吡啶基吡咯衍生物 |
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| 申请号 | CN98813048.3 | 申请日 | 1998-11-13 | 公开(公告)号 | CN1285830A | 公开(公告)日 | 2001-02-28 |
| 申请人 | 三共株式会社; | 发明人 | 木村富美夫; 河原朗博; 中尾彰; 铃木启介; 牛山茂; 下里隆一; | ||||
| 摘要 | 目的:提供对炎性细胞因子的产生具有抑制作用的化合物。组成:具有通式(Ⅰ)的化合物、其药理学上可接受的盐及其衍 生物 ;其中A:单键、 氧 、硫、CO、SO、SO2、C(R9)(R10)[R9,R10:H、OH、卤素、烷基]、N(R11)、C=NOR11[R11∶H、烷基];D:单键、C(R12)(R13)[R12,R13:H、OH、卤素、烷基];R1:任选取代的吡啶基;R2:任选取代的苯基;R3:卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基;R4、R5、R6、R7、R8:H、烷基;k:0—3;和m:1、2。 | ||||||
| 权利要求 | 1．由下列式(Ⅰ)所代表的化合物及其药理学上可接受的盐或衍生 物： 其中， |
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| 说明书全文 | 技术领域本发明涉及用作药物的吡啶基吡咯衍生物。更具体讲，本发明涉 及对炎性细胞因子如白介素(IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF) 的产生具有抑制活性的吡啶基吡咯衍生物，上述衍生物可用作解热、 镇痛、抗炎药以及用作自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、骨疾病如 骨质疏松的治疗药物，或者用于治疗涉及上述细胞因子的疾病。 背景技术非甾族抗炎药(NSAID)经常被用于治疗各种炎性疾病和疼痛，这 是因为作为其主要药理学活性，它们具有解热、镇痛和抗炎活性，该 活性的机制是通过对环加氧酶的抑制作用从而抑制前列腺素(PG)的生 物合成。对于类风湿性关节炎的治疗，NSAID是针对疾病使用，免疫 调节剂(DMARD)是针对发病机理使用。 然而传统NSAID由于其作用机制而导致消化道功能方面的不良 反应如胃溃疡，所以在长时间的NSAID的连续给药中存在问题。到目 前为止DMARD还不能发挥明确稳定的作用。最近，人们已经发现由 免疫效应(担当)细胞所产生的统常称为细胞因子的活性物质。其中， 白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)等被称为炎性细胞因 子，人们已经阐明它们作为炎性介质的多方面的功能：激活花生四烯 酸代谢系统(它是PG的产生系统)、白细胞游走、急性期蛋白的诱导、 激活破骨细胞等。所以，人们期望抑制该类炎性细胞因子产生的药物 由于其作用机制不同于传统药物而成为新一代解热、镇痛和抗炎药， 或者为用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、骨疾病如骨质疏松以 及上述细胞因子参与作用的疾病的治疗药物。 作为对于上述炎性细胞因子的产生具有抑制活性的杂芳基化合 物，下述化合物，例如，具体公开于WO97/5878的说明书中。然而， 需要开发在药效、药物动力学和安全性方面优于它们的其它化合物： 本发明的公开 本发明者对能够抑制上述炎性细胞因子的产生的吡咯衍生物的 合成和药理学活性进行了多年深入细致的研究。结果发现，在吡咯环 上具有特殊取代基的吡啶基吡咯衍生物对于炎性细胞因子的产生具有 极佳的抑制活性，从而导致本发明的完成。 本发明涉及： (1)由下式(Ⅰ)所代表的化合物及其药理学上可接受的盐或衍生 物： 其中， A代表单键、氧原子、硫原子、羰基、-SO-、-SO2-、-C(R9)(R10)- (其中R9和R10为相同或不同的，分别独立代表氢原子、羟基、卤原 子或低级烷基)、-N(R11)-(其中R11代表氢原子或低级烷基)或 =C=NOR11(其中R11与上述定义相同)， D代表单键或-C(R12)(R13)-(其中R12和R13为相同或不同的，分 别独立代表氢原子、羟基、卤素原子或低级烷基)， R1代表未取代的吡啶基或由至少一个选自取代基α的基团取代的 吡啶基， R2代表未取代的苯基或由至少一个选自取代基α的基团取代的苯 基， R3代表卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤 代烷氧基； R4、R5、R6、R7和R8是相同或不同的，分别独立代表氢原子 或低级烷基， k为0-3的整数(当k为2或3时，多个R3基团可以是相同或不 同的)和 m为1或2。 取代基α： 卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧 基、低级烷硫基。 在上述化合物中，优选： (2)其中R1代表未取代的4-吡啶基或由至少一个选自取代基α的 基团取代的4-吡啶基的化合物， (3)其中R1代表未取代的4-吡啶基的化合物， (4)其中R2代表未取代的苯基或由选自取代基α的1-3个取代 基取代的苯基的化合物， (5)其中R2代表未取代的苯基或由选自下述取代基α1的1-3个 取代基取代的苯基的化合物， (6)其中R2代表未取代的苯基或由选自下述取代基α2的1-3个 取代基取代的苯基的化合物， (7)其中R3代表卤原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基 或C1-4卤代烷氧基的化合物， (8)其中R3代表氟原子、氯原子、甲基、甲氧基或二氟甲氧基的 化合物， (9)其中k为0的化合物， (10)其中R4代表氢原子或C1-4烷基的化合物， (11)其中R4代表氢原子、甲基或乙基的化合物， (12)其中R5、R6、R7和R8是相同或不同的并分别独立代表氢 原子或C1-4烷基的化合物， (13)其中R5、R6、R7和R8是相同或不同的并分别独立代表氢 原子或甲基的化合物， (14)其中R9和R10是相同或不同的并分别独立代表氢原子、羟 基、卤原子或C1-4烷基的化合物， (15)其中R9和R10是相同或不同的并分别独立代表氢原子、羟 基、氟原子、甲基或乙基的化合物， (16)其中R11代表氢原子或C1-4烷基的化合物， (17)其中R11代表氢原子、甲基或乙基的化合物， (18)其中A代表单键、氧原子、羰基、-SO-、-SO2-、-C(R9)(R10)-、 -N(R11)-或=C=NOR11的化合物， (19)其中A代表单键、氧原子、羰基、-SO2-、-C(R9)(R10)-、-N(R11)- 或=C=NOR11的化合物， (20)其中A代表单键、氧原子、羰基、-C(R9)(R10)-、-N(R11)-或 =C=NOR11的化合物，或 (21)其中A代表单键、氧原子、羰基、-C(R9)(R10)-或=C=NOR11的 化合物。 取代基α1： 卤原子、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧 基、C1-4烷硫基。 取代基α2： 氟原子、氯原子、二氟甲氧基。 另外，在上述化合物(Ⅰ)中，也优选包含自由选自下列九组的任何 组合的化合物：(2)和(3)，(4)-(6)，(7)和(8)，(9)，(10)和(11)，(12)和 (13)，(14)和(15)，(16)和(17)以及(18)-(21)。 本发明的另一个目的是提供药物(特别是预防或治疗炎性细胞因 子介导疾病的药物)，它包含作为活性成分的在选自上述(1)-(21)组中 任何一组中所述的化合物及其药理学上可接受的盐或衍生物。上述药 物的实例包括镇痛药、抗炎药、抗病毒药和用于预防或治疗下述疾病 的药物：类风湿性关节炎、变形性关节病、变应性病、哮喘、脓毒症、 牛皮癣、骨质疏松、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠 炎和Crohn’s病)、糖尿病、肾小球性肾炎或动脉硬化症，其中特别是 镇痛药、抗炎药和用于预防或治疗类风湿性关节炎、变形性关节病、 变应性病、脓毒症、牛皮癣、骨质疏松、溃疡性结肠炎、糖尿病或动 脉硬化症的药物。 在上述式(I)中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、 R12、R13和取代基α的定义中“低级烷基”指直链或支链C1-6烷基。 所述基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、2-己基、 3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁 基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基，其中优 选C1-4烷基，并且更优选甲基、乙基或丙基。 当R3代表低级烷基时，特别优选为甲基或乙基，其中最优选为甲 基。 当R5、R6、R7和/或R8代表低级烷基时，特别优选为甲基。 当R4、R9、R10、R11、R12、R13和/或取代基α代表低级烷基 时，特别优选为甲基或乙基。 在R3、R9、R10、R12、R13和取代基α的定义中，“卤原子” 指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其中优选氟原子或氯原子。当 R9或R10代表卤原子时，特别优选为氟原子。 在R3和取代基α的定义中，“低级卤代烷基”指被上述“卤原子” 取代的上述“低级烷基”，指直链或支链C1-6卤代烷基如三氟甲基、 三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、氯代甲基、 溴代甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴代乙基、2-氯代乙 基、2-氟代乙基、2，2-二溴代乙基、3-氟代丙基或4-氟代丁基，其中 优选C1-4卤代烷基如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、氟代甲基、氯 代甲基、溴代甲基、2-氟代乙基、3-氟代丙基和4-氟代丁基。 在R3和取代基α的定义中，“低级烷氧基”指氧原子与其连接的 上述“低级烷基”，指直链或支链C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙 氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、 2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙 氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、己氧基、2-己氧基、 3-己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲 基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧 基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基和 1，2，2-三甲基丙氧基，其中优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基。 在R3和取代基α的定义中，“低级卤代烷氧基”指氧原子与其连 接的上述“低级卤代烷基”，指直链或支链C1-6卤代烷氧基如氟代甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟代乙氧基、3-氟代丙氧基、4- 氟代丁氧基、2-氯代乙氧基和2-溴代乙氧基，其中优选C1-4卤代烷氧 基，更优选二氟甲氧基或三氟甲氧基，最优选二氟甲氧基。 在取代基α的定义中，“低级烷硫基”指硫原子与其连接的上述 “低级烷基”，指直链或支链C1-6烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、 异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、2-戊 硫基、3-戊硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1，1-二甲基丙硫 基、1，2-二甲基丙硫基、2，2-二甲基丙硫基、己硫基、2-己硫基、3- 己硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1，1-二甲基 丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、 2，3-二甲基丁硫基、3，3-二甲基丁硫基、1，1，2-三甲基丙硫基和1，2，2- 三甲基丙硫基，其中优选C1-4烷硫基，更优选甲硫基。 在通式(Ⅰ)中，当k为2或3时，多个R3可以是相同或不同的。优 选k为0、1或2，更优选k为0。 因为由式(Ⅰ)所代表的化合物根据需要可以转化为其盐，所以术语 “药理学上可接受的盐”即指所述盐。 所述盐的实例包括酸加成盐，例如与无机酸形成的盐：如盐酸 盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐，与有机酸形成的盐：如 甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、 富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。 本发明的化合物(Ⅰ)及其药理学上可接受的盐或衍生物也可以以溶 剂化物(如水合物)存在，本发明也包括这类盐。 当本发明的化合物(Ⅰ)分子内具有羟基和/或亚氨基时，可以通过利 用“通过化学方法如水解、氢解、电解或光解可除去的基团”或“通 过生物学方法如体内水解可除去的基团”保护上述基团将化合物(Ⅰ)转 化为衍生物。所以在定义中的“衍生物”指上述衍生物。 化合物是否为利用“通过化学方法如水解、氢解、电解或光解可 除去的基团”保护的衍生物可如下进行判断：将该化合物置于通常应 用于如水解、氢解、电解或光解反应的条件下。经预先设定的时间后， 对反应相进行研究，如果自反应相中可以测得原化合物或其药理学上 可接受的盐，则该研究的化合物可断定为所述衍生物。 化合物是否为利用“通过生物学方法如体内水解可除去的基团” 保护的衍生物可如下进行判断：将该化合物通过静脉注射给予受试动 物如小白鼠或大白鼠，然后对该动物的体液进行研究。如果自体液中 可以测得原化合物或其药理学上可接受的盐，则该研究的化合物可断 定为所述衍生物。 优选形成基于羟基的“衍生物”的基团实例包括“脂肪族酰基基 团”，例如烷基羰基基团像甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁 酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬基羰基、 癸基羰基、3-甲基壬基羰基、8-甲基壬基羰基、3-乙基辛基羰基、 3，7-二甲基辛基羰基、十一烷基羰基、十二烷基羰基、十三烷基羰基、 十四烷基羰基、十五烷基羰基、十六烷基羰基、1-甲基十五烷基羰基、 14-甲基十五烷基羰基、13，13-二甲基十四烷基羰基、十七烷基羰基、 15-甲基十六烷基羰基、十八烷基羰基、1-甲基十七烷基羰基、十九烷 基羰基、二十烷基羰基和二十一烷基羰基，卤代烷基羰基基团如氯代 乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基，低级烷氧基烷基羰 基基团如甲氧基乙酰基以及不饱和的烷基羰基基团如丙烯酰基、丙炔 酰基、2-甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰 基；“芳香族酰基基团”，例如，芳基羰基基团如苯甲酰基、α-萘甲 酰基和β-萘甲酰基，卤代芳基羰基基团如2-溴代苯甲酰基和4-氯代苯 甲酰基，低级烷基化的芳基羰基基团如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲 苯甲酰基，低级烷氧基化的芳基羰基基团如4-甲氧苯甲酰基，硝基化 的芳基羰基基团如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基，低级烷氧羰基 化的芳基羰基基团如2-(甲氧羰基)苯甲酰基以及芳基化的芳基羰基基 团如4-苯基苯甲酰基；“四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基”如四氢吡喃 -2-基、3-溴代四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢硫代吡喃 -2-基和4-甲氧基四氢硫代吡喃-4-基；“四氢呋喃基或四氢硫代呋喃 基”如四氢呋喃-2-基和四氢硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，例如，三 (低级烷基)甲硅烷基如三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲 硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基 甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基，和由1-2个芳基取代的三(低级烷基) 甲硅烷基如二苯基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲 硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；“烷氧基甲基基团”，例如，低级 烷氧基甲基基团如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲 基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基，低级 烷氧基化的烷氧基甲基如2-甲氧基乙氧基-甲基和低级卤代烷氧基甲 基如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯代乙氧基)甲基；“取代的乙基基 团”，例如，低级烷氧基化的乙基基团如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基) 乙基，和卤代乙基基团如2，2，2-三氯乙基；“芳烷基基团”，例如，被 1-3个芳基取代的低级烷基基团如苯甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲 基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基，和 被1-3个芳基(每一个芳基都有一个被低级烷基、低级烷氧基、硝基、 卤素或氰基取代的芳环)取代的低级烷基基团如4-甲基苯甲基、2，4，6- 三甲基苯甲基、3，4，5-三甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯 基二苯基甲基、2-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氯代苯甲基、4-溴 代苯甲基和4-氰基苯甲基；“烷氧基羰基基团”，例如，低级烷氧基 羰基基团如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲 丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和异丁氧基羰基，和被卤素或三(低级烷基) 甲硅烷基取代的低级烷氧基羰基基团如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三 甲基甲硅烷基乙氧基羰基；“链烯氧基羰基基团”如乙烯氧基羰基和 烯丙氧基羰基；也可以具有被1-2个低级烷氧基或硝基取代的芳环 的“芳烷氧基羰基基团”如苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、 3，4-二甲氧基-苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基和4-硝基苯甲氧基 羰基；1-(酰氧基)“低级烷基基团”，例如，1-(“脂肪酰基”氧基) “低级烷基”如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基 甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲 基异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙 基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰 氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、 1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基 丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙 酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁 基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰 氧基戊基和1-新戊酰氧基己基，1-(“环烷基”羰基氧基)“低级烷基 基团”如环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基、1-环戊基羰基 氧基乙基、1-环己基羰基氧基乙基、1-环戊基羰基氧基丙基、1-环己 基羰基氧基丙基、1-环戊基羰基氧基丁基和1-环己基羰基氧基丁基， 和1-(“芳族酰基”氧基)“低级烷基基团”如苯甲酰氧基甲基；“羰 基氧基烷基基团”，例如，(低级烷氧基羰基氧基)烷基基团如甲氧基 羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧 基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基甲基、戊 氧基羰基氧基甲基、己氧基羰基氧基甲基、环已氧基羰基氧基甲基、 环己氧基羰基氧基(环己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧 基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基) 乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔 丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊氧基羰基氧基)乙基、1-(己氧基羰基氧 基)乙基、1-(环戊氧基羰基氧基)乙基、1-(环戊氧基羰基氧基)丙基、 1-(环己氧基羰基氧基)丙基、1-(环戊氧基羰基氧基)丁基、1-(环己氧 基羰基氧基)丁基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基) 丙基、2-(甲氧基羰基氧基)乙基、2-(乙氧基羰基氧基)乙基、2-(丙氧 基羰基氧基)乙基、2-(异丙氧基羰基氧基)乙基、2-(丁氧基羰基氧基) 乙基、2-(异丁氧基羰基氧基)乙基、2-(戊氧基羰基氧基)乙基、2-(己 氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基) 丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(异丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁 氧基羰基氧基)丙基、1-(异丁氧基羰基氧基)丙基、1-(戊氧基羰基氧 基)丙基、1-(己氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙 氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基羰基氧基)丁基、1-(异丙氧基羰基氧 基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(异丁氧基羰基氧基)丁基、1- (甲氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧 基)己基和1-(乙氧基羰基氧基)己基，以及氧代间二氧杂环戊烯基 (oxodioxolenyl)甲基基团如(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲 基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧 基苯基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟代苯基)-2-氧 代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯代苯基)-2-氧代-1，3-间二氧 杂环戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-甲基 -2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂 环戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5- 异丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-间 二氧杂环戊烯-4-基)甲基；“2-苯并[c]呋喃酮基基团”如2-苯并[c]呋 喃酮基、二甲基-2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基；“琥 珀酸的半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”；“氨基酸等的酯形成残基”； 氨基甲酰基基团；“由1-2个低级烷基取代的氨基甲酰基基团”如 甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲 酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔 丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和二丙基氨 基甲酰基；和“1-(酰氧基)烷氧基羰基基团”如新戊酰氧基甲氧基羰 基；其中优选上述“脂肪族酰基基团”，更优选C1-10脂肪酰基，最优 选C1-4脂肪酰基。 优选的形成基于亚氨基的“衍生物”的基团的实例包括上述“烷 基羰基基团”(优选C1-5烷基羰基)；C1-4烷基磺酰基如甲基磺酰基、乙 基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、 仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基；C6-10芳基磺酰基如苯磺酰基、1-萘磺 酰基和2-萘磺酰基；氨基甲酰基；上述“由1-2个低级烷基取代的 氨基甲酰基”；上述“低级烷氧基羰基”；上述“芳烷氧基羰基”； 上述“羰基氧基烷基”(优选，上述1-(“脂族酰基”氧基)“低级烷基”、 上述(低级烷氧基羰基氧基)烷基和上述氧代间二氧杂环戊烯基甲基)； 和上述“2-苯并[c]呋喃酮基”。更优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲 基磺酰基、乙基磺酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、 乙氧基羰基、丙氧基羰基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基 甲基、新戊酰氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、 丙氧基羰基氧基甲基或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲 基，其中特别优选乙酰基、丙酰基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧 基羰基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基 甲基或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基。 根据本发明的化合物(Ⅰ)有时具有不对称中心，在此情况下，存在 光学异构体(R-形式、S-形式)。而本发明也包括它们。 优选的本发明的吡啶基吡咯衍生物的具体实施例包括在下述表 格中所示的化合物。 表1 化合物编号 R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 1-1 Ph - H 1 H H H H 1-2 Ph - H 1 Me H H H 1-3 Ph - H 1 H H Me H 1-4 Ph - H 1 Me H Me H 1-5 Ph - H 1 Me Me H H 1-6 Ph - H 1 H H Me Me 1-7 Ph - H 1 H H Et H 1-8 Ph - H 1 H H Pr H 1-9 Ph - H 1 H H Bu H 1-10 Ph 2-F H 1 H H H H 1-11 Ph 5-F H 1 H H H H 1-12 Ph 6-F H 1 H H H H 1-13 Ph - Me 1 H H H H 1-14 Ph - Et 1 H H H H 1-15 Ph - Pr 1 H H H H 1-16 Ph - Bu 1 H H H H 1-17 4-F-Ph - H 1 H H H H 1-18 4-F-Ph - H 1 Me H H H 1-19 4-F-Ph - H 1 H H Me H 1-20 4-F-Ph - H 1 Me H Me H 1-21 4-F-Ph - H 1 Me Me H H 1-22 4-F-Ph - H 1 H H Me Me 1-23 4-F-Ph - H 1 H H Et H 1-24 4-F-Ph - H 1 H H Pr H 1-25 4-F-Ph - H 1 H H Bu H 1-26 4-F-Ph 2-F H 1 H H H H 1-27 4-F-Ph 5-F H 1 H H H H 1-28 4-F-Ph 6-F H 1 H H H H 1-29 4-F-Ph - Me 1 H H H H 1-30 4-F-Ph - Et 1 H H H H 1-31 4-F-Ph - Pr 1 H H H H 1-32 4-F-Ph - Bu 1 H H H H 1-33 4-F-Ph 5-Cl H 1 H H H H 1-34 4-F-Ph 5-Me H 1 H H H H 1-35 4-F-Ph 5-OMe H 1 H H H H 1-36 4-F-Ph 5-OCHF2 H 1 H H H H 1-37 3-F-Ph - H 1 H H H H 1-38 3-F-Ph - H 1 Me H H H 1-39 3-F-Ph - H 1 H H Me H 1-40 3-F-Ph - H 1 Me H Me H 1-41 3-F-Ph - H 1 Me Me H H 1-42 3-F-Ph - H 1 H H Me Me 1-43 3-F-Ph - H 1 H H Et H 1-44 3-F-Ph - H 1 H H Pr H 1-45 3-F-Ph - H 1 H H Bu H 1-46 3-F-Ph 2-F H 1 H H H H 1-47 3-F-Ph 5-F H 1 H H H H 1-48 3-F-Ph 6-F H 1 H H H H 1-49 3-F-Ph - Me 1 H H H H 1-50 3-F-Ph - Et 1 H H H H 1-51 3-F-Ph - Pr 1 H H H H 1-52 3-F-Ph - Bu 1 H H H H 1-53 3-Cl-Ph - H 1 H H H H 1-54 3-Cl-Ph - H 1 Me H H H 1-55 3-Cl-Ph - H 1 H H Me H 1-56 3-Cl-Ph - H 1 Me H Me H 1-57 3-Cl-Ph - H 1 Me Me H H 1-58 3-Cl-Ph - H 1 H H Me Me 1-59 3-Cl-Ph - H 1 H H Et H 1-60 3-Cl-Ph - H 1 H H Pr H 1-61 3-Cl-Ph - H 1 H H Bu H 1-62 3-Cl-Ph 2-F H 1 H H H H 1-63 3-Cl-Ph 5-F H 1 H H H H 1-64 3-Cl-Ph 6-F H 1 H H H H 1-65 3-Cl-Ph - Me 1 H H H H 1-66 3-Cl-Ph - Et 1 H H H H 1-67 3-Cl-Ph - Pr 1 H H H H 1-68 3-Cl-Ph - Bu 1 H H H H 1-69 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H 1-70 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H H H 1-71 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Me H 1-72 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H Me H 1-73 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me Me H H 1-74 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Me Me 1-75 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Et H 1-76 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Pr H 1-77 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Bu H 1-78 3-Cl-4-F-Ph 2-F H 1 H H H H 1-79 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 1 H H H H 1-80 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H 1-81 3,4-二F-Ph - H 1 H H Me Me 1-82 3,4-二F-Ph - H 1 Me H H H 1-83 3,4-二F-Ph - H 1 H H Me H 1-84 3,4-二F-Ph - H 1 Me Me H H 1-85 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H 1-86 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H H H 1-87 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Me H 1-88 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H Me H 1-89 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me Me H H 1-90 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Me Me 1-91 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Et H 1-92 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Pr H 1-93 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Bu H 1-94 3,4,5-三F-Ph 2-F H 1 H H H H 1-95 3,4,5-三F-Ph 5-F H 1 H H H H 1-96 3,4,5-三F-Ph 6-F H 1 H H H H 1-97 3,4,5-三F-Ph - Me 1 H H H H 1-98 3,4,5-三F-Ph - Et 1 H H H H 1-99 3,4,5-三F-Ph - Pr 1 H H