如下： [1533] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：0.95(s，6H)1.13(s，6H)1.32(t，J＝11.0Hz，2H)1.59(s，9H)1.99(d，J＝11.7Hz，2H)2.16(s，3H)3.77(宽s，1H)6.85(dd，J ＝ 8.4，1.6Hz，1H)7.05(s，1H)7.12(td，J ＝ 8.1，1.0Hz， 1H)7.24(dd，J ＝7.2，0.9Hz，1H)7.31(d，J＝ 7.8Hz，1H)7.44(ddd，J ＝8.3，7.2， 1.1Hz，1H)7.54-7.61(m，2H)7.67(dd，J ＝ 8.3，0.7Hz，1H)7.74(d，J ＝ 7.1Hz， 1H)8.06(d，J＝8.3Hz，1H)8.28(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)8.34(dd，J＝8.1，2.2Hz， 1H)9.02(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)。 [1534] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.30；m/z＝614[M+H]+。 [1535] 步骤2：将7.7ml的1N盐酸加入0.79g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在5ml二 烷中的溶液中。 将反应混合物在微波中在100℃加热2小时，然后减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，从而得到280mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酸，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1536] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMS0-d6)：1.22(宽s，6H)1.36(宽s，6H)1.70(宽s，2H)2.09-2.22(m，2H)2.56(宽s，3H)3.97(宽s，1H)6.80(d，J＝8.1Hz， 1H)7.08-7.14(m，2H)7.23(dd，J＝7.1，0.7Hz，1H)7.32(d，J＝8.1Hz，1H)7.44(td，J ＝ 8.6，1.0Hz，1H)7.55-7.61(m，2H)7.68(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.12(d，J ＝ 8.6Hz， 1H)8.28(dd，J ＝ 7.8，0.7Hz，1H)8.35(d，J ＝ 8.1，2.2Hz，1H)9.02(dd，J ＝ 2.1， 0.9Hz，1H)。 [1537] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝3.66；m/z＝558[M+H]+；556[M+H]-。 [1538] 步骤3：将330mg的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)、100mg的羟基苯并三唑(HOBT)、54mg的氯化铵和0.41ml的二异丙基乙基胺依次加入至280mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酸在30ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。 反应混合物在环境温度搅拌12小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相接着用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(85/7.5/7.5，体积)的混合物进行洗脱，从而得到60mg的 4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1539] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：0.94(s，6H)1.11(s，6H)1.26(t，J ＝ 11.4Hz，2H)1.91-1.99(m，2H)2.15(s，3H)3.67( 宽 s，1H)6.78(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)6.95(d，J ＝2.0Hz，1H)7.11(td，J＝7.8，0.7Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 7.2，0.9Hz，1H)7.29( 宽 s，1H)7.31(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.44(ddd，J ＝ 8.4， 7.3，0.9Hz，1H)7.53-7.61(m，2H)7.65(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)7.92(d，J＝8.6Hz， 1H)7.97(宽s，1H)8.28(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)8.35(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)8.36(宽s，1H)9.02(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)。 [1540] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.84；m/z＝557[M+H]+；555[M-H]-。 [1541] 实施例128：氨基乙酸4-反-{[2-氨基甲酰基-5-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-3-基氨基}环己基酯的合成 [1542] [1543] 步骤1：将500mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶、493mg的反-4-氨基环己醇和987mg碳酸钾在7.5ml二甲基亚砜中的溶液引入5ml微波管式反应器中。 然后将混合物在微波中在115℃加热1小时。 将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。 水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在40g硅胶上纯化后，用乙酸乙酯和环己烷(50/50，体积)的混合物进行洗脱，回收第一个洗脱的产物，由此得到309mg的2-氰基-5-氟-3-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶，为白色粉末的形式，其表征如下： [1544] TLC(硅胶)：Rf＝0.20(乙酸乙酯/环己烷50/50)。 [1545] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，d ppm)：1.20-1.47(m，4H)1.75-1.89(m，4H)3.32-3.45(m，2H)4.54(d，J ＝ 4.4Hz，1H)6.23(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.30(dd，J＝12.1，2.3Hz，1H)7.85(d，J＝2.4Hz，1H)。 [1546] 步骤2：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，将根据实施例2步骤1得到的338.5mg的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于20ml二甲基甲酰胺中。 然后加入69mg的氢化钠(60％，在油中)，将混合物在环境温度搅拌混合物30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。然后在50℃加入297.6mg的在先前步骤中得到的2-氰基-5-氟-3-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶，在80℃加热混合物2小时。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 由此得到580mg主要含有3-(4-反-羟基环己-1-基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶甲腈的混合物，为米色粉末的形式，其以其原样用于后续步骤，并表征如下： [1547] -LC/MS(方法C)：保留时间＝4.92分钟。 [1548] 步骤3：将在先前步骤中得到的575mg的3-(4-反-羟基环己-1-基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶甲腈溶解于6ml二甲基亚砜和15ml乙醇中，然后依次加入2.25ml的1M氢氧化钠水溶液和2.07ml的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌5分钟后，将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯反萃取3次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在50g硅胶上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到已经在实施例58中记载的512mg的3-(4-反-羟基环己基)氨基]-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺，但是使用不同的合成途径，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1549] LC/MS(方法C)：保留时间＝4.84分钟。 [1550] 步骤4：该方法如在实施例23中那样的进行，但是使用180mg的在先前步骤中得到的3-(4-反-羟基环己基)氨基]-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺、119.5mg的N-叔丁氧基羰基甘氨酸、83.3mg的4-二甲基氨基吡啶和224mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲(TOTU)在17ml二氯甲烷和3ml二甲基甲酰胺中在环境温度保持20小时。 