Dication compound selectively recognizing g-quadruple chain dna |
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| 申请号 | JP2006297701 | 申请日 | 2006-11-01 | 公开(公告)号 | JP2007153875A | 公开(公告)日 | 2007-06-21 |
| 申请人 | Georgia State Univ Research Foundation Inc; Univ Of North Carolina At Chapel Hill; ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルThe University Of North Carolina At Chapel Hill; ジョージア・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデーション・インコーポレイテッドGeorgia State University Research Foundation, Inc.; | 发明人 | TIDWELL RICHARD R; BOYKIN DAVID W; ISMAIL MOHAMED A; WILSON W DAVID; WHITE ELIZABETH W; KUMAR ARVIND; NANJUNDA RUPESH; | ||||
| 摘要 | PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a highly selective dication compound for connecting G-quadruple chain DNA. SOLUTION: Some compounds indicate groove connection against G-quadruple chain DNA and in vitro and in vivo activities against Trypanosoma brucei rhodesiense. These compounds correspond to new medicines for treating cancers, malaria, leishmaniasis and trypanosomiasis. COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT | ||||||
| 权利要求 | 四重鎖デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を結合する方法であって、四重鎖ＤＮＡを式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と接触させることを含む、前記方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４の少なくとも１つは、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 ｑは、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１記載の方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１記載の方法： ｍは、０及び１から選択され、 Ａｒ ４は、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２及びＲ ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１記載の方法： 式（Ｉ）の化合物の二量体を四重鎖ＤＮＡの溝に結合させることを含む、請求項１記載の方法。 前記四重鎖ＤＮＡが、テロメアを含む、請求項１記載の方法。 前記テロメアが、ヒトテロメア、線虫テロメア及び原虫テロメアの１つである、請求項７記載の方法。 前記原虫テロメアが、プラスモジウム種、トリパノソーマ種及びレーシュマニア種の１つである、請求項８記載の方法。 テロメア伸長を低減する方法であって、 ａ）式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供すること、及び、 ｂ）式（Ｉ）の化合物をテロメラーゼの存在下でテロメアＤＮＡと接触させることを含み、式（Ｉ）の化合物は、テロメアＤＮＡを安定化させ、四重鎖二次構造に維持するのに有効な量であり、テロメアＤＮＡに結合するテロメラーゼの能力を阻害することによって、テロメア伸長を低減する、前記方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１０記載の方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１０記載の方法： ｍは、０及び１から選択され、 Ａｒ ４は、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２及びＲ ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１０記載の方法： 細胞における増殖能力を低減する方法であって、該細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と接触させることを含む、前記方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１４記載の方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、以下の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、請求項１４記載の方法： ｍは、０及び１から選択され、 Ａｒ ４は、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２及びＲ ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 式（Ｉ）の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項１４記載の方法： 前記細胞が、哺乳類の細胞を含む、請求項１４記載の方法。 前記細胞が、人間の細胞を含む、請求項１４記載の方法。 前記細胞が、癌細胞を含む、請求項１４記載の方法。 前記癌細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、膵臓癌細胞、肺癌細胞、脳腫瘍細胞、卵巣癌細胞、子宮癌細胞、精巣癌細胞、皮膚癌細胞、白血病細胞、頭頚部癌細胞、結腸癌細胞、網膜癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞及び直腸癌細胞からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。 前記化合物が、アポトーシスを促す、請求項１４記載の方法。 癌の治療を必要とする対象の癌治療方法であって、該対象に対して有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法： ｍは、０又は１の整数であり、 Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４は、独立に、 各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ａ、Ｂ及びＤは、独立に、ＣＲ ６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｑは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ ７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｅは、独立に、ＣＲ １８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各Ｚは、独立に、ＣＲ １９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各ｙは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｔは、独立に、０〜３の整数であり、 各ｕは、独立に、０〜３の整数であり、 各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 前記対象に対して１以上の追加的な治療化合物を投与することを含む、請求項２３記載の方法。 以下の構造の化合物、又はその医薬として許容し得る塩： 少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １から選択され、Ｒ １は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともにＣ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 医薬として許容し得る担体に、下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬製剤： 少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １から選択され、Ｒ １は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともにＣ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 微生物感染症の治療を必要とする対象の微生物感染症治療方法であって、該対象に対して有効量の式（ＩＶ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、前記方法： 少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １から選択され、Ｒ １は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、 各ｑは、独立に、０〜２の整数であり、 各Ｒ ２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、 Ａｍ １及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、 各Ｒ ８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、 各Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともにＣ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 ｓは、１〜４の整数であり、Ｒ １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 前記微生物感染症が、原虫感染症である、請求項２７記載の方法。 前記原虫感染症が、トリパノソーマ種、プラスモジウム種及びレーシュマニア種からなる群から選択される種によって引き起こされる、請求項２８記載の方法。 |
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| 说明书全文 | （技術分野） 略語 δ ＝化学シフト Ａ ＝アデニン Ａｃ ＝アセチル Ａｃ ２ Ｏ ＝無水酢酸 Ｃ ＝シトシン ℃ ＝摂氏温度 ｃａｌｃｄ ＝計算された ＣＤ ＝円二色性 Ｃ ｆ ＝非結合濃度 ｃｍ ＝センチメートル ｄｅｃ ＝分解点 ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＤＮＡ ＝デオキシリボ核酸 Ｄ ２ Ｏ ＝酸化重水素 ＤＯＤＣ ＝３，３'−ジエチルオキサジカルボシアニン ＤＳＳ ＝３−（トリメチルシリル）プロパンスルホン酸ナトリウム塩 ＤＴＣ ＝ヨウ化Ｎ，Ｎ'−ジエチルチアカルボシアニン ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸 ＥＩＭＳ ＝電気スプレー電離質量分析 ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ ＝エタノール ｇ ＝グラム Ｇ ＝グアニン ｈ ＝時間 ＨＣｌ ＝塩化水素 ＨＥＰＥＳ ＝Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（２−エタンスルホン酸） （背景） テロメアＤＮＡ配列は、インビトロで四重鎖構造を形成することも証明された（非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８参照）。 テロメアは、トリパノゾーム及びヒトと同じくらい多様な生体において真核染色体の末端に位置する非コードＤＮＡの領域である。 それらの機能は、染色体の末端を腐食及び端々融合から保護するとともに、組換え時における染色体整列を支援することである。 ヒトのテロメアは、１本のプリンリッチの鎖及び１本のピリミジンリッチの鎖を有する５から１５キロベースの二本鎖領域を有する。 極３'末端において、プリンリッチの鎖は、約２００塩基長の一本鎖オーバーハングとして存在する。 テロメア配列は、生体に応じて異なる。 人間及び他の脊椎動物において、テロメアは、直列Ｔ ２ ＡＧ ３反復配列を有する。 ヒトテロメア配列は、生理学的条件下のインビトロでＧ−四重鎖構造をとることが証明された（非特許文献９及び非特許文献１０参照）。 テロメア四重鎖に結合し、さらにはその形成を促進することが可能である転写因子、ヌクレアーゼ及びヘリカーゼなどのタンパク質の発見は、特定条件下のインビボに存在することを示唆する（非特許文献１１、非特許文献１２、及び非特許文献１３参照）。 Boussin及び共同研究者によるごく最近の発見は、放射標識Ｇ−四重鎖結合リガンドが培養細胞の核に蓄積され、染色体の端末領域に優先的に結合されたことであり、Ｇ−四重鎖がインビボに存在し、薬物と接触可能であることを示唆するものである（非特許文献１４参照）。 ３'鎖は、複製中はラギング鎖であるため、細胞が分裂するたびに、ＤＮＡポリメラーゼは、染色体の３'鎖の最末端を複製する。 この「末端複製問題」は、細胞倍加当たり約３０〜２００塩基のテロメアの縮小をもたらす。 ６０〜７０回の細胞複製の後に、テロメアは臨界長に達し、細胞は、アポトーシス、及び究極的には細胞死をもたらす老化と呼ばれる非分裂状態になる（非特許文献１５参照）。 しかし、癌細胞の８５〜９０％において、逆転写酵素テロメラーゼが活性化される（非特許文献１６参照）。 その酵素は、また、トリパノゾーム及びレーシュマニアなどの真核性寄生虫において活性である。 この酵素は、たいていの体細胞において不活性であり、癌及び寄生虫病に対する潜在的に極めて特異的な目標を提供する。 ヒトにおいて、テロメアは、Ｔ ２ ＡＧ ３反復配列をテロメア末端に加え、細胞分裂時にテロメア縮小のバランスをとる。 結果は、テロメア長が維持され、癌細胞の不死に寄与する。 テロメラーゼは、１１塩基のＲＮＡ鋳型と、逆転写酵素活性を有するヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）触媒サブユニットとを含む。 テロメラーゼ阻害は、抗癌方法として最近関心がもたれている。 テロメラーゼ阻害の目標としては、逆転写酵素阻害剤及び支配的陰性ｈＴＥＲＴ構造体が目標とするｈＴＥＲＴ触媒サブユニットが挙げられる（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１及び非特許文献２２参照）。 ＲＮＡ鋳型は、また、アンチセンスオリゴヌクレオチド（非特許文献２３及び非特許文献２４参照）並びにハンマーヘッドリボザイム（非特許文献２５及び非特許文献２６参照）を使用して標的化された。 テロメラーゼ活性を妨害する他の方法は、実際のテロメラーゼ酵素ではなく、テロメアと相互作用することである。 テロメラーゼは、テロメアプライマが一本鎖であることを必要とする。 Ｇ−四重鎖などのより高次の構造が形成されると、テロメアプライマへのテロメラーゼＲＮＡ鋳型のハイブリダイゼーションが防止されるため、テロメラーゼ活性が阻害される（非特許文献２７参照）。 小分子と結合する等によるテロメアの四重鎖構造の安定化は、テロメラーゼ活性を阻害することが証明された。 したがって、テロメアのＧ−四重鎖構造に選択的に結合し、それを安定化させることが可能である小分子の開発は、抗癌薬設計における現在の関心対象分野である。 真核性寄生虫において、テロメア及びテロメラーゼは、上述の機能のすべてに対して、また追加的な遺伝子制御機構に対して不可欠である。 例えば、酵素テロメラーゼは、プラスモジウム属、トリパノソーマ属及びレーシュマニア属などの病原単細胞原生寄生虫に見られる（非特許文献２８及び非特許文献２９参照）。 これらの生体のテロメアは、ヒトテロメアと同じＴ ２ ＡＧ ３反復配列の配列を有する。 これらの原虫は、非常に高速の細胞分裂を生じるが、テロメア縮小は、テロメラーゼによって補償されるため、これらの細胞は、癌細胞とほぼ同様に、無限回の細胞分裂を生じ得る。 原虫病原菌は、マラリア及びアフリカ睡眠症のような疾患を引き起こし、毎年何百万件もの死亡の原因になっている。 いくつかの抗原虫治療には、薬物抵抗、及び宿主に対する激しい毒性のような問題がある。 テロメアの四重鎖構造の安定化によるテロメラーゼ阻害は、細胞毒性及び薬物抵抗を低減しながらこれらの原虫の増殖を抑制できる薬剤の設計のための魅力的で選択的な目標を提供する。 四重鎖ＤＮＡに結合することが証明されている化合物の多くは、四重鎖の一端又は両端のＧ−四分体に外部末端スタッキングを介して結合される平面状芳香族化合物である。 アントラキノン、カチオン性ポルフィリン、アクリジン、ペリレン、大環状分子及び関連分子を含むこれらの化合物は、Ｇ−四分体の平面に類似した大きな芳香族平面状発色団を有する（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２、非特許文献３３及び非特許文献３４参照）。 これらの分子は、静電気、ファンデルワールス及び軌道重複相互作用を通じて非共有結合し、一般的にはループ塩基とも相互作用する。 基本的には、知られているすべての四重鎖ＤＮＡバインダは、原型ＤＮＡ二重鎖介在物に基づいているか、又はそれらから誘導されるため、多くの四重鎖ＤＮＡバインダは、二重鎖構造に比べて四重鎖に対して選択性を示すことはほとんどない。 これらの種類の分子は、多くの部位に対して非選択的結合を示し、悪心、嘔吐、脱毛並びに心臓及び腎臓障害などの化学療法に広く付随する細胞毒性副作用をもたらす。 したがって、当該技術分野では、高い親和性及び二重鎖ＤＮＡに比べて選択性を有しながら、新規の結合様式を介して四重鎖ＤＮＡに結合することにより、テロメラーゼ阻害を強化し、副作用をより少なくしながら、癌及び微生物（例えば原虫）感染症を治療するための療法を向上させることが可能である新しい化合物群が必要とされる。 Guo, Q.らの論文、Biochemistry, 31, 2451-2455 (1992) Han, H.らの論文、J. Am. Chem. Soc., 123, 8902-8913 (2001) Mergny, J.-L.らの論文、Anti-Cancer Drug Design, 14, 327-339 (1999) Randazzo, A.らの論文、Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 21, 535-545 (2002) Chen, Q.らの論文、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 2635-2639 (1996) Cheng, J.-Y.らの論文、J. Phys. Chem., 102, 5542-5546 (1998) Chiang, C.-C.らの論文、Proceedings of the National Science Council ROC(A), 23, 679-694 (1999) David, WMらの論文、Anal. Chem., 74, 2029-2033 (2002) kerwin, SMらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 2411-2414 (2001) Cocco, MJらの論文、Nuc. Acids Res., 31, 2944-2951 (2003) Das, BP及びBoykin, DWの論文、J. Med. Chem., 20, 531-536 (1977) Czarny, A.らの論文、J. Heterocycl. Chem., 33, 1393-1397 (1996) Hopkins, KTらの論文、J. Med. Chem., 41, 3872-3878 (1998) Lansiaux, A.らの論文、J. Med. Chem., 45, 1994-2002 (2002) Bilik, P.らの論文、CHEMBIOCHEM, 2, 559-569 (2001) McFarland, JW及びHL Howes, Jrの論文、J. Med. Chem., 15, 365-368 (1972) Lacy, ERらの論文、J. Amer. Chem. Soc., 124, 2153-2163 (2002) Mazur, S.らの論文、J. Mol. 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１ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４は、
１からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
１８及びＮからなる群から選択され、Ｒ １８は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
１９及びＮからなる群から選択され、Ｒ １９は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシル及び置換アリールからなる群から選択され、
２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５及びＲ １７は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
１及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つのＡｒ基は、
１からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール及びアラルキルオキシルからなる群から選択される。 いくつかの実施態様において、Ａｒ ２及びＡｒ ３は、それぞれ五員環であり、式（Ｉ）の化合物は、下記式を有する。
１及びＡｒ ４は、 からなる群から選択され、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともにＣ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 いくつかの実施態様において、Ａｒ ２及びＡｒ ３は、それぞれ五員環であり、Ａｒ １は六員芳香族環であり、Ａｒ ４は、存在する場合は、五員又は六員環であり、式（Ｉ）の化合物は下記式を有する。
４は、
１からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
７からなる群から選択され、Ｒ ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
２及びＲ ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
１及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともにＣ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、 １３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される）。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有する。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物の２つの分子は、四重鎖ＤＮＡの溝で結合する。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、テロメア伸長を低減するための方法であって、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を提供することと、その化合物をテロメラーゼの存在下でテロメアＤＮＡと接触させることとを含み、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物が、テロメアＤＮＡを安定化させ、四重鎖形態に維持するのに有効な量であり、テロメアＤＮＡに結合するテロメラーゼの能力を低下させることにより、テロメア伸長を低減する方法を提供する。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、細胞を、有効量の式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物と接触させることによって細胞における増殖能力を低減する方法を提供する。 いくつかの実施態様において、該細胞は癌細胞である。 したがって、いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、有効量の式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することによって、癌の治療を必要とする対象の癌治療方法を提供する。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、上述した式（Ｉ）の新規化合物（ｍ＝０であり、Ａｒ １ 、Ａｒ ２及びＡｒ ３は五員環である）を提供し、その化合物は、下記構造を有する。 （式中、少なくとも１つのＸが、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １から選択され、Ｒ １は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともにＣ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３は、Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（ＩＶ）の化合物を含む医薬製剤を提供する。 よって、本明細書に開示される主題の目的は、四重鎖ＤＮＡを式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物と接触させることによって、四重鎖ＤＮＡを結合する方法を提供することである。 本明細書に開示される主題の他の目的は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物をテロメラーゼの存在下でテロメアＤＮＡと接触させることによってテロメア伸長を低減する方法であって、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、テロメアＤＮＡに結合するテロメラーゼの能力を低下させるように、テロメアＤＮＡを四重鎖二次構造に安定化し、維持する方法を提供することである。 本明細書に開示される主題の他の目的は、細胞における増殖能力を低下させる方法を提供することである。 本明細書に開示される主題の他の目的は、式（ＩＶ）の新規の化合物を提供することである。 （詳細な説明） 特に指定のない限り、すべての科学技術用語は、本明細書に開示される主題が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。 本明細書において言及されているすべての出版物、特許出願、特許及び他の参考文献は、そのすべてにおいて引用により組み込まれている。 （Ｉ．定義） 「結合（binding）」又は「結合する（bind）」という用語は、１以上の分子と他の分子との非共有結合を意味する。 結合に関与する分子は、有機合成によって生成された小分子、ＤＮＡ又はＲＮＡ分子の部分、タンパク質又はそれらの組合せであり得る。 したがって、「結合」は、ハイブリダイゼーション又はより一般的な水素結合、及び／又はイオン結合などの他の非共有相互作用、疎水的相互作用、ファンデルワールス力又はロンドン分散力に基づく相互作用、並びに双極子−双極子相互作用を含み得る。 本明細書に用いられている「癌」という用語は、無制御細胞分裂、及び転位する、又はさらなる部位において新たな成長を確立する細胞の能力によって引き起こされる疾患を意味する。 「悪性腫瘍」、「悪性疾患」、「新生物」、「腫瘍」及びその変形という用語は、癌性細胞又は癌性細胞群を意味する。 本明細書に用いられるように、「二量体」という用語は、化合物の２つの分子を意味する。 それらの２つの分子は、直接、又は炭化水素鎖などの結合基を通じて共有結合され得る。 炭化水素鎖は、さらに置換されるか、又はその骨格に沿って１以上のヘテロ原子を含むことが可能である。 或いは、二量体の２つの分子は、共有結合されていない。 特に、「二量体」という用語は、本明細書において、ともにＤＮＡ配列などの第３の分子に非共有結合される２つの分子を表すのに用いられる。 本明細書に用いられるように、「Ｇ−四重鎖」及び「四重鎖」という用語は、区別なく用いることが可能であり、３つ以上のグアニン四分体を形成する４つのグアニンリッチの配列を含むポリヌクレオチド二次構造を意味する。 ４つのグアニンリッチの配列は、すべて単一ポリヌクレオチド分子の部分であり得る。 或いは、４つのグアニンリッチの配列は、２つ、３つ又は４つのポリヌクレオチド分子の部分であり得る。 本明細書に用いられるように、「テロメアＤＮＡ」という用語は、染色体の末端のＤＮＡ配列を意味する。 そのような配列は、一般には多くのグアニンを含む。 人間及び他の脊椎動物において、テロメアＤＮＡ配列は、多くのｄ［Ｔ ２ ＡＧ ３ ］反復配列を含む。 細胞分裂中に、すべてのテロメア配列が複製されるわけではなく、テロメア配列はより短くなる。 多くの細胞分裂後に、テロメアＤＮＡ配列は、細胞が生存できなくなるほど短くなり、アポトーシスが引き起こされる。 本明細書に用いられる「テロメア伸長の低減」という表現は、テロメアの末端に対するヌクレオチドの添加を少なくするか、又は停止することを意味する。 例えば、テロメア伸長の低減とは、人間又は他の脊椎動物におけるテロメアＤＮＡの末端に対するｄ［Ｔ ２ ＡＧ ３ ］反復配列の添加によるテロメラーゼ酵素の能力を停止又は低下させることを意味することが可能である。 本明細書に用いられるように、「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル及びアレニル基を含む、Ｃ １ 〜Ｃ ２０の線状（すなわち「直鎖状」）、分枝状又は環状の飽和又は少なくとも部分的、及び場合によっては全面的に不飽和の（すなわちアルケニル及びアルキニル）炭化水素鎖を意味する。 「分枝状」とは、メチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合したアルキル基を意味する。 「低級アルキル」とは、１から約８の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７又は８の炭素原子を有するアルキル基（すなわちＣ １ 〜Ｃ ８のアルキル）を意味する。 「高級アルキル」とは、約１０から約２０の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 特定の実施態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ １ 〜Ｃ ８の直鎖アルキルを意味する。 他の実施態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ １ 〜Ｃ ８の分枝鎖アルキルを意味する。 アルキル基は、同一又は異なり得る１以上のアルキル置換基で任意に置換され得る（「置換アルキル」であり得る）。 「アルキル置換基」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルを含むが、それらに限定されない。 アルキル鎖とともに、１以上の酸素、硫黄、或いは置換又は無置換の窒素原子を任意に挿入することが可能であり、その窒素置換基は水素原子、低級アルキル（本明細書において「アルキルアミノアルキル」とも称する）又はアリールである。 したがって、本明細書に用いられているように、「置換アルキル」という用語は、アルキル基の１以上の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート及びメルカプトを含む他の原子又は官能基で置き換えられている、本明細書に定められたアルキル基を含む。 「アリール」という用語は、本明細書において、単一の芳香族環、或いは互いに融合した、共有結合した、又はメチレン若しくはエチレン成分を含むが、それらに限定されない共通の基に結合した複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を意味するように用いられる。 該共通の結合基は、ベンゾフェノンにおけるカルボニル、ジフェニルエーテルにおける酸素、ジフェニルアミンにおける窒素とすることも可能である。 「アリール」という用語は、具体的には、複素環式芳香族化合物を包括する。 芳香族環は、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン及びベンゾフェノン等を含むことが可能である。 特定の実施態様において、「アリール」という用語は、約５から約１０の炭素原子、例えば５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を含み、５又は６員環炭化水素及び複素環式芳香族環を含む環状芳香族を意味する。 アリール基を、場合によっては、同一又は異なり得る１以上のアリール置換基で置換すること（「置換アリール」とすること）が可能であり、「アリール置換基」は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン及び−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ'及びＲ''は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール及びアラルキルであり得る）を含む。 したがって、本明細書に用いられているように、「置換アリール」という用語は、アリール基の１以上の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェート及びメルカプトを含む他の原子又は官能基で置き換えられている、本明細書に定められたアリール基を含む。 環状構造における結合を表す点線は、その結合が、環内に存在することもしないことも可能であることを示している。 すなわち、環状構造における結合を表す点線は、環構造が、飽和環構造、部分飽和環構造及び不飽和環構造からなる群から選択されることを示している。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題によって示される化合物は、結合基を含む。 本明細書に用いられているように、「結合基」という用語は、２つ以上の他の化学成分、特にアリール基に結合して、安定構造を形成するフラニル、フェニレン、チエニル及びピロール基等の化学成分を含む。 「アルキレン」とは、１から約２０炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の二価の脂環式炭化水素基を意味する。 アルキレン基は直鎖、分枝又は環状であり得る。 アルキレン基は、場合によっては、不飽和で、かつ／又は１以上の「アルキル置換基」で置換され得る。 場合によっては、アルキレン基とともに、１以上の酸素、硫黄或いは置換又は無置換の窒素原子（本明細書において「アルキルアミノアルキル」とも称する）を挿入することが可能であり、その窒素置換基は先述したアルキルである。 例示的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ ２ −）、エチレン（−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −）、プロピレン（−（ＣＨ ２ ） ３ −）、シクロへキシレン（−Ｃ ６ Ｈ １０ −）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ２ −、−（ＣＨ ２ ） ｑ −Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ ２ ） ｒ （式中、ｑ及びｒの各々は、独立に、０から約２０の整数、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、Ｒは、水素原子又は低級アルキルである）、メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ ２ −Ｏ−）、及びエチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−）が挙げられる。 アルキレン基は、約２〜約３の炭素原子を有することが可能で、さらに６〜２０の炭素を有することが可能である。 