H H 1-100 3,4,5-三F-Ph - Bu 1 H H H H 1-101 Ph - H 2 H H H H 1-102 Ph - H 2 Me H H H 1-103 Ph - H 2 H H Me H 1-104 Ph - H 2 Me H Me H 1-105 Ph - H 2 Me Me H H 1-106 Ph - H 2 H H Me Me 1-107 Ph - H 2 H H Et H 1-108 Ph - H 2 H H Pr H 1-109 Ph - H 2 H H Bu H 1-110 Ph 2-F H 2 H H H H 1-111 Ph 5-F H 2 H H H H 1-112 Ph 6-F H 2 H H H H 1-113 Ph - Me 2 H H H H 1-114 Ph - Et 2 H H H H 1-115 Ph - Pr 2 H H H H 1-116 Ph - Bu 2 H H H H 1-117 4-F-Ph - H 2 H H H H 1-118 4-F-Ph - H 2 Me H H H 1-119 4-F-Ph - H 2 H H Me H 1-120 4-F-Ph - H 2 Me H Me H 1-121 4-F-Ph - H 2 Me Me H H 1-122 4-F-Ph - H 2 H H Me Me 1-123 4-F-Ph - H 2 H H Et H 1-124 4-F-Ph - H 2 H H Pr H 1-125 4-F-Ph - H 2 H H Bu H 1-126 4-F-Ph 2-F H 2 H H H H 1-127 4-F-Ph 5-F H 2 H H H H 1-128 4-F-Ph 6-F H 2 H H H H 1-129 4-F-Ph - Me 2 H H H H 1-130 4-F-Ph - Et 2 H H H H 1-131 4-F-Ph - Pr 2 H H H H 1-132 4-F-Ph - Bu 2 H H H H 1-133 4-F-Ph 5-Cl H 2 H H H H 1-134 4-F-Ph 5-Me H 2 H H H H 1-135 4-F-Ph 5-OMe H 2 H H H H 1-136 4-F-Ph 5-OCHF2 H 2 H H H H 1-137 3-F-Ph - H 2 H H H H 1-138 3-F-Ph - H 2 Me H H H 1-139 3-F-Ph - H 2 H H Me H 1-140 3-F-Ph - H 2 Me H Me H 1-141 3-F-Ph - H 2 Me Me H H 1-142 3-F-Ph - H 2 H H Me Me 1-143 3-F-Ph - H 2 H H Et H 1-144 3-F-Ph - H 2 H H Pr H 1-145 3-F-Ph - H 2 H H Bu H 1-146 3-F-Ph 2-F H 2 H H H H 1-147 3-F-Ph 5-F H 2 H H H H 1-148 3-F-Ph 6-F H 2 H H H H 1-149 3-F-Ph - Me 2 H H H H 1-150 3-F-Ph - Et 2 H H H H 1-151 3-F-Ph - Pr 2 H H H H 1-152 3-F-Ph - Bu 2 H H H H 1-153 3-Cl-Ph - H 2 H H H H 1-154 3-Cl-Ph - H 2 Me H H H 1-155 3-Cl-Ph - H 2 H H Me H 1-156 3-Cl-Ph - H 2 Me H Me H 1-157 3-Cl-Ph - H 2 Me Me H H 1-158 3-Cl-Ph - H 2 H H Me Me 1-159 3-Cl-Ph - H 2 H H Et H 1-160 3-Cl-Ph - H 2 H H Pr H 1-161 3-Cl-Ph - H 2 H H Bu H 1-162 3-Cl-Ph 2-F H 2 H H H H 1-163 3-Cl-Ph 5-F H 2 H H H H 1-164 3-Cl-Ph 6-F H 2 H H H H 1-165 3-Cl-Ph - Me 2 H H H H 1-166 3-Cl-Ph - Et 2 H H H H 1-167 3-Cl-Ph - Pr 2 H H H H 1-168 3-Cl-Ph - Bu 2 H H H H 1-169 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H 1-170 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H H H 1-171 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me H 1-172 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H Me H 1-173 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me Me H H 1-174 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me Me 1-175 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Et H 1-176 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Pr H 1-177 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Bu H 1-178 3-Cl-4-F-Ph 2-F H 2 H H H H 1-179 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 2 H H H H 1-180 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H 1-181 3,4-二F-Ph - H 2 H H Me Me 1-182 3,4-二F-Ph - H 2 Me H H H 1-183 3,4-二F-Ph - H 2 H H Me H 1-184 3,4-二F-Ph - H 2 Me Me H H 1-185 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H 1-186 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H H H 1-187 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me H 1-188 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H Me H 1-189 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me Me H H 1-190 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me Me 1-191 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Et H 1-192 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Pr H 1-193 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Bu H 1-194 3,4,5-三F-Ph 2-F H 2 H H H H 1-195 3,4,5-三F-Ph 5-F H 2 H H H H 1-196 3,4,5-三F-Ph 6-F H 2 H H H H 1-197 3,4,5-三F-Ph - Me 2 H H H H 1-198 3,4,5-三F-Ph - Et 2 H H H H 1-199 3,4,5-三F-Ph - Pr 2 H H H H 1-200 3,4,5-三F-Ph - Bu 2 H H H H 表2 化合物编号 R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 R9 R10 2-1 Ph - H 1 H H H H H H 2-2 Ph - H 1 Me H H H H H 2-3 Ph - H 1 H H H H Me H 2-4 Ph - H 1 H H H H Me Me 2-5 Ph 2-F H 1 H H H H H H 2-6 Ph 5-F H 1 H H H H H H 2-7 Ph 6-F H 1 H H H H H H 2-8 Ph - Me 1 H H H H H H 2-9 Ph - Et 1 H H H H H H 2-10 Ph - Pr 1 H H H H H H 2-11 Ph - H 1 H H H H F H 2-12 Ph - H 1 H H H H Et H 2-13 Ph - H 1 H H H H Pr H 2-14 Ph - H 1 H H H H OH H 2-15 Ph - H 1 H H H H OH Me 2-16 Ph - H 1 H H H H OH Et 2-17 Ph - H 1 H H H H OH Pr 2-18 Ph - H 1 H H H H OH i-Pr 2-19 Ph - H 1 H H H H OH Bu 2-20 4-F-Ph - H 1 H H H H H H 2-21 4-F-Ph - H 1 Me H H H H H 2-22 4-F-Ph - H 1 H H H H Me H 2-23 4-F-Ph - H 1 H H H H Me Me 2-24 4-F-Ph - H 1 H H Me Me H H 2-25 4-F-Ph 5-F H 1 H H H H H H 2-26 4-F-Ph - H 1 Me Me H H H H 2-27 4-F-Ph - Me 1 H H H H H H 2-28 4-F-Ph - Et 1 H H H H H H 2-29 4-F-Ph - H 1 H H H H F F 2-30 4-F-Ph - H 1 H H H H F H 2-31 4-F-Ph - H 1 H H H H Et H 2-32 4-F-Ph - H 1 H H H H Pr H 2-33 4-F-Ph - H 1 H H H H OH H 2-34 4-F-Ph - H 1 H H H H OH Me 2-35 4-F-Ph - H 1 H H H H OH Et 2-36 4-F-Ph - H 1 H H H H OH Pr 2-37 4-F-Ph - H 1 H H H H OH i-Pr 2-38 4-F-Ph - H 1 H H H H OH Bu 2-39 4-F-Ph 5-Cl H 1 H H H H H H 2-40 4-F-Ph 5-Me H 1 H H H H H H 2-41 4-F-Ph 5-OMe H 1 H H H H H H 2-42 3-F-Ph - H 1 H H H H H H 2-43 3-F-Ph - H 1 Me H H H H H 2-44 3-F-Ph - H 1 H H H H Me H 2-45 3-F-Ph - H 1 H H H H Me Me 2-46 3-F-Ph 2-F H 1 H H H H H H 2-47 3-F-Ph 5-F H 1 H H H H H H 2-48 3-F-Ph 6-F H 1 H H H H H H 2-49 3-F-Ph - Me 1 H H H H H H 2-50 3-F-Ph - Et 1 H H H H H H 2-51 3-F-Ph - Pr 1 H H H H H H 2-52 3-F-Ph - H 1 H H H H F H 2-53 3-F-Ph - H 1 H H H H Et H 2-54 3-F-Ph - H 1 H H H H Pr H 2-55 3-F-Ph - H 1 H H H H OH H 2-56 3-F-Ph - H 1 H H H H OH Me 2-57 3-Cl-Ph - H 1 H H H H H H 2-58 3-Cl-Ph - H 1 Me H H H H H 2-59 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Me H 2-60 3-C1-Ph - H 1 H H H H Me Me 2-61 3-Cl-Ph 2-F H 1 H H H H H H 2-62 3-Cl-Ph 5-F H 1 H H H H H H 2-63 3-Cl-Ph 6-F H 1 H H H H H H 2-64 3-Cl-Ph - Me 1 H H H H H H 2-65 3-Cl-Ph - Et 1 H H H H H H 2-66 3-Cl-Ph - Pr 1 H H H H H H 2-67 3-Cl-Ph - H 1 H H H H F H 2-68 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Et H 2-69 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Pr H 2-70 3-Cl-Ph - H 1 H H H H OH H 2-71 3-Cl-Ph - H 1 H H H H OH Me 2-72 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H H H 2-73 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H H H H H 2-74 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Me H 2-75 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Me Me 2-76 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H F H 2-77 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 1 H H H H H H 2-78 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H H H 2-79 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H Me Me 2-80 3,4-二F-Ph - H 1 Me H H H H H 2-81 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H Me H 2-82 3,4-二F-Ph - H 1 Me Me H H H H 2-83 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H Et H 2-84 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H F H 2-85 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H OH H 2-86 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H OH H 2-87 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H H H 2-88 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H H H H H 2-89 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Me H 2-90 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Me Me 2-91 3,4,5-三F-Ph 2-F H 1 H H H H H H 2-92 3,4,5-三F-Ph 5-F H 1 H H H H H H 2-93 3,4,5-三F-Ph 6-F H 1 H H H H H H 2-94 3,4,5-三F-Ph - Me 1 H H H H H H 2-95 3,4,5-三F-Ph - Et 1 H H H H H H 2-96 3,4,5-三F-Ph - Pr 1 H H H H H H 2-97 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H F H 2-98 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Et H 2-99 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Pr H 2-100 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H OH H 2-101 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H OH H 2-102 Ph - H 2 H H H H H H 2-103 Ph - H 2 Me H H H H H 2-104 Ph - H 2 H H H H Me H 2-105 Ph - H 2 H H H H Me Me 2-106 Ph 2-F H 2 H H H H H H 2-107 Ph 5-F H 2 H H H H H H 2-108 Ph 6-F H 2 H H H H H H 2-109 Ph - Me 2 H H H H H H 2-110 Ph - Et 2 H H H H H H 2-111 Ph - Pr 2 H H H H H H 2-112 Ph - H 2 H H H H F H 2-113 Ph - H 2 H H H H Et H 2-114 Ph - H 2 H H H H Pr H 2-115 Ph - H 2 H H H H OH Me 2-116 Ph - H 2 H H H H OH Me 2-117 4-F-Ph - H 2 H H H H H H 2-118 4-F-Ph - H 2 Me H H H H H 2-119 4-F-Ph - H 2 H H H H Me H 2-120 4-F-Ph - H 2 H H H H Me Me 2-121 4-F-Ph - H 2 H H Me Me H H 2-122 4-F-Ph 5-F H 2 H H H H H H 2-123 4-F-Ph - H 2 Me Me H H H H 2-124 4-F-Ph - Me 2 H H H H H H 2-125 4-F-Ph - Et 2 H H H H H H 2-126 4-F-Ph - Pr 2 H H H H H H 2-127 4-F-Ph - H 2 H H H H F H 2-128 4-F-Ph - H 2 H H H H Et H 2-129 4-F-Ph - H 2 H H H H Pr H 2-130 4-F-Ph - H 2 H H H H OH H 2-131 4-F-Ph - H 2 H H H H OH Me 2-132 4-F-Ph - H 2 H H H H OH Et 2-133 4-F-Ph - H 2 H H H H OH Pr 2-134 4-F-Ph - H 2 H H H H OH i-Pr 2-135 4-F-Ph - H 2 H H H H OH Bu 2-136 4-F-Ph 5-Cl H 2 H H H H H H 2-137 4-F-Ph 5-Me H 2 H H H H H H 2-138 4-F-Ph 5-OMe H 2 H H H H H H 2-139 3-F-Ph - H 2 H H H H H H 2-140 3-F-Ph - H 2 Me H H H H H 2-141 3-F-Ph - H 2 H H H H Me H 2-142 3-F-Ph - H 2 H H H H Me Me 2-143 3-F-Ph 2-F H 2 H H H H H H 2-144 3-F-Ph 5-F H 2 H H H H H H 2-145 3-F-Ph 6-F H 2 H H H H H H 2-146 3-F-Ph - Me 2 H H H H H H 2-147 3-F-Ph - Et 2 H H H H H H 2-148 3-F-Ph - Pr 2 H H H H H H 2-149 3-F-Ph - H 2 H H H H F H 2-150 3-F-Ph - H 2 H H H H Et H 2-151 3-F-Ph - H 2 H H H H Pr H 2-152 3-F-Ph - H 2 H H H H OH H 2-153 3-F-Ph - H 2 H H H H OH Me 2-154 3-Cl-Ph - H 2 H H H H H H 2-155 3-Cl-Ph - H 2 Me H H H H H 2-156 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Me H 2-157 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Me Me 2-158 3-Cl-Ph 2-F H 2 H H H H H H 2-159 3-Cl-Ph 5-F H 2 H H H H H H 2-160 3-Cl-Ph 6-F H 2 H H H H H H 2-161 3-Cl-Ph - Me 2 H H H H H H 2-162 3-Cl-Ph - Et 2 H H H H H H 2-163 3-Cl-Ph - Pr 2 H H H H H H 2-164 3-Cl-Ph - H 2 H H H H F H 2-165 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Et H 2-166 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Pr H 2-167 3-Cl-Ph - H 2 H H H H OH H 2-168 3-Cl-Ph - H 2 H H H H OH Me 2-169 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H H H 2-170 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H H H H H 2-171 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Me H 2-172 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Me Me 2-173 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H F H 2-174 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 2 H H H H H H 2-175 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H H H 2-176 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H Me Me 2-177 3,4-二F-Ph - H 2 Me H H H H H 2-178 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H Me H 2-179 3,4-二F-Ph - H 2 Me Me H H H H 2-180 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H Et H 2-181 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H F H 2-182 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H OH H 2-183 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H OH Me 2-184 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H H H 2-185 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H H H H H 2-186 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Me H 2-187 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Me Me 2-188 3,4,5-三F-Ph 2-F H 2 H H H H H H 2-189 3,4,5-三F-Ph 5-F H 2 H H H H H H 2-190 3,4,5-三F-Ph 6-F H 2 H H H H H H 2-191 3,4,5-三F-Ph - Me 2 H H H H H H 2-192 3,4,5-三F-Ph - Et 2 H H H H H H 2-193 3,4,5-三F-Ph - Pr 2 H H H H H H 2-194 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H F H 2-195 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Et H 2-196 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Pr H 2-197 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H OH H 2-198 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H OH Me 表3 化合物编号 R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 3-1 Ph - H 1 H H H H 3-2 Ph - H 1 Me H H H 3-3 Ph - H 1 H H Me H 3-4 Ph - H 1 Me H Me H 3-5 Ph - H 1 Me Me H H 3-6 Ph - H 1 H H Me Me 3-7 Ph - H 1 H H Et H 3-8 Ph - H 1 H H Pr H 3-9 Ph - H 1 H H Bu H 3-10 Ph 2-F H 1 H H H H 3-11 Ph 5-F H 1 H H H H 3-12 Ph 6-F H 1 H H H H 3-13 Ph - Me 1 H H H H 3-14 Ph - Et 1 H H H H 3-15 Ph - Pr 1 H H H H 3-16 Ph - Bu 1 H H H H 3-17 4-F-Ph - H 1 H H H H 3-18 4-F-Ph - H 1 Me H H H 3-19 4-F-Ph - H 1 H H Me H 3-20 4-F-Ph - H 1 Me H Me H 3-21 4-F-Ph - H 1 Me Me H H 3-22 4-F-Ph - H 1 H H Me Me 3-23 4-F-Ph - H 1 H H Et H 3-24 4-F-Ph - H 1 H H Pr H 3-25 4-F-Ph - H 1 H H Bu H 3-26 4-F-Ph 2-F H 1 H H H H 3-27 4-F-Ph 5-F H 1 H H H H 3-28 4-F-Ph 6-F H 1 H H H H 3-29 4-F-Ph - Me 1 H H H H 3-30 4-F-Ph - Et 1 H H H H 3-31 4-F-Ph - Pr 1 H H H H 3-32 4-F-Ph - Bu 1 H H H H 3-33 4-F-Ph 5-Cl H 1 H H H H 3-34 4-F-Ph 5-Me H 1 H H H H 3-35 4-F-Ph 5-OMe H 1 H H H H 3-36 3-F-Ph - H 1 H H H H 3-37 3-F-Ph - H 1 Me H H H 3-38 3-F-Ph - H 1 H H Me H 3-39 3-F-Ph - H 1 Me H Me H 3-40 3-F-Ph - H 1 Me Me H H 3-41 3-F-Ph - H 1 H H Me Me 3-42 3-F-Ph - H 1 H H Et H 3-43 3-F-Ph - H 1 H H Pr H 3-44 3-F-Ph - H 1 H H Bu H 3-45 3-F-Ph 2-F H 1 H H H H 3-46 3-F-Ph 5-F H 1 H H H H 3-47 3-F-Ph 6-F H 1 H H H H 3-48 3-F-Ph - Me 1 H H H H 3-49 3-F-Ph - Et 1 H H H H 3-50 3-F-Ph - Pr 1 H H H H 3-51 3-F-Ph - Bu 1 H H H H 3-52 3-Cl-Ph - H 1 H H H H 3-53 3-Cl-Ph - H 1 Me H H H 3-54 3-Cl-Ph - H 1 H H Me H 3-55 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3-88 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me Me H H 3-89 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Me Me 3-90 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Et H 3-91 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Pr H 3-92 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Bu H 3-93 3,4,5-三F-Ph 2-F H 1 H H H H 3-94 3,4,5-三F-Ph 5-F H 1 H H H H 3-95 3,4,5-三F-Ph 6-F H 1 H H H H 3-96 3,4,5-三F-Ph - Me 1 H H H H 3-97 3,4,5-三F-Ph - Et 1 H H H H 3-98 3,4,5-三F-Ph - Pr 1 H H H H 3-99 3,4,5-三F-Ph - Bu 1 H H H H 3-100 Ph - H 2 H H H H 3-101 Ph - H 2 Me H H H 3-102 Ph - H 2 H H Me H 3-103 Ph - H 2 Me H Me H 3-104 Ph - H 2 Me Me H H 3-105 Ph - H 2 H H Me Me 3-106 Ph - H 2 H H Et H 3-107 Ph - H 2 H H Pr H 3-108 Ph - H 2 H H Bu H 3-109 Ph 2-F H 2 H H H H 3-110 Ph 5-F H 2 H H H H 3-111 Ph 6-F H 2 H H H H 3-112 Ph - Me 2 H H H H 3-113 Ph - Et 2 H H H H 3-114 Ph - Pr 2 H H H H 3-115 Ph - Bu 2 H H H H 3-116 4-F-Ph - H 2 H H H H 3-117 4-F-Ph - H 2 Me H H H 3-118 4-F-Ph - H 2 H H Me H 3-119 4-F-Ph - H 2 Me H Me H 3-120 4-F-Ph - H 2 Me Me H H 3-121 4-F-Ph - H 2 H H Me Me 3-122 4-F-Ph - H 2 H H Et H 3-123 4-F-Ph - H 2 H H Pr H 3-124 4-F-Ph - H 2 H H Bu H 3-125 4-F-Ph 2-F H 2 H H H H 3-126 4-F-Ph 5-F H 2 H H H H 3-127 4-F-Ph 6-F H 2 H H H H 3-128 4-F-Ph - Me 2 H H H H 3-129 4-F-Ph - Et 2 H H H H 3-130 4-F-Ph - Pr 2 H H H H 3-131 4-F-Ph - Bu 2 H H H H 3-132 4-F-Ph 5-Cl H 2 H H H H 3-133 4-F-Ph 5-Me H 2 H H H H 3-134 4-F-Ph 5-OMe H 2 H H H H 3-135 3-F-Ph - H 2 H H H H 3-136 3-F-Ph - H 2 Me H H H 3-137 3-F-Ph - H 2 H H Me H 3-138 3-F-Ph - H 2 Me H Me H 3-139 3-F-Ph - H 2 Me Me H H 3-140 3-F-Ph - H 2 H H Me Me 3-141 3-F-Ph - H 2 H H Et H 3-142 3-F-Ph - H 2 H H Pr H 3-143 3-F-Ph - H 2 H H Bu H 3-144 3-F-Ph 2-F H 2 H H H H 3-145 3-F-Ph 5-F H 2 H H H H 3-146 3-F-Ph 6-F H 2 H H H H 3-147 3-F-Ph - Me 2 H H H H 3-148 3-F-Ph - Et 2 H H H H 3-149 3-F-Ph - Pr 2 H H H H 3-150 3-F-Ph - Bu 2 H H H H 3-151 3-Cl-Ph - H 2 H H H H 3-152 3-Cl-Ph - H 2 Me H H H 3-153 3-Cl-Ph - H 2 H H Me H 3-154 3-Cl-Ph - H 2 Me H Me H 3-155 3-Cl-Ph - H 2 Me Me H H 3-156 3-Cl-Ph - H 2 H H Me Me 3-157 3-Cl-Ph - H 2 H H Et H 3-158 3-Cl-Ph - H 2 H H Pr H 3-159 3-Cl-Ph - H 2 H H Bu H 3-160 3-Cl-Ph 2-F H 2 H H H H 3-161 3-Cl-Ph 5-F H 2 H H H H 3-162 3-Cl-Ph 6-F H 2 H H H H 3-163 3-Cl-Ph - Me 2 H H H H 3-164 3-Cl-Ph - Et 2 H H H H 3-165 3-Cl-Ph - Pr 2 H H H H 3-166 3-Cl-Ph - Bu 2 H H H H 3-167 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H 3-168 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H H H 3-169 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me H 3-170 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H Me H 3-171 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me Me H H 3-172 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me Me 3-173 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Et H 3-174 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Pr H 3-175 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Bu H 3-176 3-Cl-4-F-Ph 2-F H 2 H H H H 3-177 