Glycosidase inhibitors and methods for their synthesis |
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申请号 | JP2001550214 | 申请日 | 2001-01-05 | 公开(公告)号 | JP2003519220A | 公开(公告)日 | 2003-06-17 |
申请人 | サイモン フレーザー ユニバーシティー; | 发明人 | ガバミ、アフマド; ディ. ジョンストン、ブレア; エム. ピント、ブライアン; | ||||
摘要 | (57)【要約】 本発明は、式(I)を有するサラシノール、及び立体異性体、並びにそれらの非天然セレニウム及び窒素類似体を合成する方法に関する。 本化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として潜在的に有用である。 その合成スキームは、環状 硫酸 エステルとヘテロ 原子 (X)を含む5員環糖の反応を含む。 ヘテロ原子は、好ましくは、イオウ、セレニウム又は窒素を含む。 環状硫酸エステル及び環糖試薬は、D−グルコース、L−グルコース、D−キシロース及びL−キシロースなどの炭 水 化物前駆体から容易に調製し得る。 標的化合物は、5員環糖のヘテロ原子の求核的攻撃により環状硫酸エステルを開環して調製する。 得られた複素環化合物は、ヘテロ原子陽イオンと硫酸陰イオンを含む安定な内部塩構造を有する。 本合成スキームにより、限られた副反応で、種々の標的化合物の立体異性体を適度から良好な収量で得る。 本発明の択一的実施形態において、環状硫酸エステルを、ヘテロ原子(X)を含む6員環糖と同様に反応させて式(XII)を有する化合物を産し得る。 【化42】 | ||||||
权利要求 | 【特許請求の範囲】 【請求項1】 化学式(I) 【化1】 で示される化合物、並びにそれらの立体異性体及び薬理学的に許容される塩から選択される非天然化合物であって、上記の式において、XはS、Se及びNHのうちから選択され、R 1 、R 2 、R 3 、R 4及びR 5は同一であるか又は相異なり、H、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、及び、シクロプロパン、エポキシド、 アジリジン及びエピスルフィドから選択された化合物の構成成分から選択され、 R 6はH、及び、任意に置換した直鎖、分枝鎖、又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基から選択される非天然化合物。 【請求項2】 R 6はシクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択される請求項1に記載の化合物。 【請求項3】 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 6はOHであり、R 5はHである請求項1に記載の化合物。 【請求項4】 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5はOHであり、R 6はC 3 H 7 O 3である請求項1に記載の化合物。 【請求項5】 化学式(II)を有した環状硫酸エステルを化学式(III ) 【化2】 を有した5員環糖と反応させる工程からなり、上記の式中、XはS、Se及びN Hから選択され、R 1及びR 2はH及び保護基から選択され、R 3はH、及び、 任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択され、R 4 、R 5 、R 6は、同一であるか又は相異なり、H 、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド及びそれらの保護誘導体から選択される化合物の構成部分から選択される、請求項1に記載の化合物を製造する方法。 【請求項6】 前記環状硫酸エステルは2,4−ジ−O−保護−D−又はL −エリトリトール−1,3−環状硫酸エステルである請求項5に記載の方法。 【請求項7】 前記環状硫酸エステルは2,4−O−ベンジリデン−D−又はL−エリトリトール−1,3−環状硫酸エステルである請求項6に記載の方法。 【請求項8】 R 3は保護ポリヒドロキシル化アルキル鎖である請求項5に記載の方法。 【請求項9】 R 4 、R 5 、R 6は、OH及びOCH 2 C 6 H 5から選択される請求項5に記載の方法。 【請求項10】 糖(III)のヘテロ原子Xによる求核的攻撃により環状硫酸エステル(II)を開環する工程からなる請求項5に記載の方法。 【請求項11】 カップリング反応をアセトン及びメタノールから選択した溶媒中で行う請求項5に記載の方法。 【請求項12】 前記溶媒に塩基を添加する工程からなる請求項11に記載の方法。 【請求項13】 前記塩基はK 2 CO 3である請求項12に記載の方法。 