本明細書に用いられているように、「アシル」という用語は、カルボキシル基の−ＯＨが他の置換基で置換された有機カルボン酸基（すなわち、Ｒが、本明細書に定められるアルキル又はアリール基であるＲＣＯ−で表される）を意味する。 そのように、「アシル」という用語は、具体的には、アセチルフランのようなアリールアシル基及びフェナシル基を含む。 アシル基の具体例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。 「環状」及び「シクロアルキル」とは、約３〜約１０、例えば３、４、５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を有する非芳香族の単又は多環式環系を意味する。 シクロアルキル基は、任意に部分的に不飽和であり得る。 また、シクロアルキル基は、任意に本明細書に定められているアルキル置換基、オキソ、及び／又はアルキレンで置換され得る。 環状アルキル鎖とともに、１以上の酸素、硫黄、或いは置換又は無置換の窒素原子を任意に挿入することが可能であり、その窒素置換基は、水素原子、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールであり、複素環基が与えられる。 代表的な単環シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。 多環式シクロアルキル環としては、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン及びノルアダマンチルが挙げられる。 「アルコキシル」とは、アルキル−Ｏ基（式中、アルキルは先述の通りである）を意味する。 本明細書に用いられている「アルコキシル」という用語は、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル及びペントキシルを意味することが可能である。 「オキシアルキル」という用語は、「アルコキシル」と互換的に使用することが可能である。 「アリールオキシル」とは、アリール−Ｏ基（式中、アリール基は、置換アリールを含めて、先述の通りである）を意味する。 本明細書に用いられる「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシル又はヘキシルオキシル、及びアルキル、置換アルキル、ハロ、又はアルコキシル置換フェニルオキシル若しくはヘキシルオキシルを意味することが可能である。 「アラルキル」とは、アリール−アルキル基（式中、アリール及びアルキルは先述の通りであり、置換アリール及び置換アルキルを含む）を意味する。 例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル及びナフチルエチルが挙げられる。 「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ'基（式中、Ｒ及びＲ'の各々は、独立に、先述したアルキル基及び／又は置換アルキル基である）を意味する。 例示的なアルキルアミノ基としては、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。 「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。 例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシ−及びナフトキシ−カルボニルが挙げられる。 「アルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基（式中、Ｒ及びＲ'の一方が水素であり、Ｒ及びＲ'の他方が、先述したアルキル及び／又は置換アルキルである）を意味する。 「アシルオキシル」とは、アシル−Ｏ−基（式中、アシルは先述した通りである）を意味する。 「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−基を意味する。 「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。 「独立に選択される」という用語が用いられるときは、言及されている置換基（例えばＲ １及びＲ ２のようなＲ基又はＸ及びＹ基）は、同一又は異なり得る。 例えば、Ｒ １及びＲ ２がともに置換アルキル、又はＲ １が水素原子で、Ｒ ２が置換アルキル等であり得る。 「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトンを受容することも供与することもできない溶媒分子を意味する。 典型的な非プロトン性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ブタノン、ブチロニトリル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びトルエンが挙げられるが、それらに限定されない。 特定の非プロトン性溶媒は、極性溶媒である。 極性非プロトン性溶媒の例としては、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、それらに限定されない。 特定の非プロトン性溶媒は、非極性溶媒である。 非極性の非プロトン性溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ヘキサンのような脂環式炭化水素、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素、並びに四塩化炭素のような対称ハロゲン化炭化水素が挙げられるが、それらに限定されない。 「極性溶媒」とは、酸素原子又は窒素原子のような陰性原子に結合する水素原子を含む溶媒分子を意味する。 典型的なプロトン性溶媒としては、酢酸のようなカルボン酸、メタノール及びエタノールのようなアルコール、アミン、アミド並びに水が挙げられるが、それらに限定されない。 （ＩＩ．一般的考察） 上述したように、正常な哺乳類体細胞は、活性テロメラーゼを含まない。 そのような細胞が分裂するときは、テロメア配列のすべてが複製されるわけではない。 細胞分裂の進行は、１回当たり５０から２００のヌクレオチドだけテロメラーゼの縮小をもたらす。 テロメラーゼの縮小がある長さを超えると、細胞は分裂しなくなり、アポトーシスが引き起こされる。 ほぼすべての腫瘍細胞が、テロメラーゼにより一定の長さに維持されるテロメアを縮小させた。 したがって、テロメラーゼ活性は、無制御細胞増殖及び腫瘍細胞の不死に関連する。 （ＩＩ．Ｂ．Ｇ−四重鎖） 一本鎖グアニンリッチの配列は、折り重なって、ＴＴ−ＴＴ堆積相互作用、並びに四分体の間又は四分体内に位置するカチオンとの配位によりさらに安定化される３つの堆積四分体を含む様々な二次構造になる。 分子内Ｇ−四重鎖のすべての４つの鎖は、同じ方向に配列されて、平行な四重鎖を形成することが可能である。 或いは、鎖は、方向を交互させて、逆平行四重鎖を形成することが可能である。 テロメアＤＮＡについて報告された異なる四重鎖二重構造のいくつかを図１に示す。 Ｎａ ＋の存在下におけるヒトテロメアＤＮＡ配列については、逆平行籠型四重鎖構造が報告されている（非特許文献１０参照）。 Ｋ ＋の存在下では、ヒトテロメアＤＮＡについてプロペラ型平行構造が報告されている（非特許文献３５参照）。 テトラヒメナ繊毛原虫テロメアＤＮＡ配列のＮＭＲ試験から、混合型四重鎖構造が報告されている（非特許文献６参照）。 テトラヒメナ配列は、ヒト配列のｄ［Ｔ ２ ＡＧ ３ ］反復配列の代わりにｄ［Ｔ ２ Ｇ ４ ］反復配列を含む。 ２つ以上の個別のＧ−リッチＤＮＡ鎖から分子間四重鎖を形成することも可能である。 グリコシド結合が逆であるたいていのＤＮＡの場合と異なり、Ｇ−四重鎖四分体におけるグアニンは、逆又は同であり得る。 特に、同じ四分体内の隣り合うグアニンが平行鎖上にある場合は、それらは、それぞれ同じグリコシドねじれ角を有する。 隣り合うグアニンが逆平行鎖上にある場合は、それらは逆のグリコシドねじれ角を有する。 ２つのグリコシドねじれ角を示す構造を以下のスキーム２に示す。 鎖方向とグリコシド結合角度の異なる組合せにより、様々な溝サイズが可能になる。 ２つの例を図２Ａ及び図２Ｂに示す（非特許文献３６参照）。 図２Ａは、二対の平行鎖を有する四重鎖の溝を示す図である。 平行位置の間の２つの溝は、中間サイズであるが、逆平行位置の間の溝は、狭い、又は広い。 図２Ｂは、４つのＤＮＡ鎖が方向を交互する四重鎖を示す図である。 完全逆平行四重鎖の溝は狭い、又は広い。 （ＩＩ．Ｃ Ｇ−四重鎖／小分子相互作用） 臭化エチジウムを四分体の間にインターカレートすることが提案された。 しかし、この主張を支える構造的証拠が欠如している（非特許文献３９参照）。 概して、Ｇ−四重鎖インターカレーションは、エネルギーコストが高いために、実行可能な結合様式であるとは見なされない（非特許文献４０参照）。 さらに、四重鎖結合抗癌治療の開発に関して、インターカレーションは、二重鎖ＤＮＡインターカレーションとの類似性により、あまり望ましくない結合様式である。 四重鎖溝結合は、二重鎖ＤＮＡと四重鎖ＤＮＡとの構造的差異を活用する魅力的な代替的手法を提供し、従来の平面末端堆積分子に比べて認識の選択性の向上を可能になる。 溝寸法は、四重鎖の種類に応じて著しく変わるため、溝結合は、特定の四重鎖構造に対する選択性の向上を得るための機会をも提供する。 Ｇ−四分体の幾何学的形状は、グリコシド（同／逆）構造又は四重鎖の鎖方位に大きく影響されない（非特許文献４１参照）。 しかし、溝寸法は、これらの要因に強く依存するため、大きさ、静電位、水素結合特性、立体効果及び水和が異なる広範な溝幾何学形状が可能になる（非特許文献４２及び非特許文献３６参照）。 溝構造の変化は、高度の選択性を伴う特定の四重鎖配列のターゲティングを可能にする。 非ヒトＧ−リッチＤＮＡ配列から形成されたＤＮＡ四重鎖に対するカルボシアニン染料化合物の溝結合が提案された。 Chenらは、カルボシアニン染料３，３'−ジエチルオキサジカルボシアニン（ＤＯＤＣ）と二本鎖ヘアピンＧ−四重鎖との相互作用を調べた（非特許文献４３参照）。 分光分析データは、この分子は、１以上の四重鎖溝で結合することを示唆している。 Chang及び共同研究者によるサテライトホール分光分析研究は、四重鎖を有するこの特定のリガンドに対する溝結合モデルを支持している（非特許文献４４及び非特許文献４５参照）。 Davidらは、電気スプレー質量分析法を用いて、カルボシアニン染料Ｎ、Ｎ'-ジエチルチアカルボシアニンヨウ化物（DTC）と、［ｄ（Ｔ ２ Ｇ ５ Ｔ）］配列によって形成された四重鎖との相互作用を調べた（非特許文献４６参照）。 イオン化に際しての断片化パターンは、この分子は、この四重鎖の溝にも結合することを示唆している。 Kerwin及び共同研究者は、ＤＴＣは、三重鎖ＤＮＡに対して、［ｄ（Ｔ ２ ＡＧ ３ ）］配列の四重鎖に選択的に結合し、ヒトテロメラーゼを阻害することを既に記載している（非特許文献４７参照）。 さらに、Randazzoらは、ジスタミシンと四本鎖分子間四重鎖との相互作用を調べた（非特許文献４２参照）。 ＮＭＲ結果は、ジスタミシンは、二量体として１つの四重鎖溝で結合するが、より高い濃度で２つの溝で結合することが可能であることを示唆している。 しかし、ジスタミシンは、四重鎖ＤＮＡに対してよりも二重鎖ＤＮＡに対してより高い親和性を有するようである。 さらに、Maizels及び共同研究者によるＮＭＲ試験は、ＮＭＲにより、ジスタミシンは、末端堆積機構を介して、ヒトテロメア配列から形成された１つを含むいくつかの四本鎖分子間四重鎖に結合することを証明した（非特許文献４８参照）。 ＤＯＤＣ、ＤＴＣ及びジスタミシンＡの構造を以下のスキーム４に示す。 （ＩＩＩ．ジカチオンポリアリール四重鎖結合化合物）
１ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３及びＡｒ ４は、独立に、 からなる群から選択され、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 上記式（Ｉ）の化合物において、まだ他の指定置換基で置換されていない任意の使用可能炭素に対する直接的な結合を通じて、Ａｍ １及びＡｍ ２をＡｒ １ 、Ａｒ ３又はＡｒ ４に結合させることが可能である。 同様に、任意の利用可能な炭素への直接的な結合を通じて、各Ａｒ基を任意の他のＡｒ基に結合させることが可能である。
１からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール、及びアラルキルオキシルからなる群から選択される。 いくつかの実施態様において、Ａｒ ２及びＡｒ ３は、それぞれ五員環であり、式（Ｉ）の化合物は、下記式を有する。
１及びＡｒ ４は、 からなる群から選択され、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 いくつかの実施態様において、Ａｒ ２及びＡｒ ３は、それぞれ五員環であり、Ａｒ １は六員芳香族環であり、Ａｒ ４は、存在する場合は、五員又は六員環であり、式（Ｉ）の化合物は下記式を有する。
４は、
１からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
６及びＮからなる群から選択され、Ｒ ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、及び置換アリールからなる群から選択され、
２及びＲ ３は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
１及びＡｍ ２は、それぞれ独立に、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 いくつかの実施態様において、ｍは０であり、Ａｒ １ 、Ａｒ ２及びＡｒ ３は、それぞれ五員環であり、式（Ｉ）の化合物は、下記式を有する新規の化合物である。 （式中、但し、少なくとも１つのＸはＳｅ、Ｔｅ及びＮＲ １から選択され、Ｒ １は、アリール及び置換アリールから選択されるという条件で、各Ｘは、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ及びＮＲ １からなる群から選択され、Ｒ １は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択され、
８は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アシルオキシル及びアルコキシルからなる群から選択され、
９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１及びＲ １２は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、Ｃ ２ 〜Ｃ １０アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ヒドロキシアルキル、又はＣ ２ 〜Ｃ １０アルキレンを表し、或いは Ｒ ８及びＲ ９又はＲ ８及びＲ １２は、ともに、
１３はＨ、又は−ＣＯＮＨＲ １４ ＮＲ １５ Ｒ １６であり、Ｒ １４はアルキルであり、Ｒ １５及びＲ １６は、それぞれ独立に、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。 ）。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有する。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、二本鎖又は三本鎖ＤＮＡに結合するより高い親和性で四重鎖ＤＮＡに結合する。 二重鎖又は三重鎖ＤＮＡに対する四重鎖ＤＮＡへの選択的結合は、正常（すなわち非癌性）細胞に対する化合物の毒性を低減すると考えられる。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、テロメアＤＮＡによって形成された分子内Ｇ−四重鎖に選択的に結合する。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、ｄ［Ｔ ２ ＡＧ ３ ］反復配列を含むＤＮＡによって形成されたＧ−四重鎖に選択的に結合する。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、ヒトテロメアＤＮＡ配列によって形成された四重鎖に選択的に結合する。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、線虫又は原虫テロメアＤＮＡ配列に選択的に結合する。 さらに、いくつかの実施態様において、原虫テロメアＤＮＡ配列は、トリパノソーマ属、プラスモジウム属及びレーシュマニア属からの配列である。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、四重鎖テロメア構造に選択的に結合して、テロメラーゼ酵素が、テロメアＤＮＡに結合し、かつ／又はテロメアＤＮＡへのポリヌクレオチドの添加を触媒することができないように四重鎖形態を安定化させる。 したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物を使用して、テロメア伸長を低減又は防止することが可能である。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物を使用して細胞のアポトーシスを促進することができる。 したがって、いくつかの実施態様において、細胞増殖を低減する方法に式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物を使用することが可能である。 さらに、以下に記載されるＣＤスペクトル調査における楕円率は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物が、Ｇ−四重鎖ＤＮＡの溝で結合し得ることを示すものである。 したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、四重鎖構造の溝でＧ−四重鎖に結合する。 本明細書に記載されている化合物のＣＤスペクトルのエキシトン分解は、化合物が二量体として四重鎖に結合し得ることをさらに示す。 したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物の２つの分子は、二量体として四重鎖ＤＮＡの溝で結合する。 いくつかの実施態様において、二量体は、偏移二量体である。 そのような偏移二量体をＪ−集合体と呼ぶことも可能である。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物の二量体は、Ｇ−四重鎖の２つ以上の溝で結合する。 （ＩＩＩ．Ｂ．プロドラッグ） （ＩＩＩ．Ｃ．医薬として許容し得る塩） （ＩＶ．医薬製剤） その使用が本明細書に記載されている実施態様の範囲内にある任意の特定活性化合物の治療有効投与量は、化合物及び患者に応じていくらか変動し、患者の状態及び投与ルートに依存することになる。 