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 2 H H H H 3-178 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H 3-179 3,4-二F-Ph - H 2 H H Me Me 3-180 3,4-二F-Ph - H 2 Me H H H 3-181 3,4-二F-Ph - H 2 H H Me H 3-182 3,4-二F-Ph - H 2 Me Me H H 3-183 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H 3-184 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H H H 3-185 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me H 3-186 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H Me H 3-187 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me Me H H 3-188 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me Me 3-189 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Et H 3-190 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Pr H 3-191 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Bu H 3-192 3,4,5-三F-Ph 2-F H 2 H H H H 3-193 3,4,5-三F-Ph 5-F H 2 H H H H 3-194 3,4,5-三F-Ph 6-F H 2 H H H H 3-195 3,4,5-三F-Ph - Me 2 H H H H 3-196 3,4,5-三F-Ph - Et 2 H H H H 3-197 3,4,5-三F-Ph - Pr 2 H H H H 3-198 3,4,5-三F-Ph - Bu 2 H H H H 表4 化合物编号 R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 4-1 Ph - H 1 H H H H 4-2 Ph - H 1 Me H H H 4-3 Ph - H 1 H H Me H 4-4 Ph - H 1 Me H Me H 4-5 Ph - H 1 Me Me H H 4-6 Ph - H 1 H H Me Me 4-7 Ph - H 1 H H Et H 4-8 Ph - H 1 H H Pr H 4-9 Ph - H 1 H H Bu H 4-10 Ph 2-F H 1 H H H H 4-11 Ph 5-F H 1 H H H H 4-12 Ph 6-F H 1 H H H H 4-13 Ph - Me 1 H H H H 4-14 Ph - Et 1 H H H H 4-15 Ph - Pr 1 H H H H 4-16 Ph - Bu 1 H H H H 4-17 Ph 2,5-二F H 1 H H H H 4-18 Ph 5,6-二F H 1 H H H H 4-19 Ph 5-OCHF2,6-F H 1 H H H H 4-20 Ph 5-OMe,6-F H 1 H H H H 4-21 Ph 5-Cl H 1 H H H H 4-22 Ph 5-Me H 1 H H H H 4-23 Ph 5-OMe H 1 H H H H 4-24 Ph 5-OCHF2 H 1 H H H H 4-25 4-F-Ph - H 1 H H H H 4-26 4-F-Ph - H 1 Me H H H 4-27 4-F-Ph - H 1 H H Me H 4-28 4-F-Ph - H 1 Me H Me H 4-29 4-F-Ph - H 1 Me Me H H 4-30 4-F-Ph - H 1 H H Me Me 4-31 4-F-Ph - H 1 H H Et H 4-32 4-F-Ph - H 1 H H Pr H 4-33 4-F-Ph - H 1 H H Bu H 4-34 4-F-Ph 2-F H 1 H H H H 4-35 4-F-Ph 5-F H 1 H H H H 4-36 4-F-Ph 6-F H 1 H H H H 4-37 4-F-Ph - Me 1 H H H H 4-38 4-F-Ph - Et 1 H H H H 4-39 4-F-Ph - Pr 1 H H H H 4-40 4-F-Ph - Bu 1 H H H H 4-41 4-F-Ph 2,5-二F H 1 H H H H 4-42 4-F-Ph 5,6-二F H 1 H H H H 4-43 4-F-Ph 5-OCHF2,6-F H 1 H H H H 4-44 4-F-Ph 5-OMe,6-F H 1 H H H H 4-45 4-F-Ph 5-Cl H 1 H H H H 4-46 4-F-Ph 5-Me H 1 H H H H 4-47 4-F-Ph 5-OMe H 1 H H H H 4-48 4-F-Ph 5-OCHF2 H 1 H H H H 4-49 3-F-Ph - H 1 H H H H 4-50 3-F-Ph - H 1 Me H H H 4-51 3-F-Ph - H 1 H H Me H 4-52 3-F-Ph - H 1 Me H Me H 4-53 3-F-Ph - H 1 Me Me H H 4-54 3-F-Ph - H 1 H H Me Me 4-55 3-F-Ph - H 1 H H Et H 4-56 3-F-Ph - H 1 H H Pr H 4-57 3-F-Ph - H 1 H H Bu H 4-58 3-F-Ph 2-F H 1 H H H H 4-59 3-F-Ph 5-F H 1 H H H H 4-60 3-F-Ph 6-F H 1 H H H H 4-61 3-F-Ph - Me 1 H H H H 4-62 3-F-Ph - Et 1 H H H H 4-63 3-F-Ph - Pr 1 H H H H 4-64 3-F-Ph - Bu 1 H H H H 4-65 3-Cl-Ph - H 1 H H H H 4-66 3-Cl-Ph - H 1 Me H H H 4-67 3-Cl-Ph - H 1 H H Me H 4-68 3-Cl-Ph - H 1 Me H Me H 4-69 3-Cl-Ph - H 1 Me Me H H 4-70 3-Cl-Ph - H 1 H H Me Me 4-71 3-Cl-Ph - H 1 H H Et H 4-72 3-Cl-Ph - H 1 H H Pr H 4-73 3-Cl-Ph - H 1 H H Bu H 4-74 3-Cl-Ph 2-F H 1 H H H H 4-75 3-Cl-Ph 5-F H 1 H H H H 4-76 3-Cl-Ph 6-F H 1 H H H H 4-77 3-Cl-Ph - Me 1 H H H H 4-78 3-Cl-Ph - Et 1 H H H H 4-79 3-Cl-Ph - Pr 1 H H H H 4-80 3-Cl-Ph - Bu 1 H H H H 4-81 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H 4-82 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H H H 4-83 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Me H 4-84 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H Me H 4-85 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me Me H H 4-86 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Me Me 4-87 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Et H 4-88 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Pr H 4-89 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Bu H 4-90 3-Cl-4-F-Ph 2-F H 1 H H H H 4-91 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 1 H H H H 4-92 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H 4-93 3,4-二F-Ph - H 1 H H Me Me 4-94 3,4-二F-Ph - H 1 Me H H H 4-95 3,4-二F-Ph - H 1 H H Me H 4-96 3,4-二F-Ph - H 1 Me Me H H 4-97 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H 4-98 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H H H 4-99 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Me H 4-100 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H Me H 4-101 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me Me H H 4-102 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Me Me 4-103 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Et H 4-104 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Pr H 4-105 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Bu H 4-106 3,4,5-三F-Ph 2-F H 1 H H H H 4-107 3,4,5-三F-Ph 5-F H 1 H H H H 4-108 3,4,5-三F-Ph 6-F H 1 H H H H 4-109 3,4,5-三F-Ph - Me 1 H H H H 4-110 3,4,5-三F-Ph - Et 1 H H H H 4-111 3,4,5-三F-Ph - Pr 1 H H H H 4-112 3,4,5-三F-Ph - Bu 1 H H H H 4-113 Ph - H 2 H H H H 4-114 Ph - H 2 Me H H H 4-115 Ph - H 2 H H Me H 4-116 Ph - H 2 Me H Me H 4-117 Ph - H 2 Me Me H H 4-118 Ph - H 2 H H Me Me 4-119 Ph - H 2 H H Et H 4-120 Ph - H 2 H H Pr H 4-121 Ph - H 2 H H Bu H 4-122 Ph 2-F H 2 H H H H 4-123 Ph 5-F H 2 H H H H 4-124 Ph 6-F H 2 H H H H 4-125 Ph - Me 2 H H H H 4-126 Ph - Et 2 H H H H 4-127 Ph - Pr 2 H H H H 4-128 Ph - Bu 2 H H H H 4-129 Ph 2,5-二F H 2 H H H H 4-130 Ph 5,6-二F H 2 H H H H 4-131 Ph 5-OCHF2,6-F H 2 H H H H 4-132 Ph 5-OMe,6-F H 2 H H H H 4-133 Ph 5-Cl H 2 H H H H 4-134 Ph 5-Me H 2 H H H H 4-135 Ph 5-OMe H 2 H H H H 4-136 Ph 5-OCHF2 H 2 H H H H 4-137 4-F-Ph - H 2 H H H H 4-138 4-F-Ph - H 2 Me H H H 4-139 4-F-Ph - H 2 H H Me H 4-140 4-F-Ph - H 2 Me H Me H 4-141 4-F-Ph - H 2 Me Me H H 4-142 4-F-Ph - H 2 H H Me Me 4-143 4-F-Ph - H 2 H H Et H 4-144 4-F-Ph - H 2 H H Pr H 4-145 4-F-Ph - H 2 H H Bu H 4-146 4-F-Ph 2-F H 2 H H H H 4-147 4-F-Ph 5-F H 2 H H H H 4-148 4-F-Ph 6-F H 2 H H H H 4-149 4-F-Ph - Me 2 H H H H 4-150 4-F-Ph - Et 2 H H H H 4-151 4-F-Ph - Pr 2 H H H H 4-152 4-F-Ph - Bu 2 H H H H 4-153 4-F-Ph 2,5-二F H 2 H H H H 4-154 4-F-Ph 5,6-二F H 2 H H H H 4-155 4-F-Ph 5-OCHF2,6-F H 2 H H H H 4-156 4-F-Ph 5-OMe,6-F H 2 H H H H 4-157 4-F-Ph 5-Cl H 2 H H H H 4-158 4-F-Ph 5-Me H 2 H H H H 4-159 4-F-Ph 5-OMe H 2 H H H H 4-160 4-F-Ph 5-OCHF2 H 2 H H H H 4-161 3-F-Ph - H 2 H H H H 4-162 3-F-Ph - H 2 Me H H H 4-163 3-F-Ph - H 2 H H Me H 4-164 3-F-Ph - H 2 Me H Me H 4-165 3-F-Ph - H 2 Me Me H H 4-166 3-F-Ph - H 2 H H Me Me 4-167 3-F-Ph - H 2 H H Et H 4-168 3-F-Ph - H 2 H H Pr H 4-169 3-F-Ph - H 2 H H Bu H 4-170 3-F-Ph 2-F H 2 H H H H 4-171 3-F-Ph 5-F H 2 H H H H 4-172 3-F-Ph 6-F H 2 H H H H 4-173 3-F-Ph - Me 2 H H H H 4-174 3-F-Ph - Et 2 H H H H 4-175 3-F-Ph - Pr 2 H H H H 4-176 3-F-Ph - Bu 2 H H H H 4-177 3-Cl-Ph - H 2 H H H H 4-178 3-Cl-Ph - H 2 Me H H H 4-179 3-Cl-Ph - H 2 H H Me H 4-180 3-Cl-Ph - H 2 Me H Me H 4-181 3-Cl-Ph - H 2 Me Me H H 4-182 3-Cl-Ph - H 2 H H Me Me 4-183 3-Cl-Ph - H 2 H H Et H 4-184 3-Cl-Ph - H 2 H H Pr H 4-185 3-Cl-Ph - H 2 H H Bu H 4-186 3-Cl-Ph 2-F H 2 H H H H 4-187 3-Cl-Ph 5-F H 2 H H H H 4-188 3-Cl-Ph 6-F H 2 H H H H 4-189 3-Cl-Ph - Me 2 H H H H 4-190 3-Cl-Ph - Et 2 H H H H 4-191 3-Cl-Ph - Pr 2 H H H H 4-192 3-Cl-Ph - Bu 2 H H H H 4-193 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H 4-194 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H H H 4-195 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me H 4-196 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H Me H 4-197 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me Me H H 4-198 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me Me 4-199 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Et H 4-200 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Pr H 4-201 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Bu H 4-202 3-C1-4-F-Ph 2-F H 2 H H H H 4-203 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 2 H H H H 4-204 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H 4-205 3,4-二F-Ph - H 2 H H Me Me 4-206 3,4-二F-Ph - H 2 Me H H H 4-207 3,4-二F-Ph - H 2 H H Me H 4-208 3,4-二F-Ph - H 2 Me Me H H 4-209 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H 4-210 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H H H 4-211 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me H 4-212 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H Me H 4-213 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me Me H H 4-214 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me Me 4-215 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Et H 4-216 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Pr H 4-217 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Bu H 4-218 3,4,5-三F-Ph 2-F H 2 H H H H 4-219 3,4,5-三F-Ph 5-F H 2 H H H H 4-220 3,4,5-三F-Ph 6-F H 2 H H H H 4-221 3,4,5-三F-Ph - Me 2 H H H H 4-222 3,4,5-三F-Ph - Et 2 H H H H 4-223 3,4,5-三F-Ph - Pr 2 H H H H 4-224 3,4,5-三F-Ph - Bu 2 H H H H 表5 化合物编号 R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 R11 5-1 Ph - H 1 H H H H H 5-2 Ph - H 1 Me H H H H 5-3 Ph - H 1 H H Me H H 5-4 Ph - H 1 Me H Me H H 5-5 Ph 2-F H 1 H H H H H 5-6 Ph 5-F H 1 H H H H H 5-7 Ph 6-F H 1 H H H H H 5-8 Ph - Me 1 H H H H H 5-9 Ph - Et 1 H H H H H 5-10 Ph - Pr 1 H H H H H 5-11 Ph - Bu 1 H H H H H 5-12 Ph - H 1 H H H H Me 5-13 Ph - H 1 H H H H Et 5-14 Ph - H 1 H H H H Pr 5-15 Ph - H 1 H H H H i-Pr 5-16 Ph - H 1 H H H H Bu 5-17 Ph - H 1 H H H H Ms 5-18 Ph - H 1 H H H H For 5-19 Ph - H 1 H H H H Ac 5-20 Ph - H 1 H H H H Prop 5-21 Ph - H 1 H H H H COOEt 5-22 Ph - H 1 H H H H AOM 5-23 Ph - H 1 H H H H DOM 5-24 Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt 5-25 Ph - H 1 H H H H MODOM 5-26 4-F-Ph - H 1 H H H H H 5-27 4-F-Ph - H 1 Me H H H H 5-28 4-F-Ph - H 1 H H Me H H 5-29 4-F-Ph - H 1 Me H Me H H 5-30 4-F-Ph 2-F H 1 H H H H H 5-31 4-F-Ph 5-F H 1 H H H H H 5-32 4-F-Ph 6-F H 1 H H H H H 5-33 4-F-Ph - Me 1 H H H H H 5-34 4-F-Ph - Et 1 H H H H H 5-35 4-F-Ph - Pr 1 H H H H H 5-36 4-F-Ph - Bu 1 H H H H H 5-37 4-F-Ph - H 1 H H H H Me 5-38 4-F-Ph - H 1 H H H H Et 5-39 4-F-Ph - H 1 H H H H Pr 5-40 4-F-Ph - H 1 H H H H i-Pr 5-41 4-F-Ph - H 1 H H H H Bu 5-42 4-F-Ph - H 1 H H H H Ms 5-43 4-F-Ph - H 1 H H H H For 5-44 4-F-Ph - H 1 H H H H Ac 5-45 4-F-Ph - H 1 H H H H Prop 5-46 4-F-Ph - H 1 H H H H COOEt 5-47 4-F-Ph - H 1 H H H H AOM 5-48 4-F-Ph - H 1 H H H H DOM 5-49 4-F-Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt 5-50 4-F-Ph - H 1 H H H H MODOM 5-51 3-F-Ph - H 1 H H H H H 5-52 3-F-Ph - H 1 Me H H H H 5-53 3-F-Ph - H 1 H H Me H H 5-54 3-F-Ph - H 1 Me H Me H H 5-55 3-F-Ph 2-F H 1 H H H H H 5-56 3-F-Ph 5-F H 1 H H H H H 5-57 3-F-Ph 6-F H 1 H H H H H 5-58 3-F-Ph - Me 1 H H H H H 5-59 3-F-Ph - Et 1 H H H H H 5-60 3-F-Ph - Pr 1 H H H H H 5-61 3-F-Ph - Bu 1 H H H H H 5-62 3-F-Ph - H 1 H H H H Me 5-63 3-F-Ph - H 1 H H H H Et 5-64 3-F-Ph - H 1 H H H H Pr 5-65 3-F-Ph - H 1 H H H H i-Pr 5-66 3-F-Ph - H 1 H H H H Bu 5-67 3-F-Ph - H 1 H H H H Ms 5-68 3-F-Ph - H 1 H H H H For 5-69 3-F-Ph - H 1 H H H H Ac 5-70 3-F-Ph - H 1 H H H H Prop 5-71 3-F-Ph - H 1 H H H H COOEt 5-72 3-F-Ph - H 1 H H H H AOM 5-73 3-F-Ph - H 1 H H H H DOM 5-74 3-F-Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt 5-75 3-F-Ph - H 1 H H H H MODOM 5-76 3-Cl-Ph - H 1 H H H H H 5-77 3-Cl-Ph - H 1 Me H H H H 5-78 3-Cl-Ph - H 1 H H Me H H 5-79 3-Cl-Ph - H 1 Me H Me H H 5-80 3-Cl-Ph 2-F H 1 H H H H H 5-81 3-Cl-Ph 5-F H 1 H H H H H 5-82 3-Cl-Ph 6-F H 1 H H H H H 5-83 3-Cl-Ph - Me 1 H H H H H 5-84 3-Cl-Ph - Et 1 H H H H H 5-85 3-Cl-Ph - Pr 1 H H H H H 5-86 3-Cl-Ph - Bu 1 H H H H H 5-87 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Me 5-88 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Et 5-89 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Pr 5-90 3-Cl-Ph - H 1 H H H H i-Pr 5-91 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Bu 5-92 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Ms 5-93 3-Cl-Ph - H 1 H H H H For 5-94 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Ac 5-95 3-Cl-Ph - H 1 H H H H Prop 5-96 3-Cl-Ph - H 1 H H H H COOEt 5-97 3-Cl-Ph - H 1 H H H H AOM 5-98 3-Cl-Ph - H 1 H H H H DOM 5-99 3-Cl-Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt 5-100 3-Cl-Ph - H 1 H H H H MODOM 5-101 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H H 5-102 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H H H H 5-103 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H Me H H 5-104 3-Cl-4-F-Ph - H 1 Me H Me H H 5-105 3-Cl-4-F-Ph 2-F H 1 H H H H H 5-106 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 1 H H H H H 5-107 3-Cl-4-F-Ph 6-F H 1 H H H H H 5-108 3-Cl-4-F-Ph - Me 1 H H H H H 5-109 3-Cl-4-F-Ph - Et 1 H H H H H 5-110 3-Cl-4-F-Ph - Pr 1 H H H H H 5-111 3-Cl-4-F-Ph - Bu 1 H H H H H 5-112 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Me 5-113 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Et 5-114 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Pr 5-115 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H i-Pr 5-116 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Bu 5-117 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Ms 5-118 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H For 5-119 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Ac 5-120 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H Prop 5-121 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H COOEt 5-122 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H AOM 5-123 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H DOM 5-124 3-Cl-4-F-Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt 5-125 3,4-二F-Ph - H 1 H H H H H 5-126 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H H 5-127 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H H H H 5-128 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H Me H H 5-129 3,4,5-三F-Ph - H 1 Me H Me H H 5-130 3,4,5-三F-Ph 2-F H 1 H H H H H 5-131 3,4,5-三F-Ph 5-F H 1 H H H H H 5-132 3,4,5-三F-Ph 6-F H 1 H H H H H 5-133 3,4,5-三F-Ph - Me 1 H H H H H 5-134 3,4,5-三F-Ph - Et 1 H H H H H 5-135 3,4,5-三F-Ph - Pr 1 H H H H H 5-136 3,4,5-三F-Ph - Bu 1 H H H H H 5-137 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Me 5-138 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Et 5-139 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Pr 5-140 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H i-Pr 5-141 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Bu 5-142 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Ms 5-143 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H For 5-144 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Ac 5-145 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H Prop 5-146 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H COOEt 5-147 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H AOM 5-148 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H DOM 5-149 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt 5-150 3,4,5-三F-Ph - H 1 H H H H MODOM 5-151 Ph - H 2 H H H H H 5-152 Ph - H 2 Me H H H H 5-153 Ph - H 2 H H Me H H 5-154 Ph - H 2 Me H Me H H 5-155 Ph 2-F H 2 H H H H H 5-156 Ph 5-F H 2 H H H H H 5-157 Ph 6-F H 2 H H H H H 5-158 Ph - Me 2 H H H H H 5-159 Ph - Et 2 H H H H H 5-160 Ph - Pr 2 H H H H H 5-161 Ph - Bu 2 H H H H H 5-162 Ph - H 2 H H H H Me 5-163 Ph - H 2 H H H H Et 5-164 Ph - H 2 H H H H Pr 5-165 Ph - H 2 H H H H i-Pr 5-166 Ph - H 2 H H H H Bu 5-167 Ph - H 2 H H H H Ms 5-168 Ph - H 2 H H H H For 5-169 Ph - H 2 H H H H Ac 5-170 Ph - H 2 H H H H Prop 5-171 Ph - H 2 H H H H COOEt 5-172 Ph - H 2 H H H H AOM 5-173 Ph - H 2 H H H H DOM 5-174 Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt 5-175 Ph - H 2 H H H H MODOM 5-176 4-F-Ph - H 2 H H H H H 5-177 4-F-Ph - H 2 Me H H H H 5-178 4-F-Ph - H 2 H H Me H H 5-179 4-F-Ph - H 2 Me H Me H H 5-180 4-F-Ph 2-F H 2 H H H H H 5-181 4-F-Ph 5-F H 2 H H H H H 5-182 4-F-Ph 6-F H 2 H H H H H 5-183 4-F-Ph - Me 2 H H H H H 5-184 4-F-Ph - Et 2 H H H H H 5-185 4-F-Ph - Pr 2 H H H H H 5-186 4-F-Ph - Bu 2 H H H H H 5-187 4-F-Ph - H 2 H H H H Me 5-188 4-F-Ph - H 2 H H H H Et 5-189 4-F-Ph - H 2 H H H H Pr 5-190 4-F-Ph - H 2 H H H H i-Pr 5-191 4-F-Ph - H 2 H H H H Bu 5-192 4-F-Ph - H 2 H H H H Ms 5-193 4-F-Ph - H 2 H H H H For 5-194 4-F-Ph - H 2 H H H H Ac 5-195 4-F-Ph - H 2 H H H H Prop 5-196 4-F-Ph - H 2 H