Benzoserenino [4,3,2-cd] indazole compounds and their preparation |
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| 申请号 | JP14070885 | 申请日 | 1985-06-28 | 公开(公告)号 | JPH0655745B2 | 公开(公告)日 | 1994-07-27 |
| 申请人 | ワーナー‐ランバート・コンパニー; | 发明人 | EREN EMU BAAMAN; EICHI DEII HORISU SHOOORUTAA; BURATSUDO EDOWAADO GUREGOO; | ||||
| 摘要 | |||||||
| 权利要求 | 【請求項１】遊離塩基形態で式 を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 式中、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は水素またはヒドロキシを示し、 Ｒ 2はＡＮＲ′Ｒ″〔式中Ａは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ′およびＲ″は水素または場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子のアルキルであるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそしてＢは直接的な結合である）を示す〕であり、そしてＲ 5 はニトロ、ＮＨ 2またはＮＨＲ 2である。 【請求項２】遊離塩基形態で式 （式中、Ｒ 2およびＲ 5は前記第１項記載の意義を有する）を有する前記第１項記載のベンゾセレニノ〔４， ３，２−ｃｄ〕−インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 【請求項３】Ｒ 2がジエチルアミノエチルでありそしてＲ 5がアミノエチルアミノである前記第２項記載の化合物。 【請求項４】遊離塩基形態で式 （式中、Ｒ 9はヒドロキシでありそしてＲ 2は前記第１項記載の意義を有す）を有する前記第１項記載のベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 【請求項５】遊離塩基形態で式 （式中、Ｒ 9はヒドロキシでありそしてＲ 2は前記第１項記載の意義を有す）を有する前記第１項記載のベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 【請求項６】遊離塩基形態で式 （式中、Ｒ 9はヒドロキシでありそしてＲ 2は前記第１項記載の意義を有す）の前記第１項記載のベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩。 【請求項７】Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−２Ｈ− 〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミンである前記第１項記載の化合物。 【請求項８】５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２Ｈ− 〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミンである前記第１項記載の化合物。 【請求項９】Ｎ−〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ ｄ〕インダゾール−５−イル〕−１，２−エタンジアミンである前記第１項記載の化合物。 【請求項１０】Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−２Ｈ−〔１〕−ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミンである前記第１項記載の化合物。 【請求項１１】Ｎ−〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ ｄ〕インダゾール−５−イル〕−１，３−プロパンジアミンである前記第１項記載の化合物。 【請求項１２】５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕− ２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−２Ｈ− 〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾールである前記第１項記載の化合物。 【請求項１３】２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕 −５−ニトロ−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３， ２−ｃｄ〕インダゾール−９−オールである前記第１項記載の化合物。 【請求項１４】２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕 −５−ニトロ−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３， ２−ｃｄ〕インダゾール−８−オールである前記第１項記載の化合物。 【請求項１５】５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕− ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ−〔１〕 ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−９ −オールである前記第１項記載の化合物。 【請求項１６】５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕− ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ−〔１〕 ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−８ −オールである前記第１項記載の化合物。 