一般的な提案として、塩が採用される場合を含めて、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて計算すると、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効果を有することになる。 より多量になると毒性の懸念があるため、静脈投与量は、塩が採用される場合を含めて、すべての重量を活性塩基の重量に基づいて計算すると、約１０ｍｇ／ｋｇ以下というより低い量に限定され得る。 経口投与については、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を採用することが可能である。 筋肉注射については、典型的には、約０．５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの投与量を採用することが可能である。 静脈又は経口投与についての化合物は、好ましい投与量は、１μｍｏｌ／ｋｇから５０μｍｏｌ／ｋｇで、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇ及び３３μｍｏｌ／ｋｇである。 治療の継続期間は、通常は２から３週間の期間、又は状態が実質的に抑制されるまでの期間にわたって一日に一度である。 より低頻度で与えられるより定量の投与を予防的に用いて、感染症の再発を防止、又はその頻度を低下させることが可能である。 本明細書に開示されている方法によれば、本明細書に記載されている薬学活性化合物を固体又は液体として経口投与することが可能であり、溶液、懸濁物又はエマルジョンとして筋肉又は静脈投与することが可能である。 或いは、化合物又は塩をリポソーム懸濁物として吸入、静脈又は筋肉投与することが可能である。 活性化合物又は塩は、吸入を通じて投与される場合は、粒径が約０．５から約５ミクロン、好ましくは約１から約２ミクロンの複数の固体粒子又は液滴の形をとるものとする。 静脈又は筋肉注射に好適な医薬製剤は、本明細書に提示されるさらなる実施態様である。 医薬製剤は、任意の医薬として許容し得る担体において、本明細書に記載されている式（Ｉ）から（ＶＩ）の化合物、本明細書に記載されているプロドラッグ、又はその医薬として許容し得る塩を含む。 溶媒が望まれる場合は、水溶性化合物又は塩に対して、水が好適な担体である。 水溶性化合物又は塩に対しては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの混合物のような有機媒体が好適であり得る。 後者の場合は、有機媒体は、実質的な量の水を含有し得る。 次いで、両者の場合における溶液を、当業者に知られている好適な方法、典型的には０．２２ミクロンフィルタによる濾過によって滅菌することが可能である。 滅菌に続いて、溶液を脱パイロジェンガラスバイアルのような適切な容器に分配することが可能である。 分配は、好ましくは無菌の方法で行われる。 次いで、滅菌した栓をバイアルに配置することが可能であり、要望に応じて、バイアルの内容物を凍結乾燥することが可能である。 式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、それらの塩又はプロドラッグに加えて、医薬製剤は、ｐＨ調整添加剤のような他の添加剤を含有することが可能である。 特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸のような酸、塩基、或いは乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウムのような緩衝剤が挙げられる。 さらに、製剤は、抗微生物性防腐剤を含有することが可能である。 有用な抗微生物性防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。 抗微生物性防腐剤は、典型的には、複数投与用途に向けて設計されたバイアルに仕込まれるときに採用される。 本明細書に記載されている医薬製剤を、当該技術分野でよく知られている技術を用いて凍結乾燥することが可能である。 本明細書に記載されている主題のさらに他の実施態様において、密封容器での単一投与形態の、化合物（Ｉ）から（ＩＶ）又はその塩の化合物を含む注射可能で安定した無菌製剤が提供される。 その化合物又は塩は、好適な医薬として許容し得る担体で再構成されて、対象へのその注射に好適な液体製剤を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。 単一投与形態は、典型的には、約１０ｍｇから約１０グラムの化合物塩を含む。 化合物又は塩が実質的に水不溶性であるときは、生理学的に許容可能な十分な量の乳化剤を、水性担体において化合物又は塩を乳化するのに十分量採用することが可能である。 １つの当該有用な乳化剤は、ホスファチジルコリンである。 水性塩基エマルジョンのような本明細書に開示されている水不溶性化合物、又はその塩から他の医薬製剤を調製することが可能である。 そのような場合、製剤は、所望の量の化合物又はその塩を乳化するための十分量の医薬として許容し得る乳化剤を含有することになる。 特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。 本明細書に提示されるさらなる実施態様は、本明細書に開示されている活性化合物のリポソーム製剤を含む。 リポソーム懸濁物を形成するための技術は、当該技術分野でよく知られている。 化合物が水溶性塩である場合は、従来のリポソーム技術を用いて、それを脂質ベシクルに取り込むことが可能である。 そのような場合は、活性化合物が水溶性であるために、活性化合物は、リポソームの親水性の中心又はコア内に実質的に取り込まれることになる。 採用する脂質層は、任意の従来の組成とすることができ、コレステロールを含むこともできるし、コレステロールを含んでいなくてもよい。 対象となる活性化合物が水溶性である場合は、ここでも従来のリポソーム形成技術を採用し、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に塩を実質的に取り込むことが可能である。 いずれの場合も、標準的な音波処理及び均質化技術を用いることにより、生成されるリポソームのサイズを小さくすることが可能である。 吸入によりエアロゾルとしての投与に好適である医薬製剤も提供される。 これらの製剤は、本明細書に記載されている所望の化合物若しくはその塩の溶液又は懸濁物、或いはその化合物又は塩の複数の固体粒子を含む。 所望の製剤を小さいチャンバに仕込んで、噴霧化することが可能である。 圧縮空気又は超音波エネルギーによって噴霧化を行って、その化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成することができる。 液滴又は固体粒子は、約０．５から約１０ミクロン、より好ましくは約０．５から約５ミクロンの範囲の粒径を有するものとする。 微粉化のような当該技術分野で知られている任意の適切な方法で固体化合物又はその塩を処理することによって、固体粒子を得ることが可能である。 最も好ましくは、固体粒子又は液滴の粒径は、約１から約２ミクロンになる。 この点において、この目的を達成するために、市販の噴霧器が利用可能である。 その開示内容が全面的に参照により本明細書に組み込まれている特許文献２に記載されている方法で、吸入性粒子のエアロゾル懸濁物を介して化合物を投与することができる。 エアロゾルとしての投与に好適な医薬製剤が液体の形をとるときは、製剤は、水を含む担体において、水溶性活性化合物を含む。 噴霧化されると所望のサイズ範囲内の液滴を形成させるのに十分な製剤の表面張力を低下させる界面活性剤が存在し得る。 （Ｖ．Ｇ−四重鎖結合化合物によって疾患を治療するための方法） いくつかの実施態様において、細胞増殖を抑制するための方法は、本明細書に記載されている活性化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。 上述したこれらの活性化合物としては、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、それらの対応するプロドラッグ、並びにそれらの化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩が挙げられる。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、テロメラーゼ酵素の活性を阻害し、テロメラーゼ陽性細胞の増殖を抑制し、対象における癌を治療するための方法及び組成物を提供する。 例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、免疫系抑制を必要とする他の免疫系疾患などの他の過剰増殖又は自己免疫疾患のような他のテロメラーゼ媒介状態又は疾患の治療に、本明細書に開示される主題の方法及び化合物を用いることも可能である。 テロメラーゼは、腫瘍、生殖系列、及び造血系の特定の幹細胞においてのみ活性であるため、他の正常細胞は、テロメラーゼ干渉に影響されない。 望まれる場合は、Ｇ四重鎖結合化合物と生殖系列又は幹細胞との接触を避けるための工程をとることが可能である。 例えば、Ｇ−四重鎖結合化合物を対象の特定の患部に局所的に供給することが可能である。 或いは、特定の状況、例えば大規模な転位が生じた場合などに、薬剤の体系的供給がより適切であることもある。 本明細書に記載されているＧ−四重鎖結合化合物は、皮膚癌、結合組織癌、脂質癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、会陰癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、網膜癌、血液及びリンパ癌を含む広範な腫瘍及び癌に対する治療を提供することが可能である。 加えて、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物による治療と、１以上のさらなる抗癌剤又は治療とを組み合わせることによって、癌の治療に対する治療上の利点を実現できることが理解されるであろう。 そのような組合せの選択は、疾患の種類、対象の年齢及び全体的な健康状態、疾患進行の度合い、及びその組合せを含む薬剤を許容する対象の能力を含むが、それらに限定されない様々な要因に依存することになる。 例えば、腫瘍進行が高度状態に達した場合に、Ｇ−四重鎖結合剤を、腫瘍サイズを小さくするのに効果的な他の薬剤及び療法（例えば放射線、外科手術、化学療法、ホルモン治療及び遺伝子治療）と組み合わせることが可能である。 さらに、いくつかの実施態様において、Ｇ−四重鎖結合剤と、疾患の副作用、又は治療薬の１つの副作用を治療する、例えば対象に鎮痛を与える１以上の薬剤、或いは患者自身の免疫応答を刺激するのに有効な薬剤（例えばコロニー刺激因子）とを組み合わせることが望ましいこともある。 したがって、「抗腫瘍」剤又は「化学療法剤」とも記される様々な化学化合物を、本明細書に開示される主題の１以上のＧ−四重鎖化合物と併用することが可能である。 そのような化合物としては、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレータ、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ塩基類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管形成剤、及び他のテロメラーゼ阻害剤又はテロメアＤＮＡ結合化合物が挙げられるが、それらに限定されない。 例えば、好適なアルキル化剤としては、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデバ及びウレデパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミン等のエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムベチン、フェンステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド及びウラシルマスタード等の窒素マスタード；並びにカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソ尿素が挙げられる。 癌の治療に使用される抗生物質としては、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシンが挙げられる。 化学療法抗代謝剤としては、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプリン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリン、６−アザウラシル、２'−アジド−２'−デオキシヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシンβ−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシチジン、５−フルオロデオキシウリジン及びヒドロキシ尿素が挙げられる。 化学療法タンパク質合成阻害剤としては、アブリン、アウリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリアトキシン、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フルオライド、５−フルオロトリプトファン、フシジン酸、メチレンジホスホン酸グアニリル、及びイミドジホスホン酸グアニリル、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン及びＯ−メチルスレオニンが挙げられる。 さらなるタンパク質合成阻害剤としては、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマオシン、プロマイシン、リシン、志賀毒素、ショードマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン及びトリメトプリムが挙げられる。 硫酸ジメチル、ミトマイシンＣ、窒素及び硫黄マスタード等のアルキル化剤、アクリジン染料、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム及び二ヨウ化プロピジウム−インタートワイニング等の挿入剤、並びにジスタミシン及びネトロプシン等の薬剤を含むＤＮＡ合成阻害剤を、医薬組成物における本発明の化合物と組み合わせることも可能である。 クーママイシン、ナリジキシン酸、ノボビオシン及びオキソリン酸等のトポイソメラーゼ阻害剤、コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチン及びビンクリスチンを含む細胞分裂阻害剤、アクチノマイシンＤ、α−アマニチン及び他の真菌アマトキシン、コルジセビン（３'−デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン及びストレプトリジジンを含むＲＮＡ合成阻害剤、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物と組み合わせて、好適な癌治療を提供することも可能である。 したがって、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合剤を用いた併用治療に使用できる現行の化学療法剤としては、アドリマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、エトポシド、カンプトセシン、アクチノマイシン−Ｄ、ミトマイシン、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ビスルファン、ニトロ尿素、ダクチノマイシン、デュアノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン、タモキシフェン、タキソール、トランスプラチムン、ビンブラスチン及びメトトレキサート等が挙げられる。 Ｇ−四重鎖結合剤、及び他の化学療法剤などの他の治療剤を伴う併用治療は、細胞をＧ−四重鎖結合剤及び他の薬剤に同時に接触させることによって達成され得る。 そのような併用治療は、細胞を、両薬剤を含む単一組成物又は薬理学的製剤に接触させるか、又は一方の組成物がＧ−四重鎖結合剤を含み、他方の組成物が他の薬剤を含む２つの異なる組成物に同時に接触させることによって達成され得る。 或いは、Ｇ−四重鎖結合剤は、数分間から数週間の間隔をおいて他の薬剤による治療に先行又は後続することが可能である。 他の薬剤及びＧ−四重鎖をベースとした治療を細胞に対して個別に適用する実施態様では、一般には、その薬剤及びＧ−四重鎖をベースとした治療が、細胞に対して有利に組み合わされた効果を発揮できるように、各供給時刻の間に有効時間が失効しないようにする。 そのような場合は、細胞を両種類の薬剤に、互いに約１２から２４時間以内、場合によっては互いに約６から１２時間以内に接触させるものとする。 しかし、それぞれの投与の間に数日間（２、３、４、５、６又は７日間）から数週間（１、２、３、４、５、６、７又は８週間）が経過する場合には、状況によっては、治療のための時間を著しく延長するのが望ましい。 また、状況によっては、テロメラーゼをベースとした治療の適用、又は他の薬剤の投与を複数回行うのが望まれる。 他の実施態様において、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物は、モノクローナル抗体（例えばネズミ又はヒト化モノクローナル抗体）等の目標薬剤に結合する細胞毒と組み合わせられ、又は共有結合される。 後者の組合せは、より高い特異性で、細胞毒を癌細胞に導入させることが可能であることが理解されるであろう。 したがって、細胞毒の活性形態（すなわち遊離形態）は、抗体が目標とする細胞にのみ存在することになる。 さらなる癌治療をＧ−四重鎖結合化合物の投与と併用することも可能である。 例えば、癌性腫瘍の一部又はすべてを外科的に除去する試みをさらに含む治療過程の一部として、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物を使用することも可能である。 例えば、本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合薬剤を対象の外科治療後に投与して、残留するあらゆる腫瘍性又は転移性細胞を治療することが可能である。 腫瘍のサイズを小さくして、切除すべき組織の量を減らすことによって外科手術の侵襲性及び外傷性を低下させるために、本明細書に開示されるＧ−四重鎖結合薬剤による治療を外科手術の前に行うことも可能である。 