【請求項14】 (a)化学式(II) 【化3】 を有した環状硫酸エステルであって、上記の式中、R 1及びR 2はH又は保護基であり、R 3はH、及び、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択されている環状硫酸エステルを供給する工程と、 (b)化学式(III) 【化4】 を有した5員環糖であって、上記の式中、XはS、Se及びNHから選択され、 R 4 、R 5 、R 6はOH又は保護されたOH基である5員環糖を供給する工程と、 (c)前記環状硫酸エステルを前記5員環と反応させて陽電荷ヘテロ原子X及び陰電荷硫酸対イオンを含む内部塩構造を有した中間体化合物を形成する工程と、 (d)前記中間体化合物から任意の保護基を除去する工程とからなる、請求項1 に記載の化合物の製造方法。 【請求項15】 前記保護基を除去する工程を前記中間体化合物の水素化分解により行う請求項14に記載の方法。 【請求項16】 XはSであり、前記方法がスキーム7、8,9又は10のいずれか一つで示される工程からなる、請求項1に記載の化合物の合成方法。 【化5】 【化6】 【化7】 【化8】 【請求項17】 XはSeであり、前記方法がスキーム11で示される工程からなる、請求項1に記載の化合物の合成方法。 【化9】 【請求項18】 XはSeであり、前記方法がスキーム12で示される工程からなる、請求項1に記載の化合物の合成方法。 【化10】 【請求項19】 XはNHであり、前記方法がスキーム13で示される工程からなる、請求項1に記載の化合物の合成方法。 【化11】 【請求項20】 XはNHであり、前記方法がスキーム14で示される工程からなる、請求項1に記載の化合物の合成方法。 【化12】 【請求項21】 請求項1に記載の化合物の有効量と薬理学的に許容される担体とからなる医薬組成物。 【請求項22】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程からなる、前記患者における炭水化物代謝障害の治療方法。 【請求項23】 前記炭水化物代謝障害がインシュリン非依存性糖尿病である請求項22に記載の方法。 【請求項24】 請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程からなる前記患者における腫瘍細胞増殖及び転移の治療方法。 【請求項25】 化合物(IV)及び(V)から選択された非天然サラシノール立体異性体。 【化13】 【請求項26】 化学式(II)を有した環状硫酸エステルを化学式(II I) 【化14】 を有した5員環糖と反応させる工程からなり、上記の式中、XはSであり、R 1及びR 2はH及び保護基から選択され、R 3はH、並びに、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択され、R 4 、R 5 、R 6は、同一であるか又は相異なり、H、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド及びそれらの保護誘導体から選択された化合物の構成成分から選択されている、サラシノール立体異性体の製造方法。 【請求項27】 前記環状硫酸エステルは2,4−O−ベンジリデン−D− 又はL−エリトリトール−1,3−環状硫酸エステルである請求項26に記載の方法。 【請求項28】 化学式(VII)及び(VIII)を有した化合物から選択された環状硫酸エステルを、化学式(IX)を有した糖化合物と反応させる工程からなり、式中、RはH、COR、CH 2 C 6 H 5 、CH 2 C 6 H 4 −OMe pである化学式(VI)を有した化合物の製造方法。 【化15】 【請求項29】 化学式(XII) 【化16】 で示される化合物、並びにそれらの立体異性体及び薬理学的に許容される塩から選択される化合物であって、上記の式中、XはS、Se及びNHから選択され、 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6は、同一であるか又は相異なり、H、OH 、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択される化合物の構成部分から選択され、R 7は、H 、及び、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基から選択されている化合物。 【請求項30】 化学式(II)を有した環状硫酸エステルを化学式(XI ) 【化17】 を有した6員環糖と反応させる工程からなり、上記の式中、XはS、Se及びN Hから選択され、R 1及びR 2はH及び保護基から選択され、R 3は、H、並びに、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択され、R 4 、R 5 、R 6 、R 7はH、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド、及びそれらの保護誘導体から選択された化合物の構成部分から選択されている、請求項29に記載の化合物の製造方法。 【請求項31】 R 3は保護ポリヒドロキシル化アルキル鎖又はその保護誘導体である請求項30に記載の方法。 |