然后再次加入119.5mg的N-叔丁氧基羰基甘氨酸、83.3mg的4-二甲基氨基吡啶和224mg的O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲(TOTU)，将混合物在40℃搅拌6小时。 在通过快速色谱法在70g硅胶上处理和纯化后，用二氯甲烷和乙醇(从100/0至97/3，体积)混合物的梯度进行洗脱，由此得到223mg的叔丁氧基羰基氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为米色粉末的形式，其表征如下： [1551] -LC/MS(方法C)：保留时间Tr(分钟)＝5.51分钟。 [1552] 步骤5：该方法如在实施例25中那样的进行，但是使用215mg的在先前步骤中得到的叔丁氧基羰基氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯在5.4ml二氯甲烷和5.4ml三氟乙酸中在环境温度保持1小时。在减压浓缩后，残余物溶解在20ml乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。 在经硫酸镁干燥并浓缩至约1ml后，形成的晶体经烧结玻璃旋转干燥，并用1ml二异丙醚洗涤两次。 由此得到139mg的氨基乙酸4-反-{[2-氨基甲酰基-5-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-3-基氨基}环己基酯，为浅米色细晶体的形式，其表征如下： [1553] -TLC(硅胶)：Rf＝0.6(二氯甲烷/氨的7M甲醇溶液90/10)。 [1554] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.34-1.58(m，4H)1.91(d，J ＝ 12.2Hz，2H)2.05(d，J ＝ 10.8Hz，2H)3.24-3.29(m，2H)3.49-3.61(m，1H)4.68-4.79(m，1H)7.06(t，J ＝ 8.1Hz，1H)7.27(d，J ＝ 7.8Hz，1H)7.34(d，J ＝ 7.3Hz，1H)7.38-7.48(m，2H)7.49-7.66(m，4H)7.74(t，J ＝ 7.3Hz，1H)7.90(td，J＝ 7.7，1.2Hz，1H)8.01(d，J ＝ 2.0Hz，1H)8.10-8.23(m，3H)8.62(d，J ＝ 2.0Hz， 1H)8.80(d，J＝7.8Hz，1H)9.15(d，J＝2.4Hz，1H)。 [1555] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.88；[M+H]+＝585。 [1556] 实施例129：3-(2-氟乙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺的合成 [1557] [1558] 步骤1：将500mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶、426mg的2-氟乙基胺盐酸盐、987mg碳酸钾和433mg的三乙基胺在10ml二甲基亚砜中的溶液引入20ml微波管式反应器中。然后将混合物在微波中在115℃加热1.5小时。将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。 水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在70g硅胶上纯化后，用乙酸乙酯和环己烷(30/70，体积)的混合物进行洗脱，回收第一个洗脱的产物，由此得到 125mg的2-氰基-5-氟-3-(2-氟乙基氨基)吡啶，为白色粉末的形式，其表征如下： [1559] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.55(dq，J＝26.0，5.0，5.0Hz，2H)4.57(dd，J ＝ 47.4，5.0Hz，2H)6.91( 宽 s，1H)7.33(dd，J ＝ 12.0，2.2Hz， 1H)7.90(d，J＝2.4Hz，1H)。 [1560] 通过回收第二个洗脱的产物分离出400mg的2-氰基-3-氟-5-(2-氟乙基氨基)吡啶。 [1561] 步骤2：在25mL三颈瓶中，在氩气氛下，将根据实施例2步骤1得到的192.8mg的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于10ml二甲基甲酰胺中。 然后加入32mg的氢化钠(60％，在油中)，将混合物在环境温度搅拌30分钟。然后加入120mg的在先前步骤中得到的2-氰基-5-氟-3-(2-氟乙基氨基)吡啶，将混合物在50℃加热过夜。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在硅胶上纯化后，用二氯甲烷进行洗脱，由此得到150mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有35％的3-(2-氟乙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶甲腈，其表征如下： [1562] LC/MS(方法C)：保留时间＝5.23分钟， [1563] 和65％的起始4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑。 [1564] 步骤3：将160mg的在前述步骤中得到的混合物溶解在2ml二甲基亚砜和4ml乙醇中，然后依次加入0.233ml的1M氢氧化钠水溶液和0.225ml的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌5分钟后，将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在15g硅胶上纯化后，用二氯甲烷和乙醇(94/6，体积)的混合物进行洗脱，由此得到35mg的3-(2-氟乙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺，为米色粉末的形式，其表征如下： [1565] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.62(dq，J＝27.9，5.0Hz，2H)4.63(dt，J ＝ 47.7，5.0Hz，2H)7.06(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.25(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.33(dd，J ＝ 6.4，2.0Hz，1H)7.41(t，J ＝ 7.1Hz，1H)7.50(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.54-7.65(m，4H)7.74(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.89(t，J ＝ 7.7Hz，1H)8.08(d，J ＝ 2.0Hz，1H)8.11-8.22(m，3H)8.62(d，J＝1.7Hz，1H)8.97(t，J＝5.0Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1566] -质谱图谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.10；[M+H]+＝476。 [1567] 实 施 例 130 和 131：4-[4-(6- 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-9H- 咔唑-9-基]-2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基])苯甲酰胺的对映异构体的分离 [1568] [1569] 将80mg的在实施例97中得到的产物在Chiralpack T30420μm 700g二氧化硅柱中拆分，以150ml/min用庚烷、乙醇和三氟乙酸(90/10/0.1，作为混合物)的混合物进行洗脱。 [1570] -当回收第一个洗脱的产物时，得到33mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基])苯甲酰胺的右旋对映异构体，为米色固体的形式，其表征如下： [1571] -旋光性：α58920＝+30°+/-1.1°(C＝0.26％在甲醇中)。 [1572] -分析性HPLC(Chiralpak T30420μm柱；6x 250mm；90/10/0.1庚烷/乙醇/TFA，1ml/min)：保留时间＝23分钟。 [1573] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.23-1.39(m，4H)1.43-1.54(m，1H)1.56-1.70(m，2H)1.76-1.88(m，1H)1.98-2.09(m， 1H)3.25-3.36(m，1H)3.42-3.60(m，2H)6.75(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.98(d，J ＝ 1.7Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.52-7.63(m，3H)7.69(d，J＝ 8.1Hz，1H)7.71-7.79(m， 2H)7.82-7.91(m，2H)7.96(d，J＝8.3Hz，1H)8.04(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)。 [1574] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.94；[M+H]+＝548；[M-H]-＝546。 [1575] -当回收第二个洗脱的产物时，得到32mg的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[1(S，R)，2(R，S)-2-羟基甲基环己基-1-氨基])苯甲酰胺的左旋的对映异构体，为米色固体的形式，其表征如下： [1576] -旋光性：α58920＝-18°+/-0.9°(C＝0.3％，在甲醇中)。 [1577] -分析性HPLC(Chiralpak T30420μm柱；6x 250mm；90/10/0.1庚烷/乙醇/TFA，1ml/min)：保留时间＝42.5分钟。 [1578] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.17-1.35(m，4H)1.44( 宽s，1H)1.51-1.69(m，2H)1.72-1.87(m，1H)2.02(d，J＝10.3Hz，1H)3.20-3.28(掩蔽，1H)3.37-3.60(m，2H)4.38(t，J ＝ 4.4Hz，1H)6.67(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)6.91(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.08-7.21(m，2H)7.25(br.s.，1H)7.41-7.47(m，2H)7.52-7.69(m， 5H)7.90(d，J＝8.6Hz，1H)7.97(br.s.，1H)8.56(d，J＝8.6Hz，1H)8.62(dd，J＝19.8， 8.6Hz，1H)13.09(br.s.，1H)。 [1579] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.94；[M+H]+＝548；[M-H]-＝546。 [1580] 实施例132：5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基)-3-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-羧酰胺的合成 [1581] [1582] 5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基)-3-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-羧酰胺通过实施如实施例122中的方法得到，但是使用根据实施例2步骤1得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑和5-氟-3-(1，2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲腈，本身通过实施在实施例122步骤1中用于制备5-氟-3-(1，2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲腈的方法根据以下方案而得到： [1583] [1584] 实施例133：3-[(2-吡啶-2-基)乙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺的合成 [1585] [1586] 步骤1：将841mg的2-氰基-3，5-二氟吡啶、880mg的2-(2-氨基乙基)吡啶和1.658g碳酸钾在12.5ml二甲基亚砜中的溶液引入至20ml微波管式反应器中。 然后将混合物在微波中在115℃加热1.5小时。 将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在70g硅胶上纯化，用乙酸乙酯和环己烷(40/60，体积)的混合物进行洗脱，回收第一个洗脱的产物，由此得到549mg的2-氰基-5-氟-3-(2-吡啶-2-基乙基氨基)吡啶，为米色粉末的形式，其表征如下： [1587] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：3.02(t，J ＝ 7.1Hz，2H)3.57(q，J ＝ 6.8Hz，2H)6.94( 宽 s，1H)7.15-7.27(m，2H)7.33(d，J ＝ 7.8Hz， 1H)7.71(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)7.86(d，J＝2.4Hz，1H)8.51(d，J＝4.9Hz，1H)。 [1588] 步骤2：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，将根据实施例2步骤1得到的236.5mg的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于20ml二甲基甲酰胺中。 然后加入48mg的氢化钠(60％，在油中)，并将混合物在50℃搅拌30分钟。 然后加入213mg的在先前步骤中得到的2-氰基-5-氟-3-(2-吡啶-2-基乙基氨基)吡啶，将混合物在80℃加热4小时。将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 由此得到420mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有3-[(2-吡啶-2-基)乙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-甲腈，其表征如下： [1589] LC/MS(方法C)：保留时间＝4.55分钟。 [1590] 步骤3：将300mg的在后续步骤得到的混合物溶解在3.3ml二甲基亚砜和8ml乙醇中，然后依次加入1.25ml的1M氢氧化钠水溶液和1.15ml的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌5分钟后，将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在35g的硅胶上纯化后，用二氯甲烷和乙醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，然后从5ml二异丙醚结晶，由此得到128mg的3-[(2-吡啶-2-基)乙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1591] -TLC(硅胶)：Rf＝0.21(二氯甲烷/乙醇95/5)。 [1592] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.08(t，J＝6.6Hz，2H)3.64(q，J＝5.8Hz，2H)7.06(t，J＝7.6Hz，1H)7.19(dd，J＝6.2，5.0Hz，1H)7.26(d，J＝7.8Hz，1H)7.34(d，J ＝ 7.3Hz，2H)7.42(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.46-7.65(m，5H)7.65-7.78(m， 2H)7.89(t，J ＝ 7.5Hz，1H)8.04(s，1H)8.07-8.17(m，2H)8.19(d，J ＝ 8.6Hz， 1H)8.45(d，J＝4.4Hz，1H)8.63(s，1H)8.84(br.s.，1H)9.16(s，1H)。 [1593] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝3.83；m/z＝535[M+H]+。 [1594] 实施例134：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟乙基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1595] [1596] 步骤1：将4.83g碳酸钾和3g(40mmol)的2-氟乙基胺依次加入至0.7g的在实施例49步骤1中得到的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在5ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在90℃加热2小时50分钟，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，和合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干燥。 残余物通过硅胶色谱纯化，用进行二氯甲烷洗脱，从而得到0.15g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟乙基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯为白色粉末的形式，其表征如下： [1597] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.60(s，9H)3.59(dq，J ＝28.4，5.4Hz，2H)4.64(dt，J＝47.9，4.9Hz，2H)6.84(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.06(d，J ＝ 2.0Hz，1H)7.11(t，J ＝ 6.6Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 6.7，1.3Hz，1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.43(t，J＝7.3Hz，1H)7.51(d，J＝7.8Hz，1H)7.54-7.63(m，2H)8.07(d，J＝8.6Hz，1H)8.12(t，J＝5.7Hz，1H)8.28(d，J＝7.8Hz，1H)8.34(dd，J＝8.1，2.0Hz， 1H)9.02(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1598] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.32；m/z＝507[M+H]+。 [1599] 步骤2：将1.54ml的1N盐酸加入0.13g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟乙基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在6ml二 烷中的溶液中。