取代的烷基胺衍生物和使用方法

                     发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗癌症和血管形成相关 性疾病的化合物、组合物、应用和方法。

                     发明背景

蛋白激酶为一个大家族蛋白，在调节各种细胞过程、维持对细 胞功能的控制中起重要作用。这类激酶的部分实例包括abl、Atk、 bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、 CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、 CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、 FGFR3、FCFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、 INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、 PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制这类激酶已经成为 重要治疗目标。

已知某些疾病与不受控制的血管形成有关，例如眼新生血管如 视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、衰老相关性黄斑变性、银屑病、 成血管细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎症性疾病如类风湿性或风湿 性炎症性疾病(尤其是关节炎，包括类风湿性关节炎)或其它慢性炎症 性疾病(如慢性哮喘)、动脉或移植后动脉硬化、子宫内膜异位和肿瘤 性疾病，例如所谓的实体瘤和液态瘤(如白血病)。

无论是胚胎发育还是正常生长过程中以及在无数病理性异常和 疾病中，调节血管系统及其组成结构生长分化的网络中最重要的是 血管形成因子，称为“血管内皮生长因子”(VEGF；最初称为‘血管 渗透性因子’，VPF)，以及血管内皮生长因子的细胞受体(参见G.Breier 等，Trends in Cell Biology，6，454-6(1996))。

VEGF是二聚体型、二硫键连接的46-kDa糖蛋白，其与“血小 板衍生生长因子”(PDGF)有关；由正常细胞系和肿瘤细胞系产生； 是内皮细胞特异性有丝分裂原；在体内检测系统(例如兔角膜)中具有 血管形成活性；对内皮细胞和单核细胞具有趋化因子作用；诱导内 皮细胞纤溶酶原激活剂，这参与毛细血管形成中蛋白质分解性降解 细胞外基质。已知许多异构型VEGF，它们具有相似的生物活性，但 是其分泌细胞类型和肝素结合能力不同。此外，还有其它VEGF家 族成员，例如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。

VEGF受体(VEGFR)是跨膜受体性酪氨酸激酶。它们的特征在于 细胞外结构域、7个免疫球蛋白样结构域和细胞内酪氨酸激酶结构 域。已知各种类型的VEGF受体，例如VEGFR-1(也称为flt-1)、 VEGFR-2(也称为KDR)和VEGFR-3。

很多人类肿瘤、尤其是神经胶质瘤和癌症表达高水平VEGF及 其受体。使得人们提出了这样的假说：肿瘤细胞释放的VEGF以旁 分泌方式和通过改减善血液供应刺激毛细血管生长和肿瘤内皮增 殖，加速肿瘤生长。VEGF表达升高可以解释神经胶质瘤患者存在的 脑水肿。抑制VEGF表达或VEGF活性的研究显示了VEGF的作用 为体内肿瘤血管形成因子的直接证据。该实验结果是用抗VEGF抗 体、抑制信号转导的显性失活的VEGFR-2突变体、反义VEGF RNA 技术获得的。所有方法因为抑制肿瘤血管形成而使神经胶质瘤细胞 系或其它肿瘤细胞系体内生长减慢。

血管形成被认为是肿瘤生长至直径约1-2mm以上的绝对先决条 件；这时，可能通过扩散为肿瘤细胞供应氧和营养。因此，无论其 来源和原因如何，所有肿瘤在达到一定大小后其生长依赖于血管形 成。

血管形成抑制剂抑制肿瘤作用的主要机制有三种：1)抑制血 管、尤其是毛细血管生长入无血管静止性肿瘤，结果因为细胞死亡 与增殖处理平衡而没有肿瘤净增长；2)由于没有血液进出而防止肿 瘤细胞转移；3)抑制内皮细胞增殖，从而避免内皮细胞(通常衬于血 管表面)对周围组织产生的旁分泌生长刺激作用。参见R.Connell和J. Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11，77-114(2001)。

VEGF的独特性在于它们是唯一的已知引起血管高渗透性和形 成水肿的血管形成生长因子。实际上，血管高渗透性和水肿与表达 或应用许多其它生长因子有关，而且似乎是通过产生VEGF引起的。

炎症性细胞因子刺激VEGF产生。缺氧导致许多组织VEGF产 生明显上调，因此多种情况(包括梗死、阻塞性缺血、贫血或循环障 碍)通常刺激VEGF/VPF介导性反应。血管高渗透性、相关的水肿、 跨内皮交换改变和通常伴有血细胞渗出的大分子外渗可导致过量基 质沉积、异常基质性增殖、纤维化等。因此，VEGF介导性高渗透性 可明显导致具有上述病因性特征的紊乱。所以，血管形成调节剂已 经成为了重要的治疗靶。

1965年12月28日授予给Schipper的美国专利3,226,394介绍作 为CNS抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。日本专利JP2000256358介绍了阻 滞钙释放活化性钙通道的吡唑衍生物。1999年10月6日公开的EP 申请9475000介绍了用作PEG2拮抗剂的化合物。1996年12月27日 公开的PCT公开WO96/41795介绍用作加压素拮抗剂的苯甲酰胺。 WO01/29009介绍了用作KDR抑制剂的氨基吡啶。WO01/30745介 绍了用作CGMP磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸。2000年1月20 日公开的WO00/02851介绍了用作鸟苷酸环化酶激活剂的芳基磺酰基 氨基芳基酰胺。WO98/45268介绍了用作PDE4抑制剂的烟酰胺衍生 物。WO98/24771介绍了用作加压素拮抗剂的苯甲酰胺。

1996年7月2日授予的美国专利号5,532,358介绍了用作HIV 抑制剂中间体的2-(环丙基氨基)-N-(2-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡 啶甲酰胺的制备。已有关于三嗪取代的胺类的聚集能力的介绍(J. Amer.Chem.Soc.，115，905-16(1993)。Ind.J.Het Chem.2，129-32(1992) 中介绍了对取代的咪唑啉的抗抑郁活性的测试。Chem Abstr. 97：109837(1981)中介绍了N-(4-吡啶基)邻氨基苯甲酰胺。1999年7 月1日公开的PCT WO99/32477介绍了用作抗凝剂的邻氨基苯甲酰 胺。美国专利6,140,351介绍了作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺。1999 年12月9日公开的PCT公开WO99/62885介绍了具有抗炎作用的1- (4-氨基苯基)吡唑。2000年7月6日公开的PCT公开WO00/39111 介绍了作为因子Xa抑制剂的酰胺。2000年7月6日公开的PCT公 开WO00/39117介绍了作为因子Xa抑制剂的杂芳族酰胺。2000年5 月18日公开的PCT公开WO00/27819公开了作为VEGF抑制剂的邻 氨基苯甲酸酰胺。2000年5月18日公开的PCT公开WO00/27820 介绍了作为VEGF抑制剂的N-芳基邻氨基苯甲酸酰胺。FR2168227 介绍7-氯喹啉基胺用作抗炎剂。2001年8月2日公开的WO01/55114 公开了用于治疗癌症的烟酰胺。2001年8月2日公开的WO01/55115 介绍了作为凋亡诱导剂的烟酰胺。2001年11月15日公开的 WO01/85715介绍了作为抗血管形成剂的取代吡啶和嘧啶。2001年11 月15日公开的PCT公开WO01/85691公开了作为VEGF抑制剂的邻 氨基苯甲酰胺。2001年11月15日公开的PCT公开WO01/85671介 绍了作为VEGF抑制剂的蒽酰胺。2001年11月1日公开的PCT公 开WO01/81311作为VEGF抑制剂的邻氨基苯甲酰胺。然而，本发 明化合物并没有介绍用作血管形成抑制剂，例如用于治疗癌症。

                     发明详述

一类可用于治疗癌症和血管形成的化合物为结构式I定义的化 合物及其药学上可接受的盐：

其中每个A1和A2独立为C、CH或N；其中环A选自：

a)5-或6-元部分饱和杂环基，优选二氢吡喃基、二氢噻吩基、 二氢呋喃基、氧代-二氢呋喃基、吡咯啉基、二氢噻唑基、 二氢-噁唑基、二氢异噻唑基、二氢-异噁唑基、咪唑啉基和 吡唑啉基，

b)5-或6-元杂芳基，优选

I)选自以下的5-元杂芳基：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻 唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、三唑基和 异噻唑基，

更优选的5-元杂芳基选自

和

尤其优选

A)

和

B)

和 和

C)

和 和

II)优选的6-元杂芳基选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪 基和三嗪基，

更优选的6-元杂芳基选自

和

尤其优选

或

c)9-、10-或11-元稠合的部分饱和杂环基，优选四氢喹啉基

d)9-或10-元稠合杂环基，优选

i)稠合的9-元稠合杂芳基选自苯并噻吩基、苯并噻唑基、 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑 基和异吲哚基，

ii)稠合的10-元杂芳基选自喹啉基、异喹啉基、萘啶基 (naphthpyridinyl)、喹喔啉基和喹唑啉基，

e)萘基，

f)4-、5-或6-元环烯基，优选5-元环烯基，更优选环戊二烯基 或环戊烯基；

其中X选自

和

优选的X选自

和

更优选的X为

其中Z为氧或硫；

其中Y选自

和

优选的Y选自

和

更优选的Y选自

和

尤其优选的Y为-NH-CH2-；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、氰基和R2取代的C1-4-烷基，或者

其中Ra和Rb一起构成C3-C4环烷基，

优选H、卤基、氰基和R2取代的C1-2-烷基，或者其中Ra和Rb 一起构成C3-C4环烷基，更优选H、卤基和C1-C2-烷基，尤其优 选H；

其中Rz选自C1-C4亚烷基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-取代，

优选C1-C2亚烷基，其中一个CH2基团被氧原子或-NH-取代， 更优选C1-C2亚烷基；

其中Rd为环烷基，优选C3-C6环烷基；

其中R选自

a)取代或未取代的5-6元杂环基，优选取代或未取代的包含一 个或多个氮原子的5-6元杂芳基，更优选4-吡唑基、三唑基、 4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、4-哒嗪基或6-哒 嗪基，更优选4-吡啶基、4-嘧啶基和4-哒嗪基，尤其优选4- 吡啶基，

b)取代或未取代的9-、10-或11-元稠合杂环基，优选取代或未 取代的包含一个或多个氮原子的9-10元稠合杂芳基，更优选 吲唑基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，尤其优选吲唑基、4- 喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基和6- 异喹啉基，

其中取代的R被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤基、 -OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、 -SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代 的5-6元杂环基、任选取代的苯基、R2取代的低级烷基、氰 基、硝基、低级链烯基和低级链炔基；

优选卤基、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、 -NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、 -NR3C(O)NR3R3、环烷基、任选取代的5-6元杂环基、任 选取代的苯基、C1-2-烷基、氰基、C1-2-羟烷基、硝基和C1-2- 卤代烷基；

其中R1选自

a)取代或未取代的6-10元芳基，优选苯基、萘基、茚基或 四氢萘基，更优选苯基，

b)取代或未取代的5-6元杂环基，优选5-6元杂环，更优选 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁 唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基或吡咯基，

c)取代或未取代的9-10元稠合杂环基，优选9-10元稠合杂 芳基，更优选吲唑基、吲哚基、2，1，3-苯并噻二唑基、异 喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并二噁烷基或喹唑啉基，

d)环烷基，

e)环烯基，其中取代的R1被一个或多个独立选自以下的基 团取代：卤基、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、 -NR3R3、-NH(C1-C4亚烷基R14)、-SO2R3、-SO2NR3R3、 -NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、任选取代的环烷基、任选取 代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、R2取代的低级烷基、 氰基、硝基、低级链烯基和低级链炔基，

优选R1未被取代或被一个或多个独立选自以下的基团取 代：卤基、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、 -NR3R3、-NH(C1-C2亚烷基R3)、-(C1-C2亚烷基)NR3R3、 -SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、任选取代的环烷 基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、任选取 代的苯基-C1-2-亚烷基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚 烷基、C1-2-烷基、氰基、C1-2-羟烷基、硝基和C1-2-卤代烷 基，

更优选R1未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取 代：氯、氟、溴、甲氧基、苯氧基、苄基、甲硫基、甲基、 乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、羟甲基、氰基、 羧基、氨基羰基、甲基羰基、氨基、甲基氨基、环丙基、 环己基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、 吗啉基甲基、甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、甲基氨 基硫代羰基、N-甲基氨基-亚甲基、任选取代的苯基、N，N- 二乙基氨基或N，N-二甲基氨基；

其中R3为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、-OR3、氧 代、-SR3、-CO2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-SO2NR3R3、 -NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的苯基亚烷基、 任选取代的5-6元杂环基、任选取代的杂芳基亚烷基、任选取 代的苯基、低级烷基、氰基、低级羟烷基、低级羧烷基、硝基、 低级链烯基、低级链炔基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基 和低级卤代烷基，

优选的R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、-OR3、 氧代、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-SO2NR3R3、 -NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的5-6元杂环基、 任选取代的苯基、C1-2-烷基、氰基、C1-2-羟烷基、C1-3-羧烷基、 硝基、C2-3-链烯基、C2-3-链炔基和C1-2-卤代烷基；

其中R3选自H、低级烷基、苯基、5-6元杂环基、C3-C6环烷基和低 级卤代烷基，优选H、C1-2-烷基、苯基、C3-C6环烷基和C1-2-卤 代烷基，更优选H、甲基、苯基、环丙基、环己基和三氟甲基；

其中R4独立选自C2-4-亚烷基、C2-4-亚链烯基和C2-4-亚链炔基，其中 一个CH2基团可以被一个氧原子或-NH-取代，优选C2-3-亚烷基， 其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-取代，更优选C2-C3亚 烷基；

其中R5选自H、低级烷基、苯基和低级芳烷基，优选H、甲基或乙 基；

其中R6选自H或C1-6-烷基，优选H或C1-2烷基；

其中Rc选自H、甲基和任选取代的苯基；

其中R14选自H、苯基、5-6元杂环基和C3-C6环烷基；

其中p为0到2，优选p为2；

前提是当X为-C(O)NH-、Y为-NHCH2-时R1为苯基、R为4-吡啶基 时，则A不为萘基；另一前提是当X为-C(O)NH-、Y为-N(CH3)-时R1为4-[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基、R为4-甲基哌 啶基时，则A不为吡啶基；又一前提是当X为-C(O)NH-、Y为 -NHCH2-并且R为4-吡啶基哌啶-4-基、1-叔丁基哌啶-4-基、1- 异丙基哌啶-4-基或1-环烷基哌啶-4-基时，则A不为吡啶基；再 一前提是当X为-C(O)NH-、Y为-NHCH2-时R1为4-[3-(3-吡啶 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基、R为4-吡啶基时，则A不 为吡啶基；又一前提是R不为未取代的2-噻吩基、2-吡啶基或 3-吡啶基。

本发明还涉及式II化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、三唑基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹 啉基、异喹啉基、萘啶基或喹嗪基(quinozalinyl)，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨基、 羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式III化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、 苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式IV化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中A3选自CR2和N；

其中A4选自CR2和N；前提是A3和A4之一不是CR2；

其中Rb和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式V化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中A5选自S、O和NR6；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式VI化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中A5选自S、O和NR6；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式VII化合物及其药学上可接受的异构体和盐

和

其中A5选自S、O和NR6；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式VIII化合物及其药学上可接受的异构体和盐

和

其中A5选自S、O和NR6；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式IX化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中A5选自S、O和NR6；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式X化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中A5选自S、O和NR6；

其中A6选自N和CR2；

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、C1-4-烷基和-N(R6)2，优选H；

其中n为0-2；优选为1-2；

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合含氮杂芳基，优选4-吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异 喹啉基、萘啶基或喹嗪基，

其中R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨基、 羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和C1-6-烷氧基，

优选被一个或多个选自以下的取代基取代：氯、氟、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基和乙 氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、5-6-元杂芳基和9-10 元稠合杂芳基，

优选未取代或取代的苯基、四氢萘基、萘基、异喹啉基、喹啉 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、萘啶基、 喹嗪基、四氢喹啉基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，

其中R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷基、 任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、C1-6-卤代烷氧基、 任选取代的苯氧基、苄基、任选取代的5-6元杂环基-C1-C2-亚烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳氧基、C1-6-卤代烷基和 C1-6-烷氧基，

优选氯、氟、氨基、羟基、环己基、苯基甲基、吗啉基甲基、 甲基哌啶基甲基、甲基哌嗪基甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 苯氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、C1-6-烷基、 C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、未 取代或取代的芳基和未取代或取代的5-6元杂芳基；

优选为一个或多个独立选自以下的取代基：H、氯、氟、溴、氨 基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 三氟甲氧基、羧基甲基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩基、 呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳基；

其中

a)R10为 R11为 R12为H，R13 为H；或者

b)R10为 R11为 R12为H，R13 为H；或者

c)R10为H，R11为 R12为 R13 为H；或者

d)R10为H，R11为 R12为 R13 为H；或者

e)R10为H，R11为H，R12为 R13为 或者

f)R10为H，R11为H，R12为 R13为

其中R6为H或C1-2-烷基。

本发明还涉及式II′化合物及其药学上可接受的异构体和衍生物

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，优选4-吡啶基、3-吡 啶基、2-吡啶基、嘧啶基、三唑基和哒嗪基，更优选4-吡啶基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合杂环基，优选吲哚基、异吲哚 基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、2，3-二氢苯并 呋喃基、2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基、萘啶基和喹嗪基，

其中取代的R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、氨 基、羟基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任 选取代的杂环基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C1-6-烷基氨 基、任选取代的杂环基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-4-链炔基、 C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷 氧基和任选取代的杂环基-C2-4-链炔基，

优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 二甲基氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲基氨基乙氧基 乙氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：

芳基，优选苯基、四氢萘基、茚满基、茚基和萘基；环烷基， 优选环己基；5-6-元杂芳基，优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、 噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；9-10元双环杂 环基和13-14元三环杂环基，优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢 -异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H- 吲哚基、萘啶基、喹嗪基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢 -1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、 四氢喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯 并噻吩基、苯并呋喃基、二氢-苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并 噁唑基和苯并噻唑基；

其中取代的R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷 基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯 基-C1-C4-亚烷基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的4-6元杂环基- C1-C4-亚烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-C4-亚链烯基、任选 取代的4-6元杂环基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂 环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6 元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环基氨基、任选取代的4-6 元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤 代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、-NHC(O)NH2、烷基羰基 氨基、羟基、氧代、氰基、氨基磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代 磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3烷基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基- C1-3-烷氧基、C1-3烷基氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基 羰基、C1-4-烷氧基羰基氨基-C1-4-烷基、C1-4-羟烷基、 和C1-4-烷氧基，

优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc- 氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、 环己基、苯基、苯基甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲 基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1- 甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉 基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc- 哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶 -4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌 啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2- 基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷- 2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯 烷基丁烯基、氟磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌 啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧基羰基、 氨基甲基羰基、二甲基氨基甲基羰基、3-乙氧基羰基-2-甲基- 呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌 啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡 啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟丁基、甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲 基、五氟乙基、九氟丁基、二甲基氨基丙基、1，1-二(三氟甲 基)-1-羟甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1- 二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟乙基、2-羟 乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基 氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲基氨基乙氧基、4- 氯代苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂 环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧 基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基-吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基- 吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、 1-甲基哌啶-4-基氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、羟基、氨 基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-2-烷基氨基、氨 基磺酰基、C3-6-环烷基、氰基、C1-2-羟烷基、硝基、C2-3-链烯基、 C2-3-链炔基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、5-6-元杂环基-C1-6- 烷基氨基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-6元杂环 基；

优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、 二甲基氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、丙 烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧基甲基、 吗啉基乙基氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基以及选自噻吩 基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取代的杂芳 基；

其中R4选自化学键、C1-4-烷基和

优选化学键、乙基、丁基和

其中Rz选自C1-2-烷基、C2-6-支链烷基、C2-4-支链卤代烷基、氨基-C1-4- 烷基和C1-2-烷基氨基-C1-2-烷基，优选亚甲基、亚乙基、 氨基亚乙基；

其中Re和Rf独立选自H和C1-2-卤代烷基，优选三氟甲基；

其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3- 烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1- C3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3- 烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；

前提是R2不为H，或者R1不为杂芳基或芳基，或者R被以下的基团 取代：任选取代的杂环基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C1-6- 烷基氨基、任选取代的杂环基-C1-6-烷基、C1-6烷基氨基-C2-4-链 炔基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6- 烷氧基或任选取代的杂环基-C2-4-链炔基，或R1被以下基团取代： 任选取代的苯氧基、任选取代的5-6元杂环氧基、任选取代的5-6 元杂环基磺酰基、任选取代的5-6元杂环基氨基、任选取代的5-6 元杂环基羰基、任选取代的5-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-3-烷 基氨基-C1-3-烷氧基或C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基；另 一前提是Rz为CH2时，R不为3-吡啶基。

本发明还涉及式XI化合物及其药学上可接受的异构体和衍生物

其中R选自

a)未取代或取代的5-或6-元含氮杂芳基，优选4-吡啶基、3-吡 啶基、2-吡啶基、嘧啶基、三唑基和哒嗪基，更优选4-吡啶 基，

b)未取代或取代的9-或10-元稠合杂芳基，优选吲哚基、异吲 哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、萘啶基和 喹嗪基，

其中取代的R被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、 氨基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取 代的杂环基-C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C1-6-烷基氨基、 任选取代的杂环基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-4-链炔基、 C1- 6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧 基和任选取代的杂环基-C2-4-链炔基，

优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 二甲基氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲基氨基乙氧 基乙氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R1选自未取代或取代的以下基团：芳基、环烷基、5-6元杂芳基 以及9-10元双环杂环基和13-14元三环杂环基，

优选苯基、四氢萘基、茚满基、茚基、萘基、环己基、异噁唑 基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、 哒嗪基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、异喹啉基、 喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、萘啶 基、喹嗪基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴 基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢喹啉基、吲唑 基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋 喃基、二氢-苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑 基，

更优选4-6元饱和或部分不饱和单环杂环基、9-10元饱和或 部分不饱和的双环杂环基以及13-14元饱和或部分不饱和的 三环杂环基，

尤其优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢- 1H-吲哚基、苯并[d]异噻唑基、二氢-苯并咪唑基、2，3，4，4a，9，9a- 六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉 基和四氢喹啉基，

其中取代的R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-6-烷 基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯 基-C1-C4-亚烷基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的4-6元杂环基- C1-C4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-C4-链烯基、任选取代 的4-6元杂环基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环氧 基、任选取代的4-6元杂环基-C1-C4-烷氧基、任选取代的4-6元 杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环基氨基、任选取代的4-6 元杂环基羰基、任选取代的5-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤 代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氧代、氰基、氨基 磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷 基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氨基-C1-3- 烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基氨基-C1-4- 烷基、C1-4-羟烷基、 和C1-4-烷氧基，

优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc- 氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、 环己基、苯基、苯基甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲 基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1- 甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉 基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc- 哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶 -4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌 啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2- 基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷- 2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯 烷基丁烯基、氟磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌 啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧基羰基、 氨基甲基羰基、二甲基氨基甲基羰基、3-乙氧基羰基-2-甲基- 呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌 啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡 啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟丁基、甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲 基、五氟乙基、九氟丁基、二甲基氨基丙基、1，1-二(三氟甲 基)-1-羟甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1- 二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟乙基、2-羟 乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基 氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲基氨基乙氧基、4- 氯代苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂 环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧 基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基-吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基- 吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、 1-甲基哌啶-4-基氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、羟基、氨 基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-2-烷基氨基、氨 基磺酰基、C3-6-环烷基、氰基、C1-2-羟烷基、硝基、C2-3-链烯基、 C2-3-链炔基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、5-6-元杂环基-C1-6- 烷基氨基、未取代或取代的苯基以及未取代或取代的5-6元杂 环基，

优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧 代、二甲基氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝 基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧 基甲基、吗啉基乙基氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基以 及选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代 或取代的杂芳基，

更优选氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧代、 二甲基氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝基、 丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧基甲 基、吗啉基乙基氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基以及选 自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代或取 代的杂芳基；

其中R4选自化学键、C1-4-烷基和 优选化学键、乙基、 丁基和

其中Rz选自C1-2-烷基、C2-6-支链烷基、C2-4-支链卤代烷基、氨基-C1-4- 烷基和C1-2-烷基氨基-C1-2-烷基，优选亚甲基、亚乙基、 和氨基亚乙基；

其中Re和Rf独立选自H和C1-2-卤代烷基，优选三氟甲基；

其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3- 烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1- C3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷 基；

前提是R1被以下基团取代：任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元 杂环氧基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷氧基、任选取代的4-6 元杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环基氨基、任选取代的4-6 元杂环基羰基、任选取代的4-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-3-烷 基氨基-C1-3-烷氧基或C1-3烷基氨基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基；另 一前提是R5为CH2时，则R不为3-吡啶基。

本发明还涉及式XII化合物及其药学上可接受的异构体和盐

其中R1选自未取代或取代的以下基团：

芳基，优选苯基、四氢萘基、茚满基、茚基和萘基；环烷基， 优选环己基；5-6元杂芳基，优选异噁唑基、吡唑基、噻唑基、 噻二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；9-10元双环杂 环基和13-14元三环杂环基，优选1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢 -异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、吲哚基、异吲哚基、2，3-二氢-1H- 吲哚基、萘啶基、喹嗪基、苯并[d]异噻唑基、2，3，4，4a，9，9a-六氢 -1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、四氢 喹啉基、吲唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并二噁烷基、苯并噻 吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；

其中取代的R1被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、 C1- 6-烷基、任选取代的C3-6-环烷基、任选取代的苯基、任选取代的 苯基-C1-C4-亚烷基、C1-2-卤代烷氧基、任选取代的4-6元杂环基 -C1-C4-烷基、任选取代的4-6元杂环基-C2-C4-链烯基、任选取代 的4-6元杂环基、任选取代的苯氧基、任选取代的4-6元杂环氧 基、任选取代的4-6元杂环基-C1-C4-烷氧基、任选取代的4-6元 杂环基磺酰基、任选取代的4-6元杂环基氨基、任选取代的4-6 元杂环基羰基、任选取代的5-6元杂环基-C1-4-烷基羰基、C1-2-卤 代烷基、C1-4-氨基烷基、硝基、氨基、羟基、氧代、氰基、氨基 磺酰基、C1-2-烷基磺酰基、卤代磺酰基、C1-4-烷基羰基、C1-3-烷 基氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷氧基、C1-3-烷基氨基-C1-3- 烷氧基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基氨基-C1-4- 烷基、C1-4-羟烷基、 和C1-4-烷氧基，

优选溴、氯、氟、碘、硝基、氨基、氰基、氨基乙基、Boc- 氨基乙基、羟基、氧代、氨基磺酰基、4-甲基哌嗪基磺酰基、 环己基、苯基、苯基甲基、吗啉基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲 基、1-甲基哌嗪-4-基丙基、吗啉基丙基、哌啶-1-基甲基、1- 甲基哌啶-4-基甲基、2-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基、吗啉 基乙基、1-(4-吗啉基)-2，2-二甲基丙基、哌啶-4-基乙基、1-Boc- 哌啶-4-基乙基、哌啶-1-基乙基、1-Boc-哌啶-4-基乙基、哌啶 -4-基甲基、1-Boc-哌啶-4-基甲基、哌啶-4-基丙基、1-Boc-哌 啶-4-基丙基、哌啶-1-基丙基、吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2- 基丙基、1-Boc-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷- 2-基甲基、1-Boc-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷基丙烯基、吡咯 烷基丁烯基、氟磺酰基、甲基磺酰基、甲基羰基、Boc、哌 啶-1-基甲基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基乙基、甲氧基羰基、 氨基甲基羰基、二甲基氨基甲基羰基、3-乙氧基羰基-2-甲基- 呋喃-5-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1-哌啶基、1-Boc-4-哌 啶基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-(1，2，3，6-四氢吡 啶基)、咪唑基、吗啉基、4-三氟甲基-1-哌啶基、羟丁基、甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲 基、五氟乙基、九氟丁基、二甲基氨基丙基、1，1-二(三氟甲 基)-1-羟甲基、1，1-二(三氟甲基)-1-(哌啶基乙氧基)甲基、1，1- 二(三氟甲基)-1-(甲氧基乙氧基乙氧基)甲基、1-羟乙基、2-羟 乙基、三氟甲氧基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(N-异丙基 氨基)乙基、2-(N-异丙基氨基)乙基、二甲基氨基乙氧基、4- 氯代苯氧基、苯氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-Boc-氮杂 环丁烷-3-基甲氧基、吡咯-2-基甲氧基、1-Boc-吡咯-2-基甲氧 基、吡咯-1-基甲氧基、1-甲基吡咯-2-基甲氧基、1-异丙基-吡 咯-2-基甲氧基、1-Boc-哌啶-4-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、 1-甲基哌啶-4-基氧基、异丙氧基、甲氧基和乙氧基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、羟基、氨 基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、C1-2-烷基氨基、氨 基磺酰基、C3-6-环烷基、氰基、C1-2-羟烷基、硝基、C2-3-链烯基、 C2-3-链炔基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-羧烷基、5-6-元杂环基-C1-6- 烷基氨基、未取代或取代的苯基和未取代或取代的5-6元杂环 基，

优选H、氯、氟、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、氧 代、二甲基氨基、氨基磺酰基、环丙基、氰基、羟甲基、硝 基、丙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、羧 基甲基、吗啉基乙基氨基、丙炔基、未取代或取代的苯基以 及选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基和吡唑基的未取代 或取代的杂芳基；

其中Re和Rf独立选自H和C1-2卤代烷基，优选三氟甲基；

其中R7选自H、C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基-C1-3- 烷基、任选取代的4-6元杂环基、任选取代的4-6元杂环基-C1- C3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-2-烷基和C1-3-烷氧基-C1-3-烷氧基-C1-3-烷 基；

其中R20为一个或多个选自以下的取代基：卤基、氨基、羟基、C1-6- 烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、任选取代的杂环基-C1-6-烷氧 基、任选取代的杂环基-C1-6-烷基氨基、任选取代的杂环基-C1-6- 烷基、C1-6-烷基氨基-C2-4-链炔基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6- 烷基氨基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基和任选取代的杂环基-C2-4-链炔 基，

优选氯、氟、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、 二甲基氨基丙炔基、1-甲基哌啶基甲氧基、二甲基氨基乙氧 基乙氧基、甲氧基和乙氧基。

结构式I的一组特别优选化合物为以下的化合物及其药学上可 接受的衍生物：

1  N-(4-异丙基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

2  N-[3-(异丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

3  N-(3-异喹啉基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

4  N-[4-异丙基苯基]{2-[(2-(3-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

5  N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(2-(3-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

6  N-[4-(甲基丙基)苯基]{2-[(2-(3-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

7  {2-[(2-(3-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲 酰胺；

8  {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-{4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1- (三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；

9  N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

10  N-[5-(叔丁基)-1-甲基吡唑-3-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺；

11  N-[4-(叔丁基)(1，3-噻唑-2-基)]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺；

12  N-[5-(叔丁基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺；

13  N-[4-(4-羟丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

14  N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

15  5-溴-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

16  N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

17  N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

18  N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶 基)甲酰胺；

19  N-[2-(4-羟基-3-乙氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡 啶基)甲酰胺；

20  N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

21  N-[2-(4-(叔丁基)苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基) 甲酰胺；

22  N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

23  N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

24  N-[2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶 基)甲酰胺；

25  N-[2-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

26  N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基) 甲酰胺；

27  N-[2-(1，3-苯并二噁环戊烯-5-基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3- 吡啶基)甲酰胺；

28  N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

29  N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

30  N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶 基)甲酰胺；

31  N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

32  N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

33  N-[2-(4-(氟磺酰基)苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶 基)甲酰胺；

34  N-[2-(3，5-(二甲氧基)苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶 基)甲酰胺；

35  N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

36  N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

37  N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

38  N-[2-(4-(氨基磺酰基)苯基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶 基)甲酰胺；

39  N-[2-(2-噻吩基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

40  N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

41  N-[2-(吡啶-3-基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

42  N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰 胺；

43  N-(4-苯基丁基)-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲酰胺；

44  N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)甲 酰胺；

45  {6-氯-5-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(异丙基)苯 基]甲酰胺；

46  {5-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(异丙基)苯基]甲 酰胺；

47  2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基) 苯基](3-吡啶基)甲酰胺；

48  N-(3，4-二氯苯基){6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

49  N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

50  N-(4-(2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

51  N-[4-(2-氨基乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

52  N-[4-(叔丁基)-3-硝基苯基]{2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

53  N-[3-(氨基-4-(叔丁基)苯基){2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺；

54  N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

55  N-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺；

56  N-{3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基}{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺；

57  N-[4-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺；

58  N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3- 吡啶基)}甲酰胺；

59  N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(2-(1，2，4-三唑基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

60  (2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}(3-吡啶基))-N-[3-(三氟甲基)苯 基]甲酰胺；

61  {2-[(1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基) 苯基]甲酰胺；

62  2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；

63  {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(8-喹啉基)甲酰胺盐酸 盐；

64  N-[4-(4-氯代苯氧基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺盐酸盐；

65  {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(2，3，4-三氟苯基)甲酰胺盐 酸盐；

66  N-(2-萘基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸盐；

67  N-(2-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐 酸盐；

68  {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(5，6，7，8-四氢萘基)甲酰胺 盐酸盐；

69  N-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二噁环戊烯-5-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸盐；

70  N-萘基{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸盐；

71  N-[3-苄基苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐；

72  N-(环己基乙基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐；

73  N-(环己基乙基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐；

74  N-茚满-2-基{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸盐；

75  N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

76  N-(4-仲丁基-苯基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]烟酰胺；

77  N-(4-甲基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

78  {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-三氟甲氧基)苯基]甲酰 胺；

79  N-(4-乙基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

80  N-(4-丁基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

81  N-(4-碘代苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

82  N-[3-(羟乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

83  N-(3-乙基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

84  2-甲基-5-[3-({2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}羰基氨基)苯基] 呋喃-3-羧酸乙酯；

85  N-(3-苯基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

86  N-[4-苄基苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

87  N-(6-乙基(2-吡啶基)){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

88  N-(6-丙基(2-吡啶基)){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

89  N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

90  N-(3-羟基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

91  N-[4-(甲基乙基)(2-吡啶基)]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺；

92  N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺盐酸盐；

93  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺盐酸盐；

94  N-(3-氯苯基){2-[(2-(4-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐；

95  N-(4-苯氧基苯基){2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

96  2-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(4-苯氧基苯基)甲 酰胺；

97  N-(4-苯氧基苯基){2-[(2-(3-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

98  N-[4-(甲基磺酰基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

99  N-(1-乙酰基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺；

100 N-二氢吲哚-6-基{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

101 N-吲哚-6-基{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

102 N-吲哚-5-基{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

103 N-吲哚-7-基{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

104 N-[3-(叔丁基)吡唑-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

105 N-(3-苯基吡唑-5-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

106 N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}{2-[(4-吡啶基甲 基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

107 N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3- 吡啶基)}甲酰胺；

108 N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

109 N-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

110 N-[1-(1-甲基-(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

111 N-[1-(1-甲基-(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2-[(2-(3-吡啶基)乙基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

112 N-[1-(2-哌啶基乙基)二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺；

113 N-[1-(2-哌啶基乙酰基)二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3- 吡啶基)}甲酰胺；

114 N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基 甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

115 N-(3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺；

116 N-[3-(1-甲基-(4-哌啶基))吲哚-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺；

117 N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

118 N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[({2-[(1-甲基(4-哌啶基))甲氧基](4-吡啶 基)}甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

119 N-(4-溴-2-氟苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

120 N-[4-(叔丁基)苯基](2-{[(2-氯(4-吡啶基))甲基]氨基}(3-吡啶基))甲 酰胺；

121 {2-[({2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基](4-吡啶基)}甲基)氨基](3-吡啶 基)}-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺；

122 (2-{[(2-甲氧基(4-吡啶基))甲基]氨基}(3-吡啶基))-N-[4-(甲基乙基) 苯基]甲酰胺；

123 N-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}{2-[(4-吡啶基甲 基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

124 N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶-1-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

125 N-[4-(叔丁基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

126 N-[3-((1E)-4-吡咯烷-1-基丁-1-烯基)-4-(叔丁基)苯基]{2-[(4-吡啶 基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

127 N-[4-(叔丁基)-3-(3-吗啉-4-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺；

128 N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺；

129 N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

130 N-(4-氯苯基){2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

131 {2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰 胺；

132 N-[4-(异丙基)苯基]{4-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酰胺；

133 (2-{[(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基))甲基]氨 基}(3-吡啶基))-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺；

134 {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-{4-[2，2，2-三氟-1-(2-哌啶 基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺；

135 (2-{[(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基))甲基]氨 基}-6-氟(3-吡啶基))-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺；

