杂芳烃甲酰胺作为多巴胺－D3配体用于治疗中枢神经系统疾病的用途

多巴胺被认为是中枢神经系统的一种重要的神经传递质。多巴胺 通过结合到五种不同的多巴胺受体上而起作用。根据其形态和信号传 送方式，这些可被划分为D1类(D1和D5)和D2类(D2、D3和D4受 体)(Neve，K.A. The Dopamine Receptors，Humana Press，1997)。尤 其D2类的子型在中枢神经系统的调整过程中起重要作用。D2受体主要 在其中它们控制神经兴奋通路的基底神经节中表达，而D3受体主要在 其中控制情绪和认知过程的边缘系统中。这些受体在信号转导上的紊 乱导致多种神经病理情形。尤其D3受体被认为是一种用于开发活性成 分以治疗精神病如精神分裂症或单极忧郁症，意识紊乱以及用于治疗 神经变性疾病如帕金森氏疾病，并且用于治疗药瘾的有希望的目标 (Pulvirenti，L.等人，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153)。

具有芳基哌嗪结构的化合物已被描述为多巴胺受体活性配体 (Robarge，M.J.J.Med.Chem.2001，44，3175-3186)。具有芳基哌嗪部 分结构的苯甲酰胺和萘甲酰胺也被称作多巴胺受体的配体 (Perrone，R.J Med.Chem.1998，41，4903-4909；EP 0 779 284 A1)。 近来，苯基哌嗪基萘甲酰胺已被描述为一种在动物模型中表现出有希 望的活性的选择性D3-部分激动剂，可用于治疗可卡因成瘾(Pilla，M. 等人，Nature，1999，400，371-375)。

举一些例子，已经描述了具有含氧、含硫或含氮的杂芳烃酸组分的 芳基哌嗪基酰胺(ES 2 027 898；EP 0 343 961；US 3,646,047；US 3,734,915)。另一方面，具有二茂铁基部分结构的氰基取代的和含碲的 衍生物尚未从文献中得知。

在有关多巴胺受体配体构效实验过程中，我们已经发现具有结构 式(I)至(IV)的新化合物，它们在体外试验中表现出迄今无人知道的高 度亲和的和高度选择性的与D3受体的结合特性。这些化合物因此可成 为用于治疗中枢神经系统疾病如精神分裂症、各种形式的忧郁症、神 经变性紊乱、性功能紊乱以及可卡因、酒精、鸦片和烟碱成瘾的有价 值的治疗剂。

其它具体的应用领域包括青光眼、认知障碍、多动腿综合症、活 动亢进综合症(ADHS)、高催乳素血症、高泌乳素瘤 (Hyperprolaktinom)、与帕金森氏疾病有关的运动病症、治疗L-DOPA 和安定药诱导的运动障碍，例如静坐不能，战栗，肌张力障碍和运动障 碍。

本发明的主题是游离碱和其盐形式的具有芳基哌嗪基部分结构的 2-杂芳烃羧酸酰胺的衍生物，表示为以下结构式(I)和(II)：

其中在结构式(I)中：

-n＝1-4，和

-R＝氢、烷基或卤素，和

(a)X＝S或O：

(i)如果R1是羟基，烷氧基，链烯基，炔基，芳基，酰基，烷氧基羰基 或氰基，则R2和R3分别彼此独立地选自氢，羟基，烷氧基，烷基，链烯基， 炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基和氰基，

(ii)如果R1是氢，烷基，卤素或三氟甲基，则R2选自羟基，链烯基，炔 基，芳基，酰基，烷氧基羰基和氰基，R3选自氢，羟基，烷氧基，烷基，链烯 基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基和氰基，或

(b)X＝NH：

R1选自氢，羟基，烷基，烷氧基，链烯基，炔基，芳基，三氟甲基，酰基， 烷氧基羰基，卤素和氰基，且R2和R3分别彼此独立地选自氢，羟基，烷氧 基，烷基，链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基和氰基， 前提是该化合物不是N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-吲 哚基甲酰胺，

或

(c)X＝Te：

R1选自氢，羟基，烷基，烷氧基，链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基， 酰基，烷氧基羰基和氰基，且R2和R3分别彼此独立地选自氢，羟基，烷氧 基，烷基，链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基和氰 基。

在本发明的一个实施方案中，以下适用于结构式(I)：

-n＝1-4

和

-X＝Te，如果R＝氢，烷基或卤素且R1被基团氢，羟基，烷基，烷氧基， 链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基或氰基取代，且 R2和R3单独或共同被基团氢，羟基，烷氧基，烷基，链烯基，炔基，芳基，卤 素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基或氰基取代，