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说明书全文 | 【発明の詳細な説明】 【0001】 技術的分野 この出願は、グリコシダーゼ阻害剤として潜在的に有用なサラシノール、その立体異性体及びそれらの類似体の合成方法に関する。 【0002】 背景 インシュリン非依存性糖尿病(NIDD)の治療において、血糖値の管理が重要である。 NIDDを治療する一つの戦略は、摂取した炭水化物の消化を遅延させることにより食後の血糖濃度を低下させることである。 これは、グルコシダーゼなどの酵素の活性を阻害する薬剤を投与することにより達成し得る。 グルコシダーゼは、小腸で複合デンプンのオリゴ糖への加水分解を介在する。 例えば、アカルボースなどの炭水化物類似体は、膵臓性α−アミラーゼ及び膜結合腸α−グルコシドヒドロラーゼ酵素の機能を可逆的に阻害する。 II型糖尿病患者において、このような酵素阻害により、血液へのグルコース吸収が遅延され、食後の過血糖が除去又は低下され、糖血制御が改善される。 【0003】 幾つかの天然グルコシダーゼ阻害剤が、スリランカ及びインドの所々の緩斜面森林原産の植物、サラシア・レティキュラタ(Salacia reticul 2 。 サラシノールのように、コタラノールは、チオ糖スルホニウムイオン及び対イオンを提供する内部硫酸塩を含む。 【化19】 【0005】 コタラノールは、サラシノール及びアカルボースよりもスクラーゼに対して強力な阻害活性を示すことが認められている 2 。 【0006】 サラシノール及び他のグルコシダーゼ阻害剤の正確な作用機序は、未だ解明されていない。 インドリジジンアルカロイドのカスタノスペルミン及びスワインソニンなどの幾つかの公知のグリコシダーゼ阻害剤は、生理学的pHで陽電荷を有することが知られている。 【0007】 【化20】 若干の公知阻害剤の作用機序は、阻害剤と酵素活性部位カルボン酸塩残基との間の静電気的相互作用で安定化を確立することにより少なくとも部分的に説明し得るものと考えられる。 陽電荷のスルホニウム、アンモニウム及びセレニウムイオンを含む本発明の化合物は、類似の方法で機能し得るものと仮定される。 同様に、サラシノール及び同じクラスの他の化合物は、グルコシダーゼ酵素との直接結合によるよりもむしろ腸壁を横切る輸送機序を改変することにより作用し得ると考えられる。 【0008】 サラシノール及びコタラノールは、他の現存の経口抗糖尿病剤よりも少なく長期に亙る副作用を潜在的に有し得る。 例えば、II型糖尿病の治療において、アカルボースの経口投与により、患者によっては不都合な胃腸の副作用、最も著明には、鼓腸、下痢及び腹痛が増大する。 上述のように、サラシノールは、長期間に亙って、伝承医学のアーユルヴェーダ系における糖尿病の治療法として用いられており、著明な副作用は報告されていない。 さらに、最近の動物実験では、ラットに用量5,000mg/kgでサラシア・レティキュラタ幹のエキスを経口摂取させても重篤な急性毒性又は突然変異誘発力がなかったことを示した 3 。 【0009】 しかし、サラシア・レティキュラタ植物は、比較的供給量が少なく、スリランカ及びインド以外では、容易に入手できない。 従って、サリシノール、コタラノール及びそれらの類似体を合成により製造できるなら、それは望ましいものとなり得る。 【0010】 炭水化物を処理する阻害剤は、同様に、癌など若干の非糖尿病性障害の治療に有効なことが示されている。 正常細胞は、特徴的なオリゴ糖構造を示すが、腫瘍細胞は、胚組織で通常見られる非常に複雑な構造を示す。 これらの複雑な構造は、腫瘍細胞の急速な増殖及び転移に対してシグナル刺激を提供すると考えられる。 グルコシダーゼ阻害剤を治療的に用いる可能な戦略は、正常細胞対癌細胞の成長の異なる速度を利用して複合オリゴ糖構造体の組み立てを阻害することである。 例えば、インドリジジンアルカロイドのスワインソニン、ゴルジα−マンノシダーゼII阻害剤は、報告によると、マウスにおいて腫瘍細胞転移を減らし、細胞免疫反応を増強し、腫瘍細胞の成長を低下させる 4 。 スワインソニン治療は、
5、6 。 【0011】 同様に、本発明の化合物は、その安定な内部塩構造のため、アルツハイマー病の治療において用途を有し得る。 アルツハイマーは、小繊維内へのペプチド、β
1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5は好適には、同一であるか相異なり、H、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択される構成部分から選択される。 R 6は、H及び、任意の適当な機能性を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアルコキシ置換基などの、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基からなる部類から選択される。 【0014】 また、化学式(II)を有する環状硫酸エステルと化学式(III)を有する5員環糖の反応を含む、化学式(I)の化合物の製造方法が開示される。 【化22】 【0015】 式中、Xは、S、Se及びNHから選択される。 R 1 、R 2はH及び保護基から選択される。 R 3はH、並びに任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択される。 R 4 、R 5 、R 6は同一であるか或いは相異なり、H、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド及びそれらの保護誘導体からなる群から選んだ化合物の構成成分から選択される。 好ましくは、環状硫酸エステルは、2,4−O−ベンジリデン−D−又はL−エリトリトール−1