136 N-[4-(叔丁基)苯基]{6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

137 {6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(异丙基)苯基]甲 酰胺；

138 {6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基] 甲酰胺；

139 N-(1-溴(3-异喹啉基)){6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}- 甲酰胺；

140 N-(4-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐 酸盐；

141 N-(4-苯基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐；

142 N-(3-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐 酸盐；

143 N-(4-环己基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐 酸盐；

144 N-(4-咪唑-1-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

145 N-(4-吗啉-4-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 盐酸盐；

146 N-(4-氰基萘基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐；

147 {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(三氟甲基)苯基]甲酰 胺盐酸盐；

148 4-({2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶基}羰基氨基)苯甲酸甲酯盐酸 盐；

149 N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(4-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

150 N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(6-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

151 {2-[(6-喹啉基甲基}氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰 胺；

152 N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-噻吩基)}甲酰胺；

153 N-苯基{3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-噻吩基)}甲酰胺；

154 N-(4-氯苯基)-3-[(4-吡啶基亚甲基)氨基]-4-吡啶甲酰胺；

155 N-(4-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

156 N-(3，4-二氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-甲酰胺；

157 N-(3-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

158 N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-吡啶基)}甲酰胺；

159 N-(4-氯苯基){3-[(6-喹啉基甲基)氨基](2-吡啶基)}甲酰胺；

160 N-(3，4-二氯苯基){2-[(6-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}-甲酰胺；

161 N-(4-氯苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

162 N-(3，4-二氯苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺；

163 N-(3-氟-4-甲基苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺；

164 N-(3，4-二氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

165 N-(4-氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

166 {6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(3氟苯基)甲酰胺；

167 N-(3-氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

168 N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](4-吡啶基)}甲酰胺；

169 N-(3-氟-4-甲基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰 胺；

170 N-(4-氯苯基){2-[(4-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

171 N-(4-氯苯基){2-[(5-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺；

172 N-(4-氯苯基){2-[(4-吡啶基乙基)氨基]-5-(3-噻吩基)-(3-吡啶基)} 甲酰胺；

173 N-(4-氯苯基){5-(4-甲氧基苯基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-(3-吡啶 基)}甲酰胺；

174 N-(4-氯苯基){5-溴-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-(3-吡啶基)}甲酰胺。

结构式II′的一组特别优选化合物为以下的化合物及其药学上可 接受的衍生物：   1   2-{[2-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-   N-(4-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；   2   N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡   啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺；   3   2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-   哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺；   4   N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2，3-二氢-苯   并呋喃-5-基甲基)-氨基]-烟酰胺；   5   2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-   哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-烟酰胺；   6   2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基   哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-烟酰胺；   7   N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基   -哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺；   8   2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(3-   三氟甲基-苯基)-烟酰胺；   9   N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-乙基吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺；   10   N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-吡啶-

4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 11 2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N- (4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺； 12 N-(4-五氟乙基-苯基)-2-{[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺； 13 N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]- 氨基}-烟酰胺； 14 N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 15 N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺； 16 N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(2-吡啶-4-基-乙基 氨基)-烟酰胺； 17 N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 18 N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 19 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-三氟 甲基-苯基)-烟酰胺； 20 N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺； 21 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(4- 五氟乙基-苯基)-烟酰胺； 22 N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基-吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 23 N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 24 N-(1-Boc-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基-吡啶-

4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 25 N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺； 26 N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 27 N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 28 N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 29 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基甲氧 基)-5-三氟甲基-苯基]烟酰胺； 30 N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 31 N-[3，3-二甲基-1-(2-Boc-氨基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 32 N-[3，3-二甲基-1-(2-Boc-氨基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 33 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧 基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺； 34 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)- 5-三氟甲基-苯基]烟酰胺； 35 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)- 5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺； 36 2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙基 -苯基)-烟酰胺； 37 (S)2-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N- (4-五氟乙基-苯基)烟酰胺； 38 N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基

甲基]-氨基}-烟酰胺； 39 N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(3-吗啉-4- 基-丙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 40 N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨 基}-烟酰胺； 41 N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨 基}-烟酰胺； 42 2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-三氟甲基 -苯基)-烟酰胺； 43 2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基 -苯基)-烟酰胺； 44 2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙基 -苯基)-烟酰胺； 45 N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基 甲基]-氨基}-烟酰胺； 46 N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 47 N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌 啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 48 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]氨基}-N-(4-三氟甲 基-苯基)-烟酰胺； 49 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙 基-苯基)-烟酰胺； 50 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-叔丁基 -苯基)-烟酰胺； 51 (R)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-4- 基甲基]-氨基}-烟酰胺； 52 (R)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-

4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 53 (R)N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)氨基]-烟酰胺； 54 N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 55 N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 56 N-[3-叔丁基-4-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 57 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基 甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 58 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(4- 三氟甲基-苯基)-烟酰胺； 59 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(3- 三氟甲基-苯基)-烟酰胺； 60 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(4- 叔丁基-苯基)-烟酰胺； 61 2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(3- 叔丁基-异噁唑-5-基)-烟酰胺； 62 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4- 基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 63 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H- 3-氮杂-芴-6-基)烟酰胺； 64 N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 65 N-(4-咪唑-1-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 盐酸盐； 66 N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-

2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 67 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟 乙基-苯基)-烟酰胺； 68 N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶- 4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 69 N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌 啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 70 N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-嘧啶-4-基甲基]- 氨基}-烟酰胺； 71 2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙 基-苯基)-烟酰胺； 72 2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲 基-苯基)-烟酰胺； 73 N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶 -4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 74 N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基 -吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 75 N-(4-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐 酸盐； 76 2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]氨基}-N-[3-(1-甲 基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺； 77 N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶- 4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 78 N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 79 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc氮杂环丁烷-3-基 甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺； 80 N-(3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶

基)}甲酰胺磷酸盐； 81 N-(4-吗啉-4-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 盐酸盐； 82 N-(4-氰基萘基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸 盐； 83 {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(三氟甲基)苯基]甲酰 胺盐酸盐； 84 ({2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶基}羰基氨基)苯甲酸甲酯盐酸 盐； 85 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-烟酰胺； 86 N-(4-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[(吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 87 N-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 88 2-{[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}- N-(4-叔丁基-苯基)-烟酰胺； 89 N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 90 N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4- 基甲基}-氨基)-烟酰胺； 91 N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]- 吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 92 N-(3-三氟甲基苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4- 基甲基}-氨基)-烟酰胺； 93 2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基 甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺； 94 N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基苯基]-2-[(吡啶-4-基甲

基)-氨基]-烟酰胺盐酸盐； 95 (R)N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡 啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺； 96 (S)N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 97 N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 98 N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 99 N-[4-五氟乙基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺； 100 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-烟酰胺盐酸盐； 101 N-(4-咪唑-1-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 盐酸盐； 102 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺盐酸盐； 103 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(4-叔丁基-苯基)烟酰胺盐酸盐； 104 N-[4-三氟甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺； 105 (S)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 106 (R)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 107 (R)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 108 N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]- 氨基}-烟酰胺； 109 N-(3-三氟甲基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲

基]-氨基}-烟酰胺； 110 N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4- 基甲基]-氨基}-烟酰胺； 111 N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺； 112 N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺； 113 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基氧基)- 5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺； 114 N-(3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺乙二磺酸盐； 115 N-{4-叔丁基-3-[2-(1-Boc-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 116 N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 117 N-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ-苯并[d]异噻唑-6-基)-2- [(吡啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺； 118 N-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺； 119 N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 120 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶- 4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺； 121 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺； 122 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4- 基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 123 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4-三氟甲

基-苯基]-烟酰胺盐酸盐； 124 N-(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 125 N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺； 126 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基哌啶-4-基甲 氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 127 N-(3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺盐酸盐； 128 N-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺； 129 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷- 2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺； 130 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺； 131 N-[3，3-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-[(2- 甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 132 N-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基- 吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 133 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-三 氟甲基-苯基]-烟酰胺； 134 N-[3，3-二甲基-1-(吡咯烷-2-基甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 135 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(哌嗪-1-基甲基)-5-三氟 甲基-苯基]-烟酰胺； 136 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 137 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-丙基氨

基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺盐酸盐； 138 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基哌啶-4-基氧 基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 139 N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-丙氧 基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺； 140 N-(4-五氟乙基-苯基)-2-[(嘧啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 141 2-{[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-叔丁基- 苯基)烟酰胺； 142 N-(2，3，3-三甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ-苯并[d]异噻唑-6-基)- 2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-苯甲酰胺； 143 N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺盐酸盐； 144 N-[3，3-二甲基-1，1-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H-1λ′ 苯并[d]异噻唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺； 145 N-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H- 1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

适应症

本发明化合物可用于(但不限于)预防或治疗血管形成相关性疾 病。本发明化合物具有激酶抑制活性，例如VEGFR/KDR抑制活性。 本发明化合物可以作为抗肿瘤药物用于治疗或者用于使VEGF的有 害作用降至最低水平。

本发明化合物可用于治疗肿瘤(包括癌症和转移肿瘤)，包括但不 限于：癌症，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包 括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、 甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系造血系统肿 瘤(包括白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B 细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、 毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤)；髓系造血系统肿瘤(包括急性和慢 性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)；间 充质来源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤，例如软 组织和骨肉瘤)；中枢以及外周神经系统肿瘤(包括星形细胞瘤、成神 经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；其它肿瘤(包括黑素瘤、精原细 胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、 角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤)。

本发明化合物优选用于治疗以下肿瘤：肺癌、结肠癌和乳腺癌。

本发明化合物也可用于治疗以下病症：眼科疾病，例如角膜移 植排斥、眼新生血管、视网膜新生血管(包括损伤或感染后新生血管)、 糖尿病视网膜病、晶状体后纤维组织形成和新生血管青光眼；视网 膜出血；玻璃体出血；溃疡疾病如胃溃疡；病理性但是非恶性病症 如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死； 女性生殖系统疾病如子宫内膜异位症。本发明化合物还可用于治疗 水肿、血管高渗透性病症。

本发明化合物可用于治疗增殖性疾病。上述化合物可用于治疗 炎症性类风湿疾病或风湿疾病、尤其是有运动功能障碍表现时，例 如各种炎症性风湿病、尤其是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、 青少年关节炎或银屑病性关节病；副肿瘤综合征或肿瘤性炎症病、 混浊性渗出、胶原性疾病(例如系统性红斑狼疮、多肌炎、皮肤肌炎、 系统性硬皮病或混合型胶原性疾病；感染性关节炎(体内或感染部位 未见活致病微生物)、血清阴性脊椎关节炎(例如类风湿性脊椎炎)； 结节性脉管炎、肉样瘤病或关节病；或者上述疾病的任何混合型病 症。炎症相关性疾病实例有(a)滑膜炎症，例如滑膜炎，包括任何具 体类型滑膜炎、尤其是粘液囊炎和脓性滑膜炎(就非结晶诱导型而 言)。这样的滑膜炎症可以是例如其它疾病引起的或伴随发生的，例 如关节炎(如骨关节炎、类风湿性关节炎或变形性关节炎)。本发明还 适用于系统性治疗肌腱附着部或腱鞘部位的关节或运动装置炎症， 例如炎性疾病或病症。所述炎症可以是例如其它疾病或(在广义的本 发明情况下)外科手术引起或伴随的炎症，尤其包括例如肌腱附着部 内因病(insertion endopathy)、肌筋膜综合症和肌腱病。本发明进一步 特别适用于治疗结缔组织炎症，例如炎症性疾病或病症，包括皮肤 肌炎和肌炎。

上述化合物可用作以下疾病的活性药物：关节炎、动脉硬化、 银屑病、血管瘤、心肌血管形成、冠状动脉和脑侧支、缺血性肢体 血管形成、伤口愈合、胃溃疡幽门螺杆菌相关性疾病、骨折、猫抓 热、发红、新生血管性青光眼和视网膜病如糖尿病视网膜病或黄斑 变性伴有的视网膜病。此外，部份上述化合物可用作以下疾病的活 性药物：实体瘤、恶性腹水、造血系统癌症和高增殖性疾病如甲状 腺增生(尤其是Grave氏病)以及囊肿(例如卵巢基质血管过多、特征性 多囊卵巢综合症(Stein-Leventhal综合症))，因为上述疾病的生长和/ 或转移需要血管细胞增殖。

此外，部分上述化合物可用作以下疾病的活性药物：烧伤、慢 性肺病、中风、息肉、过敏、慢性过敏性炎症、卵巢过度刺激综合 症、脑肿瘤伴有的脑水肿、高海拔、创伤或缺氧引起的脑或肺水肿、 眼及黄斑水肿、腹水以及血管高渗透性、渗漏、渗出、蛋白质渗出 或水肿为其表现的其它疾病。本发明化合物还可用于治疗这样的疾 病：蛋白质渗出导致纤维蛋白和细胞外基质沉积，从而促进基质性 增生(例如纤维化、硬化和腕管综合征)。

本发明化合物也可用于治疗溃疡，包括细菌性溃疡、真菌性溃 疡、莫伦氏溃疡和溃疡性结肠炎。

本发明化合物还可用于治疗病毒感染存在的不需要的血管形 成、水肿或基质沉积的疾病，例如单纯疱疹病毒感染、带状疱疹病 毒感染、AIDS、卡波济氏肉瘤、原虫感染和弓形体病、创伤后、辐 射、中风、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合症、系统性狼疮、肉 样瘤病、滑膜炎、节段性回肠炎、镰刀细胞性贫血、莱姆病、类天 疱疮、佩吉特氏病、粘度过高综合症、Osler-Weber-Rendu病、慢性 炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘和炎症性类风湿病或风湿病。本发明 化合物还可用于减少皮下脂肪以及用于治疗肥胖。

本发明化合物还可用于治疗眼科疾病，例如眼及黄斑水肿、眼 新生血管病、溃疡、放射状角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、 近视、视窝、慢性视网膜脱落、激光后并发症、青光眼、结膜炎、Stargardt 氏病和Eales病以及视网膜病和黄斑变性。

本发明化合物还可用于治疗心血管疾病，例如动脉粥样硬化、 再狭窄、动脉硬化、血管闭塞和颈动脉阻塞病。

本发明化合物还可用于治疗癌症相关性适应症，例如实体瘤、 肉瘤(尤其是Ewing氏肉瘤和骨肉瘤)、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、 成神经细胞瘤、造血系统恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)、肿瘤性胸 膜渗漏或腹膜渗漏以及恶性腹水。

本发明化合物也可用于治疗糖尿病，例如糖尿病视网膜病和微 血管病。

本发明化合物还可用作其它蛋白激酶如p38、EGFR、CDK-2、 CDK-5、IKK、JNK3的抑制剂，因而可有效治疗其它蛋白激酶相关 性疾病。

除了用于人类治疗之外，上述化合物也可用于兽医治疗陪伴动 物、外来品种动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优 选的动物包括马、狗和猫。

在本发明中使用的术语本发明化合物包括其药学上可接受的衍 生物。

定义

术语“治疗”包括治疗性治疗和预防性治疗(防止个体发病和/或 延迟个体疾病的临床前明显症状出现)。

术语“防止”包括防止个体发病和/或延迟个体疾病的临床前明 显症状出现。举例来说，它包括预防性治疗有患疾病(如癌症)风险的 个体。术语“预防”是防止的另一术语。

“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何盐、酯或 给予患者后能够(直接或间接)提供本发明化合物或其代谢产物或残余 物的任何化合物，其特征在于能够抑制血管形成。

术语“治疗有效”是用于限定各个试剂的用量，该用量使得通 过各药物治疗本身实现改善疾病严重程度以及发生频率的目的，同 时避免通常与其它疗法相关的副作用。举例来说，有效的肿瘤治疗 药物延长患者的生存能力，抑制肿瘤相关性快速增生细胞的生长或 引起肿瘤消退。

术语“H”是指单个氢原子。该基团可以连接到例如氧原子构成 羟基。

本文使用的术语“烷基”，无论是单独使用或包含于其它术语 如“卤代烷基”和“烷基氨基”，它都包括含有1至约12个碳原子 的直链或支链基团。更优选的烷基为包含1至约6个碳原子的“低 级烷基”。这样的基团实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。尤其优 选1个或2个碳原子的低级烷基。术语“亚烷基”包括桥二价烷基 例如亚甲基和亚乙基。术语“R2取代的低级烷基”不包括缩醛基团。

术语“链烯基”包括在2至约12个碳原子中含至少一个碳碳双 键的直链或支链基团。更优选的链烯基为2个至约6个碳原子的“低 级链烯基”。最优选的低级链烯基为2至约4个碳原子的链烯基。 链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4- 甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括“顺式”和“反 式”取向的基团，或者“E型”和“Z型”取向的基团。

术语“链炔基”是指包含2个至约12个碳原子以及至少一个碳 碳三键的直链或支链基团。更优选的链炔基为含2个至约6个碳原 子的“低级链炔基”。最优选的低级链炔基为含2个至约4个碳原 子的“低级链炔基”。这样的基团实例包括炔丙基、丁炔基等。

术语“卤基”是指卤素例如氟、氯、溴或碘原子。

术语“卤代烷基”包括烷基的任何一个或多个碳原子被以上定 义的卤基取代的基团。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基以及包括 全卤代烷基的多卤代烷基。举例来说，单卤代烷可以在基团内含有 一个碘、溴、氯或氟溴原子。二卤代和多卤代烷基可以含有两个或 多个相同卤素原子或不同卤素原子的组合。“低级卤代烷基”包括 含有1-6个碳原子的基团。尤其优选的基团为含有1-3个碳原子的低 级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、 二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟 烷基”是指所有氢原子被氟原子取代的烷基。其实例包括三氟甲基 和五氟乙基。

术语“羟烷基”包括含有1个至约10个碳原子并且任何一个碳 原子可被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟烷基 为含有1-6个碳原子以及一个或多个羟基的“低级羟烷基”。这样的 基团实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。尤其优 选1-3个碳原子的低级羟烷基。

术语“烷氧基”包括直链或支链含氧基团，每个基团含有1个 至约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基为含有1-6个碳原子 的“低级烷氧基”。这样的基团实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基和叔丁氧基。尤其优选1-3个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可 以进一步被一个或多个卤素原子(例如氟、氯或溴)取代构成“卤代烷 氧基”。尤其优选1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。这样的基团实例 包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙 氧基和氟代丙氧基。

单独或组合使用的术语“芳基”是指含有1个或2个环的碳环 芳族体系，其中所述环可以稠合方式连结在一起。术语“芳基”包 括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的 芳基为苯基。所述“芳基”可含有1-3个取代基例如低级烷基、羟基、 卤基、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。被 -O-CH2-O-取代的苯基构成芳基苯并二噁环戊烯基。

术语“杂环基”包括饱和、部分饱和以及不饱和的含杂原子的 环状基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。它不包括含-O-O-、 -O-S-或-S-S-的环。所述“杂环基”可以含有1-3个取代基例如羟基、Boc、 卤基、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧 基、氨基和低级烷基氨基。

饱和杂环基团的实例包括含有1-4个氮原子的3-6-元饱和杂单环 [例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2 个氧原子以及1-3个氮原子的3-6元饱和杂单环基团[例如吗啉基]； 包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的3-6-元杂单环[例如噻唑烷基]。 部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基 和二氢噻唑基。

不饱和的杂环基也称为“杂芳基”，其实例包括含有1-4个氮 原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡 啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例 如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；包含一个 氧原子的5-6-元不饱和杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基 等；包含一个硫原子的5-6-元不饱和杂环基，例如2-噻吩基、3-噻吩 基等；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的5-6-元不饱和杂单环基， 例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二 唑基、1，2，5-噁二唑基]；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的5-6-元 不饱和杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4- 噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。

术语杂环基还包括杂环基与芳基稠合/缩合的基团：包含1-5个 氮原子的不饱和缩合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯 并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪 基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的 不饱和缩合杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；包含1-2个硫 原子和1-3个氮原子的不饱和缩合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻 二唑]；包含1-2个氧原子或硫原子的饱和、部分不饱和以及不饱和 的缩合杂环基[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二 噁英基和二氢苯并呋喃基]。优选的杂环基包括5-10元稠合或未稠合 基团。杂芳基的更优选实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶 基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。其它优选杂芳基 为包含1-2个选自硫、氮和氧的杂原子的5-或6-元杂芳基，选自噻 吩基、呋喃基、吡咯基、吲唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑 基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。

不包含氮的杂芳基的优选实例包括吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、 2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。

部分饱和以及饱和杂环基的优选实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、 哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻 唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、二氢吲哚基、异 二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃 基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4- 四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三 唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁 烷基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃 基和二氢噻唑基等。

无论是单独使用或包含于其它术语(例如烷基磺酰基)，术语“磺 酰基”都是是指二价基团-SO2-。

术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“磺酰氨基”是指磺酰基 被氨基取代构成氨磺酰基(-SO2NH2)。

术语“烷基氨基磺酰基”包括“N-烷基氨基磺酰基”，其中氨 磺酰基被1个或2个烷基独立取代。更优选的烷基氨基磺酰基为1-6 个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”。尤其优选1-3个碳原子的低级 烷基氨基磺酰基。这样的低级烷基氨基磺酰基实例包括N-甲基氨基 磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。

无论是单独使用或是包含于其它术语例如“羧烷基”，术语“羧 基”是指-CO2H。

无论是单独使用或是包含于其它术语例如“氨基羰基”，术语 “羰基”是指-(C＝O)-。

术语“氨基羰基”是指为结构式-C(＝O)NH2的酰胺基团。

术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”是指氨基 羰基分别被一个或两个烷基独立取代的基团。更优选由上述的低级 烷基连结到氨基羰基的“低级烷基氨基羰基”。

术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”是指分 别被1个芳基或者1个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。

术语“杂环基亚烷基”包括杂环基取代的烷基。更优选的杂环 基亚烷基为含1-6个碳原子的烷基和一个5-或6-元杂环基的“5-或6- 元杂环基亚烷基”。尤其优选含1-3个碳原子的烷基的杂芳基亚烷基。 这样的基团实例包括吡啶基甲基和噻吩基甲基。

术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。优选芳烷基为包含芳基 连结到1-6个碳原子的烷基的“低级芳烷基”。尤其优选连接到1-3 个碳原子的烷基的“苯基亚烷基”。这样的基因实例包括苄基、二 苯基甲基和苯基乙基。在所述芳烷基中的芳基还可以被卤基、烷基、 烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。

术语“烷硫基”包括1-3碳原子的直链或支链烷基连接到二价 硫原子的基团。尤其优选1-10个碳原子的低级烷硫基。“烷硫基” 的一个实例为甲硫基(CH3S-)。

术语“卤代烷硫基”包括1-10个碳原子的卤代烷基连接到二价 硫原子的基团。尤其优选1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。“卤代烷 硫基”的一个实例为三氟甲硫基。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”， 其中氨基分别被一个烷基和两个独立烷基取代。更优选的烷基氨基 为包含一个或两个含1-6个碳原子的烷基并且烷基连接到氮原子的 “ 低级烷基氨基”。尤其优选1-3个碳原子的低级烷基氨基。合适的 烷基氨基可以为单烷基氨基或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙 基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。

术语“芳基氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N- 苯基氨基。芳基氨基还可以在基团的芳基环部分被取代。

术语“杂芳基氨基”是指被一个或两个杂芳基取代的氨基，例 如N-噻吩基氨基。“杂芳基氨基”还可以在基因的杂芳基部分被取 代。

术语“芳烷基氨基”是指被一个或两个芳烷基取代的氨基。更 优选苯基-C1-C3-烷基氨基，例如N-苄基氨基。芳烷基氨基还可以在 芳基环部分被取代。

术语“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”是指 分别被一个芳基和一个烷基或者被一个芳烷基和一个烷基取代的氨 基。

术语“氨基烷基”包括含1个至约10个碳原子并且其中任何一 个碳原子可被一个或多个氨基取代的直链或支链烷基。更优选的氨 基烷基为含1-6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。这 样的基团实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨 基己基。尤其优选1-3个碳原子的低级氨基烷基。

术语“烷基氨基烷基”包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的 烷基氨基烷基为烷基含1-6个碳原子的“低级烷基氨基烷基”。尤其 优选烷基含1-3个碳原子的低级烷基氨基烷基。合适的烷基氨基烷基 可以为单烷基或二烷基取代的基团，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二 甲基-氨基乙基、N，N二乙基氨基甲基等。

术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优 选的烷基氨基烷氧基为包含1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基 烷氧基”。尤其优选烷基含1-3个碳原子的低级烷基氨基烷氧基。合 适的烷基氨基烷氧基可以为单烷基或二烷基取代的基团，例如N-甲 基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基等。

术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的 烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基为烷氧基含1-6个碳原子的 的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。尤其优选烷基含1-3个碳原子的 低级烷基氨基烷氧基烷氧基。适当的烷基氨基烷氧基烷氧基可以为 单烷基或二烷基取代的基团，例如N-甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N- 二甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。

术语“羧烷基”包括含1个至约10个碳原子并且其中任何一个 碳原子可以被一个或多个羧基取代的直链或支链烷基。更优选的羧 烷基为含有1-6个碳原子和一个羧基的“低级羧烷基”。这样的基团 实例包括羧基甲基、羧基丙基等。尤其优选包含1-3个CH2的低级羧 烷基。

术语“卤代磺酰基”包括被卤基取代的磺酰基。这样的卤代磺 酰基实例包括氯代磺酰基和氟代磺酰基。

术语“芳硫基”包括6-10个碳原子的芳基连接到二价硫原子的 基团。“芳硫基”的一个实例为苯硫基。

术语“芳烷硫基”包括上述芳烷基连接到二价硫原子的基团。 更优选苯基-C1-C3-烷硫基。“芳烷硫基”的一个实例为苄硫基。

术语“芳基氧基”包括以上定义的任选取代的芳基连接到氧原 子的基团。这样的基团实例包括苯氧基。

术语“芳烷氧基”包括通过氧原子连接到其它基团的含氧芳烷 基。更优选的芳烷氧基为任选取代的苯基连接到上述低级烷氧基的 “低级芳烷氧基”。

术语“杂芳氧基”包括以上定义的任选取代的杂芳基连接到氧 原子的基团。

术语“杂芳基烷氧基”包括通过氧原子连接到其它基团的含氧 杂芳基烷基。更优选的杂芳基烷氧基为含任选取代的杂芳基连接到 上述低级烷氧基的“低级杂芳基烷氧基”。

术语“环烷基”包括饱和碳环基团。优选的环烷基包括C3-C6环。 更优选的化合物包括环戊基、环丙基和环己基。

术语“环烯基”包括含有一个或多个碳碳双键的碳环基团，包 括“环二烯”化合物。优选的环烯基包括C3-C6环。更优选的化合物 包括例如环戊烯基、环戊二烯、环己烯基和环庚二烯基。

术语“包括”是开放式的，包括指出的组分但是不排除其它组 分。

短语“式I-XII”包括子结构式例如II′。

本发明化合物赋予激酶抑制活性，例如KDR抑制活性。

本发明还包括本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备药物 中的用途，所述药物用于治疗急性或慢性血管形成介导的疾病状态， 包括前述的疾病。本发明化合物可用于制备抗癌药物。本发明化合 物还可用于制备通过抑制KDR削弱或预防疾病的药物。

本发明包括药用组合物，该组合物包含治疗有效量式I-XII化合 物与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。

本发明还包括一种治疗患有或容易患血管形成相关性疾病的患 者的方法，该方法包括用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受 的衍生物治疗患者

其中A1和A2各自独立为C、CH或N；

其中环A选自

a)5-或6-元部分饱和杂环基，

b)5-或6-元杂芳基，

c)9-、10-或11-元部分饱和的稠合杂环基，

d)9-、10-或11-元稠合杂芳基；

e)萘基，

f)4-、5-或6-元环烯基；

其中X为

其中Z为氧或硫；

其中Y选自

和

其中p为0-2，

其中Ra和Rb独立选自H、卤基、氰基、-NHR6和R2取代的C1-4-烷 基，或者其中Ra和Rb一起构成C3-C6环烷基；

其中Rz选自C2-C6-亚烷基，其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH- 取代；其中一个CH2基团可以被一个或两个选自卤基、氰基、 -NHR6和R2取代的C1-4-烷基的基团取代；

其中Rd为环烷基；

其中R选自

a)取代或未取代的5-6元杂环基，

b)取代的芳基，

c)取代或未取代的9-14-元稠合双环杂环基或三环杂环基；

其中取代的R被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤 基、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、 -NR3R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、 任选取代的5-6元杂环基、任选取代的苯基、硝基、烷基 氨基烷氧基烷氧基、氰基、烷基氨基烷氧基、R2取代的低 级烷基、R2取代的低级链烯基以及R2取代的低级链炔基；

其中R1选自

a)取代或未取代的6-10元芳基，

b)取代或未取代的5-6元杂环基，

c)取代或未取代的9-14元双环杂环基或三环杂环基，

d)环烷基，

e)环烯基，

其中取代的R1被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤 基、-OR3、-SR3、-CO2R3、-CONR3R3、-COR3、-NR3R3、-NH(C1-C4 亚烷基R14)、-SO2R3、-SO2NR3R3、-NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、 任选取代的环烷基、任选取代的5-6元杂环基、任选取代的 苯基、卤代磺酰基、氰基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷氧 基烷氧基、硝基、R2取代的低级烷基、R2取代的低级链烯基 以及R2取代的低级链炔基；

其中R2为一个或多个独立选自以下的取代基：H、卤基、-OR3、氧 代、-SR3、-CO2R3、-COR3、-CONR3R3、-NR3R3、-SO2NR3R3、 -NR3C(O)OR3、-NR3C(O)R3、环烷基、任选取代的苯基亚烷基、 任选取代的5-6元杂环基、任选取代的杂芳基亚烷基、任选取 代的苯基、低级烷基、氰基、低级羟烷基、低级羧烷基、硝基、 低级链烯基、低级链炔基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基 和低级卤代烷基；

其中R3选自H、低级烷基、苯基、杂环基、C3-C6-环烷基、苯基烷基、 杂环基烷基、C3-C6-环烷基烷基和低级卤代烷基；

其中R4选自化学键、C2-4-亚烷基、C2-4-亚链烯基和C2-4-亚链炔基， 其中一个CH2基团可以被氧原子或-NH-取代，其中R4被羟基任 选取代；

其中R5选自H、低级烷基、苯基和低级芳烷基；

其中R5a选自H、低级烷基、苯基和低级芳烷基；

其中R6选自H或C1-6-烷基；

其中R14选自H、苯基、5-6元杂环基和C3-C6环烷基；

前提是当X为-C(O)NH-、R1在Y为-NCH2-时为苯基并且R为4-吡 啶基时，则A不为萘基；另一前提是当Y为-NHCH2-时，则R 不为未取代的2-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基。

联合用药

尽管本发明化合物可以作为唯一活性药物用药，但是也可以与 一种或多种本发明化合物或其它药物联合应用。当联合用药时，所 述治疗药物可以分别配制成为独立组合物，同时或在不同时间序贯 用药，或者治疗药物作为单一组合物使用。

定义本发明化合物与另一种药物应用时，术语“联合治疗”包 括在药物联合应用产生有益作用的治疗方案中各药物序贯应用，也 包括以基本同时的方式同时给予所述药物，例如同一胶囊中包含固 定比例的所述活性药物或多种独立胶囊分别包含各药物。

具体来说，本发明化合物可与本领域技术人员已知的、预防或 治疗肿瘤的其它疗法联合应用，例如与放射疗法联合应用、或与细 胞抑制剂或细胞毒性剂联合应用。

如果配制成固定剂量，这种混合产品可以使用众所公认剂量范 围内的本发明化合物。当不能配制成混合制剂时，式I化合物也可与 已知抗癌药物或细胞毒性药物序贯应用。本发明不限制用药顺序； 本发明化合物可以在给予已知抗癌药物或细胞毒性药物之前、同时 或之后给予。

目前，原发性肿瘤标准治疗包括手术切除后进行放疗或IV给予 化疗药物。典型化疗方案包括DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑 制剂或微管抑制剂。所用的化疗剂量恰好在最大耐受剂量以下，因 此剂量限制性毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、掉发、秃顶等。

存在大量商业销售使用、临床评价和临床前开发中的抗肿瘤药 物，它们均可选用于通过联合药物治疗治疗肿瘤。抗肿瘤药物的主 要种类有：抗生素型药物、烷基化药物、抗代谢药物、激素药物、 免疫药物、干扰素型药物以及其它类型药物。

第一类可与本发明化合物联合应用的抗肿瘤药物包括抗代谢型/ 胸苷酸合酶抑制剂抗肿瘤药物。合适的抗代谢型抗肿瘤药物可以选 自(但不限于)以下药物：5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻 二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、 磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷缀合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、 doxifluridine、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉滨、 氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、 Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡咯里嗪、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、 norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、 NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普 卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑 呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和 uricytin。

第二类可与本发明化合物联合应用的抗肿瘤药物包括烷基化型 抗肿瘤药物。合适的烷基化型抗肿瘤药物可以选自(但不限于)以下药 物：Shionogi 254-S、氧代-磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿拉昔酮、 Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡莫司汀、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、 顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、 cyplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺 莫司汀、二铂细胞抑制剂、Erba远霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、 ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌二醇氮芥磷酸钠、福 莫司汀、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷 酰胺、异丙铂、罗氮芥、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、SmithKline SK & F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。

第三类可与本发明化合物联合应用的抗肿瘤药物包括抗生素型 抗肿瘤药物。合适的抗生素型抗肿瘤药物可以选自(但不限于)以下药 物：Taiho 4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN3、 Nippon Soda茴香霉素、蒽环霉素、连氮基-霉菌素-A、bisucaberin、 Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol Myers BMY-27557、 Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、Taiho C-1027、 calichemycin、chromoximycin、更生霉素、正定霉素、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、蒽环霉素B、Shionogi DOB-41、 阿霉素、阿霉素-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、三羟异黄酮 (erbstatin)、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、磷曲星(fostriecin)、Fujisawa FR- 900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、伊达比 星、隐陡头菌素、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、 Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT- 5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、 neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、恶溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、 吡柔比星、porothramycm、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、 根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、稀疏霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔 比星。

第四.类可与本发明化合物联合应用的抗肿瘤药物包括微管蛋白 交互作用药、拓朴异构酶II抑制剂、拓朴异构酶I抑制剂以及激素 药的各种抗肿瘤药物，这些药物选自(但不限于)以下的药物：α-胡萝 卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、 鸡骨常山碱、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、 抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、 Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天门冬酰胺酶、Avarol、baccharin、 batracylin、benfluron、benzotript、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生 群、Bristol Myers BMY-40481、Vestar 硼-10、bromofosfamide、 Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、carmethizole盐酸 盐、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、 Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、 Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、 claviridenone、ICN compound 1259、ICN compound 4711、Contracan、 Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、细胞松弛素B、阿糖 孢苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、 datelliptinium、膜海鞘素(didemnin)-B、双血卟啉醚、二氢氟苯哌丁 酮、地那林、远霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、 Daiichi Seiyaku DN-9693、多西他赛elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、大环内酯类抗肿瘤药、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬 维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、芫花瑞香宁(genkwadaphnin)、 Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、灰树花多糖(grrifolan)NM-F-5N、 十六烷基胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、 BTG ICRF-187、伊莫福新、异谷氨酰胺、异维A酸、Otsuka JI-36、 Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、 Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、 Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、硫巴比妥苯胺 (merbarone)、merocyanlne衍生物、甲基苯氨基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、 Zenyaku Kogyo MST-16、N-(retinoyl)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑 衍生物、精氨酸血红素、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、善得定(ocreotide)、Ono ONO-112、 oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、 Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner- Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、 多血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉、 probimane、甲苄肼、丙谷酰胺、Invitron蛋白酶连接蛋白I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、 视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、 SmithKline SK & F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、 SeaPharm SP10094、褐舌藻醇(spatol)、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、 Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、过氧化歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、tocotrienol、拓泊替康、Topostin、Teijin TT82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、 硫酸长春花碱、长春新碱、长春碱酰胺、vinestramide、长春瑞滨、 长春曲醇、长春利定、withanolides和Yamanouchi YM-534。

或者，本发明化合物还可用于与其它抗肿瘤药的联合治疗，例 如醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、六甲 蜜胺、氨磷汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿 那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化物砷、BAM 002 (Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、 西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、cytarabine ocfosfate、DA 3030(Dong- A)、达珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、地洛瑞林、右雷佐生、克 冠草、多西他赛、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟尿苷、阿霉素、 溴麦角环肽、卡莫司汀、阿糖孢苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰 素α、柔红霉素、阿霉素、维A酸、依地福新、依决可单抗、依氟 鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星、β依泊汀、磷酸依托泊苷、依西美坦、 依昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美司 坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗(gemtuzumab)zogamicin、 吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟组合物、glycopine、戈舍瑞林、七铂、人 绒膜促性腺激素、人的胎儿α胎蛋白、伊班膦酸、伊达比星、(咪喹 莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素 α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、复合α干扰素、干扰素-α、天然 干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、 干扰素γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、伊利替康、伊索拉定、兰瑞肽、 LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、 白血球α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、 氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司 酮、米替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、 米托蒽醌、莫拉司亭、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、那托司亭、 奈达铂、尼鲁米特、诺司卡品、新型红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570 奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、 培门冬酶、PEG-干扰素α-2b(peginterferon α-2b)、戊聚糖多聚硫酸钠、 喷司他丁、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗 体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布 立酶、羟乙磷酸铼Re 186、维A胺酸(RII retinamide)、利妥昔单抗、 罗莫肽、来昔决南钐(153 Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳 明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、 替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetra chlorodecaoxide)、萨力多 胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、碘131托西莫 单抗、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普 瑞林、肿瘤坏死因子α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫 苗、黑素瘤溶解产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、维鲁 利秦、净司他丁斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；新伐司他(AE 941)(Aeterna)、氨莫司汀、反义低核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015 (Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、地吖醌、 EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维 A胺、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、胃泌素17 免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子、 二氢氯化组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白介素- 2、磷酸米泼昔芬、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗体、 CA 125 MAb(Biomira)、癌MAb(Japan Pharmaceutical Development)、 HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型105AD7 MAb(CRC Technology)、独特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techniclone)、多形上皮粘蛋白钇90 MAb(Antisoma)、马立马司他、 美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、 诺拉曲塞、P 30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、 RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基醋酸钠、膦门冬酸、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐 (tetrathiomolybdate)、thaliblastine、血小板生成素、乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明、癌疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤瘤细胞溶 解疫苗(New York Medical College)、病毒性黑素瘤细胞溶解产物疫 苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司扑达。