【請求項１７】遊離塩基形態で式 〔式中、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は水素またはヒドロキシを示し、 Ｒ 2はＡＮＲ′Ｒ″〔式中Ａは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ′およびＲ″は水素または場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子のアルキルであるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそしてＢは直接的な結合である）を示す〕であり、そしてＲ 5 はニトロ、ＮＨ 2またはＮＨＲ 2である〕 を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩を製造するにあたり、 １−クロロ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９ −オンおよびＲ 2 −置換ヒドラジンを反応せしめてＲ 5がニトロである前記の化合物を形成させそしてもし必要ならば該化合物を還元によってＲ 5がＮＨ 2である前記の化合物に変換せしめそして更にもし必要ならば場合によっては感受性基を保護基で保護した後式ＸＲ 2 （式中Ｘは塩素または臭素でありそしてＲ 2は前記の意義を有す） を有するハロアルキルアミンによるアルキル化によってまたはアルデヒドまたはアセタール、ケトンまたはケタールと反応せしめそして得られたシッフ塩基を還元することによってＲ 5がＮＨ 2である前記化合物をＲ 5がＮＨ Ｒ 2である前記の化合物に変換せしめそして遊離塩基または酸付加塩の形態の生成物を単離することからなる方法。 【請求項１８】構造式 （式中Ｒ 2 、Ｒ 7 〜Ｒ 10は前記第１７項記載の意義を有する） を有する化合物を還元せしめることによって遊離塩基形態で構造式 （式中Ｒ 2 、Ｒ 7 〜Ｒ 10は前記第１７項記載の意義を有する） を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物を製造する前記第１７項記載の方法。 【請求項１９】遊離塩基形態で式 〔式中、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は水素またはヒドロキシを示し、 Ｒ 2はＡＮＲ′Ｒ″〔式中Ａは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ′およびＲ″は水素または場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子のアルキルであるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそしてＢは直接的な結合である）を示す〕であり、そしてＲ 5 はニトロ、ＮＨ 2またはＮＨＲ 2である。 〕 を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物またはその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体とからなる微生物感染症治療剤。 【請求項２０】遊離塩基形態で式 〔式中、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は水素またはヒドロキシを示し、 Ｒ 2はＡＮＲ′Ｒ″〔式中Ａは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ′およびＲ″は水素または場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子のアルキルであるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそしてＢは直接的な結合である）を示す〕であり、そしてＲ 5 はニトロ、ＮＨ 2またはＮＨＲ 2である〕 を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物またはその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る担体とからなる抗腫瘍剤。 【請求項２１】白血病治療剤である前記第２０項記載の抗腫瘍剤。 【請求項２２】充実性腫瘍治療剤である前記第２０項記載の抗腫瘍剤。 |
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| 说明书全文 | 【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換されたベンゾセレニノ〔４，３， ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール環系は新規でありそして式 によつて示される。 一見地においては、本発明は、遊離塩基形態の構造式 式中、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は水素またはヒドロキシを示し、 Ｒ 2はＡＮＲ′Ｒ″〔式中Ａは場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ′およびＲ″は水素または場合によってはヒドロキシルで置換されていてもよい１〜４個の炭素原子のアルキルであるかまたはＲ′およびＲ″は一緒になって （式中ｎおよびｍはそれぞれ２〜３の整数でありそしてＢは直接的な結合である）を示す〕であり、そしてＲ5
2またはＮＨＲ 2である。 本発明の化合物は、有機および無機酸と薬学的に許容し得る塩を形成する。 塩形成のための適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、枸櫞酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、林檎酸、フマール酸、琥珀酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、スルフアミン酸、安息香酸、酒石酸、パモイツク酸（pamoic acid）などである。 塩は、在来の方法で遊離塩基形態を望ましい酸の相当量と接触させることによつて製造される。 遊離塩基形態は、塩形態を塩基で処理することによつて再生することができる。 例えば塩基の稀水溶液を使用することができる。 水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの稀水溶液がこの目的に適している。 遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてそれぞれの塩形態とは若干異なつているけれども、塩は本発明の目的に対しては遊離塩基形態と均等である。 本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。 一般に、 本明細書で使用されるハロゲンなる語は、弗素、塩素、 他の見地においては、本発明は構造式(2) （式中、Ｒ2およびＲ 5は前述した意識を有す）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。 他の見地においては、本発明は構造式(3) （式中Ｒ2は前述した意識を有す）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。 他の見地においては、本発明は構造式(4) （式中Ｒ2に前述した意識を有す）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。 他の実施例においては、本発明は構造式(5) （式中Ｒ2は前述した意識を有す）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。 他の実施態様においては、本発明は構造式(6) （式中Ｒ2は前述した意識を有しそしてＲ 9は低級アルコキシである）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ
他の実施態様においては、本発明は構造式(7) 〔式中Ｒ2は前述した意識を有しそしてＲ 9は低級アルコキシである）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ
他の実施態様においては、本発明は構造式(8) （式中Ｒ2は前述した意識を有しそしてＲ 9を低級アルコキシである）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ
他の実施態様においては、本発明は構造式(9) （式中Ｒ2およびＲ 5は前述した意義を有す）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。 他の実施態様においては、本発明は、構造式(10) （式中Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 8は低級アルコキシである）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ
他の実施態様においては、本発明は、構造式(11) （式中Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 8は低級アルコキシである）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ
他の実施態様においては、本発明は、構造式(12) （式中Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 8は低級アルコキシである）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃ
他の実施態様においては、本発明は構造式(13) （式中Ｒ2およびＲ 5は前述した意義を有す）を有するベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものである。 他の見地においては、本発明は、薬理学的性質についてもつとも好適である化合物に関するものであつてそしてこれらの化合物は次の通りである。 Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミン ５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミン Ｎ−〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ− 本発明は、また、式(14) （式中、Ｒ7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は、水素、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシである）の新規な中間体を包含する。 好適な中間体を、また式(15) （式中、Ｒ 9は水素、ヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシである）の化合物を包含する。 一つの方法の見地においては、本発明は、１−ハロ−４ 2 、
7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は前述した意義を有す。 反応条件は広範囲に変化することができる。 反応は、通常、
必要なヒドラジンは、適当なアルキルハライドXR 2 （式中Ｒ 2は前述した意義を有す）とヒドラジンとの反応〔J.Med.Chem.７巻４０３頁（１９６４年）〕または以下に記載するような当該技術において知られている他の方法によつて製造される。 １−ハロ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９−
2 、
7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は前述した意識を有す。 還元は、適当な手段によつて好適にはメタノールまたは酢酸のような溶剤中においてパラジウム／木炭触媒を使用して室温で水素添加することによつて実施される。 酢酸が好適である。 他の見地においては、本発明は、構造式(1b) を有する化合物を式ＸＲ2を有するハロアルキルアミンと反応せしめることによつて構造式(1c) を有する化合物を製造する方法からなる。 式中、Ｒ 2 、
7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は前述した意識を有しそしてＸはハロゲンである。 Ｒ 2が感受性基を含有する場合は、これは、反応前に保護基によつて適当に保護される。 反応は溶剤の不存在下でまたはＣＨＣ ３またはDM
3 NまたはK 2 CO 3のような塩基を酸補集剤として使用することができるが、必ずしも必要なことではない。 他の見地においては、本発明は、還流温度例えば約６５ 一つの好適な実施態様においては、本発明は、任意的に置換された１−クロロ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９−オンおよびＲ 2 −置換ヒドラジンを反応せしめてＲ 5がニトロである構造式(1)を有する化合物を形成させそしてもし必要ならば還元によつて該化合物をＲ 2 、Ｒ′、Ｒ 5 、Ｒ 7 、
8 、Ｒ 9およびＲ 10は前述した意義を有す。 他の実施態様においては、本発明は、構造式 （式中、Ｒ7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10は水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、またはベンジルオキシまたはｐ−
7 、Ｒ 8 、Ｒ 9およびＲ 10の１個またはそれ以上か、ベンジルオキシまたはアルコキシでありそしてベンジルオキシおよびアルコキシを水素添加分解または三臭化硼素による処理によつて除去する実施態様を企図する。 他の実施態様においては、本発明は構造式(16) （式中、Ｒ2 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 、Ｒ 10およびＲ′は前述した意義を有す）を有する化合物を還元にうけしめることによつて構造式(1c) を有する化合物を製造する方法からなる。 好適にはエーテル、ジオキサン、THFまたはエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル性溶剤中において適当な還元剤を使用する。 典型的にはＬｉＡＨ ４が使用されるが、他の還元剤例えばＡＨ ３のようなアルミニウム誘導体を使用することができる。 更に他の実施態様においては、本発明は、構造式(15) （式中Ｒ9はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジルオキシまたはハロ−