H H H COOEt 5-197 4-F-Ph - H 2 H H H H AOM 5-198 4-F-Ph - H 2 H H H H DOM 5-199 4-F-Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt 5-200 4-F-Ph - H 2 H H H H MODOM 5-201 3-F-Ph - H 2 H H H H H 5-202 3-F-Ph - H 2 Me H H H H 5-203 3-F-Ph - H 2 H H Me H H 5-204 3-F-Ph - H 2 Me H Me H H 5-205 3-F-Ph 2-F H 2 H H H H H 5-206 3-F-Ph 5-F H 2 H H H H H 5-207 3-F-Ph 6-F H 2 H H H H H 5-208 3-F-Ph - Me 2 H H H H H 5-209 3-F-Ph - Et 2 H H H H H 5-210 3-F-Ph - Pr 2 H H H H H 5-211 3-F-Ph - Bu 2 H H H H H 5-212 3-F-Ph - H 2 H H H H Me 5-213 3-F-Ph - H 2 H H H H Et 5-214 3-F-Ph - H 2 H H H H Pr 5-215 3-F-Ph - H 2 H H H H i-Pr 5-216 3-F-Ph - H 2 H H H H Bu 5-217 3-F-Ph - H 2 H H H H Ms 5-218 3-F-Ph - H 2 H H H H For 5-219 3-F-Ph - H 2 H H H H Ac 5-220 3-F-Ph - H 2 H H H H Prop 5-221 3-F-Ph - H 2 H H H H COOEt 5-222 3-F-Ph - H 2 H H H H AOM 5-223 3-F-Ph - H 2 H H H H DOM 5-224 3-F-Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt 5-225 3-F-Ph - H 2 H H H H MODOM 5-226 3-Cl-Ph - H 2 H H H H H 5-227 3-Cl-Ph - H 2 Me H H H H 5-228 3-Cl-Ph - H 2 H H Me H H 5-229 3-Cl-Ph - H 2 Me H Me H H 5-230 3-Cl-Ph 2-F H 2 H H H H H 5-231 3-Cl-Ph 5-F H 2 H H H H H 5-232 3-Cl-Ph 6-F H 2 H H H H H 5-233 3-Cl-Ph - Me 2 H H H H H 5-234 3-Cl-Ph - Et 2 H H H H H 5-235 3-Cl-Ph - Pr 2 H H H H H 5-236 3-Cl-Ph - Bu 2 H H H H H 5-237 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Me 5-238 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Et 5-239 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Pr 5-240 3-Cl-Ph - H 2 H H H H i-Pr 5-241 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Bu 5-242 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Ms 5-243 3-Cl-Ph - H 2 H H H H For 5-244 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Ac 5-245 3-Cl-Ph - H 2 H H H H Prop 5-246 3-Cl-Ph - H 2 H H H H COOEt 5-247 3-Cl-Ph - H 2 H H H H AOM 5-248 3-Cl-Ph - H 2 H H H H DOM 5-249 3-Cl-Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt 5-250 3-Cl-Ph - H 2 H H H H MODOM 5-251 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H H 5-252 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H H H H 5-253 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H Me H H 5-254 3-Cl-4-F-Ph - H 2 Me H Me H H 5-255 3-Cl-4-F-Ph 2-F H 2 H H H H H 5-256 3-Cl-4-F-Ph 5-F H 2 H H H H H 5-257 3-Cl-4-F-Ph 6-F H 2 H H H H H 5-258 3-Cl-4-F-Ph - Me 2 H H H H H 5-259 3-Cl-4-F-Ph - Et 2 H H H H H 5-260 3-Cl-4-F-Ph - Pr 2 H H H H H 5-261 3-Cl-4-F-Ph - Bu 2 H H H H H 5-262 3-Cl4-F-Ph - H 2 H H H H Me 5-263 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Et 5-264 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Pr 5-265 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H i-Pr 5-266 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Bu 5-267 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Ms 5-268 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H For 5-269 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Ac 5-270 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H Prop 5-271 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H COOEt 5-272 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H AOM 5-273 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H DOM 5-274 3-Cl-4-F-Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt 5-275 3,4-二F-Ph - H 2 H H H H H 5-276 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H H 5-277 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H H H H 5-278 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H Me H H 5-279 3,4,5-三F-Ph - H 2 Me H Me H H 5-280 3,4,5-三F-Ph 2-F H 2 H H H H H 5-281 3,4,5-三F-Ph 5-F H 2 H H H H H 5-282 3,4,5-三F-Ph 6-F H 2 H H H H H 5-283 3,4,5-三F-Ph - Me 2 H H H H H 5-284 3,4,5-三F-Ph - Et 2 H H H H H 5-285 3,4,5-三F-Ph - Pr 2 H H H H H 5-286 3,4,5-三F-Ph - Bu 2 H H H H H 5-287 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Me 5-288 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Et 5-289 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Pr 5-290 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H i-Pr 5-291 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Bu 5-292 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Ms 5-293 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H For 5-294 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Ac 5-295 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H Prop 5-296 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H COOEt 5-297 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H AOM 5-298 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H DOM 5-299 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt 5-300 3,4,5-三F-Ph - H 2 H H H H MODOM 表6 化合物编号 R2 m D A 6-1 Ph 1 CH2 CH2 6-2 4-F-Ph 1 CH2 CH2 6-3 3-F-Ph 1 CH2 CH2 6-4 3-Cl-Ph 1 CH2 CH2 6-5 3-Cl-4-F-Ph 1 CH2 CH2 6-6 3,4-二F-Ph 1 CH2 CH2 6-7 3,4,5-三F-Ph 1 CH2 CH2 6-8 Ph 2 CH2 CH2 6-9 4-F-Ph 2 CH2 CH2 6-10 3-F-Ph 2 CH2 CH2 6-11 3-Cl-Ph 2 CH2 CH2 6-12 3-Cl-4-F-Ph 2 CH2 CH2 6-13 3-4-二F-Ph 2 CH2 CH2 6-14 3,4,5-三F-Ph 2 CH2 CH2 6-15 Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-16 4-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-17 3-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-18 3-Cl-Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-19 3-Cl-4-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-20 3,4-二F-Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-21 3,4,5-三F-Ph 1 单键 ＞C=N-OH 6-22 Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-23 4-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-24 3-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-25 3-Cl-Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-26 3-Cl-4-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-27 3,4-二F-Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-28 3,4,5-三F-Ph 2 单键 ＞C=N-OH 6-29 Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-30 4-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-31 3-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-32 3-Cl-Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-33 3-Cl-4-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-34 3,4-二F-Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-35 3,4,5-三F-Ph 1 单键 ＞C=N-OMe 6-36 Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-37 4-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-38 3-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-39 3-Cl-Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-40 3-Cl-4-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-41 3,4-二F-Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-42 3,4,5-三F-Ph 2 单键 ＞C=N-OMe 6-43 Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-44 4-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-45 3-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-46 3-Cl-Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-47 3-Cl-4-F-Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-48 3,4-二F-Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-49 3,4,5-三F-Ph 1 单键 ＞C=N-OEt 6-50 Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 6-51 4-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 6-52 3-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 6-53 3-Cl-Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 6-54 3-Cl-4-F-Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 6-55 3,4-二F-Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 6-56 3,4,5-三F-Ph 2 单键 ＞C=N-OEt 下列缩略语应用于表中。 Ac：乙酰基，AOM：乙酰氧基甲基，Bu：丁基，Et：乙基 For：甲酰基，Me：甲基，Ms：甲基磺酰基，Ph：苯基 MODOM：(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基 POM：新戊酰氧基甲基，Pr：丙基，i-Pr：异丙基 Prop：丙酰基 在R3k列中，“-”代表k为0。 在上述表中优选的化合物为1-1、1-6、1-17至1-19、1-22、 1-37、1-42、1-53、1-58、1-69、1-74、1-80、1-81,1-85、1-90、 1-101、1-106、1-117至1-119、1-122，1-137、1-142、1-153、1- 158、1-169、1-174、1-180、1-181、1-185、1-190、2-1、2-4、 2-14、2-20至2-24、2-26、2-30、2-33、2-42、2-45、2-55、 2-57、2-60、2-70、2-72、2-75、2-78、2-85、2-87、2-90、 2-100、2-102、2-105、2-115、2-117至2-121、2-123、2-130、 2-139、2-142、2-152、2-154、2-157、2-167、2-169、2-172、 2-175、2-176、2-182、2-184、2-187、2-197、3-1、3-17、3- 36、3-52、3-68、3-79、3-84、3-100、3-116、3-135、3-151、 3-167、3-183、4-1、4-25、4-49、4-65、4-81、4-90、4-92、 4-97、4-113、4-137、4-161、4-177、4-193、4-204、4-209、 5-1、5-12、5-26、5-37、5-42至5-51、5-62、5-76、5-87、5- 101、5-112、5-125、5-126、5-137、5-151、5-162、5-176、 5-187、5-192至5-201、5-212、5-226、5-237、5-251、5-262、 5-275、5-276、5-287和6-1至6-14； 更优选的化合物为1-1、1-17、1-22、1-37、1-53、1-69、 1-80、1-85、1-101、1-117、1-122、1-137、1-153、1-169、 1-180、1-185、2-1、2-4、2-20、2-21、2-23、2-24、2-26、 2-30、2-33、2-42、2-45、2-57、2-60、2-72、2-75、2-78、 2-87、2-90、2-102、2-105、2-117、2-118、2-120、2-120、 2-121、2-123、2-139、2-142、2-154、2-157、2-169、2-172、 2-175、2-184、2-187、3-1、3-17、3-36、3-52、3-68、3-79、 3-84、3-100、3-116、3-135、3-151、3-167、3-183、4-25、 4-137、5-26、5-37、5-44、5-176、5-187、6-2、6-9、6-16和 6-30； 最优选的化合物为1-1、1-17、1-37、1-53、1-69、1-80、 1-85、1-101、1-117、1-137、1-153、1-169、1-180、1-185、 2-1、2-20、2-21、2-23、2-24、2-26、2-30、2-42、2-57、2- 72、2-78、2-87、2-102、2-117、2-118、2-120、2-120、2-121、 2-123、2-139、2-142、2-1 54、2-169、2-175、2-184、3-17、 3-116、6-2、6-9、6-16和6-30； 实施本发明的模式 本发明的式(Ⅰ)化合物可以通过下述方法A-G的任何一种进行制 备。 方法A：其中R4为氢原子的化合物(Ⅰa)的制备 其中A、D、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、k和m与上述意 义相同， R14代表氢原子或上述“甲硅烷基”， R15代表上述“低级烷基”或是“芳烷基”，并且 m’为0、1或2。 步骤1为在乙酸铵存在下于乙酸中酮醇化合物(1)与苯甲酰基乙酸 酯化合物(2)进行缩合，得到相应的吡咯羧酸酯化合物(3)。该步骤按照 文献(D.Davidson,J.Org.Chem.,3,361(1938))所述方法进行。 步骤2为吡咯羧酸酯化合物(3)的水解或氢解，然后进行脱羧反 应。当吡咯羧酸酯化合物(3)(其中m’为0)作为原料时，将硫化物基团 氧化，得到化合物(Ⅰa)，它就是其中R4为氢的本发明化合物(Ⅰ)。 前面的反应步骤中进行的水解应用有机合成化学中通常应用的 酸或碱、或氢解，随后的脱羧反应应用酸或碱或加热进行。 当其中m’代表0的化合物作为原料用于该步骤时，通过上述水解 或氢解和脱羧反应可以制备环状硫化物化合物(Ⅰa’)。通过将该硫化物 基团氧化，可制备化合物(Ⅰa)。 在惰性溶剂中(实例包括脂族烃如己烷、庚烷和石油醚；芳烃如 苯、甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷； 醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯 和丙酸乙酯；羧酸如乙酸和丙酸；水；或其混合溶剂，其中优选卤代 烃(更优选二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或羧酸(特别是乙酸))、于-20℃ -150℃(优选0-100℃)，通过使氧化剂(实例包括过酸如过乙酸、 过苯甲酸和间氯过苯甲酸；过氧化氢；高卤酸碱金属盐如偏高氯酸钠、 偏高碘酸钠和偏高碘酸钾，其中优选过酸或过氧化氢，特别是间氯过 苯甲酸)和环状硫化物化合物(Ⅰa’)反应10分钟到10小时(优选30分钟 到5小时)，进行氧化反应。 当制备其中m为1的化合物(Ⅰa)时，加入氧化剂的量为0.6-1.4当 量(最好0.8-1.2当量)，而当制备其中m为2的化合物(Ⅰa)时，加入氧化 剂的量为1.5-3当量(最好1.8-2.5当量)。 方法B：制备化合物(Ⅰb)，它是其中A为氧原子或-N(R11)-的化合物(Ⅰa) 其中D、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R11、R12、R13、k、 m和m’与上述意义相同， A’代表氧原子或-N(R11)-， 当A’代表氧原子时，Q代表离去基团，L代表羟基，而 当A’代表-N(R11)-时，Q代表-NHR11，L代表离去基团。 在Q和L的定义中“离去基团”指通常作为亲核残基离去的基团。 实例包括卤原子如氟、氯、溴和碘；三卤代甲氧基基团如三氯代甲氧 基；低级烷基磺酰基氧基基团如甲磺酰基氧基和乙磺酰基氧基；低级 卤代烷基磺酰基氧基基团如三氟甲磺酰基氧基和五氟乙磺酰基氧基； 以及芳基磺酰基氧基基团如苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基和对硝 基苯磺酰基氧基，其中优选卤原子。 步骤3为在乙酸铵存在下于乙酸中将酮醇化合物(1)与苯甲酰基乙 酸酯化合物(4)进行缩合，从而制备相应的吡咯羧酸酯化合物(5)。该步 骤按照前面步骤1中所述的相似方法进行。 步骤4为吡咯羧酸酯化合物(5)的水解或氢解，然后进行脱羧反应 制备化合物(6)。该步骤按照前面步骤2中所述的相似方法进行。 步骤5为化合物(6)的环化反应。当m'为0时，将其硫化物基团氧 化得到本发明的化合物(Ⅰb)。 a)当化合物(6)的L为羟基时，可以根据光延(Mitsunobu)反应(D.L． Hughes,Org.React.,42，335(1992))进行上述环化反应。 如果如通常应用于光延反应时，应用于光延反应的试剂的性质没 有特殊的限制。优选偶氮化合物与膦的合用，上述偶氮化合物如，偶 氮二羧酸二(低级烷基)酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙 酯，或偶氮二羰基化合物如1，1'-(偶氮二羰基)二哌啶；上述膦化合物 如三芳基膦如三苯基膦，或三(低级烷基)膦如三(正丁基)膦，其中更优 选偶氮二羧酸二(低级烷基)酯与三芳基膦合用，最优选偶氮二羧酸二 乙酯与三苯基膦的合用。 至于反应中使用的溶剂，如果它对反应没有不良作用并且可以在 一定程度上溶解原料，则对该溶剂的性质没有特殊限制。优选的实例 包括：芳香烃类如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、 四氯化碳二氯乙烷、氯代苯和二氯代苯；酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、 二氧六环、二甲氧乙烷和二甘醇二甲醚；腈如乙腈和异丁腈；酰胺如 甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷 酮和六甲替磷酰三胺；和亚砜如二甲基亚砜和四氢噻吩砜，其中优选 芳香烃和醚。 反应温度的范围为自-20℃到100℃，优选0℃-50℃。 尽管反应时间主要根据反应温度、原料化合物、反应试剂或使用 的溶剂的种类而变化，但通常时间范围自10分钟到3天，优选自30 分钟到12小时。 b)当化合物(6)的L为离去基团时，环化反应在有或无碱存在下 于溶剂中进行。 使用的溶剂的实例包括：醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，醚如 乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧六环；非质子极性溶剂如二甲基甲 酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜；腈如乙腈；酯如乙酸甲酯、乙酸 乙酯；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃如戊烷、己烷和庚烷。 使用的碱的实例包括：碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇 钾；碱金属氢化物如氢化钠和氢化锂；碱金属氢氧化物如氢氧化钠和 氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；胺如三乙胺、三丁胺、 吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯。 当其中m’为0的化合物(5)作为该步骤的原料时，根据上述a)或b) 相应的环化反应制备相应于上述环状硫化物化合物(Ⅰa’)的化合物。通 过氧化该化合物的硫化物基团制备化合物(Ⅰb)。该氧化反应以步骤2所 述方法进行。 方法C：其中R4为低级烷基的化合物(Ⅰc)的制备 其中D、A、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、k和m与上述意 义相同， R4’代表如R4定义相同的低级烷基。 步骤6为在根据本发明的化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)的吡咯环的4-位上进行 还原烷基化，得到化合物(Ⅰc)，它就是其中R4为低级烷基的本发明化 合物(Ⅰ)。该步骤按照文献(B.V.Gregorovich等，Can.J.Chem.，46， 3291(1968))所述的方法进行。 对于其中m代表2的式(Ⅰ)的环状磺酰基化合物的制备，按照步骤 2所述类似的方法氧化相应的环状亚砜化合物[其中m代表1的式(Ⅰ)化 合物]。同样，对于其中m代表1的式(Ⅰ)的环状亚砜化合物的制备，按 照步骤2所述类似的方法氧化相应的环状硫化物化合物[其中m代表0 的式(Ⅰ)化合物]。 方法D：其中A代表-C(R9)(R10)-的化合物(Ⅰd)的制备(其中，R9代表羟 基，R10与上所述意义相同) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、k、m和m’与上述 意义相同。 步骤7为将化合物(7)的羰基基团还原从而制备本发明化合物 (Ⅰd)。可以采用使用氢化物试剂的还原反应或用氢催化还原，所述氢化 物试剂包括：例如，碱金属硼氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂；铝氢化 物如氢化铝锂或氢化氚氧化铝锂；氢化碲钠；或氢化有机铝类还原剂 如氢化二异丁基铝或氢化二(甲氧基乙氧基)铝钠。该反应可以根据J. Dale,J.Chem.Soc.,910(1961)和F.G.Bordwell等,J.Org.Chem.,33, 3385(1968)所述的方法进行。 在该步骤中，当其中m’为0的化合物(7)作为原料时，和当通过上 述还原反应制备相应于化合物(Ⅰd)的硫化物化合物时，可以按照步骤2 中所述类似的方法通过氧化反应获得化合物(Ⅰd)。 方法E：其中A代表-C(R9)(R10)-的化合物(Ⅰe)的制备(其中，R9代表卤 原子，R10与上所述意义相同) 其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、k、m和m’与 上述意义相同，并且 X代表氟、氯、溴或碘原子。 步骤8为用卤原子取代化合物(8)的羟基，得到本发明的化合物 (Ⅰe)。在上述卤化反应中，可以应用采用三氟化二乙基氨基硫(DAST) 的氟化；采用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯或三苯基膦/四 氯化碳的氯化；采用氢溴酸、亚硫酰溴、三溴化磷或三苯基膦/四溴化 碳的溴化；或采用氢碘酸或三碘化磷的碘化。该反应可以按照，例如， W.J.Middleton,J.Org.Chem.,40,575(1957)和C.R.Noller & R. Dinsmore,Org.Synth.,II,358(1943)中所述方法进行。 当其中m’为0的化合物(8)为该步骤中的原料时，可以根据步骤2 中所述的方法通过氧化获得化合物(Ⅰe)。 方法F：其中A为-C(R9)(R10)-的化合物(Ⅰf)的制备(其中，R9和R10分 别代表卤原子 其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、k、m和 m'与上述意义相同。 步骤9为将化合物(7)的羰基偕-二卤化从而制备本发明的化合物 (Ⅰf)。在偕-二卤化中，在该步骤中可以采用：使用四氟化硫或DAST 的偕-二氟化，使用五氯化磷或亚磺酰氯/二甲基甲酰胺的偕-二氯化； 使用三溴化硼的偕-二溴化或使用碘化三甲基硅的偕-二碘化。偕-二卤 化可以根据W.J.Middleton,J.Org.Chem.,40,574(1975)和M.E.Jung 等,J.Org.Chem.,43,3698(1978)中所述的方法进行。 当其中m'为0的化合物(7)为该步骤中的原料时，可以根据步骤2 中所述的方法通过氧化获得化合物(Ⅰf)。 方法G：其中A为=C=NOR11的化合物(Ⅰf)的制备(其中，R11与上述意 义相同) 其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、k、m和 m'与上述意义相同。 步骤10为将化合物(7)与羟胺衍生物(9)进行缩合从而得到本发明 化合物(Ⅰg)。该步骤以常规方法进行(例如，E.W.Bousquet,Org.Synth., II,313(1947)中所述的方法)。 当其中m'为0的化合物(7)为该步骤中的原料时，可以根据步骤2 中所述的方法通过氧化获得化合物(Ⅰf)。 用作上述方法A和B的原料的化合物，也就是化合物(1)、(2)和 (4)，它们分别为已知的化合物或根据已知的方法自已知的化合物可以 制备的化合物。 例如，化合物(2)可以根据下列方法制备。 其中A、D、R3、R5、R6、R7、R8、R15、k和m’与上述意义相 同，并且 M代表锂或单-溴化镁。 步骤11为化合物(10)与溴进行反应，从而将溴原子引入苯环得到 溴化的化合物(11)。该步骤可以，例如，根据H.Becker等，“Organikum”， VEB Deutscher Vorlag der Wissenschaften(1973)，第189页所述的方法 进行。 步骤12为溴化的化合物(11)与丁基锂或与镁进行反应，从而制备 相应的有机金属化合物(12)，然后所得化合物立即与二氧化碳气体 (CO2)反应得到羧酸化合物(13)。该步骤可以，例如，根据M.E.Volpin, J.S.Kolomnikov,Organometallic React.,5,313(1975)所述的方法进行。 步骤13为通过氧化将羧酸化合物(13)的硫原子转化为＞S(O)m(根 据需要)，得到化合物(14)。该步骤以步骤2中所述的相似方法进行。 步骤14为在1，1’-羰基二咪唑(CDI)和有机碱存在下，羧酸化合物 (14)与丙二酸单酯镁进行反应得到化合物(2)。 对于应用于该步骤的溶剂的性质没有特殊限制，前提是它对反应 没有不良作用并且可以在一定程度上溶解原料。优选的实例包括：芳 香烃类如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 二氯乙烷、氯代苯和二氯代苯；酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、 乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、 二甲氧乙烷和二甘醇二甲醚；腈如乙腈和异丁腈；酰胺如甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲 替磷酰三胺；和亚砜如二甲基亚砜和四氢噻吩砜，其中优选芳香烃和 醚。 对于应用于该步骤的有机碱的性质没有特别的限制，前提是它在 常规反应中作为碱。实例包括胺如三乙胺、三丁胺、吡啶、甲基吡啶 和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯，其中优选三乙胺。 上述反应进行的温度范围为自-20℃到100℃，优选0℃-50℃。 尽管该反应的时间主要根据反应温度、原料化合物、反应试剂和 使用的溶剂的种类而变化，但通常时间范围自10分钟到3天，优选自 1小时到24小时。 根据步骤11-14所述的相似方法进行反应，但用化合物(15)代 替化合物(10)，制备化合物(4)， 其中，D、Q、L、R3、R5、R6、R7、R8和k与上述意义相同。 当上述每一反应完成后，采用常规方法自反应混合物中提取所需 的化合物。 例如，它可以通过如下步骤完成：适当地中和反应混合物，通过 过滤除去可能存在的不溶物，加入水和不混溶的有机溶剂如乙酸乙 酯，用水等洗涤，分离含有所需的化合物的有机层，经无水硫酸镁等 干燥，然后蒸馏除去溶剂。 如果需要，可以通过适当组合常规方法如重结晶或再沉淀或有机 化合物分离纯化中常用的方法，并且用适当的洗脱剂洗脱来分离和纯 化如此获得的所需的化合物。所述分离纯化中常用的方法的实例包 括：采用载体如硅胶、氧化铝或镁-硅胶类Florisil的吸附柱层析法；采 用合成吸附剂的层析方法，例如，采用载体如Sephadex LH-20 (Pharmacia的产品)、Amberlite XAD-11(Rohm & Haas的产品)或Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical的产品)的分配柱层析法；离子交换层析或 采用硅胶或烷基化硅胶的正相、反相柱层析(优选高效液相层析)。 因为本发明的吡啶基吡咯衍生物对炎性细胞因子的产生具有良 好的抑制活性，所以它是有效的药物(特别是用于预防或治疗炎性细胞 因子介导的疾病的药物)。这类药物的实例包括：镇痛抗炎药和抗病毒 药，预防或治疗下列疾病的药物：类风湿性关节炎、变形性关节病、 变应性病、哮喘、脓毒症、牛皮癣、骨质疏松、自身免疫性疾病(如系 统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、Crohn's病)、糖尿病、肾小球性肾炎 或动脉硬化症，其中特别优选用于镇痛抗炎药和用于预防或治疗类风 湿性关节炎、变形性关节病、变应性病、脓毒症、牛皮癣、骨质疏松、 溃疡性结肠炎、糖尿病或动脉硬化症的药物。 本发明化合物(Ⅰ)或其药理学上可接受的盐或衍生物给药途径的实 例包括：以片剂、胶囊、颗粒、散剂或糖浆的形式口服给药，或者以 注射剂或栓剂的形式胃肠外给药。