或者，本发明化合物还可用于与其它抗肿瘤药的联合治疗，例 如包括p38抑制剂和CDK抑制剂的其它激酶抑制剂、TNF抑制剂、 金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂(包括塞来考昔、罗非 考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔)、NSAID′s、SOD拟态或αvβ3 抑制剂。

本发明包括制备式I-XII化合物的方法。

式I-XII化合物系列还包括其药学上可接受的盐。术语“药学上 可接受的盐”包括通常使用的碱金属盐以及游离酸或游离碱的加成 盐。只要是药学上可接受的盐，盐的性质并不重要。式I-XII化合物 的合适药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸或有机酸制备。这样 的无机酸实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。 适当的有机酸可以选自脂肪酸、脂环族酸、芳族酸、芳基脂肪酸、 杂环酸、羧酸以及磺酸类有机酸，其实例有甲酸、醋酸、己二酸、 丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬 氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯 基醋酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、 苯磺酸、遍多酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基 氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基 磺酸、葡萄庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、2-羟基乙磺酸、烟酸、 2-萘磺酸、乙二酸、棕榈酸(palmoic)、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙 酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、 十一烷酸、硬脂酸、algenic、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半 乳糖醛酸。式I-XII化合物的药学上可接受的合适碱加成盐包括金属 盐例如与以下金属生成的盐：铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌，或者 与有机碱生成的盐：伯胺、仲胺、叔胺、包括环状胺的取代胺，例 如咖啡碱、精氨酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡糖胺、异 丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。 所以上述盐可以用相应的本发明化合物按照常规方法制备，例如用 适当的酸或碱与式I-XII的化合物反应制备。

此外，碱性含氮基团还可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷 基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化 物；二烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯； 长链卤化物例如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷酰基的氯化物、 溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物；以及其 它试剂。因此获得水溶性或油溶性或可分散的产物。

可以用于生成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸 例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸例如乙二酸、马来酸、丁二酸和柠 檬酸。其它实例包括与碱金属或碱土金属(例如钠、钾、钙或镁)形成 的盐或者与有机碱形成的盐。优选的盐包括盐酸盐、磷酸盐和乙二 磺酸盐。

这样的盐的其它实例可以参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1 (1977)。

                    一般合成方法

本发明化合物可以根据以下的流程1-48的方法合成，除了有进 一步说明的外，其中取代基的定义同以上式I-XII中的定义。

                       流程1

可以根据流程1介绍的方法制备环状酰胺。将化合物1(其中R0 为烷基、芳基等)的氨基用例如二碳酸二叔丁酯保护，接着利用例如 碱处理后除去酯，形成被保护胺/游离酸2。或者可以使用本领域已 知的其它氨基保护基团。用取代的胺与以上游离酸利用如EDC偶合 形成被保护胺/酰胺3。用例如酸脱去保护胺的部分，然后用含羰基 化合物(其中R′为H、卤基、氰基、-NHR6和C1-4-烷基)的一步还原反 应生成1-酰氨基-2-取代氨基-化合物4。优选的胺化反应的条件为： 在醇中，例如MeOH、EtOH或丙醇，温度在约0-50℃，例如RT。 醛或酮为优选的含羰基化合物。或者含羰基化合物为例如酸式亚硫 酸盐加合物或者含醇化合物(例如低级羟烷基化合物)的半缩醛、乙缩 醛、半缩酮或酮缩醇；或者硫醇化合物(例如低级烷硫基化合物)的硫 缩醛或酮缩硫醇。还原性烷基化反应优选在催化剂存在下进行氢化， 例如所述催化剂为铂或优选钯(优选结合到载体材料例如碳)或者重金 属催化剂(例如阮内镍)，并且压力在常压或0.1至10MPa，或者还原 反应的进行利用复合氢化物(例如硼氢化物，优选碱金属氰基硼氢化 物，例如氰基硼氢化钠)在合适酸存在下，优选相对较弱的酸例如低 级烷基羧酸，优选醋酸或磺酸如对甲苯磺酸；用常用溶剂例如醇(如 MeOH或EtOH)或醚(例如环状醚如THF)，可用水或者不用水。

                     流程2

化合物4也可以用兼为酸/胺的5按照流程2制备。将取代的胺 与兼为酸/胺的5利用例如偶合剂(如EDC)偶合生成兼为胺/酰胺的6。 将取代的羰基化合物(例如酰基卤、酸酐，羧酸、酯、酮、醛等)加入 兼为胺/酰胺的6中，接着还原获得取代的酰胺/取代的胺化合物4。

                     流程3

将兼为胺/酰胺的6与例如取代的羰基化合物反应可以生成亚氨 基化合物7。

                     流程4

用相应的亚氨类似物按照流程4介绍的方法可以制备取代的环 状甲酰胺。用还原剂处理亚氨化合物7获得化合物4。可以用来在亚 胺双键加氢的试剂包括硼烷的THF溶液、LiAlH4、NaBH4、钠分散 在EtOH和在催化剂存在下的氢，以及其它试剂。

                     流程5

用相应的卤代类似物8按照流程5介绍的方法可以制备取代的 甲酰胺4。用相应的氯代化合物8通过例如与胺在合适温度(例如约80 ℃)反应制备取代的氨基酸9。将酸9与胺偶合，优选在偶合剂如EDC 存在下，生成相应的酰胺4。

氨化反应可以按照Ullmann型反应进行，采用铜催化剂例如铜[0] 或铜[I]化合物(例如氧化亚铜[I]、溴化亚铜[I]或碘化亚铜[I])，使用合 适的碱(例如金属碳酸盐如K2CO3)中和反应中产生的酸。此反应综述 见Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie″，Band 11/1， 第32-33页，1958；Organic Reactions，14，第19-24页，1965；J.Lindley， (1984)Tetrahedron，40，第1433-1456页。催化剂用量通常在1-20摩 尔百分数。该反应中使用质子惰性溶剂例如醚(例如二甲氧基乙烷或 二噁烷)或酰胺(例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)，采用惰性气 氛，温度为60-180℃。

氨化反应的另一种方法涉及使用第VIII族元素，其中催化剂的 金属核应该为0价过渡金属例如钯或镍，过渡金属能够氧化加成到 芳基-卤素键。所述金属的0价状态可以从M[II]状态原位生成。催化 剂络合物可以包括螯合剂配体例如膦或二膦的烷基、芳基或杂芳基 衍生物、亚胺或砷化氢。优选的催化剂包括钯或镍。这样的催化剂 实例包括氯化钯[II]、醋酸钯[II]、四(三苯基膦)钯[0]和乙酰基丙铜络 镍[II]。金属催化剂通常使用0.1至10摩尔百分比。螫合剂配体可以 为单齿配体，例如这样的情况下：三烷基膦(如三丁基膦、三芳基膦)、 三-(邻甲苯基)膦以及三杂芳基膦(如三-2-呋喃基膦)；或者可以为双齿 配体例如以下的情况：2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基、1，2-双(二苯 基膦基)乙烷、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和1-(N，N-二甲基-氨基)-1′-(二 环己基膦基)联苯基。支撑配体可以可先与金属中心以金属络合物形 式结合，然后加入到反应混合物，或者可以单独的化合物加入到反 应混合物。支撑配体通常为0.01至20摩尔百分比。通常需要在反应 混合物中加入合适的碱，例如三烷基胺(例如DIEA或1，5-二氮杂双 环[5，4，0]十一碳-5-烯)、第I族的碱金属醇化物(例如叔丁氧基钾)或其 碳酸盐(例如碳酸铯)或磷酸钾。反应通常在质子惰性溶剂例如醚(例 如二甲氧基乙烷或二噁烷)或酰胺(例如DMF或N-甲基吡咯烷酮)中 进行，采用惰性气氛，温度为60-180℃。

进行氨化反应的优选条件：用惰性、质子惰性(优选无水)溶剂 或溶剂混合物，例如羧酰胺(例如DMF或二甲基乙酰胺)、环状醚(例 如THF、二噁烷)、腈(例如CH3CN)或它们的混合物；适当的温度， 例如温度范围为约40℃至约180℃并且如果需要可采用惰性气氛， 例如氮或氩气氛。

                     流程6

用相应的卤基类似物8按照流程6介绍的方法可以制备取代的 甲酰胺4。优选利用偶合剂例如EDC将氯代酸8与胺偶合生成相应 的氯酰胺10。例如将相应的氯代化合物10与胺在合适温度(例如约80 ℃)下反应制备取代的氨基-酰胺4。氨化反应中可使用适当的催化剂 例如钯催化剂并采用质子惰性碱例如叔丁氧基钠或碳酸铯，或者使 用镍催化剂或铜催化剂。

                     流程7

用相应的溴/氯类似物11按照流程7介绍的方法可以制备取代的 甲酰胺4。优选利用偶合剂例如EDC将溴代/氯代酸11与胺偶合生 成相应的溴代酰胺12。溴代酰胺12与合适硼酸的Suzuki偶合反应 获得取代的酰胺10。用相应的氯代化合物10按照流程6的介绍制备 取代的氨基-酰胺4。

                     流程8

取代的噻吩16可以按照流程8的方法制备。在合适溶剂例如 CH2Cl2和DMAP中加入Boc2O可以保护3-氨基-2-噻吩羧酸酯13的 游离氨基。例如用碱除去其中的酯生成游离酸14。将酸14与例如取 代的氨在DIEA、EDC和HOBt存在下偶合生成噻吩酰胺15。将2- 保护的氨基噻吩酰胺15利用例如25％TFA/二氯甲烷脱去保护。在 还原剂NaCNBH3等存在下，用例如取代的甲醛或类似活性羰基化合 物将游离胺烷基化生成化合物16。

                     流程9

取代的吡啶可以按照例如流程9的方法制备。在适当温度下， 惰性质子溶剂例如二氯甲烷中，将2-氨基烟酸17与取代的胺利用例 如EDC和HOBt偶合生成烟酰胺18。例如用4-吡啶甲醛和 NaBH(OAc)3将烟酰胺18还原性烷基化获得2-取代的氨基-吡啶基甲 酰胺19。

                     流程10

取代的吡啶可以按照流程10的方法制备。在合适温度(例如约100 ℃以上)下，2-氯-烟酸20与胺21偶合获得2-取代的氨基-烟酸22。 使用偶联剂(例如BOP-Cl)和碱(例如TEA)使2-取代的氨基-烟酸22与 取代的胺反应生成2-取代的氨基-烟酰胺19。

或者，例如在碱(例如NaHCO3)以及合适的溶剂(例如二氯甲烷) 存在下，2-氯-烟酰氯(LG为Cl)首先与R1-NH2偶合生成酰胺20A， 然后与吡啶基甲基胺偶合获得2-取代的氨基-烟酰胺19。

                     流程11

亚氨基-取代的吡啶可以按照流程11的方法制备。例如在对甲 苯磺酸一水合物存在下，使(2-氨基-(4-吡啶基))-甲酰胺23与4-吡啶- 甲醛获得亚氨化合物24。

                     流程12

取代的吡啶还可以按照流程12的方法制备。例如用NaBH4将亚 氨化合物24还原生成取代的胺25。

                     流程13

取代的吡啶可以按照流程13介绍的方法制备。制备新的次溴酸 钠溶液，将其加入2-羟基烟酸26并加热，优选温度为约50℃。需要 再加入次溴酸钠以生成溴代化合物27。使5-溴-2-羟基烟酸27与亚 硫酰氯反应，优选温度＞RT，更优选约80℃，生成2-氯-烟酸类似 物28。优选使用EDC、HOBT和DIEA将酸与胺偶合生成相应的取 代酰胺29。溴代酰胺和合适硼酸的Suzuki偶合反应获得取代的烟酰 胺30。在合适温度(例如约80℃)下，使相应的氯代化合物30与例如 取代的胺反应制备2-氨基烟酰胺31。

                     流程14

氨磺酰32可以用胺6按照流程14的方法制备。将例如磺酰卤(优 选氯代或溴代磺酸、活性酯或反应性酸酐)或者环状酰胺等形式的取 代磺酰基化合物加入胺6获得氨磺酰化合物32。

该反应在以下条件进行：合适的溶剂例如二氯甲烷中，在约室 温和溶剂回流温度间的适当温度，使用适当的碱例如DIEA或 DMAP。

化合物6的氨基优选为游离形式，尤其是当磺酰基与其反应时 为反应性形式。但是所述氨基可以为其衍生物，例如通过与亚磷酸 酯反应，例如氯亚磷酸二乙酯、氯亚磷酸盐1，2-苯二酯、二氯亚磷酸 乙酯、氯亚磷酸盐乙二酯或焦亚磷酸四乙酯。这样的含氨基化合物 的衍生物还可以为氨基甲酰氯或异氰酸酯。

活性磺酸酯、反应性酸酐或反应性环状酰胺与相应胺的缩合反 应通常在无机碱(例如碱金属碳酸氢盐)中反应，或者优选在有机碱(例 如简单低级(烷基)3-胺(例如TEA或三丁基胺)或者一种上述有机碱中 反应。如果需要，还可使用缩合反应试剂例如所介绍的游离羧酸。

缩合反应优选在以下条件进行：质子惰性溶剂(优选无水)或溶剂 混合物中，例如在羧酰胺(例如甲酰胺或DMF)、卤化烃基(例如二氯 甲烷、CCl4或氯苯)、酮(例如丙酮)、环状醚(例如THF或二噁烷)、 酯(例如EtOAc或腈(例如CH3CN)或者它们的混合物，适合在还原温 度或高温例如约-40℃至约+100℃、优选约-10℃至约70℃，并且当 使用芳基磺酰基酯时，温度还可以为约10-30℃，如果需要反应可在 惰性气体氛围例如氮或氩气氛中反应。

还可以使用醇溶剂(例如EtOH)或芳族溶剂(例如苯或甲苯)。当 以碱金属氢氧化物为碱时，还可以在适当的反应中加入丙酮。

                     流程15

取代的吡啶可以按照流程15介绍的方法制备。2-氯烟酸33与 取代的胺在前述流程的类似条件下偶合获得酰胺34。6-氯-2-氨基吡 啶35的制备通过例如使酰胺34与取代的胺在合适温度下(例如约80 ℃以上，优选约100℃以上，更优选在约130℃均匀加热)反应。将6- 氯-2-氨基吡啶35脱氯化，例如通过氢化，例如在Pd/C存在下，用 H2处理获得本发明其它化合物36。

                     流程16

1，2，3，6-四氢-吡啶基取代的苯胺按照例如流程16介绍的方法制 备(其中Rx选自可用于取代的R1的取代基)。将硝基苯37溴化，例如 在酸(例如H2SO4)存在下用溴溴化，或者用NBS溴化获得3-溴衍生 物38。在适当溶剂例如甲苯，例如在室温以上，优选约50℃以上， 更优选在约80℃，溴代-衍生物38和取代的吡啶基硼酸的Suzuki偶 合反应获得吡啶基衍生物39。将硝基苯基吡啶39烷基化，例如优选 在约50℃以上，更优选在约80℃用碘代甲烷处理获得吡啶鎓化合物 40，将其用例如NaBH4还原获得四氢吡啶41。

                     流程17

6-氨基取代的吡啶按照例如流程17介绍的方法制备。类似于流 程13的方法，优选约50℃以上，更优选在约80℃使氯吡啶42与胺 反应获得6-氨基吡啶43。

                     流程18

一系列取代的苯胺按照例如流程18介绍的方法制备。例如在约 室温使硝基苄基溴44与吗啉偶合获得杂环基甲基硝基苯衍生物。例 如优选在约50℃以上，更优选约80℃，用铁粉还原硝基化合物获得 杂环基甲基取代的苯胺45。

用硝基游离胺46与例如标准保护试剂以及本领域已知的化学过 程(例如BOC化学过程)可以制备被保护的烷基胺取代的苯胺。例如 优选在约50℃以上，更优选约80℃，用铁粉还原被保护的硝基化合 物获得苯胺47。

氨磺酰取代的苯胺可以用硝基苯磺酰氯48制备。在质子惰性溶 剂中(例如EtOH)，例如在约室温下，使硝基苯磺酰氯48与反应性杂 环化合物(例如取代的哌嗪、哌啶等)偶合获得硝基苯氨磺酰48。例如 优选在约50℃以上，更优选约80℃，用铁粉还原硝基苯磺酰胺获得 苯胺49。

                     流程19

一系列全卤代烷基-取代的苯胺52，其中Ry为全卤代烷基，按 照例如流程19介绍的方法制备。1-硝基-4-(全氟乙基)苯可以按照参 考文献介绍的方法合成[John N.Freskos，Synthetic Communications， 18(9)，965-972(1988)]。或者，1-硝基-4-(全氟烷基)苯可以用硝基化 合物(其中Xa为离去基团如碘)按照W.A.Gregory等介绍的方法合成[J. Med.Chem.，1990，33，2569-2578]。

例如在约50℃以上，优选在约80℃，用铁粉还原硝基苯51获 得苯胺52。也可以通过例如在催化剂(例如Pd/C)存在下用H2氢化。

                     流程20

另一系列取代苯胺按照例如流程20介绍的方法制备(其中Rx选 自可用于取代的R1的取代基)。2-烷氧基取代的苯胺55用相应的苯 酚化合物53通过例如Mitsunobu反应制备，包括用N，N-二烷基乙醇 胺和PPh3以及DEAD处理获得相应的硝基化合物54，然后用例如H2氢化获得苯胺55。

或者，哌嗪基取代的苯胺58可以如下制备：在约50℃以上，优 选约100℃以上，更优选约170℃，用N-取代的-双(2-氯乙基)胺、碱 例如K2CO3和NaI处理苯胺56获得哌嗪基苯化合物57。例如在0℃ 以上，优选约室温用硫酸和硝酸硝化，然后用例如氢氢化获得取代 苯胺58。

或者，哌嗪基取代的苯胺61可以通过处理氟-硝基-取代的芳基 化合物59制备。在约50℃以上，优选约90℃，将氟-硝基-取代的芳 基化合物59和1-取代的哌嗪加热(优选均匀加热)获得哌嗪基-硝基芳 基化合物60。例如用氢在催化剂(例如10％Pd/C)存在下氢化获得取 代苯胺61。

                     流程21

取代的二氢吲哚按照例如流程21介绍的方法制备。取代的氨基 二氢吲哚64如下制备：用硝基二氢吲哚62和酮在NaHB(OAc)3存在 下生成1-取代的二氢吲哚63。将硝基二氢吲哚63用例如H2在催化 剂(例如Pd/C)存在下氢化获得氨基-二氢吲哚64。

或者，取代的氨基-二氢吲哚67用硝基二氢吲哚62制备。使硝 基二氢吲哚62与酰氯反应生成酰胺。进一步用伯胺或仲胺处理，优 选用仲胺处理，例如在NaI存在下，在50℃以上，优选70℃以上反 应获得硝基二氢吲哚65。将硝基化合物65用例如氢在催化剂(例如 Pd/C)存在下氢化获得氨基-二氢吲哚66。例如用BH3-THF还原羰基 获得1-氨基烷基二氢吲哚67。

                     流程22

取代的二氢吲哚按照例如流程22介绍的方法制备。取代的乙酰 胺69用卤基-5-硝基苯胺68(其中LG为溴或氯、优选氯)与酰化剂(例 如乙酰氯或醋酸酐)通过标准偶合过程酰化制备，例如利用DIEA和 DMAP，在约室温下，合适溶剂中(例如二氯甲烷、DMF和/或DMAC) 反应。N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺70如下制备：例如将乙酰胺69用 碱(例如NaH的无水DMF溶液)和3-卤基-2-甲基丙烯(例如3-溴-2-甲 基丙烯或3-氯-2-甲基丙烯)处理，温度为约0℃至RT之间，优选约 室温；或者用碳酸铯在室温以上、优选约50℃以上、更优选约60℃ 以上处理。N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺70的环化通过例如Heck-型反 应(用Pd(OAc)2在碱存在下，例如四乙基氯化铵、甲酸钠和NaOAc)， 在温度为约50℃以上、优选约80℃下反应获得保护的(3，3-二甲基-2，3- 二氢-吲哚-1-基)乙酮71。去保护反应，例如与强酸(如AcOH的HCl溶液在约50℃以上、优选约70-80℃下反应获得3，3-二甲基-6硝基-2，3- 二氢-吲哚-1-基72。或者，被保护的二氢-6-硝基二氢吲哚71可以用 例如Fe还原，或者用10％Pd/C在过量NH4CO2H存在下还原，或者 用氢在催化剂存在下还原生成被保护的二氢-6-氨基二氢吲哚71a。

                     流程23

取代的苯胺按照例如流程23介绍的方法制备。硝基苯基酯74 由酸73生成，例如通过将其用MeOH和酸处理。烷基化酯74，例 如先用碱处理，接着用烷基卤化物处理获得支链烷基化合物75。还 原酯75，例如用BH3还原获得醇76。醛77是由醇76制得，例如将 其用TPAP在N-甲基吗啉-N-氧化物存在下处理。随后用甲氧基甲基 三苯基氯化鏻和KHMDS处理获得77。将醛77与吗啉偶合，例如利 用NaBH(OAc)3偶合获得叔胺78。还原硝基化合物，例如用酸(例如 AcOH)和锌还原获得苯胺79。

                     流程24

取代的氨基甲基化合物按照例如流程24介绍的方法制备。使哌 啶甲醇80与甲醛和NaCNBH3反应。随后与碱(例如氢化钠)和卤基取 代的环状腈反应获得醚81。在上述条件下氢化81获得氨基甲基化合 物82。

                     流程25

取代的苯胺化合物按照例如流程25介绍的方法制备(其中Rx选 自可用于取代的R1的取代基，优选卤代烷基或烷基)。链炔基-苯胺84 按照类似于流程46介绍的方法制备，将其氢化，例如用氢在催化剂(例 如Pd(OH)2)存在下氢化获得取代的烷基85。

                     流程26

取代的溴苯基化合物按照例如流程26介绍的方法制备。将溴加 入任选取代的硝基苯86、硫酸银(II)和酸(例如硫酸)中获得溴代衍生 物87。

                     流程27

取代的苯胺按照例如流程27介绍的方法制备(其中Rt和Rv为烷 基，或者与氮原子一起构成4-6元杂环)。例如温度在约0℃至约室温， 使丙烯酰基氯88与胺、优选与仲胺反应生成酰胺89。溴-硝基苯87 与酰胺89反应，例如在碱(例如TEA)存在下，加上Pd(OAc)2和 Pd(PPh3)4，温度为约50℃以上、优选约120℃，例如在封闭容器中反 应生成取代的烯烃90。将烯烃90氢化，例如在催化剂(例如Pd/C)存 在下与氢反应获得取代的苯胺91。还原酰胺91，例如用LiAlH4，温 度在约50℃、优选约80℃下还原获得苯胺92。

                     流程28

取代的吲哚按照例如流程28介绍的方法制备。硝基吲哚93与 卤基化合物在碱(例如碳酸钾)存在下偶合。在约50℃以上、优选约回 流温度加热获得取代的-硝基-1H-吲哚94。按照上述类似条件氢化获 得氨基衍生物95。

                     流程29

取代的嘧啶按照例如流程29介绍的方法制备。2-甲硫基-5-嘧啶 基酸98用相应的酯96按照上述类似方法制备。酰胺99由酸98与 胺偶合生成，例如在HATU和碱(例如TEA)存在下偶合。甲硫基可 以除去，例如用阮内镍并加热，优选在约回流温度加热生成嘧啶100。

                     流程30

取代的氨基甲基化合物按照例如流程30介绍的方法制备(其中 LG为离去基团，例如Cl)。将强碱(例如NaH)加入醇中并在约50℃ 加热生成醇化钠，将其加入卤基化合物，例如2-氯-4-氰基吡啶并在 约50℃以上、优选约70℃加热生成醚102。氢化获得氨基甲基衍生 物103。

                     流程31

取代的苯胺按照例如流程31介绍的方法制备。将卤代烷基醇104 用醇处理，例如在DEAD和PPh3存在下处理获得醚105或106。

                     流程32

官能化吡啶按照例如流程32介绍的方法制备。使2-氟吡啶107 与碱(例如LDA)反应，反应温度低于约0℃，优选约-78℃，用无水 二氧化碳气流猝灭生成烟酸108。或者，使用固体二氧化碳(干冰)， 优选在使用前用N2干燥。将酸108转化为酰氯109，例如用亚硫酰 氯处理并在约50℃以上、优选在约回流温度加热。

                     流程33

氯-取代的吡啶110按照例如流程33介绍的方法制备。在碱(例 如TEA)存在下，在约室温下将2-氯烟酸用氯甲酸乙酯活化。再与胺 反应获得酰胺110。或者，可以使胺与酰氯111利用例如聚合物支撑 的DIPEA偶合生成酰胺110。用聚合物支撑的三胺树脂处理反应混 合物除去酰氯。

                     流程34

氨基-取代的吲哚110按照例如流程34介绍的方法制备。在约50 ℃以上、优选约回流温度下，使硝基二氢吲哚112与N-甲基-4-哌啶 酮在NaOMe存在下反应生成3-取代的吲哚113。按上述方法氢化获 得氨基吲哚114。

                     流程35

烷基化吲唑可以按照流程35介绍的方法制备。在室温以下、优 选约0℃，向6-硝基吲唑115在溶剂例如THF中的溶液加入强碱(例 如NaH)。将烷基卤化物(例如其中R″为甲基)加入反应物，在约室温 下反应获得1-烷基-6-硝基-1H-吲唑116。将硝基吲唑116氢化，例如 与氢气在催化剂(例如Pd/C)存在下反应获得1-取代的-6-氨基-1H-吲 唑117。

                     流程36

溴化吲唑可以按照流程36介绍的方法制备。将NBS缓慢加入 酸性溶液，例如TFA∶硫酸(5∶1)和叔丁基-4-硝基苯118的混合物，在 约室温反应获得溴化化合物119。

                     流程37

取代的苯胺可以按照流程38介绍的方法制备。将1-(取代的)-2 溴-4-硝基苯120(其中Rx选自可用于取代的R1的取代基)和N-甲基哌 嗪的混合物加热，例如使用或不用溶剂，优选不用溶剂，在室温以 上，优选约100℃以上、更优选在约130℃加热获得1-[5-(取代的)-2- 硝基苯基]-4-甲基哌嗪121。将硝基化合物121氢化，例如与氢气在 催化剂(例如Pd/C)存在下反应获得4-(取代的)-2-(4-甲基哌嗪基)苯基 胺122。

                     流程38

三环杂环可以按照流程38介绍的方法制备。将7-硝基-2，3，4-三 氢异喹啉-1-酮123在POCl3中加热，在室温以上、优选足以回流的 温度下加热生成1-氯-7-硝基-3，4-二氢异喹啉124。将1-氯-7-硝基-3，4- 二氢异喹啉124溶于溶剂(例如THF)，加入H2NNH2。蒸发反应物得 到残余物，然后与HC(OEt)3在室温以上、优选约75℃以上、更优选 约115℃加热获得硝基-取代的三环。然后氢化，例如用氢气在催化 剂(例如Pd/C)存在下氢化获得2-氨基-5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a] 异喹啉125。

                     流程39

吲唑基醚可以按照流程39介绍的方法制备。保护6-硝基-1H-2- 氢吲唑-3-酮126，例如与Boc2O和DMAP的CH2Cl2溶液在约室温下 反应获得被保护的6-硝基-2-氢吲唑-3-酮。使被保护的6-硝基-2-氢吲 唑-3-酮与醇(其中Rx为适当的选自可用于R的取代基)和Ph3P在溶剂 (例如THF和DEAD)中，在约室温下反应获得被保护的6-硝基(吲唑- 3-基)醚。将硝基中间体氢化，例如与氢气在催化剂(例如Pd/C)存在 下反应获得被保护的6-氨基(吲唑-3-基)醚127。使胺127与2-氯烟酸 偶合，在溶剂例如醇中(优选戊醇)，在室温以上、优选约75℃以上、 更优选约130℃反应获得偶合去保护的化合物128。

                     流程40

二氢吲哚基取代的甲酰胺可以用相应的硝基二氢吲哚129按照 流程40介绍的方法制备。例如使3，3-二甲基-6硝基二氢吲哚129烷 基化，例如与N-保护的-4-甲酰基哌啶在NaHB(OAc)3和酸(例如冰醋 酸)存在下，用溶剂例如二氯甲烷，在约室温下反应获得烷基化茚满 130。将烷基化茚满130氢化，例如与氢气在催化剂(例如Pd/C)存在 下，在溶剂中(例如醇、优选MeOH)反应获得氨基中间体131。或者， 可以使用其它氢化方法，例如利用铁粉和NH4Cl氢化。偶合胺131， 例如与2-氯烟酸和DIEA、HOBt和EDC，在溶剂中(例如二氯甲烷) 在约室温下反应获得被保护的甲酰胺132，它经过去保护反应和烷基 化反应后分别获得本发明的其它化合物133和134。或者，使胺131 与2-氟代烟酰氯反应生成2-氟烟酰胺，它可以按照流程10的方法烷 基化。

                     流程41

取代的苯胺可以按照流程41介绍的方法制备。将1-甲基-4-哌啶 酮135加入强碱(例如LiHMDS)在溶剂(例如THF)的溶液，在室温以 下，优选低于约-50℃、更优选约-78℃。使Tf2NPh与烯醇化物在约 室温下反应获得1-甲基-4-(1，2，5，6-四氢)吡啶基-(三氟甲基)磺酸酯。 将三氟甲磺酸酯中间体、连二硼酸二频哪酯(bis(pinacolato)diboron、 醋酸钾、PdCl2dppf和dppf在溶剂(例如二噁烷)中的混合物在室温以 上、优选约50℃以上、更优选约80℃加热获得4，4，5，5-四甲基-2-(1- 甲基(4-1，2，5，6四氢吡啶基))-1，3，2-二氧杂硼烷136。取代的苯胺137 由1，3，2-二氧杂硼烷136生成，例如将其用胺在1，1′-双(二苯基膦)二 茂铁二氯化钯和碱(例如碳酸钾)存在下，在溶剂中(例如DMF)，在室 温以上、优选约50℃以上、更优选在约80℃处理。

                     流程42

取代的苯胺可以按照流程42介绍的方法制备。4-氰基-4-苯基哌 啶盐酸盐138用碱(例如KOH)处理，在室温以上、优选约100℃以上、 更优在选约160℃反应获得苯基哌啶139。烷基化苯基哌啶139，例 如与甲醛和NaCNBH3在溶剂(例如CH3CN)中反应，并用足量的酸保 持反应物pH接近7，获得烷基化哌啶140。硝化苯基哌啶140，例 如用硫酸和发烟硝酸在室温以下、优选约0℃硝化获得硝基中间体 141。氢化硝基中间体141，例如用氢气在催化剂(例如Pd/C)存在下， 在溶剂中(例如醇、优选MeOH)氢化获得氨基中间体142。

                     流程43

取代的酰胺可以按照流程43介绍的方法制备。在约室温下，3- 硝基肉桂酸143与1-甲基哌嗪利用EDC和溶剂(例如二氯甲烷)偶合 获得甲酰胺144。

                     流程44

取代的苄基胺可以按照流程44介绍的方法制备。保护取代的溴 苄基胺145(其中R1a为介绍用于R1的取代基)，例如将其用Boc2O、 碱(例如TEA)在合适溶剂(例如二氯甲烷)中反应。将被保护的溴苄基 胺146烷基化，例如在室温以上、优选约50℃以上、更优选约100 ℃，例如在封闭管中，在催化剂(例如PdCl2(PPh3)2和CuI)以及碱(例 如TEA)存在下，将其与1-二甲基氨基-2-丙炔反应生成丙炔基苄基 胺147。氢化丙炔基苄基胺，例如与氢在Pd(OH)2和MeOH存在下反 应获得丙基苄基胺148。去保护反应，例如用强酸(例如TFA)除去Boc 保护基团获得丙基苄基胺149。

                     流程45

取代的苄基胺可以按照流程45介绍的方法制备。将被保护的溴 苄基胺146烷基化，例如在室温以上、优选约50℃以上、更优选约 100℃，例如在封闭管中，在催化剂(例如PdCl2(PPh3)和CuI)以及碱(例 如TEA)存在下，与炔丙基乙醇反应生成被保护的羟基丙炔基苄基胺 150。在催化剂存在下(例如四丙基过钌酸(perruthenate)铵)，被保护的 羟基丙炔基苄基胺用N-甲基吗啉氧化物处理生成醛中间体。还原性 氨化，例如加入吗啉和NaBH(OAc)3获得吗啉基衍生物。去保护反应， 例如用强酸(例如TFA)除去Boc保护基团获得丙基苄基胺151。

                     流程46

取代的氨基甲基化合物按照例如流程46介绍的方法制备。使卤 基化合物152与炔反应，在PdCl2(PPh3)2和CuI存在下，与碱在约50 ℃以上、优选约100℃，例如在封闭容器中加热获得取代的炔153。

                     流程47

取代的杂环可以按照流程47的方法制备。在合适温度下，例如 约100℃以上，使氯-杂环154(其中LG为OH)与胺155偶合获得2- 取代的氨基-烟酸156。利用偶合剂(例如BOP-Cl)和碱(例如TEA)使2- 取代的氨基-烟酸156与取代的胺偶合生成2-取代的氨基-烟酰胺57。

或者，2-氯-烟酰氯154(其中LG为Cl)首先与R2-NH2偶合，例 如使用碱例如碳酸氢钠，在合适溶剂中(例如IpOH或二氯甲烷)偶合 生成酰胺158，然后与胺155偶合获得2-取代的氨基-烟酰胺157。当 A为π-电子富集杂环时，可以在温度约为100℃以上、优选约160℃， 加入KF(例如40％KF/矾土于IpOH中)使158生成157。

                     流程48

2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基胺可以按照流程48的方法 制备。烷基化硝基苄基吡啶159，例如与MeI在TBAI和碱存在下反 应生成吡啶鎓化合物160。卤化吡啶鎓化合物160，例如用NBS溴化， 生成溴化吡啶鎓化合物161，将其还原，例如与NaBH4反应生成四 氢-吡啶162。首先进行钯催化的分子内Heck偶合反应，然后氢化生 成六氢-芴164。

流程1-48中定义的初始化合物可以含有被保护的形式(如果需要) 和/或盐的形式(前提是存在可生成盐的基团并且以盐形式的反应是可 进的)的官能团。如果需要，式I-XII的一种化合物可以转化为式I-XII 的另一种化合物或其N-氧化物；式I-XII的化合物可以转化为盐；式 I-XII化合物的盐可以转化为游离化合物或另一种盐；和/或式I-XII 的异构化合物的混合物可以分离为单一异构体。

N-氧化物可以按照已知的方法获得，使式I-XII化合物与过氧化 氢或过酸(例如3-氯代过苯甲酸)反应，该反应在惰性溶剂(例如二氯 甲烷)中，温度为约-10-35℃，例如约0℃-RT。

如果准备保护或者需要保护式I-XII化合物或在合成式I-XII化 合物中的一种或多种其它官能团(例如羧基、羟基、氨基或巯基)(因 为这些基团不应该参与反应)，则这样的基团为通常用于合成肽化合 物、头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的基团。

保护基团可以预先存在于前体，并且应该保护目的官能团避免 不需要的第二种反应，例如酰化反应、醚化反应、酯化反应、氧化 反应、溶剂分解作用以及类似反应。保护基团的特征是其很容易除 去(即没有第二种反应)，通常通过溶剂分解、还原、光分解或通过酶 活性(例如在类似生理学条件下)除去，因此它们不出现在终产物中。 熟练技术人员知道或者很容易确定什么保护基团适用于上述反应以 及下文中的反应。

保护基团保护官能团的反应、保护基团本身以及除去保护基团 的反应可参见例如标准参考文献，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley， New York 1981；“The Peptides”；卷3(主编：E.Gross和J.Meienhofer)， Academic Press，London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organic chemistry)，Houben Weyl， 第4版，卷15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke 和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine″(氨基酸，肽，蛋 白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″ (糖类化学：单糖及衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。

在附加的加工步骤中，初始化合物中不应该参与反应的官能团 可以根据需要不保护或者通过例如上述“保护基团”内的一种或多 种保护基团保护。然后根据上述的一种方法全部或部分除去保护基 团。

