New thioxanthene and selenoxthantene derivative

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、タキステロールをプレビタミンＤに転化する際の感光剤として有用なチオキサンテン及びセレノキサンテン誘導体に関する。

【０００２】ビタミンＤはプロピタミン、７ーデヒドロコレステロールまたはエルゴステロールを照射し、そして照射において生ずるプレビタミンＤを異性化することによって工業的規模で製造される。 プロビタミンの照射において、プレビタミンに加えて他の生成物、特にルミステロール及びタキステロールが生成し、これによってプレビタミンの収量が減少し、そしてタキステロールの分離が必要であることは知られている。

【０００３】最初に得られる照射生成物にフルオレノンを加え、そしてこの混合物を再び照射する２回の照射工程において照射を行うことによって、収率を改善するための試みがなされた。 この方法によれば、タキステロールが或る程度プレビタミンに転化されるが、しかしこの方法にはフルオレノンを所望のプレビタミンＤから分離することが困難であるという欠点がある。

【０００４】実質的にタキステロールを含まないプレビタミンＤは、プレビタミンＤ及びタキステロールの混合物を式

【０００５】

【化２】

【０００６】式中、Ｒ ¹ 〜Ｒ ⁴は水素または塩素を表わし、Ｒ ⁵は基−ＣＯＯＭeまたは−ＳＯ ₃ Ｍeを表わし、Ｍ
eはアルカリ金属陽イオンを表わし、そしてＸは酸素、
硫黄またはセレンを表わす、の化合物の存在下において波長約４００nm〜約６００nmの光線で照射した際に得られることを見出した。

【０００７】また、式Ｉの化合物はタキステロールをプレビタミンＤに転化するための感光剤であることを見出した。 式Ｉの化合物の存在下において、タキステロールはフルオレノンを用いる既知の方法の場合よりも実質的に高度の感光力をもってプレビタミンＤに転化される。
更に、上記の新規な方法は可視光線によって行うことができ、従ってＵＶ−伝達する高価な石英ガラス装置を必要としない。 更に上記の新規な方法の利点は感光剤、即ち式Ｉの化合物が水溶性であり、従って水と混和せぬ溶媒から水で抽出できることである。

【０００８】照射を約４００nm乃至約６００nm間を発する全ての光源、例えば適当な水銀蒸気ランプまたは日光によって行うことができる。 好ましくは高圧水銀ランプ、例えばハナウ（Ｈanau）ＴＱ２０２０ランプを用いる。

【０００９】照射混合物を照射中、例えば約１５〜２５
℃、好ましくは１６〜１７℃の温度に冷却することが有利である。

【００１０】更に、ルミステロールを生ずる３００乃至３４０nm間のＵＶ−光線を除去することが有利である。
この除去はこの範囲を吸収するフィルター、例えばガラス・フィルターまたは、好ましくは光源及び照射混合物間にフィルター溶液を配列させて達成し得る。 適当なフィルター溶液は硫酸鉄及び硫酸銅の水溶液である。

【００１１】前記の方法に用いるプレビタミンＤにはプレコレカルシフェロール及びプレエルゴカルシフェロールが包含される。

【００１２】前記の方法の好ましい具体化例においては、２４０乃至３００nm間のＵＶ−光線でプロビタミンＤ、即ち７ーデヒドロコレステロールまたはエルゴステロールの照射によって生じ且つ未反応のプロビタミンＤ
及びプレビタミンＤに加えて多量のタキステロールを含む生成物を出発物質として用いる。

【００１３】前記の方法を用いて、プレビタミンＤ及びタキステロールの多量、例えば３％より大、特に１５〜
１８％を含有する混合物から出発して、プレビタミンＤ
及びタキステロール３％より小の混合物を得ることができる。

【００１４】前記の方法は照射によりビタミンＤを製造する際のそれ自体既知の方法において行うことができる。

【００１５】溶媒として、デヒドロコレステロールからビタミンＤを光化学的に製造する際に従来溶媒として用いられている任意の溶媒を用いることができる。 かかる溶媒の例はエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及びtert−ブチルメチルエーテルである。 好ましい溶媒は水と非混和性溶媒、特にtert−ブチルメチルエーテルである。

【００１６】反応混合物中に感光剤の十分な溶解を確実にするために、感光剤、即ち式Ｉの化合物を上記の溶媒と混和する有機プロトン性溶媒（例えばメタノール）に溶解し、次にこの溶液を反応混合物に加えることが有利である。 反応中に存在する感光剤の濃度は臨界的ではないが、しかしこの濃度は照射に用いる溶液の層厚さと共に照射時間に影響を及ぼす。 後記の実施例においては、
感光剤の濃度を１cmの層厚さで最適収率が選られるように選んだ。