本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合薬剤による癌の治療は、ＤＮＡ損傷を誘発するための放射線治療剤による１以上の治療過程をさらに含むことが可能である。 放射線治療剤としては、例えば、ガンマ照射、Ｘ線、ＵＶ照射、マイクロ波、電子放射線及び放射線同位体等が挙げられる。 局所的腫瘍部位に上述の形態の放射線を照射することによって治療を達成することが可能である。 併用療法は、腫瘍細胞の表面に見られる腫瘍抗原マーカに向けられる免疫療法を含むことも可能である。 本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合薬剤による癌の治療を、しばしば癌性組織におけるそれらの正常細胞相対物の変異型であるｐ５３、ｐ１６、ｐ２１、Ｒｂ、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＢＲＣＡ２、ＦＨＩＴ、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＢＲＣＡ１、ＶＨＬ、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ｒａｓ、ｍｙｃ、ｎｅｕ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｌ及びａｂｌ等の癌遺伝子及び／又は細胞周期制御遺伝子を標的とする遺伝子療法をベースとした治療とさらに組み合わせることが可能である。 本明細書に開示される主題のＧ−四重鎖結合化合物を試験して、それらが癌細胞の成長を抑制する能力、癌細胞における細胞毒性事象を誘発する能力、癌細胞のアポトーシスを誘発する能力、腫瘍負担を低減する能力、及び転位を抑制する能力を測定することが可能である。 例えば、ＭＴＴ検定に従って細胞成長を測定することが可能である。 ＭＴＴ検定では、細胞（例えばテロメラーゼ陽性細胞）を様々な濃度の抗癌化合物とともに培養し、テトラゾリウム塩、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の有色ホルマザン塩の形成を監視することによって細胞生死を判断する。 細胞死を測定するための他の知られている検定法を採用することも可能である。 例えば、ＯＶＣＡＲ−５腫瘍細胞をヌードマウスに移植し、式（Ｉ−ＩＶ）の化合物で治療されたマウスは、平均的には、初期投与後の一定期間にわたって増大するが、治療の継続とともに質量が小さくなる腫瘍塊を有するものと想定されるマウス異種移植モデルを用いて、インビボ試験を行うことが可能である。 それに対して、対照（例えばＤＭＳＯ）で治療されたマウスは、増大し続ける腫瘍塊を有するものと想定される。 加えて、テロメア配列長の変化を確認することによって、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物のインビトロ又はインビボ活性を測定することが可能である。 例えば、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物によるＨＥＫ−２９３及びＨｅＬａ細胞などのテロメラーゼ陽性細胞系統の治療は、テロメア長の縮小を誘発するものと想定される。 式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、また、卵巣腫瘍細胞系統ＯＶＣＡＲ−５及びＳＫ−ＯＶ−３などのヒト腫瘍細胞系統における細胞分裂時のテロメア縮小を誘発するものと想定される。 しかし、重要なことは、線維芽細胞起源のＢＪ細胞などの正常ヒト細胞において、観察されたテロメア長の縮小は、対照物質、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で治療された細胞との差異はないと想定される。 末端制限断片（ＴＲＦ）分析を利用して、テロメア長を測定することが可能である。 ＴＲＦでは、テロメアＴ ２ ＡＧ ３配列以外の配列に特異的な制限酵素で消化することにより、腫瘍細胞からのＤＮＡを分析する。 ＤＮＡの消化に続いて、ゲル電気泳動を行って、サイズに応じて制限断片を分離する。 次いで、分離された断片をテロメア配列に特異的な核酸プローブで調べて、試料中の細胞のテロメアＤＮＡを含む末端断片の長さを測定する。 治療中の対象から採取した細胞におけるテロメアＤＮＡの長さを測定することによって、どのくらいの長さにわたってテロメラーゼ阻害剤を投与すべきか、及び他の治療方法（例えば外科手術、化学療法及び／又は放射線）をも採用すべきかどうかを推定することも可能である。 （Ｖ．Ｂ．感染症を治療するための方法） 線虫、原虫、及び恐らくは真菌がテロメラーゼ活性を有するという判断は、本明細書に開示される主題によって提供されたＧ−四重鎖結合化合物を使用して、人間、並びに犬及び猫のような獣医対象動物における線虫感染症を治療できることを示すものでもある。 人間及び動物における線虫感染は、しばしば鉤虫又は回虫感染の形態をとり、髄膜炎、心筋炎及び様々な神経系疾患などの多くの致命的な二次疾患をもたらす。 したがって、単独、又はテロメラーゼ阻害化合物及び／又は他の治療用化合物との組合せによる四重鎖結合化合物の投与を用いて、人間及び動物における線虫、原虫及び真菌感染症を抑制することが可能であると理解される。 本明細書に開示される主題の方法によって治療することが可能である例示的な原虫感染症としては、トリパノソ−マ種（例えばトリパノソーマブルーセイローデシエンス、トリパノソーマブルーセイガンビエンス、トリパノソーマブルーセイブルーセイ及びトリパノソーマクルージ）、プラスモジウム種（例えばプラスモジウムファルシパルム）、レーシュマニアドノヴァニ及びレーシュマニアメキシカナアマゾネンシスによって引き起こされる感染症が挙げられるが、それらに限定されない。 本明細書に用いられているように、トリパノソーマ種、プラスモジウム種及びレーシュマニア種という用語は、それぞれトリパノソーマ、プラスモジウム及びレーシュマニアという主の下に分類される微生物を包括する。 本明細書に開示される主題の方法は、状態の発症、進行及び拡大を抑制し、状態の減衰を生じさせ、状態を治癒し、或いはその状態にかかっている対象、又はその状態に陥る危険性のある対象の全体的な快適さを向上させるという点で、これらの状態を治療するのに有用である。 したがって、本明細書に開示される主題によれば、「治療する」、「治療すること」及びそれらの文法的変形、並びに「治療方法」という表現は、対象における既存の感染症を治療するための方法、並びに本明細書に開示されている微生物にさらされた対象、又は本明細書に開示されている微生物にさらされる見込みのある対象における感染の予防（すなわち防止）のための方法を含むが、それらに限定されない任意の所望の治療行為を包括することを意図している。 感染症を治療するための方法は、それを必要とする被験者に対して、本明細書に記載されている活性化合物を投与することを含む。 上述したこれらの活性化合物は、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物、それらの対応するプロドラッグ、並びにそれらの化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩を含む。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、既存の微生物感染症の対象に投与される。 いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、微生物感染症を防ぐ、又は微生物感染症の再発を防ぐために予防的に投与される。 したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、（ａ）感染の危険性を有する対象における微生物感染症、（ｂ）微生物感染症の再発及び（ｃ）その組合せのうちの１つを防ぐ、又はその発生率を低減するために予防的に投与される。 いくつかの実施態様において、主題は、植物又は土壌試料である。 特に、植物は、食物に利用される植物、又は何らかの経済的重要性を有する植物であり得る。 したがって、植物は、野菜、果物又は穀物であり得る。 そのような植物としては、トウモロコシ、小麦、大豆、ヒマワリ、オート麦、アルファルファ、トマト、ジャガイモ及び米を挙げることが可能であるが、それらに限定されない。 土壌試料は、そのような植物を成長させている土壌試料、又はそのような植物を成長させようとする土壌試料を含むことが可能である。 いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題において治療される対象は、人間であることが望ましいが、本明細書に記載されている方法は、「対象」という用語に包括されることを意図するすべての脊椎動物種に対して有効であることが理解されるべきである。 本明細書に記載されている方法は、温血性脊椎動物における感染病の治療及び／又は予防に特に有用である。 したがって、それらの方法を哺乳類及び鳥類のための治療として用いることが可能である。 より詳細には、本明細書に提示されるのは、人間のような哺乳類、並びに絶滅の危機にあるために重要な哺乳類（シベリアトラ等）、並びに人間にとって経済的に重要な哺乳類（人間による消費に向けて農場で飼育される動物）及び／又は社会的に重要な哺乳類（ペットとして、又は動物園で飼われる動物）、例えば人間以外の食肉類（猫や犬等）、豚（子豚、雄豚及び猪）、反芻動物（畜牛、雄牛、羊、キリン、シカ、ヤギ、野牛及びラクダ）及び馬の治療である。 絶滅の危機にある鳥類、動物園で飼われている鳥類、並びに人間にとって経済的に重要でもある家禽、より詳細には家畜化された家禽、すなわち七面鳥、鶏、カモ、ガチョウ及びホロホロチョウ等の飼鳥類の治療を含む鳥類の治療も本明細書に提示される。 したがって、本明細書に記載されている方法の実施態様は、家畜化された豚（子豚及び雄豚）、反芻動物、馬及び飼鳥類等を含むがそれらに限定されない家畜の治療を含む。 （ＶＩ．式（ＩＶ）の化合物を合成するための一般的な方法） いくつかの実施態様において、本明細書に開示される主題は、式（ＩＶ）の化合物及びその医薬として許容し得る塩を調製するための方法であって、 いくつかの実施態様において、直上の方法は、該ビスアミドキシムを酢酸及び無水酢酸と接触させ、次いで水素、パラジウム炭素触媒及びプロトン性溶媒と接触させて、式（ＩＶ）のビスアミジンを形成することをさらに含む。 いくつかの実施態様において、該強酸は塩酸を含む。 したがって、直上の方法は、式（ＩＶ）のトリセレノフェン及びトリテルロフェン化合物、並びにテルロフェン及びセレノフェン環を両方含む式（ＩＶ）の化合物を提供する。 １以上のフラン、チオフェン又はピロール化合物でセレノフェン又はテルロフェン環の一方又は両方を置換して、異なる組合せのヘテロアリール基を含有する式（ＩＶ）の化合物を形成することができるように、それらの方法を変更することも可能である。 例えば、２，５−ビス（トリアルキルスズ）セレノフェンをブロモフランの２つのモル等価物と接触させて、２，５−ビス（フラニル）セレノフェンを含むトリアリール構造を形成することが可能である。 以下の実施例は、本明細書に開示される主題の代表的な実施態様を実施するためのガイダンスを当業者に提供するために含められたものである。 本開示及び当該技術分野における一般的な熟練のレベルに鑑みて、以下の実施例は、例示のみを目的としており、本明細書に開示される主題の範囲から逸脱することなく、多くの変更、修正及び改変を採用できることを当業者は理解することができる。 （合成方法及び材料） フラミジンの合成については既に説明した（非特許文献４９参照）。 化合物４６〜４８、５０、５１及び５３の具体的な合成を含む、本明細書に開示される主題の化合物を調製するのに有用な合成法を既に説明した（非特許文献５０、非特許文献５１、非特許文献５２、特許文献３及び特許文献４参照）。 化合物４９と類似したトリフラン及びトリチオフェン化合物を合成するための方法を説明した（非特許文献５３参照）。 本明細書に開示される主題のさらなる化合物の合成について以下に説明する。 （実施例１） ４−（５−ブロモフラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２）。 次に上記スキーム５を参照し、化合物１（８．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、９．７９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら分割して添加した。 反応混合物を一晩攪拌し、次いで冷水に注いだ。 形成した沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて、収率は９４．２％で融点が９４から９４．５℃の分析的に純粋な生成物２を与えた。 1 H NMR (CDCl 3 ); δ6.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13 C NMR (CDCl 3 ); δ153.7, 133.5, 132.6, 123.8, 123.6, 118.7, 114.0, 110.7, 110.3. EIMS (m/z, 相対強度); 247 (M + , 50), 140 (100), 113 (10). C 11 H 6 BrNOの計算値: C, 53.26; H, 2.44; N, 5.64. 実測値C, 53.22; H, 2.43; N, 5.59. ４−（２，２'−ビフラン−５−イル）−ベンゾニトリル（３）。 化合物２（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−トリブチルスズフラン（３．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ）との混合物を乾燥ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解したものを還流（１００〜１１０℃）しながら窒素下で２４時間加熱した。 該溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固形物を酢酸エチルに溶解させた。 この溶液をセライトに通してＰｄを除去した、その溶液を蒸発させ、固形物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、収率が７９．５％で、融点が１０４から１０５℃の化合物３を与えた。 1 H NMR (CDCl 3 ); δ6.51 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13 C NMR (CDCl 3 ); δ150.9, 147.5, 145.8, 142.4, 134.1, 132.5, 123.7, 118.9, 111.6, 110.1, 107.5, 106.3. EIMS (m/z, 相対強度); 235 (M + , 100), 206 (10), 178 (15). C 15 H 9 NO 2の計算値: C, 76.59; H, 3.86; N, 5.95. 実測値C, 76.35; H, 3.88; N, 5.92. ４−（５'−ブロモ−２，２'−ビフラン−５−イル）−ベンゾニトリル（４）。 化合物２について記載した同じ手順を用いて、化合物３から開始した。 収率は６５％で、融点は１２７℃であった。 1 H NMR (CDCl 3 ); δ6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13 C NMR (CDCl 3 ); δ151.2, 147.6, 146.2, 134.0, 132.5, 124.0, 123.8, 122.3, 113.4, 110.4, 110.0, 108.4, 108.1. EIMS (m/z, 相対強度); 314 (M + , 40), 234 (10), 206 (100). C 15 H 8 BrNO 2の計算値: C; 57.32, H; 2.56; N, 4.46. 実測値C; 56.93, H; 2.55; N, 4.39. ５'−（４−シアノフェニル）−２，２'−ビフラン−５−カルボニトリル（５）。 化合物４（７４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（４２３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）との混合物を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解したものを４８時間にわたって還流させた。 反応混合物を水／アンモニアに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。 抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、次いでシリカゲル上に通して、収率が４０％で、融点が１９４から１９５℃の分析的に純粋な生成物５を与えた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13 C NMR (DMSO-d 6 ); δ152.3, 149.3, 144.3, 133.0, 132.9, 125.6, 124.3, 124.1, 118.7, 112.0, 111.8, 111.5, 110.0, 107.9. EIMS (m/z, 相対強度); 260 (M + , 100), 231 (15), 203 (25), 177 (25), 140 (10), 130 (55). C 16 H 8 N 2 O 2の計算値: C, 73.84; H, 3.09; N, 10.76. 実測値C, 73.62; H, 3.18; N, 10.92. Ｎ−ヒドロキシ−５'−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２，２'−ビフラン−５−カルボキサミジン（６）。 塩酸ヒドロキシルアミン（６９５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解したものを窒素下で５℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（１１２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、１０当量）を１部ずつ添加した。 該混合物を３０分間にわたって攪拌した。 この混合物をビスシアノ誘導体５（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。 該反応混合物を室温にて一晩攪拌した。 次いで、該反応混合物を徐々に氷水（水２０ｍＬと氷２０ｍＬ）に注いだ。 沈殿物を濾過し、水、次いでエタノールで洗浄して、収率が９３％で、融点が２０５から２０６℃の化合物６（遊離塩基）を与えた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ5.83 (br s, 4H), 6.86〜6.89 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.75 (s, 4H), 9.70 (s, 1H), 9.75 (s, 1H). 