将反应混合物在微波中在100℃加热2小时，然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(97/3，体积)的混合物进行洗脱，从而得到40mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟乙基)氨基]苯甲酸为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1600] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：3.45-3.63(m，2H)4.62(dt，J ＝ 47.9，4.6Hz，2H)6.70-6.84(m，1H)6.96(s，1H)7.10(t，J＝ 7.6Hz，1H)7.22(dd，J ＝ 7.5，0.9Hz，1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.40-7.46(m，1H)7.51(d，J ＝ 8.6Hz，1H)7.54-7.63(m，2H)8.10(d，J ＝ 8.6Hz，1H)8.28(d，J ＝ 7.8Hz，1H)8.35(dd，J ＝ 8.1，2.0Hz，1H)9.03(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1601] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.76；m/z＝451[M+H]+；449[M+H]-。 [1602] 步骤3：将58mg的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)，18mg的羟基苯并三唑(HOBT)、9mg的氯化铵和0.07ml的二异丙基乙基胺依次加入至40mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟乙基)氨基]苯甲酸在30ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。 反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。 有机相接着用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(96/2/2，体积)的混合物进行洗脱，从而得到30mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(2-氟乙基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1603] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：3.50(dq，J＝27.9，5.4Hz，2H)4.60(dt，J＝47.9，4.9Hz，2H)6.79(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)6.96(d，J＝1.5Hz， 1H)7.10(td，J＝7.3，1.0Hz，1H)7.20-7.25(m，1H)7.31(d，J＝8.3Hz，1H)7.35(宽s， 1H)7.40-7.51(m，2H)7.55-7.59(m，2H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.02(宽s，1H)8.28(d，J ＝ 7.8Hz，1H)8.34(dd，J ＝ 7.8，2.4Hz，1H)8.66(t，J ＝ 5.6Hz，1H)9.02(d，J ＝ 2.0Hz，1H)。 [1604] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.06；m/z＝450[M+H]+；448[M-H]-。 [1605] 实施例135：4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酰胺的合成 [1606] [1607] 步骤1：将0.89g碳酸钾和6g的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺依次加入至1g的在实施例49步骤1中得到的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-氟苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在8ml二甲基亚砜中的溶液中。 反应混合物在微波中在100℃加热1小时40分钟，然后用蒸馏水稀释。 水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。 残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇(92/8，为混合物)的混合物进行洗脱，从而得到0.34g的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯为白色粉末的形式，其表征如下： [1608] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.60(s，9H)1.62-1.67(m，2H)1.86-1.93(m，2H)2.01-2.12(m，4H)2.17(s，3H)3.07(s，2H)3.65-3.72(m， 1H)6.74-6.80(m，2H)7.11(td，J ＝ 7.8，1.2Hz，1H)7.23(dd，J ＝ 4.4，3.7Hz， 1H)7.30(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.40-7.46(m，1H)7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.56-7.60(m， 2H)8.05(d，J＝9.0Hz，1H)8.28(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)8.34(m，J＝7.8，2.0Hz， 1H)8.44(d，J＝6.6Hz，1H)9.02(dd，J＝2.2，1.0Hz，1H)。 [1609] -质谱图 谱(LC/MS；方法B)：保留 时间Tr(分钟)＝4.30；m/z＝584[M+H]+。 [1610] 步骤2：将3.49ml的1N盐酸加入340mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酸2-甲基丙-2-基酯在6ml二 烷中的溶液中。 反应混合物在微波中在100℃加热2小时，然后减压浓缩。 残余物通过用二异丙醚研磨而纯化，从而得到330mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酸盐酸盐，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1611] -1H NMR 图 谱 (400MHz， δppm， DMSO-d6)：2.05-2.14(m，2H)2.19-2.44(m，6H)2.70(d，J ＝ 4.9Hz，3H)3.80-3.95(m，3H)6.85(dd，J ＝ 8.6， 2.0Hz，1H)6.93(d，J＝1.7Hz，1H)7.12(t，J＝7.5Hz，1H)7.24(dd，J＝6.8，1.0Hz， 1H)7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.43(t，J ＝ 7.8Hz，1H)7.49-7.66(m，3H)8.14(d，J ＝ 8.8Hz，1H)8.29(d，J＝7.6Hz，1H)8.33(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)8.72(d，J＝6.6Hz， 1H)9.01(d，J＝2.1Hz，1H)9.70(宽s，1H)13.04(宽s，1H)。 [1612] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.87；m/z＝528[M+H]+；526[M+H]-。 [1613] 步骤3：将390mg的(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)] 六氟磷酸盐(BOP)，120mg的羟基苯并三唑(HOBT)、60mg的氯化铵和0.48ml的二异丙基乙基胺依次加入至330mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酸在10ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。 反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。 有机相接着用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残余物通过硅胶色谱纯化，用甲醇在二氯甲烷中的梯度进行洗脱，从而得到107mg的固体，其用二氯甲烷吸收，并用和1M磷酸氢二钾(potassium monophosphate)溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 从而得到15mg的4-[4-(6-氰基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1614] -1H NMR 图 谱 (400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.61(d，J ＝ 14.2Hz，2H)1.86-2.09(m，6H)2.16(s，3H)3.04(s，2H)3.53-3.66(m，1H)6.66(d，J ＝ 2.0Hz， 1H)6.71(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)7.10(ddd，J＝8.1，6.5，1.7Hz，1H)7.22(dd，J＝ 6.1，2.2Hz，1H)7.31(d，J＝8.1Hz，1H)7.39-7.49(m，2H)7.53-7.59(m，2H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.28(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)8.34(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)9.02(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)9.08(d，J＝7.3Hz，1H)。 [1615] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.80；m/z＝527[M+H]+。 [1616] 实施例136：5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-羧酰胺的合成 [1617] [1618] 步骤1：在25mL三颈瓶中，在氩气氛下，将172mg的根据实施例的3步骤1得到的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯溶解于5.5ml二甲基甲酰胺中。 