【００１７】Ｘが硫黄またはセレンを表わし、そしてＸ
が硫黄を表わす場合にＲ ⁵が基−ＳＯ ₃ Ｍeを表わす式Ｉ
の化合物は新規なものであり、本発明の一目的を構成するものである。 これらのものはm、m'−セレノジフェノールを式

【００１８】

【化３】

【００１９】式中、Ｒ ¹ 〜Ｒ ⁴は上記の意味を有するの化合物と反応させるか、或いはm，m'−チオジフェノールを式ＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。

【００２０】上記の反応は反応相手を一緒に、有利には酸、例えばp−トルエンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸の存在下において加熱することによって行うことができる。 反応温度は臨界的ではない；反応混合物を有利には溶融温度、例えば８０〜１４０℃に加熱する。 式Ｉの化合物をアルカリ性pＨ値で、冷却した融成物から水で抽出することができ、そして随時精製後（例えば活性炭を用いる）、酸性化によって溶液から沈殿させることができる。

【００２１】式Ｉの好ましい化合物はＲ ¹ 〜Ｒ ⁴が水素を表わし、Ｒ ⁵が基−ＣＯＯＮaまたは−ＳＯ ₃ Ｎaを表わし、そしてＸが硫黄またはセレンを表わす化合物である。

【００２２】以下の参考例及び実施例は本発明を更に詳細に説明するものである：

【００２３】

【実施例】

参考例１ （Ａ）tert−ブチルメチルエーテル４．５l中の７−デヒドロコレステロール２５５gの溶液を、棒状光源を周りに円筒状に配列した石英ガラスの環状マントル容器中にて不活性ガス（例えばアルゴンまたは窒素）下で、
１．５ＫＷの高容量低圧水銀ランプによって６０〜７０
分間照射した。 この溶液を光反応器及び同時に熱交換器としての役割を果たす外部に位置する受器を通してポンプによって循環させ、これによって温度が２１〜２２℃
に保持された。 ７−デヒドロコレカルシフェロール６
１．５％、プレビタミンＤ ₃ ２０．４％；ビタミンＤ
₃ ０．２％；タキステロール１６．８％及びルミステロール１．１％を含有する反応混合物が得られた。

【００２４】（Ｂ）メタノール０．６lに溶解したフルオレセイン二ナトリウム０．６gを前項（Ａ）に従って得られた溶液に加えた。 生じた溶液を２ＫＷ高圧水銀ランプを備えたガラス製装置中にポンプ導入した。 光源を装置の中心に置き、２つの室をもつ環状マントル容器を光源の周りに同心的に配列した。 照射混合物を、同時に熱交換器としての役割を果たし且つ１６〜１７℃の温度を有する外側室及び反応器の外側に位置する受器を通してポンプによって循環させた。 また外部冷却された次の組成：硫酸銅（ＩＩ）五水和物３２．９０g、硫酸鉄（ＩＩＩ）五水和物１．０５g、硫酸（９５〜９８％）
７．７０ml、脱イオン水９９３．４０ml、を有するフィルター溶液を光源及び照射混合物間に位置した内側室を通してポンプ導入し、このフィルター溶液は１cmの層厚さで３５０nm以下の全ての光線を吸収した。 照射中に分解した感光剤を連続的に入れ換え、これによってメタノール１１５mlに溶解したフルオレセイン二ナトリウム２．１gを５時間にわたって加えた。 ５時間照射を行った後、光静止状態（photostationary state）が達成された。 得られた混合物は次の組成をもっていた：７−デヒドロコレステロール６１．５％；プレビタミンＤ ₃ ３
４％；ビタミンＤ ₃ １％；タキステロール２．４％及びルミステロール１．１％。

【００２５】参考例２ （Ａ）次の組成を有する混合物が参考例１Ａと同様にして得られた：tert−ブチルメチルエーテル４．５l中の７−デヒドロコレステロール６２．９％；プレビタミンＤ ₃ １９．６％；ビタミンＤ ₃ ０．５％；タキステロール１６％及びルミステロール１．０％。

【００２６】（Ｂ）メタノール０．６lに溶解したo−
（６−ヒドロキシ−３−オキシ−３Ｈ−チアキサンテン−９−イル）−安息香酸二ナトリウム水和物０．６６g
を上記（Ａ）において得られた混合物に加え、生じた混合物を参考例１（Ｂ）に述べた如くして照射した。 続いて更に感光剤を加える必要がなく、またこれは以下の参考例に用いた感光剤に関しても同様であった。 ３０分間照射した後、光静止状態に達し、そして組成、７−デヒドロコレステロール６２．９％；プレビタミンＤ ₃ ３
３．１％；ビタミンＤ ₃ １．２％；タキステロール１．
８％；及びルミステロール１．０％を有する混合物が得られた。