含盐形成基团的式I-XII化合物的盐可以按照本身已知的方法制 备。式I-XII化合物的酸加成盐可以用酸处理或者用合适的离子交换 试剂处理获得。含两个酸分子的盐(例如式I-XII化合物的二卤化物) 也可以转化为每个化合物含一个酸分子的盐(例如单卤化物)；转化可 以如下实现：加热至熔化，或者例如在高真空高温下以固体加热， 例如约130℃至约170℃，每分子式I-XII化合物中可以除去1分子 酸。

盐通常可以转化为游离化合物，例如用合适碱性试剂处理，例 如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，通常用碳酸 钾或氢氧化钠处理。

Z为氧的式I-XII的化合物可以分别转化为Z为硫的化合物，例 如用适当的硫化合物，例如与Lawesson试剂(2，4-双-(4-甲氧基苯基)- 1，3-二硫杂-2，4-二膦杂环丁烷-2，4-二硫化物)在氯化烃(例如二氯甲烷) 或质子惰性溶剂(例如甲苯或二甲苯)中反应，反应温度约为30℃至回 流温度。

本文介绍的所有加工步骤可以在已知反应条件进行，优选在上 述指定条件进行，不使用或使用溶剂或稀释剂，优选例如对所用试 剂惰性并且能够将其溶解，不使用或使用催化剂、冷凝剂或中和剂， 例如离子交换剂，通常用阳离子交换剂，例如为H+形式，根据反应 类型和/或反应物，反应温度为低温、常温或高温，例如在约-100℃ 至约190℃、优选约-80℃酯约150℃，例如在约-80℃至约60℃、室 温、约-20℃至约40℃或在所用溶剂的沸点，在大气压下或者封闭容 器中(适合在压力下进行)和/或在惰性气氛中例如氩或氮气氛。

如果包含盐形成基团，则所有的初始化合物和过渡化合物可以 盐形式出现。在所述化合物的反应中也可出现盐，前提是反应不会 因此中断。

某些情况下，通常在氢化反应过程中，有可能实现立体选择性 反应，使得例如更容易回收单一异构体。

除非在加工说明中另有说明，否则可以用于所讨论反应的合适 溶剂包括例如水、酯(通常为低级烷基-低级链烷酸酯例如乙酸乙酯)、 醚(通常为脂肪族醚，例如乙醚或环状醚如THF)、液态芳族烃(通常 为苯或甲苯)、醇(通常为MeOH、EtOH或1-丙醇、IPOH)、腈(通常 为CH3CN)、卤化烃(通产为二氯甲烷)、酰胺(通产为DMF)、碱(通常 为杂环氮碱例如吡啶)、羧酸(通常为低级链烷羧酸例如AcOH)、羧酸 酸酐(通常为低级链烷酸酸酐例如醋酸酐)、环状、直链或支链烃(通 常为环己烷、己烷或异戊烷)或者以上溶剂的混合物(例如水性溶液)。 所述溶剂的混合物也可用于加工如色谱法中。

本发明还涉及这样的加工方式：其中这种方法由可获得的化合 物在任何阶段作为过渡化合物开始，进行缺失步骤、或在任何阶段 中断前述加工、或在反应条件下生成初始原料、或使用所述初始原 料的反应性衍生物或盐、或制备可根据本发明方法获得的化合物并 在原位加工所述化合物。在优选实施方案中，使用导致获得上述优 选化合物的初始原料开始加工。

包括其盐的式I-XII化合物也可以制备其水合物形式，或者它们 的结晶包括例如用于结晶的溶剂(为溶剂化物形式)。

新初始原料和/或中间体以及它们的制备方法同样是本发明的主 题。在优选实施方案中，使用新初始原料并且反应条件选择能够获 得优选化合物的条件。

本发明初始原料为已知、市售可得的原料或者可以根据本领域 已知方法或类似方法合成。

例如，胺1可以通过还原相应的硝基制备。所述还原反应优选 使用适当还原剂，例如氯化锡(II)或氢，用氢时使用适当的催化剂如 阮内镍(然后优选在一定压力下使用氢，例如2至20bar)或PtO2，在 适当溶剂中例如醇(例如MeOH)。反应温度优选为约0℃至约80℃、 尤其为约15℃至约30℃。

也可以在生成酰胺化合物后还原所述硝基化合物，反应条件类 似还原上述硝基化合物的条件。这使得不需要如流程1所述保护游 离氨基。

在制备初始原料中，如果需要，应该保护确实不参与反应的已 有官能团。优选的保护基团、引入保护基团以及除去保护基团在上 文或实施例中介绍。

其余所有初始原料为已知的，可以根据已知方法制备或市售可 得；具体地讲，它们可以用实施例介绍的方法制备。

本发明化合物通常可以具有一个或多个不对称碳原子，因此可 存在旋光异构体形式以及其外消旋混合物或非外硝旋混合物。旋光 异构体可以根据常规方法拆解外消旋混合物获得，例如通过生成非 对映异构体盐、用旋光性酸或碱处理。合适的酸的实例有酒石酸、 二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺 酸，然后分离所述非对映异构体混合物：结晶后从这些盐中释放出 旋光活性碱。一种分离旋光异构体的不同方法涉及使用最优选择的 手性色谱柱以最大程度地分离对映异构体。另一种有效方法涉及合 成共价非对映异构体分子，该方法使本发明化合物与活化形式的旋 光性纯酸或者旋光性纯异氰酸酯反应。合成的非对映异构体可以用 常规方法分离，例如色谱法、蒸馏法、结晶或升华，然后水解获得 对映异构体纯化合物。本发明旋光性化合物还可以使用旋光性初始 原料获得。这些异构体可以为游离酸、游离碱、酯或盐的形式。

本发明化合物可能包含一个或多个不对称中心，因此存在消旋 体和外消旋混合物、不同比例的(scalemic)混合物、单一对映异构体、 单一非对映异构体以及非对映异构体混合物。以上化合物的所有这 样的异构体都清楚地包括在本发明中。

本发明化合物还可以为多种互变异构体形式，例如以下的示例 性例子：

本发明清楚地包括本发明化合物的所有互变异构体形式。

本发明化合物还可以存在顺式或反式或者E型或Z型双键异构 体。本发明清楚地包括所述化合物的所有互变异构体形式。本文介 绍的本发明化合物的所有结晶形式都清楚地包括在本发明范围。

环部分(例如苯基、噻吩基等)的取代基可以连接到特定原子，据 此使所述取代基定位于特定原子，或者可以控制所述取代基不连接 特定原子，据此使所述取代基连接到未被其它原子(除氢以外)取代的 任何有效原子上。

本发明化合物可以包含连接到另一环系的杂环环系。这样的杂 环环系可以通过环系中的碳原子或杂原子连接。

或者，本文描绘的任何结构式的化合物可以根据本文描述的任 何方法合成。本文描述的方法中，各步骤可以按照另外的顺序完成， 并且可以根据需要在之前或之后加入保护步骤/去保护步骤。本发明 方法还包括使用适当的反应条件，包括惰性溶剂、其它试剂例如碱(例 如LDA、DIEA、吡啶、碳酸钾等)、催化剂以及上述盐的形式。本 发明中间体可以被分离或者在原位使用，可提纯或不提纯。纯化方 法为本领域已知的并且包括例如结晶、色谱法(液相和气相，模拟移 动床(“SMB”))、萃取、蒸馏、研磨、反相HPLC等。反应条件例 如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、外界环境)为本领域已知 的并且可以调节以适应反应。

熟练技术人员可以理解，上述合成流程并不是为了列出可用于 本申请中介绍的以及要求保护的化合物的全部合成方法。其它方法 对于本领域普通技术人员是显而易见的。此外，上述的各种合成步 骤可以按其它顺序获得所需化合物。可用于合成本文所述的抑制剂 化合物的合成化学过程的变换以及保护基团的方法(保护反应和去保 护反应)为本领域已知的并且包括例如以下文献介绍的变换和方法： R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser， Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；A.Katritzky和A.Pozharski，Handbook of Heterocyclic Chemistry，第2版(2001)；M.Bodanszky，A.Bodanszky：The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag，Berlin Heidelberg 1984；J. Seyden-Penne：Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis，第2版，Wiley-VCH，1997；L.Paquette主编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。

本发明化合物可以通过增加适当的官能团修饰以增强生物选择 性性质。这样的修饰为本领域已知的并且包括这样的修饰：增强进 入特定的生物隔室(例如血液系统、淋巴系统、中枢神经系统)的生物 穿透性、提高口服利用度、提高溶解度使得可以注射给药、改变代 谢以及改变排泄率。

以下的实施例包含制备式I-XII化合物方法的详细说明。这些详 细说明在本发明范围内并且用作构成本发明一部分的上述“一般合 成方法”的例证。这些详细说明仅用于示例性说明目的，而不是为 了限制本发明范围。

除非另有说明，所有的原料从商业供应商获得并且使用时没有 进一步提纯。无水溶剂例如DMF、THF、二氯甲烷和甲苯由Aldrich Chemical Company获得。涉及空气或水分敏感性化合物的所有反应 在氮气氛中进行。快速色谱法使用Aldrich Chemical Company硅胶 (200-400目，60A)或Biotage预填充柱。薄层色谱法(TLC)使用Analtech 凝胶TLC板(250μ)。制备型TLC使用Analtech硅胶板(1000-2000μ)。 制备型HPLC使用Beckman或Waters HPLC系统，流动相为0.1％ TFA/H2O和0.1％TFA/CH3CN。流动速率为20ml/min并且使用梯度 方法。1H NMR谱的测定使用超导FT NMR分光仪，在400MHz或 Varian 300MHz仪器操作。化学位移表示为从内标四甲基硅烷到ppm 高磁场方向(downfield)。所有化合物显示其NMR谱与它们的指定结 构一致。质谱(MS)检测使用Perkin Elmer-SCIEX API 165电雾化质 谱仪(正和/或负)或者HP 1100 MSD LC-MS带电雾化电离以及四极检 波。除非另有说明，所有份数以重量计，温度为摄氏度。

使用以下缩写：

AIBN           2，2′-偶氮二异丁腈

Ar             氩

AgSO4         硫酸银

ATP            三磷酸腺苷

BH3           硼烷

Boc            叔丁氧基羰基

Boc2O        二碳酸二叔丁酯

BOP-Cl        双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯

Br2           溴

BSA            牛血清

t-BuOH        叔丁醇

CAN            硝酸铈(IV)铵

CH3CN，AcCN乙腈

CH2Cl2      二氯甲烷

CH3I，MeI 碘代甲烷，甲基碘

CCl4         四氯化碳

CCl3         氯仿

CO2          二氧化碳

Cs2CO3      碳酸铯

DIEA           二异丙基乙胺

CuI           碘化铜

DCE            1，2-二氯乙烷

DEAD           偶氮二羧酸二乙酯

DIEA           二异丙基乙胺

dppf           1，1-二苯基膦基二茂铁

DMAP           4-(二甲基氨基)吡啶

DMAC           N，N-二甲基乙酰胺

DMF            二甲基甲酰胺

DMSO           二甲亚砜

DTT            二硫苏糖醇

EDC，EDAC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EGTA           乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸

EtOAc         乙酸乙酯

EtOH          乙醇

Et2O         乙醚

Fe            铁

g              克

h              小时

HATU           O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六

               氟磷酸

H2            氢

H2O          水

HCl           盐酸

H2SO4       硫酸

H2NNH2      肼

HC(OEt)3     原甲酸三乙基酯

HCHO，H2CO甲醛

HCO2Na      甲酸钠

HOAc，AcOH  醋酸

HOAt           1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt           羟基苯并三唑

IpOH          异丙醇

K2CO3       碳酸钾

KHMDS          六甲基甲硅氮烷钾

KNO3          硝酸钾

KOAc          醋酸钾

KOH           氢氧化钾

LAH，LiAlH4  氢化铝锂

LDA            二异丙基氨基锂

LiCl          氯化物锂

LiHMDS        双(三甲硅烷基)氨基锂(LiN(SiMe3)2))

MeOH          甲醇

MgCl2         氯化镁

MgSO4         硫酸镁

mg             毫克

ml             毫升

MnCl2         氯化锰

NBS            N-溴代丁二酰亚胺

NMO            4-甲基吗啉，N-氧化物

NMP             N-甲基吡咯烷酮

Na2SO4       硫酸钠

Na2S2O5     焦亚硫酸钠

NaHCO3        碳酸氢钠

Na2CO3       碳酸钠

NaCl           氯化钠

NaH            氢化钠

NaI            碘化钠

NaOH           氢氧化钠

NaOMe          甲醇钠

NaCNBH3        氰基硼氢化钠

NaBH4          硼氢化钠

NaNO2          硝酸钠

NaBH(OAc)3     三乙酸基硼氢化钠

NH4Cl         氯化铵

N2             氮

Pd/C         碳载钯

PdCl2(PPh3)2双(三苯基膦)氯化钯

PdCl2(dppf)   1，1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯

Pd(PPh3)4     四(三苯基膦)钯

Pd(OH)2        氢氧化钯

Pd(OAc)2       醋酸钯

PMB             对甲氧基苄基

POCl3          三氯氧化磷

PPh3           三苯基膦

PtO2           氧化铂

RT              室温

SiO2           二氧化硅

SOCl2         亚硫酰氯

TBAI           四丁基碘化铵

TEA            三乙胺

Tf2NPh       N-苯基二(三氟甲烷磺酰)胺

TFA            三氟醋酸

THF            四氢呋喃

TPAP           四丙基过钌酸铵

Tris-HCl     三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐

Zn            锌

制备I  3-硝基-5-三氟甲基-苯酚

将1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯(10g，Aldrich)和吡啶-HCl (41.8g，Aldrich)混合在一起，在敞开的烧瓶中于210℃均匀加热。2.5 h后，将混合物冷却室温，在1N HCl和EtOAc间分配。将EtOAc部 分用1N HCl(4x)、盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩生 成乳白色固体3-硝基-5-三氟甲基-苯酚。

制备II  1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶

将3-硝基-5-三氟甲基-苯酚(8.81g)溶于THF(76ml)。加入1- Boc-4-羟基-哌啶(8.81g，Aldrich)和Ph3P(11.15g)，溶液冷却至-20 ℃。滴加DEAD(6.8ml，Aldrich)的THF(36ml)溶液，温度保持在-20 至-10℃。将反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩反应物，用己烷 研磨。过滤分离出黄色固体，用乙醚(25ml)和己烷洗涤。白色滤液 用1N NaOH(2x)、盐水(1x)洗涤，己烷层用硫酸钠干燥，过滤并真空 浓缩。粗制产物用快速色谱法提纯(二氧化硅，5-10％乙酸乙酯/己烷) 获得1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(S)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-吡咯烷

b)(R)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基甲基)-吡咯烷

c)(R)1-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷

d)4-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-哌啶

e)(S)1-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷

f)1-Boc-3-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-氮杂环丁烷

g)N-Boc-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基]胺

h)(R)3-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-Boc-吡咯烷

i)3-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-Boc-氮杂环丁烷

j)(S)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-叔丁基苯氧基甲基)-吡咯烷

k)(S)3-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基甲基)-1-Boc-吡咯烷

l)(R)-1-Boc-[2-(5-硝基-2-叔丁基苯氧基甲基]-吡咯烷

制备III  1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶

将1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶(470mg)溶于MeOH(12ml)，加入Pd/C(10mg)。短暂通入氢后，混合物在氢气氛下搅拌 6H。过滤除去催化剂，真空浓缩甲醇溶液获得乳白色泡沫状1-Boc- 4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)1-Boc-2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷

b)2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-1-甲基-吡咯烷

c)[2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基]甲基胺ESI(M+H)＝222

d)[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基]甲基胺

e)[2-(2-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基]甲基胺

f)[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-4-基]甲基胺

ESI MS：(M+H)＝222

g)(4-氨基甲基-吡啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

ESI MS：(M+H)＝251

h)4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基胺

i)4-叔丁基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基胺

j)3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

k)3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

l)(S)3-环氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯基胺

m)3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺

n)3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺

o)(S)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

p)(R)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

q)(R)3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基胺

r)(S)3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基胺

s)(R)3-环氧乙烷基甲氧基-4-五氟乙基-苯基胺

t)(R)2-(5-氨基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基-乙醇

u)3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

v)3-(2-(Boc-氨基)乙氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

w)6-氨基-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

M+H 193.2计算值：192.1

x)2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基胺

y)1-(6-氨基-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙酮

M+H 221.4计算值：220.3

z)[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-4-基]-甲基胺

aa)[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲基胺

M+H 236.3计算值：235.2

ab)3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺

M+H 360.3

ac)2-Boc-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺

ad)3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯基胺

ae)3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基胺

M+H 410.3计算值：409.4

af)7-氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

M+H 311.1

ag)7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

ah)(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-Boc-哌嗪-1-基)-甲酮

M+H 374.3；计算值：373

ai)3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺

aj)1-(7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮

M+H 219.2

ak){2-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-吡啶-4-基}-甲基胺

al)(2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-吡啶-4-基)-甲基胺

am){2-[2-(1-甲基吡咯啉-2-基)乙氧基]-吡啶-4-基}-甲基胺

an)(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基胺

ao)3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基胺

ap)4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-3-基甲氧基)-苯基胺

M+H 385

aq)4-叔丁基-3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基胺

M+Na 357

ar)(S)4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基胺

M+Na 371

as)3-叔丁基-4-(4-Boc-哌嗪-1-基)-苯基胺

at)3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基胺

au)3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基胺

ay)3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基胺

aw)4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基胺用EtOH作溶剂制 备

ax)4-叔丁基-3-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-烯基)-苯基胺

ay)(R)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基胺

az)(S)3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基胺。

制备IV  1-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}- 哌啶

将1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶(4.37g)溶于二氯甲 烷(100ml)，加入碳酸氢钠(2.4g，Baker)。加入2-氟吡啶-3-羰基氯 (2.12g)，在室温下将反应物搅拌2.5h。将反应物过滤，真空浓缩获 得黄色泡沫状物。加入(30％)乙酸乙酯/己烷，沉淀出乳白色固体1- Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)2-氟-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

b)N-[4-叔丁基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-氟-烟酰胺

c)N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-氟-烟酰胺

d)N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-氟-烟酰胺

e)N-[3，3-二甲基-1-(2-(Boc-氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- 氟-烟酰胺

f)N-(4-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氟- 烟酰胺M+H 344.5计算值：343.4

g)2-氟-N-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-烟酰胺

M+H 316.2计算值：315.1

h)N-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-氟-烟 酰胺M+H 316.1计算值：315.10

i)2-氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

M+H 481计算值：480

j)2-氟-N-(2-Boc-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺

M+H 400

k)2-氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺

M+H 447.0计算值：446

l)2-氟-N-(3-吗啉-4-基甲基-4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺

m)2-氟-N-[4-碘苯基]-烟酰胺

n)2-氟-N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺

M+H 314.0，计算值：311

o)2-氟-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

M+H 495

p)2-氟-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

M+H 483.3；计算值：482

q)N-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-氟-烟酰胺

M+H 430.0

r)N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-氟 -烟酰胺M+H 383.2；计算值：382.5

s)N-(4-叔丁基苯基)-2-氟烟酰胺

t)N-(4-三氟甲基苯基)-2-氟烟酰胺

u)2-氟-N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟 酰胺M-H 468.2；计算值：469.16

v)2-氟-N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-烟酰 胺

w)(S)N-[4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-氟-烟酰胺

M+Na 494

x)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-2-氟-烟酰胺用碳酸钾 替代碳酸氢钠制备

y)N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-2-氟-烟酰胺

z)2-氟-N-(3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基)-烟酰 胺

aa)2-氟-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺

ab)N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-氟-烟酰胺。

制备V  1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}- 哌啶

用1-Boc-4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶和2-氯吡啶-3-羰基 氯按照制备1-Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧 基}-哌啶的类似方法制备1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三 氟甲基-苯氧基}-哌啶。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)N-(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-2-氯-烟酰胺

b)2-氯-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

c)2-氯-N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

d)2-氯-N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

e)2-氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺

f)2-氯-N-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺

g)(S)2-氯-N-[4-(环氧乙烷基甲氧基)-3-五氟乙基-苯基]-烟酰胺

h)2-氯-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

i)2-氯-N-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺

j)(R)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰 胺

k)(S)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰 胺

l)(R)2-氯-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟 酰胺

m)(S)2-氯-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟 酰胺

n)(R)2-氯-N-[4-(环氧乙烷基甲氧基)-3-五氟乙基-苯基]-烟酰胺

o)(R)醋酸2-{5-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-五氟乙基-苯氧基}-1- 吡咯烷-1-基-乙基酯

p)2-氯-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

q)2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-7-基]-烟酰胺M+H 450.2计算值：449

r)2-氯-N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺

M+H 330.1，计算值：329

s)2-氯-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

t)2-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲基酯

M+H 405

u)N-(4-叔丁基-3-[2-(1-Boc-哌啶-4-基)-乙基]-苯基)-2-氯-烟酰胺

M+Na 524计算值：501.1

v)N-[3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-氯 -烟酰胺

w)N-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘-6-基]-2-氯-烟酰胺

x)2-氯-N-[3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基]-2-氯-烟酰胺

y)2-氯-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

z)2-氯-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

aa)2-氯-N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

ab)N-[4-叔丁基-3-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-烯基)-苯基]-2-氯-烟酰胺

ac)(R)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰 胺

ad)(S)2-氯-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰 胺

制备VI  1-Boc-2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)氨基]-5-三氟甲基-苯氧基甲 基}-吡咯烷

用1-Boc-2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷按照制备1- Boc-4-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶的类似 方法制备1-Boc-2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基甲 基}-吡咯烷。

制备VII  2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷

将1-Boc-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷(2.35g)溶 于二氯甲烷(60ml)，加入TFA(20ml)。在室温搅拌1小时后，真 空浓缩混合物获得油状物2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯 烷，静置固化。直接使用产物，无需再提纯。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(4-氨基甲基-嘧啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

b)(4-氨基甲基-嘧啶-2-基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺

制备VIII  1-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷

将2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷(6mmol)溶于 CH3CN(20ml)，加入甲醛(2.4ml，37％水溶液)。加入NaBH3CN(607 mg)，观测到放热现象。每隔15分钟检测pH值并用AcOH调节至约 7。在45分钟后，真空浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用6N NaOH、1N NaOH以及2N HCl(3x)洗涤。合并酸性洗涤液，用固体 碳酸钠调节pH至约10，用EtOAc(2x)萃取。合并EtOAc部分，用 硫酸钠干燥，再用快速色谱法提纯(二氧化硅，95∶5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)获得1-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基) 吡咯烷。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙醇

b)2-{3-[(2-氟-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基甲基}-1-甲基吡 咯烷

制备IX  4-叔丁基-3-硝基-苯基胺

将1，3-二硝基-4-叔丁基苯(10.0g)在水(56ml)中的混合物加热至 回流。用加液漏斗在1小时内加入Na2S(21.42g)和硫(2.85g)在水(34 ml)中的混合物。将反应物保持回流1.5h，然后冷却至室温，用EtOAc 萃取。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓 缩获得4-叔丁基-3-硝基-苯基胺，直接使用无需再提纯。

制备X  N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺

将3-溴-5-(三氟甲基)苯基胺(5g，Alfa-Aesar)溶于AcOH(140 ml)，加入Ac2O(5.9ml，Aldrich)。反应物在室温下搅拌过夜。将混 合物缓慢加入水中(～700ml)形成白色沉淀。过滤分离出固体，用水 洗涤，真空干燥获得N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。

制备XI  N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺

将烯丙基哌啶(1.96g，Lancaster)真空脱气，溶于0.5M 9-BBN 的THF(31.2ml，Aldrich)溶液，加热至回流1h，然后冷却至室温。 将PD(dppf)Cl2/二氯甲烷加入经脱气的N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙 酰胺、碳酸钾(9.8g)、DMF(32.1ml)和H2O(3ml)的混合物中。将烯 丙基哌啶溶液加入，加热至60℃3h。冷却至室温后，再在60℃加 热6h，将混合物冷却至室温，倾入水中。混合物用EtOAc(2x)萃取， EtOAc部分用2N HCl(2x)和盐水洗涤。合并水相，用NaOH(15％) 调节pH至～11，形成混浊悬浮液。混浊悬浮液用EtOAc(2x)萃取， EtOAc部分用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物用快速色谱 法提纯(二氧化硅，95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)获得棕色油状 物N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，真空下固化。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)N-(3-吗啉-4-基丙基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺用4-烯丙基-吗啉制 备

b)N-(3-(1-甲基哌啶-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺用1-甲基-4- 亚甲基-哌啶制备

制备XII  3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基胺

将N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(1.33g)溶于 EtOH(40ml)，加入12N HCl(40ml)。在70℃及室温搅拌过夜后， 真空浓缩混合物，获得棕色油状物3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基- 苯基胺。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚M+H 193.1；计算值：192.2

b)3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺

c)3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯基胺

制备XIII  3，3-二甲基-6-硝基-1-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚

将3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚 溶于HCl/EtOAc，搅拌2h。真空浓缩混合物，在1，2-二氯乙烷和1N NaOH间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后过滤。 产物直接使用无需再提纯。

制备XIV  N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5三氟甲基-苯基]-乙酰胺

用烯丙基吗啉和N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺按照制备N- [3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺的类似方法制备N-[3- (3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺。

制备XV  3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基胺

用N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺按照制备3- (3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基胺的类似方法制备3-(3-吗啉-4-基 -丙基)-5-三氟甲基-苯基胺。

制备XVI  1-甲基-4-亚甲基-哌啶

将Ph3PCH3I(50g，Aldrich)悬浮于乙醚(20ml)，滴加丁基锂(77.3 ml，1.6M的己烷溶液，Aldrich)。将反应物在室温下搅拌2h，然后 缓慢加入1-甲基哌啶酮(12.3ml，Aldrich)。混合物在室温下搅拌过 夜。过滤除去固体，将滤液体积减少至～400ml，再过滤除去固体。 乙醚溶液用水(2x)和2N HCl(4x)洗涤。酸性洗涤液的pH用6N NaOH调节至～11，然后将其用二氯甲烷(4x)萃取。二氯甲烷洗涤液用硫酸 钠干燥，真空浓缩冷溶液获得1-甲基-4-亚甲基-哌啶，可原样使用。

制备XVII  N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺

用1-甲基-4-亚甲基-哌啶和N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺按 照制备N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺的类似方法 制备N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]乙酰胺。

制备XVIII  3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基胺

用N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酰胺按照制备3- (3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基胺的类似方法制备3-(1-甲基哌啶 -4-基)-5-三氟甲基-苯基胺。

制备XIX  2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-4-吡啶基甲腈

在100mL圆底(r.b.)烧瓶，将4-羟基-1-甲基哌啶(25.4g)溶于THF (50ml)。将NaH/矿物油的混合物(9.58g)缓慢加入烧瓶，搅拌20min。 将2-氯-4-氰基吡啶加入混合物中，在室温下搅拌直到反应完成。用 EtOAc稀释混合物，加入水猝灭混合物，然后转移内含物至分液漏 斗。收集有机相，而水相用EtOAc洗涤两次。合并的有机物用硫酸 钠干燥，过滤，然后真空浓缩。然后再将混合物溶解于二氯甲烷， 加入10％HCl(300ml)，混合物转移到分液漏斗。萃取有机物，而 EtOAc与300mL 5N NaOH一起加入到分液漏斗。收集有机相，用 硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得棕色固体2-(1-甲基哌啶-4-基氧 基)-4-吡啶基甲腈。ESI(M+H)＝218。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)2-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-吡啶基甲腈

M+H 232.1计算值：231.1

b)2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-吡啶基甲腈

M+H 342.2计算值：341.2

c)2-(1-甲基哌啶-4-基乙氧基)-4-吡啶基甲腈

d)2-(1-吡咯烷基乙氧基)-4-吡啶基甲腈

e)2-(1-甲基吡咯啉-2-基乙氧基)-4-吡啶基甲腈

f)2-[2-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-乙氧基]-4-吡啶基甲腈

制备XX  [2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基]甲基胺二盐酸盐

将[2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基]甲基胺用乙醚(50ml)稀 释，加入1M HCl/Et2O(47ml)。旋转容器直到形成沉淀。

制备XXI  2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡啶基甲腈

用2-氯-4-氰基吡啶和2-吗啉-4-基乙醇按照制备2-(1-甲基哌啶-4- 基氧基)-4-吡啶基甲腈的类似方法制备2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡啶 基甲腈。盐酸盐按照制备[2-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基]甲基胺 二盐酸盐的类似方法制备。

制备XXII  2-吗啉-4-基-丙醇

在氮气氛下，将LAH粉末(1.6g)加入烧瓶，随后立即加入THF(50 ml)。使混合物冷却至0℃，将2-吗啉-4-基丙酸甲酯(5g)滴加到反应 混合物，在0℃搅拌。在1h后，混合物中逐步加入H2O(44mL)、2N NaOH(44mL)，然后加入H2O(44mL，3x)。搅拌30分钟后，混合 物用Celite过滤，真空浓缩有机部分获得无色油状物2-吗啉-4-基- 丙醇。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇M+H 130.2计算值：129.1

制备XXIII  2-(2-吗啉-4-基-丙氧基)-4-吡啶基甲腈

用2-氯-4-氰基吡啶和2-吗啉-4-基丙醇按照制备2-(1-甲基哌啶-4- 基氧基)-4-吡啶基甲腈的类似方法制备2-(2-吗啉-4-基-丙氧基)-4-吡啶 基甲腈。

制备XXIV  2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-吡啶基甲腈

用2-氯-4-氰基吡啶和1-甲基吡咯烷-2-基甲醇按照制备2-(1-甲基 哌啶-4-基氧基)-4-吡啶基甲腈的类似方法制备2-(1-甲基-吡咯烷-2-基 甲氧基)-4-吡啶基甲腈。ESI MS：(M+H)＝218。

制备XXV  2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-4-吡啶基甲腈

向装有2-氯-4-氰基吡啶(2.0g)的烧瓶中加入氨基丙基吗啉(2.11 ml)。将混合物加热至79℃5h并搅拌。在5h后，反应不完全。然 后将混合物在60℃加热过夜。粗制化合物用硅胶提纯(1-5％甲醇/二 氯甲烷梯度)。ESI MS：(M+H)＝247，(M-H)＝245。

制备XXVI  5-硝基-2-五氟乙基苯酚

将2-甲氧基-4-硝基-1-五氟乙基苯(9.35g)和吡啶盐酸盐在圆底烧 瓶中混合，在210℃加热1h，然后冷却至室温。混合物用EtOAc和 2N HCl(＞500ml)稀释直到残余物溶解。分离出有机层，用2N HCl(2x) 洗涤，真空浓缩。将残余物溶于己烷和Et2O，用2N HCl、盐水洗涤。 用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，高真空干燥获得5-硝基-2- 五氟甲基苯酚。

制备XXVII  2-叔丁基-5-硝基-苯胺

向500mL三颈烧瓶中的硫酸(98％，389mL)加入2-叔丁基苯胺 (40.6mL)。反应物冷却至-10℃，每隔6分钟将3.89g的硝酸钾等分 试样加入反应物，总共10份等分试样。温度尽量保持在-5℃至-10℃。 加入最后一份硝酸钾后，将反应物搅拌5分钟，然后将其倾在冰(50g) 上。黑色混合物用水稀释，用EtOAc萃取。水层用固体氢氧化钠缓 慢碱化，然后用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用6N NaOH洗涤， 然后用6N NaOH和盐水的混合物洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空 浓缩获得粗制深红黑色油状物2-叔丁基-5-硝基-苯胺，在室温下静置 固化。粗制产物用约130mL己烷研磨。倾析出己烷后，干燥产物获 得深红黑色固体。

制备XXVIII  2-叔丁基-5-硝基苯酚

在250ml圆底烧瓶中，以每份5mL的等分试样将20mL浓硫 酸加入2-叔丁基-5-硝基-苯胺(7.15g)并且用声波处理伴随偶尔加热直 到所有的初始苯胺溶入溶液。在搅拌下加入水(84ml)，然后将反应 物冷却至0℃，形成黄橙色悬浮液。将NaNO2(2.792g)的水(11.2mL) 溶液滴加到上述悬浮液，搅拌5min。过量硝酸钠用尿素中和，然后 将混浊溶液转移到500ml三颈圆底烧瓶，然后加入17mL 1∶2硫酸∶ 水溶液，回流加热。在加热回流时，再加入两份1∶2硫酸∶水溶液的 5mL等分试样、7mL试样量的1∶2硫酸∶水溶液以及另一10mL 1∶2 硫酸∶水溶液。混合物冷却至室温，形成漂浮在水层顶部的黑色层。 黑色层用EtOAc(300mL)稀释并分离。有机层依次用水、盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗制油状物用硅胶柱提纯(8％乙酸乙酯/ 己烷)。经真空干燥后，分离出棕色固体2-叔丁基5-硝基苯酚。

制备XXIX  1-甲基哌啶-4-羧酸乙基酯

在室温将哌啶-4-羧酸乙基酯(78g)溶于甲醇(1.2L)，然后向其 中加入甲醛(37％，90ml)和醋酸(42ml)，搅拌2h。混合物冷却至0 ℃，加入NaCNBH3(70g)，将混合物在0℃搅拌20min，然后在室温 搅拌过夜。混合物冷却至0℃，然后用6N NaOH猝灭。真空浓缩混 合物为水层，将其用EtOAc(4x)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 真空浓缩获得1-甲基哌啶-4-羧酸乙基酯。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇M+H 130.2。计算值：129.1。

制备XXX  N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氯-烟酰 胺

用4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基胺按照制备1-Boc- 4-{3[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯氧基}-哌啶的类似方法 制备N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-氯-烟酰胺。

制备XXXI  1-[2-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-哌啶

在2-叔丁基-5-硝基苯酚(1.01g)和碳酸钾(1.72g)中加入丙酮(35 ml)和水(10.5mL)，然后加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.909g)和TBAI (153mg)。将混合物搅拌回流过夜。再加入碳酸钾(850mg)和1-(2- 氯乙基)-哌啶盐酸盐(950mg)，将混合物加热回流6h。真空浓缩混合 物为水层，将其用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。水层用6N NaOH碱化，用二氯甲烷(3x)洗涤。合并的有机层用盐水/1N NaOH洗涤， 用硫酸钠干燥。用2N NaOH/盐水洗涤EtOAc层，用硫酸钠干燥。粗 制产物用硅胶柱色谱法提纯(15％乙酸乙酯/己烷)获得浅黄褐色固体 1-[2-(2-叔丁基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-哌啶。(M+1)＝307.3。

制备XXXII  1-Boc-哌啶-4-羧酸乙基酯

在0℃，向搅拌下的哌啶-4-羧酸乙基酯(23.5g)的EtOAc(118ml) 溶液滴加Boc2O的EtOAc(60ml)溶液。将反应物升至室温，搅拌过 夜。用水、0.1N HCl、水、碳酸氢钠和盐水洗涤反应物。有机层用硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩。真空干燥液体获得1-Boc-哌啶-4-羧酸 乙基酯。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)N-Boc-(2-氯嘧啶-4-基)-甲基胺

b)1-(2-叔丁基-4-硝基苯基)-4-Boc-哌嗪

c)1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸

d)1-Boc-4-羟甲基-哌啶，使用TEA。

制备XXXIII  1-Boc-4-羟甲基-哌啶

用1-Boc-哌啶-4-羧酸乙基酯按照制备2-吗啉-4-基-丙醇的类似方 法制备1-Boc-4-羟甲基-哌啶。

制备XXXIV  1-Boc-4-甲基磺酰基氧基甲基-哌啶

将1-Boc-4-羟甲基-哌啶溶解于无水二氯甲烷(50ml)和TEA(4.5 ml)，冷却至0℃。加入甲磺酰氯(840μl)，将混合物搅拌15min，然 后在室温搅拌45min。混合物依次用盐水/1N HCl、盐水洗涤，用硫 酸钠干燥，真空浓缩，高真空干燥获得黄橙色稠油状物1-Boc-4-甲基 磺酰基氧基甲基-哌啶。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)1-Boc-3-甲基磺酰基氧基甲基-氮杂环丁烷。

制备XXXV  1-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶

在室温下，向60％NaH悬浮于DMF(30mL)的浆状物中加入5- 硝基-2-五氟乙基-苯酚(3.6g)的5mL DMF溶液。深红色混合物在室 温下搅拌10min，然后向其中加入1-Boc-4-甲基磺酰基氧基甲基-哌 啶(3.1g)的5mL DMF溶液。反应物在60℃和95℃下搅拌。在1h 后，加入2.94g碳酸钾，在105℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应 物用己烷和1N NaOH稀释。分离出各层，用1N NaOH和盐水洗涤 有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱法提纯(8％乙 酸乙酯/己烷)获得浅黄色稠油状物1-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧 基甲基)-哌啶。

制备XXXVI  4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶

用1-Boc-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶按照制备2-(3- 硝基-5-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷的类似方法制备4-(3-硝基-6-五 氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶。

制备XXXVII  1-甲基-4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶

将4-(3-硝基-6-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶(316.5mg)溶于2.7mL 乙腈，然后向其中加入37％甲醛/水(360μl)，再加入NaBH3CN(90 mg)。一加入NaCNBH3，反应物就轻微放热。在室温下搅拌反应物， 通过滴加冰醋酸将pH维持在约～7。在约1h后，真空浓缩混合物， 用8mL 2N KOH处理，用10mL Et2O萃取两次。有机层用0.5N KOH洗涤，然后合并的有机层用1N HCl萃取两次。水层用固体氢氧化钾 碱化，用乙醚萃取两次。然后将此有机层用盐水/1N NaOH洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，高真空干燥获得纯化合物。