上述制剂可以通过采用添加剂如赋 形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂或稀释剂等以已知 的方法制备。 赋形剂的实例包括：有机赋形剂：例如，糖衍生物如乳糖、蔗糖 (白糖)、葡萄糖、甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、马铃薯 淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如微晶纤维素、低 取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维 素钙和内交联羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；葡聚糖；和支链淀粉；以 及无机赋形剂：例如，硅酸盐衍生物如软硅酸酐、合成硅酸铝和偏硅 酸铝镁；磷酸盐如磷酸钙；碳酸盐如碳酸钙；和硫酸盐如硫酸钙。 润滑剂的实例包括：硬脂酸；硬脂酸的金属盐如硬脂酸钙和硬脂 酸镁；滑石粉；胶体硅；蜡如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐如 硫酸钠；甘油；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸的钠盐；十 二烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸类如硅酸酐 和硅酸水合物；和作为赋形剂实例的淀粉衍生物。 粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol和类似于前面赋 形剂所述的化合物。 崩解剂的实例包括类似于前面赋形剂所述的化合物和化学修饰 的淀粉或纤维素类如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙 烯吡咯烷酮。 稳定剂的实例包括对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟 基苯甲酸丙酯；醇如氯代丁醇、苄醇和苯乙醇；氯化苯甲羟胺；酚类 衍生物如苯酚和甲酚；柳硫汞；脱氢乙酸；和山梨酸。 矫味剂的实例包括通常应用的甜味剂、酸化剂和香料。 本发明化合物(Ⅰ)或其药理学上可接受的盐或衍生物的剂量将根据 患者的症状、年龄或给药的途径而定。例如口服时，成人给药的量的 低限为每天0.1mg(优选0.5mg)，高限为每天2000mg(优选500mg)。 根据患者的症状可以以一次或多次给药。静脉注射时，成人给药的量 的低限为每天0.01mg(优选0.05mg)，高限为每天200mg(优选50mg)。 根据患者的症状可以每天以一次或多次给药。 实施本发明的最佳模式 下面通过实施例、制剂实施例和实验实施例更详细的阐述本发 明。然而本发明并不仅限于此。 实施例 实施例1 2-(4-氟代苯基)-5-(2,3-二氢-4-氧代-1,4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.4-25) 1)2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4'-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮 于-40℃、氮气环境下，将叔丁基锂的己烷溶液(1.68M的叔丁基 锂/己烷溶液74.78ml，0.125mol)滴加至二异丙胺(12.13g，0.120mol)的无 水四氢呋喃(130ml)溶液中。向该混合物中滴加4-(叔丁基二甲基硅烷基 氧代甲基)吡啶(25.51g，0.114mol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液。将该混 合物于-40℃搅拌1小时。结束时，将4-氟代-(N-甲氧基-N-甲基)苯甲 酰胺(20.92g，0.114mol)的无水四氢呋喃(45ml)溶液滴加至上述反应混 合物中。将该混合物于同样的温度下搅拌2小时，将冷却浴除去，然 后将该反应混合物加热至室温。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水 溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并 减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯=4∶1作为洗脱 剂，得到为橙色油状物的标题化合物(33.43g，收率85％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.60(2H,d,J=6Hz),8.04(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.46(2H,d,J=6 Hz),7.04(2H,t,J=9Hz),5.61(1H,s),0.91(9H,s),0.12(6H,s)。 2)3-氟代-4-(2-羟基乙硫基)苄腈 向二甲基甲酰胺(100ml)中加入2-巯基乙醇(2.52ml，35.95mmol)和 叔丁醇钾(4.03g，35.95mmol)，在冰浴中搅拌30分钟。搅拌结束后，向 该混合物中加入3，4-二氟代苄腈(5.00g，35.95mmol)，并将该混合物于 75℃搅拌2小时。将其冷却至室温后，将水(200ml)加入其中，然后用 乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并减压 浓缩，得到为淡棕色油状物的标题化合物(7.05g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.49-7.30(3H,m),3.85(2H,q,J=6Hz),3.21(2H,t,J=6Hz),1.93(1H, br.t,J=6Hz)。 3)3-氟代-4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸 将得自2)的3-氟代-4-(2-羟基乙硫基)苄腈(1.00g，5.07mmol)加入乙 酸(10ml)、浓硫酸(3ml)和水(7ml)的混合物中，于130℃搅拌4小时。 将其冷却至室温后，通过加入氨水溶液(28％)将上述反应混合物的pH 调节至约3.0，并用乙酸乙酯将其萃取。用水洗涤有机层，经无水硫 酸镁干燥并减压浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(1.08g，收率99％) 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.88-7.82(1H,m),7.78-7.71(1H,m),7.50-7.42(1H,m),4.29(2H,t,J=7 Hz),3.25(2H,t,J=7Hz)。 4)4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸 将吡啶(10ml)和乙酸酐(8.62ml，91.41mmol)加至得自3)的3-氟代- 4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸(6.59g，30.47mmol)。将该混合物于70℃加热1 小时。将其冷却至室温后，将水和乙酸加入反应混合物中进行酸化， 用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩， 得到为棕色油状物的标题化合物(7.69g，收率98％) 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.88-7.83(1H,m),7.79-7.72(1H,m),7.50-7.42(1H,m),4.29(2H,t,J=7 Hz),3.24(2H,t,J=7Hz),2.04(3H,s)。 5)[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯甲酰基乙酸甲酯 将1，1’-羰基二咪唑(9.05g，55.84mmol)加至得自4)的4-(2-乙酰氧 基乙硫基)-3-氟代苯甲酸(13.11g，50.76mmol)的无水四氢呋喃(50ml)悬 浮液中。将该混合物于室温下搅拌3小时得到均匀的溶液。 另外，将丙二酸单甲酯钾盐(11.89g，76.14mmol)、三乙胺(21.23ml， 152.3mmol)和氯化镁(9.66g，101.5mmol)加入无水四氢呋喃(100ml)中， 将混合物于室温下搅拌3小时。于0-5℃向该反应混合物中滴加前 面获得的均匀的溶液。然后将该混合物于室温下搅拌过夜。结束后， 用1N盐酸酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层， 经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己 烷/乙酸乙酯=2/1为洗脱剂洗脱，得到为无色油状物的标题化合物 (13.83g，收率87％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.72-7.40(3H,m),4.28(2H,t,J=7Hz),3.96(2H,s),3.76(3H,s),3.25(2H, t,J=7Hz),2.05(3H,s)。 6)5-[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯基]-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基羰基 -3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 向得自1)的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯 乙酮(15.30g，44.28mmol)、得自5)的[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯甲 酰基乙酸甲酯(13.83g，44.28mmol)和乙酸铵(13.65g，177.0mmol)中加入 乙酸(150ml)，将混合物于130℃搅拌1小时。冷却至室温后，在冰浴 下加入28％氨水溶液将反应混合物碱化，然后用乙酸乙酯萃取。用水 洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析， 用己烷/乙酸乙酯=2/5洗脱得到为浅黄色油状物的标题化合物(5.71g， 收率25％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.88-8.82(1H,br.s),8.53(2H,d,J=6Hz),7.63-6.94(9H,m),4.26(2H,t,J =12Hz),3.56(3H,s),3.19(2H,t,J=7Hz),2.04(3H,s)。 7)2-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(2-羟基乙硫基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯 (a)向得自6)的5-[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯基]-2-(4-氟代苯基)- 4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(5.71g，11.24mmol)中加入乙酸 (30ml)和硫酸水溶液(30％v/v，30ml)，于130℃搅拌15小时。冷却至室 温后，加入氨水溶液(28％)将该反应混合物碱化。过滤收集沉淀得到为 浅黄色粉末的O-乙酰基衍生物的标题化合物(4.96g，收率98％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.93-8.82(1H,br.s),8.45(2H,d,J=6Hz),7.65-7.50(2H,m),7.46(1H,d,J =7Hz),7.38(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22(2H,d,J=6Hz),7.09(2H,t, J=9Hz),6.77(1H,d,J=3Hz),4.24(2H,t,J=7Hz),3.14(2H,t,J=7 Hz),2.02(3H,s)。 (b)向上述O-乙酰基衍生物中加入甲醇(50ml)和氢氧化钠水溶液(1N， 22ml)，将混合物加热回流1小时。将该反应混合物减压浓缩。向残留 物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，经无 水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到为浅黄色粉末的标题化合物(3.70g， 收率82％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.45-11.29(1H,br.s),8.44(2H,d,J=6Hz),7.84-7.71(2H,m),7.58(1H,d, J=12Hz),7.48(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22(2H,d,J=6Hz),7.09(2H, t,J=9Hz),6.86(1H,d,J=3Hz),4.05-3.09(2H,m),3.89-3.77(1H,m), 3.06-2.96(1H,m)。 8)2-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(2-羟乙基亚磺酰基)苯基]-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯 在冰浴、搅拌下，将间-氯过苯甲酸(70％，1.56g，9.06mmol)以小份 加至得自7)的2-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(2-羟基乙硫基)苯基]-3-(吡啶 -4-基)-1H-吡咯(3.70g，9.06mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。加入完成 后，将该混合物于相同的温度下进一步搅拌30分钟。向该反应混合物 中加入乙酸乙酯和硫代硫酸钠水溶液(10％)，然后将该混合物剧烈振 摇。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用水洗 涤。经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析，用乙 酸乙酯/甲醇=95/5洗脱，得到为黄色粉末的标题化合物(1.85g，收率 48％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.56-11.41(1H,br.s),8.44(2H,d,J=6Hz),7.83-7.73(2H,m),7.61(1H,d, J=12Hz),7.46(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22(2H,d,J=6Hz),7.09(2H, t,J=9Hz),6.87(1H,d,J=3Hz),4.68-4.57(1H,m),4.19-4.05(1H,m), 4.02-3.90(1H,m),3.37-3.23(1H,m),3.06-2.94(1H,m)。 9)2-(4-氟代苯基)-5-(2，3-二氢-4-氧代-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 将叔丁醇钾(264mg，2.36mmol)和18-冠(醚)-6(催化量)加至得自8) 的2-(4-氟代苯基)-5-[3-氟代-4-(2-羟乙基亚磺酰基)苯基]-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯(1.00g，2.36mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。将该混合物于 150℃搅拌9小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混 合物。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物 经硅胶柱层析纯化，依次用乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇=97.5/2.5、乙酸 乙酯/甲醇=95/5洗脱，得到为浅棕色粉末的标题化合物(248mg，收率 21％)。 熔点：224-232℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.94-8.83(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),7.60(1H,d,J=8Hz),7.40(2H, dd,J=9Hz,5Hz),7.28-7.19(3H,m),7.17-7.06(3H,m),6.83(1H,d,J=3 Hz),4.82(1H,dt,J=12Hz,3Hz),4.59(1H,dt,J=12 Hz,3Hz),3.22- 2.96(2H,m)。 实施例2 2-(4-氟代苯基)-5-(2，3-二氢-4，4-二氧代-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-7-基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.4-137) 根据实施例1-8)所述类似的方法，将实施例1化合物(110mg， 0.27mmol)氧化。该反应混合物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯 =1/3洗脱，得到为浅黄色粉末的标题化合物(24mg，收率21％)。 熔点：286-288℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.99-11.16(1H,br.s),7.77(2H,d,J=6Hz),7.52-7.38(3H,m),7.35(2H,d, J=10Hz),7.21(2H,d,J=6Hz),7.08(2H,t,J=9Hz),6.84(1H,d,J= 3Hz),4.92-4.81(2H,m),3.60-3.49(2H,m)。 实施例3 2-(4-氟代苯基)-5-(2，3-二氢-1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(示例性化合物No.5-26) 1)4-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯 将4-氟代-3-硝基苯甲酸(26.52g，143mmol)溶于甲醇(260ml)中，并 加入浓硫酸(26ml)加热回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压 浓缩。向残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水、饱和的 碳酸氢钠水溶液和水顺序洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压 浓缩得到为白色粉末的标题化合物(28.77g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.75(1H,dd,J=7Hz,2Hz),8.37-8.18(1H,m),7.39(1H,dd,J=10Hz,9 Hz),3.98(3H,s)。 2)4-(2-羟基乙硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯 将叔丁醇钾(0.56g，5.02mmol)和2-巯基乙醇(0.35ml，5.02mmol)加 至得自1)的4-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，5.02mmol)的二甲基甲酰 胺(20ml)溶液中。将该混合物于冰浴下搅拌30分钟。向上述反应混合 物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，经无水 硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸 乙酯=1/1洗脱，得到为浅黄色粉末的标题化合物(1.42g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.83(1H,d,J=2Hz),8.17(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.56(1H,d,J=9Hz), 4.03-3.92(5H,m),3.27(2H,t,J=6Hz),2.17-2.06(1H,br.s)。 3)3-氨基-4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸甲酯 在搅拌下，将锌粉(11.92g，364mmol)以小份加至得自2)的4-(2-羟 基乙硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(13.81g，60.76mmol)的乙酸(120ml)溶液 中。该反应为放热反应，将该反应混合物搅拌30分钟。冷却至室温后， 将该反应混合物减压浓缩。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液， 并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥， 然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用用己烷/乙酸乙酯=1/1洗 脱，得到为浅黄色油状物的标题化合物(9.58g，收率69％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.46-7.33(3H,m),4.56-4.36(2H,br.s),3.89(3H,s),3.68(2H,q,J=6Hz), 2.99(2H,t,J=6Hz),2.33(1H,br.t,J=6Hz)。 4)3-氨基-4-(2-氯代乙硫基)苯甲酸甲酯 将三苯基膦(30.12g，114.8mmol)加至得自3)的3-氨基-4-(2-羟基乙 硫基)苯甲酸甲酯(8.70g，38.28mmol)的四氯化碳(50ml)和乙腈(50ml)的 混合液中。将该混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将该反应混 合物减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用用己烷/乙酸乙酯=4/1洗 脱，得到为白色粉末的标题化合物(4.73g，收率50％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.46-7.32(3H,m),4.87-4.54(2H,br.s),3.91(3H,s),3.58(2H,t,J=8Hz), 3.12(2H,t,J=8Hz)。 5)3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯 将碳酸钾(2.93g，21.1 8mmol)和碘化钾(4.79g，28.88mmol)加至得自 4)的3-氨基-4-(2-氯代乙硫基)苯甲酸甲酯(4.75g，19.25mmol)的二甲基 甲酰胺(50ml)溶液中。将该混合物于100℃搅拌1小时。冷却至室温后， 将该反应混合物减压浓缩。向残留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取该 混合物。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到为 浅棕色粉末的标题化合物(3.60g，收率88％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.27(12H,dd,J=8Hz,2Hz),7.14(1H,d,J=2Hz),7.03(1H,d,J=8 Hz),4.18-4.03(1H,br.s),3.86(3H,s),3.69-3.59(2H,m),3.14-3.05(2H, m)。 6)3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸 将得自5)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯(6.32g， 30.20mmol)、甲醇(120ml)、水(60ml)和氢氧化钠水溶液(1N，45 ml， 45.00mmol)的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，减压蒸馏出该 反应混合物的甲醇。用盐酸(2N)将残留物酸化至pH＜2.0，并用乙酸乙 酯萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到为 浅棕色粉末的标题化合物(6.14g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.29(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.14(1H,d,J=2Hz),7.02(1H,d,J=8Hz), 3.67-3.60(2H,m),3.13-3.05(2H,m)。 7)4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸 向得自6)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸(5.69g，29.14mmol) 中加入吡啶(7.07ml，87.42mmol)、4-二甲基-氨基吡啶(0.36g，2.91mmol) 和乙酸酐(5.50ml，58.28mmol)，将混合物于70℃搅拌1小时。冷却至 室温后，向上述反应混合物中加入水。用盐酸(2N)将该混合物酸化至 pH＜2.0，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥， 然后减压浓缩得到为棕色粉末的标题化合物(7.39g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.93-7.78(2H,m),7.33(1H,d,J=8Hz),4.02(2H,brt,J=6Hz),3.27(2H, t,J=6Hz),2.23(3H,s)。 8)(4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-羰基)乙酸甲酯 根据实施例1-5)所述类似的方法，用得自7)的4-乙酰基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸进 行反应，得到为浅黄色油状物的标题化合物(收率64％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.80-7.70(1H,br.s),7.67(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.32(1H,d,J=8Hz), 4.02(1H,br.t,J=6Hz),3.96(2H,s),3.76(3H,s),3.26(2H,t,J=6Hz), 2.20(3H,s)。 9)5-(4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧 基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 根据实施例1-6)所述类似的方法，用得自8)的(4-乙酰基-3，4-二氢 -2H-1，4-苯并噻嗪-6-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代] 苯甲酰基乙酸乙酯进行反应，得到为浅棕色无定形固体的标题化合物 (收率18％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.97-8.47(1H,br.s),8.51(2H,d,J=6Hz),7.57-7.43(1H,br.s),7.40- 6.92(8H,m),3.99(2H,br.t,J=6Hz),3.53(3H,s),3.26(2H,t,J=6Hz), 2.26(3H,s)。 10)2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯 根据实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用得自9)的5-(4-乙酰基-3，4- 二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯进行水解和脱羧反应，得到为棕色粉末的标题化合物(收率 17％) 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 10.38-10.21(1H,br.s),8.42(2H,d,J=6Hz),7.42(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d,J=6Hz),7.13-6.90(4H,m),6.82(1H,d,J=2Hz),6.62(1H,d, J=3Hz),4.46-4.20(1H,br.s),3.71-3.60(2H,m),3.12-3.02(2H,m)。 10)2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯 根据实施例1-8)所述类似的方法，用得自10)的2-(4-氟代苯基)- 5-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化反 应，得到为微绿色粉末的标题化合物(收率38％)。 熔点：265-267℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 10.20-10.12(1H,br.s),8.40(2H,d,J=6Hz),7.43(1H,d,J=8Hz), 7.41(2H,dd,J=9Hz,6Hz),7.23(2H,d,J=6Hz),7.09(2H,t,J=9Hz), 6.93(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.84(1H,d,J=2Hz),6.73(1H,s),3.89(1H, dt,J=14Hz,2Hz),3.51(1H,dt,J=14Hz,4Hz),3.14-3.09(1H,m), 2.70(1H,dt,J=14Hz,4Hz),2.21-2.09(1H,br.s)。 实施例4 2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.5-176) 根据实施例2所述类似的方法，用得自实施例3的化合物进行氧 化反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率62％)。 熔点：283-286℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.87-11.71(1H,br.s),8.41(2H,d,J=6Hz),7.52(1H,d,J=8Hz), 7.46(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.28(2H,t,J=9Hz),7.21(2H,d,J=6Hz), 6.98-6.86(2H,m),6.91(1H,d,J=3Hz),3.81-3.69(2H,m),3.44-3.32(2H, m)。 实施例5 2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-4-甲基-1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡 啶-4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.5-37) 1)3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯 向得自实施例3-5)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯(3.00g， 14.34mmol)中加入甲酸(88％，1.98ml，43.02mmol)和福尔马林(37％， 2.15g，28.68mmol)，将混合物于70℃搅拌1小时。冷却至室温后，用 饱和的碳酸氢钠水溶液将上述反应混合物碱化，乙酸乙酯萃取。用水 洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层 析纯化，用己烷/乙酸乙酯=4/1洗脱，得到为浅棕色粉末的标题化合物 (1.83g，收率50％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.34-7.28(2H,m),7.08(1H,d,J=8Hz),3.88(3H,s),3.59-3.53(2H,m), 3.17-3.09(2H,m),3.00(3H,s)。 2)3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸 根据实施例3-6)所述类似的方法，用得自1)的3，4-二氢-4-甲基- 2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯进行水解反应，得到为白色粉末的标题化 合物(收率95％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.41-7.34(2H,m),7.11(1H,d,J=8Hz),3.61-3.54(2H,m),3.18-3.12(2H, m),3.01(3H,s)。 3)(3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-羰基)乙酸甲酯 根据实施例1-5)所述类似的方法，用得自2)的3，4-二氢-4-甲基- 2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸进行苯甲酰基化反应，得到为浅棕色油状物的 标题化合物(收率98％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.27-7.07(3H,m),3.95(2H,s),3.74(3H,s),3.61-3.54(2H,m),3.18- 3.09(2H,m),3.01(3H,s)。 4)2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-4-甲氧基 羰基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 根据实施例1-6)所述类似的方法，用得自3)的(3，4-二氢-4-甲基- 2H-1，4-苯并噻嗪-6-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代] 苯甲酰基乙酸乙酯进行环化反应，得到为橙色粉末的标题化合物(收率 37％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.63-8.50(1H,br.s),8.51(2H,d,J=6Hz),7.23-6.80(9H,m),3.64- 3.56(2H,m),3.57(3H,s),3.17-3.08(2H,m),3.01(3H,s)。 5)2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯 根据实施例1-7-a)所述类似的方法，用得自4)的2-(4-氟代苯基)- 5-(3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯进行水解和脱羧反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率 15％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.57-8.45(1H,br.s),8.45(2H,d,J=6 Hz),7.38(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.24(2H,d,J=6Hz),7.16-7.04(3H,m),6.85-6.77(2H,m),6.67(1H,d,J= 3Hz),3.66-3.57(2H,m),3.15-3.07(2H,m),3.04(3H,s)。 