【００２７】参考例３ （Ａ）次の組成を有する混合物が参考例１（Ａ）と同様にして得られた：tert−ブチルメチルエーテル４．５l
中の７−デヒドロコレステロール６２．０％；プレビタミンＤ ₃ １９．７％；ビタミンＤ ₃ ０．４％；タキステロール１６．９％；及びルミステロール１．０％。

【００２８】（Ｂ）メタノール１．０５lに溶解したo−
（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ベンゼンスルホン酸二ナトリウム二水和物０．７４gを前項（Ａ）において得られた混合物に加え、生じた混合物を光静止状態に達するまで（２１分間）、参考例１（Ｂ）に述べた如くして照射した。 組成、７−デヒドロコレステロール６２．０％；プレビタミンＤ ₃ ３４．２％；ビタミンＤ ₃ １．４％；タキステロール１．４％；及びルミステロール１．０％を有する混合物が得られた。

【００２９】参考例４ （Ａ）次の組成を有する混合物が参考例１（Ａ）と同様にして得られた：tert−ブチルメチルエーテル４．５l
中の７−デヒドロコレステロール６２．０％；プレビタミンＤ ₃ １９．６％；ビタミンＤ ₃ ０．５％；タキステロール１６．８％；及びルミステロール１．１％。

【００３０】（Ｂ）メタノール０．３lに溶解したo−
（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−セレノキサンテン−９−イル）−安息香酸０．７３g及びメタノール０．３lに溶解したナトリウムメチレート０．１８gを前項（Ａ）において得られた混合物に加え、生じた混合物を光静止状態に達するまで（１５分間）、参考例１
（Ｂ）に述べた如くして照射した。 組成、７−デヒドロコレステロール６２．０％；プレビタミンＤ ₃ ３３．７
％；ビタミンＤ ₃ １．４％；タキステロール１．８％；
及びルミステロール１．１％を有する混合物が得られた。

【００３１】参考例５ （Ａ）次の組成を有する混合物が参考例１（Ａ）と同様にして得られた：tert−ブチルメチルエーテル中の７−
デヒドロコレステロール６２．０％；プレビタミンＤ ₃
１９．７％；ビタミンＤ ₃ ０．３％；タキステロール１
６．９％；及びルミステロール１．１％。

【００３２】（Ｂ）メタノール０．５５lに溶解したo−
（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−セレノキサンテン−９−イル）−ベンゼンスルホン酸水和物０．７２g
及びメタノール０．５lに溶解したナトリウムメチレート０．１８gを前項（Ａ）において得られた混合物に加え、生じた混合物を光静止状態に達するまで（１３
分）、参考例１（Ｂ）に述べた如くして照射した。 組成、７−デヒドロコレステロール６２．０％；プレビタミンＤ ₃ ３３．５％；ビタミンＤ ₃ １．９％；タキステロール１．５％；及びルミステロール１．１％を有する混合物が得られた。

【００３３】実施例１ p−トルエンスルホン酸一水和物１５．７gを１４０℃に加熱し、結晶水を除去した。 m，m'−チオジフェノール１８g及び２−スルホ安息香酸無水物１８．２gを共に粉砕し、アルゴン下で且つ撹拌しながら、上記の熱無水p
−トルエンスルホン酸に加えた。 この融成物を撹拌しながら１４０℃（内部温度）及び０．１Ｔorrに２時間保持した。 冷却後、水０．３lに溶解した水酸化ナトリウム１６gを加えた。 ５０℃で１時間撹拌した後、水０．
０９及び９５〜９７％硫酸２７gの溶液を撹拌しながら滴下した。 沈殿を完了させるために、混合物を氷浴中で約５℃に冷却し、次に極めて細かい結晶性沈殿物を吸引濾別した。 フィルターケーキを吸引フィルター上で氷水にて２回洗浄し、十分に圧窄し、その後、アセトン０．
０２lと共に砕解し、そして吸引濾別した。 この方法を２回くり返し行った。 暗褐色の細かい結晶性残渣を水と共に２回砕解し、吸引濾別し、吸引フィルター上で水によってすすいだ。 黄−褐色結晶を水流ポンプによる真空下にて８０℃で２０時間乾燥した。 融点３００℃以上（分解）のo−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−
チオキサンテン−９−イル）−ベンゼンスルホン酸１８
gが得られた；メタノール中の二ナトリウム塩の吸収極大： λmax＝５２４nm（ε＝２４４３０）。