制备XXXVIII  1-异丙基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶

将4-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶(646mg)溶解于1，2- 二氯乙烷(6.4ml)，然后加入丙酮(136μl)、NaBH(OAc)3(541mg)， 最后加入醋酸(105μl)。在氮气氛，室温下搅拌混浊的黄色溶液过夜。 再加入130μl丙酮，在室温搅拌过周末。用30mL N NaOH/水猝灭 反应物，搅拌10min。用Et2O萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤并真空浓缩。高真空干燥几小时获得黄橙色固体1-异丙 基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-哌啶。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-2，3-氢-1H-吲哚用1-甲基- 哌啶-4-酮制备。M+H 290；计算值：289.4。

b)3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-6-硝基-2，3-氢-1H-吲哚用1- Boc-4-甲酰基-哌啶制备。

制备XXXIX  3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢- 1H-吲哚

3，3-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚用过量甲 醛和NaBH(OAc)3处理，在室温搅拌过夜。反应物用甲醇猝灭，真空 浓缩。残余物在EtOAc和1N NaOH间分配。分离出有机层，用盐水 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩获得标题化合物。

制备XL  (S)2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-环氧乙烷

将5-硝基-2-五氟甲基苯酚(2.69g)、DMF(25ml)、碳酸钾(3.03 g)和(S)甲苯-4-磺酸环氧乙烷基甲基酯(2.27g)混合，在90℃搅拌混 合物。大约4小时后，冷却混合物，用EtOAc稀释，依次用水、1N NaOH(2x)、1N HCl和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅 胶柱用5％乙酸乙酯/己烷提纯粗产物，高真空干燥获得(S)-2-(5-硝基 -2-五氟乙基-苯氧基甲基)-环氧乙烷。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(R)-2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基甲基)-环氧乙烷。

制备XLI  (S)2-氯-N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基- 苯基]-烟酰胺

向封闭管中的(S)2-氯-N-[4-(2-环氧乙烷基甲氧基-)-3-五氟乙基- 苯基]-烟酰胺(1.11g)加入吡咯烷(285μl)。封闭管后在60℃搅拌。在 12h后，真空浓缩混合物，用硅胶柱提纯(5∶95∶0.5甲醇∶二氯甲烷∶氢 氧化铵至8∶92∶1甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵)。真空浓缩，高真空干燥 获得纯化合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(R)1-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇。

制备XLII  5-硝基-2-三氟甲基苯甲醚

在可密封大容器中冷却140mL吡啶至-40℃。从已在冰箱中保 存过夜的气缸中通入三氟甲基碘。加入ICF3 20min后，加入2-碘-5- 硝基苯甲醚(24.63g)和铜粉(67.25g)。密封容器，在140℃剧烈搅拌22 h。冷却至-50℃后，小心开启反应容器，倾在冰和Et2O上。反复用 Et2O和水洗涤。使冰-乙醚混合物升至室温。分离各层，依次用1N HCl (3x)、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶填 料洗提(4.5∶1己烷∶二氯甲烷)获得5-硝基-2三氟甲基苯甲醚。

制备XLIII  1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基)乙基]吡咯烷

用5-硝基-2-三氟甲基-苯酚和1-(2-氯乙基)吡咯烷按照制备1-[2- (2-叔丁基-5-硝基-苯氧基)-乙基]哌啶的类似方法制备1-[2-(5-硝基-2- 三氟甲基苯氧基)乙基]-吡咯烷。

制备XLIV  1-[2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-乙基]-哌啶

用5-硝基-2-五氟乙基苯酚和1-(2-氯乙基)哌啶按照制备1-[2-(2- 叔丁基-5-硝基苯氧基)-乙基]-哌啶的类似方法制备1-[2-(5-硝基-2-五 氟乙基-苯氧基)-乙基]-哌啶。

制备XLV  3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基胺

用1-[2-(5-硝基-2-三氟甲基苯氧基)甲基]-吡咯烷按照制备1-Boc- 4-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶的类似方法制备3-(2-吡咯烷-1-基- 甲氧基)-4-三氟甲基-苯基胺。

制备XLVI  2-氯-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-烟 酰胺

用3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺和2-氯吡啶-3- 羰基氯按照制备1-Boc-4-{3-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-三氟甲基-苯 氧基}-哌啶的类似方法制备2-氯-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟 甲基-苯基]-烟酰胺。

制备XLVII  (R)醋酸2-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基 甲基-乙基酯

将1-(5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇(3.5g) 溶解于二氯甲烷(15ml)，加入TEA(2.55ml)，冷却至0℃。滴加乙 酰氯(781.3μl)，形成悬浮液。将混合物升至室温，搅拌1.5h。再加 入乙酰氯(200μl)，将混合物再搅拌1h。混合物用二氯甲烷稀释，用 饱和碳酸氢钠洗涤。分离出有机层，用盐水洗涤，再二氯甲烷用萃 取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。残余物用硅胶 柱提纯(5∶94.5∶0.5甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵)获得黄棕色油状物醋酸2- (5-硝基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基甲基-乙基酯。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(R)醋酸2-(5-氨基-2-五氟乙基-苯氧基)-1-吡咯烷-1-基-甲基-乙基 酯

b)1-(2，2-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-乙酮

M-NO2 206.4；计算值：250.1。

制备XLVIII  (R)2-氯-N-[3-(2-羟基-2-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙 基-苯基]-烟酰胺

将(R)醋酸2-{5-[(2-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-2-五氟乙基-苯氧基}- 1-吡咯烷-1-基-乙基酯(408mg)溶于甲醇(15ml)，加入氢氧化铵(6 ml)，将混合物在室温下搅拌6h。真空浓缩反应物，高真空干燥。残 余物用硅胶柱提纯(8∶92∶0.6甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵)。真空浓缩纯 化部分，再次干燥获得白色泡沫状(R)-2-氯-N-[3-(2-羟基-2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺。

制备XLIX  2-二甲基氨基-1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)- 乙酮

将3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(5g)溶于DMF(100ml)， 加入HOAt(3.89g)、二甲基氨基醋酸(5.83g)和EDC(3.89g)。搅拌反 应物过夜。混合物用二氯甲烷(1L)稀释，用饱和碳酸氢钠(3×200ml) 洗涤。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余 物用快速色谱法提纯(二氧化硅，EtOAc至5％甲醇/EtOAc)获得标题 化合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-(N-Boc-氨基)-乙酮。

制备L  1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-(N-Boc-氨基)-乙 酮

将1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-(N-Boc-氨基)-乙 酮(3.9g)溶于EtOH(30ml)，加入铁粉(3.1g)、NH4Cl(299mg)和水(5 ml)。反应物在80℃搅拌过夜。反应物用Celite过滤，蒸去甲醇。 残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3间分配。分离出有机层，用盐水 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物用快速色谱法提纯(二 氧化硅，25％乙酸乙酯/己烷)。真空浓缩纯化部分获得白色粉末状化 合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-2-二甲基氨基-乙酮

b)3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺

c)3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基胺

M+H 324.2计算值：323

d)3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺

M+H 259.6；计算值：259.3

e)3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-116-苯并[d]异噻唑-6-基胺

f)1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘-6-基胺

g)3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基胺。

制备LI  2-Boc-4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉

将4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(150mg)溶于二氯甲烷 (3ml)、DIEA(100μl)、DMAP(208mg)和Boc2O(204mg)，在室温 搅拌混合物6h。反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用 硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得化合物，直接使用无需再提纯。

以下化合物按照上述的类似方法制备，代之以Ac2O：

a)1-(4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮。M+H 249.3。

制备LII  2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺

将PMB-胺(5.35ml)的二氯甲烷(130ml)溶液缓慢加入2-溴-5-硝 基-苯甲酰氯(10.55g)和碳酸氢钠(9.6g)，将混合物在室温下搅拌1 h。混合物用二氯甲烷(1L)稀释，过滤，用稀HCl洗涤，干燥，再次 过滤，浓缩，真空干燥获得白色固体化合物。M+H 367；计算值：366。

制备LIII  2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-甲基-烯丙基)-5-硝基-苯甲酰 胺

在-78℃向NaH(1.22g)的DMF(130ml)悬浮液中加入2-溴-N-(4- 甲氧基-苄基)-5-硝基-苯甲酰胺(6.2g)的DMF(60ml)溶液。混合物升 至0℃，加入3-溴-2-甲基-丙烯(4.57g)，在0℃搅拌混合物2h。将 反应物倾入冰水中，用EtOAc(2×400ml)萃取，用硫酸镁干燥，过滤 后浓缩为DMF溶液，直接使用无需再提纯。

制备LIV  2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉 -1-酮

将2-溴-N-(4-甲氧基-苄基)-N-(2-甲基-烯丙基)-5-硝基-苯甲酰胺 (23.4mmol)溶于DMF(150ml)，加入Et4NCl(4.25g)、HCO2Na(1.75g) 和NaOAc(4.99g)。在溶液中通入氮气10min，然后加入Pd(OAc)2(490 mg)，将混合物在70℃搅拌过夜。混合物用EtOAc萃取，用饱和氯 化铵洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩直到沉淀出白色固体化合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃用1-溴-2-(2-甲基-烯丙氧基)- 4-硝基-苯制备。

b)3，9，9-三甲基-6-硝基-4，9-二氢-3H-3-氮杂-芴用4-[1-(2-溴-4-硝基-苯 基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶制备。

制备LV  4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

将2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1- 酮(2.0g)溶于CH3CN(100ml)和水(50ml)，冷却至0℃。加入CAN(9.64 g)，将反应物在0℃搅拌30min，然后升至室温，搅拌6h。将混合 物用二氯甲烷(2×300ml)萃取，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤后浓缩。粗制产物用二氯甲烷/EtOAc(1∶1)重结晶获得白色固体 4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。

制备LVI  4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(230mg)溶于THF (10ml)，加入BH3Me2S(400μl)，在室温下搅拌反应物过夜。反应物 用甲醇(10ml)和NaOH(200mg)猝灭，加热回流20min。将混合物用 EtOAc萃取，用饱和氯化铵洗涤，用10％HCl(20ml)萃取。酸性溶 液用5N NaOH(15ml)处理，用EtOAc(30ml)萃取，干燥，过滤后蒸 发获得黄色固体化合物。M+H 207.2，计算值：206。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)4-Boc-2，2-二甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。

制备LVII  2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯

将2-甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯(2.55g)溶于四氯化碳(30ml)， 加入AIBN(164mg)和NBS(1.96g)。将反应物加热至回流，搅拌24h。 混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，浓 缩获得油状化合物，直接使用无需再提纯。

制备LVIII  1-甲基-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苄基)-哌嗪

将2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯(2.6g)加入N-甲基哌嗪(5 ml)，在室温下搅拌3h。将混合物过滤，滤液用1-氯丁烷处理，用2N HCl(100ml)萃取。酸性溶液用5N NaOH(6ml)处理，然后用EtOAc萃取。分离出有机层，用硫酸镁干燥，浓缩获得油状化合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)4-(5-硝基-2-五氟乙基-苄基)-吗啉。

制备LIX  1-Boc-4-(5-硝基-2-五氟乙基-苄基)-哌嗪

将2-溴甲基-4-硝基-1-五氟乙基-苯(2.5g)溶于二氯甲烷，加入N- Boc-哌嗪(2.5g)和碳酸氢钠(1g)，在室温下搅拌过夜。混合物用二氯 甲烷(100ml)稀释，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。 残余物用硅胶色谱法提纯(己烷，二氯甲烷∶己烷2∶8)获得黄色固体化 合物。

制备LX  (4-Boc-哌嗪-1-基)-(3-硝基-5三氟甲基-苯基)-甲酮

将3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(4.13g)、4-Boc-哌嗪(2.97g)、EDC (3.88g)、HOBt(2.74g)、DIEA(3.33ml)的二氯甲烷(120ml)混合物 在室温下搅拌3h。混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和氯化铵 洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法提纯(己烷， 二氯甲烷∶己烷1∶2)获得白色固体化合物。

制备LXI  1-Boc-4-(3-硝基-5-三氟甲基-苄基)-哌嗪

将(4-Boc-哌嗪-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮(403mg)溶 于THF(6ml)，加入BH3Me2S(300μl)，将反应物在60℃搅拌3h， 在室温搅拌2h。反应物用甲醇(5ml)和NaOH(100mg)猝灭，在室温 下搅拌1h。将混合物浓缩后溶于二氯甲烷，用饱和NH4Cl/NaHCO3洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发获得油状化合物。M+H 390.3。

制备LXII  2-乙基-4-氨基甲基吡啶

2-乙基-4-硫代吡啶基酰胺(10g)的甲醇(250ml)溶液中一次性加 入Raney 2800镍(5g，Aldrich)。混合物在室温下搅拌2天，然后在 60℃搅拌16h。将混合物过滤，浓缩获得所需化合物。

制备LXIII  N-Boc-[2-(4-吗啉-4-基-丁基)-嘧啶-4-基甲基]-胺

将N-Boc-(2-氯嘧啶)-甲基胺(663mg)和4-(氨基丙基)吗啉(786mg) 溶于甲醇，真空浓缩。将残余物在100℃加热15min，形成固体，将 其溶于二氯甲烷/甲醇，然后再次浓缩，再加热15min。真空浓缩并 高真空干燥。用少量IpOH研磨，静置过周末。过滤，用少量IpOH冲洗获得白色固体化合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)(4-Boc-氨基甲基-嘧啶-2-基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺。

M+H 336.5；计算值：335.45。

制备LXIV  2-氟烟酸

在经火焰干燥并装有加液漏斗和温度计的三颈圆底烧瓶中，在 氮气氛下用套管加入THF(250ml)。在烧瓶冷却至-78℃时用套管加 入LDA(2M的环己烷溶液，54ml)。在-78℃，在10min内滴加2-氟 吡啶(8.87ml)。将反应物搅拌3h。用氮气吹除冷凝的几立方固体二 氧化碳，将其加入混合物。溶液变为黄色后马上将混合物升至室温， 搅拌过夜。反应物冷却至0℃，其pH用5N HCl调节至～2.5。真空浓 缩混合物，用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤后浓缩至干。所得固体为EtOAc(100ml)中浆状物，过滤，用冷 EtOAc洗涤，在50℃干燥1h获得2-氟烟酸。M+H 142.1；计算值： 141.0。

制备LXV  4-氰基-2-甲氧基吡啶

在氮气流及冷却下，将Na金属(2.7g)加入甲醇(36ml)，伴随显 著产热。在Na溶解完后，用滴液漏斗在10分钟内加入2-氯-4-氰基 吡啶(15g)的二噁烷∶甲醇(1∶1，110ml)溶液。反应物加热至回流3.5h， 然后在～10℃冷却过夜。滤除固体，将固体用甲醇洗涤。浓缩滤液至 ～60ml，加入水(60ml)重新溶解沉淀。再经过浓缩，形成沉淀，将其 用水洗涤。进一步浓缩再获得固体。合并固体，在35℃真空干燥过 夜获得4-氰基-2-甲氧基吡啶，原样使用。

制备LXVI  (2-甲氧基吡啶-4-基)甲基胺

将4-氰基-2-甲氧基吡啶(1.7g)溶于甲醇(50ml)，加入浓HCl(4.96 ml)。加入Pd/C(10％)以及H2，静置过夜。用Celite滤出固体，滤饼 用甲醇(～250ml)洗涤。真空浓缩获得油状物，将其溶于甲醇(～20 ml)。加入Et2O(200ml)，搅拌1h。过滤所得沉淀，用Et2O洗涤获得 乳白色固体(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基胺(盐酸盐)。

制备LXVII  2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙酸甲基酯

将2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸甲基酯(2.1g)溶于THF(70ml)， 加入醋酸(5ml)和Zn(10g)。将混合物搅拌1h，用Celite过滤。滤 液用EtOAc冲洗，蒸发有机物获得残余物，将其用硅胶色谱法提纯 (40％乙酸乙酯/己烷)获得黄色油状所需化合物。M+H 194。

制备LXVIII  1-(2-叔丁基-苯基)-4-甲基-哌嗪

将2-叔丁基-苯基胺和双-(2-氯-乙基)甲基胺与碳酸钾(25g)、 NaI(10g)和二甘醇二甲醚(250mL)混合在一起，在170℃加热8h。 冷却并过滤固体后蒸发溶剂。用EtOAc稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤， 再用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发获得黑色 固体化合物。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)1-溴-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯用甲代烯丙基溴制备。

制备LXIX  3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基胺

将3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己环(dioxaborinanyl)-2-基)- 5-三氟甲基苯基胺(8.8g，0.032mol)加入三氟甲烷磺酸1-甲基-1，2，3，6- 四氢-吡啶-4-基酯(7.91g，0.032mol)和2N Na2CO3水溶液(25mL)，通 入氮气5min。加入Pd(PPh3)4(3.7g，3.2mmol)，将反应物加热至80 ℃16h。反应物冷却至室温，用乙醚(100mL)稀释。将混合物用Celite 过滤，滤液依次用NaHCO3水溶液(25ml)、盐水(25mL)洗涤。有机 相用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱(EtOAc，然后用(2M NH3) 的甲醇/EtOAc溶液)分离出所需要的产物获得黄色油状物。

制备LXX  3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物

将3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑1，1-二氧化物加入KNO3的硫酸溶液，冷却至0℃，搅拌15min。将反应物升至室温，搅拌过 夜。将混合物倾入冰中，用EtOAc(3x)萃取，用水和盐水洗涤，干燥 后蒸发获得产物，直接使用无需再提纯。

以下化合物按照上述的类似方法制备：

a)1，1，4，4-四甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢萘

制备LXXI  3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基胺

将3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己环-2-基)-5-三氟甲基苯 基胺(1.2g)加入三氟-甲烷磺酸1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯(1.0 g)、LiCl(500mg，Aldrich)、PPh3(300mg，Aldrich)和2M Na2CO3水 溶液(6ml)，通入氮气5min。加入Pd(PPh3)4(300mg，Aldrich)，将反 应物加热至80℃16h。反应物冷却至室温，用Et2O(100mL)稀释。 将混合物用Celite过滤，滤液依次用碳酸氢钠水溶液(25ml)、盐水(25 mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。所需化合物用硅胶柱 色谱法分离(EtOAc 10％(2M NH3)的甲醇/EtOAc)获得黄色油状物。 M+H 257.2；计算值：256.1。

制备LXXII  三氟甲基磺酸1-甲基1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基酯

在装有温度计和加液漏斗的三颈瓶中装入无水THF(200mL)和 2M LDA(82.8mL)。将溶液冷却至-78℃，滴加1-甲基-哌啶-4-酮(20mL) 的无水THF(70mL)溶液。将反应物在30分钟内升至-10℃，再冷却 至-78℃。在30分钟内用加液漏斗加入Tf2NPh(54.32g)的200mL无 水THF溶液，加入无水THF(30mL)冲洗加液漏斗。将反应物升至室 温，真空浓缩反应物溶液。残余物溶于Et2O，在中性Al2O3柱色谱 法提纯(乙醚为洗提液)。获得橙色油状产物。(20g)

制备LXXIII  3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己环-2-基)-5-三氟 甲基-苯基胺

3-溴-5-三氟甲基-苯基胺(2.38g)、5，5，5′，5′-四甲基[2，2′]联[[1，3，2] 二氧杂硼杂环己环](2.24g，Frontier Scientific)和KOAc(2.92g)、dppf (165mg，Aldrich)的无水二噁烷(50ml)溶液中通入氮气2min。加入 PdCl2(dppf)(243mg，Aldrich)，反应物加热至80℃4h。冷却至室温 后，混合物用50mL Et2O稀释，用Celite过滤，真空浓缩滤液。将 残余物溶于Et2O(100mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐 水(50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物溶于3∶2 Et2O/Hex(100mL)，用Celite过滤，真空浓缩滤液获得深棕色半固 体。

制备LXXIV  1-Boc-3-羟甲基-氮杂环丁烷

将1-Boc-氮杂环丁烷-3-羧酸(1.6g)和Et3N(2ml)的无水THF(60 ml)溶液冷却至0℃。用注射器缓慢加入氯甲酸异丙酯(1.3g)；几乎立 即形成白色沉淀。将反应物在0℃搅拌1h，滤出沉淀。滤液再次冷 却至0℃，用移液管加入NaBH4溶液(900mg，5ml)，搅拌1h。将 反应物用碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭，将产物用EtOAc(200mL)萃取。 有机相用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物溶于 EtOAc，通过短硅胶垫。真空浓缩滤液获得浅黄色油状化合物。

制备LXXV  1-Boc-3-(3-硝基-5-三氟甲基苯氧基甲基)-氮杂环丁烷

将1-Boc-3-甲基磺酰基氧基甲基-氮杂环丁烷(1.47g)、3-硝基-5- 三氟甲基-苯酚(1.15g)和碳酸钾(1.15g)的DMF(20ml)混合物在80℃ 搅拌过夜。反应物冷却至室温，用25mL饱和碳酸氢钠和50mL EtOAc稀释。分离出有机相，用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓 缩。粗制化合物用柱色谱法提纯(50％EtOAc/hex)。

制备LXXVI  2，2-二甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪

将2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮加入BH3-THF复合 物(Aldrich)的THF溶液，同时用冰冷却。将混合物加热至回流2h， 然后用12mL甲醇小心稀释，再加热至回流1h。加入浓HCl(12mL)， 加热至回流1h。将混合物浓缩，所得固体悬浮于NaOH稀水溶液(1 M)，用EtOAc(100mL×4)萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥。 蒸发溶剂获得黄色固体。

制备LXXVII  2，2，4-三甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

在40℃，将2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.1g)与 MeI(850mg，Aldrich)、碳酸钾(1.38g，Aldrich)和DMF(30ml，Aldrich) 混合48h。真空除去DMF，残余物用EtOAc(80ml)稀释。有机相用 水(50ml)、Na2SO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。所得溶液用硫 酸镁干燥，浓缩获得化合物，将其原样使用。

制备LXXVIII  2-溴-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-丙酰胺

将2-氨基-4-硝基-苯酚(3.08g，Aldrich)与THF(30ml，Aldrich) 在冰浴中搅拌。用注射器缓慢加入2-溴-2-甲基-丙酰溴(2.47ml，Aldrich) 和Et3N(2.0g，Aldrich)。将混合物搅拌45min，然后倾入冰中。水相 用EtOAc(50mL×4)萃取。干燥有机层，浓缩。所得产物从EtOAc结晶。(Chem.Pharm.Bull 1996，44(1)103-114)。

制备LXXIX  2，2-二甲基-6-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮

将2-溴-N-(2-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-丙酰胺与碳酸钾在20mL DMF中混合，在50℃搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中。过滤收 集沉淀，用水洗涤。粗制化合物用EtOH重结晶。

制备LXXX  4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-吡啶鎓碘

将1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡啶鎓(8g)溶于冰醋 酸(10ml)，然后用硫酸(50ml)稀释，再加入NBS(3.8g)。在1h后， 再加入NBS(1.2g)，30min后再次加入0.5g NBS，15min后又一次 加入200mg NBS。在1h后，将混合物用浓氢氧化铵中和，同时用 冰浴冷却。然后浓缩经中和的混合物并且原样使用。

制备LXXXI  4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-1，2，3，6-四 氢-吡啶

将4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-吡啶鎓碘与甲醇 (400ml)和二氯甲烷(200ml)混合，然后分几次用NaBH4(2.5g)处理。 在室温下搅拌2h后，将混合物用二氯甲烷(300mL×3)萃取。二氯 甲烷层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得所需产物。

制备LXXXII  1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡啶鎓碘

将4-(4-硝基苄基)吡啶(64g，300mmol)和Bu4NI(6g，16.2mmol) 溶于二氯甲烷(500mL)，溶液悬浮于NaOH(5N，450mL水溶液)。在 剧烈搅拌下加入MeI(213g，1500mmol)。所得溶液置于氮气氛下， 在室温下剧烈搅拌60h直到蓝色消失。(MS：M+＝257)。反应混合物 直接用于下一步无需再提纯。

制备LXXXIII  1-甲基-4-(4-硝基苄基)-1，2，3，6-四氢-吡啶

1-甲基-4-[1-甲基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡啶鎓用DEA(100mL) 的甲醇(300mL)溶液处理2h。分批少量加入NaBH4(19g，500mmol)。 将所得混合物在室温下搅拌30min，然后在二氯甲烷/水(500mL/500 mL)间分配。收集下层(有机物)，上层用二氯甲烷(300mL×3)洗涤。 合并的有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。残余物用二氧化硅洗涤 柱提纯(含7％TEA的EtOAc)。合并所需部分，真空浓缩获得深灰色 固体目的化合物。(MS：M+1＝261)。

制备LXXXIV  1-Boc-4-甲酰基哌啶

将4A分子筛在真空下加热至100℃。将其冷却至室温，用氮气 净化。加入二氯甲烷(420ml)和CH3CN(40ml)、NMO(40g)和1-Boc- 4-羟甲基哌啶(50g)，将混合物搅拌5min，然后冷却至15℃。加入TPAP (4.1g)，观测到放热现象。用外部冷却将反应物维持在室温。在室温 下将反应物搅拌3h，过滤，浓缩，用50％乙酸乙酯/己烷稀释，然 后用硅胶填料提纯(50％乙酸乙酯/己烷)。浓缩洗脱液部分获得黄色 油状物。

制备LXXXV  2-氯-4-氰基吡啶

2-氯-4-氰基吡啶按照Daves等介绍的类似方法制备[J.Het. Chem.，1，130-32(1964)]。

制备LXXXVI  4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯-1-醇

1-(叔丁基)-2-溴-4-硝基苯(3.652g)、TEA(5.92ml)、3-丁烯-1-醇 (5.48ml)、Pd(OAc)2(32mg)、Pd(PPh3)4(327mg)和甲苯(40ml)的混合 物用氮脱气，在120℃，密封容器中加热16h。第二天，将反应混合 物冷却至室温，过滤，真空浓缩。粗制产物在硅胶柱洗提(15％至22％ 乙酸乙酯/己烷梯度系统)获得黄棕色油状物。

制备LXXXVII  4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯醛

将4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯-1-醇(1.024g)溶于10ml二 氯甲烷，在5分钟内滴加到-78℃的乙二酰氯(0.645ml)、DMSO(0.583 ml)以及10ml二氯甲烷的混合物中。将反应物在-78℃搅拌1h，然 后用TEA(1.52ml)的7ml二氯甲烷溶液处理，在-78℃再搅拌25min， 然后升至-30℃35min。将反应物用50ml饱和氯化铵水溶液处理， 用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过 滤，真空浓缩获得黄色油状物。

制备LXXXVIII  1-[4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯基]-吡咯烷

将4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯醛(895mg)溶于40ml THF， 向溶液中加入吡咯烷(0.317ml)。向深橙色溶液中加入NaBH(OAc)3(1.151g)和冰醋酸(0.207ml)。反应物在室温下搅拌过夜，然后用饱和 碳酸氢钠水溶液处理，用乙醚以及一些1N NaOH稀释。分离出各层， 有机层用2N HCl水溶液萃取。酸性水层用6N NaOH碱化至pH＞12， 用Et2O萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得橙 棕色油状物1-[4-(2-叔丁基-5-硝基-苯基)-丁-3-烯基]-吡咯烷。

制备LXXXVIX  N-Boc-(2-氯嘧啶-4-基)-甲基胺

在氮气氛下，向2-氯嘧啶4-甲腈[2.5g，按Daves等介绍的方法 制备[J.Het.Chem.1964，1，130-132]]的EtOH(250ml)溶液中加入 Boc2O(7.3g)。在暂时将混合物置于高真空并充入氮气后，加入10％ Pd/C(219mg)。将氢气通入混合物(用带针状出气口的压力气囊)，同 时将其在室温下搅拌4.2h。滤液通过Celite后，再加入1.0g Boc2O， 然后浓缩，残余物用硅胶色谱法提纯(5∶1→4∶1己烷/EtOAc)获得N- Boc-(2-氯嘧啶-4-基)-甲基胺。

制备XC  甲烷磺酸1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲基酯

在0℃，用注射器向(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇(1.06g，5.7 mmol)、TEA(1.18mL，8.52mmol)的二氯甲烷溶液中加入MeSO2Cl(0.53mL，6.82mmol)。在2小时内将反应物升至室温，在室温下连 续搅拌2h。过滤除去形成的白色固体，滤液用25mL水洗涤。有机 相用硫酸钠干燥，真空浓缩获得黄色油状物。

制备XCI  3，9，9-三甲基-6-硝基-4，9-二氢-3H-3-氮杂-芴

将4-[1-(2-溴-4-硝基-苯基)-1-甲基-乙基]-1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡 啶(9g)、Pd(OAc)2(900mg)以及DIEA(15mL)溶于DMF(300mL)，加 热至80℃过夜。真空除去溶剂。残余物在二氯甲烷/碳酸氢钠(饱和水 溶液)间分配。二氯甲烷层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。 残余物用二氧化硅快速色谱法提纯获得所需化合物。(MS：M+H＝257)

LCII  3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴-6-基胺(156)

将3，9，9-三甲基-6-硝基-4，9-二氢-3H-3-氮杂-芴(700mg)溶于含 HCl水溶液(1N，5mL)并悬浮Pd/C(10％，100mg)的EtOH(20mL)。 用充满氢气的气囊塞住烧瓶。在室温下反应在6h内完成。将反应混 合物通过使用甲醇的Celite层。浓缩合并的滤液获得所需化合物。 (MS：M+H＝231)。

                       实施例1

N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-噻吩基)}甲酰胺

步骤A制备3-[(叔丁氧基)羰基氨基]噻吩-2-羧酸

3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(8g，51mmol)和二碳酸二叔丁酯(11g， 50mmol)的二氯甲烷(400ml)混合物中加入4-(二甲基氨基)吡啶(1g， 8.1mmol)。

反应物在室温下搅拌过夜，依次用1N HCl(100ml)、水和盐水 洗涤。有机层用硫酸钠干燥后减压蒸发，直接用于下一步无需再提 纯。残余物(2g，～7mmol)的EtOH(50ml)溶液中加入1N NaOH(25 ml)，在室温下将反应物搅拌1h，减压蒸发溶剂。加入水(5ml)，溶 液用HOAc酸化。滤出沉淀，在下一步直接使用无需再提纯。MS (ES-)：242(M-H)-。

步骤B制备{3-[(叔丁氧基)羰基氨基](2-噻吩基)}-N-(4-氯苯基)甲酰胺

向步骤A的噻吩基羧酸(300mg，1.23mmol)、4-氯苯胺(160mg， 1.25mmol)和DIEA(300μl，1.6mmol)的混合物中加入EDC(300mg， 1.6mmol)和HOBt(170mg，1.25mmol)的二氯甲烷溶液，反应物在室 温搅拌过夜。溶液用1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤，接着用水和盐水 洗涤。有机层用硫酸钠干燥后减压蒸发，用制备型TLC提纯获得酰 胺化合物。MS(ES+)：353(M+H)+；(ES-)：351(M-H)-。

步骤C制备N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-噻吩基)}甲酰胺

将步骤B的酰胺与25％TFA/二氯甲烷混合，在室温下搅拌1h(用 HPLC监测)。减压蒸发溶剂，将残余物与4-吡啶甲醛(260mg，2.5mmol) 和NaCNBH3(160mg，2.5mmol)的甲醇(40ml)溶液混合。反应物在 室温下搅拌过夜后减压蒸发。终产物用制备型HPLC提纯获得TFA 盐。MS(ES+)：344(M+H)+；(ES-)：342(M-H)-。C17H14ClN3OS计算 值：343.84。

                     实施例2

N-苯基{3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-噻吩基)}甲酰胺

标题化合物按照实施例1介绍的类似合成方法制备。终产物用 制备型HPLC提纯获得TFA盐。MS(ES+)：310(M+H)+；(ES-)：308 (M-H)-。C17H15N3OS计算值：309.4。

                     实施例3

N-(4-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备(2-氨基(3-吡啶基))-N-(4-氯苯基)甲酰胺

在0℃向2-氨基烟酸(5.3g，38mmol)、4-氯苯胺(4.9g，38mmol) 和DIEA(9ml，48mmol)的二氯甲烷混合物中加入EDC(9.5g，48mmol) 和HOBt(5.1g，38mmol)，将反应物升至室温，搅拌过夜。减压蒸发 溶剂，用2N NaOH溶液(60ml)猝灭，搅拌20min。滤出沉淀获得标 题化合物。MS(ES+)：248(M+H)+；(ES-)：246(M-H)-

步骤B制备N-(4-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

向步骤A的吡啶基甲酰胺(400mg，1.6mmol)、4-吡啶甲醛(200 μl，2mmol)和HOAc(200μl)的二氯甲烷混合物中加入NaBH(OAc)3(600mg，2.8mmol)，反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和 盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶液，用制备型TLC提纯获得标题 化合物。MS(ES+)：339(M+H)+；(ES-)：337(M-H)-。C18H15ClN4O计算值：338.796。

                     实施例4

N-(3，4-二氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-甲酰胺

标题化合物按照类似实施例3的方法合成。MS(ES+)：373 (M+H)+；(ES-)：370.9(M-H)-。C18H14Cl2N4O计算值：373.24。

                     实施例5

N-(3-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例3的方法合成。MS(ES+)：339 (M+H)+；(ES-)：337(M-H)-。C18H15ClN4O计算值：338.1。

                     实施例6

  N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](2-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例3的方法合成。MS(ES+)：339 (M+H)+；(ES-)：337(M-H)-。C18H15ClN4O计算值：338.8

                     实施例7

  N-(4-氯苯基){3-[(6-喹啉基甲基)氨基](2-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例3的方法合成。MS(ES+)：389 (M+H)+；(ES-)：387(M-H)-。C22H17ClN4O计算值：388.86。

                     实施例8

N-(3，4-二氯苯基){2-[(6-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}-甲酰胺

标题化合物按照类似实施例3的方法合成。MS(ES+)：423 (M+H)+；(ES-)：421(M-H)-。C22H16Cl2N4O计算值：423.30。

                     实施例9

N-(4-氯苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]吡啶-3-羧酸

在130℃，2-氯-6-甲基-烟酸(1.0eq.)和4-氨基甲基-吡啶(2.0eq.) 的混合物在封闭管中搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温，用二氯 甲烷稀释，过滤收集棕色固体。棕色固体用乙醇重结晶获得浅棕色 固体取代胺。MS(ES+)：244(M+H)+。

步骤B制备N-(4-氯苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}- 甲酰胺

向步骤A的取代胺(1.0eq.)和4-氯苯胺(2.0eq)的二氯甲烷混合物 中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(1.1eq.)和TEA(1.1eq.)。将混合 物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤后浓缩，用快速色谱法提纯(4％甲醇/二氯甲烷)获得白色 固体标题化合物。MS(ES+)：353(M+H)；(ES-)：351(M-H)。 C19H17ClN4O计算值：352.82。

                         实施例10

N-(3，4-二氯苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：387 (M+H)；(ES-)：385(M-H)。C19H16Cl2N4O计算值：387.27。

                          实施例11

N-(3-氟-4-甲基苯基){6-甲基-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰

                             胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：351 (M+H)；(ES-)：349(M-H)。C20H19FN4O计算值：350.39。

                          实施例12

{6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(4-吡啶基甲基)甲酰胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：354 (M+H)；(ES-)：352(M-H)。C18H16ClN5O计算值：353.81。

                      实施例13

N-(3，4-二氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：409 (M+H)。C18H19Cl3N4O计算值：407.7。

                      实施例14

N-(4-氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：374 (M+H)；(ES-)：372(M-H)。C18H14Cl2N4O计算值：373.24。

                      实施例15

{6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(3-氟苯基)甲酰胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：357 (M+H)；(ES-)：355(M-H)。C18H19FN4OCl计算值：356.5。

                      实施例16

N-(3-氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例9的方法合成。MS(ES+)：374 (M+H)；(ES-)：372(M-H)。C18H14Cl2N4O计算值：373.24。

                      实施例17

  N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基亚甲基)氨基](4-吡啶)}甲酰胺

将(2-氨基(4-吡啶基))-N-(4-氯苯基)甲酰胺(350mg，1.4mmol)(类 似于实施例3步骤A的方法)、4-吡啶甲醛(200μl，2mmol)和4-甲苯 磺酸一水合物(50mg)的EtOH(50ml)混合物加热至回流过夜。蒸发溶 剂，残余物用制备型TLC提纯。MS(ES+)：337(M+H)+；(ES-)：335 (M-H)-。C18H13ClN4O计算值：336.8。

                      实施例18

N-(4-氯苯基){3-[(4-吡啶基甲基)氨基](4-吡啶基)}甲酰胺

将实施例17的化合物与NaBH4(100mg)在EtOH(20ml)中混合， 加热回流5min。减压蒸发溶剂，残余物用制备型TLC提纯获得标题 化合物。MS(ES+)：339(M+H)+；(ES-)：337(M-H)-。C18H15ClN4O计算值：338.8。