2 ＮＮＨＲ 2 （式中Ｒ 2は前述した意義を有す）を有する置換ヒドロラジンと反応せしめることによつて構造式(6) を有する化合物を製造する方法からなる。 更に他の実施化においては、本発明は、式(6) （式中、Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 9はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジロキシまたはハロ−またはメトキシ−置換ベンジロキシであつてもよい）を有する化合物を還元にうけしめることによつて構造式(7) を有する化合物を製造する方法に関するものである。 好適には、還元は、メトキシ置換化合物に対しては触媒としてPd／Ｃを使用してAcOH中でそしてベンジロキシ置換化合物に対しては触媒としてラネニツケルを使用してMe
本発明は、また、構造式(7) （式中Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 9はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジロキシまたはｐ−ハロ−またはｐ−メトキシ−
他の実施態様においては、本発明は構造式(6) （式中Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 9は１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジロキシまたはｐ−ハロ−またはｐ−メトキシ−置換ベンジロシキであつてもよい）を有する化合物から構造式(9) （式中Ｒ 2は前述した意義を有しそしてＲ 5はニトロである）を有する化合物を製造する方法からなる。 変換は、
9がアルコキシである化合物に対しては４８
9がベンジロキシである化合物に対しては水素添加分解によつて達成される。 更に他の実施態様においては、本発明は、構造式(14) （式中Ｒ8はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジロキシまたはハロ−またはメトキシ−置換ベンジロキシであつてもよい）を有する化合物を構造式H 2 NNHR 2 （式中Ｒ 2は前述した意義を有す）を有する置換ヒドラジンと反応せしめることによつて構造式(10) を有する化合物を製造する方法からなる。 更に他の実施態様においては、本発明は構造式(10) （式中、Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 8はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジロキシまたはハロ−またはメトキシ−置換ベンジロキシであつてもよい）を有する化合物を還元にうけしめることによつて構造式(11) を有する化合物を製造する方法からなる。 好適には、還元はメトキシ置換化合物に対しては触媒としてPd／Ｃを使用してAcOH中でそしてベンジロキシ置換化合物に対しては触媒としてラネーニツケルを使用してMeOH中で実施される。 本発明は、また構造式(11) （式中、Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 8はヒドロキシまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジルオキシまたはｐ−ハロ−またはｐ−メトキシ−置換ベンジロキシであつてもよい）を有する化合物をアルキル化することによつて構造式(12) を有する化合物を製造する方法からなる。 他の実施態様においては、本発明は、構造式(10) （式中Ｒ2は前述した意義を有しそしてＲ 8は１〜４個の炭素原子のアルコキシでありそしてまたベンジロキシまたはｐ−ハロ−またはｐ−メトキシ−置換ベンジロキシであつてもよい）を有する化合物から構造式(13) （式中Ｒ 5はニトロである）を有する化合物を製造する方法からなる。 変換は、好適には、Ｒ 8がアルコキシである化合物に対しては４８％HBrのような酸で加水分解することによつてまたはＲ 8がベンジロキシである化合物に対しては水素添加分解によつて達成される。 本発明の方法によつて得られた化合物または生成物の精製は、何れかの適当な方法好適にはカラムクロマトグラフイー処理または結晶化によつて達成される。 組成物の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。 他の見地においては、本発明は薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。 他の見地においては、本発明は薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(3)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。 他の薬学的見地においては、本発明は薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(7)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。 他の薬学的見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式 を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩からなる薬学的組成物に関するものである。他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(7)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方法に関するものである。 他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の微生物感染を治療する方法に関するものである。 他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病を治療する方法に関するものである。 他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の白血病を治療する方法に関するものである。 他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(1)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方法に関するものである。 他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(2)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方法に関するものである。 他の方法の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と組合せた構造式(7)を有する化合物およびその薬学的に許容し得る塩の充分な量を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の充実性腫瘍を治療する方法に関するものである。 本発明のベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール化合物は、ベージユ色〜黄色の範囲の色を有している。 