1及びR 2はベンジリデン保護基を含む)などの2,4−ジ−O−保護−D−又はL−エリトリトール−1,3−環状硫酸エステルである。 R 3はH又は保護ポリヒドロキシル化アルキル鎖である。 R 4 、
5 、R 6はOH及びOCH 2 C 6 H 5などの保護OH基から選択される。 合成方法は、糖(III)のヘテロ原子Xによる求核的攻撃により環状硫酸エステル(II)を開環する工程からなる。 【0016】 本発明の代替の実施形態において、環状硫酸エステル(II)を化学式(XI
1 、
2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6は、同一であるか或いは相異なり、H、OH、S
2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン、及びエピスルフィド類から選択された化合物の構成部分から選択される。 R 7はH
1 、R 2 、R 3は好適には、化合物(II)に関して上述した通りで、R 4 、R 5 、R 6 、R 7は、H、OH、SH、NH 2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド及びそれらの保護誘導体から選択される化合物の構成部分から選択される。 【0018】 また、本出願は、式(I)又は(XII)による化合物の有効量と薬理学的に許容される担体とからなる医薬組成物、及びこのような化合物の有効量を治療が必要な被験者に投与することにより、インシュリン非依存性糖尿病又は癌又はアルツハイマー病などの別種類の炭水化物代謝障害を治療する方法に関する。 【0019】 好適実施形態の詳細な説明 サラシノールは、スリランカ及びインド原産の植物、サラシア・レティキュラタの根及び茎から抽出し得る天然化合物である。 この出願は、以下に示すサラシノール(1)及びその窒素(2)及びセレニウム(3)類似体を調製する合成経路に関する。 【化24】 【0020】 この出願は、化合物(1)から(3)の立体異性体を調製する合成経路にも関する。 このような類似体及び立体異性体(サラシノールの立体異性体を含む)は、
1の求核置換により、標的分子を生成し得る(
8 。 環状硫酸エステル(7)は、D−グルコースから出発する4段階で合成した(スキーム2)。 2,4−O−ベンジリデン−D−エリトリトール(5)は、D−グルコールから二段階で合成し 9、10 、次に、塩化チオニルと処理して環状亜硫酸エステル(6)を得た。 環状亜硫酸エステルは、カルボ−フロレス等(Calvo−
8により記載されるように、環状硫酸エステルに酸化した。 【化27】 【0026】 同様に、エナンチオマー(10)を同じ経路を用いて合成したが、L−グルコースから出発した(スキーム3)。 【化28】 【0027】 2.2 5員環複素環の合成 5員環糖(D、X=S)の一つを合成するため、1,4−アンヒドロ−3−O
11 。 DMF中で臭化ベンジルを用いる化合物(11)のベンジル化により、90%の収量で1,4−アンヒドロ−2,3
12 。 【化30】 【0029】 1,4−ジ−O−メタンスルホニル−2,3,5−トリ−O−ベンジル−D−
13をD−キシロースから出発する7段階で合成した(スキーム5)。 エナンチオマー(19) 13は、L−キシロースから出発する類似の方法で合成した(スキーム6)。 化合物(19)もまた、D−キシロースから出発する10段階で合成した 13 。1,4−アンヒドロ−2,3,5−トリ−O−ベンジル−4−セレノ−D−アラビニトール(20)をL−キシロースから出発する5段階で合成した(スキーム6)。 化合物(20)を合成するため、セレニウム金属をナトリウムと液体アンモニア中で処理することにより、in−situでNa 2 Seを製造した。 【化31】 【0030】 下記のスキーム6(a)は、他の可能な保護基(R=COR、CH 2 C 6 H 4 −OMe P )を用いて化合物(20)を合成する、さらに一般化したスキームを示す。 【化32】 【0031】 3.0 標的化合物の合成 5員環のヘテロ原子の求核的攻撃により環状硫酸エステルを開環することにより、標的化合物(1)〜(3)を調製した(上記のスキーム1(b))。 ヘテロ原子は、陽電荷陽イオンを生じさせ、環状硫酸エステルは、陰電荷対イオンを生じさせる。 この内部塩構造は、さらに別の求核的攻撃による分解に対する標的化合物の安定性を説明し得る。 【0032】 3.1 サラシノールの合成 保護チオ−アラビニトール(12)を環状硫酸エステル(10)(1.2当量)とK 2 CO 3を含む乾燥アセトン中で求核置換して保護中間体化合物(21)
2 O、4:1中でベンジル及びベンジリデン基の水素化分解により、サラシノール(1)を67%の収量で得た(スキーム7)。 【0033】 【化33】 同じ操作方法を用いて、中間体化合物(22)をエナンチオマー環状硫酸エステル(7)から79%の収量で調製した。 前記のように、脱保護により、化合物(23)を59%の収量で得た(スキーム8)。 化合物(23)は、サラシノール(1)のジアステレオマーである。 【化34】 【0034】 化合物(24)を(7)とエナンチオマーチオ−エーテル(14)から40%