                      实施例19

N-(3-氟-4-甲基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基))甲酰胺

标题化合物按照类似实施例17-18的方法合成。MS(ES-)：337 (M-H)-。C19H17FN4O计算值：336.37。

                   实施例20

N-(4-氯苯基){2-[(4-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例17-18的方法合成。MS(ES+)：389 (M+H)+；(ES-)：387(M-H)-。C22H17ClN4O计算值：388.86。

                   实施例21

N-(4-氯苯基){2-[(6-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照类似实施例17-18的方法合成。MS(ES+)：389 (M+H)+；(ES-)：387(M-H)-。C22H17ClN4O计算值：388.86。

                        实施例22

N-(4-氯苯基){2-[(4-吡啶基乙基)氨基]-5-(3-噻吩基)(3-吡啶基)}甲酰胺 步骤A制备5-溴-2-羟基烟酸

次溴酸钠溶液如下制备：将Br2(1.01ml，39.5mmol，1.1eq)在5 分钟内缓慢加入预先用冰浴冷却至0℃的NaOH(5N，40ml)。将溶液 搅拌10min，然后加入2-羟基烟酸(5.0g，35.9mmol)，置于50℃油 浴中并搅拌。同时，另一锅次溴酸钠溶液的制备也通过将Br2(1.01ml， 39.5mmol，1.1eq)缓慢加入冰浴中的NaOH溶液(5N，40ml)。经过 24小时加热后将第二锅次溴酸钠加入2-羟基烟酸溶液，然后再搅拌 24h。溶液冷却至室温，置于冰浴，在搅拌下用浓盐酸酸化。将形成 的沉淀滤出，洗涤并干燥获得所需乳白色固体化合物。

步骤B制备5-溴-2-氯烟酸

将在150ml圆底烧瓶中的步骤A5-溴-2-羟基烟酸(8.3g，38.1 mmol)和SOCl2(40ml)置于80℃油浴，搅拌同时加入10ml DMF。将 溶液在80℃加热回流4h，然后冷却至室温。减压除去过量SOCl2， 形成黄棕色残余物。将黄棕色残余物置于冰浴，冷却至0℃。将残余 SOCl2中和，滴加水沉淀出氯代化合物。滤出沉淀，洗涤并干燥获得 所需浅黄色固体氯代化合物。

步骤C制备5-溴-2-氯-N-(4-氯苯基)烟酰胺

向4-氯苯胺(594mg，4.7mmol，1eq.)、EDC(1.62g，8.5mmol， 2eq.)、HOBT(572mg，4.2mmol，1eq.)和DIEA(1.1ml，6.3mmol， 1.5eq.)的二氯甲烷(50ml)混合物中加入步骤B的5-溴-2-氯烟酸(1.0 g，4.2mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。溶液用水猝灭，有机层用 色谱法提纯(50％EtOAc的己烷溶液)获得浅黄色化合物。MS(ES+)： 347.0，349.0(M+H)+；(ES-)：345.0，347.0(M-H)-。

步骤D制备5-(3-噻吩)-2-氯-N-(4-氯苯基)烟酰胺

将3-噻吩硼酸(204mg，1.6mmol，1.1eq)、Pd(OAc)2(33mg，0.2 mmol，0.2eq.)和碳酸钾(505mg，4.3mmol，3eq.)加入步骤C的5- 溴-2-氯-N-(4-氯苯基)烟酰胺(500mg，1.4mmol)的DMF(20ml)溶液。 将反应物置于50℃油浴中，搅拌过夜。将反应物过滤，用中压色谱 法提纯(含30％EtOAc的己烷)获得所需乳白色固体噻吩基化合物。

步骤E制备N-(4-氯苯基){2-[(4-吡啶基乙基)氨基]-5-(3-噻吩基)-(3- 吡啶基)}甲酰胺

将4-(氨基乙基)吡啶(10ml)加入含步骤D5-(3-噻吩)-2-氯-N-(4- 氯苯基)烟酰胺(200mg，0.6mmol)的25ml圆底烧瓶中。将溶液置于 80℃油浴，搅拌过夜。反应物冷却至室温，形成水溶液后，用中压 色谱法提纯(含80％EtOAc的己烷)获得浅黄色固体标题化合物。MS： (ES+)435.1(M+H)；(ES-)432.8(M-H)。C23H19ClN4OS计算值：434.95。

                  实施例23

N-(4-氯苯基){5-(4-甲氧基苯基)-2-[(4-吡啶基甲基)

            氨基]-(3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物的制备类似实施例22。MS：(ES+)445.1(M+H)。 C25H21ClN4O计算值：444.92。

                   实施例24

N-(4-氯苯基){5-溴-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-(3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物的制备类似实施例22的步骤A、B、C和E。MS： (ES+)419(M+H)(ES-)417(M-H)。C18H14BrClN4O计算值：417.69。

                   实施例25

N-(4-异丙基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 步骤A：制备(2-氯-3-吡啶基)-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺

向2-氯烟酸(6.3g)、4-异丙基苯胺(5.26ml)和DIEA(10ml)的二 氯甲烷(200ml)混合物中加入EDC(10g)和HOBt(5.4g)。反应物在室 温下搅拌过夜，用2N NaOH(100ml)、水(250ml)和盐水(100ml)洗 涤。有机层用硫酸钠干燥后蒸发获得(2-氯-3-吡啶基)-N-(4-异丙基苯 基)-甲酰胺。

步骤B：制备N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺盐酸盐

将(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-异丙基苯基)甲酰胺(1.5g，步骤A)和4- 氨基甲基吡啶(0.71ml)的混合物在130℃均匀加热3h。将反应物冷 却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次后用盐水洗涤。有机层用硫酸 钠干燥后减压蒸发。残余物用柱色谱法提纯(EtOAc)，进一步与甲醇 和1N HCl/Et2O(2ml)混合。蒸发溶液获得标题化合物。MS(ES+)：347 (M+H)+；(ES-)：345(M-H)。C21H22N4O计算值：346.18。

除非具体说明，否则以下化合物(实施例26-81)按照实施例25的 方法合成。具体的中间体制备也包括在内。

                   表1

                  表1续

                  表1续

                  表1续

                  表1续

                     实施例67

{5-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(异丙基)苯基]甲酰胺

将{6-氯-5-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(甲基乙基) 苯基]甲酰胺(50mg，0.125mmol，实施例66)溶于含TEA(0.5mL)并 悬浮Pd/C(10％，5mg)的EtOH(10mL)中。将混合物在室温、氢气氛 下搅拌45min。将混合物通过Celite层过滤，真空浓缩滤液。残余 物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液(饱和)间分配。有机溶液用硫酸钠干 燥，真空浓缩获得标题化合物。MS：365(M+1)。C21H21FN4O计算 值：364.42。

                    实施例68

2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-

      四氢吡啶-4-基)苯基](3-吡啶基)甲酰胺

步骤A制备2-溴-1-叔丁基-4-硝基苯

在室温将NBS(125.0g，697.5mmol)缓慢加入TFA∶硫酸(5∶1，750 mL)和叔丁基-4硝基苯(100.0g，558.0mmol)的溶液。将溶液搅拌24 h，然后倾在5kg冰上。过滤所得悬浮液，用1∶1甲醇∶水的溶液(200mL) 洗涤，在烘箱真空干燥。MS(ES+)：258.1，260.1(M+H)+。C10H12BrNO2计算值：257.01。

步骤B制备4-(2-叔丁基-5-硝基苯基)吡啶

向150mL圆底烧瓶中的2-溴-1-叔丁基-4-硝基苯(8.6g，33.3 mmol)和甲苯(70mL)溶液加入4-吡啶基硼酸(4.5g，36.6mmol)、 Pd(PPh3)4(3.8g，3.3mmol)和碳酸钾(13.8g，99.9mmol)。将溶液在80 ℃搅拌24h，然后冷却至室温。溶液通过Celite垫过滤，用二氧化 硅快速色谱法提纯(30％乙酸乙酯/己烷)。获得所需黄色固体化合物。 MS(ES+)：257.2(M+H)+；(ES-)：255.2(M-H)-。C15H16N2O2计算值： 256.12。

步骤C制备4-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶鎓

将4-(2-叔丁基-5-硝基苯基)吡啶(2.0g，7.8mmol，步骤B)加入 圆底烧瓶，溶于EtOH(10mL)。加入MeI(30mL)，将烧瓶置于80℃ 沙浴，加热回流。在6h后，将溶液冷却至室温，真空浓缩过量MeI和EtOH获得所需浅棕色固体化合物。MS(ES+)：271.2(M+H)+； (ES-)：269.2(M-H)-。C16H19N2O2+计算值：271.14。

步骤D制备4-叔丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺

将4-(2-叔丁基-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶鎓(2.1g，7.8mmol，步 骤C)加入100mL圆底烧瓶，溶于10％水/EtOH混合物。向烧瓶中 加入铁粉(1.31g，23.4mmol)和氯化铵(460mg，8.6mmol)。将烧瓶 置于100℃沙浴，加热回流。在2h后，将溶液冷却至室温，通过Celite 过滤。真空浓缩所得溶液至黄色固体，重新溶于甲醇(20mL，无水)。 将溶液置于冰浴冷却至0℃，缓慢加入NaBH4(450mg，11.7mmol)。 加入NaBH4后，将溶液冷却至室温，搅拌30min。真空浓缩溶剂， 将固体重新溶于二氯甲烷，过滤。再次真空浓缩溶液获得无定型清 澈黄色固体。MS(ES+)：245.2(M+H)+。C16H24N2计算值：244.19。

步骤E制备2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-N-[4-叔丁基-3-(1，2，3，6-四氢吡 啶-4-基)苯基](3-吡啶基)甲酰胺

标题化合物用4-叔丁基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺(步 骤D)按照实施例25的方法制备。MS：(ES+)456.3(M+H)；(ES-)454.4 (M-H)。C28H33N5O计算值：455.59。

               实施例69

N-(3，4-二氯苯基){6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-2- [(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

将N-(3，4-二氯苯基){6-氯-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}}}}} 甲酰胺(18mg，0.044mmol，用2，6-二氯烟酸制备)和2-吗啉-4-基乙 胺(300μl)的混合物在80℃搅拌20h。将反应混合物用硅胶色谱法提 纯获得N-(3，4-二氯苯基){6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]-2-[(4-吡啶基甲 基)-氨基](3-吡啶基)}甲酰胺。MS(ES+)：501(M+H)+；(ES-)：499 (M-H)-。C24H26Cl2N6O2计算值：500.15。

                  实施例70

N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备4-[(4-硝基苯基)甲基]吗啉

将硝基苄基溴(648mg，3.0mmol)和吗啉(522mg，6.0mmol)的 二氯甲烷混合物在室温下搅拌5h。过滤除去白色固体，浓缩滤液获 得固体4-[(4-硝基苯基)-甲基]吗啉，在下一步直接使用无需再提纯。

步骤B制备4-(吗啉-4-基甲基)苯基胺

将4-[(4-硝基苯基)甲基]吗啉(220mg，1.0mmol，步骤A)、铁粉 (279mg，5.0mmol)和氯化铵(39mg，0.7mmol)的EtOH(3mL)和H2O(3 mL)的混合物在80℃搅拌4h。过滤并浓缩获得粗制4-(吗啉-4-基甲 基)-苯基胺，在下一步直接使用无需再提纯。

步骤C制备N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺

标题化合物用4-(吗啉-4-基甲基)苯基胺(步骤B)按照实施例25 中方法制备。MS(ES+)：404(M+H)；(ES-)：402(M-H)。C22H24N4O2计算值：403.20。

                   实施例71

N-(4-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}苯基){2-[(4-吡啶基甲基)

             氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备(叔丁氧基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]甲酰胺

将2-(4-硝基苯基)乙基胺(1.01g，5.0mmol)和二叔丁基二碳酸酯 (1.09g，5.0mmol)在二氯甲烷(20mL)和1N NaOH(20mL)中的混合物 在室温下搅拌20h。将混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫 酸镁干燥。过滤并浓缩获得(叔丁氧基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]甲酰 胺，在下一步直接使用无需再提纯。

步骤B制备N-[2-(4-氨基苯基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺

将(叔丁氧基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-甲酰胺(570mg，2.15 mmol，步骤A)、铁粉(602mg，10.75mmol)和氯化铵(82mg，1.5mmol) 在EtOH(6mL)和H2O(6ml)中的混合物在80℃搅拌4h。过滤并浓缩 获得粗制化合物，在下一步直接使用无需再提纯。

步骤C制备N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺

标题化合物用N-[2-(4-氨基苯基)乙基](叔丁氧基)甲酰胺(步骤B) 按照实施例25的方法制备。MS(ES+)：448(M+H)；(ES-)：446(M- H)。C25H29N5O3计算值：447.23。

                        实施例72

N-[4-(2-氨基乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

向N-(4-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-乙基}苯基){2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺(96mg，0.22mmol，实施例71)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应混 合物浓缩，真空干燥获得N-[4-(2-氨基乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)- 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺。MS(ES+)：348(M+H)；(ES-)：346(M-H)。 C20H21N5O计算值：347.17。

除非有具体说明，否则以下化合物(实施例a-m)按照上述方法合 成。

a)N-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺

b)2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-[3，3-二甲基-1-(哌啶-4- 基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-烟酰胺 M+H 512.3；计算值：511.7

c)N-[3-(哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]- 烟酰胺M+H 485.3

d)N-[3-(哌嗪-1-甲基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]- 烟酰胺M+H 521.4

c)N-[3-(哌嗪-1-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]- 烟酰胺M+H 471.2；计算值：470

d)N-[1-(2-氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-[(2- 甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]烟酰胺M+H 461.1

e)N-[1-(2-氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-[(吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺M+H 431.4

f)(S)N-[3-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺M+H 522.6；计算值：521.5

g)(R)N-[3-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-4-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺M+H 472.6；计算值：471.5

h)(R)N-[3-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺M+H 522.3；计算值：521.5

i)(S)N-[3-(吡咯烷-2-基-甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基- 甲基)-氨基]-烟酰胺M+H 472；计算值：471.5

j)(S)N-[3-(4-哌啶基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺M+H 472；计算值：471.5

k)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟 甲基-苯基]-烟酰胺

l)N-{4-叔丁基-3-[2-(哌啶-4-基)-甲氧基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺M+H 474

m)N-[4-叔丁基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺M+H 460

n)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5- 三氟甲基-苯基]-烟酰胺

o)N-(3，3-二甲基-1-吡咯烷-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

                        实施例73

N-[4-(叔丁基)-3-硝基苯基]{2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS(ES+)：406(M+H)；(ES-)：405(M-H)。C22H23N5O3计算值： 405.18。

                      实施例74

N-[3-氨基-4-(叔丁基)苯基]{2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

将N-[4-(叔丁基)-3-硝基苯基]{2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺(100mg，0.25mmol，实施例73)、铁粉(69mg，1.25mmol)和 氯化铵(10mg，0.17mmol)在EtOH(0.5mL)和水(0.5ml)中的混合物在 80℃搅拌4h。将反应混合物过滤，浓缩，用柱色谱法提纯获得产物。 MS(ES+)：376M+H)；(ES-)：374(M-H)。C22H25N5O计算值：375.21。

                     实施例75

N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(2-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS(ES+)：347(M+H)；(ES-)：345(M-H)。C21H22N4O计算值： 346.18。

                     实施例76

N-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰

                         胺

MS(ES+)：418(M+H)；(ES-)：416(M-H)。C18H16N5O3S计算值： 417.07。

                    实施例77

N-{3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基}{2-[(4-吡啶基甲基)

            氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]-1-硝基苯

将3-硝基苯磺酰氯(664mg，3.0mmol)和甲基哌嗪(600mg，6.0 mmol)的EtOH混合物在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，用Et2O研 磨获得淡黄色固体3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]-1-硝基苯，在下一步直 接使用无需再提纯。

步骤B制备3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基胺

用3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]-1-硝基苯(步骤A)按照类似实施例 74的方法合成3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基胺，在下一步直接使用 无需再提纯。MS(ES+)：256(M+H)。C11H17N3O2S计算值：255.10。

步骤C制备N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺

标题化合物用3-[(4-甲基哌嗪基)磺酰基]苯基胺(步骤B)按照实 施例25的方法制备。MS(ES+)：467(M+H)；(ES-)：465(M-H)。 C23H26N6O3S计算值：466.18。

                     实施例78

N-[4-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                 (3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备4-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯基胺

1-硝基-4-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯按照参考文献的方法合成[John N. Freskos，Synthetic Communications，18(9)，965-972(1988)]。将其 用Fe按照类似实施例74的方法还原。它在下一步中直接使用无需 再提纯。

步骤B制备N-[4-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用4-(1，1，2，2，2-五氟乙基)苯基胺(步骤A)按照实施例 25的方法制备。MS(ES+)：423(M+H)；(ES-)：421(M-H)。C20H15FN4O计算值：422.12。

                        实施例79

N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)

                 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基胺

标题中间体按照类似W.A.Gregory介绍的方法合成等[J.Med. Chem.，1990，33，2569-2578]。将1-硝基-4-(1，1，2，2，3，3，4，4-单氟丁 基)苯用铁按照实施例68步骤D的方法还原，在下一步直接使用无 需再提纯。

步骤B制备N-[4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用4-(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)苯基胺(步骤A)按照 实施例25的方法制备。MS(ES+)：523(M+H)；(ES-)：521(M-H)。 C22H15F9N4O计算值：522.37。

                       实施例80

N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(2-(1，2，4-三唑基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 步骤A制备2-(1，2，4-三唑基)乙基胺

将(叔丁氧基)-N-(2-氯乙基)-甲酰胺(900mg，5mmol)、1，2，4-三 唑(690mg，10mmol)和Na2CO3(1.06g，10mmol)的DMF(3mL)混合 物在100℃搅拌过夜。将混合物过滤后浓缩获得油状物。油状物用TFA (10mL)处理，搅拌3h。将反应物浓缩获得标题中间体，在下一步直 接使用无需再提纯。

步骤B制备N-[4-(甲基乙基)苯基]{2-[(2-(1，2，4-三唑基)乙基)氨基](3- 吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用2-(1，2，4-三唑基)乙基胺(步骤A)按照实施例25的 方法制备。MS(ES+)：351(M+H)；(ES-)：349(M-H)。C19H22N6O计 算值：350.19。

                 实施例81

(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}(3-吡啶基))-N-

       [3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

步骤A制备2-(2-吡啶基氨基)乙基胺

将乙二胺(6g，0.1mol)和2-氟吡啶(10g，0.1mol)在120℃均匀 加热过夜。将反应物冷却，残余物直接用于下一步无需再提纯。

步骤B制备(2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}-(3-吡啶基))-N-[3-(三氟 甲基)苯基]甲酰胺

标题化合物用2-(2-吡啶基氨基)乙基胺(步骤A)按照实施例25的 方法制备。MS(ES+)：402(M+H)；(ES-)：400(M-H)。C20H18F3N5O计算值：401.15。

                 实施例82

2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-烟酰胺

步骤A：制备(2-氯(3-吡啶基))-N-(3-三氟甲基苯基)甲酰胺

在0℃将2-氯吡啶-3-羰基氯(18.02g，0.102mol)的二氯甲烷(100 ml)溶液滴加(用加液漏斗)到搅拌下的3-(三氟甲基)-苯胺(15.00g， 0.093mol)和DIEA(24.39ml，0.14mol)的二氯甲烷(500ml)溶液。混 合物逐渐升至室温。连续反应18h后分别用饱和碳酸氢钠水溶液和 盐水洗涤几次。有机层用硫酸钠干燥后蒸发。所得油状物用硅胶提 纯(洗提液∶乙酸乙酯/己烷(2∶1))剩下白色固体酰胺(26.08g)。MS：(ES+) 301(M+1)+；(ES-)：299(M-1)-。C13H8ClF3N2O计算值：300.03。

步骤B：制备N-[3-三氟甲基苯基-苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺盐酸盐

将酰胺(10.0g 0.033mol，步骤A)和4-氨基甲基吡啶(10.81g，0.10 mol)混合并在120℃加热4h。冷却至室温后，将残余物溶于EtOAc， 分别用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤几次。有机层用硫酸钠干燥 后蒸发。粗制黄色油状物在硅胶上用EtOAc作为洗提液提纯剩下琥 珀色油状物(10.9g)。将游离碱溶于甲醇(20ml)，用HCl的醚溶液(1.0 eq.)处理。蒸发溶剂剩下白色固体盐。将盐酸盐在30℃真空干燥24h。 MS：(ES+)373(M+1)+；(ES-)：371(M-1)-。C19H15F3N4O计算值： 372.12。

除非有具体说明，否则以下化合物(实施例83-138)按照类似实施 例82的方法制备。具体的中间体制备也包括在内。

                 表2

               表2续

               表2续

               表2续

               表2续

                    实施例122

N-(4-苯氧基苯基){2-[(2-(2-吡啶基)乙基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：411(M+1)；409(M-1)。C25H22N4O2计算值：410.17。

                    实施例123

2-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(4-苯氧基苯基)甲酰胺

MS：(ES+)452(M+1)+；(ES-)：450(M-1)-。C27H21N3O2S计算 值：451.14。

                    实施例124

N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}{2-[(4-吡啶基甲基)氨

                 基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备{2-[4-(叔丁基)-2-硝基苯氧基]-乙基}二甲基胺

2-硝基-4-叔丁基苯酚(2g)和N，N-二甲基乙醇胺(1.3g)和PPh3(4g) 的THF(50ml)混合物中加入DEAD(2.6ml)。在室温下将反应物搅拌 1h，用EtOAc(50ml)稀释，用1N HCl洗涤两次。水层用碳酸氢钠 碱化，用EtOAc萃取两次，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥 后蒸发获得{2-[4-(叔丁基)-2-硝基苯氧基]-乙基}二甲基胺，直接用于 下一步无需再提纯。

步骤B制备{2-[4-(叔丁基)-2-氨基苯氧基]-乙基}二甲基胺

{2-[4-(叔丁基)-2-硝基苯氧基]-乙基}二甲基胺(步骤A)在氢气氛 下氢化获得{2-[4-(叔丁基)-2-氨基苯氧基]乙基}二甲基胺，在下一步 直接使用无需再提纯。

步骤C制备N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(叔丁基)苯基}{2-[(4-吡 啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用{2-[4-(叔丁基)-2-氨基苯氧基]-乙基}二甲基胺(步骤 B)按照实施例82的方法制备。MS(ES+)：448(M+H)；(ES-)：446 (M-H)。C26H33N5O2计算值：447.26。

                    实施例125

N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                (3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备1-[2-(叔丁基苯基)-4-甲基哌嗪

将2-叔丁基苯胺(5.4g)和N-甲基双(2-氯乙基)胺盐酸盐(7g)、碳 酸钾(5g)和NaI(2g)在二甘醇二甲醚(150ml)中的混合物在170℃加热 8h。过滤反应物，高真空蒸发滤液。将残余物与EtOAc(200ml)和水 (200ml)混合，用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫 酸钠干燥后蒸发获得粗制1-[2-(叔丁基苯基]-4-甲基-哌嗪，在下一步 直接使用无需再提纯。

步骤B制备1-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-4-甲基哌嗪

将粗制1-[2-(叔丁基苯基)-4-甲基哌嗪(260mg，步骤A)在0℃与 硫酸(3ml)搅拌，向反应物中缓慢加入硝酸(1.2ml)。将反应物升至室 温，搅拌30min，倾在冰上，用碳酸钾缓慢碱化。溶液用EtOAc萃 取三次，依次用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物 用柱色谱法提纯获得1-[2-(叔丁基)-5-硝基苯基]-4-甲基哌嗪(260 mg)，将其在氢气氛下氢化获得1-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-4-甲基哌 嗪。

步骤C制备N-[4-(叔丁基)-3-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用1-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-4-甲基哌嗪(步骤B)按 照实施例82的方法制备。MS(ES+)：459(M+H)；(ES-)：457(M-H)。 C27H34N6O计算值：458.28。

                     实施例126

N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备3-(4-甲基哌嗪基)苯基胺

此中间体用3-硝基苯胺按照类似实施例130的方法合成。

步骤B制备N-[3-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺

标题化合物用3-(4-甲基哌嗪基)苯基胺(步骤A)按照实施例82的 方法制备。MS(ES+)：403(M+H)；(ES-)：401(M-H)。C23H26N6O计 算值：402.22。

                   实施例127

N-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪

将1-氟-4-硝基苯(3.0g，0.021mol)和1-甲基哌嗪(6.98ml，0.63mol) 混合并在90℃均匀加热48h。在冷却至室温后，所得棕色油状物固 化。粗制产物用乙酸乙酯/己烷的混合物重结晶提纯获得橙色固体标 题化合物(3.59g)。MS：(ES+)222(M+1)+；(ES-)：220(M-1)-。 C11H15N3O2计算值：221.12。

步骤B制备4-甲基-1-(4-氨基苯基)哌嗪

在室温将4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.0g，9mmol，步骤A)和 10％Pd/C(200mg)加入EtOH/甲醇(1∶1)(50ml)中。反应物在氢气氛下 搅拌(用气囊)过夜。将混合物通过Celite过滤，减压浓缩滤液获得 所需浅黄色油状产物。该产物无需提纯直接用于随后的反应。MS： (ES+)192(M+1)+；(ES-)：190(M-1)-。C11H17N3计算值：191.14。

步骤C制备N-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡 啶基)}甲酰胺

标题化合物用4-甲基-1-(4氨基苯基)哌嗪(步骤B)按照实施例82 的方法制备。MS(ES+)：403(M+H)；(ES-)：401(M-H)。C23H26N6O计算值：402.22。

                   实施例128

N-[1-(1-甲基-(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)

             氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备1-(1-甲基(4-哌啶基))-6硝基二氢吲哚

6-硝基二氢吲哚(5g)溶于200mL二氯乙烷，将N-甲基-4-哌啶 酮(5g)加入混合物中，接着加入12g NaBH(OAc)3和1mL冰醋酸。

混合物在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠溶液(200mL)加入反应混 合物，搅拌1h。所得混合物用分液漏斗分离，有机层用饱和碳酸氢 钠溶液萃取一次，用盐水萃取一次。所得有机层用硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩。粗制产物用硅胶快速色谱法提纯(2∶1 EtOAc∶甲醇)获 得橙色油状物。MS：262(M+1)。C14H19N3O2计算值：261.32。

步骤B制备1-(1-甲基-4-哌啶基)二氢吲哚-6-基胺

将1-(1-甲基(4-哌啶基))-6-硝基二氢吲哚(3g，步骤A)溶于100 mL甲醇，混合物中通入N2 10min。加入10％Pd/C(200mg)，将混 合物在氢气氛下搅拌过夜。混合物通过Celite过滤，真空浓缩获得 浅黄色油状物。MS：232(M+1)。C14H21N3计算值：231.34。

步骤C制备N-[1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲 基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用1-(1-甲基-4-哌啶基)二氢吲哚-6-基胺(步骤B)按照 实施例82的方法制备。MS：443(M+1)。C26H30N6O计算值：442.56。

                    实施例129

N-[1-(1-甲基-(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2-[(2-(3-吡啶基)乙基)

              氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：457(M+1)。C27H32N6O计算值：456.58。

                 实施例130

N-[1-(2-哌啶基乙基)二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)

            氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备1-(6-硝基二氢吲哚基)-2-哌啶基乙-1-酮

将6-硝基二氢吲哚(2.5g)溶于200mL二氯甲烷，接着加入DIEA (2.5g)。混合物用冰浴冷却至0℃。在10分钟内将氯代乙酰氯(1.7g) 的20mL二氯甲烷溶液滴加到混合物中，混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，用盐水萃取一次，所得有 机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物硅胶用快速色谱法 提纯(3∶2己烷∶EtOAc)获得黄色油状物(1.4g)，将其加入哌啶(5mL) 中，接着加入NaI(100mg)。将混合物在70℃加热过夜，然后真空浓 缩，在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液间萃取，有机层用盐水洗涤，所 得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物用硅胶快速色 谱法提纯(9∶1 EtOAc∶甲醇)获得黄色油状物。MS：290(M+1)。 C15H19N3O3计算值：289.33。

步骤B制备1-(2-哌啶基乙基)二氢吲哚-6-基胺

将1-(6-硝基二氢吲哚基)-2-哌啶基乙-1-酮(1.6g，步骤A)溶于100 mL甲醇，混合物中通入N2 10min。加入10％Pd/C(200mg)，将混 合物在氢气氛下搅拌过夜。混合物用Celite过滤，真空浓缩获得黄 色固体。将400mg溶于20mL无水THF，滴加5mL硼烷-THF(1M) 溶液，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用甲醇猝灭，加入100mg NaOH，在70℃加热30min。真空浓缩所得混合物，在EtOAc和饱 和碳酸氢钠溶液间萃取，有机层用盐水洗涤，所得有机层用硫酸镁 干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油状物。MS：246(M+1)。C15H23N3计算值：246.36。

步骤C制备N-[1-(2-哌啶基乙基)二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用1-(2-哌啶基乙基)二氢吲哚-6-基胺(步骤B)按照实 施例82的方法制备。MS：457(M+1)。C27H32N6O计算值：456.58。

                  实施例131

N-[1-(2-哌啶基乙酰基)二氢吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)

           氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：471(M+1)。C27H30N6O2计算值：470.57。

                  实施例132

N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(哌啶-4-基)二氢吲哚-6-基)

     {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺

将2-溴-5-硝基苯胺(10g)溶于500mL二氯甲烷，将DIEA(6.6g) 加入混合物中，接着加入DMAP(100mg)。混合物在冰浴中冷却至0 ℃。将乙酰氯(4g溶于50mL二氯甲烷)滴加到反应混合物。混合物 在室温下搅拌3h，用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次并用盐水萃取一次， 所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物用硅胶快速 色谱法提纯(1∶1EtOAc∶己烷至100％EtOAc)获得N-(2-溴-5-硝基苯基) 乙酰胺白色固体。MS：258(M-1)。C8H7BrN2O3计算值：259.06。

步骤B制备N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺

将2g NaH(95％粉末)的无水DMF(100mL)悬浮液冷却至-78 ℃，在氮气氛下向混合物加入N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(7g，步骤 A)的无水DMF(50mL)溶液。在混合物升至0℃后，向其加入3-溴-2- 甲基丙烯(7.3g的20无水DMF溶液)。将混合物在室温搅拌过夜。 第二天早晨，将混合物倾入装冰的容器，在饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc间萃取。所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物用 硅胶快速色谱法提纯(7∶2己烷∶EtOAc)获得黄色树胶状标题化合物。

MS：314(M+1)。C12H13BrN2Q3计算值：313.15。

步骤C制备1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢吲哚-1-基)乙酮

将N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺(4.5g，步骤 B)溶于无水DMF(50mL)，加入四乙基-氯化铵(2.5g)、甲酸钠(1.2g)、 NaOAc(3g)，所得混合物中通入氮气10min。加入Pd(OAc)2(350mg)， 将混合物在氮气氛下于80℃加热过夜。真空浓缩混合物后，将其在 饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc间分配，所得有机层用硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩。粗制产物用硅胶快速色谱法提纯(2∶1己烷∶EtOAc)获 得黄色树胶状标题化合物。MS：235(M+1)。C12H14N2O3计算值： 234.25。

步骤D制备3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚

将1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)乙酮(1.8g，步骤C) 溶于EtOH(50mL)，加入12N HCl(50mL)，将所得混合物在70℃加 热过夜。真空浓缩混合物后，它在饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc间分 配，所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得黄色固体。MS： 193(M+1)。C10H12N2O2计算值：192.21。

步骤E制备3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶4-基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲 哚

将3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(0.8g)溶于二氯甲烷(50mL)，向 混合物中加入N-甲基-4-哌啶酮(1g)，接着加入2.5g NaBH(OAc)3和 冰醋酸(1mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠溶液(50ml) 加入反应混合物中，搅拌1h。所得混合物用分液漏斗分离，有机层 用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次，用盐水萃取一次，所得有机层用硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗制产物用硅胶快速色谱法提纯(9∶1 EtOAc∶甲醇)获得橙色油状标题化合物。MS：290(M+1)。C16H23N3O2计算值：289.37。

步骤F制备3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基胺

3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(600 mg，步骤E)溶于甲醇(20mL)，混合物中通入氢气10min。加入10％ Pd/C(100mg)，混合物在氢气氛下搅拌过夜。混合物用Celite过滤， 真空浓缩获得油状标题化合物。MS：260(M+1)。C16H25N3计算值： 259.39。

步骤G制备N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基]{2- [(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用3，3-二甲基-1-(1-甲基(4-哌啶基))二氢吲哚-6-基胺 (步骤E)按照实施例82的方法制备。MS：471(M+1)。C28H34N6O计 算值：470.61。

                实施例133

N-(3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

            (3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备1-乙酰基-6-氨基-3，3二甲基二氢吲哚

将1-乙酰基-3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚(250mg)溶于甲醇(20 mL)，混合物中通入氢气10min。加入10％Pd/C(50mg)，混合物在 氢气氛下搅拌过夜。混合物通过Celite过滤，真空浓缩。粗制产物 用硅胶快速色谱法提纯(1∶1 EtOAc：二氯甲烷)获得白色结晶标题化合 物。MS：205(M+1)。C12H16N2O计算值：204.27。

步骤B制备N-(1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲 基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用1-乙酰基-6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚(步骤A)按照 实施例82的方法制备。

步骤C制备N-(3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用N-(1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-6-基){2-[(4-吡啶 基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺(步骤B)按照实施例993的脱酰反应 方法制备。MS：374(M+1)。C22H23N5O计算值：373.45。

                     实施例134

N-[3-(1-甲基-(4-哌啶基))吲哚-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                (3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚

将5-硝基吲哚(2.6g)溶于无水甲醇(100ml)，接着加入N-甲基-4- 哌啶酮(5g)和NaOMe粉末(5g)。混合物在氮气氛下加热回流过夜。 真空浓缩混合物。粗制产物在饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc间分配， 所得有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得黄色固体。将此固 体用EtOAc(5mL)和甲醇(2ml)洗涤获得浅黄色固体标题化合物。

MS：258(M+1)。C14H15N3O2计算值：257.29。

步骤B制备3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基胺

将3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-硝基-1H-吲哚(2.7g，步 骤A)溶于甲醇(50mL)，混合物中通入氢气10min。加入10％Pd/C(150 mg)，将混合物在氢气氛下搅拌过夜。混合物通过Celite过滤，真 空浓缩获得黄色油状物3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基胺。MS：230 (M+1)。C14H19N3计算值：229.32。

步骤C制备N-[3-(1-甲基-(4-哌啶基))吲哚-5-基]{2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用3-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基胺(步骤B)按照实施 例82的方法制备。MS：441(M+1)。C26H28N6O计算值：440.54。

                   实施例135

N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)

              氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯

向搅拌下的2-(4-硝基苯基)-丙酸(9g，46mmol)的甲醇(300mL) 溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液，11.5mL，46mmol)。混合物在 室温下搅拌过夜，用碳酸氢钠水溶液猝灭。将混合物用EtOAc萃取。 有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发，在0℃向部分残余物的THF(100mL) 溶液中加入NaH(1.66g，41.5mmol)。混合物在室温下搅拌1h，加 入MeI(2.58g，41.5mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，用水猝灭。 将混合物用EtOAc萃取，有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发获得标题 化合物，它在下一步直接使用无需再提纯。C11H13NO4计算值：223.08。

步骤B制备2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙-1-醇

在0℃向搅拌下的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(5.32g，23.8 mmol，步骤A)的THF(200mL)溶液中加入BH3的1M THF(25.8mL， 45.8mmol)溶液。反应物在室温下搅拌过夜，用甲醇猝灭。减压蒸发 THF，残余物用EtOAc稀释，加入1M HCl水溶液。将混合物用EtOAc萃取，有机层用硫酸镁干燥后减压蒸发。将产物用快速色谱法提纯 (40％EtOAc-己烷)获得黄色固体标题化合物。

步骤C制备2-甲基-2-(4-硝基-苯基)丙醛

在0℃向搅拌下的醇(2.08g，10.8mmol，步骤B)的二氯甲烷溶 液中加入NMO(1.9g，16.1mmol)、分子筛4A和TPAP(76mg，0.2 mmol)。将反应物搅拌1h，用二氧化硅垫过滤。减压蒸发溶剂。粗 制的醛在下一步中直接使用无需再提纯。

步骤D制备3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁-1-醛

甲氧基甲基三苯基氯化鏻(6.4g，18.6mmol)的THF(150mL)悬 浮液中加入KHMDS的0.5M甲苯溶液(37mL，18.5mmol)。将混合 物搅拌30min，加入粗制的醛(步骤C)。在室温下将反应物搅拌1h， 用水猝灭。混合物用EtOAc萃取，干燥后减压蒸发。加入乙醚，用 二氧化硅垫(用40％EtOAc-己烷冲洗)滤出形成的沉淀。除去溶剂， 将粗制产物溶于二氯甲烷。加入TFA-H2O溶液(1∶1，10mL)，将反 应物在室温下搅拌2h。加入碳酸氢钠水溶液直到pH7，残余物用二 氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤后蒸发。粗制化合物用快速色谱法 提纯(40％EtOAc-己烷)获得黄色油状标题化合物。C11H13NO3计算值： 207.09。