これらの化合物は、一般に通常の大気条件下で安定な結晶性の固体である。 化合物は、典型的に約１００〜 化合物は、温血動物における細菌およびかび感染の治療に対する薬剤として有用である。 本発明の代表的化合物の活性度は、以下に記載する試験プロトコールによつて確立された。 抗菌剤および抗かび剤としての有用性のほかに、本発明の化合物は、試験管内および生体内抗腫瘍活性を示す。 試験プロトコール 試験管内 一つの試験プロトコールは、５％胎児牛血清およびゲンタマイシン（５０μｇ／ｍ）を補充したRPMI 1640中で生長せしめたネズミ白血病細胞株であるL 1210細胞を使用する。 薬剤稀釈液を適当な溶剤中で製造しそしてそれぞれの稀釈液２０μを２４−穴リンブロ組織培養プレートに加え次で１ｍ当り３×10 4細胞を含有する細胞分散液２０ｍを加える。 溶剤および培地対照をそれぞれの試験に含有せしめる。 ５％CO 2中で３７℃で３日間培養した後、それぞれの穴の内容物を取出しそして細胞をZBIコールター計数器で計算する。 生長％を対照に関して計算しそして薬剤活性度の程度をLD 50 （モル／ 更に他の試験プロトコールは、試験管内抗菌抗かび（AB ブロス稀釈試験は、“抗微生物感受性試験に対するもつとも定量的な方法”（シエリスおよびワシントン：１９ 稀釈試験は、ブロス中の試験化合物の連続稀釈液を製造し、試験微生物を接種し次に接種した培地を培養することによつて遂行される。 最低阻止濃度(MIC)を、試験微生物の可視生長を与えない化合物の最低濃度として測定する。 便宜上、値を、３種のグラム−陰性菌〔サンモネラ・チフイムリウム（Salmonella typhimurium）、エシエリヒア・コリ（Escherichia coli）およびブランハメラ・カタルハリス（Branhamelle Catarrhalis）〕および２種のグラム−陽性菌〔シトレプトコツカス・ニユーモニアエ（Streptococcus pneumoniae）およびストレプトコツカス・フエーリカス（Streptococcus faecalis）〕について記録する。 生体内 他の試験プロトコールは、生体内リンパ球白血病P388試験である。 使用した動物は、雄または雌のCD 2 F 1マウスである。 一試験群当り６または７匹の動物を使用した。 これらの試験プロトコール操作は、本発明の代表的化合物について第１表に示した結果を与える。 抗菌および抗かび剤として使用される場合、本発明の化合物は広範囲な種々な局処、経口および非経口使用形態で製造および投与することができる。 当該技術に精通せし者に明らかであるように、次の使用形態は活性成分として１種またはそれ以上の式(1)の化合物、これらの化合物の相当する薬学的に許容し得る塩またはこのような化合物および（または）塩の混合物を含有する。 本発明によつて記載された化合物から薬学的組成物を製造する場合、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体である。 固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエーおよび坐剤を包含する。 液状使用形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。 例として、非経口的注射用の水または水−プロピレングリコール溶液をあげることができる。 液状製剤は、 局処製剤は、撒布粉剤、クリーム、ローシヨン、ゲルおよび噴霧剤を含有する。 これらの種々な局処製剤は、公知の操作によつて処方することができる。 例えば、US 好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。 このような形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与量に分割される。 この単位使用形態は、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたアンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装された製剤であり得る。 この単位使用形態は、また、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であつてもよいまたはそれはこれらの包装された形態の何れかの適当な数であつてもよい。 製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、特定の適用および活性成分の力価によつて５０〜500mgに変化または調節することができる。 抗菌および抗かび剤としての治療的使用においては、本発明の薬学的方法に使用される化合物は、１kg当り約0. 活性化合物は、また、非経口的または腹腔内的に投与することもできる。 遊離塩基または薬学的に許容し得る塩としての活性化合物の溶液は、水中で好適にはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合することによつて製造することができる。 分散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物および油中で製造することができる。 通常の貯蔵および使用条件下において、これらの製剤は、微生物の生長を防止するために防腐剤を含有する。 注射使用に適した薬学的形態は、滅菌した水溶液または分散液および滅菌した注射用溶液または分散液の既席製造のための滅菌粉末を包含する。 すべての場合において、薬学的形態は滅菌されていなければならずそして容易に注射できる程度に流動性でなければならない。 それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならずそして細菌およびかびのような微生物の不純化作用に対して防止されていなければならない。 担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤または分散媒質である。 例えば、レシチンのような被覆の使用によつて、分散液の場合の必要な粒子の大きさの維持によつておよび界面活性剤の使用によつて適当な流動性を維持することができる。 微生物の作用の防止は、種々な抗菌および抗かび剤例えばパラベン、クロロブタノール、フエノール、ソルビン酸、チメロサールなどによつて行うことができる。 多くの場合において、等張剤例えば糖または塩化ナトリウムを含有させることが好適である。 注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に吸収遅延剤例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによつて行われる。 滅菌注射用溶液は適当な溶剤中において必要な量の活性化合物を必要に応じて前述した種々な他の成分と混合し次で過によつて滅菌を達成することによつて製造させる。 一般に、分散液は、種々な滅菌した活性成分を、基分散媒質および前述した成分からの必要な他の成分を含有する滅菌ベヒクルに混合することによつて製造される。 滅菌注射用溶液の製造に使用される滅菌粉末の場合においては、好適な製法は、予め滅菌−過した溶液から活性成分および追加的な望ましい成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。 