或

-X＝S或O，如果R＝氢、烷基或卤素且R1被基团羟基，烷氧基，链烯基， 炔基，芳基，酰基，烷氧基羰基或氰基取代，且R2和R3单独或共同被基团 氢，羟基，烷氧基，烷基，链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧 基羰基或氰基取代，

或

-X＝S或O，如果R＝氢、烷基或卤素且R1被基团氢，烷基，卤素或三氟 甲基取代且R2和R3单独或共同被基团羟基，链烯基，炔基，芳基，酰基，烷 氧基羰基或氰基取代，

或

-X＝NH，如果R＝氢、烷基或卤素且R1被基团羟基，烷基，烷氧基，链 烯基，炔基，芳基，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基或氰基取代，其中烷基和 烷基氧基必须包含至少两个碳原子，且R2和R3单独或共同被基团氢，羟 基，烷氧基，烷基，链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰 基或氰基取代且烷氧基包含至少两个碳原子。

在结构式(II)中：

n＝1-4，且R1和R2单独或共同表示基团氢，羟基，烷氧基，烷基，链烯 基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基或氰基。

本发明尤其涉及本发明化合物的生理可接受的盐。

本领域技术人员可以理解，根据对取代基的选择，可得到旋光化合 物。在这种情况下，外消旋体和每种纯对映异构体形式是本发明的主 题。

在说明书和所附权利要求中列出的取代基尤其包括以下讨论的基 团。

″烷基″可以是优选包含1至10个碳原子，尤其优选1至6个碳原子和 最优选1、2或3个碳原子的支链或直链烷基基团，如甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊 基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，1，2-二甲基丙基和正己基。 烷基基团可另外被一个或多个取代基，例如被卤素或一个或多个苯基 基团取代。

″链烯基″和″炔基″具有至少一个双或三键。它们可以是支链或直 链的并优选包含2至6个碳原子。链烯基或炔基优选键接至所述化合物 的骨架结构的杂芳烃环或苯基环上，使得双或三键与芳环共轭。链烯 基和炔基可另外被一个或多个取代基、优选被苯基取代，其中苯基基 团尤其优选位于碳原子2上(如果链烯基或炔基通过碳原子1键接至骨 架结构的杂芳烃环或苯基环上)。链烯基或炔基优选为未取代的。

″烷氧基″即-O-烷基基团，其中烷基优选选自上述″烷基”中列出的 基团。优选烷氧基是C1-C6-烷氧基基团，特别是甲氧基。在另一实施方 案中，烷氧基也可以是C2-C6-烷氧基基团。

″芳基″优选是苯基。视需要，苯基也可另外独立地在2、3和4位中 的一个或多个上例如被烷氧基、三氟甲基或卤素，优选被甲氧基取代。

″酰基″尤其包括基团-C(O)-烷基和-C(O)-芳基，其中烷基和芳基 优选选自上述″烷基″和″芳基″中的基团，尤其是-C(O)-C1-C6-烷基。例 如，酰基可以是乙酰基，丙酰基，丁酰基或C(O)-苯基。

″烷氧基羰基”是C(O)-O-烷基基团，其中烷基优选选自上述″烷基″ 中列出的基团。优选烷氧基羰基是(C1-C6-烷基)氧基羰基基团。

″卤素″优选为氟，氯，溴或碘。

″生理可接受的盐″包括碱、尤其游离碱形式的式(I)化合物与有机 或无机酸的非毒性加成盐。无机酸的例子包括HCl，HBr，硫酸和磷酸。 有机酸包括乙酸，丙酸，丙酮酸，丁酸，α-、β-或γ-羟基丁酸，戊酸，羟基 戊酸，己酸，羟基己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸， 乙醇酸，乳酸，D-葡萄糖醛酸，L-葡萄糖醛酸，D-半乳糖醛酸，甘氨酸，苯 甲酸，羟基苯甲酸，没食子酸，水杨酸，香草酸，香豆酸，咖啡酸，马尿酸， 乳清酸，L-酒石酸，D-酒石酸，D，L-酒石酸，内消旋-酒石酸，富马酸，L- 苹果酸，D-苹果酸，D，L-苹果酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，草乙酸， 戊二酸，羟基戊二酸，酮戊二酸，己二酸，酮己二酸，庚二酸，谷氨酸，天 冬氨酸，邻苯二甲酸，丙烷三甲酸，柠檬酸，异柠檬酸，甲磺酸，甲苯磺酸 和三氟甲磺酸。

其中X表示NH、S或O的式(I)化合物被作为优选结构。

本发明式(I)化合物的优选实施方案是下列通式(Ia)或(Ib)的化 合物和其药学上可接受的盐：

其中：

-n＝1-4，

-R＝氢，C1-C6-烷基或卤素，

-如果R1是羟基，C1-C6-烷基氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视 需要被甲氧基基团或卤素取代的苯基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基或 氰基，则R2和R3分别彼此独立地选自氢，羟基，C1-C6-烷基氧基，C1-C6-烷 基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代的苯 基，卤素，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰基，