然后加入45.9mg的氢化钠(60％，在油中)，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。 依次加入169mg的根据实施例116步骤1得到的2-氰基-5-氟-3-(四氢吡喃-4-基)氨基吡啶，并将混合物在50℃加热过夜。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯。 水相用 25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法在20g硅胶上纯化后，用二氯甲烷和乙腈(95/5，体积)的混合物进行洗脱，由此得到120mg的1H-1-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基-2-氨基甲酰基吡啶-5-基]咔唑-4-羧酸甲基酯，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1619] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.10；m/z＝427[M+H]+。 [1620] 步骤2：在25mL三颈瓶中在氩气氛下，53.2mg的1，2-二氨基-4-氟苯溶解在4ml甲苯和2ml四氢呋喃中，然后滴加0.422ml的三甲基铝在甲苯中的2M溶液，将混合物在环境温度搅拌15分钟。 然后滴加120mg的在先前步骤中得到的1H-1-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基-2-氨基甲酰基吡啶-5-基]咔唑-4-羧酸甲基酯在2ml甲苯中的溶液。 反应介质回流3小时。 冷却至环境温度后，加入10ml水和几滴1M盐酸水溶液，从而将混合物调节为pH 4-5，然后混合物用10ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。由此得到165mg的1H-1-[3-(四氢吡喃-4-基)氨基-2-氨基甲酰基吡啶-5-基]咔唑-4-羧酸1，2-二氨基-4-氟苯酰胺的区域异构体的混合物，所述混合物以其原样用于后续步骤。 [1621] 步骤3：将165mg的在前述步骤中得到的混合物和2ml乙酸引入至5ml微波管式反应器中。 然后依次在100℃将混合物加热45分钟，然后在120℃加热1.5小时，最后在150℃加热30分钟。 在减压浓缩乙酸后，残余物用20ml水和20ml乙酸乙酯吸收，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，从而将pH调剂至7-8。 有机相通过沉降分离，水相用20ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在15g二氧化硅上纯化后，用庚烷和乙酸乙酯(55/45，体积)的混合物进行洗脱，由此得到18mg的5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-羧酰胺，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1622] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO- δppm)：1.37-1.52(m，2H)1.95(d，J ＝ 15.2Hz，2H)3.37-3.46(m，2H)3.65-3.78(m，1H)3.78-3.89(m，2H)7.17( 宽 s，1H)7.23(t，J＝7.6Hz，1H)7.36-7.53(m，3H)7.54-7.73(m，5H)7.85(宽s，1H)8.00(d，J＝2.0Hz，1H)8.21(br.s.，1H)8.74(宽s，1H)8.88(d，J＝7.8Hz，1H)13.14(宽s，1H)。 [1623] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.91；m/z＝521[M+H]+；m/z＝519[M-H]-。 [1624] 实施例137：2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-4-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶-5-羧酰胺的合成 [1625] [1626] 步骤1：在25ml单颈圆底烧瓶中，将300mg的4，6-二氯烟酰胺溶解在4.5ml乙醇和4.5ml二甲基乙酰胺中，然后加入238mg的4-氨基四氢吡喃盐酸盐和711mg的二异丙基乙基胺。然后将混合物在60℃加热过夜。在减压浓缩后，残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在25g二氧化硅上纯化后，用乙酸乙酯和庚烷(85/15，体积)的混合物进行洗脱，得到132.5mg的6-氯-4-(四氢吡喃-4-基)氨基烟酰胺，其表征如下： [1627] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.32-1.46(m，2H)1.88(d，J＝ 11.2Hz，2H)3.47(td，J ＝ 11.2，2.2Hz，2H)3.66-3.77(m，1H)3.82(dt，J ＝ 11.7，3.6Hz，2H)6.82(s，1H)7.45(宽s，1H)8.07(宽s，1H)8.41(s，1H)8.86(d，J＝8.1Hz， 1H)。 [1628] 步骤2：在25mL三颈瓶中，在氮气氛下，将80mg的在先前步骤中得到的6-氯-4-(四氢吡喃-4-基)氨基烟酰胺和184.3mg的根据实施例2步骤1得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于7ml二 烷中，然后将氩气通入溶液中持续10分钟，其中在约50℃预先加热。 然后依次加入306mg碳酸铯、7mg(31μmol)的醋酸钯和22mg的4， 5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，将混合物在氩气氛下在90℃加热3小时。 冷却后，反应介质用20ml乙酸乙酯稀释，并且不溶物质经硅藻土过滤，用10ml乙酸乙酯漂洗两次。合并的滤液用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在25g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和甲醇(从98/2至95/5，体积)的混合物的梯度进行洗脱，得到11.8mg的2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-4-(四氢吡喃-4-基)氨基)吡 啶-5-羧酰胺，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1629] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)1.32-1.46(m，2H)1.88(d，J＝ 11.2Hz，2H)3.47(td，J ＝ 11.2，2.2Hz，2H)3.66-3.77(m，1H)3.82(dt，J ＝ 11.7，3.6Hz，2H)6.82(s，1H)7.45(宽s，1H)8.07(宽s，1H)8.41(s，1H)8.86(d，J＝8.1Hz， 1H)。 [1630] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.95；m/z＝514[M+H]+；m/z＝512[M-H]-。 [1631] 实施例138：2-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1632] [1633] 该方法如实施例3步骤3进行，但是使用300mg的根据实施例32步骤1得到的2-氟-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、301mg碳酸钾和3g的8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺在1.7ml二甲基亚砜中在微波中在115℃保持1小时和15分钟。 然后将1.38ml(1.38mmol)的1M氢氧化钠水溶液、1.33ml(13mmol)的30％过氧化氢水溶液和8ml乙醇加入至反应介质。 在如实施例3步骤3中那样处理后，然后通过快速色谱法在10g硅胶上纯化，用二氯甲烷和氨在甲醇中的7M溶液(97/3，体积)的混合物进行洗脱，由此得到150mg的2-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基-4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为灰白色固体的形式，其表征如下： [1634] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)1.62(d，J ＝ 13.4Hz，2H)1.88-2.11(m，6H)2.16(s，3H)3.04( 宽 s，2H)3.61(q，J ＝ 6.5Hz，1H)6.69(s， 1H)6.74(dd，J ＝ 8.4，1.3Hz，1H)7.02(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.24(d，J ＝ 8.1Hz， 1H)7.29(d，J＝6.6Hz，1H)7.33(宽s，1H)7.39(t，J＝7.6Hz，1H)7.47(d，J＝8.1Hz， 1H)7.51-7.63(m，2H)7.73(t，J ＝ 7.5Hz，1H)7.88(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.95(d，J ＝ 8.3Hz，1H)8.00(宽s，1H)8.13(d，J＝7.8Hz，1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.62(d，J＝ 1.7Hz，1H)9.09(d，J＝7.1Hz，1H)9.15(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1635] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.82；m/z＝552[M+H]+-。 [1636] 实施例139：3-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺的合成 [1637] [1638] 步骤1：通过三次连续的相同的操作，将1.8g的2-氰基-3，5-二氟吡啶、1.375g的2-(2-氨基乙基)吡啶和3.552g碳酸钾在27ml二甲基亚砜中的溶液引入20ml微波管式反应器中。 然后将混合物在微波中在115℃加热1小时。 将反应介质倒入100ml水和200ml乙酸乙酯中。 水相用250ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法在200g硅胶上纯化后，用乙酸乙酯和环己烷(50/50，体积)的混合物进行洗脱，回收第一个洗脱的产物，由此得到768mg的2-氰基-5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶，为米色粉末的形式，其表征如下： [1639] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.14(s，6H)3.16(d，J ＝5.9Hz，2H)4.67(s，1H)6.21( 宽 s，1H)7.36(dd，J ＝ 12.0，2.4Hz，1H)7.86(d，J ＝ 2.4Hz，1H)。 [1640] 步骤2：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，将338.5mg的根据实施例2步骤1得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于20ml二甲基甲酰胺中。 然后加入69mg的氢化钠(60％，在油中)，并将混合物在50℃搅拌30分钟。 然后加入265mg的在先前步骤中得到的2-氰基-5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶，将混合物在80℃加热2小时。反应介质用50ml乙醇吸收，并减压浓缩至干。 得到的棕色油状物通过快速色谱法在30g二氧化硅上纯化，用二氯甲烷和乙醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱。由此得到419mg的混合物，所述混合物以其本身用于后续步骤，并主要含有3-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-甲腈，其表征如下： [1641] LC/MS(方法C)：保留时间＝5.39分钟。 [1642] 步骤3：将415mg的在前述步骤中得到的混合物溶解在4.5ml二甲基亚砜和11ml乙醇中，然后依次加入1.71ml的1M氢氧化钠水溶液和1.58ml的30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌15分钟后，将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用50ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 依次从 20ml二异丙醚、然后从5ml乙酸乙酯中结晶后，由此得到401mg的3-[(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-2-羧酰胺，为浅黄色泡沫的形式，其表征如下： [1643] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.18(s，6H)3.16(d，J ＝5.6Hz，2H)4.58(s，1H)7.05(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.26(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.33(dd，J ＝ 7.1，1.2Hz，1H)7.41(t，J ＝ 7.7Hz，1H)7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.51( 宽 s， 1H)7.54-7.63(m，3H)7.74(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.89(ddd，J ＝ 8.4，7.0，1.5Hz， 1H)8.00(d，J＝2.0Hz，1H)8.11(宽s，1H)8.14(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)8.19(d，J＝ 8.6Hz，1H)8.62(d，J＝2.2Hz，1H)8.97(t，J＝5.7Hz，1H)9.15(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1644] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝1.08；m/z＝502[M+H]+-。 [1645] 实施例140：二甲基氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯的合成 [1646] [1647] 该方法如在实施例15中那样进行，但是使用100mg的可以如在实施例1中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]-2-(4-反-羟基环己基-氨基)苯甲酰胺、38.7mg的N，N-二甲基甘氨酸、23mg的4-二甲基氨基吡啶和71.9mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在10ml二氯甲烷和2ml二甲基甲酰胺中在45℃保持20小时。 在如在实施例15中那样处理后，通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(95/5，为混合物)的混合物进行洗脱，然后从5ml二异丙醚结晶，得到75mg的二甲基氨基乙酸4-反-{2-氨基甲酰基-5-[4(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苯基氨基}环己基酯，为灰白色固体的形式，其表征如下： [1648] -1H NMR 图 谱 (400MHz，DMSO-d6+TFA，δppm)：1.37-1.68(m，4H)1.98(d，J ＝ 10.3Hz，2H)2.09(d，J ＝ 10.3Hz，2H)2.86(s，6H)3.48-3.58(m， 1H)4.18(s，2H)4.79-5.10(m，1H)6.80(dd，J ＝ 8.3，1.7Hz，1H)6.99(d，J ＝1.7Hz， 1H)7.15-7.35(m，1H)7.47-7.63(m，3H)7.66-7.81(m，3H)7.83(dd，J ＝ 7.6，1.5Hz， 1H)7.88(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)7.99(d，J＝8.3Hz，1H)8.04(dd，J＝8.9，4.5Hz， 1H)。 [1649] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.73；m/z＝619[M+H]+；617[M+H]-。 [1650] 实施例141：2-[(3-羟基丙基)氨基]-4-[4-(5-羟基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1651] [1652] 将0.3g的在实施例67中得到的4-{4-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]-9H-咔唑-9-基}-2-[(3-羟基丙基)氨基]苯甲酰胺和0.28g的甲酸铵依次加入至8.8mg的钯/炭(10％)在8ml甲醇中的悬浮液中。反应混合物回流2.5小时，然后经硅藻土过滤，用甲醇洗涤。 将滤液减压浓缩。 依次用乙醚、二氯甲烷和水洗涤，然后吸收在二氯甲烷/甲醇的混合物中，并减压浓缩，从而得到20mg的2-[(3-羟基丙基)氨基]-4-[4-(5-羟基吡啶-3-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺，为白色固体形式，其表征如下： [1653] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.73(五重峰，J＝6.4Hz，2H)3.15-3.22(m，2H)3.46-3.54(m，2H)4.49(t，J ＝ 5.1Hz，1H)6.74(dd，J ＝ 8.4， 1.8Hz，1H)6.85(d，J ＝ 1.0Hz，1H)7.05-7.11(m，1H)7.14(dd，J ＝ 5.7，2.1Hz， 1H)7.27( 宽s，1H)7.33-7.55(m，6H)7.91(d，J＝8.3Hz，1H)7.97(宽 s，1H)8.24(s， 1H)8.30(d，J＝2.4Hz，1H)8.44(t，J＝5.3Hz，1H)10.22(宽s，1H)。 [1654] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.61；m/z＝453[M+H]+；451[M+H]-。 [1655] 实施例142：2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-4-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶-5-羧酰胺的合成 [1656] [1657] 步骤1：在50ml单颈圆底烧瓶中，500mg的4，6二氯烟酰胺溶解在7.5ml乙醇和7.5ml二甲基乙酰胺中，然后加入663mg的反-4-氨基环己醇。 然后将混合物在60℃加热过夜。 在减压浓缩后，得到360mg的6-氯-4-(4-反-羟基环己基)氨基烟酰胺，其表征如下： [1658] -1H NMR图谱 (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.42(m，4H)1.79(dd，J ＝13.1，2.8Hz，2H)1.91(dd，J＝12.8，2.6Hz，2H)3.38-3.52(m，2H)4.56(d，J＝3.9Hz， 1H)6.73(s，1H)7.41(宽s，1H)8.03(宽s，1H)8.38(s，1H)8.76(d，J＝7.8Hz，1H)。 [1659] 步骤2：在25mL三颈瓶中，在氮气氛下，将150mg的根据实施例2步骤1得到的6-氯-4-(4-反-羟基环己基)氨基烟酰胺和327g的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑溶解于13ml二 烷中，然后将氩气通入溶液中持续10分钟，其中在约50℃预先加热。 