2 C 6 H 5 )をセレノ−アラビニトール(20)(R=CH 2 C 6 H 5 )及び環状硫酸エステル(10)から出発して86%の優れた収量で製造した(スキーム11)。 NMRスペクトル法により、セレニウムステレオジェン中心で立体化学的に異なった二つの異性体が7:1
2 C 6 H 5 )をセレノ−アラビニトール(20)(R=CH 2 C 6 H 5 )及び環状硫酸エステル(7)から出発して97%の優れた収量で製造した(スキーム12)。 セレニウムステレオジェン中心で立体化学的に異なった二つの異性体の比率3:1の混合物が得られた。 その異性体は、分析HPLCにより分離可能であった。 【化38】 【0039】 化合物(29)は、ブリントール(3)のジアステレオマーである。 3.3 窒素類似体の合成 窒素類似体中間体(30)は、脱保護イミノ−アラビニトール(19)と環状硫酸エステル(10)の反応により、72%の良好な収量で製造した(スキーム13)。 化合物(19)は、アセトンに溶解しなかったので、乾燥メタノール中で反応を行った。 環状硫酸エステルのメタノリシス生成物と同定された副生成物(19%)を得た。 本発明者は、新規の窒素類似体(2)を「ガバミオール」と命名した。 化合物(30)を脱保護し、ガバミオールを64%の収量で得た。 【化39】 【0040】 エナンチオマー中間体(31)は、脱保護イミノ−アラビニトール(16)と環状硫酸エステル(7)の反応により、72%の良好な収量で製造した(スキーム14)。 環状硫酸エステルのメタノリシス生成物と同定された副生成物(21
1 H及び 13 C NMRスペクトルは、それぞれプロトンとカーボンについて400.13と100.6MHzで記録した。 全実験は標準Brukerパルスプログラムを使用する二次元 1 H、 1 H(COSY
1 H、 13 C(INVBTP)実験を用いて確認した。 MALD
9、10に従って4,6−O−ベンジリデン−D−
10により特性を決定することなく言及された。 従って、特性の決定を本明細書において扱った。 Mp138〜139℃;[α] D −
1 H NMR(CD 3 OD):δ7.53〜
13 C NMR(100.6MHz、CD 3 OD):δ139.52(C
ipso )、129.77(C para )、128.99、127.49(4C
ortho+meta )、102.36(C−5)、84.22(C−3)、7
+ +H)、233(M + +Na)。 分析値。 C 11 H 14 O 4に対する計算値:C、62.83;H、6.72。 実測値:
3 N(11ml、4当量)を乾燥CH 2 Cl 2 (90ml)に溶かした溶液を、SOCl 2 (2.4ml
2 Cl 2 (60ml)に溶かした溶液に、N 2雰囲気下、氷浴中で撹拌しながら滴下した。 TLC(hex:EtOAc、4:1)が出発物質の完全消失を示すまで、0℃で撹拌を継続した。 混合物をCH 2 Cl 2 (150ml)で希釈し、H 2 O(150ml)及び塩水(150ml)で洗浄した。 有機溶液を乾燥(Na 2 SO 4 )し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。 生成物をフラッシュクロマトグラフィー[hex:EtOAc、4:1
3 N]により精製して二つのジアステレオマーの混合物を得た(
D +32°(c 1.0、CH 2 Cl 2 )
1 H NMR(CD 2 Cl 2 ):δ7.48〜7.36(5H、m、Ar)、
13 C NMR(100
2 Cl 2 ):δ137.14(C ipso )、129.74(
para )、128.65、126.50(4C ortho+meta )、1
11 H 12 O 5 Sに対する計算値:C、51.55;H、4.72。 実測値:C、51.80;H、4.6
4 (50ml)の混合物に溶かし、NaIO 4 (4.1g、1.5当量)とRuCl 3・H 2 O(50mg)を加えた後、H 2 O(50ml)を添加した。 TLC(hex:EtOAc、4:1)が出発物質の完全消失を示すまで、混合物を室温で激しく撹拌した。 混合物をEt 2 O(200ml)で希釈し、
2 O(200ml)及び塩水(200ml)で洗浄した。 有機溶液を乾燥(N
2 SO 4 )し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。 生成物をフラッシュクロマトグラフィー[hex:EtOAc、4:1+0.1%Et 3 N]により精製して白色固体を得た(3.5g、95%)。 生成物の1部をEtOAc:
D +4°(c
3 ); 1 H NMR(CD 2 Cl 2 ):δ7.48〜7.3
13 C NMR(100.6MHz、CD 2 Cl 2 ):δ136.32(C ip so )、130.03(C para )、128.74、126.52(4C or tho+meta )、102.98(C−5)、75.74(C−3)、73.
+ +H)、分析値。 C 11 H 12 O 6 Sに対する計算値:C、48.52;H、4.45。 実測値:C、48.43;H、4.