13 C NMR (DMSO-d 6 ); δ152.3, 150.3, 146.7, 145.0, 144.9, 144.1, 132.3, 129.9, 125.8, 123.1, 109.7, 108.5, 107.2. EIMS (m/z, 相対強度); 327 (M + +1, 40), 307 (100), 299 (60), 273 (10), 220 (30). C 16 H 15 N 4 O 4の高分解能ms計算値327.10933. 実測値327.11373. Ｎ−アセトキシ−５'−［４−（Ｎ−アセトキシアミジノ）−フェニル］−２，２'−ビフラン−５−カルボキサミジン（７）。 化合物６（２６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８ｍＬ）に溶解した溶液に、無水酢酸（０．２８ｍＬ）を徐々に添加した。 一晩攪拌した後、ＴＬＣが開始材料のアシル化の終了を示した。 該反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて収率が８９％で、融点が２１２から２１３℃の化合物７を与えた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ2.17 (s, 6H), 6.85 (br s, 4H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13 C NMR (DMSO-d 6 ); δ168.4, 168.1, 155.8, 152.4, 148.9, 146.1, 144.8, 144.3, 131.2, 130.6, 127.2, 123.3, 113.1, 109.6, 109.3, 107.6, 19.8, 19.7. C 20 H 18 N 4 O 6の計算値: C, 58.53; H, 4.42. 実測値C, 58.71; H, 4.50. ５'−（４−アミジノフェニル）−２，２'−ビフラン−５−カルボキサミジン酢酸塩（８ａ）。 化合物７（２４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８ｍＬ）に溶解した溶液、及びエタノール（２０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を添加した。 その混合物を室温にて４時間にわたって、５０ｐｓｉのＰａｒｒ水素添加装置に仕込んだ。 混合物をハイフロで濾過し、フィルタパッドを水で洗浄した。 濾液を減圧下で蒸発させ、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して、収率が６７％で、融点が２４０〜２４２℃の化合物８ａを与えた。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ1.80 (s, 2×CH 3 ), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H). C 16 H 14 N 4 O 2 -2.0AcOH-2.4H 2 Oの計算値: C, 52.48; H, 5.87; N, 12.23. 実測値C, 52.28; H, 5.49; N, 11.91. ５'−（４−アミジノフェニル）−２，２'−ビフラン−５−カルボキサミジン（８）。 酢酸塩（５０ｍｇ）を水（５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨで中和することによって化合物８ａの遊離塩基を調製した。 沈殿を濾過し、融点が２０２から２０３．５℃の遊離アミジン８を与えた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H). 13 C NMR (DMSO-d 6 ); δ162.2, 153.9, 152.4, 147.4, 145.7, 145.0, 134.1, 131.1, 127.3, 123.1, 111.9, 109.4, 109.2, 107.7. EIMS (m/z, 相対強度); 294 (M + , 50), 277 (100), 261 (25). C 16 H 14 N 4 O 2の高分解能質量計算値: 294.11168. 実測値: 294.11013. （実施例２） ６−（２，２'−ビフラン−５−イル）−ニコチノニトリル（１０）。 次にスキーム６を参照し、化合物３について記載した同じ手順を用いて、化合物９から出発した。 収率は７８％で、融点は１６９から１７０℃であった。 1 H NMR (CDCl 3 ); δ6.52 (dd, J = 3.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13 C NMR; δ152.5, 151.3, 151.0, 148.7, 145.5, 142.9, 139.6, 117.6, 117.0, 114.3, 111.7, 108.1, 107.1, 106.6. C 14 H 8 N 2 O 2の計算値: C, 71.18; H, 3.41; N, 11.85. 実測値C, 70.83; H, 3.61; N, 11.84. ６−（５'−ブロモ−２，２'−ビフラン−５−イル）−ニコチノニトリル（１１）。 化合物４について記載した同じ手順を用いて、化合物１０から出発した。 収率は５８％で、融点は１４３から１４５℃であった。 1 H NMR (CDCl 3 ); δ6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 13 C NMR; δ152.5, 151.2, 151.1, 147.5, 147.3, 139.7, 122.8, 117.7, 117.0, 114.3, 113.5, 109.3, 108.6, 106.9. MS (m/z, 相対強度); 314 (M + , 60), 285 (10), 235 (20), 207 (100), 179 (10). C 14 H 7 BrN 2 O 2の高分解能ms計算値313.96909. 実測値313.96614. ６−（５'−シアノ−２，２'ビフラン−５−イル）−ニコチノニトリル（１２）。 化合物５について記載した同じ手順を用いて、化合物１１から出発した。 収率は２７％で、融点は２０９から２１０．５℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 元素分析 (C 15 H 7 N 3 O 2 ) C, H. Ｎ−ヒドロキシ−６−［５'−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−２，２'−ビフラン−５−イル］−ニコチンアミジン（１３）。 化合物６について記載した同じ手順を用いて、化合物１２から出発した。 収率は８９％で、融点は２４８から２５０℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ5.88 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.92〜6.96 (m, 3H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.92 (s, 1H). 13 C NMR; δ152.2, 148.7, 147.8, 147.0, 146.6, 146.0, 144.6, 144.0, 133.6, 127.3, 117.7, 111.3, 109.7, 108.5, 107.9. MS (m/z, 相対強度); 327 (M + , 15), 311 (5), 295 (10), 278 (85), 261 (100). C 15 H 13 N 5 O 4の高分解能ms計算値327.09675. 実測値327.09742. ６−（５'−アミジノ−２，２'−ビフラン−５−イル）−ニコチンアミジン酢酸塩（１４）。 ８ａと同様に、パラジウム炭素を使用して還元した。 収率は５９％で、融点は２６９から２７１℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ1.8 (s, 2×CH 3 ), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H). MS (m/z, 相対強度 チオグリセロール); 296 (M + +1, 100), 273 (12), 239 (40). C 15 H 14 N 5 O 2の高分解能ms計算値296.1147. 実測値296.1189. C 15 H 13 N 5 O 2 -2.0AcOH-2.65H 2 O-0.5EtOHの計算値: C, 49.41; H, 6.07; N, 14.40. 実測値C, 49.72; H, 5.96; N, 14.02. （実施例３） ５，５'−ビス−（４−シアノフェニル）−２，２'−ビフラン（１５）。 ５，５'−ビス−（４−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン）−２，２'−ビフラン（１６）。 化合物６について記載した同じ手順を用いて、化合物１５から出発した。 収率が８２％で、融点が３０９℃の化合物１６の遊離塩基。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ5.86 (s, 4H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 9.72 (s, 2H). 13 C NMR; δ152.3, 150.3, 145.2, 132.3, 129.9, 125.8, 123.1, 108.6, 108.5. MS (m/z, 相対強度); 403 (M + +1, 90), 388 (15), 370 (10), 201 (100). 化合物１６の塩酸塩。 融点は３２０℃を上回っていた。 C 22 H 18 N 4 O 4 -2.0HCl-1.0H 2 Oの計算値: C, 53.56; H, 4.49; N, 14.37; Cl, 14.37. 実測値C, 53.52; H, 4.40; N, 11.00; Cl, 14.13. ５，５'−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２'−ビフラン塩酸塩（１７）。 （実施例４） ２−ブロモ−５−（４−シアノフェニル）フラン（２）。 次に上記スキーム８を参照し、２−（４−シアノフェニル）フラン（２８．２５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解した（氷／水浴）冷却溶液に、ＮＢＳ（３１．２０ｇ、１．０５当量、ニトロメタンから新たに再結晶化）を攪拌しながら分割して添加した（約４０分間にわたって約１ｇ）。 得られた溶液を室温にて２時間攪拌したときに、ＴＬＣが開始材料の消費を示した。 該反応を通じて、色が黄色からオレンジ色に変化し、次いで最終的に赤色になった。 次いで、該溶液を水（約３００ｍｌ）で希釈して、ピンク／赤色固形物を与え、それを回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。 収率は３９．０ｇ、９４％であった。 小サンプルをＭｅＯＨ／水から再結晶させて、融点が９６．５から９７℃の薄赤色の結晶固形物を与えた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H). IR (cm -1 ): 3142, 3128, 3060, 2226, 1613, 1515, 1475, 1015, 929, 833, 787, 545. ２−ブロモ−５−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］フラン（１８）。 塩酸ヒドロキシルアミン（１７．２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）に加えた冷却懸濁液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（２８．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を１部ずつ添加し、混合物を窒素下で３０分間攪拌した。 次いで、２−ブロモ−５−（４−シアノフェニル）フラン（１７．３７ｇ、０．０７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。 得られた溶液を余剰の水で希釈して、オフホワイトの固形物としての２−ブロモ−５−［４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル］フランを与え、それを回収し、水で洗浄した。 収率は１９．４５ｇ、９９％で、融点は１６２から１６４℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 5.84 (広幅s, 2H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.70 (s, 1H). IR (cm -1 ): 3475, 3369, 3209 (広幅), 1639, 1482, 1341, 1017, 927, 787. 中間体アミドキシム（３８．９ｇ、０．１３８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍｌ）とジオキサン（３００ｍｌ）の混合物に溶解し、冷却しながら、ＬｉＯＨ水酸化物（１１．６１ｇ、０．２７７ｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）に溶解させた溶液で処理した。 次いで、室温にて、得られた懸濁液を添加漏斗により、硫酸ジメチル（２６．１８ｇ、０．２０８ｍｏｌ）で約３０分以内の時間にわたって滴下処理した。 添加後に、混合物がわずかに加温され、固形物が溶解した。 一晩攪拌した後、混合物を余剰の水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、わずかに不純の生成物を与え、それを複数回ＭｅＯＨ／水から再結晶させることによってさらに精製して、融点が１１６から１１７℃のオフホワイトの固形物を与えた。 収率は２８．０ｇ、６９％であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 立体異性体の見かけ混合物): 3.74 (2s, 3H), 6.09 (広幅s, 2H), 6.72 (2d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.09 (2d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (m, 4H). IR (cm -1 ): 3459, 3312, 3177, 2957, 2935, 2901, 2818, 1634, 1403, 1051, 910, 842, 785. ５，５'−ビス−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−２，２'−ビフラン（１９）。 ２−ブロモ−５−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］フラン（２７．９０ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）と、ヘキサ−ｎ−ブチルジチン（２８．３７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物をトルエン（４００ｍｌ）に溶解させたものを、１２０℃で３時間にわたって湯浴セットにて窒素下で加熱し、次いで室温まで冷却した。 １時間放置した後、得られた沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の軽い固形物（１２．２５ｇ、６０％）を与えた。 生成物を高温のＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させることによって再結晶させ、次いでＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加することによって再結晶させた。 数時間にわたって冷却した後に、生成物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、融点が２５８から２５９℃の細かい黄色結晶固形物を与えた。 収率は１０．７５ｇ、５３％であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 3.76 (s, 6H), 6.11 (br s, 4H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 4H). 13 C NMR (DMSO-d 6 ): 60.6, 108.5, 108.8, 123.1, 126.2, 130.3, 131.4, 145.2, 150.5, 152.2. IR (cm -1 ): 3520, 3412, 3125, 2991, 2961, 2897, 2817, 1622, 1415, 1402, 1056, 904, 842, 789. MS (EI): m/z 431 (MH + ). 元素分析: C 24 H 22 N 4 O 4 (430.46)の計算値: C, 66.96; H, 5.15; N, 13.02. 実測値: C, 66.91; H, 5.14; N, 13.01. ５，５'−ビス−［４−（Ｎ−メトキシアミジノ）フェニル］−２，２'−ビフランマレアート（１９ａ）。 遊離塩基（８．６１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（２．３３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を５０から６０℃にてＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中で一晩加熱し、次いで３０分間還流させた。 次いで、懸濁液を真空中で濃縮させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、５０から６０℃で２４時間にわたって真空乾燥して、軽い黄色固形物（１０．５０ｇ）を与えた。 燃焼分析により、わずか０．８モル当量のマレイン酸が生成物中に存在していることが示された。 