6)2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-4-甲基-1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯 根据实施例1-8)所述类似的方法，用得自5)的2-(4-氟代苯基)-5- (3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧 化反应，得到为浅黄色粉末的标题化合物(收率57％)。 熔点：238-240℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 10.99-10.84(1H,br.s),8.44(2H,d,J=6Hz),7.53(1H,d,J=8Hz), 7.46(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.23(2H,d,J=6Hz),7.16-7.03(4H,m), 6.81(1H,d,J=3Hz),4.22-4.06(1H,m),3.47(1H,dt,J=13Hz,4Hz), 3.16-3.05(1H,m),2.79(1H,dt,J=13Hz,4Hz)。 实施例6 2-(4-氟代苯基)-5-(3，4-二氢-4-甲基-1，1-二氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.5-187) 根据实施例2所述类似的方法，用得自实施例5的化合物进行氧 化反应，得到为浅黄色粉末的标题化合物(收率33％)。 熔点：323-325℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 10.89-10.72(1H,br.s),8.45(2H,d,J=6Hz),7.76(1H,d,J=8Hz), 7.45(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22(2H,d,J=6Hz),7.16(2H,dd,J=8Hz, 2Hz),7.09(2H,t,J=9Hz),7.03(1H,d,J=2Hz),6.82(1H,d,J=3Hz), 4.99-4.91(2H,m),3.42-3.33(2H,m),3.16(3H,s)。 实施例7 5-(4-乙酰基-3，4-二氢-1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.5-44) 1)5-(4-乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶 -4-基)-1H-吡咯 根据实施例3-7)所述类似的方法，用得自实施例3-10)的2-(4-氟 代苯基)-5-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进 行乙酰化反应，得到为浅棕色粉末的标题化合物(收率88％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.87-8.63(1H,br.s),7.44-7.21(7H,m),7.09(2H,t,J=9Hz),6.71(1H,d,J =3Hz),4.00(2H,br.t,J=6Hz),3.25(2H,t,J=6Hz),2.24(3H,s)。 2)5-(4-乙酰基-3，4-二氢-1-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(4-氟代苯基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 根据实施例1-8)所述类似的方法，用得自1)的5-(4-乙酰基-3，4-二 氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行 氧化反应，得到为浅黄色粉末的标题化合物(收率70％)。 熔点：251-253℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.35-11.13(1H,br.s),8.45(2H,d,J=6Hz),7.85-7.73(3H,m),7.47(2H, dd,J=9Hz,5Hz),7.21(2H,d,J=6Hz),7.10(2H,t,J=9Hz),6.88(1H, d,J=3Hz),4.64-4.49(1H,m),3.92-3.75(1H,m),3.96-3.81(1H,m), 3.22-3.09(1H,m),2.35(3H,s)。 实施例8 2-(4-氟代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.2-20) 1)3-(4-溴苯硫基)丙酸 将3-溴代丙酸(48.50g，317mmol)加至水(100ml)中，于室温、搅拌 下，分小份加入碳酸钠(18.50g，175mmol)。将该混合物进一步搅拌30 分钟，然后向上述反应混合物中加入4-溴代苯硫醇(50.00g，264mmol) 并滴加氢氧化钠水溶液(100ml，含有氢氧化钠12.70g，317mmol)。将该 混合物加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温后，用浓盐酸将该反应 混合物的pH调至7，用乙醚萃取。用浓盐酸再将水层的pH调至3， 用乙醚萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到 为白色粉末的标题化合物(68.45g，收率99％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.50-10.20(1H,br.s),7.43(2H,d,J=9Hz),7.24(2H,d,J=9Hz),3.15 (2H,t,J=7Hz),2.67(2H,t,J=7Hz)。 2)6-溴代-4-氧代二氢苯并噻喃 分小份将浓硫酸(135.2g，1.31mmol)加至在1)中获得的3-(4-溴代苯 硫基)丙酸(68.45g，262mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中。将该混合物 加热回流6小时。冷却至室温后，加入乙醚和水，并分离有机层。依 次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然 后减压浓缩，得到为橙色粉末的标题化合物(54.63g，收率86％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.23(1H,d,J=2Hz),7.48(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.16(1H,d,J=9Hz), 3.25(1H,d,J=9Hz),3.23(1H,d,J=7Hz),2.99(1H,d,J=7Hz),2.97(1H, d,J=8Hz)。 3)6-溴代-4-羟基二氢苯并噻喃 于冰浴冷却、搅拌下，分小份将硼氢化钠(934mg，24.7mmol)加至 在2)中获得的6-溴-4-氧代二氢苯并噻喃(20.00g，82.3mmol)的四氢呋喃 (100ml)溶液中。于相同的温度下将该混合物搅拌30分钟。此后向该反 应混合物中加入甲醇(20ml)，将该混合物再搅拌30分钟。向该反应混 合物加入饱和的氯化铵水溶液，减压浓缩该混合物。向残留物中加入 饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经无水 硫酸镁干燥并减压浓缩，得到为微黄色粉末的标题化合物(20.16g，定 量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.50(1H,d,J=2Hz),7.27(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.01(1H,d,J=8Hz), 4.77(1H,dd,J=8Hz,5Hz),3.28(1H,ddd,J=8Hz,8Hz,3Hz),2.90(1H, ddd,J=13Hz,6Hz,3Hz),2.37-2.27(1H,m),2.07(1H,ddd,J=11Hz,9 Hz,3Hz),1.81-1.71(1H,br.s)。 4)6-溴代-3-二氢苯并噻喃 将对-甲苯磺酸一水合物(0.80g)加至在3)中获得的6-溴代-4-羟基 二氢苯并噻喃(20.00g，81.59mmol)的苯(200ml)溶液中。将该混合物加热 回流1小时。冷却至室温后，将饱和的碳酸氢钠水溶液加至该反应混 合物中。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残 留物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯50∶1作为洗脱液，得到为淡 黄色粉末的标题化合物(9.13g，收率49％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.20(1H,dd,J=8 Hz,2 Hz),7.17(1H,t,J=2Hz),7.06(1H,d, J=8Hz), 6.41(1H,d,J=10Hz),5.99(1H,dt,J=10Hz,5Hz),3.45(2H,dd,J=6Hz, 2Hz)。 5)6-溴代二氢苯并噻喃 将钯炭(10％，350mg)加至得自4)的6-溴代-3-苯并二氢噻喃(7.10g， 31.26mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中。于室温、氢气环境下将该混合物 搅拌2小时。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，得到为微棕色粉末 的标题化合物(7.00g，收率98％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.17-7.15(2H,m),6.95(1H,d,J=8Hz),3.03-2.99(2H,m),2.78(2H,dd, J=6Hz,4Hz),2.16-2.04(2H,m)。 6)二氢苯并噻喃-6-羧酸 于-78℃、氮气环境下，将正丁基锂的己烷溶液(1.59M，20ml， 31.80mmol)滴加至得自5)的6-溴代二氢苯并噻喃(7.00g，30.55mmol)的 无水四氢呋喃(30ml)溶液中。于相同的温度下将该混合物搅拌1小时。 将该反应混合物倾至细碎的干冰中并搅拌3小时。减压浓缩该反应混 合物。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取该混合物。 用硫酸水溶液(20％)将水层的pH调至2，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤 有机层，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物用足够的水洗涤，得 到为淡棕色粉末的标题化合物(4.80g，收率81％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.79-7.76(2H,m),7.18(1H,d,J=9Hz),3.12-3.08(2H,m),2.70(2H,dd, J=6Hz,5Hz),2.21-2.12(2H,m)。 7)(二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸对-硝基苄基酯 (烯醇形式互变异构体的混合物) 以与实施例1-5)所述类似的方法，分别用在6)中获得的二氢苯 并噻喃-6-甲酸和丙二酸单(对硝基苄基)酯镁代替4-(2-乙酰氧基乙硫 基)-3-氟苯甲酸和丙二酸单甲酯钾进行反应，得到为微棕色粉末的标题 化合物(定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 12.33(0.1H,s),8.20(2H,d,J=9Hz),7.58-7.52(2H,m),7.48(2H,d,J=9 Hz),7.15(1H,d,J=9Hz),5.70(0.1H,s),5.33(0.2H,s),5.29(1.8H,s), 4.02(1.8H,s),3.10-3.06(2H,m),2.84(2H,dd,J=6Hz,5Hz),2.18-2.09 (2H,m)。 8)2-(4-氟苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃 -6-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在7)中获得的(二氢苯并噻 喃-6-羰基)乙酸对-硝基苄基酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟]苯甲酰 基乙酸乙酯进行反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率20％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.67(2H,d,J=5Hz),8.58-8.55(1H,br.s),8.23(2H,d,J=9Hz),7.41-7.36 (5H,m),7.30-7.24(3H,m),7.17-7.09(3H,m),5.26(2H,s),3.24-3.20(2H, m),2.96-2.91(2H,m),2.34-2.22(2H,m)。 9)2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯 将钯炭(10％，290mg)加至得自8)的2-(4-氟苯基)-4-(对-硝基苄氧基 羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯(2.90g，5.13mmol) 的四氢呋喃(15ml)溶液中。于50℃、氢气环境下将该混合物搅拌2小 时。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液，得到游离的羧酸。将该羧酸 的乙二醇二乙醚(30ml)溶液加热回流2小时。冷却至室温后，向该反应 混合物中加入水，过滤收集产生的沉淀，用大量水洗涤。将其经硅胶 柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶1作为洗脱液，得到为微黄色粉末的 标题化合物(1.10g，收率56％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.46(2H,d,J=6Hz),7.38(2H,ddd,J=9Hz,5Hz,2Hz),7.25-7.22(3H, m),7.21(1H,d,J=2Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.08(2H,t,J=8Hz),6.67 (1H,d,J=3Hz),3.10-3.04(2H,m),2.87(2H,dd,J=7Hz,6Hz),2.20-2.13 (2H,m)。 10)2-(4-氟苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)中所述类似的方法，用在9)中获得的2-(4-氟苯 基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行氧化反应，得到 为淡黄色粉末的标题化合物(收率67％)。 熔点：254-261℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.43(1H,br.s),8.47(2H,d,J=5Hz),7.63(1H,d,J=8Hz),7.48(1H,dd, J=9Hz,2Hz),7.42(2H,ddd,J=9Hz,5Hz,2Hz),7.39(1H,d,J=2Hz), 7.24(2H,d,J=5Hz),7.10(2H,t,J=9 Hz),6.79(1H,d,J=3Hz),3.18-2.80 (4H,m)，2.54-2.47(1H,m),2.09-2.01(1H,m)。 实施例9 5-(1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.2-117) 以与实施例2所述类似的方法，用实施例8中获得的化合物进行 氧化反应，得到为微黄色粉末的标题化合物(收率49％)。 熔点：304-311℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.23-11.15(1H,br.s),8.45(2H,d,J=5Hz),7.88(1H,d,J=8Hz),7.77 (1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.60(1H,d,J=2Hz),7.50(2H,ddd,J=8Hz,5Hz, 2Hz),7.22(2H,d,J=6Hz),7.09(2H,t,J=8Hz),6.84(1H,d,J=3Hz), 3.41-3.37(2H,m),3.07(2H,dd,J=7Hz,6Hz),2.58-2.51(2H,m)。 实施例10 2-(4-氟苯基)-5-(2，3-二氢-1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯(示例性化合物No.1-117) 1)1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-甲酸 将过氧化氢水溶液(30％，9.9ml，87.2mmol)加至苯并[b]噻吩-5-甲 酸(2.59g，14.5mmol)的乙酸(60ml)溶液中并加热至120℃。于120℃将 该混合物搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾至冰和水混 合物中，用碳酸钾中和。用浓盐酸将该混合物的pH调至2。用乙酸 乙酯萃取该混合物。用硫代硫酸钠水溶液(10％)和水依次洗涤有机层， 经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到为白色粉末的标题化合物 (2.30g，收率90％)。 核磁共振光谱(270MHz，CD3OD)δppm： 8.20(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz),7.49(1H,d,J=6 Hz),7.03(1H,d,J=7Hz)。 2)2，3-二氢-1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-甲酸 将乙酸(2ml)和钯炭(10％)加至在1)中获得的1，1-二氧苯并[b]噻吩 -5-甲酸(2.30g，12.9mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。于50℃、氢气环 境下将该混合物搅拌2小时。过滤该反应混合物，减压浓缩滤液。用 少量乙醚洗涤残留物，得到为白色粉末的标题化合物(1.53g，收率 56％)。 核磁共振光谱(270MHz，CD3OD)δppm： 8.12-8.10(2H,m),7.78-7.75(1H,m),3.60-3.29(4H,m)。 3)(2，3-二氢-1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-羰基)乙酸甲酯 (烯醇形式的互变异构体的混合物) 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在2)中获得的2，3-二氢-1，1- 二氧苯并[b]噻吩-5-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟苯甲酸进行反 应，得到为白色粉末的标题化合物(收率93％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 12.50(0.4H,s),8.02-7.78(3H,m),5.74(0.4H,s)，4.04(1.2H,s),3.83 (1.2H,s),3.76(1.8H,s),3.56-3.43(4H,m)。 4)2-(4-氟苯基)-5-(2，3-二氢-1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲氧基羰基- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在3)中获得的(2，3-二氢-1，1- 二氧苯并[b]噻吩-5-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟]苯 甲酰基乙酸乙酯进行反应，得到为白色粉末的标题化合物(收率22％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.52(1H,br.s),8.49(2H,d,J=4Hz),7.68-7.51(3H,m),7.27-6.96(6H,m), 3.54-3.40(7H,m)。 5)2-(4-氟苯基)-5-(2，3-二氢-1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在4)中获得的2-(4-氟苯 基)-5-(2，3-二氢-1，1-二氧苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯进行水解、脱羧反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收 率96％)。 熔点：283-287℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.70-8.69(1H,m),8.50-8.47(2H,m),7.76(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,d, J=8Hz),7.52(1H,s),7.42-7.37(2H,m),7.35-7.22(2H,m),7.11(2H,t, J=9Hz),6.88(1H,d,J=3Hz),3.60-3.40(4H,m)。 实施例11 2-(4-氟苯基)-5-(2，3-二氢-1-氧苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.1-17) 1)5-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 将实施例10的化合物(1.74g，4.3mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液 滴加至氢化铝锂(1.47g，38.7mmol)的无水四氢呋喃(100ml)悬浮液中。加 入后，将该混合物加热回流12小时。冷却至室温后，在冰冷却下用少 量水分解氢化铝锂。向该混合物中加入乙醇(100ml)。过滤产生的混合 物，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯2∶1 作为洗脱液，得到为白色粉末的标题化合物(0.32g，收率20％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.85(1H,br.s),8.41(2H,d,J=5Hz),7.40-7.22(7H,m),7.07(2H,t,J=9 Hz),6.67(1H,d,J=3Hz),3.44-3.28(4H,m)。 2)2-(4-氟苯基)-5-(2，3-二氢-1-氧苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在1)中获得的5-(2，3-二氢 苯并[b]噻吩-5-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化反应， 得到为黄色粉末的标题化合物(收率51％)。 熔点：235-240℃ 核磁共振光谱(270MHz，CD3OD)δppm： 8.34(2H,d,J=6Hz),7.92-7.82(3H,m),7.49-7.44(2H,m),7.35-7.33(2H, m),7.20-7.14(2H,m),7.05(1H,s),4.81(2H,br.s),3.57-3.28(4H,m)。 实施例12 5-(1，4-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.3-17) 1)6-溴代-4-氧代二氢苯并噻喃缩乙二醇(oxothiochroman ethylene ketal) 在冰冷却下，将亚乙二氧基双(三甲基硅烷)(13.4g，64.78mmol)和 三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(催化量)加至在8-2)中获得的6-溴-4- 氧代二氢苯并噻喃(10.50g，43.18mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液 中。于室温下将该混合物搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和的 碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗涤有机层，经无 水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙 酸乙酯20∶1作为洗脱液，得到为红色粉末的标题化合物(8.55g，收率 69％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.63(1H,d,J=2Hz),7.27(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.98(1H,d,J=8Hz), 4.26-4.08(4H,m),3.20-3.15(2H,m),2.23-2.18(2H,m)。 2)6-羧基-4-氧代二氢苯并噻喃缩乙二醇 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在1)中获得的6-溴代-4- 氧代二氢苯并噻喃缩乙二醇代替6-溴代二氢苯并噻喃进行反应，得到 为淡棕色粉末的标题化合物(收率80％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.24(1H,d,J=2Hz),7.86(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.20(1H,d,J=8Hz)， 4.29-4.20(2H,m),4.19-4.10(2H,m),3.26-3.22(2H,m),2.28-2.23(2H, m)。 3)(4，4-亚乙二氧基二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸苄酯 (烯醇形式的互变异构体的混合物) 以与实施例1-5)中所述类似的方法，用在2)中获得的6-羧基- 4-氧代二氢苯并噻喃缩乙二醇代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟苯甲 酸，用丙二酸单苄基酯镁盐代替丙二酸单甲酯钾盐进行反应，得到为 棕色油状物的标题化合物(定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 12.47(0.1H,s),8.10(1H,d,J=2Hz),7.70(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.32 (5H,s),7.18(1H,d,J=8 Hz),5.68(0.1H,s),5.24(0.2H,s),8.18(1.8H,s), 4.21-4.05(4H,m),3.99(1.8H,s),3.26-3.20(2H,m),2.25-2.20(2H,m)。 4)4-苄氧基羰基-2-(4-氟苯基)-5-(4-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在3)中获得的(4，4-亚乙二 氧基二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸苄酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟 代]苯甲酰基乙酸乙酯进行反应，得到为无定形黄棕色固体的标题化合 物(收率18％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.93(1H,br.s),8.43(2H,d,J=6Hz),8.27(1H,d,J=2Hz),7.68(1H,dd, J=8Hz,2Hz),7.24-7.11(11,m),6.98(1H,d,J=8Hz),5.02(2H,s),3.25 (2H,dd,J=7Hz,6Hz),3.01-2.94(2H,m)。 5)4-苄氧基羰基-5-(4，4-亚乙二氧基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)- 3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与1)所述类似的方法，用在4)中获得的4-苄氧基羰基-2-(4-氟 苯基)-5-(4-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯代替6-溴代 -4-氧代二氢苯并噻喃进行反应，得到为无定形棕色固体的标题化合物 (定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.65(1H,br.s),8.43(2H,d,J=6Hz),7.77(1H,d,J=2Hz),7.38(1H,dd, J=8Hz,2Hz),7.25-7.10(9H,m),6.97(2H,t,J=8Hz),6.94(1H,d,J=8 Hz),4.25-4.04(4H,m),3.26-3.21(2H,m),2.36-2.23(2H,m)。 6)2-(4-氟苯基)-5-(4-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 将氢氧化钾(19.80g，300mmol)加至得自5)的4-苄氧基羰基-5-(4，4- 亚乙二氧基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (2.0g，3.45mmol)的乙醇(90％(v/v)，50ml)溶液中。将该混合物加热回流 70小时。减压浓缩该反应混合物。向残留物中加入水，用乙酸乙酯萃 取。用水洗涤有机层，然后减压浓缩。向残留物的丙酮(50ml)溶液中 加入盐酸水溶液(5N，20ml)。于50℃将该混合物搅拌2小时。冷却至 室温后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液将该反应混合物的pH调至8， 用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓 缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯3∶2作为洗脱液，得 到为黄色粉末的所需产物(280mg，收率20％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.66(1H,br.s),8.47(2H,d,J=6Hz),8.25(1H,d,J=2Hz),7.63(1H,dd, J=8Hz,2Hz),7.39(2H,dd,J=6Hz,3Hz),7.23(2H,d,J=6Hz),7.10(2H, t,J=8Hz),6.79(1H,d,J=3Hz),3.28(2H,dd,J=7Hz,6Hz),3.00(2H,dd, J=7Hz,6Hz)。 7)5-(1，4-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在6)中获得的2-(4-氟苯 基)-5-(4-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化反 应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率79％)。 熔点：237-240℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.54(1H,br.s),8.57(1H,d,J=2Hz),8.45(2H,d,J=6Hz),8.10(1H,dd, J=8Hz,2Hz),7.84(1H,d,J=8Hz),7.47(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22(2H, d,J=6Hz),7.09(2H,t,J=7Hz),6.94(1H,d,J=3Hz),3.65-3.57(1H,m), 3.55-3.41(2H,m),3.00-2.90(1H,m)。 实施例13 2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.2-33) 以与实施例8-3)所述类似的方法，用实施例12的化合物进行 还原反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率89％)。 熔点：243-248℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.28(1H,br.s),8.44(2H,d,J=6Hz),8.12(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd, J=8Hz,2Hz),7.72(1H,d,J=8Hz),7.47(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.23(2H, d,J=6Hz),7.09(2H,t,J=9Hz),6.88(1H,d,J=3Hz),5.16(1H,br.d,J=7 Hz),4.81-4.75(1H,m),3.34-3.17(2H,m),3.15-3.09(2H,m)。 实施例14 5-(4，4-二甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯(示例性化合物No.2-23) 1)4-(4-溴代苯硫基)-2-甲基-2-丁烯 在冰冷却下将氢氧化钠(2.68g，67.1mmol)的水(80ml)溶液滴加至 4-溴代苯硫醇(12.69g，67.10mmol)和4-溴代-2-甲基-2-丁烯(10.00g， 67.10mmol)的甲醇(120ml)溶液中。于室温下将该混合物搅拌过夜。向 该反应混合物中加入水(300ml)，用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤有机 层，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化， 用己烷作为洗脱液，得到为无色油状物的标题化合物(15.06g，收率 87％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.38(2H,d,J=9Hz),7.19(2H,d,J=9Hz),5.31-5.24(1H,m),3.51(2H,d, J=8Hz),1.71(3H,s),1.59(3H,s)。 2)6-溴代-4，4，-二甲基二氢苯并噻喃 将多磷酸(20.00g)加至在1)中获得的4-(4-溴代苯硫基)-2-甲基-2- 丁烯(15.06g，58.55mmol)的甲苯(36ml)溶液中。于100℃将该混合物搅 拌。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水。将该混合物剧烈搅拌过夜， 分离有机层，依次用氢氧化钠水溶液(1N)和水洗涤，经无水硫酸镁干 燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷作为洗脱液， 得到为白色粉末的标题化合物(9.55g，收率63％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.45(1H,d,J=2Hz),7.13(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.95(1H,d,J=8Hz), 3.04-2.99(2H,m),1.95-1.91(2H,m),1.31(6H,s)。 