2 O(150ml
2 SO 4 )し、濃縮した。 生成物をフラッシュクロマトグラフィー[hex:EtOAc、4:1]により精製してシロップを得た(1.6g、90%)。 [α] D +5°(c 1.6、CHCl 3 );
1 H NMR(CDCl 3 ):δ7.38〜7.23(15H、m、Ar)、4
2 Ph)、4.19(1H、dd、J=8.
13 C NMR(100.6MHz、CDCl 3 ):
ipso )、128.40
Ar )、85.08(C−3)、85.04(C−2)
2 Ph)、72.34(C−5)、71.85、71.50
2 Ph)、48.99(C−4)、33.10(C−1)。 分析値。 C
26 H 28 O 3 Sに対する計算値:C、74.25;H、6.72。 実測値:C
3 (6
3を除去し、次いでDMFを添加し、高真空下でNH 3の残りを除去した。 メシル化化合物(18)(7.4g、12.7mmol)をDMF(1
2下、70℃浴中で3時間撹拌した。 混合物を冷却し、溶媒を高真空下で除去した。 生成物をCH 2 Cl 2 (
4 )。 生成物をフラッシュクロマトグラフィー[hex:EtOAc、3:1]により精製して黄色の油を得た(4
D +22°(c 1.3、CHCl 3 ); 1 H NMR(CDCl 3 ):
2 Ph)、4.56、4.48(2H、2d、J=1
2 Ph)、4.53、4.50(2H、2d、CH 2 Ph)、
13 C NMR(
3 ):δ138.24、138.21、138.0
ipso )、128.40〜127.60(15C Ar )、85.93
2 Ph)、72
2 Ph)、42.59(C−4)、23.96(C
26 H 28 O 3 Seに対する計算値:C、66.65;H、
2 CO 3 (7mg)を加えた。 混合物を油浴(75℃)中、Caries管内で一晩撹拌した。 溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。 【0051】 1−((1',4'−アンヒドロ−2',3',5'−トリ−O−ベンジル−
3 :MeOH、10:1+0
3 N]により、無定形固定物を得た(33%)。 [α] D −11.9
2 Cl 2 ); 1 H NMR(CD 2 Cl 2 ):δ7.49
2 Ph、H−2'、H−4a、H−1a、H−3')、4
2 Ph)、4.04(1H、m、H−1
13 C NMR(100.6MHz、CD 2 Cl 2 ):δ13
ipso )、12
Ar )、101.95(C−5)、83.75
2 Ph)、69.54(C−4)、67.01
+ +H)。 分析値。 C 37 H 40 O 9 S 2に対する計算値:C、64.14
3 :MeOH、10:1+0
3 N]により、無定形の固体を得た(79%)。 [α] D −46.9
2 Cl 2 ); 1 H NMR(CD 2 Cl 2 ):δ7.4
2 Ph、H−3、H−4a、H−2'、H−1a
13 C NMR(100.6MHz、CD 2 Cl 2 ):δ137.62、137
ipso )、129.80〜126
Ar )、102.16(C−5)、84.25(C−3')、8
2 Ph)、69.75(C−4)、67.19(C−5')、66.82(C
+ +H)。 分析値。 C 37 H 40 O 9 S 2に対する計算値:C、64.14;H、5.82。 実測値:C、
3 :MeOH、10:1+0
3 N]により、無定形の固体を得た(40%)。 [α] D +14.3
2 Cl 2 ); 1 H NMR(CD 2 Cl 2 ):δ7.49
2 Ph、H−2'、H−4a)、4.42(1H、dd、
2 Ph、H−3')、4.28(1H、dt、J=9.8、2.9Hz、H−2
2 Ph)、4.
13 C NMR(
2 Cl 2 ):δ137.32、137.26、136.
ipso )、129.79〜126.64(20C A r )、102.06(C−5)、83.96(C−3')、82.74(C−2
2 Ph)、69.59(C−4)、67.07(C−5')、66.36(C−3
37 H 40 O 9 S 2に対する計算値:C、64.14;H、5.8
3 :MeOH、10:1+0
3 N]により、無定形の固体を得た(32%)。 1 H NMR(CD
2 Cl 2 ):δ7.49〜7.26(10H、m、Ar)、6.22(1H、d
2 Ph)、4.64〜4.62(1H、m、5'−OH)、4.56(1H、d、
2 Ph)、4.54〜4.48(1H、m、H−3)、
13 C NMR(100.6MHz、CD 2 Cl 2 ):δ136.92、136.73(2C ipso )、129.97〜1
Ar )、102.32(C−5)、88.45(C−3')
2 Ph)
+ +H)。 分析値。 C 23 H 28 O 9 S 2に対する計算値:C、53.89;H、5.51。 実測値:C、53.64
3 :MeOH、15:1]により、無定形の固体を得た(86%)。 NMRは、セレニウムステレオジェン中心で二つの異性体(7:1)の存在を示した。 これらの異性体は、分析HPLC
2 O]で分離した。 分析値。 C 37 H 40 O 9 SSeに対する計算値:C、59.99;H、5.45。 実測値:C、59.91;H、5
3 :MeOH、15:1]により、無定形の固体を得た(96%)。 NMRは、セレニウムステレオジェン中心で二つの異性体(3:1)の存在を示した。 これらの異性体は、分析HPLC
2 O]により分離した。 分析値。 C 37 H 40 O 9 SSe
2 CO 3 (15mg)を加えた。 混合物を油浴(75℃)中、Caries管内で一晩撹拌した。 溶媒を減圧下で除去し、粗生成物のカラムクロマトグラフィー[CH 2 Cl 2 :MeOH、4.5:1
1 H NMR(CD 3 OD):δ7.53〜7.30(5H、m、Ar)、5.61(1H、s、H−
13 C NMR(100.6MHz、CD 3 OD):
ipso )、130.12(C para )、129.21、
ortho+meta )、102.33(C−5)、78.