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 3.76 (s, 6H), 6.23 (広幅s)及び6.24 (s)：マレイン酸ビニルＨが２ＮＨ ２と重なり、積分は予想値の0.83%, 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 4H). C 24 H 22 N 4 O 4 -0.8C 4 H 4 O 4 (523.32)の計算値: C, 62.42; H, 4.85; N, 10.71. 実測値: C, 62.72; H, 4.94; N, 10.74. （実施例５） 化合物２０。 次に上記スキーム９を参照し、化合物２からの化合物１５の合成と同様に、化合物９のスティレホモカップリングを介して化合物２０を調製した。 収率８１％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H). 13 C NMR; δ152.3, 151.5, 149.9, 146.5, 140.3, 117.9, 116.6, 114.2, 110.1, 106.4. MS (m/z, 相対強度); 339 (M + +1, 100), 319 (15), 277 (10). ５，５'−ビス−（５−アミジノ−２−ピリジル）−２，２'−ビフラン（２２）。 化合物１７に類似したＬｉＮ（ＴＭＳ）２を使用したニトリル還元。 収率は９２％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ7.21 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 2H). 13 C NMR; δ164.1, 152.2, 151.9, 149.3, 147.3, 137.7, 122.5, 118.8, 114.9, 110.9. MS (m/z, 相対強度); 373 (M + +1, 60), 356 (5), 187 (100). C 20 H 16 N 6 O 2 -4.0HCl-0.75H 2 Oの計算値: C, 45.17; H, 4.08; N, 15.80. 実測値C, 45.17; H, 4.25; N, 15.53. ５，５'−ビス−［５−（Ｎ−メチオキシアミジノ）−２−ピリジル］−２，２'−ビフラン（２３）。 化合物１９と同様のスティレホモカップリング。 遊離塩基の収率は９５％で、融点は２９２〜２９４℃を上回っていた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ3.80 (s, 6H), 6.07 (s, 4H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H). 13 C NMR; δ152.4, 148.8, 148.0, 146.7, 145.8, 133.7, 126.4, 117.5, 111.3, 109.0, 60.4. MS (m/z, 相対強度); 432 (M + , 100), 385 (20), 370 (60). （実施例６） 化合物２５ａ。 次にスキーム１０を参照し、化合物２４ａのスティレホモカップリングを介して化合物２５ａを調製した。 収率は９１％で、融点は２９８から３００℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.45 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.85〜7.89 (m, 8H). 13 C NMR; δ140.3, 137.0, 132.5, 126.8, 125.7, 125.4, 118.0, 109.6. C 22 H 12 N 2 S 2の計算値: C, 71.71; H, 3.28. 実測値C, 71.48; H, 3.40. 化合物２５ｂ。 化合物２４ｂのスティレホモカップリングを介して調製した。 収率は８５％で、融点は３００℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H). MS (m/z, 相対強度); 370 (M + , 100), 337 (30), 305 (5), 292 (5), 223 (20), 185 (60), 163 (80). C 20 H 10 N 4 S 2の計算値: C, 64.84; H, 2.72. 実測値C, 64.59; H, 2.88. ５，５'−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２'−ビチオフェン（２６ａ）。 ＬｉＮ（ＴＭＳ） ２を使用した化合物２５ａのニトリル還元。 収率は７３％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ7.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 4H). 13 C NMR; δ165.6, 141.3, 138.8, 137.8, 129.4, 127.7, 126.7, 126.0. MS (m/z, 相対強度); 403 (M + +1, 20), 386 (25), 368 (40), 185 (95), 171 (100). C 22 H 18 N 4 S 2 -2.0HCl-2.4H 2 Oの計算値: C, 51.05; H, 4.79; N, 10.80. 実測値C, 51.12; H, 4.57; N, 10.50. ５，５'−ビス−（４−アミジノ−２−ピリジル）−２，２'−ビチオフェン（２６ｂ）。 ＬｉＮ（ＴＭＳ） ２を使用した化合物２５ｂのニトリル還元。 収率は８９％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ7.55 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H). MS (m/z, 相対強度); 405 (M + +1, 50), 231 (15), 203 (100). C 20 H 16 N 6 S 2 -4.0HCl-0.75H 2 Oの計算値: C, 42.60; H, 3.84; N, 14.90. 実測値C, 42.56; H, 3.83; N, 14.66. （実施例７） 化合物２８ａ。 上記スキーム１１を参照し、化合物２７ａのスティレホモカップリングにより、化合物２８ａを与えた。 収率は９２％で、融点は２８５から２８６．５℃であった。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.52 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.76〜7.84 (m, 10H). 13 C NMR; δ146.6, 144.5, 139.2, 132.6, 129.1, 128.6, 125.9, 118.2, 109.6. MS (m/z, 相対強度); 462 (M + , 90), 464 (M + +2, 100), 384 (5), 302 (15). C 22 H 12 N 2 Se 2の計算値: C, 57.16; H, 2.62. 実測値C, 56.98; H, 2.63. 化合物２８ｂ。 化合物２７ｂのスティレホモカップリング． 収率は８５％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.62 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.98〜8.30 (m, 6H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H). MS (m/z, 相対強度); 464 (M + , 60), 466 (M + +2, 100), 385 (25), 305 (40). ５，５'−ビス−（４−アミジノフェニル）−２，２'−ビセレノフェン（２９ａ）。 化合物１７の調製と同様の化合物２８ａのニトリル還元。 収率は８０％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ7.46 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.72〜7.82 (m, 10H). 13 C NMR; δ165.4, 147.4, 145.1, 140.6, 129.5, 129.3, 129.2, 126.9, 126.3. MS (m/z, 相対強度); 496 (M + , 10), 498 (M + +2, 20), 250 (100). C 22 H 18 N 4 Se 2 -2.0HCl-1.5H 2 Oの計算値: C, 44.31; H, 3.90; N, 9.36. 実測値C, 44.28; H, 3.90; N, 9.13. ５，５'−ビス−（４−アミジノ−２−ピリジル）−２，２'−ビセレノフェン（２９ｂ）。 化合物１７の調製と同様の化合物２８ｂのニトリル還元。 収率は７１％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ7.50 (s, 2H), 7.91〜8.09 (m, 6H), 8.77 (s, 2H). MS (m/z, 相対強度); 499 (M + +1, 25), 484 (15), 290 (30), 251 (100). C 20 H 16 N 6 Se 2 -3.0HCl-0.4EtOHの計算値: C, 39.90; H, 3.41; N, 13.40. 実測値C, 39.98; H, 3.19; N, 13.07. （実施例８） 化合物３０。 上記スキーム１２を参照し、新たに蒸留したＤＭＦ（４．２ｍＬ）を氷浴中で攪拌し、ＰＯＣｌ ３ （１４ｍＬ）で滴下処理し、次いで塩化メチル（１２ｍＬ）に化合物３（１．６４５ｇ、７ｍｍｏｌ）を溶解させたものを、分割して添加した。 該反応混合物を６０℃の加熱下で２時間にわたって攪拌した。 塩化メチレンを減圧下で蒸留除去し、次いで残留溶液を氷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。 抽出液を乾燥させ、蒸発させて、８５．７％で、融点が１７６℃の化合物３０を与えた。 1 H NMR (CDCl 3 ); δ6.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.66 (s, 1H). 13 C NMR; δ176.9, 153.1, 151.9, 150.4, 145.5, 133.5, 132.6, 124.2, 123.3, 118.6, 111.9, 111.1, 110.4, 108.2. C 16 H 9 NO 3の計算値: C, 73.00; H, 3.44; N, 5.32. 実測値C, 73.09; H, 3.58; N, 5.25. 化合物３１。 化合物３０（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びベンゾキノン（２１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解した溶液を窒素下で一晩還流させた。 該反応混合物を減圧下で蒸留した。 残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、７９．７％で融点が２９５から２９６℃の化合物３１を与えた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 13.58 (s, 1H). 13 C NMR (DMSO-d 6 ); δ151.5, 146.6, 145.6, 144.2, 133.3, 132.9, 124.0, 119.9, 118.8, 114.3, 111.6, 110.1, 109.6, 109.3, 104.2. EIMS (m/z, 相対強度); 376 (M + , 100), 319 (5), 246 (10), 218 (10), 188 (15). C 23 H 12 N 4 O 2の高分解能ms計算値376.09603. 実測値376.09468. 元素分析: C 23 H 12 N 4 O 2の計算値: C, 73.39; H, 3.21; N, 14.88. 実測値C, 73.12; H, 3.23; N, 14.87. 化合物３２。 化合物６の調製と同様にして、化合物３１から開始した。 収率は９３％で、融点は３００℃を上回っていた。 1 H NMR (DMSO-d 6 ); δ5.86 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 7.02〜7.17 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.76〜7.97 (m, 5H), 9.66 (s, 2H), 13.00 (br s, 1H). EIMS (m/z, 相対強度); 443 (M + +1, 60), 428 (25), 241 (20), 222 (100) 化合物３３。 化合物１４の調製と同様にして、化合物３２から開始した。 収率は６７％で、融点は２４８から２５０℃であった。 1 H NMR (D 2 O/DMSO-d 6 ); δ1.87 (s, 3×CH 3 ), 7.15 (s, 2H), 7.32〜7.46 (m, 2H), 7.66〜7.79 (m, 2H), 7.95〜8.24 (m, 5H). MS (m/z, 相対強度); 410 (M + , 10), 392 (100), 365 (90), 350 (80), 336 (5). C 23 H 18 N 6 O 2 -3.0AcOH-0.35H 2 Oの計算値: C, 58.35; H, 5.14; N, 14.09. 実測値C, 58.03; H, 4.88; N, 14.20. （実施例９） （実施例１０） （実施例１１） （実施例１２） 個々のジカチオンポリアリール化合物の原液を二重蒸留水で調製し、緩衝剤を使用する直前に使用濃度まで希釈した。 すべての測定は、３ｍＭのＥＤＴＡ及び５０ｍＭのＫＣｌ、ＮａＣｌ又はＬｉＣｌを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中で、２０℃にて実施された。 経路長が１ｃｍの水晶セルのVarian Cary 300 BIO ＵＶ可視分光光度計（Varian, Inc.、米国カリフォルニア州Palo Alto）により吸光度スペクトルを得た。 応答時間が１ｓで５０ｎｍ／分の計器走査速度を用いて、１ｃｍセルのJasco J-810分光光度計（Jasco, Inc.、米国メリーランド州Easton）を使用してＣＤスペクトルを記録した。 スペクトルは、４回の走査に対する平均をとった。 緩衝基準走査を同一のキュベットに集め、試料毎に平均走査から差し引いた。 適切な量のジカチオン化合物原液又はＤＮＡを順次添加して、モル比を増加させた。 （実施例１３） ２ｎＭから１０μＭの範囲の知られている濃度の化合物８の溶液を、一定の定常応答が得られるまで、流動セルを通じて注入した。 次いで、化合物溶液流を緩衝剤流に代えて、複合体を解離させた。 ブランクセルからの基準応答を、ＤＮＡを含む各セルにおける応答から差し引いて、結合化合物の量に正比例する信号（ＲＵ、応答単位）を与えた。 ヒトテロメアＤＮＡに結合する化合物８の異なる濃度のセンソグラムの集合体を得た。 ５０秒の時間帯に対する直線的平均をとることによって、定常領域における計器応答（ＲＵ）を測定した。 既に述べたように、定常領域（ＲＵ ｍａｘ ）における結合化合物毎の予測最大応答をＤＮＡ分子量、流動セル上のＤＮＡの量、化合物分子量、及び化合物とＤＮＡの屈折率勾配比から求めた。 結合部位の数をＲＵ対Ｃ ｆｒｅｅの適合プロットから推定した。 結合定数を得るために、ＲＵ ｍａｘが結合化合物当たりの最大応答であり、Ｋ １及びＫ ２が二部位結合モデルに対する巨視的な結合係数である結合パラメータの非線形最小二乗最適化のためのKaleidaGraph（Synergy Software、米国ペンシルヴァニア州Reading）を用いて、データを二部位平衡モデルに適合させた。 ２は０に等しい）。 （実施例１４） （実施例１５） （実施例１６） 本明細書に開示される主題の化合物に関連する溝結合を含む１つの薬物設計法は、溝結合二量体の２つの分子を互いに共有結合させることである。 これにより、目標配列に対する結合及び選択性を著しく高めることが可能である。 他の方法は、末端堆積並びに溝結合の特徴を兼ね備えた分子を作ることである。 臭化エチジウムが二重鎖ＤＮＡに結合するのと同様に、結合様式の組合せを通じて四重鎖を結合させる末端堆積分子に溝バインダを結合させることが可能である。 この手法の延長は、適切な長さの溝結合分子を使用し、末端結合分子を各末端に共有結合させて、二重鎖ビスインターカレータと同様にして、テロメアＤＮＡに結合する「分子クランプ」を作る。 ヒトテロメアＤＮＡへの化合物８の添加は、ＤＮＡ吸光度の波長領域におけるＣＤ信号にも影響を与える（図４）。 ＤＮＡは、２９０ｎｍ付近にピークを有し、２６５ｎｍ付近により小さいピークを有する。 ＣＤスペクトルの解釈は、パターン認識に大いに基づく。 多くの平行型四重鎖は、２６４ｎｍに特徴的な強い正のＣＤ帯域を有し、２４０ｎｍに負の帯域を有するのに対して、逆平行四重鎖は、通常は、２９０ｎｍと２９５ｎｍの間に正の帯域を有し、２６０から２６５ｎｍに負の帯域を有する（非特許文献６１及び非特許文献６２参照）。 確立されたＣＤパタ−ン認識に基づいて、これは、これらの条件下にあるヒトテロメアＤＮＡ配列の構造は、平行構造と逆平行構造の両方を有するハイブリッド構造であり得る、又は溶液中で構造体の混合物として存在し得ることを示唆する。 化合物８を添加すると、２９０ｎｍのピークが小さくなり、２６５ｎｍのピークが大きくなる。 これは、化合物８が、ＤＮＡの平行構造を誘発又は捕捉していることを示唆する。 ヒトテロメア配列に対するＣＤスペクトルは、ナトリウムイオンの存在下とカリウムイオンの存在下とでは異なることが既に示されている（非特許文献６３参照）。 これは、このＤＮＡ配列が、これらの対イオンの各々の存在下で異なる構造を示すことを示唆する。 ナトリウムイオン及びカリウムイオンの存在下で得られた異なるＮＭＲ及び結晶構造は、それぞれ、このイオン依存構造を支える。 カリウムイオンの存在下でのｄ［ＡＧ ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）のＮＭＲ構造は、逆平行籠状構造である（非特許文献１０参照）。 ナトリウムイオンの存在下で得られたこの配列の結晶構造は、平行のプロペラ状構造を有する（非特許文献９参照）。 逆平行椅子型構造（非特許文献６４、非特許文献６５及び非特許文献６６参照）並びに混合型平行／逆平行ハイブリッド構造（非特許文献３７参照）を含む他の構造が、カリウムの存在下に存在することが提案されている。 図１も参照されたい。 化合物８の結合に対するＤＮＡ構造の影響を調べるために、異なる塩条件下でヒトテロメアＤＮＡに対するＣＤ滴定を行って、化合物８が、このＤＮＡ配列の異なる構造に対して二量体として結合するかどうかを判断した。 