本明細書中で使用される“薬学的に許容し得る担体”なる語は、すべての溶剤、分散媒質、被膜、抗菌および抗かび剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。 薬学的に活性な物質に対するこのような媒質および剤の使用は、当該技術において公知である。 在来の媒質または剤が活性成分と相容性でない場合を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。 補助的な活性成分もまた組成物中に混合することができる。 投与の容易さおよび使用量の一様性のために単位使用形態の非経口的組成物を処方することが特に有利である。 主たる活性成分は、有利且つ効果的な投与のために有効な量で前述したような単位使用形態として適当な薬学的に許容し得る担体と配合される。 例えば、単位使用形態は、約0.1〜500mgの範囲の量の主たる活性化合物を含有する。 約0.5〜250mgが好適である。 割合で示した場合、 本発明および本発明を実施する最良の方法を、選択された化合物およびその製造の好適な実施態様の以下の例によつて説明する。 実施例１ １−クロロ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９ このようにする代りに、１−クロロ−４−ニトロ−９Ｈ ジクロロメタン700ｍの五酸化燐140ｇの懸濁液をヘキサメチルジシクロキサン350ｍと共に２時間還流する。 溶液を真空濃縮して透明な無色のシロツプを得る。 このシロツプ125ｇおよび追加的な五酸化燐15.5ｇの混合物を210℃で加熱する。 この機械的に攪拌した懸濁液に２−〔（５−クロロ−２−ニトロフエニル）セレノ〕 ２−〔（５−クロロ−２−ニトロフエニル）セレノ〕安息香酸は次のようにして製造される。 アルゴン下の０℃の２−セレノシアノ安息香酸２０ｇ ２−セレノシアノ安息香酸は以下のようにして製造される。 ２−ブロモ安息香酸ナトリウム塩54.7ｇ（0.25モル）、 実施例２ １−クロロ−７−メトキシ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９−オン ヘキサメチルジシロキサン／五酸化燐シロツプ200ｇおよび追加的な五酸化燐２４ｇの混合物を２１０℃に加熱する。 この機械的に攪拌した懸濁液に、２−〔（５−クロロ−２−ニトロフエニル）セレノ〕−５−メトキシ安息香酸塩酸塩6.0ｇ（0.015モル）を加える。 ２０分後に、反応混合物を２５℃に冷却しそして氷上に注加する。 ３時間攪拌した後、オレンジ色の固体をセライト ２−〔（５−クロロ−２−ニトロフエニル）セレノ〕− アルゴン雰囲気下０℃のエタノール290ｍ中の２−セレノシアノ−５−メトキシ安息香酸7.68ｇ（0.030モル）および２，４−ジクロロニトロベンゼン6.90ｇ（0. ２−セレノシアノ−５−メトキシ安息香酸は次のようにして製造される。 ２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸ナトリウム塩〔J.Am 実施例３ １−クロロ−６−ヒドロキシ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９−オン 塩化アルミニウム（無水の粉末、2.34ｇ）を、１，２− １−クロロ−６−メトキシ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９−オン〔融点229〜232（分解）〕は、１ １−（２−ヒドロジノエチル）ピロリジン ８５％ヒドラジン水和物200ｇ、水200ｍ、Ｎ−クロロエチルピロリジン塩酸塩170ｇおよび炭酸カリウム７０ 実施例４ Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミン １−クロロ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９ 実施例５ ５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−２−エタンアミン Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インゾール−２−エタンアミン塩酸塩1.5ｇ（0.003モル）、２０％パラジウム付炭素６０mgおよび酢酸９ｍの混合物を大気圧下で１８時間水素添加する。 混合物を過しそして真空濃縮して固体の残留物を得る。 ２−プロパノール中の塩化水素の溶液に溶解して塩化水素2.0当量との塩としてそして水0.4 実施例７ Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕アミノ〕−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４， 実施例８ Ｎ−〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ− 実施例９ ５−ニトロ−２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕 実施例１１ ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（１ ５−アミノ−２−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕 ５％ジクロロメタンの溶液を使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理して、更に反応に対して使用するのに充分に純粋であるホーム状固体として生成物2.10ｇ 実施例１２ ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−ニトロ− 実施例１３ ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−ニトロ− 実施例１４ ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−９−オール三塩酸塩 メチルヒドラジン4.5ｍとともにメタノール８０ｍ ２−〔２−〔〔〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100ｍ中の２−〔２− 適当に置換された７，８，９または１０−ヒドロキシまたはメトキシ１−クロロ−４−ニトロ−９Ｈ−セレノキサンテン−９−オンから出発して、例４に記載したと同様な方法によつて次の２−（アミノアルキル）−５− ５−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２Ｈ−〔１〕ベンゾセレニノ〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾール−８−オール、 ２−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−５−〔〔２− |
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