3)4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-甲酸 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在2)中获得的6-溴代-4，4，- 二甲基二氢苯并噻喃代替6-溴代二氢苯并噻喃进行反应，得到为白色 粉末的标题化合物(收率77％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.10(1H,d,J=2Hz),7.74(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.17(1H,d,J=8Hz), 3.10-3.05(2H,m),2.00-1.95(2H,m),1.37(6H,s)。 4)(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸对-硝基苄基酯 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在3)中获得的4，4-二甲基 二氢苯并噻喃-6-甲酸和丙二酸单(对硝基苄基)酯镁分别代替4-(2-乙酰 氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸和丙二酸单甲酯钾进行反应，得到为淡黄色 粉末的标题化合物(收率97％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.19(2H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=2Hz),7.53(1H,dd,J=8Hz,2Hz), 7.47(2H,d,J=8Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),5.29(2H,s),4.04(2H,s), 3.09-3.05(2H,m),1.98-1.93(2H,m),1.33(6H,s) 5)5-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在4)中获得的(4，4-二甲基 二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸对-硝基苄基酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)- 3-氟代]苯甲酰基乙酸乙酯进行反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物 (收率19％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.80(1H,br.s),8.47(2H,d,J=6Hz),8.06(2H,d,J=8Hz),7.58(1H,d, J=2Hz),7.23(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.22(2H,d,J=6Hz),7.14(2H,dd, J=9Hz,5Hz),7.14(1H,d,J=8Hz),6.98(2H,t,J=9Hz),6.92(2H,d,J=8 Hz),5.09(2H,s),3.07-3.03(2H,m),1.95-1.91(2H,m),1.28(6H,s)。 6)5-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯 以与实施例8-9)所述类似的方法，用在5)中获得的5-(4，4-二甲 基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯代替2-(4-氟苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5- (二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行反应，得到为淡黄色粉末的标题化 合物(收率70％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.47(1H,br.s),8.45(2H,d,J=6Hz),7.52(1H,d,J=2Hz),7.39(2H,dd, J=9Hz,5Hz),7.24(2H,d,J=6Hz),7.22(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.13(1H, d,J=8Hz),7.09(2H,t,J=9Hz),6.67(1H,d,J=3Hz),3.09-3.05(2H,m), 2.02-1.98(2H,m),1.39(6H,s)。 7)5-(4，4-二甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在6)中获得的5-(4，4-二甲 基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化反 应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率88％)。 熔点：248-250℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.70(1H,br.s),8.47(2H,d,J=6Hz),7.58(1H,d,J=8Hz),7.56(1H,d, J=2Hz),7.46(1H,dd,J=8 Hz,2Hz),7.43(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.25 (2H,d,J=6Hz),7.10(2H,t,J=9Hz),6.78(1H,d,J=3Hz),309-2.94(2H, m),2.48-2.37(1H,m),1.82-1.72(1H,m),1.39(3H,s),1.31(3H,s)。 实施例15 5-(4，4-二甲基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(示例性化合物No.2-120) 以与实施例2所述类似的方法，用实施例14的化合物进行氧化反 应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率70％)。 熔点：285-287℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 11.3(1H,br.s),8.44(2H,d,J=5Hz),7.86(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,d, J=1Hz),7.73(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.47(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22 (2H,d,J=5Hz),7.10(2H,t,J=9Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),3.43-3.38(2H, m),2.45-2.40(2H,m),1.49(6H,s)。 实施例16 2-(3，4-二氟代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.2-78) 1)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3’，4’-二氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮 以与实施例1-1)所述类似的方法，用3，4-二氟代-(N-甲氧基-N- 甲基)苯甲酰胺代替4-氟代-(N-甲氧基-N-甲基)苯甲酰胺进行反应，得 到为淡棕色油状物的标题化合物(收率72％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.61(2H,d,J=6Hz),7.93-7.82(2H,m),7.44(2H,d,J=6Hz),7.18-7.09 (1H,m),5.59(1H,s),0.92(9H,s),0.13(6H,s)。 2)2-(3，4-二氟代苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯 并噻喃-6-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在1)中获得的2-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-3’，4’-二氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮代替2-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-4’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮，并用在实施例8- 7)中获得的(二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸对-硝基苄基酯代替[4-(2-乙酰 氧基乙硫基)-3-氟代]苯甲酰基乙酸乙酯进行反应，得到为无定形黄色 固体的标题化合物(收率16％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 3)2-(3，4-二氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯 以与实施例8-9)所述类似的方法，用在2)中获得的2-(3，4-二氟 代苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-(二氢苯并噻喃-6-基)- 1H-吡咯代替2-(4-氟代苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-(二 氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行反应，得到为黄棕色粉末的标题化合物 (收率45％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.51(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),7.38-7.08(8H,m),6.65(1H,d,J=3 Hz),3.09-3.04(2H,m),2.89-2.84(2H,m),2.20-2.11(2H,m)。 4)2-(3，4-二氟代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在3)中获得的2-(3，4-二氟 代苯基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行氧化反应， 得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率68％)。 熔点：222-224℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 10.30(1H,br.s),8.49(2H,d,J=6Hz),7.50-7.10(8H,m),6.74(1H,d,J=3 Hz),3.16-2.71(4H,m),2.55-2.39(1H,m),2.07-1.97(1H,m)。 实施例17 2-(3，4-二氟代苯基)-5-(1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯(示例性化合物No.2-175) 以与实施例2所述类似的方法，用实施例16的化合物进行氧化反 应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率56％)。 熔点：293-294℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.2(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),7.90(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,dd, J=8Hz,1Hz),7.60(1H,d,J=1Hz),7.40-7.33(1H,m),7.23(2H,d,J=6 Hz),7.18-7.13(2H,m),6.81(1H,d,J=3Hz),3.42-3.37(2H,m),3.10-3.05 (2H,m),2.56-2.51(2H,m)。 实施例18 2-(3，4-二氟代苯基)-5-(2，3-二氢-1-氧苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯(示例性化合物No.1-80) 1)5-溴代-2，3-二氢苯并[b]噻吩 将铁粉(0.11g)加至2，3-二氢苯并[b]噻吩(4.04g，30.1mmol)的二氯 甲烷(40ml)溶液中。在冰冷却、搅拌下向该混合物中滴加溴(1.5ml， 29.8mmol)。于相同的温度下将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合 物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机层。用水洗涤有机层，经 无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷 作为洗脱液，得到为黄色油状物的标题化合物(3.28g，收率51％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.29-7.20(2H,m),7.05(1H,d,J=8Hz),3.36-3.26(4H,m)。 2)2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-甲酸 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在1)中获得的5-溴代-2，3- 二氢苯并[b]噻吩代替6-溴代二氢苯并噻喃，得到为白色粉末的标题化 合物(收率70％)。 核磁共振光谱(270MHz，CD3OD)δppm： 7.81(1H,s),7.77(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,d,J=8Hz),3.39-3.31(4H, m)。 3)(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-羰基)乙酸甲酯 (烯醇形式的互变异构体的混合物) 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在2)中获得的2，3-二氢苯 并[b]噻吩-5-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸，得到为红 色油状物的标题化合物(收率76％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 12.50(0.1H,s),7.76(1H,s),7.69(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=8Hz), 5.61(0.1H,s),3.95(1.8H,s),3.79-3.75(3H,m),3.43-3.35(4H,m)。 4)2-(3，4-二氟代苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲氧基羰基-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在3)中获得的(2，3-二氢苯 并[b]噻吩-5-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯甲酰 基乙酸乙酯，并用在实施例16-1)中获得的2-(叔丁基二甲基甲硅烷 氧基)-3’，4’-二氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮代替2-(叔丁基二甲基甲硅烷 氧基)-4’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮，得到为黄色粉末的标题化合物(收 率21％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.19(1H,s),8.49(2H,m),7.70-6.88(8H,m),3.53-3.35(7H,m)。 5)2-(3，4-二氟代苄基)-5-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在4)中获得的2-(3，4-二氟 代苯基)-5-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯进行水解和脱羧反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率61％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.66-8.49(3H,m),7.54-7.13(8H,m),6.66(1H,m),3.75-3.36(4H,m)。 6)2-(3，4-二氟代苯基)-5-(2，3-二氢-1-氧苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)-(a)所述类似的方法，用在5)中获得2-(3，4-二氟代 苯基)-5-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯的进行氧化 反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率30％)。 熔点：152-155℃ 核磁共振光谱(270MHz，CD3OD)δppm： 8.39-8.36(2H,m),7.99-7.81(3H,m),7.47-7.21(5H,m),7.03(1H,s),4.58 (1H,s),3.91-3.83(1H,m),3.58-3.30(3H,m)。 实施例19 5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.2-87) 1)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(吡啶-4-基)-3’，4’，5’-三氟苯乙酮 以与实施例1-1)所述类似的方法，用(N-甲氧基-N-甲基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺代替4-氟代-(N-甲氧基-N-甲基)苯甲酰胺进行反应，得到 为橙色油状物的标题化合物(收率98％)。 核磁共振光谱(27 0MHz，CDCl3)δppm： 8.62(2H,d,J=6Hz),7.73(2H,t,J=6Hz),7.40(2H,d,J=6Hz),5.58(1H, s),1.92(9H,s),0.11(6H,s)。 2)4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-2- (3，4，5-三氟苯基)-1H-吡咯 以与实施例8-8)所述类似的方法，用在1)中获得的2-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-2-(吡啶-4-基)-3’，4’，5’-三氟苯乙酮代替2-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-4’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮进行环化反应，得到 为无定形黄色固体的标题化合物(收率14％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.13(1H,br.s),8.74(2H,d,J=6Hz),8.30(2H,d,J=9Hz),7.48-7.41(4H, m),7.33(1H,d,J=8Hz),7.19(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,t,J=6Hz),5.29 (2H,s),3.31-3.19(2H,m),3.02-2.92(2H,m),2.38-2.26(2H,m)。 3)3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡咯 以与实施例8-9)所述类似的方法，用在2)中获得的4-(对-硝基 苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-2-(3，4，5-三氟苯基)- 1H-吡咯代替2-(4-氟代苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5- (二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行反应，得到为棕色粉末的标题化合 物(收率81％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.65(1H,br.s),8.52(2H,d,J=6Hz),7.26(2H,d,J=6Hz),7.30-7.22(4H, m),7.15(1H,d,J=8Hz),7.00(2H,t,J=6Hz),6.65(1H,d,J=3Hz),3.19- 3.00(2H,m),2.91-2.80(2H,m),2.20-2.11(2H,m)。 4)5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-1H- 吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在3)中获得的3-(吡啶-4- 基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡咯进行氧化反 应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率43％)。 熔点：＞290℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 11.4(1H,br.s),8.51(2H,d,J=6Hz),7.72(2H,m),7.63(1H,br.s),7.26 (2H,d,J=6Hz),7.14(2H,t,J=6Hz),6.77(2H,d,J=3Hz),3.25-2.85(2H, m),2.80-2.52(2H,m),2.34-2.02(2H,m)。 实施例20 5-(1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-2-(3，4，5-三氟苯基)- 1H-吡咯(示例性化合物No.2-1 84) 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在实施例19-3)中获得 的化合物和间-氯过苯甲酸(70％，实施例19-3化合物的两个相当量) 进行氧化反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率33％)。 熔点：243-251℃(分解) 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 11.3(1H,br.s),8.50(2H,d,J=6Hz),7.88(1H,d,J=8 Hz),7.78(1H,d, J=8Hz),7.61(1H,br.s),7.24(2H,d,J=6Hz),7.12(2H,t,J=6Hz),6.78 (1H,d,J=3Hz),3.45-3.33(2H,m),3.18-3.00(2H,m),2.62-2.48(2H, m)。 实施例21 5-(3，3-二甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯(示例性化合物NO.2-24) 1)3-(4-溴代苯硫基)-2，2-二甲基丙酸 以与实施例8-1)所述类似的方法，用3-氯-2，2-二甲基丙酸代替 3-溴代丙酸进行反应，得到为无色油状物的标题化合物(收率72％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.37(2H,d,J=9Hz),7.25(2H,d,J=9Hz),3.16(2H,s),1.31(6H,s)。 2)6-溴代-3，3-二甲基-4-氧代二氢苯并噻喃 以与实施例8-2)所述类似的方法，用在1)中获得的3-(4-溴代苯 硫基)-2，2-二甲基丙酸代替3-(4-溴代苯硫基)丙酸进行反应，得到为无 色油状物的标题化合物(收率93％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.21(1H,m),7.47-7.40(1H,m),7.11(1H,d,J=9Hz),3.08(2H,s),1.32 (6H,s)。 3)6-溴代-3，3-二甲基-4-羟基二氢苯并噻喃 以与实施例8-3)所述类似的方法，用在2)中获得的6-溴代-3，3- 二甲基-4-氧代二氢苯并噻喃代替6-溴代-4-氧代二氢苯并噻喃进行反 应，得到为白色油状物的标题化合物(收率93％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.44(1H,m),7.28-7.26(1H,m),7.01(1H,d,J=9Hz),4.14(1H,s),3.22- 2.52(2H,m),1.18(3H,s),0.99(3H,s)。 4) 6-溴代-3，3-二甲基二氢苯并噻喃 向在3)中获得的6-溴代-3，3-二甲基-4-羟基二氢苯并噻喃(0.55g， 2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(3.2ml，20mmol)的 二氯甲烷(20ml)溶液。于室温、搅拌下向该混合物中滴加三氟乙酸 (3.1ml，40mmol)，于室温下将其搅拌30分钟。将该反应混合物倾至冰 和水的混合物中。向该混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用 氯仿萃取。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到为 无色油状物的标题化合物(0.51g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.24-7.13(2H,m),6.97(1H,d,J=8Hz),2.73(2H,s),2.52(2H,s),1.09 (6H,s)。 5)3，3-二甲基二氢苯并噻喃-6-甲酸 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在4)中获得的6-溴代-3，3- 二甲基二氢苯并噻喃代替6-溴代二氢苯并噻喃进行反应，得到为白色 粉末的标题化合物(收率55％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.78-7.73(2H,m),7.18(1H,d,J=8Hz),2.80(2H,s),2.63(2H,s),1.12 (6H,s)。 6)(3，3-二甲基二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在5)中获得的3，3-二甲基 二氢苯并噻喃-6-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸进行反 应，得到为橙色油状物的标题化合物(收率93％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.81-7.58(2H,m),7.46-7.17(1H,m),3.94(2H,s),3.79-3.75(3H,m),2.80 (2H,s),2.62(2H,s),1.11(6H,s)。 7)5-(3，3-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基羰基-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在6)中获得的(3，3-二甲基 二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯 甲酰基乙酸甲酯进行环化反应，得到为无定形黄色固体的标题化合物 (收率18％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.49(1H,br.s),8.43-8.41(2H,m),7.42-6.91(9H,m),3.53(3H,s),2.78 (2H,s),2.59(2H,s),1.12(6H,s)。 8)5-(3，3-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在7)中获得的5-(3，3-二甲 基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯进行水解和脱羧反应，得到为棕色粉末的标题化合物(收率39％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.48-8.44(3H,m),7.46-7.05(9H,m),6.67(1H,d,J=3Hz),2.79(2H,s), 2.61(2H,s),1.14(6H,s)。 9)5-(3，3-二甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在8)中获得的5-(3，3-二甲 基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化 反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率25％)。 熔点：138-142℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 10.13(1H,br.s),7.67-7.62(2H,m),7.46-7.08(9H,m),6.79(1H,m),3.12- 2.55(4H,m),1.13(3H,s),1.11(3H,s)。 实施例22 5-(3，3-二甲基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(示例性化合物NO.2-121) 经硅胶柱层析(用己烷/乙酸乙酯1∶2)纯化实施例25-9)获得的副 产物，得到为白色粉末的标题化合物(收率36％)。 熔点：230-237℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.09(1H,br.s),8.46(2H,d,J=5Hz),7.87(1H,d,J=8Hz),7.60-7.56(1H, m),7.43-7.38(3H,m),7.23(2H,d,J=6Hz),7.10(2H,t,J=9 Hz),6.85(1H, d,J=3Hz),3.20(2H,s),2.87(2H,s),1.24(6H,s)。 实施例23 2-(3-氟代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.2-42) 1)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮 以与实施例1-1)所述类似的方法，用3-氟代-(N-甲氧基-N-甲基) 苯甲酰胺代替4-氟代-(N-甲氧基-N-甲基)苯甲酰胺进行反应，得到为橙 色油状物的标题化合物(收率98％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.58(2H,d,J=6Hz),7.80-7.75(1H,m),7.72-7.65(1H,m),7.44(1H,d, J=6Hz),7.38-7.29(1H,m),7.24-7.16(1H,m),5.62(1H,s),0.88(9H,s), 0.10(6H,s)。 2)2-(3-氟代苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻 喃-6-基)-1H-吡咯 以与实施例8-8)所述类似的方法，用在1)中获得的2-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-3’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮代替2-(叔丁基二甲基 甲硅烷基)-4’-氟代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮进行环化反应，得到为黄色粉 末的标题化合物(收率22％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.10(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6 Hz),8.07(2H,d,J=9Hz),7.80-7.68(3H, m),7.73(2H,d,J=6Hz),7.12(2H,d,J=8Hz),6.97(2H,d,J=9Hz),6.91 (2H,d,J=8 Hz),5.10(2H,s),3.09-3.01(2H,m),2.82-2.80(2H,m),2.16- 2.02(2H,m)。 3)2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯 以与实施例8-9)所述类似的方法，用在2)中获得的2-(3-氟代苯 基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H- 吡咯代替2-(4-氟代苯基)-4-(对-硝基苄氧基羰基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢 苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行反应，得到为棕色粉末的标题化合物(收 率99％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.52(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),7.40-7.21(3H,m),7.25(2H,d,J=6 Hz),7.23-6.93(4H,m),6.68(1H,d,J=3Hz),3.10-3.01(2H,m),2.91-2.82 (2H,m),2.20-2.11(2H,m)。 4)2-(3-氟代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在3)中获得的2-(3-氟代苯 基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行氧化反应，得到 为淡黄色粉末的标题化合物(收率42％)。 熔点：254-257℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 10.90(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),7.68(1H,d,J=8Hz),7.63(1H,d, J=8Hz),7.56(1H,br.s),7.36-7.19(3H,m),7.27(2H,d,J=6Hz),7.05- 6.98(1H,m),6.78(1H,d,J=3Hz),3.20-3.00(2H,m),2.98-2.79(2H,m), 2.64-2.47(1H,m),2.17-1.99(1H,m)。 实施例24 5-(1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.2-139) 以与实施例1-8)所述类似的方法，用实施例23-3)的化合物 和间-氯过苯甲酸(70％，实施例23-3的化合物的两个相当量)进行氧 化反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率27％)。 熔点：274℃(分解) 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 11.20(1H,br.s),8.47(2H,d,J=6Hz),7.88(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,d, J=8Hz),7.62(1H,br.s),7.38-7.29(1H,m),7.26-7.20(2H,m),7.26(2H,d, J=6Hz),7.08-6.99(1H,m),6.82(1H,d,J=3Hz),3.44-3.30(2H,m),3.11- 3.01(2H,m),2.63-2.48(2H,m)。 