+ +Na)、406(M + +H);HRMS. C 16 H 23 O 9 SN(M+H)
2 CO 3 (10mg)を加えた。 混合物を油浴(75℃)中、Caries管内で一晩撹拌した。 溶媒を減圧下で除去し、
2 Cl 2 :MeOH、5:1]により、無定形の固体を得た(175mg、72%)。 1 H NMR(CD 3 OD)
13 C NMR(100.6MHz、
3 OD):δ138.66(C ipso )、130.15(C para )、
ortho+meta )、102.34(C
+ +Na)、406(M + +H)。 【0067】 5.2.5 実施例5− 保護スルホニウム硫酸エステル(スキーム7〜10
2 O、4:1(3ml)に溶解し、H 2 (52ps
3 :MeOH:H 2 O、7:
D +2.1°(c 0
1 H NMR(ピリジン−d5):δ5.25(1H、d
13 C NMR(100.6MHz、ピリジン−d5):δ79.14(C−3)、
9 H 18 O 9 S 2 (
3 :MeOH:H 2 O、7:
D −35.6°(c
1 H NMR(ピリジン−d5):δ5.19(1H、
13 C NMR(100.6M
9 H 18 O 9 S 2 (M+H)に対する計算値:
3 :MeOH:H 2 O、7:
D +1.1°(c 1
1 H NMR(ピリジン−d5):δ5.23(1H、dd
13 C NMR(100.6MHz、ピリジン−d5):δ79.38(C−3
9 H 18 O 9 S 2 (M+H)に対する計算値:335.0471。 実測値:335.0466。 【0071】 1−((1',4'−ジデオキシ−1',4'−イミノ−D−アラビニトール)−4'−N−イル)−1−デオキシ−L−エリトリトール−3−硫酸エステル(2) 【0072】 粗生成物のカラムクロマトグラフィー[CHCl 3 :MeOH:H 2 O、7:
1 H NMR(CD 3 OD)
13 C NM
3 OD):δ81.17(C−3)、78.27(
9 H 18 O 9 SN(M+H)に対する計算値:3
3 :MeOH:H 2 O、7:
1 H NMR(CD 3 OD)
13 C NMR(100.6
3 OD):δ81.18(C−3)、78.23(C−3'、C−
9 H 18 O 9 SN(M+H)に対する計算値:318.0859。 実測値:31
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書【提出日】平成14年4月12日(2002.4.12) 【手続補正1】 【補正対象書類名】明細書【補正対象項目名】特許請求の範囲【補正方法】変更【補正の内容】 【特許請求の範囲】 【請求項1】 化学式(I) 【化1】 で示される化合物、並びにそれらの立体異性体及び薬理学的に許容される塩から選択される化合物であって、上記の式において、XはS、Se及びNHのうちから選択され、R 1 、R 2 、R 3 、R 4及びR 5は同一であるか又は相異なり、H
2 、ハロゲン、及び、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択された化合物の構成成分から選択され、R 6はH、及び、任意に置換した直鎖、分枝鎖、又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基から選択 され、 前記化合物は構造式(A)及び(B) 【化43】 を有した天然サラシノール及びカタラノールを除外する化合物。 【請求項2】 R 6はシクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択される請求項1に記載の化合物。 【請求項3】 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 6はOHであり、R 5はHである請求項1に記載の化合物。 【請求項4】 R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5はOHであり、R 6はC 3 H
7 O 3である請求項1に記載の化合物。 【請求項5】 化学式(II)を有した環状硫酸エステルを化学式(III
1及びR 2はH及び保護基から選択され、R 3はH、及び、
4 、R 5 、R 6は、同一であるか又は相異なり、H
2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド及びそれらの保護誘導体から選択される化合物の構成部分から選択される、請求項1に記載の化合物を製造する方法。 【請求項6】 前記環状硫酸エステルは2,4−ジ−O−保護−D−又はL
3は保護ポリヒドロキシル化アルキル鎖である請求項5に記載の方法。 【請求項9】 R 4 、R 5 、R 6は、OH及びOCH 2 C 6 H 5から選択される請求項5に記載の方法。 【請求項10】 糖(III)のヘテロ原子Xによる求核的攻撃により環状硫酸エステル(II)を開環する工程からなる請求項5に記載の方法。 【請求項11】 カップリング反応をアセトン及びメタノールから選択した溶媒中で行う請求項5に記載の方法。 【請求項12】 前記溶媒に塩基を添加する工程からなる請求項11に記載の方法。 【請求項13】 前記塩基はK 2 CO 3である請求項12に記載の方法。 【請求項14】 (a)化学式(II) 【化3】 を有した環状硫酸エステルであって、上記の式中、R 1及びR 2はH又は保護基であり、R 3はH、及び、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択されている環状硫酸エステルを供給する工程と、 (b)化学式(III) 【化4】 を有した5員環糖であって、上記の式中、XはS、Se及びNHから選択され、
4 、R 5 、R 6はOH又は保護されたOH基である5員環糖を供給する工程と、 (c)前記環状硫酸エステルを前記5員環と反応させて陽電荷ヘテロ原子X及び陰電荷硫酸対イオンを含む内部塩構造を有した中間体化合物を形成する工程と、 (d)前記中間体化合物から任意の保護基を除去する工程とからなる、請求項1