図５ａ及び５ｂは、それぞれ５０ｍＭのナトリウム及び５０ｍＭのリチウムの存在下で、化合物８で滴定したｄ［ＡＧ ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）に対するＣＤスペクトルを示す図である。 リチウムは、四重鎖構造に対する非安定化効果を有することが示された（非特許文献６７参照）。 カチオンが存在するにもかかわらず、エキシトン分裂が生じ、カリウムが存在する場合のように、２９０ｎｍのピークが小さくなって、２６５ｎｍのピークが大きくなる。 これは、ＤＮＡの開始構造にかかわらず、化合物８は、ＤＮＡの平行構造の形成を誘発し、二量体に対する最適な結合を形成する。 ＰＩＰＥＲ及びテロメスタチンのみが、ヒトテロメアＤＮＡにおける四重鎖形成を誘発することが示された（非特許文献３８及び非特許文献６８参照）。 様々な構造の他のＤＮＡ配列、並びに異なる塩基において改造され、様々な長さを有するヒトテロメア配列（表１）について、化合物８に対するＣＤスペクトル（図６〜１１及び１３〜１７）を得た。 化合物８がエキシトン分裂を示した唯一の配列は、テトラヒメナテロメア及び改造ヒトテロメア配列である。 化合物８についてのｄ［ＴＧＧＧＧＴ］（配列番号：１３）のＣＤスペクトル（図１７）は、例えば、誘発ＣＤ又はエキシトン分裂を一切示さず、化合物８はこの配列に結合しないことを示唆している。 テトラヒメナテロメアは、１つのプロペラループ及び２つの平行ループを有する混合型平行／逆平行ハイブリッド構造を有することがＮＭＲによって示された。 これは、実際にヒトテロメアが混合型ハイブリッド四重鎖として存在すれば、化合物８は、二量体として非常に選択的にこの種の四重鎖構造に結合することを示唆する。 式（Ｉ）から（ＩＶ）のいくつかの化合物のＧ−四重鎖結合に関するＣＤデータを以下の表２に要約する。 いくつかの化合物は、誘発ＣＤによって証明されるように、テロメアＧ−四重鎖ＤＮＡ配列ｄ［ＡＧ ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）に結合すると思われたが、スペクトルは、エキシトン分裂を示さなかった。 誘発ＣＤの相対的強度は、（＋）マークの数によって示される。 化合物８、１７、４９及び５１を含む他の化合物は、右側の欄の１以上の（＋）マークによって示されるように、エキシトン分裂を誘発した。 ヒトテロメアＤＮＡに結合したときの化合物８のスペクトル特性の変化を監視するために吸光度滴定を行った。 ＤＮＡを添加する前は、化合物８単量体の吸光度ピークは、３７０ｎｍに現れている。 ＤＮＡを添加すると、この単量体ピークは、強度が低下し、二量体の形成に対応する新たなピークが４２５ｎｍ付近に形成される。 図１２を参照されたい。 この深色シフトは、Ｊ−集合体の形成を表す。 Ｊ−集合体において、二量体内の２つの発色団の遷移双極子単量体は、並進偏移により配向している。 最も低いエキシトン状態への電子遷移が可能になって、吸光度最大値の赤方偏移をもたらす（非特許文献６９及び非特許文献７０参照）。 化合物８の場合は、この二量体構造の偏移は、末端の正電荷アミジンが、隣接分子上のアミジンの間により大きな距離を有することを可能にし、Ｈ−集合体（非偏移）構造に存在する電子反発力を低下させる。 滴定スペクトルは、また、二状態遷移を表す等吸収点を３９５ｎｍに示す。 これは、この系に存在する唯一の種が、未結合単量体及び結合二量体であることを示唆する。 表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いて、化合物８とヒトテロメアＤＮＡの間の相互作用を定量的に評価した。 ＳＰＲは、分子反応をリアルタイムで監視するための有力な技術で、化合物と四重鎖ＤＮＡとの相互作用を調べるのに既に用いられている。 テロメア配列ｄ［ＡＧ ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）を固定し、一定の範囲の濃度の化合物８（２ｎＭから１０μＭ）を注入して、ＤＮＡとの相互作用を定量的に評価した。 二重鎖ヘアピンｄ［ＣＧＡＡＴＴＣＧＴＣＴＣＣＧＡＡＴＴＣＧ］（配列番号：８）を形成する第２のオリゴヌクレオチドを第２の流動セルに固定して、四重鎖ＤＮＡと二重鎖ＤＮＡに対する化合物８の選択性を評価した。 緩衝剤を流すことによるブランク注入も実施し、得られたセンソグラムを化合物のセンソグラムから差し引いて、最終的な濃度依存グラフを得た。 センソグラムの定常領域における応答値を流動溶液における化合物８の未結合濃度（Ｃｒ）に対してプロットした。 結合の化学量論比は、化合物８の濃度が増加するにつれて近づくＲＵ値から生じた。 ヒトテロメア配列と二重鎖配列に対する限定的なＲＵ値の著しい差は、テロメアに対する結合化学量論比が２：１で、二重鎖に対する結合化学量論比が１：１であると定めるものであった。 ヒトテロメア配列に対する化合物８の化学量論比が２：１であることは、二量体としての結合を示唆するＣＤ及び吸光度結果と一致する。 より高い濃度では大きな信号増加は認められず、それは、化合物の集合が認められないことを示す。 この種の集合は、二量体及びより高次の集合体の形成が可能であるポリフィリン及びカルボシアニンなどの分子に認められる。 化合物８の結合部位は、その部位を二量体に限定する幾何学的なサイズ拘束を提供し得る。 化合物８の分子が、Ｇ−四分体の末端に外的に堆積すると、さらなる分子が二量体に堆積し、より大きい集合体をもたらし、化学量論比が２：１より大きくなることになる。 溝結合又はインターカレーション結合様式は、この種の制限環境を提供する可能性が高い。 しかし、リガンドのサイズと比較して四分体間の距離が小さいために、共面二量体のインターカレーションの可能性は極めて低い。 したがって、溝結合は、化合物８の二量体のヒトテロメア配列に対する結合のための最も信頼性のあるモデルである。 化合物８のヒトテロメア配列並びに二重鎖配列との結合親和性を判断するのにもＳＰＲを用いた（図１８）。 ＲＵ対Ｃ ｆのプロットを、１以上の結合部位を有する結合モデルに適合させた。 ヒトテロメア配列の場合は、Ｋ １ ＝４．７×１０ ５ Ｍ −１及びＫ ２ ＝４．５×１０ ４ Ｍ −１である。 化合物８のヒトテロメアＤＮＡに対する結合親和性は、２９５ｎｍで監視される５０ｍＭのＫＣｌを含むＨＥＰＥＳ緩衝剤における約１０℃のΔＴ ｍによっても裏づけられる（データは示されていない）。 二重鎖配列については、単一部位に対する結合定数は、Ｋ＝１．３×１０ ５ Ｍ −１であり、化合物８のヒトテロメア四重鎖に対する選択性は、二重鎖ＤＮＡに比べて約４倍であることを示していた。 ヒトテロメア配列に対する化合物８の結合については、第２の結合部位に対する結合定数は、第１の部位に対する結合定数より一桁小さく、負の協同性を示す。 これは、誘発領域において正の協同性を示す思われるＣＤスペクトルと矛盾するように思われる。 しかし、エキシトン分裂は、二量体分子間の相互作用からのみ生じ、単量体結合からは生じないため、エキシトン分裂は、第２の分子の結合に際してのみ認められることになり、それは、ＳＰＲで示されるように結合が負の協同性で生じたとしても、正の協同性の様相を与えることになる。 ＤＮＡを化合物８の溶液に滴定することによって蛍光滴定を行った。 データのスキャッチャードプロットを図１９に示す。 ｒが小さいときの初期領域における曲線を外挿し、ｘ軸との交点を求めることによって、化学量論比を図から求めることができる。 この場合、線はｒ＝２付近で交差し、化学量論比は、ＤＮＡの分子１つ当たり化合物８の分子が２つであることを示しており、それは、ＳＰＲ実験から得られた化学量論比と一致する。 そのプロットの下方の曲率は、結合が負の協同性で生じることを示しており、それも、ＳＰＲデータとも一致する。 ＤＮＡ塩基から結合した化合物８の二量体へのエネルギー伝達の規模を測定するために蛍光エネルギー伝達試験を行った。 四重鎖末端への堆積又は四分体内のインターカレーションは、ＤＮＡの吸光度に起因するピークを励起スペクトルの２６０ｎｍに出現させるエネルギー伝達を可能にする。 ｄ［ＡＧ ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）を化合物８に添加すると、蛍光は、すべての波長にわたって低下し、２６０ｎｍのピークは出現しない（図２０）。 これは、化合物８の二量体が、ＤＮＡからのエネルギー伝達を防止する方位で四重鎖溝に位置することを示唆する。 カリウムの存在下での配列ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）に対するＮＭＲ試験は、その配列が二量体ヘアピン型平行構造を形成することを示唆する他の研究者による先の試験と一致することを示した（非特許文献７１参照）。 改造ヒトテロメアのイミノプロトンスペクトルは、ＤＮＡは、平行（プロペラ）又は逆平行（籠）の双方の形態で存在することが可能であり、温度が上昇するに従って、平行形態が好ましくなることを示している。 様々な改造ヒトテロメア配列による化合物８の滴定試験は、化合物は、構造体の混合物のうち極めて選択的に平行構造体に結合することを示す。 化合物８で滴定すると、逆平行種に対応するピーク強度が低下し、化合物が平行形態に結合し、それを安定化させることを示す。 図２１、２２及び２３を参照されたい。 遊離ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）のウラシルＨ５〜Ｈ６のＴＯＣＳＹスペクトル（図２４）は、構造体の混合物の存在を示す。 ７．８６ｐｐｍのピークは、Ｕ ６ Ｈ５〜Ｈ６交差ピークに対応するのに対して、７．８０ｐｐｍの交差ピークは、Ｕ ７ Ｈ５〜Ｈ６プロトンに対応する。 これら２つの交差ピークは、主要な形態を構成するのに対して、他の２つの７．７及び７．５ｐｐｍの交差ピークは、副次的な種のＵ ６及びＵ ７に対応する。 化合物８で滴定した後に、副次的な種からの２つのピーク、７．７及び７．５ｐｐｍの強度は著しく低下し、これは、化合物が単一構造を好むことを示すものでもある。 遊離ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）のＴＯＣＳＹスペクトルのＴ−メチル領域（図２５）は、構造体の混合物の存在を示す。 ７．５ｐｐｍのピークを詳細に観察すると、この位置における２つのピークは互いに重複し、平行種のＴ１及びＴ１２メチルプロトンに対応するのに対して、７．３ｐｐｍのピークは副次的な（逆平行）形態に対応することがわかる。 化合物８を添加した後に、ピークの１つが７．４４ｐｐｍの新たな位置に移動するのに対して、他のピークは７．５ｐｐｍに留まる。 ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）のウラシルＨ５〜Ｈ６プロトンのＴＯＣＳＹスペクトル（図２６ａ〜２６ｃ）は、化合物８の割合が増加するに従って、副次的な種の交差ピークが消え、化合物が単一構造に選択的に結合することを示唆することを示す。 （実施例１７） （実施例１８） 本明細書に開示される主題の範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される主題の様々な詳細を変更できることが理解されるであろう。 また、先述の説明は、例示のみを目的とし、限定することを目的とするものではない。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）に滴定された本明細書に開示される化合物８の円二色性（ＣＤ）スペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、０．５：１から５：１の範囲である。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。 ３ ＴＧ ４ ＡＧ ３ ＴＧ ４ Ａ］（配列番号：２）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。 ２ Ｇ ４ ） ４ ］（配列番号：４）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。 ４ （Ｔ ４ Ｇ ４ ） ３ ］（配列番号：３）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。 ７ ］（配列番号：５）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から５：１の範囲である。 ２ Ｔ ２ Ｇ ２ ＴＧＴＧ ２ Ｔ ２ Ｇ ２ ］（配列番号：７）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 化合物：ＤＮＡ比は、１：１から４：１の範囲である。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）の、４．４μＭの最終ＤＮＡ濃度までの吸光スペクトルである。 ２ ＨＰＯ ４ 、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）ヘアピン二量体（四重鎖濃度４μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 全Ｋ ＋濃度は、７０ｍＭである。 ２ ＨＰＯ ４ 、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）ヘアピン二量体（四重鎖濃度４μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 全Ｎａ ＋濃度は、７０ｍＭである。 ２ ＨＰＯ ４ 、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）ヘアピン二量体（四重鎖濃度４μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 全Ｋ ＋濃度は、７０ｍＭである。 ２ ＨＰＯ ４ 、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：１２；一本鎖濃度１６μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 全濃度は、７０ｍＭである。 ２ ＨＰＯ ４ 、及びｐＨ７．０に調整された０．１ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、ｄ［ＴＧＧＧＧＴ］（配列番号：１３；一本鎖濃度１６μＭ）に滴定された本明細書に開示される化合物８のＣＤスペクトルである。 全Ｋ ＋濃度は、７０ｍＭである。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）及びヘアピン二重鎖ｄ［ＣＧＡＡＴＴＣＧＴＣＴＣＣＧＡＡＴＴＣＧ］（配列番号：８）に対する、本明細書に開示される化合物８の表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）定常結合プロットを示す図である。 濃度軸は、流動溶液における非結合化合物８の濃度であり、ＲＵは、計器応答（共鳴単位）を表す。 ランダム点分散による固定誤差は、±５％未満である。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）を、４．０４μＭの全ＤＮＡ濃度まで漸増的に添加した。 Ｃ ｆは、非結合化合物８の濃度と定義され、ｒは、結合化合物８の濃度をＤＮＡの濃度で割ったものと定義される。 ３ （Ｔ ２ ＡＧ ３ ） ３ ］（配列番号：１）の存在下における蛍光励起スペクトルである。 放射波長を４６９ｎｍに設定した。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳにおいて３５℃で得られた本明細書に開示される化合物８のモル比が０：１、１：１及び２：１（下から上）のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＴ］（配列番号：９）ヘアピン二量体（０．１ｍＭの四重鎖濃度）のイミノプロトンを示すＨ １ ＮＭＲスペクトルである。 Ｇ−四分体形成に関わるグアニンイミノプロトンは、１２．５ｐｐｍと１０．５ｐｐｍの間で共鳴する。 スペクトルを記録する前に、遊離ＤＮＡを一晩アニールさせた。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳにおいて３５℃で得られた本明細書に開示される化合物８のモル比が０：１、１：１及び２：１（下から上）のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＵＡＧＧＧＴ］（配列番号：１０）ヘアピン二量体（０．１ｍＭの四重鎖濃度）のイミノプロトンを示すＨ １ ＮＭＲスペクトルである。 Ｇ−四分体形成に関わるグアニンイミノプロトンは、１２．５ｐｐｍと１０．５ｐｐｍの間で共鳴する。 スペクトルを得る前に、遊離ＤＮＡを２時間アニールさせた。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳにおいて３５℃で得られた本明細書に開示される化合物８のモル比が０：１、１：１及び２：１（下から上）のときのｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）ヘアピン二量体（０．１ｍＭの四重鎖濃度）のイミノプロトンを示すＨ １ ＮＭＲスペクトルである。 Ｇ−四分体形成に関わるグアニンイミノプロトンは、１２．５ｐｐｍと１０．５ｐｐｍの間で共鳴する。 スペクトルを回収する前に、遊離ＤＮＡを一晩アニールさせた。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。 ３プロトン、及びチミン残基のＨ６プロトンに対応する。 上部スペクトルの左側のピークは、大きな平行種のＴ１及びＴ１２に対応する重複ピークであるのに対して、右側のピークは、小さな逆平行形に対応する重複ピークである。 化合物８で滴定した後に、大きな種のピークの１つは、下部スペクトル上の矢印で示された新たな位置へ上方移動する。 スペクトルは、内部標準として、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＫ ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃のｄ［ＴＡＧＧＧＵＴＡＧＧＧＵ］（配列番号：１１）配列のウラシルＨ５〜Ｈ６に対するＴＯＣＳＹスペクトルである。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。 ２ ＨＰＯ ４ 、０．１ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５ｍＭのＤＳＳの存在下における３５℃で６０ｍｓの混合時間により得られた。 |
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