步骤E制备4-[3-甲基-3-(4-硝基-苯基)-丁基]-吗啉

向搅拌下的3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁-1-醛(509mg，2.4mmol， 步骤D)和吗啉(0.21mL，2.4mmol)的THF(30mL)溶液中加入 NaBH(OAc)3(0.73g，3.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用1M HCl洗涤。加入二氯甲烷，分离出各层。水层用1M NaOH碱化至pH9， 用二氯甲烷萃取。有机层干燥后蒸发获得吗啉基化合物。C15H22N2O3计算值：278.16。    

步骤F制备4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基胺

4-[3-甲基-3-(4-硝基-苯基)-丁基]-吗啉(0.50g，1.8mmol，步骤E) 的THF(40mL)溶液中加入AcOH(1.97mmol，34.5mmol)，接着加入 锌(9.1g，137mmol)。将混合物搅拌1h，用Celite过滤。将混合物 用水和碳酸氢钠水溶液稀释，蒸去THF。残余物用EtOAc萃取，干 燥后蒸发获得标题中间体。C15H24N2O计算值：248.19。

步骤G制备N-[4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基 甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用4-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基丙基)苯基胺(步骤F)按 照实施例82的方法制备。MS：460.0(M+1)。C27H33N5O2计算值： 459.60。

                       实施例136

N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[({2-[(1-甲基(4-哌啶基))-甲氧基](4-吡啶基)}

               甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备4-羟甲基-1-甲基哌啶

4-哌啶基甲醇(1.0g，8.7mmol)和HCHO(2mL，25mmol，37％ 的水溶液)的CH3CN溶液中加入NaCNBH3(0.5g，12.5mmol)。将所 得混合物搅拌1h，过滤。浓缩滤液，蒸馏残余物(105℃，40托)获 得标题中间体。

步骤B制备{2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]4-吡啶基}甲基胺

NaH(0.44g，12.7mmol，60％分散于矿物油)的DMF(25mL)悬 浮液中加入醇(1.1g，8.5mmol，步骤A)的3mL DMF溶液。在20min 后，加入2-氯-4-氰基吡啶(1.2g，8.5mmol)的2mL DMF溶液。将所 得混合物搅拌2h，用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。有机层用硫酸 钠干燥，浓缩获得2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]吡啶-4-甲腈，将其在 常规条件下氢化获得标题中间体。MS(ES+)：236(M+H)+。C13H21N3O计算值：235.33。

步骤C制备N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[({2-[(1-甲基(4-哌啶基))-甲氧 基](4-吡啶基)}甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用{2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-吡啶基}甲基胺(步 骤B)按照实施例82的方法制备。MS(ES+)：488(M+H)+；(ES-)：486 (M-H)-。C29H37N5O2计算值：487.64。

                   实施例137

N-(4-溴-2-氟苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS(ES+)：402(M+H)+；(ES-)：400。C18H14BrFN4O计算值： 401.238。

                   实施例138

N-[4-(叔丁基)苯基](2-{[(2-氯(4-吡啶基))甲基]氨基}(3-吡啶基))甲酰胺

MS(ES+)：395(M+H)+；(ES-)：393(M-H)-。C22H23ClN4O计算 值：394.90。

                        实施例139

{2-[({2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基](4-吡啶基)}甲基)氨基](3-吡啶基)}-

                N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺

在封闭管中，将N-[4-(叔丁基)苯基](2-{[(2-氯(4-吡啶基))甲基]氨 基}(3-吡啶基))甲酰胺(0.15g，0.38mmol，实施例139)、1-二甲基氨 基-2-丙炔(62mg，0.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(13mg，0.0019mmol)和 CuI(7mg，0.019mmol)在1mL TEA中的混合物在100℃加热3h。

将所得混合物用Celite过滤。浓缩滤液，残余物用制备型HPLC提 纯(反相)获得标题化合物。MS(ES+)：442(M+H)+；(ES-)：440(M-H)-。 C27H31N5O计算值：441.58。

                   实施例140

(2-{[(2-甲氧基(4-吡啶基)]甲基)氨基}(3-吡啶基))-N-4-

            (甲基乙基)苯基]甲酰胺

步骤A制备(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基胺

将2-甲氧基异烟碱基甲酰胺(1.0g，6.5mmol)和BH3-THF复合 物(35mmol)的35mLTHF溶液在室温下搅拌16h。反应物中加入甲 醇猝灭，浓缩所得混合物。残余物用1N NaOH水溶液和二氯甲烷稀 释。分离出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。

步骤B制备(2-{[(2-甲氧基(4-吡啶基))甲基]氨基}(3-吡啶基))-N-[4-(甲 基乙基)苯基]甲酰胺

标题化合物用(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基胺(步骤A)按照实施例82 的方法制备。MS(ES+)：377(M+H)+；(ES-)：375(M-H)-。C22H24N4O2计算值：376.46。

                  实施例141

N-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}-

 {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙炔-2-基}二甲基胺

在封闭管中，将3-溴-5-三氟甲基苯胺(1.4g，5.9mmol)、1-二甲 基氨基-2-丙炔(1.3mL，0.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.26g，0.29mmol) 和CuI(114mg，0.60mmol)在10mL TEA的混合物在100℃加热3h。 所得混合物用Celite过滤。浓缩滤液，残余物用制备型HPLC提纯(反 相)获得标题化合物。MS(ES+)：243(M+H)+；(ES-)：241(M-H)-。 C12H13F3N2计算值：242.24。

步骤B制备{3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙基}二甲基胺

将丙炔基-苯胺(7g，29mmol，步骤A)和Pd(OH)2(0.5g)的甲醇(250 mL)混合物在50psi氢气氛下搅拌。在2h后，所得混合物用Celite 过滤。浓缩滤液，残余物用1N HCl水溶液稀释。水层用Et2O洗涤， 用5N NaOH水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机溶液用硫酸钠干燥， 浓缩获得标题化合物。MS(ES+)：386(M+H)+；(ES-)：384(M-H)-。 C18H19ClF3N3O计算值：385.81。

步骤C制备N-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苯基}-{2-[(4-吡 啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物按照实施例82的方法制备。MS(ES+)：458(M+H)+； (ES-)：456(M-H)-。C24H26F3N5O计算值：457.497。

                     实施例142

N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                 (3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备1-哌啶基丙-2-烯-1-酮

向0℃的丙烯酰基氯(4.576g，50.558mmol)的50ml二氯甲烷溶 液小心滴加哌啶(4.305g，50.558mmol)。在加料放热时，将反应烧 瓶开口散热。加入完毕后，白色浆状物在0℃搅拌40min，在室温搅 拌1h。反应物用70ml二氯甲烷稀释，首先用约60ml 2N HCl洗涤， 然后用约60ml 2N NaOH与盐水的混合物洗涤。有机层用硫酸钠干 燥。在约60℃用水浴蒸发溶液，无需真空。在蒸去大部分溶剂后， 在室温、高真空下将其进一步干燥30min得到澄清油状物。

步骤B制备1-溴-2-(叔丁基)-5-硝基苯基

在室温下于40分钟内将Br2(17.4ml)滴加到搅拌下的4-叔丁基 硝基苯(59.5g，332mmol)、AgSO4(56.5g，181mmol)、H2SO4(300ml) 以及H2O(33ml)的混合物中。将混合物搅拌3h，然后倾入0.1M Na2S2O5/水(1L)。滤出固体，用水、Et2O以及二氯甲烷洗涤。分离出 滤液各层。水溶液部分用Et2O萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥， 真空浓缩。黄色固体用己烷研磨获得淡黄色结晶固体。

步骤C制备(2E)-3-[2-(叔丁基)-5-硝基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮

将1-(叔丁基)-2-溴-4-硝基苯(6.885g，26.674mmol，步骤B)、1- 哌啶基丙-2-烯-1-酮(4.827g，34.677mmol，步骤A)和TEA(7.44ml， 53.35mmol)溶于甲苯(70ml)。向该溶液加入Pd(OAc)2(60mg，0.267 mmol)和Pd(PPh3)4(617mg，0.5335mmol)。将混合物用氮气脱气，在 密封容器于120℃加热15h。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空 浓缩。黑色粗制油状物通过硅胶柱洗提(15％至22％乙酸乙酯/己烷 梯度体系)获得琥珀色稠油状标题中间体。

步骤D制备(2E)-3-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮

将(2E)-3-[2-(叔丁基)-5-硝基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮(3.22g， 10.177mmol，步骤C)溶于二噁烷(20ml)和IpOH(40ml)。在用氮脱 气的溶液中加入10％(重量)Pd/C催化剂(2g)。将混合物加入Parr氢 化器中在60psi氢气氛下搅拌18h。第二天反应未完成，因此加入新 的催化剂将反应物再继续搅拌20h。通过Celite过滤混合物，真空 浓缩获得泡沫状油状物。

步骤E制备4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基胺

在室温下将(2E)-3-[2-(叔丁基)-5-氨基苯基]-1-哌啶基丙-2-烯-1-酮 (2.312g，7.619mmol，步骤D)溶于THF(100ml)。在此溶液中加入 LiAlH4(434mg，11.43mmol)。反应混合物停止放热后，将其约在80 ℃加热回流4h。反应物冷却至0℃，然后分别滴加0.458ml H2O、0.730 ml 10％NaOH水溶液和1.19ml水。混合物在室温下搅拌40min。 加入Na2SO4(3g)，将混合物搅拌20min。通过Celite过滤混合物， 真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱洗提(用梯度体系：95∶5至90∶10二 氯甲烷∶甲醇)获得琥珀色稠油状标题化合物。

步骤F制备N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基) 氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基胺(步骤E)按照 类似实施例82的方法制备。MS：486.2(M+1)。C30H39N5O计算值： 485.68。

                      实施例143

N-[4-(叔丁基)-3-(3-吡咯烷基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                  (3-吡啶基)}甲酰胺

MS：472.5(M+1)。C29H37N5O计算值：471.65。

                     实施例144

N-[3-((1E)-4-吡咯烷基丁-1-烯基)-4-(叔丁基)苯基]

    {2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：484.0(M+1)。C30H37HN5O计算值：483.66。

                     实施例145

N-[4-(叔丁基)-3-(3-吗啉-4-基丙基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                 (3-吡啶基)}甲酰胺

MS：488.4(M+1)。C29H37N5O2计算值：487.65。

                     实施例146

N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨基]

                (3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基胺

将碳酸钾(5.08g，36.726mmol)加入6-硝基吲哚(1.985g，12.242 mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.278g，12.242mmol)和CH3CN(100 ml)的浆状物中。将混合物加热回流18h，然后冷却至室温，过滤， 再真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱洗提(梯度：3∶97至5∶95，最后8∶92 甲醇∶二氯甲烷)，干燥后获得1-(2-吗啉-4-基-乙基)-6-硝基-1H-吲哚， 将其在前述常规条件下氢化获得标题化合物。

步骤B制备N-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基]{2-[(4-吡啶基甲基)氨 基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-6-基胺(步骤A)按照类似 实施例82的方法制备。MS：457.3(M+1)。C26H28N6O2计算值：456.55。

                    实施例147

N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备嘧啶-4-基甲醛

嘧啶-4-基甲醛用4-甲基嘧啶按照文献中介绍的方法制备[M.C. Liu等，J Med Chem.，1995，38(21)，4234-4243]。

步骤B制备N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)} 甲酰胺

标题化合物用嘧啶-4-基甲醛(步骤A)按照类似实施例82的方法 制备。MS(ES+)：362(M+H)；(ES-)：360(M-H)。C21H23N5O计算值： 361.19。

                   实施例148

N-(4-氯苯基){2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS(ES+)：340(M+H)；(ES-)：338(M-H)。C17H14ClN5O计算值： 339.09。

                   实施例149

{2-[(嘧啶-4-基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

MS(ES+)：374(M+H)；(ES-)：372(M-H)。C18H14F3N5O计算值： 373.12。

                    实施例150

N-[4-(异丙基)苯基]{4-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酰胺

步骤A制备2-甲硫基-4-[苄基氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯

将4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.8g，12.2mmol)和4-氨基 甲基吡啶(1.24mL，12.2mmol)的EtOH(20mL)溶液在70℃加热2h。

浓缩所得悬浮液，残余物用二氧化硅色谱法提纯获得2-甲硫基-4-[苄 基氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯。MS(ES+)：305(M+H)+；(ES-)：303(M-H)-。 C15H17N3O2S计算值：303.38。

步骤B制备N-[4-(异丙基)苯基]{2-甲硫基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧 啶-5-基}甲酰胺

2-甲硫基-4-[苄基氨基]-嘧啶-5-羧酸乙酯(0.1g，0.3mmol，步骤 A)的EtOH(3mL)溶液中加入1mL 1N NaOH水溶液。将所得混合物 在45℃搅拌2h。将所得混合物用1N HCl水溶液中和，浓缩。残余 物的3mL二氯甲烷溶液中加入4-异丙基苯胺(90mg，0.66mmol)、 HATU(0.18g，0.45mmol)和0.5mL TEA(0.36g，3.5mmol)。将所得 混合物在室温下搅拌4h，用二氯甲烷稀释。有机溶液用水洗涤，用 硫酸钠干燥，浓缩。残余物用二氧化硅色谱法提纯获得N-[4-(异丙基) 苯基]{2-甲硫基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酰胺。MS (ES+)：394(M+H)+；(ES-)：392(M-H)-。C21H23N5OS计算值：393.51。

步骤C制备N-[4-(异丙基)苯基]{4-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-5-基} 甲酰胺

将N-[4-(异丙基)苯基]{2-甲硫基-4-[(4-吡啶基甲基)氨基]嘧啶-5- 基}甲酰胺(50mg，0.13mmol，步骤B)和阮内镍在EtOH(10mL)中的 混合物加热回流2h。将所得混合物过滤，浓缩滤液获得标题化合物。

MS(ES+)：348(M+H)+；(ES-)：346(M-H)-。C20H21N5O计算值： 347.42。

                        实施例151

(2-{[(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基))甲基]氨基}(3-吡

             啶基))-N-[4-(叔丁基)苯基]甲酰胺

步骤A制备2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}吡啶-4-甲腈

2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙-1-醇(3.33g，25mmol)的DMF(30mL) 溶液中加入NaH(60％分散于矿物油，900mg，22.5mmol，己烷洗涤)， 在50℃加热2h。将热醇化钠溶液加入2-氯-4-氰基吡啶(3.12g，22.5 mmol)的DMF(10mL)溶液。加入完毕后，将反应混合物加热至70℃2 h，然后真空除去DMF。残余物在二氯甲烷/水间分配。有机层用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得浅黄色油状物(5.6g)。MS：236 (M+1)。C12H17N3O2计算值：235.29。

步骤B制备(2-{2-[4-(氨基甲基)(2-吡啶基氧基)]乙氧基}乙氧基)二甲 基胺

将2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}吡啶-4-甲腈(330mg 1.4 mmol，步骤A)溶于EtOH(10mL)以及TEA(2mL)，其中悬浮Pd/C(10％，40mg)。在室温将反应混合物在充满氢气的气囊中搅拌过夜。 除去气囊后，反应悬浮液通过Celite层过滤。Celite层用甲醇冲洗。 真空浓缩合并的滤液获得浅黄色油状物。MS：240(M+1)。C12H21N3O2计算值：239.32。

步骤C合成2-氟吡啶-3-羧酸

在-78℃，在2-氟吡啶(10g，100mmol)的THF(150mL)溶液中 滴加LDA溶液(2M的庚烷/THF/乙基苯溶液，60mL)。在加入LDA 后，将混合物在-78℃搅拌3h，然后用氮干燥的固体二氧化碳猝灭。 升至室温后，反应物在EtOAc(100mL)和水(200mL)间分配。将水层 酸化至pH为3-4，用EtOAc萃取。收集有机溶液，用盐水洗涤，用 硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，获得棕色油状的所需化合物。MS：140 (M-H)。C6H4FNO2计算值：141.10。

步骤D合成2-氟吡啶-3-羰基氯

将2-氟吡啶-3-羧酸(7g，步骤C)悬浮于SOCl2(100mL)。在回流 加热2h后，混合物变得均匀。真空除去过量SOCl2获得棕色固体的 所需产物。

步骤E合成N-[4-(叔丁基)苯基]2-氟吡啶-3-甲酰胺

2-氟吡啶-3-羰基氯(3.2g，20mmol，步骤D)和碳酸氢钠(4g，48 mmol)的二氯甲烷悬浮液中滴加4-叔丁基苯胺(3.0g，20mmol)溶液。 在加入后，将悬浮液在室温下搅拌5h。过滤除去固体无机盐。浓缩 滤液获得棕色固体的所需化合物。MS：273(M+H)。C16H17FN2O计 算值：272.33。

步骤F合成{2-[({2-[2-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)乙氧基]-4-吡啶基} 甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-(4-叔丁基苯基)甲酰胺

将N-[4-(叔丁基)苯基]2-氟吡啶-3-甲酰胺(544mg，2mmol，步 骤E)与(2-{2-[4-(氨基甲基)(2-吡啶基氧基)]乙氧基}乙氧基)二甲基胺 (570mg，2.38mmol，步骤A)一起溶于吡啶(5mL)。将反应物加热至 85℃48h。真空除去吡啶后，残余物溶于二氯甲烷，依次用碳酸氢 钠(饱和水溶液)、盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，真空浓缩二氯甲烷溶 液，用制备型HPLC提纯(H2O/CH3CN：5％-95％梯度)获得标题产物。 MS：492(M+1)。C28H37N5O3计算值：491.63

除非有具体说明，否则以下化合物(实施例152-157)按照类似实 施例151的方法合成。具体的中间体制备也包括在内。

                          实施例152

{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-{4-[2，2，2-三氟-1-(2-哌啶基乙

              氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺

步骤A制备4-[2，2，2-三氟-1-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1-三氟甲基-乙基]- 苯基胺

将DEAD(366mg，2.1mmol)滴加到2-(4-氨基苯基)-1，1，1，3，3，3- 六氟丙-2-醇(520mg，2mmol)、2-哌啶基乙-1-醇(260mg，2mmol)和 PPh3(550mg，2.1mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物搅拌2h。反 应物在EtOAc和碳酸氢钠水溶液间分配，有机相用盐水洗涤。真空 浓缩后，有机残余物用二氧化硅快速色谱法提纯获得标题中间体。

步骤B制备{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-{4-[2，2，2-三氟-1- (2-哌啶基乙氧基)-1-(三氟甲基)乙基]苯基}甲酰胺

标题化合物按照实施例151的方法合成。MS：582(M+1)。 C28H29F6N5O2计算值：581.56。

                         实施例153

(2-{[(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基))甲基]氨基}-6-氟

           (3-吡啶基))-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

步骤A制备2，6-二氟吡啶-3-羰基氯

标题化合物按照类似实施例151步骤D的方法制备。

步骤B制备(2-{[(2-{2-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]乙氧基}(4-吡啶基))甲 基]氨基}-6-氟(3-吡啶基))-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

标题化合物按照实施例151的方法合成。MS：522(M+1)。 C25H27F4N5O3计算值：521.51。

                   实施例154

N-[4-(叔丁基)苯基]{6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备N-(4-叔丁基-苯基)-2，6-二氟-烟酰胺

将2，6-二氟吡啶-3-羧酸(3.2g，20mmol)、叔丁基苯胺(3.0g，20 mmol)、HOBt(2.6g，20mmol)、EDAC(8g，40mmol)和DIEA(8mL) 的二氯甲烷(80mL)溶液在室温下搅拌1h。将混合物用碳酸氢钠水溶 液和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用二氧 化硅快速色谱法提纯(Hex∶EtOAc＝4∶1)获得为浅黄色薄片结晶的所需 产物。

步骤B制备N-[4-(叔丁基)苯基]{6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶 基)}甲酰胺

除了在室温合成外，标题化合物按照类似实施例151的方法合 成。MS：379(M+1)。C22H23FN4O计算值：378.45。

以下化合物按照类似实施例154的方法合成。介绍了具体中间 体的制备。

                       实施例155

{6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(异丙基)苯基]甲酰胺

MS：365(M+1)。C21H21FN4O计算值：364.42。

                       实施例156

{6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰

                           胺

MS：391(M+1)。C19H14F4N4O计算值：390.34。

                       实施例157

N-(1-溴(3-异喹啉基)){6-氟-2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-甲酰胺

MS：452/454(M+1)。C21H15BrFN5O计算值：452.29。

                     实施例158

N-(4-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-苯氧基-苯基)甲酰胺

在0℃、氮气氛下，将2-氯烟酸(0.78g，5.0mmol)和TEA(1.6ml， 10.0mmol)加入无水THF(50ml)。搅拌5分钟后，滴加氯甲酸乙酯(0.54 g，5.0mmol)，在1小时内混合物逐步升至室温。加入4-苯氧基苯胺 (0.83g，5.0mmol)，将混合物搅拌14h。混合物在H2O和EtOAc间 分配。水层再用EtOAc(50ml)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，然后蒸发。所得棕色油状物在随后反应中直接使用 无需再提纯。MS m/z：325(M+1)。C18H13ClN2O2计算值：324.07。

步骤B制备N-(4-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺盐酸盐

将酰胺(0.500g，1.5mmol，步骤A)和4-氨基甲基吡啶(0.486g， 4.5mmol)混合并在90℃均匀加热48h。冷却至室温后，将混合物倾 入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，然后蒸发。所得棕色油状物用柱色谱法提纯(乙酸乙 酯/己烷(2/1)为洗提剂)获得澄清油状物N-(4苯氧基苯基){2-[(4-吡啶 基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺。此产物直接如下转化为它的盐酸 盐：将其溶于甲醇(5ml)，用3当量HCl的醚溶液处理，然后蒸发溶 剂获得浅黄色固体标题产物。MS(ES+)：397(M+H)+；(ES)：395 (M-H)。C24H20N4O2计算值：396.16。

以下化合物(实施例159-161)按照类似实施例158的方法制备。

                  实施例159

N-(4-联苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：381(M+1)；379(M-1)。C24H20N4O计算值：380.16。

                  实施例160

N-(3-苯氧基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺盐酸盐

MS：397(M+1)；395(M-1)。C24H20N4O2计算值：396.16。

                   实施例161

N-(4-环己基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：387(M+1)；385(M-1)。C24H26N4O计算值：386.21。

                   实施例162

N-(4-咪唑-1-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

步骤A制备(2-氯(3-吡啶基))-N-(4-咪唑基苯基)甲酰胺

4-咪唑基苯基胺(15.9mg，0.100mmol)、聚合物支撑的DIPEA (0.100g，0.362mmol，承载3.62mmol/g)的二氯甲烷(2ml)浆状物用 2-氯吡啶-3-羰基氯(0.10M，0.200mmol，2.0ml，2.0eq)的二氯甲烷 溶液处理。使混合物在室温成为涡流14h。然后，用聚合物支撑的 三胺树脂(0.100g，0.375mmol，承载3.75mmol/g)处理反应混合物除 去过量酰氯。将浆状物在室温下再振荡18h。过滤反应混合物，用 二氯甲烷(1ml)冲洗，减压浓缩滤液。所得棕色油状物在随后反应中 直接使用。

步骤B合成N-(4-咪唑基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲 酰胺盐酸盐

将(2-氯-(3-吡啶基))-N-(4-咪唑基苯基)-甲酰胺用4-氨基甲基吡啶 (0.100g，0.93mmol)处理，在120℃均匀加热18h。冷却至室温后， 产物用制备型HPLC提纯。将终产物如下转化为盐酸盐：将其溶解 于最少量的甲醇，用HCl醚溶液处理，然后蒸发溶剂。MS：(ES+)371 (M+1)+；(ES-)：369(M-1)-。C21H18N6O计算值：370.15。

以下化合物(实施例163-166)按照类似实施例162的方法合成。

                 实施例163

N-(4-吗啉-4-基苯基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 标题化合物分离为盐酸盐。

MS：390(M+1)；388(M-1)。C22H23N5O2计算值：389.19。

                    实施例164

N-(4-氰基萘基){2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物分离为盐酸盐。MS：380(M+1)；378(M-1)。C23H17N5O计算值：379.14。

                    实施例165

{2-[(4-吡啶基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[4-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

标题化合物分离为盐酸盐。MS：373(M+1)；371(M-1)。 C19H15F3N4O计算值：372.12。

                   实施例166

({2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶基}羰基氨基)苯甲酸甲酯

标题化合物分离为盐酸盐。

MS：363(M+1)；361(M-1)。C20H18N4O3计算值：362.14。

以下化合物按照类似实施例3的方法制备，使用一种醛与氨基 吡啶核进行还原性氨基化反应。

实施例167

N-[4-(异丙基)苯基]{2-[(4-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺

MS：(ES+)397(M+H)；(ES-)395(M-H)。C25H24N4O计算值： 396.20。

                   实施例168

N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(6-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺 MS(ES+)：411(M+H)；(ES-)：409(M-H)。C26H26N4O计算值： 410.51。

                   实施例169

{2-[(6-喹啉基甲基)氨基](3-吡啶基)}-N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

MS(ES+)：423(M+H)；(ES-)：421(M-H)。C23H17F3N4O计算值： 422.14。

包括在本发明内的其它化合物见以下表3至表9。

                     表3

  #   R1    R2   n   170.   2-氯苯基    H   1   171.   4-苯并咪唑基    H   1   172.   5-苯并咪唑基    H   1   173.   7-苯并咪唑基    H   1   174.   2-氯苯基    5-Br   1   175.   3-异喹啉基    5-Br   1   176.   2-喹啉基    5-Br   1   177.   2-苯并噻唑基    5-Br   1   178.   2-苯并咪唑基    5-Br   1   179.   4-苯并咪唑基    5-Br   1   180.   5-苯并咪唑基    5-Br   1   181.   6-苯并咪唑基    5-Br   1   182.   7-苯并咪唑基    5-Br   1   183.   4-氯苯基    H   3   184.   4-氯苯基    3-吡啶基   1   185.   4-吡啶基    H   1   186.   4-吡啶基    6-CH3   1   187.   4-氯苯基-    5-Cl   1   188.   3，4-二氯苯基-    5-Br   1   189.   4-氟苯基    6-CH3   1   190.   3-氯苯基    6-CH3   1   191.   3-氟苯基    6-CH3   1   192.   3-氟-4-甲氧基苯基    6-CH3   1   193.   3-氟-4-甲基苯基    6-Cl   1

                表3(续)

    #     R1     R2    n     194.     4-苯氧基苯基     H    1     195.     3-苯氧基苯基     H    1     196.     4-联苯基     H    1     197.     4-环己基苯基     H    1     198.     2-喹啉基     H    1     199.     3-异喹啉基     H    1     200.     3-喹啉基     H    1     201.     1-异喹啉基     H    1     202.     5-喹啉基     H    1     203.     5-异喹啉基     H    1     204.     6-喹啉基     H    1     205.     6-异喹啉基     H    1     206.     7-喹啉基     H    1     207.     7-异喹啉基     H    1     208.     4-喹啉基     H    1     209.     4-异喹啉基     H    1     210.     4-吡啶基     H    1     211.     4-嘧啶基     H    1     212.     2-嘧啶基     H    1     213.     6-嘧啶基     H    1     214.     4-哒嗪基     H    1     215.     5-哒嗪基     H    1     216.     4-吲哚基     H    1     217.     5-异吲哚基     H    1

          表3(续)

  #   R1    R2    n   218.   5-萘啶基    H    1   219.   6-喹嗪基    H    1   220.   6-异喹啉基    H    1   221.   4-萘啶基    H    1   222.   5-喹嗪基    H    1   223.   4-萘啶基    H    1   224.   7-四氢喹啉基    H    1   225.   6-吲唑基    H    1   226.   6-异吲哚基    H    1   227.   5-吲唑基    H    1   228.   5-异吲哚基    H    1   229.   6-苯并噻吩基    H    1   230.   6-苯并呋喃基    H    1   231.   5-苯并噻吩基    H    1   232.   5-苯并呋喃基    H    1   233.   2-苯并咪唑基    H    1   234.   2-苯并噁唑基    H    1   235.   2-苯并噻唑基    H    1   236.   6-苯并咪唑基    H    1   237.   6-苯并噁唑基    H    1   238.   6-苯并噻唑基    H    1   239.   2-喹唑啉基    H    1   240.   3-(苯氧基)-6-吡啶基    H    1   241.   4-(苯基羰基)苯基    H    1

                  表3(续)

  #   R1     R2    n   242.   4-(苯基氨基)苯基     H    1   243.   4-环己基氧基苯基     H    1   244.   4-(3-噻吩基)苯基     H    1   245.   4-(吡唑-3-基)苯基     H    1   246.   4-氯苯基     6-F    2   247.   4-吡啶基     6-Cl    1   248.   3-甲氧基苯基     6-F    1   249.   4-羟基苯基     6-Cl    1   250.   3-羟基苯基     H    1   251.   2-羟基苯基     H    1   252.   4-氯苯基     6-F    1   253.   4-苯氧基苯基     6-F    1   254.   4-联苯基     6-苯基    1   255.   4-羟基苯基     6-苯基    1   256.   4-环己基苯基     6-F    1   257.   3-异喹啉基     6-苯基    1   258.   4-哌啶基甲基苯基     H    1   259.   4-吗啉基甲基苯基     H    1

         表4a

  #   R1   260.   4-氯苯基   261.   3，4-二氯苯基   262.   4-苯氧基苯基   263.   4-联苯基   264.   4-环己基苯基   265.   3-异喹啉基

      表4b

 #  R1  266.  267.  268.  269.  270.  271.  4-氯苯基  3，4-二氯苯基  4-苯氧基苯基  4-联苯基  4-环己基苯基  3-异喹啉基

              表4c

 #  R1   A5  272.  4-氯苯基   NH  273.  3，4-二氯苯基   NH  274.  4-苯氧基苯基   NH  275.  4-联苯基   NH  276.  4-环己基苯基   NH  277.  3-异喹啉基   NH  278.  4-氯苯基   O  279.  3，4-二氯苯基   O  280.  4-苯氧基苯基   O  281.  4-联苯基   O  282.  4-环己基苯基   O  283.  3-异喹啉基   O  284.  3，4-二氯苯基   S  285.  4-苯氧基苯基   S  286.  4-联苯基   S  287.  4-环己基苯基   S  288.  3-异喹啉基   S

             表4d

  #  R1   A5   289.  4-氯苯基   NH   290.  3，4-二氯苯基   NH   291.  4-苯氧基苯基   NH   292.  4-联苯基   NH   293.  4-环己基苯基   NH   294.  3-异喹啉基   NH   295.  4-氯苯基   O   296.  3，4-二氯苯基   O   297.  4-苯氧基苯基   O   298.  4-联苯基   O   299.  4-环己基苯基   O   300.  3-异喹啉基   O   301.  3，4-二氯苯基   S   302.  4-苯氧基苯基   S   303.  4-联苯基   S   304.  4-环己基苯基   S   305.  3-异喹啉基   S

               表4e

    #   R1    A5     306.   4-氯苯基    NH     307.   3，4-二氯苯基    NH     308.   4-苯氧基苯基    NH     309.   4-联苯基    NH     310.   4-环己基苯基    NH     311.   3-异喹啉基    NH     312.   4-氯苯基    O     313.   3，4-二氯苯基    O     314.   4-苯氧基苯基    O     315.   4-联苯基    O     316.   4-环己基苯基    O     317.   3-异喹啉基    O     318.   3，4-二氯苯基    S     319.   4-苯氧基苯基    S     320.   4-联苯基    S     321.   4-环己基苯基    S     322.   3-异喹啉基    S

              表4f

  #   R1    A5   323.   4-氯苯基    NH   324.   3，4-二氯苯基    NH   325.   4-苯氧基苯基    NH   326.   4-联苯基    NH   327.   4-环己基苯基    NH   328.   3-异喹啉基    NH   329.   4-氯苯基    O   330.   3，4-二氯苯基    O   331.   4-苯氧基苯基    O   332.   4-联苯基    O   333.   4-环己基苯基    O   334.   3-异喹啉基    O   335.   3，4-二氯苯基    S   336.   4-苯氧基苯基    S   337.   4-联苯基    S   338.   4-环己基苯基    S   339.   3-异喹啉基    S

              表4g

  #   R1    A5   340.   4-氯苯基    NH   341.   3，4-二氯苯基    NH   342.   4-苯氧基苯基    NH   343.   4-联苯基    NH   344.   4-环己基苯基    NH   345.   3-异喹啉基    NH   346.   4-氯苯基    O   347.   3，4-二氯苯基    O   348.   4-苯氧基苯基    O   349.   4-联苯基    O   350.   4-环己基苯基    O   351.   3-异喹啉基    O

                 表4h

  #   R1    A5   M+H   352.   4-氯苯基    NCH3   364   353.   3，4-二氯苯基    NCH3   354.   4-苯氧基苯基    NCH3   355.   4-联苯基    NH   356.   4-环己基苯基    NH   357.   4-叔丁基苯基    NCH3   358.   4-氯苯基    O   359.   3，4-二氯苯基    O   360.   4-苯氧基苯基    O   361.   4-联苯基    O   362.   4-环己基苯基    O   363.   3-异喹啉基    O

                        表5

                       表5(续)

                      表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                      表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表5(续)

                       表6

  #   R1    n    R2   636.   4-氯苯基    1    6-F   637.   3，4-二氯苯基    1    H   638.   4-氟苯基    1    H   639.   3-氯苯基    1    H   640.   3-氟苯基    1    H   641.   3-氟-4-甲氧基苯基    1    H   642.   3-氟-4-甲基苯基    2    H   643.   4-苯氧基苯基    1    H   644.   3-苯氧基苯基    1    H   645.   4-联苯基    1    H   646.   4-环己基苯基    1    H   647.   2-喹啉基    1    H   648.   3-异喹啉基    1    H   649.   3-喹啉基    1    H   650.   1-异喹啉基    1    H   651.   5-喹啉基    1    H   652.   5-异喹啉基    1    H   653.   6-喹啉基    1    H   654.   6-异喹啉基    1    H   655.   7-喹啉基    1    H   656.   7-异喹啉基    1    H   657.   4-喹啉基    1    H

                 表6(续) 

 #   R1   n   R2  658.   4-异喹啉基   1   H  659.   4-吡啶基   1   6-F  660.   4-嘧啶基   1   H  661.   2-嘧啶基   1   H  662.   6-嘧啶基   1   H  663.   4-哒嗪基   1   H  664.   5-哒嗪基   1   H  665.   4-吲哚基   1   H  666.   5-异吲哚基   1   H  667.   5-萘啶基   1   H  668.   6-喹嗪基   1   H  669.   6-异喹啉基   1   H  670.   4-萘啶基   1   H  671.   5-喹嗪基   1   H  672.   4-萘啶基   1   H  673.   四氢喹啉基   1   H  674.   6-吲唑基   1   H  675.   6-异吲哚基   1   H  676.   5-吲唑基   1   H  677.   5-异吲哚基   1   H  678.   6-苯并噻吩基   1   H  679.   6-苯并呋喃基   1   H  680.   5-苯并噻吩基   1   H  681.   5-苯并呋喃基   1   H

                       表6(续)

  #   R1   n    R2   682.   2-苯并咪唑基   1    H   683.   2-苯并噁唑基   1    H   684.   2-苯并噻唑基   1    H   685.   6-苯并咪唑基   1    H   686.   6-苯并噁唑基   1    H   687.   6-苯并噻唑基   1    H   688.   2-喹唑啉基   1    H   689.   3-(苯氧基)-6-吡啶基   1    H   690.   4-(苯基羰基)苯基   1    H   691.   4-(苯基氨基)苯基   1    H   692.   环己基氧基苯基   1    H   693.   4-(3-噻吩基)苯基   1    H   694.   4-(吡唑-3-基)苯基   1    6-CH3

                       表7

  #   R1   n   R2   695.   4-氯苯基   1   6-Cl   696.   3，4-二氯苯基   1   5-Cl   697.   4-氟苯基   1   H   698.   3-氯苯基   1   H   699.   3-氟苯基   1   H   700.   3-氟-4-甲氧基苯基   1   H   701.   3-氟-4-甲基苯基   1   H   702.   4-苯氧基苯基   1   H   703.   3-苯氧基苯基   1   H   704.   4-联苯基   1   H   705.   4-环己基苯基   1   H   706.   2-喹啉基   1   H   707.   3-异喹啉基   1   H   708.   3-喹啉基   1   H   709.   1-异喹啉基   1   H   710.   5-喹啉基   1   H   711.   5-异喹啉基   1   H   712.   6-喹啉基   1   H   713.   6-异喹啉基   1   H   714.   7-喹啉基   1   H   715.   7-异喹啉基   1   H   716.   4-喹啉基   1   H   717.   4-异喹啉基   1   H

                  表7(续)

 #  R1   n   R2  718.  4-吡啶基   1   H  719.  4-嘧啶基   1   H  720.  2-嘧啶基   1   H  721.  6-嘧啶基   1   H  722.  4-哒嗪基   1   H  723.  5-哒嗪基   1   H  724.  4-吲哚基   1   H  725.  5-异吲哚基   1   H  726.  5-萘啶基   1   H  727.  6-喹嗪基   1   H  728.  6-异喹啉基   1   H  729.  4-萘啶基   1   H  730.  5-喹嗪基   1   H  731.  4-萘啶基   1   H  732.  四氢喹啉基   1   H  733.  6-吲唑基   1   H  734.  6-异吲哚基   1   H  735.  5-吲唑基   1   H  736.  5-异吲哚基   1   H  737.  6-苯并噻吩基   1   H  738.  6-苯并呋喃基   1   H  739.  5-苯并噻吩基   1   H  740.  5-苯并呋喃基   1   H