实施例25 2-(3-氯代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.2-57) 1)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3’-氯代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮 以与实施例1-1)所述类似的方法，用3-氯代-(N-甲氧基-N-甲基) 苯甲酰胺代替4-氟代-(N-甲氧基-N-甲基)苯甲酰胺进行反应，得到为橙 色油状物的标题化合物(收率84％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.60(2H,d,J=6Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),7.86(1H,d,J=8Hz),7.43(2H, d,J=6Hz),7.33-7.21(2H,m),5.61(1H,s),0.90(9H,s),0.11(6H,s)。 2)(二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯 以与实施例8-7)所述类似的方法，用丙二酸单甲酯钾代替丙二 酸单(对硝基苄基)酯镁进行反应，得到为棕色油状物的标题化合物(定 量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.62-7.58(2H,m),7.17(1H,d,J=8Hz),3.83(2H,s),3.75(3H,s),3.12- 3.02(2H,m),2.92-2.83(2H,m),2.21-2.09(2H,m)。 3)2-(3-氯代苯基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)- 1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在1)中获得的2-(叔丁基 二甲基甲硅烷氧基)-3’-氯代-2-(吡啶-4-基)苯乙酮和在2)中获得的(二氢 苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯进行环化反应，得到为淡黄色油状物的标题 化合物(收率28％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.89(1H,br.s),8.58(2H,d,J=6Hz),7.58-7.51(2H,m),7.43-7.34(3H,m), 7.24(2H,d,J=6Hz),7.20-7.13(2H,m),3.56(3H,s),3.11-3.01(2H,m), 2.91-2.83(2H，m),2.18-2.08(2H,m)。 4)2-(3-氯代苯基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在3)中获得的2-(3-氯代 苯基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进 行水解和脱羧反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率43％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.60(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),7.48-7.43(1H,m),7.42-7.40(1H,m), 7.38-7.34(1H,m),7.31-7.20(5H,m),7.14(1H,d,J=9Hz),6.65(1H,d, J=3Hz),3.11-3.02(2H,m),2.92-2.82(2H,m),2.21-2.09(2H,m)。 5)2-(3-氯代苯基)-5-(1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在4)中获得的2-(3-氯代苯 基)-3-(吡啶-4-基)-5-(二氢苯并噻喃-6-基)-1H-吡咯进行氧化反应，得到 为淡黄色粉末的标题化合物(收率74％)。 熔点：260-263℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 10.40(1H,br.s),8.59(2H,d,J=6Hz),7.82-7.57(3H,m),7.48(1H,br.s), 7.43-7.17(5H,m),6.84(1H,d,J=3Hz),3.32-2.83(4H,m),2.68-2.45(1H, m),2.20-2.02(1H,m)。 实施例26 2-(3-氯代苯基)-5-(1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.2-154) 以与实施例1-8)所述类似的方法，用实施例25-4)的化合物 和间-氯过苯甲酸(70％，实施例25-4的化合物的两个相当量)进行氧 化反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率40％)。 熔点：271-273℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3-DMSO-d6)δppm： 11.30(1H,br.s),7.93(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,br.s), 7.61(1H,br.s),7.39-7.21(5H,m),6.88(1H,d,J=3Hz),3.50-3.31(2H,m), 3.19-2.98(2H,m),2.68-2.44(2H,m)。 实施例27 2-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯(示例性化合物No.2-21) 1)3-(4-溴代苯硫基)丁酸 以与实施例8-1)所述类似的方法，用3-氯代丁酸代替3-溴代丙 酸进行反应，得到为无色油状物的标题化合物(收率67％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.44(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=9Hz),3.65-3.44(1H,m),2.70-2.44 (2H,m),1.36(3H,d,J=7Hz)。 2)6-溴代-2-甲基-4-氧代二氢苯并噻喃 以与实施例8-2)所述类似的方法，用在1)中获得的3-(4-溴代苯 硫基)丁酸代替3-(4-溴代苯硫基)丙酸进行反应，得到为紫色油状物的 标题化合物(收率60％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.21(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.14(1H,d,J=8Hz),3.66-3.60(1H,m), 3.06-2.70(2H,m),1.44(3H,d,J=7Hz)。 3)6-溴代-2-甲基-4-羟基二氢苯并噻喃 以与实施例8-3)所述类似的方法，用在2)中获得的6-溴代-2- 甲基-4-氧代二氢苯并噻喃代替6-溴代-4-氧代二氢苯并噻喃进行反 应，得到为白色粉末的标题化合物(收率92％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.73(1H,m),7.25-7.21(1H,m),6.94(1H,d,J=9Hz),4.80-4.75(1H,m), 3.54-3.36(1H,m),2.47-2.43(1H,m),1.86-1.73(1H,m),1.37(3H,d,J=7 Hz)。 4)6-溴代-2-甲基二氢苯并噻喃 以与实施例21-4)所述类似的方法，用在3)中获得的6-溴代-2- 甲基-4-羟基二氢苯并噻喃代替6-溴代-3，3-二甲基-4-羟基二氢苯并噻 喃进行反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率74％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.18-7.15(2H,m),6.93(1H,d,J=8Hz),3.43-3.31(1H,m),2.85-2.81(2H, m),2.22-2.12(1H,m),1.79-1.61(1H,m),1.36(3H,d,J=7Hz)。 5)2-甲基二氢苯并噻喃-6-甲酸 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在4)中获得的6-溴代-2- 甲基二氢苯并噻喃代替6-溴代二氢苯并噻喃进行反应，得到为白色粉 末的标题化合物(收率91％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.77-7.75(2H,m),7.14(1H,d,J=8Hz),3.78-3.75(2H,m),3.47-3.42(3H, m),2.96-2.87(2H,m),1.40(3H,d,J=7Hz)。 6)(2-甲基二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在5)中获得的2-甲基二氢 苯并噻喃-6-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸进行反应， 得到为橙色油状物的标题化合物(收率80％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.89-7.64(2H,m),7.32-7.21(1H,m),3.99(2H,s),3.85-3.80(3H,m), 3.66-3.50(1H,m),3.05-2.88(2H,m),2.30-1.73(2H,m),1.45(3H,d,J=7 Hz)。 7)2-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基二氢苯并噻喃-6-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶 -4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在6)中获得的(2-甲基二氢 苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯甲酰 基乙酸甲酯进行环化反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率23％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.77(1H,br.s),8.62(2H,d,J=5Hz),7.91-7.22(7H,m),7.16(2H,t,J=9 Hz),3.76(3H,s),3.67-3.61(1H,m),3.16-3.08(2H,m),2.45-1.92(2H,m), 1.60(3H,d,J=7Hz)。 8)2-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在7)中获得的2-(4-氟代 苯基)-5-(2-甲基二氢苯并噻喃-6-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯进行水解和脱羧反应，得到为黄色粉末的标题化合物(收率24％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.58-8.46(3H,m),7.65-7.01(9H,m),6.68(1H,m),3.49-3.43(1H,m), 2.92(2H,m),2.25-1.68(2H,m),1.40(3H,d,J=7Hz)。 9)2-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在8)中获得的2-(4-氟代苯 基)-5-(2-甲基二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化反 应，得到为白色粉末的标题化合物(收率83％)。 熔点：238-243℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 11.00(0.4H,br.s),10.51(0.6H,br.s),8.43(2H,m),7.54-7.24(7H,m), 7.07(2H,t,J=9Hz),6.75(1H,m),2.97-1.76(5H,m),1.29(1.8H,d,J=7 Hz),1.21(1.2H,d,J=7Hz)。 实施例28 2-(4-氟代苯基)-5-(1，1-二氧代-2-甲基二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(示例性化合物No.2-118) 以与实施例1-8)所述类似的方法，用实施例27-8)的化合物 和间-氯过苯甲酸(70％，实施例27-8的化合物的两个相当量)进行氧 化反应，得到为白色粉末的标题化合物(收率57％)。 熔点：＞290℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.90(1H,br.s),8.43(2H,d,J=5Hz),7.90-7.80(3H,m),7.52-7.46(2H, m),7.34-7.24(4H,m),7.15(1H,d,J=2Hz),3.57-3.03(3H,m),2.29-2.17 (2H,m),1.35(3H,d,J=7Hz)。 实施例29 2-(4-氟代苯基)-5-(1-氧高二氢苯并噻喃-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 (示例性化合物No.6-2) 1)7-溴代高二氢苯并噻喃 在冰冷却下，将溴(52μl，1mmol)加至高二氢苯并噻喃(已知化合物， (0.16g，1mmol)和铁粉(2.5mg)的混合物中。于相同的温度下将该混合物 搅拌4小时，然后于室温下放置过夜。向该反应混合物中加入饱和的 碳酸氢钠水溶液，然后用乙醚萃取。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥， 然后减压浓缩，得到为淡黄色粉末的标题化合物(0.2g，定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.39-7.36(2H,m),7.22-7.19(1H,m),2.99-2.95(2H,m),2.73-2.69(2H, m),2.17-2.06(2H,m),1.90-1.69(2H,m)。 2)高二氢苯并噻喃-7-甲酸 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在1)中获得的7-溴代高苯 并二氢吡喃代替6-溴代二氢苯并噻喃进行反应，得到为白色粉末的标 题化合物(收率51％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.93(1H,m),7.84-7.81(1H,m),7.60(1H,d,J=8Hz),3.09-3.00(2H,m), 2.81-2.77(2H,m),2.18-2.08(2H,m),1.76-1.72(2H,m)。 3)(高二氢苯并噻喃-7-羰基)乙酸甲酯 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在2)中获得的高二氢苯并 噻喃-7-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸进行反应，得到 为橙色油状物的标题化合物(定量收率)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.76(1H,m),7.76-7.46(2H,m),3.98(2H,s),3.80-3.74(3H,m),3.08-3.04 (2H,m),2.81-2.74(2H,m),2.10-2.03(2H,m),1.78-1.72(2H,m)。 4)2-(4-氟代苯基)-5-(高二氢苯并噻喃-7-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在3)中获得的(高二氢苯并 噻喃-7-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯甲酰基乙 酸甲酯进行环化反应，得到为黄色油状物的标题化合物(收率67％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.95(1H,br.s),8.49-8.45(2H,m),7.65-6.90(9H,m),3.62-3.55(3H,m), 3.08-2.97(2H,m),2.79-2.75(2H,m),2.12-2.10(2H,m),1.75-1.64(2H, m)。 5)2-(4-氟代苯基)-5-(高二氢苯并噻喃-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在4)中获得的2-(4-氟代 苯基)-5-(高二氢苯并噻喃-7-基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 进行水解和脱羧反应，得到为淡棕色粉末的标题化合物(收率15％)。 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 8.36(2H,d,J=5Hz),7.70(2H,m),7.51-7.18(7H,m),6.92(1H,d,J=2 Hz),2.96-2.93(2H,m),2.69-2.67(2H,m),1.98-1.94(2H,m),1.71-1.60 (2H,m)。 6)2-(4-氟代苯基)-5-(1-氧高二氢苯并噻喃-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在5)中获得的2-(4-氟代苯 基)-5-(高二氢苯并噻喃-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化反应，得 到为白色粉末的标题化合物(收率35％)。 熔点：265-269℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.8(1H,br.s),8.40(2H,m),7.86(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,s),7.63(1H, d,J=8Hz),7.50-7.45(2H,m),7.32-7.23(4H,m),7.08(1H,m),3.23-3.14 (2H,m),3.05-2.92(2H,m),2.72-2.63(1H,m),2.21-2.14(2H,m),1.89- 1.86(1H,m)。 实施例30 5-(1，1-二氧高二氢苯并噻喃-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.6-9) 以与实施例1-8)所述类似的方法，用实施例29-5)的化合物 和间-氯过苯甲酸(70％，实施例29-5化合物的两个相当量)进行氧化 反应，得到为白色粉末的标题化合物(收率38％)。 熔点：＞290℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.89(1H,br.s),8.43(2H,d,J=5Hz),7.87-7.83(3H,m),7.51-7.46(2H, m),7.37-7.19(5H,m),3.35(2H,m),3.28-3.13(2H,m),2.11(2H,m), 1.79-1.78(2H,m)。 实施例31 5-(2，2-二甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(示例性化合物No.2-26) 1)2，2-二甲基-4-羟基二氢苯并噻喃 以与实施例8-3)所述类似的方法，用2，2-二甲基-4-氧代二氢苯 并噻喃(已知化合物)代替6-溴代-3，3-二甲基-4-氧代二氢苯并噻喃进行 反应，得到为无色油状物的标题化合物(收率93％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.61-7.59(1H,m),7.15-7.12(3H,m),4.92-4.90(1H,m),2.29-1.86(3H, m),1.45(6H,s)。 2)2，2-二甲基二氢苯并噻喃 以与实施例21-4)所述类似的方法，用在1)中获得的2，2-二甲基 -4-羟基二氢苯并噻喃代替6-溴代-3，3-二甲基-4-羟基二氢苯并噻喃进 行反应，得到为无色油状物的标题化合物(收率87％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.11-6.95(4H,m),2.92(2H,t,J=7Hz),1.91(2H,t,J=7Hz),1.42(6H, s)。 3)6-溴代-2，2-二甲基二氢苯并噻喃 以与实施例29-1)所述类似的方法，用在2)中获得的2，2-二甲基 二氢苯并噻喃代替高二氢苯并噻喃进行反应，得到为无色油状物的标 题化合物(收率85％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.24(1H,d,J=2Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.92(1H,d,J=8Hz), 2.89(2H,t,J=6Hz),1.89(2H,t,J=6Hz),1.40(6H,s), 4)2,2-二甲基二氢苯并噻喃-6-甲酸 以与实施例8-6)所述类似的方法，用在3)中获得的6-溴代-2，2- 二甲基二氢苯并噻喃代替6-溴代二氢苯并噻喃进行反应，得到为白色 粉末的标题化合物(收率84％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 7.84(1H,m),7.79-7.76(1H,m),7.13(1H,d,J=8Hz),2.99(2H,t,J=6Hz), 1.94(2H,t,J=6 Hz),1.44(6H,s)。 5)(2，2-二甲基二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯 以与实施例1-5)所述类似的方法，用在4)中获得的2，2-二甲基 二氢苯并噻喃-6-甲酸代替4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代苯甲酸进行反 应，得到为橙色油状物的标题化合物(收率99％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 12.50(0.1H,s),7.69-7.54(2H,m),7.14-7.07(1H,m),5.61(0.1H,s),3.95 (1.8H,s),3.79(0.3H,s),3.75(2.7H,s),2.98(2H,t,J=6Hz),1.93(2H,t, J=6Hz),1.44(6H,s)。 6)5-(2，2-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基羰基-3- (吡啶-4-基)-1H-吡咯 以与实施例1-6)所述类似的方法，用在5)中获得的(2，2-二甲基 二氢苯并噻喃-6-羰基)乙酸甲酯代替[4-(2-乙酰氧基乙硫基)-3-氟代]苯 甲酰基乙酸甲酯进行反应，得到为黄色油状物的标题化合物(收率 17％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.86(1H,br.s),8.47(2H,d,J=4Hz),7.34-7.03(7H,m),6.97(2H,t,J=9 Hz),3.55(3H,s),2.97(2H,t,J=6Hz),1.94(2H,t,J=6 Hz),1.44(6H,s)。 7)5-(2，2-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯 以与实施例1-7)-(a)所述类似的方法，用在6)中获得的5-(2，2-二甲 基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-4-甲氧基羰基-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡咯进行水解和脱羧反应，得到为棕色粉末的标题化合物(收率71％)。 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 8.66(1H,br.s),8.43(2H,d,J=6Hz),7.40-7.17(6H,m),7.11-7.01(3H,m), 6.68(1H,d,J=2Hz),2.97(2H,t,J=6Hz),1.95(2H,t,J=6 Hz),1.44(6H, s)。 8)5-(2，2-二甲基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯 以与实施例1-8)所述类似的方法，用在7)中获得的5-(2，2-二甲 基二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯进行氧化 反应，得到为淡黄色粉末的标题化合物(收率45％)。 熔点：236-239℃(分解) 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.80(1H,br.s),8.42(2H,d,J=6Hz),7.84-7.74(2H,m),7.66(1H,d,J=8 Hz),7.51-7.46(2H,m),7.33-7.24(4H,m),7.10(1H,m),3.02-2.95(2H, m),2.26-2.15(1H,m),1.87-1.77(1H,m),1.23-1.22(6H,m)。 实施例32 5-(2，2-二甲基-1，1-二氧代二氢苯并噻喃-6-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.2-123) 以与实施例1-8)所述类似的方法，用实施例31-7)的化合物 和间-氯过苯甲酸(70％，实施例31-7化合物的两个相当量)进行氧化 反应，得到为白色粉末的标题化合物(收率65％)。 熔点：＞290℃ 核磁共振光谱(270MHz，DMSO-d6)δppm： 11.90(1H,s),8.41(2H,d,J=5Hz),7.89-7.78(3H,m),7.50-7.45(2H,m), 7.32-7.23(4H,m),7.14(1H,s),3.04(2H,t,J=6Hz),2.26(2H,t,J=6Hz), 1.36(6H,s)。 实施例33 2-(4-氟代苯基)-5-(4-氟-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 咯(示例性化合物No.2-30) 于-78℃将(二乙氨基)三氟化硫(DAST，63μl，0.48mmol)加至实施 例13的化合物(200mg，0.48mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。于-78 ℃至室温将该混合物搅拌8小时。向该反应混合物中加入饱和的碳酸 氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，经无水硫酸镁 干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱液， 得到为黄色粉末的标题化合物(83mg，收率42％)。 熔点：175-180℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.27(1H,br.s),8.48(2H,d,J=5Hz),7.72-7.65(3H,m),7.43(2H,dd,J=9 Hz,5Hz),7.23(2H,d,J=6Hz),7.11(2H,t,J=9Hz),6.86(1H,d,J=3Hz), 5.63(1H,dt,J=49Hz,3Hz),3.33-3.02(2H,m),2.93-2.80(1H,m),2.50- 2.37(1H,m)。 实施例34 2-(4-氟代苯基)-5-(4-羟基亚氨基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡咯(示例性化合物No.6-16) 将碳酸钾(69mg，0.5mmol)和羟胺盐酸盐(69mg，1.0mmol)加至实施 例12-6)的化合物(200mg，0.5mmol)的四氢呋喃(7ml)、乙醇(7ml)和水 (7ml)混合液中。于60℃将该混合物搅拌3小时，再于室温下搅拌过夜。 减压浓缩该反应混合物。向残留物中加入水，过滤沉淀得到粗品肟衍 生物晶体。以与实施例1-8)中所述类似的方法氧化粗品产物，得到 为淡黄色粉末的标题化合物(92mg，收率48％)。 熔点：257-262℃ 核磁共振光谱(400MHz，CDCl3)δppm： 11.26(1H,br.s),11.08(1H,s),8.25-8.23(3H,m),7.68(1H,dd,J=8Hz,2 Hz),7.54(1H,d,J=8Hz),7.31-7.27(2H,m),7.06-7.02(2H,m),6.89(2H, t,J=9Hz),6.77(1H,d,J=3Hz),4.00-3.93(1H,m),3.48-3.39(1H,m), 3.28-3.16(2H,m)。 实施例35 2-(4-氟代苯基)-5-(4-甲氧基亚氨基-1-氧代二氢苯并噻喃-6-基)-3-(吡啶- 4-基)-1H-吡咯(示例性化合物No.6-30) 以与实施例34所述类似的方法，用O-甲基羟胺盐酸盐代替羟胺 盐酸盐进行反应，然后氧化产生的肟产物，得到为淡黄色粉末的标题 化合物(收率40％)。 熔点：255-259℃ 核磁共振光谱(270MHz，CDCl3)δppm： 9.05(1H,br.s),8.48(2H,d,J=6Hz),8.16(1H,d,J=2Hz),7.75(1H,d, J=8Hz),7.66(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.43(2H,dd,J=9Hz,5Hz),7.25 (2H,d,J=6Hz),7.12(2H,t,J=9Hz),6.87(1H,d,J=3Hz),4.08(3H,s), 3.38-3.02(4H,m)。 制剂实施例 根据如下方法制备含有作为活性组分的本发明式(I)化合物或其药 理学可接受的盐或衍生物的药用制剂： 制剂实施例1：散剂 通过将实施例1的化合物(5g)、乳糖(895g)和玉米淀粉(100g)在混 合机中混合得到散剂。 制剂实施例2：颗粒剂 将实施例2的化合物(5g)、乳糖(865g)和低取代的羟丙基纤维素 (100g)混合，向该混合物中加入300g 10％的羟丙基纤维素水溶液，捏 和该混合物，用挤压制粒机对捏和块状物进行制粒，然后干燥粒状产 物类制备颗粒剂。 制剂实施例3：胶囊剂 将实施例3的化合物(5g)、乳糖(115g)、玉米淀粉(58g)和硬脂酸镁 (2g)在V-形混合机中混合，然后以每份180mg填充于3号胶囊中来制 备胶囊剂。 制剂实施例4：片剂 将实施例4的化合物(5g)、乳糖(90g)、玉米淀粉(34g)、结晶纤维 素(20g)和硬脂酸镁(1g)在混合机中混合，然后用压片机将产生的混合 物压片来制备片剂。 试验实施例 试验实施例1 用人全血体外测定对IL-1β和TNFα产生的抑制作用 以与Hartman等(D.A.Hartman,S.J.Ochalski和R.P.Carlson:脂多 糖和酵母聚糖对人全血刺激后抗炎和抗过敏药物对细胞因子释放的作 用：Inflamm.Res.,44,269(1995))所述类似进行该试验。 在肝素存在下从健康志愿者外周血管中收集血液。在微量离心管 中预先加入2μl受试化合物的二甲基亚砜溶液，加入1000μl全血，接 着加入10μl作为刺激剂的脂多糖(LPS)(大肠杆菌O26：由B6衍生， Difco Laboratoies的产品)(终浓度为10μg/ml)。彻底混合产生的混合 物，然后在37℃和5％CO2条件下孵育6小时。然后，通过将该反应 物冷却至4℃终止孵育。随后立即将该反应混合物于14，000rpm离心5 分钟，收集上清血浆。用酶免疫测定(ELISA)试剂盒(Cayman Corp.和 Genzyme Corp.的产品)测定血浆中产生、释放的IL-1β和TNFα。由在 受试化合物存在和无受试化合物存在下产生的细胞因子的量来计算抑 制率。 在上述试验中，本发明的化合物对细胞因子的产生显示极好的抑 制活性。 试验实施例2 体内对TNFα产生的抑制作用试验 以Ochalshi等所述方法(S.J.Ochalski,D.A.Hartman,M.T.Belfast, T.L.Walter,K.B.Glaser和R.P.Carlson，各种药物对内毒素诱导的 CD-1小鼠低体温和血清TNF-α水平的抑制作用：Agents Actions 39, C52-C54(1993))进行试验。 通过给小鼠静脉注射LPS诱导TNFα的产生。尾静脉以10ml/kg 给予在试验前禁食过夜的Balb/c小鼠(雄性，5-7周龄，约22g体重，购 自Nippon Charles River)用生理盐水溶液以0.045mg/ml配制的LPS(大 肠杆菌O26：由B6衍生，Difco Laboratoies的产品)。给药1小时后，在 乙醚麻醉下对所述小鼠进行剖腹术，由腹静脉收集血液。收集血液时， 采用配有23G针并用肝素润湿内壁的1ml一次性注射器。收集血液 后，立即将血液转移至1.5ml微量离心管中，随后于4℃、14，000rpm 离心分离血浆。于20℃储存血浆至进行TNFα测定。 用酶免疫测定(ELISA)试剂盒(小鼠TNFα ELISA试剂盒，Genzyme Corp.的产品)定量分析TNFα。 将受试化合物悬浮于0.5％西黄蓍胶溶液中。在注射LPS前30分 钟以每公斤体重10ml的剂量经口给予得到的悬浮液。将每种受试化合 物以至少3个剂量分别给予5只小鼠。对于每个剂量计算其相对于对 照组的平均抑制率。 在上述试验中，本发明的化合物对TNFα的产生显示极好的抑制 活性。 试验实施例3 体内对IL-1β产生的抑制作用试验 以与Griffiths等(Richard J.Griffiths,Ethan J.Stam,James T.Downs 和Ivan G.Ottemess；ATP诱导体内从LPS诱发细胞中释放IL-1：J. Immunol.,154,2821-2828(1995))所述类似的方法进行该试验。 腹膜内给予小鼠LPS和三磷酸腺苷(ATP)诱导IL-1β产生。腹膜内 给予在试验前一天禁食过夜的Balb/c小鼠(雄性，5-7周龄，约22g， 购自Nippon Charles River)LPS(大肠杆菌O26：由B6衍生，Difco Laboratoies的产品，用生理盐水配制，浓度为0.0045mg/ml)，剂量为 每公斤体重10ml。2小时后，腹膜内给予0.5ml ATP(用生理盐水配 制，浓度为6.03mg/ml)。给予ATP后0.5小时用干冰使所述小鼠窒息 致死，此后立即腹膜内注射3ml洗涤用PBS(每ml含有10U肝素，含 有0.25mM PMSF，每ml含有1μg亮抑蛋白酶肽、1μg胃蛋白酶抑制 剂和1mM EDTA)以洗涤腹腔。用配有21G针头的1ml一次性注射器 收集洗涤液。收集后将腹腔洗涤液立即转移至1.5ml微量离心管中， 于4℃、7，500rpm离心分离上清液。于20℃储存得到的上清液至进 行IL-1β测定。 用酶免疫测定(ELISA)试剂盒(小鼠TNFα ELISA试剂盒，Genzyme Corp.的产品)定量分析IL-1β。 将受试化合物悬浮于0.5％西黄蓍胶溶液中。在注射LPS前30分 钟以每公斤体重10ml的剂量经口给予得到的悬浮液。将每种受试化合 物以至少3个剂量分别给予5只小鼠。对于每个剂量计算其相对于对 照组的平均抑制率。 在上述试验中，本发明的化合物对IL-1β的产生显示极好的抑制 活性。 工业应用性 本发明的化合物对炎性细胞因子的产生具有极好的抑制活性(特 别是对IL-1β和TNFα的产生显示抑制活性)、具有良好的口服吸收和 较低的毒性，作为药物特别是作为预防或治疗涉及炎性细胞因子的疾 病的药物是有效的。更具体地讲，本发明的化合物可以用作镇痛抗炎 药、抗病毒药，预防或治疗下列疾病的药物：类风湿性关节炎、变形 性关节病、变应性病、哮喘、脓毒症、牛皮癣、骨质疏松、自身免疫 性疾病(如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、Crohn’s病)、糖尿病、肾 小球性肾炎或动脉硬化症，特别用作镇痛抗炎药和用于预防或治疗类 风湿性关节炎、变形性关节病、变应性病、脓毒症、牛皮癣、骨质疏 松、溃疡性结肠炎、糖尿病或动脉硬化症的药物。 |
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