【００３４】実施例２ m，m'−セレノジフェノール５．０g及びフタル酸無水物５．８５gを８０℃に加熱した。 この融成物を撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸５mlで処理し、これによって反応容器内の温度が１２０℃に上昇し、混合物は黒色となった。 この混合物を油浴中で約９０℃（内部温度）に１時間保持し、冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム１００mlと共に６０℃で２時間撹拌し、濾過し、残渣を水１５０mlで洗浄した。 この濾液に撹拌しながら４０
分以内に２Ｎ硫酸１５０mlを滴下し、光を排除しながらこの溶液を室温で１６時間放置した。 この懸濁液を約２
５０mlに濃縮し、吸引濾過し、残渣を吸引フィルター上で水１００mlにて洗浄し、３．５％炭酸水素ナトリウム溶液２５０mlによってフィルターから除去し、室温で３
０分間撹拌し、そして濾過助剤上で濾過した。 濾液を約３００mlに濃縮し、撹拌しながら２Ｎ硫酸１１５mlで１．２５時間処理した。 その後、この溶液を約２００ml
に濃縮し、吸引濾過し、残渣をまず水で、次にヘキサンで洗浄した。 次に残渣を少量のメタノールに溶解し、この溶液を分取型薄層クロマトグラフィー（ＰＬＣ）プレート上に置いた。 ジクロロメタン／酢酸エチル（１：
１）で溶離した後、色で識別される区域をプレートからけずり落し、冷メタノールに懸濁させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、そしてこの方法をアセトンによってくり返し行った。 融点１５０℃（分解）の赤色結晶状でo−
（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−セレノキサンテン−９−イル）−安息香酸・１アセトン２．３３gが得られた。 メタノール中のアセトンを含まぬ二ナトリウム塩： λmax＝５２６nm（ε＝１８５１０）。

【００３５】実施例３ 実施例１に述べた如くしてp−トルエンスルホン酸一水和物３．５９gから１４０℃及び０．１Ｔorrで結晶水を除去した。 m，m'−セレノジフェノール５g及び２−スルホ安息香酸無水物３．４７gの混合物をp−トルエンスルホン酸の熱融成物中に導入した。 この混合物を１４０
℃（内部温度）及び０．０１〜０．０５Ｔorrに２．５
時間保持した。 冷却後、半固体の塊を５０℃で２５％アンモニア１５０mlに溶解し、約７５mlに濃縮し、撹拌しながら水２５０mlで処理し、この暗赤色の溶液を光線を排除して室温で１６時間放置した。 活性炭約１gの添加後、混合物を濾過し、濾液残渣を水２００mlですすいた。 その後、この溶液を６０℃で約４００mlに濃縮し、
撹拌しながら水３０ml中の９５〜９７％硫酸７．５mlの混合物で１．８時間にわたって滴下処理した。 生成物が極めて細かい赤−褐色の沈殿物として分離し、０．５時間後にこのものを吸引濾別し、吸引フィルター上でジエチルエーテル各４０mlで３回洗浄した。 結晶質をエタノール１５０mlに採り入れ、この溶液を真空下にて５０℃
で蒸発乾固させた。 粗製のo−（６−ヒドロキシ−３−
オキソ−３Ｈ−セレノキサンテン−９−イル）−ベンゼンスルホン酸が得られた。

【００３６】上記の粗製の生成物３．１３gを２５％アンモニア２００mlに溶解し、真空下にて５０℃で１００
mlに濃縮し、そして水５００mlで処理した。 この溶液を濾過し、濾液を約３００mlに濃縮した。 その後、水３０
ml中の９５〜９７％硫酸７．５mlを０．５時間にわたって加え、１６時間後に沈殿物をペーパーフィルター上で吸引瀘別し、水１００ml及びジエチルエーテル１００ml
で洗浄し、エタノール１５０mlに採り入れ、この懸濁液を真空下にて６０℃で完全に蒸発させた。 生成物２．７
０gが得られ、このものは薄層クロマトグラフィーによれば未だ着色した不純物を含んでいた。 この生成物を２
５％アンモニア２００mlに溶解した。 この溶液を蒸発乾固させ、塩を水６mlに溶解し、撹拌しながら２−プロパノール６０ml、次にアセトン８０mlで処理した。 結晶化を完了させるために、溶媒５０mlを蒸発によって除去し、濃縮した溶液を室温で１６時間放置した。 次に結晶を吸引瀘別し、そしてアセトンで十分に洗浄した。 この塩を水１００mlに溶解し、生成物が９５〜９７％硫酸７．５ml及び水３０mlの混合物によって１．２時間以内に沈殿した。 １時間放置した後、生成物を吸引濾別し、
ジエチルエーテルで十分に洗浄し、結晶質を水流ポンプによる真空下にて５０℃で２０時間乾燥した。 o−（６
−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−セレノキサンテン−
９−イル）−ベンゼンスルホン酸１．４０gが得られ、
このものは薄層クロマトグラフィーによれば純粋な物質であった。 メタノール中の二ナトリウム塩： λmax＝５３３nm（ε＝３５５４０）。