                           表8

  #   R1   n   R2   741.   2-苯并咪唑基   1   H   742.   2-苯并噁唑基   1   H   743.   2-苯并噻唑基   1   H   744.   6-苯并咪唑基   1   H   745.   6-苯并噁唑基   1   H   746.   6-苯并噻唑基6-苯并噁唑基   1   H   747.   2-喹唑啉基6-苯并噁唑基   1   H   748.   3-(苯氧基)-6-吡啶基   1   H   749.   4-(苯基羰基)苯基   1   H   750.   4-(苯基氨基)苯基   1   H   751.   环己基氧基苯基   1   H   752.   4-(3-噻吩基)苯基   1   H   753.   4-(吡唑-3-基)苯基   1   H   754.   4-氯苯基   1   EtO2CCH＝CH-   755.   4-氯苯基   1   5-Br

                  表8(续)

  #   R1   n   R2   756.   4-吡啶基   1   H   757.   4-吡啶基   1   H   758.   4-氯苯基   1   6-F   759.   3，4-二氯苯基-   1   6-CH3   760.   4-氟苯基   1   H   761.   3-氯苯基   1   H   762.   3-氟苯基   1   H   763.   3-氟-4-甲氧基苯基   1   H   764.   3-氟-4-甲基苯基   1   H   765.   4-苯氧基苯基   1   H   766.   3-苯氧基苯基   1   H   767.   4-联苯基   1   H   768.   4-环己基苯基   1   H   769.   2-喹啉基   1   H   770.   3-异喹啉基   1   H   771.   3-喹啉基   1   H   772.   1-异喹啉基   1   H   773.   5-喹啉基   1   H   774.   5-异喹啉基   1   H   775.   6-喹啉基   1   H   776.   6-异喹啉基   1   H   777.   7-喹啉基   1   H   778.   7-异喹啉基   1   H

            表8(续)

  #   R1   n  R2   779.   4-喹啉基   1  H   780.   4-异喹啉基   1  H   781.   4-吡啶基   1  H   782.   4-嘧啶基   1  H   783.   2-嘧啶基   1  H   784.   6-嘧啶基   1  H   785.   4-哒嗪基   1  H   786.   5-哒嗪基   1  H   787.   4-吲哚基   1  H   788.   5-异吲哚基   1  H   789.   5-萘啶基   1  H   790.   6-喹嗪基   1  H   791.   6-异喹啉基   1  H   792.   4-萘啶基   1  H   793.   5-喹嗪基   1  H   794.   4-萘啶基   1  H   795.   7-四氢喹啉基   1  H   796.   6-吲唑基   1  H   797.   6-异吲哚基   1  H   798.   5-吲唑基   1  H   799.   5-异吲哚基   1  H   800.   6-苯并噻吩基   1  H   801.   6-苯并呋喃基   1  H

                 表8(续)

  #   R1   n   R2   802.   5-苯并噻吩基   1   H   803.   5-苯并呋喃基   1   H   804.   2-苯并咪唑基   1   H   805.   2-苯并噁唑基   1   H   806.   2-苯并噻唑基   1   H   807.   6-苯并咪唑基   1   H   808.   6-苯并噁唑基   1   H   809.   6-苯并噻唑基   1   H   810.   2-喹唑啉基   1   H   811.   3-(苯氧基)-6-吡啶基   1   H   812.   4-(苯基羰基)苯基   1   H   813.   4-(苯基氨基)苯基   1   H   814.   4-环己基氧基苯基   1   H   815.   4-(3-噻吩基)苯基   1   H   816.   4-(吡唑-3-基)苯基   1   H   817.   3，4-二氯苯基   1   H

                    表9

  #   R1   n   R2   818.   4-氯苯基   1   6-F   819.   3-氟-4-甲氧基苯基   1   H   820.   4-苯氧基苯基   1   H   821.   4-联苯基   1   H   822.   4-环己基苯基   1   H   823.   2-喹啉基   1   H   824.   3-异喹啉基   1   H   825.   3-喹啉基   1   H

                    实施例826

N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基甲基)氨基]

                (3-吡啶基)}甲酰胺

标题化合物用2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基甲基胺按照实施例25的 方法制备。MS：(ES+)402(M+1)+；(ES-)：400(M-1)-C25H27N3O2计 算值：401.21。

                     实施例827

{2-[(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基甲基)氨基](3-吡啶基)}-

              N-[3-(三氟甲基)苯基]甲酰胺

标题化合物用2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基甲基胺按照实施例25的 方法制备。MS：(ES+)414(M+1)+；(ES-)：412(M-1)-。C22H18F3N3O2计算值：413.14。

除非有具体说明，否则以下化合物(实施例828-864)按照实施例 25或实施例82的方法合成。

                       表10

                       表10续

                       表10续

                       表10续

                       表10续

                       表10续

                     实施例865

2-{[2-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-

                 三氟甲基-苯基)-烟酰胺

2-氟-N-(4-三氟甲基-苯基)烟酰胺(107mg)和[2-(1-异丙基-氮杂环 丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲基胺(89mg)和碳酸氢钠(95mg)溶于 IpOH(10ml)，在80℃加热18h。冷却至室温后，混合物用EtOAc(50ml) 稀释，形成沉淀后将其滤除。真空浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法 提纯(20％(12N NH3/甲醇)/EtOAc)获得浅黄色油状产物。M+H 500.1； 计算值：499.2。

以下化合物(实施例866-939)按照上述方法合成。

866)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡 啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 488.1；计算值：487.3

867)2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基- 哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺。M+H 485.3；计算值：484.6。

868)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2，3-二氢-苯 并呋喃-5-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 457.1；计算值：456.5。

869)2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc- 哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-烟酰胺。M+H 612.6；计 算值：611.8。

870)2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基 哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-烟酰胺。M+H 526.3；计 算值：525.7。

871)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基 -哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H计算 值：556。

872)2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(3- 三氟甲基-苯基)-烟酰胺。M+H计算值：513。

873)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-乙基吡啶-4-基甲基]氨基}-烟酰胺。

874)N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-吡啶- 4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H计算值：487。

875)2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基)-氨基}-N- (4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺。M+H计算值：549。

876)N-(4-五氟乙基-苯基)-2-{[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。M+H计算值：535。

877)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。M+H计算值：473。

878)N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺。M+H 571.4；计算值：570.3。

879)N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺。M+H计算值：584。

880)N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-羰基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(2-吡啶-4-基-乙基 氨基)-烟酰胺。M+H计算值：598。

881)N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)氨基]-烟酰胺。M+H计算值：534。

882)N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺。M+H 621.4；计算值：620。

883)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-三氟 甲基-苯基)-烟酰胺。

884)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。

885)2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(4- 五氟乙基-苯基)-烟酰胺。M+H 578.3。计算值：577.2。

886)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基-吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

887)N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 501.2；计算值： 500.3。

888)N-(1-Boc-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基-吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

889)N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 601.6；计算 值：600.34。

890)N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

891)N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺。

892)N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

893)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基甲氧 基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺

894)N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6- 基]-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

895)N-[3，3-二甲基-1-(2-Boc-氨基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

896)N-[3，3-二甲基-1-(2-Boc-氨基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

897)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲 氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H 516.1。

898)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)- 5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H 501.3。

899)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)- 5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。

900)2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙基 -苯基)-烟酰胺。M+H 566。

901)(S)2-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N- (4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺。M+H 536。

902)N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基 甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 495。计算值：494。

903)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(3-吗啉-4- 基-丙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 558；计算值： 557。

904)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-4-基甲基]- 氨基}-烟酰胺。M+H 504。计算值：503。

905)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]- 氨基}-烟酰胺。M+H 409；计算值：489。

906)2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-三氟甲基 -苯基)-烟酰胺。M+H 502；计算值：501。

907)2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基 -苯基)-烟酰胺。M+H 502；计算值：501。

908)2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙基 -苯基)-烟酰胺。M+H 552；计算值：551。

909)N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基 甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 481；计算值：480。

910)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4- 基-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 545；计算值： 544。

911)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2{[2-(1-甲基-哌 啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]氨基}-烟酰胺。

912)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]氨基}-N-(4-三氟甲 基-苯基)-烟酰胺。

913)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]氨基}-N-(4-五氟乙 基-苯基)-烟酰胺。

914)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-叔丁基 -苯基)-烟酰胺。

915)(R)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-4- 基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 474；计算值：473。

916)(R)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。

917)(R)N-[3-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 486；计算值：485.5。

918)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺。

919)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺。

920)N-[4-叔丁基-3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺。M+H 560；计算值：559。

921)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基 甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。

922)2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(4- 三氟甲基-苯基)-烟酰胺。

923)2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(3- 三氟甲基-苯基)-烟酰胺。

924)2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(4- 叔丁基-苯基)-烟酰胺。

925)2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-N-(3- 叔丁基-异噁唑-5-基)-烟酰胺。

926)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[3-(1-甲基-哌啶-4- 基)-丙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。

927)2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3，9，9-三甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H- 3-氮杂-芴-6-基)-烟酰胺。

928)N-[3，3-二甲基-1-(1-Boc-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺

929)N-[3，3-二甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]- 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 485.3；计算值：484.6。

以下化合物(实施例930-937)按照上述方法合成，以碳酸钾代替 NaHCO3。

930)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟 乙基-苯基)-烟酰胺。M+H 550.2；计算值：549.2。

932)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌 啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 543.4；计 算值：542.3。

933)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。M+H 504.3；计算值：503.6。

934)2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙 基-苯基)-烟酰胺。M+H 566.3；计算值：565.55。

935)2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲 基-苯基)-烟酰胺。M+H 516.0；计算值：515.5。

936)N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧 啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H计算值：487.6。

937)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基 -吡咯烷-2-基)-乙基氨基]嘧啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H计 算值：542.69。

以下化合物(实施例938-939)按照上述方法合成，以Cs2CO3代替 NaHCO3。

938)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。MH597.0；计算值： 596.7。

939)N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶- 4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 479；计算值：478.3.。

以下化合物(实施例940-945)按照上述方法合成，以t-BuOH代 替IpOH。

940)N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶 -4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 558.1。计算值：557.6。

941)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基 甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H 588.1。计算值：587.2。

942)2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2，2，4-三甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基)-烟酰胺。M+H 404.5；计算值：403.2。

943)N-(4-乙酰基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[(吡 啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 432.1；计算值：431.5。

944)N-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 404.5；计算值：403.2。

945)2-{[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}- N-(4-叔丁基-苯基)-烟酰胺。M+H 598.4；计算值：597.3。

除非有具体说明，否则以下化合物(实施例946-993)按照上述方 法合成。

946)N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺以甲醇作溶剂在110℃制备。M+H 402.3。

947)N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4- 基甲基}-氨基)-烟酰胺用戊醇在95℃制备。M+H计算值：501。

948)N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]- 吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺用吡啶在95℃制备。M+H计算 值：492。

949)N-(3-三氟甲基苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4- 基甲基}-氨基)-烟酰胺用吡啶在95℃制备。M+H计算值：513。

950)2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基 甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-烟酰胺用DIEA在120℃制备。M+H 663.4；计算值：662.6。

951)(R)N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡 啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺用IpOH作溶剂在135℃制备。M+H 566.5；计算值：565.5。

952)(S)N-[3-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡 啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺用IpOH作溶剂在135℃制备。M+H 566.5；计算值：565.5。

953)N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺用IpOH作溶剂在130℃制备。M+H 488.3；计 算值：487.6。

954)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺用IpOH作溶剂在135℃制备。M+H 550.2； 计算值：549.5。

955)N-[4-五氟乙基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺用IpOH作溶剂在130℃制备。M+H 550.1；计算 值：549.5。

956)N-[4-三氟甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-烟酰胺用IpOH作溶剂在130℃制备。M+H 486.3；计算 值：485.5。

957)(S)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五氟乙基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺用DIEA在135℃制备。M+H 572。计算 值：571.6。

958)(R)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺用DIEA在130℃制备。M+H 622。计算 值：621.6。

959)(R)N-[3-(1-Boc-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-五-氟乙基-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺用DIEA在130℃制备。M+H 622.4。计 算值：621.6。

960)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺用吡啶和TEA在90℃制备。M+H 474。

961)N-(3-三氟甲基-苯基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺用吡啶和TEA在90℃制备。M+H 486。

962)N-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-4- 基甲基]-氨基}-烟酰胺用吡啶和TEA在90℃制备。M+H 465。

963)N-[3-(3-哌啶-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺用吡啶在90℃制备。M+H 498；计算值：497.6。

964)N-[3-(3-吗啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺在130℃均匀加热制备。M+H 500。计算值：499.2。

965)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(1-Boc-哌啶-4-基氧基)- 5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺在130℃均匀加热制备。M+H 602。 C30H34F3N5O5计算值：601.6。

967)N-{4-叔丁基-3-[2-(1-Boc-哌啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺用DIEA和IpOH在130℃制备。M+H 574.6。

968)N-[4-叔丁基-3-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2-[(吡啶- 4-基甲基)-氨基]-烟酰胺用IpOH和DIEA在130℃制备。M+H 546。

969)N-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ-苯并[d]异噻唑-6-基)- 2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺在130℃均匀加热制备。M+H 424；计算值：423。

970)N-[1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢-萘-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺在130℃均匀加热制备。M+H 415；计算值：414。

971)N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-烟酰胺用吡啶制备。M+H 444；计算值：443.27。

972)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-{4-[1-甲基-1-(1-甲基-哌啶- 4-基)-乙基]-苯基}-烟酰胺用吡啶和碳酸氢钠在110℃制备。MS： 473(M+H)，C28H35N5O2计算值：472.6。

973)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺用IpOH在120℃制备。M+H 375。C27H32N6O计算值： 374。

974)2-{[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(4-五氟乙 基-苯基)-烟酰胺。M+H 524；计算值：523.2。

975)N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺。M+H 470.4；计算值：469.21。

976)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺。M+H 597.0；计算值： 596.31。

977)N-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 458.1；计算值：457.2。

978)N-(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。 M+H 388.9；计算值：388.11。

979)N-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 430；计算值：429.22。

980)N-[2-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7- 基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 522.3；计算值： 521.24。

981)N-(2-乙酰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(喹啉-4-基 甲基)-氨基]-苯甲酰胺。M+H 479；计算值：478.24。

982)2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-三氟甲 基-苯基]-烟酰胺。M+H 486；计算值：485。

983)2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟 甲基-苯基)-烟酰胺。M+H 500.5；计算值：499.5。

984)N-[3-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-叔丁基-苯基]-2-[(吡啶-4- 基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 546。计算值：545。

985)2-甲基-2-[4-({2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-苯 基]-丙酸甲基酯。M+H 405；计算值：404。

986)N-(4-叔丁基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。M+H 504.3；计算值：503。

987)N-(4-五氟乙基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。M+H 566.3；计算值：565。

988)N-(4-三氟甲基-苯基)-2-{[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基甲 基]-氨基}-烟酰胺。M+H 516.0；计算值：515。

989)N-(4-叔丁基-苯基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧 啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H 488.4；计算值：487。

990)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基 -吡咯烷-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H 543.5；计算值：542。

991)N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(2，3-二氢-苯 并[1，4]二噁英-6-基氨基)-烟酰胺。M+H 459.3。

992)2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨基]嘧啶-4-基甲基}-氨基)- N-(3-三氟甲基-苯基)-烟酰胺。M+H 500.4；计算值：499。

                       实施例993

N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙

            氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺

将N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1- 甲基-哌啶-4-基)-乙氧基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺(300mg，实施 例871)溶于浓盐酸(20ml)和EtOH(20ML)，在70℃加热4H。将混 合物浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠和二氯甲烷稀释。有机层用硫酸 钠干燥，浓缩获得所需化合物。M+H 515。C30H38N6O2计算值：514。

以下化合物(实施例995-1009)按照上述方法合成，除非有具体说 明。

995)N-(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2-[(吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 390.3；计算值：389.4。

996)N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨 基]-烟酰胺。M+H 388.3。

997)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基 甲氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 501.3；计算值： 500.3。

998)N-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4- 基甲基)-氨基]-烟酰胺用1N HCl在乙醚和二噁烷中于室温下 制备。M+H 457.2；计算值：456.7。

999)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷 -2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H计算 值：500.65。

1000)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基 甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 404.3；计算值：403.2。

1001)N-[3，3-二甲基-1-(哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-[(2- 甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺用HCl在EtOAc中制备。 M+H 501.4；计算值：500.3。

1002)N-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(2-甲氧 基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。M+H 487.4；计算值：486.3。

1003)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(哌啶-4-基甲氧基)-5- 三氟甲基-苯基]-烟酰胺用HCl在EtOAc中制备。

1004)N-[3，3-二甲基-1-(吡咯烷-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2- [(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)氨基]-烟酰胺用HCl在EtOAc中制 备。

1005)2-[(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-[3-(哌嗪-1-基甲基)-5-三 氟甲基-苯基]-烟酰胺用HCl在EtOAc中制备。M+H 501.3。

1006)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-乙氧 基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 503；计算值：502。

1007)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(1-甲基-哌啶-4-基 氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 529。

1008)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-{[2-(2-吗啉-4-基-丙基 氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺。M+H 516；计算值：515。

1009)N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-({2-[2-(1-甲基-吡咯烷 -2-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基甲基}-氨基)-烟酰胺。M+H 501.4； 计算值：500。

                  实施例1010

N-(4-五氟乙基-苯基)-2-[(嘧啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺

将2-氨基-N-(4-五氟乙基-苯基)-烟酰胺(180mg)、TsOH(40mg) 和嘧啶-4-甲醛的DMSO(10ml)溶液在60℃搅拌6h。用NaBH4(200mg) 处理，在室温下搅拌2h。MS(ES+)：566.3(M+H)+；C26H28F5N7O2计 算值：565。

                  实施例1011

2-{[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-

            (4-叔丁基-苯基)烟酰胺

将2-{[2-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-4-基甲基]-氨 基}-N-(4-叔丁基-苯基)-烟酰胺(210mg)与Et3SiH(5ml)和TFA(15ml) 加热回流9h。将混合物浓缩，然后用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和 碳酸氢钠(50ml)和盐水(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，用硅胶色谱法提 纯(10％甲醇/2M NH3 90％EtOAc)获得黄色固体产物。M+H 432.5。 C25H29N5O2计算值：431.2。

                         实施例1012

N-(2，3，3-三甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基)-2-

              [(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺

将N-(3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6- 基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺(110mg)溶于DMF，并向其中 加入NaH(30mg)。将混合物搅拌15min，然后加入MeI(18μl)，搅 拌10min。蒸发溶剂，用制备型TLC提纯(10％甲醇/乙酸乙酯)获得 产物。M+H 438；C22H23N5O3S计算值：437.1。

除非有具体说明，否则以下化合物(实施例1013-1014)按照上述 方法合成。

1013)N-[3，3-二甲基-1，1-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-2，3-二氢-1H- 1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。 M+H 535；C28H34N6O3S计算值：534。

1014)N-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-3，3-二甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H- 1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺。 M+H 495；计算值：494。

                         实施例1015

2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-(1-Boc-4，4--二甲基-1，2，3，4-

                  四氢-异喹啉-7-基)-烟酰胺

M+H 529.4。计算值：528.3。

                         实施例1016

2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异

                      喹啉-7-基)-烟酰胺

M+H 429.2。计算值：228.2。

                        实施例1017

2-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-N-[4-五氟乙基-3-(吡咯烷-2-基

                  甲氧基)-苯基]-烟酰胺

M+H 663.4。计算值：662.3。

                        实施例1018

N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨

                        基]-烟酰胺

M+H 381.3。计算值：

                      实施例1019

N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基甲

                    基)-氨基]-烟酰胺

M+H 430。计算值：

                      实施例1020

N-(4-五氟乙基-苯基)-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺

M+H 432.2。计算值：

尽管式I-XII化合物的药理学性质随结构的变化而不同，但是通 常式I-XII化合物具有的活性可以在体内证明。本发明化合物的药理 学性质可以通过大量药理学体内评价证实。以下的例证性药理学评 价已经对本发明化合物及其盐进行了测试。本发明化合物对KDR激 酶具有抑制作用的剂量低于50μM。

                  生物学评价

                 HUVEC增殖测定

人脐静脉内皮细胞购自Clonetics，Inc.，为从提供者合并物收获 的冷藏细胞。用EBM-2完全培养基解冻和培养第一代细胞，直至第 二代或第三代细胞为止。细胞用胰酶消化，用DMEM+10％FBS+抗 生素洗涤，1000rpm离心10分钟。离心细胞之前，取少量细胞进行 细胞计数。离心后，弃培养基，细胞用合适体积的DMEM+10％FBS+ 抗生素悬浮，达到细胞浓度为3×105细胞/ml。再次进行细胞计数确 认细胞浓度。细胞用DMEM+10％FBS+抗生素稀释为3×104细胞/ml， 将100μl细胞加入96孔板。细胞在37℃下培养22小时。

完成培养前，制备化合物稀释液。用DMSO从大于最终需要浓 度400倍的浓度开始以5倍系列稀释，试验浓度为5个浓度。进一 步用总量为1ml的DMEM+10％FBS+抗生素(稀释400倍)将2.5μl各 化合物稀释液稀释。此外，制备不含化合物样品的含0.25％DMSO 的培养基。在22小时时，从细胞中去除培养基，加入100μl各化合 物稀释液。细胞于37℃培养2-3小时。

预温育化合物时，稀释生长因子至合适浓度。制备包含以下浓 度的VEGF或bFGF的DMEM+10％FBS+抗生素的溶液：50、10、2、 0.4、0.08和0ng/ml。对于经化合物处理的细胞，制备500ng/ml VEGF 或220ng/ml bFGF溶液，细胞中加入10μl各溶液(最终体积110μl)， 终浓度分别为50ng/ml或20ng/ml。加入化合物后适当时间，加入生 长因子。一个板中加入VEGF，另一个板中加入bFGF。对于生长因 子对照曲线，板1和2的B4-G6孔中的培养基用包含不同浓度(50-0 ng/ml)VEGF或bFGF的培养基代替。细胞在37℃下再培养72小时。

72小时培养期完成后，去除培养基，细胞用PBS洗涤2次。第 二次用PBS洗涤后，轻弹板去除过量PBS，细胞置于-70℃至少30 分钟。解冻细胞，用CyQuant荧光染料(Molecular Probes C-7026)按 照厂家的建议进行分析。板用Victor/Wallac 1420工作站于485nm/530 nm(激发/发射)读数。收集用原始数据，用XLFit中的4参数拟合方 程分析。然后测定IC50值。

实施例4、7、20-21、25-26、28、33、67、72 (f-i、n-o)、78、82、 84、86、94-95、97-100、105、111-112、115-118、130、133、138、 140、151、154-156、158-159、165、167、169、817、826-829、831- 838、840-844、845、847-851、853、855-860、862、864、873、900、 904-905、916-917、922-924、942-944、946、951-952、954-955、963-964、 973、977-978、982、985、991、995、1000和1008抑制VEGF刺激 的HUVEC增殖为50nm以下。

                    血管形成模型

为了测定本发明化合物对体内血管形成的作用，用大鼠角膜新 生血管微晶格(micropocket)模型或Passaniti，Lab.Invest.，67，519-28 (1992)的血管形成测定法测试选择化合物。

            大鼠角膜新生血管微晶格模型

活体处理：雌性Sprague Dawley大鼠重约250g，随机分为5个 处理组。手术前24小时经口给予溶媒或化合物进行预处理，之后继 续每天处理一次，连续7天。手术当天，用异氟醚气体室(2.5l/min 氧+5％异氟醚)短暂麻醉大鼠。然后将电子耳鼻喉镜放入大鼠口腔以 便看到声带。用钝端金属丝放入两个声带之间，用作放置气管内Teflon 管(Small Parts Inc.TFE-stand Wall R-SWTT-18)引导物。将控制容积 的通风机(Harvard Apparatus，Inc.Model 683)连接到气管内管，给予氧 和3％异氟醚混合气体。达到深度麻醉后，剪短有腮须，用Betadine 皂轻轻洗涤眼部以及眼，用无菌盐水冲洗。用1-2滴盐酸丙美卡因眼 科局麻醉溶液(0.5％)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals，Tampa FL)洗 涤角膜。然后将大鼠放置在解剖显微镜下，聚焦角膜表面。用菱形 刀在角膜中线作垂直切口。用精细剪刀作一个囊袋，以分离基质结 缔组织层，向眼缘掘道。囊袋尖端与边缘的距离约1.5mm。制成囊 袋后，在囊袋口缘插入浸湿的硝酸纤维素盘状滤膜(Gelman Sciences， Ann Arbor MI.)。对两只眼均进行该外科手术。将rHu-bFGF浸透的 滤膜盘放入右眼，rHu-VEGF浸透的滤膜盘放入左眼。溶媒浸透的滤 膜盘放入两只眼。将滤膜盘从边缘血管推入需要距离的位置。将眼 用抗生素软膏涂用在眼上，防止干燥和感染。7天后，用二氧化碳窒 息使大鼠安乐死，摘出眼球。在眼视网膜侧开窗，便于固定，把眼 球放入甲醛过夜。

死亡后处理：固定24小时后，用精细镊子和刀片从眼解剖出角 膜区。修剪视网膜侧眼球，取出并丢弃晶状体。对剖角膜圆顶，修 剪多余的角膜。然后小心拨去虹膜、结膜和连接的缘腺。最后切取 包含滤膜盘、角膜缘和整个新生血管区的3×3mm方形组织。

总体图像记录：采用安装在Nikon SMZ-U立体显微镜(A.G.Heinz) 上的Sony CatsEye DKC5000照像机(A.G.Heinz，Irvine CA)对角膜样 品进行数字照像。角膜浸在蒸馏水中，通过横向照明以约5.0直径放 大率照像。

图像分析：用从所有经过修剪的固定角膜收集的数字显微照片 产生数字端点，并且用于在Metamorph图像分析系统(Universal Imaging Corporation，West Chester PA)的图像分析。进行三种测量： 从角膜缘到滤膜盘位置间距、在滤膜盘位置间距中点与2.0mm垂直 线相交的脉管数量以及由阀值确定的扩散血管区域百分比。

一般制剂：

含0.1％BSA的PBS溶媒：将0.025g BSA加入25.0ml无菌1X 磷酸盐缓冲盐水，轻轻振荡直到完全溶解，过滤(0.2μm)。各个1.0ml 样品等分加入25个一次性使用的小瓶，在-20℃贮存待用。对于 rHu-bFGF盘，其0.1％BSA溶液的小瓶可在室温下解冻。一旦解冻， 将10μl 100mM DTT母液加入1ml BSA小瓶获得终浓度为1mM DTT的0.1％BSA溶液。

rHu-VEGF稀释液：在滤膜盘的植入手术前，将23.8μl上述0.1％ BSA溶媒加入10μg rHu-VEGF冷冻干燥小瓶获得10μM的终浓度。

rHu-bFGF：180ng/μl母液浓度：

R&D rHu-bFGF：将139μl上述合适溶媒加入25μg冷冻干燥的 小瓶。13.3μl[180ng/μl]母液小瓶中加入26.6μl溶媒获得3.75μM的 终浓度。

硝基-纤维素盘制备：呈直角割下20-规格的针尖端，在砂纸倾 斜打磨制成打孔器。这种针尖用于从硝基纤维素滤纸片(Gelman Sciences)切出约0.5mm直径的圆盘。然后将纸圆盘放入Eppendorf微 量离心管，微量离心管中包含0.1％BSA的PBS溶媒、10μM rHu- VEGF溶液(R＆D Systems，Minneapolis，MN)或3.75μM rHu-bFGF 溶液(R&D Systems，Minneapolis，MN)，使用前浸泡45-60min。每 个硝基纤维素滤盘吸收约0.1μl溶液。

在大鼠微晶格评价中，本发明化合物将抑制血管形成，使用剂 量低于50mg/kg/day。

                   肿瘤模型

培养扩增A431细胞(ATCC)，收获后皮下注射到5-8周龄的雌 性裸鼠(CDlnu/nu，Charles River Labs)(n＝5-15)。随后在肿瘤细胞激 发后0至29天之间开始通过口服管饲法(10-200mpk/剂)给予化合物， 通常在试验期间连续每天给予1到2次。肿瘤生长状态通过三维卡 钳测量并在不同时间进行记录。利用方差分析(RMANOVA)重复测量 结果而进行统计分析，接着进行Scheffe事后检定(post hoc testing)以 便进行多重比较。仅用溶媒(Ora-Plus，pH2.0)的试验为阴性对照。本 发明化合物的活性剂量低于150mpk。

               大鼠佐剂性关节炎模型：

大鼠佐剂性关节炎模型(Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol.91，95-101 (1956))用于测试式I化合物或其盐治疗风湿关节炎的活性。佐剂性关 节炎可以用两种不同的给药时间处理：(i)佐剂免疫作用的开始时间 (预防性给药)；或者(ii)已经建立所述关节炎反应后第15天开始(治 疗性给药)。优选使用治疗性给药时间。

          大鼠角叉菜胶诱导性痛觉丧失试验

大鼠角叉菜胶痛觉缺失试验使用的材料、试剂和方法与 Hargreaves等介绍的基本一致(Pain，32，77(1988))。Sprague-Dawley 雄性大鼠按照以前用于Carrageenan Foot Pad Edema test的方法处理。 注射角叉菜胶3小时后，将大鼠放入特制的有机玻璃容器，该容器 为透明地板并用可置于地板下面的高强度灯作为辐射加热源。经过 最初20分钟后，热刺激开始作用于注射脚或对侧的非注射脚。当爪 缩回使光线阻断时，光电单元关闭灯和计时器。然后测量直到大鼠 缩回脚的时间。检测对照组和药物处理组脚缩回的反应时间(秒数)， 并检测对痛觉过敏脚缩回的抑制百分率。

                      制剂

本发明还包括一类药用组合物，该组合物包含式I活性化合物 和一种或多种无毒性、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(本 文总称为“载体”材料)，如果需要还可包括其它活性成分。本发明 活性化合物可以通过任何合适途径给予，优选为适合所述途径的药 用组合物形式并且为治疗目的的有效剂量。例如本发明化合物和组 合物可以如下给予：口服、粘膜、局部、直肠、肺部(例如吸入喷雾 法)或者胃肠外(包括血管内、静脉内、腹膜、皮下、肌内、胸骨内和 输注技术)，剂量单位制剂包含常规药学上可接受载体、佐剂和溶媒。

本发明药学活性化合物可以根据用于制备给予患者(包括人和其 它哺乳动物)的药物的药学常规方法加工。

对于口服用药，药学组合物可以为例如以下的形式：片剂、胶 囊剂、混悬剂或液体。药用组合物优选制成包含特定数量活性成分 的剂量单位形式。这样的剂量单位实例为片剂或胶囊剂。例如剂量 单位可以包含活性成分量为约1-2000mg，优选为约1-500mg或5- 1000mg。人或其它哺乳动物的合适日剂量可能根据患者的状况和其 它因素在很大范围内变化，但是再次说明，可以用常规方法确定。

用本发明和/或组合物治疗疾病的化合物用量以及剂量方案取决 于各种因素，包括患者的年龄、体重、性别和医学状况、疾病类型、 疾病严重程度、用药途径和频率以及使用的具体化合物。因此，剂 量方案可以在很大范围内变化，但是可以用标准方法例行确定。可 能合适的日剂量约0.01-500mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，更优 选约0.1至约20mg/kg体重。日剂量可以1-4剂/天用药。

对于治疗性目的，本发明活性化合物通常联合一种或多种适合 上述途径的佐剂。如果口服用药，化合物可以与以下佐剂混合：乳 糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿 拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片剂 或包入胶囊以方便用药。这样的胶囊剂或片剂可以包含控释制剂， 该制剂可以通过使活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素提供。

在治疗牛皮癣和其它皮肤病时，优选将本发明化合物的局部制 剂用于患处，每天2到4次。

适合局部用药的制剂包括适合穿透皮肤的液体或半液体制剂(例 如搽剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂)和适合眼、耳或鼻用药的滴剂。 本发明活性化合物的合适局部剂量为每天0.1mg-150mg，用药1-4 次/天、优选1-2次/天。对于局部用药，活性成分可以包含0.001％-10％ w/w，例如制剂重量的1％-2％，虽然可以包含高达10％w/w，但是 优选不超过5％w/w，更优选制剂重量的0.1％-1％。

配制成软膏时，活性成分可以使用链烷软膏基质或水溶性软膏 基质。或者，活性成分可以与水包油的乳膏基质配制为乳膏。如果 需要，乳膏基质的水相可以包括：例如至少30％w/w多元醇，例如 丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇以及 它们的混合物。局部制剂可能需要包括增强活性成分通过皮肤其它 患处的吸收或穿透作用的化合物。这样的皮肤穿透增强剂的实例包 括二甲亚砜和相关类似物。

本发明化合物还可用透皮装置用药。优选透皮用药利用贮库和 多孔膜型贴剂或固体基质型贴剂。在任一情况下，活性剂从贮库或 微胶囊通过膜进入活性可渗透的粘合剂连续给药，粘合剂与接受者 的皮肤或粘膜接触。如果活性剂通过皮肤吸收，受控并预先确定流 量的活性剂将给予接受者。为微胶囊时，形成胶囊的试剂还可以起 膜的功能。

本发明乳剂的油性相可以用已知成分按照已知方法构成。虽然 油性相可以仅包括乳化剂，但是它可以包括至少一种乳化剂与脂肪 或油的混合物或者与脂肪和油的混合物。优选，亲水性乳化剂中包 括作为稳定剂的亲油性乳化剂。油性相还优选包括油和脂肪。同时， 乳化剂用或不用稳定剂配成所谓乳化蜡，乳化蜡与油和脂肪配成所 谓乳化软膏基质，它形成乳膏制剂的油性分散相。适合用于本发明 制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇 混合物、十四烷醇、一硬脂酸甘油酯、硫酸十二烷基酯钠、单独的 二硬脂酸甘油酯或与蜡的二硬脂酸甘油酯或者本领域已知的其它材 料。

选择适合用于制剂的油或脂肪是基于要达到所需化妆品性质， 因为本发明活性化合物在药用乳剂中可能使用的大多数油中的溶解 性非常低。因此，乳膏应该优选非油脂性、非着色性以及可洗的产 品，并且有适当的稠度以避免从软管和其它容器泄漏。可以使用直 链或支链、单或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、 椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙基酯、油酸癸基酯、十六 烷酸异丙基酯、硬脂酸丁基酯、十六烷酸2-乙基己基酯，或者支链 酯的混合物。根据所需要的性质，上述酯可以单独使用或者组合使 用。或者，可以使用高熔点脂质，例如软性白石蜡和/或液体石蜡或 其它矿物油。

适合对眼局部用药的制剂还包括滴剂，其中活性成分溶于或悬 浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的水性溶剂。在这样的制剂 中活性成分优选浓度为0.5-20％，更优选0.5-10％，特别优选约1.5％ w/w。

胃肠外用药的制剂可以为水性或非水性等渗无菌注射液或悬浮 液。这些溶液和悬浮液可以用无菌粉末或颗粒并利用一种或多种上 述用于口服制剂的载体或稀释剂或者利用其它合适的分散剂或润试 剂以及混悬剂制备。本发明化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、 乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠、黄蓍 胶和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药模式为药学领域众所周知的技 术。活性成分还可以通过注射组合物用药，组合物含有包括盐水、 葡萄糖或水的合适载体，或者含有环糊精(即Captisol)、增溶的助溶 剂(即丙二醇)或增溶的胶束(即Tween 80)。

无菌注射制剂还可为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中 的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受 溶媒和溶剂为水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、 不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。包括合成单或二甘油酯的任 何柔和不挥发性油可以用于此目的。此外，脂肪酸例如油酸可用于 制备注射制剂。

对于肺部用药，药用组合物可以气雾剂形式用药或者用包括干 粉气雾剂的吸入器给药。

药物直肠给药的栓剂可以如下制备：将药物与合适的无刺激性 赋型剂(例如可可油和聚乙二醇)混合，赋型剂在常温为固体但是在直 肠温度为液体，因此将在直肠熔化并释放药物。

药用组合物可以进行常规药学操作(例如灭菌)和/或可以包含常 规佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等)。片剂和 丸剂还可以制备肠包衣。这样的组合物也可以包含佐剂，例如润湿 剂、甜味剂、调味剂和香味剂。

上述仅是示例性说明本发明，并不用于限制本发明公开的化合 物。本发明的范围和实质在所附权利要求中定义，而对本领域熟练 技术人员显而易见的变化也包括在权利要求定义内。

由上述介绍，熟练技术人员很容易确定本发明的实质性特征， 在不脱离本发明实质和范围情况下，可以对本发明作出各种变化和 改进以适合不同的用途和条件。

所有上述参考文献、专利、申请、出版物中本文提及的全部内 容都通过引用结合到本文。