1及びR 2はH及び保護基から選択され、R 3はH、並びに、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択され、R 4 、R 5 、R 6は、同一であるか又は相異なり、H、OH、SH、NH
2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド及びそれらの保護誘導体から選択された化合物の構成成分から選択されている、サラシノール立体異性体の製造方法。 【請求項27】 前記環状硫酸エステルは2,4−O−ベンジリデン−D−
2 C 6 H 5 、CH 2 C 6 H 4 −OMe
pである化学式(VI)を有した化合物の製造方法。 【化15】 【請求項29】 化学式(XII) 【化16】 で示される化合物、並びにそれらの立体異性体及び薬理学的に許容される塩から選択される化合物であって、上記の式中、XはS、Se及びNHから選択され、
1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6は、同一であるか又は相異なり、H、OH
2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィドから選択される化合物の構成部分から選択され、R 7は、H
1及びR 2はH及び保護基から選択され、R 3は、H、並びに、任意に置換した直鎖、分枝鎖又は環状の飽和又は不飽和炭化水素基及びそれらの保護誘導体から選択され、R 4 、R 5 、R 6 、R 7はH、OH、SH、NH
2 、ハロゲン、並びに、シクロプロパン、エポキシド、アジリジン及びエピスルフィド、及びそれらの保護誘導体から選択された化合物の構成部分から選択されている、請求項29に記載の化合物の製造方法。 【請求項31】 R 3は保護ポリヒドロキシル化アルキル鎖又はその保護誘導体である請求項30に記載の方法。 【請求項32】 構造式(2)及び(32) 【化44】 を有した化合物から選択される、サラシノールの非天然窒素類似物。 【請求項33】 請求項32に記載の化合物の有効量と薬理学的に許容され る担体とからなる医薬組成物。 【請求項34】 構造式(3)及び(29) 【化45】 を有した化合物から選択される、サラシノールの非天然セレニウム類似物。 【請求項35】 請求項34に記載の化合物の有効量と薬理学的に許容され る担体とからなる医薬組成物。 【請求項36】 化学式(I) 【化46】 で示される化合物、並びにそれらの立体異性体及び薬理学的に許容される塩から 選択される化合物であって、上記の式において、XはS、Se及びNHのうちか ら選択され、R 1 、R 2 、R 3及びR 4は同一であるか又は相異なり、H、OH 、SH、NH 2 、及びハロゲンから選択された化合物の構成成分から選択され、 R 5はH及びC 3 H 7 O 3 から選択され、R 6はOH、及び、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、及びアルコキシ置換基から選択され、 前記化合物は構造式(A)及び(B) 【化47】 を有した天然サラシノール及びカタラノールを除外する化合物。 【請求項37】 化学式(I A ) 【化48】 を有した化合物の製造方法であって、化学式(II)を有する環状硫酸エステル を化学式(III)を有する5員環糖と反応させる工程からなり、 【化49】 前記環状硫酸エステル(II)は糖(III)のヘテロ原子Xによる求核的攻撃 により開環され、上記の式中、XはS、Se及びNHから選択され、R 1及びR
2はH及び保護基から選択され、R 3は、H、及び、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、ポリヒドロキシレートアルキル、及びアルコキシ置換基か ら選択され、R 4 、R 5 、R 6は同一であり或いは相異なり、ハロゲン、H、O H、SH、NH 2 、並びに、OH、SH、NH 2の保護誘導体から選択されてい る化合物の製造方法。 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 3/10 A61P 3/10 25/28 25/28 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 111 43/00 111 C07D 333/32 C07D 333/32 333/46 333/46 345/00 345/00 405/06 405/06 409/06 409/06 421/06 421/06 497/04 497/04 // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C07M 7:00 C07M 7:00 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ, VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ジョンストン、ブレア ディ. カナダ国 V6N 2K4 ブリティッシ ュコロンビア州 バンクーバー ウェスト サーティフォース アベニュー 3238 (72)発明者 ガバミ、アフマド カナダ国 V3K 3M8 ブリティッシ ュコロンビア州 コキトラム オースティ ン アベニュー 105−544 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB03 CC82 CC92 CC99 DD03 DD82 EE01 4C069 AA12 BB02 BB15 BB20 BC04 CC16 CC20 4C071 AA01 BB01 CC14 CC21 DD21 EE06 EE10 FF33 GG01 HH08 JJ01 KK01 KK08 KK11 LL01 LL07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02 BC07 BC95 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZB26 ZC20 ZC35 4H039 CA60 CA99 CC60 CE40 |