然后依次加入544mg碳酸铯、12.5mg醋酸钯和39mg的4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨，将混合物在氩气氛下在90℃加热3小时。 冷却后，反应介质用20ml乙酸乙酯稀释，不溶物质通过硅藻土滤去，并用10ml乙酸乙酯漂洗两次。 合并的滤液用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在70g二氧化硅上纯化后，用二氯甲烷和甲醇(96/4，体积)的混合物进行洗脱，得到20mg的2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-4-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶-5-羧酰胺，为灰白色粉末的形式，其表征如下： [1660] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.39(m，4H)1.76-1.86(m，2H)1.97-2.07(m，2H)3.44-3.56(m，2H)4.52(d，J ＝ 4.2Hz，1H)6.97(s，1H)7.04(t，J＝7.5Hz，1H)7.21(d，J＝7.8Hz，1H)7.32(d，J＝7.3Hz，1H)7.41(t，J＝7.6Hz， 1H)7.47(宽s，1H)7.61(t，J＝8.3Hz，1H)7.70-7.79(m，2H)7.80-7.93(m，2H)8.10(宽s，1H)8.14(d，J＝8.1Hz，1H)8.19(d，J＝8.6Hz，1H)8.62(d，J＝1.7Hz，1H)8.78(s， 1H)8.96(d，J＝8.1Hz，1H)9.14(d，J＝2.2Hz，1H)。 [1661] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.83；m/z＝526[M+H]+。 [1662] 实施例143：5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶-2-羧酰胺的合成 [1663] [1664] 步骤1：在50mL三颈瓶中，在氩气氛下，676mg的根据实施例3步骤1得到的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯溶解于50ml二甲基甲酰胺中。 然后加入180mg的氢化钠(60％，在油中)，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。然后加入706mg的根据实施例128步骤1的2-氰基-5-氟-3-(4-反-羟基环己基)氨基吡啶，将混合物在60-65℃加热6小时。 将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。在通过快速色谱法依次在200g然后在80g硅胶上进行纯化，用二氯甲烷和乙腈(从95/5至90/10，体积)的混合物的梯度进行洗脱后，由此得到454mg的 1H-1-[3-(4-反-羟基环己基)氨基-2-氨基甲酰基吡啶-5-基]咔唑-4-羧酸甲基酯，为无色胶状物形式，其表征如下： [1665] -TLC(硅胶)：Rf＝0.25(二氯甲烷/乙腈9/1)。 [1666] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝4.47；m/z＝441[M+H]+。 [1667] 步骤2：在100ml三颈瓶中，在氩气氛下，将195mg的1，2-二氨基-4-氟苯溶解在15ml甲苯和10ml四氢呋喃中，然后滴加1.55ml的三甲基铝在甲苯中的2M溶液，将混合物在环境温度搅拌15分钟。 然后滴加454mg的在先前步骤中得到的1H-1-[3-(4-反-羟基环己基)氨基-2-氨基甲酰基吡啶-5-基]咔唑-4-羧酸甲基酯在 5ml甲苯中的溶液。 反应介质回流3小时。 冷却至环境温度后，加入50ml水和几滴的 1M盐酸水溶液，从而将pH调节至4-5，然后混合物用50ml乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。 通过快速色谱法在30g二氧化硅上纯化后，用二氯甲烷、甲醇和4M氨水(96/4/1，体积)的混合物进行洗脱，得到120mg的 1H-1-[3-(4-反-羟基环己基)氨基-2-氨基甲酰基吡啶-5-基]咔唑-4-羧酸1，2-二氨基-4-氟苯酰胺的区域异构体的混合物，其表征如下： [1668] -质谱图 谱(LC/MS；方法C)：保留 时间Tr(分钟)＝5.59；m/z＝534[M+H]+。 [1669] 步骤3：将120mg(0.224mm0l)在前述步骤中得到的区域异构体的混合物和1.5ml乙酸引入5ml微波管式反应器中。 然后将混合物在100℃加热两次，每次30分钟。 减压浓缩乙酸后，残余物用20ml水和20ml乙酸乙酯吸收，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，从而将pH调节至7-8。 有机相通过沉降分离，水相用20ml乙酸乙酯反萃取两次。 合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 由此得到144mg的 5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(4-反-羟基环己基氨基)吡 啶-2-甲腈，为米色粉末的形式，以其原样用于后续步骤。 [1670] 步骤4：将144mg的在 先前 步骤 中得 到的 5-[4-(6-氟-1H- 苯并 咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲腈溶解于1.5ml二甲基亚砜和3.7ml乙醇中，然后依次加入0.56ml的1N氢氧化钠水溶液和0.51ml的30％过氧化氢水溶液。 在环境温度搅拌40分钟后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯。 水相用25ml乙酸乙酯反萃取两次。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法在10g二氧化硅上纯化后，用二氯甲烷和甲醇(95/5，体积)的混合物进行洗脱，得到80.6mg的5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-3-(4-反-羟基环己基氨基)吡啶-2-羧酰胺，为米黄色粉末的形式，其表征如下： [1671] -1H NMR图谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.36(m，4H)1.71-1.86(m，2H)1.94-2.07(m，2H)3.38-3.53(m，2H)4.49(d，J ＝ 3.9Hz，1H)7.10-7.19(m， 1H)7.22(t，J ＝ 7.6Hz，1H)7.42(d，J ＝ 8.1Hz，1H)7.48(t，J ＝ 7.7Hz， 1H)7.51-7.60(m，4H)7.62(t，J＝7.7Hz，1H)7.66-7.71(m，1H)7.73(宽s，1H)7.96(d，J＝2.0Hz，1H)8.13(宽s，1H)8.71(d，J＝8.3Hz，1H)8.75(d，J＝7.8Hz，1H)13.09(宽s，1H)。 [1672] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保 留时间Tr(分钟)＝0.84；m/z＝535[M+H]+；m/z＝533[M-H]-。 [1673] 实施例144：4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(外-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基)苯甲酰胺的合成 [1674] [1675] 步骤1：外N-苄基氧基羰基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺是通过实施根据P.Spurr等人的WO 2008/0154043的合成外N-乙氧基羰基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺中记载的方法而制备，其中在Curtius反应期间乙醇替代为苄醇用于最终步骤。由此得到3.21g的外N-苄基氧基羰基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺，为深黄色浓稠油状物的形式，其表征如下： [1676] 质谱图谱(LC/MS；方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.42；MH+＝248+。 [1677] 步骤2：将3.81g的外N-苄基氧基羰基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基胺、0.82g的钯/炭(10％)和40ml乙醇依次引入反应釜中，然后反应介质在2巴在25℃搅拌氢化16小时。混合物接着用Clarcel过滤，固体用乙醇洗涤。将滤液加压浓缩至干，得到的粗残余物通过色谱法在30g硅胶柱(15-40μm)上纯化，用氯仿、甲醇和28％氨水(55/6/1，体积)的混合物以40ml/min的流速进行洗脱。 由此得到647mg的2-外-7-氧杂双环[2.2.1]庚胺，为黄色液体形式，其表征如下： [1678] 质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝0.11；MH+＝114+。 [1679] 步 骤3：将 210mg的 根 据 实 施 例 32步 骤1得 到 的 2-氟-4-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]苄腈、2.1ml二甲基亚砜、211mg碳酸钾和460mg的在先前步骤中得到的2-外-7-氧杂双环[2.2.1]庚胺依次引入5ml微波反应器中。 在环境温度搅拌后1分钟，将反应介质在微波辐射中在115℃搅拌加热90分钟。冷却后，依次加入5ml乙醇、0.97ml的1M氢氧化钠和0.93ml的30％过氧化氢水溶液，将混合物在环境温度搅拌5分钟。 然后加入20ml的蒸馏水，混合物用25ml乙酸乙酯萃取3次。 合并的有机相用洗涤饱和氯化钠溶液，经硫酸镁干燥，并真空浓缩至干。 得到的粗残余物通过色谱法在70g硅胶柱(15-40μm)上纯化，用二氯甲烷和乙醇(97/3，体积)的混合物，然后用氯仿、甲醇和28％氨水(12/3/0.5，体积)的混合物以50ml/min的流速进行洗脱。由此得到250mg的黄色液体，所述液体通过色谱法在25g硅胶柱(15-40μm)上再次纯化，用二氯甲烷和乙醇(97/3，体积)的混合物以20ml/min的流速进行洗脱。 得到的产物用4ml二异丙醚研磨，过滤，旋转干燥，然后在烘箱中真空干燥(40℃，20m巴)2小时。 由此得到189mg的4-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(外-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基)苯甲酰胺，为浅黄色粉末的形式，其表征如下： [1680] -1H NMR图谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.31-1.59(m，5H)2.04(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H)3.64(td，J＝7.1，2.9Hz，1H)4.40(d，J＝4.6Hz，1H)4.60(t，J＝4.5Hz，1H)6.81(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)6.85(d，J＝1.7Hz，1H)7.03(t，J＝7.6Hz， 1H)7.25(d，J＝8.1Hz，1H)7.30(dd，J＝6.1，2.0Hz，1H)7.33(宽s，1H)7.41(t，J＝ 8.1Hz，1H)7.50(d，J＝8.1Hz，1H)7.54-7.64(m，2H)7.73(t，J＝7.5Hz，1H)7.89(ddd，J＝8.3，7.0，1.3Hz，1H)7.93(d，J＝8.3Hz，1H)8.00(宽s，1H)8.14(d，J＝7.6Hz， 1H)8.19(d，J＝8.3Hz，1H)8.45(d，J＝7.3Hz，1H)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)9.16(d，J＝2.0Hz，1H)。 [1681] -质谱图谱(LC/MS；方法A)：保留时间Tr(分钟)＝1.12；MH+＝525+。 [1682] 实施例145：5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-羧酰胺的合成 [1683] [1684] 5-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-羧酰胺通过实施如实施例143中的方法得到，但是使用根据实施例3步骤1得到的9H-咔唑-4-羧酸甲基酯和根据实施例132步骤1根据以下方案得到的5-氟-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲腈： [1685] [1686] 实 施 例146：4-(1，2，2，6，6-五 甲 基 哌 啶 -4-基 氨 基)-2-[4-( 喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-5-羧酰胺的合成 [1687] [1688] 4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)-2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-5-羧酰胺通过实施如实施例142中的方法得到，但是使用根据实施例2步骤1得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑和1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-胺和4，6二氯烟酰胺，根据以下方案得到： [1689] [1690] 实施例147：4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-5-羧酰胺的合成 [1691] [1692] 4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-[4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑-9-基]吡啶-5-羧酰胺通过实施如实施例142中的方法得到，但是使用根据实施例2步骤1得到的4-(喹啉-3-基)-9H-咔唑和1-氨基-2-甲基丙-2-醇和4，6二氯烟酰胺，根据以下方案得到： [1693] [1694] 实 施 例 148：2-[(8- 甲 基 -8- 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 氨基]-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺的合成 [1695] [1696] 2-[(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氨基]-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-咔唑-9-基]苯甲酰胺通过实施如实施例3步骤3中的方法得到，但是使用根据实施例3步骤2得到的2-氟-4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)咔唑-9-基]苄腈和(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)胺，根据以下方案得到： [1697] [1698] 实施例149：药物组合物： [1699] 根据下列配方制备片剂： [1700] 实施例12的产物 0.2g [1701] 赋形剂使片剂的总重为 1g [1702] (赋形剂：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。 [1703] 实施例150：药物组合物： [1704] 根据下列配方制备片剂： [1705] 实施例7的产物 0.2g [1706] 赋形剂使片剂的总重为 1g [1707] (赋形剂：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。 [1708] 本发明还包括所有的使用任何本发明式(I)产物所制备的药物组合物。 [1709] 在生物学上表征本发明的产物的生物学试验： [1710] 1)生物活性： [1711] 生物活性的化合物能够具体通过下文描述的“Hsp82/ATPase”试验进行评估： [1712] 采用孔雀绿(malachite green)方法定量分析通过Hsp82的ATPase活性在ATP水解过程中释放的无机磷酸盐。 在这种反应剂存在下，生成无机磷酸盐-钼酸盐-孔雀绿配合物，它在波长是620nm吸收。 [1713] 待评价产物在30μl反应体积中，在1μM Hsp82和250μM培养基(ATP)的存在下，在由50mM Hepes-NaOH(pH7.5)、1mM DTT、5mM MgCl2和50mM KCl组成的缓冲液中在37℃孵育60分钟。平行地，在相同的缓冲液中有1-40μM的无机磷酸盐。 然后通过添加60μl biomol绿反应剂(Tebu)揭示ATPase活性。 在室温下孵育20分钟后，使用酶标仪在620nm测量了不同孔的吸收率。 这时使用校正曲线计算出每个样品的无机磷酸盐浓度。 Hsp82的ATPase活性是以在60分钟内产生的无机磷酸盐浓度表示的。 不同试验产品的效果是以ATPase活性的抑制百分数表示的。 [1714] 通过应用涉及丙酮酸(pyruvate)激酶(PK)和乳酸(lactate)脱氢酶(LDH)的酶偶联系统，将因Hsp82的ATPase活性而生成的ADP用于研制另一种评价这种酶的酶活性的方法。 在动力学类的这种分光光度法中，PK催化由磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)生成ATP和丙酮酸，由HSP82产生ADP。 然后在NADH存在下，生成的丙酮酸，即LDH的培养基，转化成乳酸。 在这种情况下，通过在波长340nm的吸收率降低所测量的NADH浓度降低是与HSP82产生的ADP浓度成比例的。 [1715] 这些试验产品在100μl缓冲液的反应体积中进行孵育，该缓冲液是由100mM Hepes-NaOH(pH7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、150mM KCl、0.3mMNADH、2.5mMPEP和250μM ATP组成的。 这种混合物在添加3.77单位LDH和3.77单位PK之前在 37℃下预孵育30分钟。 添加不同浓度的待评价产品与浓度1μM的Hsp82可引发这种反应。 这时使用酶标仪，在37℃在波长340nm下连续测量Hsp82的酶活性。 通过测量在记录曲线起点的正切斜率得到该反应起始速度。 酶活性是以每分钟生成ADP的μM表示。 不同试验产品的效果是以ATPase活性的抑制百分数表示的，根据以下代码： [1716] A：IC50＜1μM [1717] B：1μM＜IC50＜10μM [1718] 2)细胞活性： [1719] 化合物的细胞活性能够具体通过如下描述的表型“SKBr3/HER2”细胞测试进行评估： [1720] SKBr3哺乳动物腺癌细胞，过表达Her2酪氨酸激酶受体，来源于ATCC(HTB-30)，并培养于McCoy’s 5A培养基中，补充以10％FBS和1％L-谷氨酰胺。 [1721] 将细胞种在12-孔板中，比例为125000细胞/孔，在1ml的完全培养基中。次日，产物以不同的浓度添加。 在培育24小时后，细胞胰酶化，用PBS洗涤，并用 100ng的抗-Her2抗体(偶联至PE(藻红蛋白)(BD 340552))在4℃在黑暗中培育30分钟。 由于Her2受体在细胞表面的表达产生的荧光然后使用FACS Calibur流式细胞器(Becton-Dickinson)读取。 Her2表达的百分比抑制表示为测试浓度的函数，通过非线性回归技术(XLfit，equation 205)拟合，从而测量每个产物的IC50值。 [1722] 这些产物的活性如下编码： [1723] A：IC50＜1μM [1724] B：1μM＜IC50＜10μM [1725] 下面的总结性表格给出了本发明代表性化合物的生化和细胞活性。 [1726] 结果列表 [1727] [1728] [1729] [1730] [1731] [1732] [1733] [1734] [1735] [1736] |
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