-如果R1是氢，C1-C6-烷基，卤素或三氟甲基，则R2选自羟基，C2-C6- 链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代的苯基，C1-C6- 酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰基，且R3选自氢，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6- 烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代 的苯基，卤素，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6烷氧基羰基和氰基，

其中氟、氯和溴是优选的卤素取代基。

本发明的式(I)化合物的另一优选实施方案是下列通式(Ic)的化 合物和这些化合物的药学上可接受的盐：

其中：

-n＝1-4，

-R＝氢，C1-C6-烷基或卤素，

-R1选自氢，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6- 炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代的苯基，三氟甲基，C1-C6-酰 基，C1-C6-烷氧基羰基，氟，氯，溴和氰基，

-R2和R3分别彼此独立地选自氢，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氧 基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代的苯 基，卤素，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰基，

其中，氟、氯和溴是优选的卤素取代基，前提是所述化合物不是 N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-吲哚基甲酰胺。

在本发明另一优选实施方案中，以下适用于具有通式(Ic)的化合 物：

(a)如果R1是羟基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基 团或卤素取代的苯基，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基或氰基， 那么R2和R3分别彼此独立地选自氢，羟基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C2- C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代的苯基，卤 素，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰基，

和

(b)如果R1是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤素，那么R2选自羟 基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或卤素取代的苯 基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰基，且R3选自氢，羟基，C1-C6-烷 基，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，可视需要被甲氧基基团或 卤素取代的苯基，卤素，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰 基。

在本发明另一优选实施方案中，以下适用于式(I)、(Ia)、(Ib)和 (Ic)的化合物：

-取代基R1处于杂环的5或6位，且

-取代基R2和R3处于苯环的2或3位，或者2或4位；其中在两个取代 基R2和R3之一是氢原子的情况下，则相应的另一取代基处于苯基环的2 位。

在本发明尤其优选的实施方案中，在式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的 化合物中，n＝3。

如上定义的通式(II)的优选化合物是其中R1和R2分别彼此独立地 选自氢，羟基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，芳 基，氟，氯，溴，三氟甲基，C1-C6-酰基，C1-C6-烷氧基羰基和氰基的那 些。

通式(II)的具体化合物是：

(B16)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-二茂铁基甲 酰胺和

(B17)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-二茂铁基甲 酰胺.

本发明另一方面涉及通式(IV)的化合物和该化合物的药学上可接 受的盐：

其中：

-X＝S，NH或O，

-R选自氢，C1-C6-烷基，氟，氯和溴，

-R1选自氢，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，氟，氯，溴，三氟甲基和氰 基，R1处于杂环的5或6位，

-R2和R3彼此独立地选自氢，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，氟，氯，溴和 三氟甲基，R2和R3处于苯基环的2或3位，或者处于2或4位，在两个取代基 R2和R3之一是氢原子的情况下，另一取代基处于苯基环的2位，

前提是所述化合物不是N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基- 2-吲哚基甲酰胺。

本发明的一个优选方面是具有定义如上的通式(IV)的化合物，其 中：

-如果X＝NH，那么R1选自氢，C1-C3-烷氧基，C1-C3-烷基，氟，氯，溴和 氰基，

和

-如果X＝S或O，那么R1选自氢，C1-C3-烷基，氟，氯，溴，氰基和三氟 甲基。

以下化合物是根据本发明的化合物的具体实施方式：

(B18)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-苯并 [b]硫代苯基甲酰胺

(B19)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-苯并 [b]硫代苯基甲酰胺

(B20)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-苯并 [b]硫代苯基甲酰胺

(B21)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-苯并 [b]硫代苯基甲酰胺

(B1)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]-硫代 苯基甲酰胺

(B2)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]硫代 苯基甲酰胺

(B22)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b] 硫代苯基甲酰胺

(B23)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b] 硫代苯基甲酰胺

(B10)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-吲哚基甲酰 胺

(B11)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-吲哚 基甲酰胺

(B12)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-吲哚基 甲酰胺

(B13)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-吲哚 基甲酰胺

(B14)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-吲哚基 甲酰胺

(B15)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-吲哚 基甲酰胺

(B25)：N-4-(4-(2，3二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-吲哚 基甲酰胺

(B7)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-苯并 [b]呋喃基甲酰胺

(B3)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]-呋喃 基甲酰胺

(B4)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]呋喃 基甲酰胺

(B5)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-苯并[b]呋 喃基甲酰胺

(B6)：N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b] 呋喃基-甲酰胺

(B8)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]碲苯 基甲酰胺

(B9)：N-4-(4-(2，3二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]碲苯基 甲酰胺

以及这些化合物的药学可接受的盐。

尤其，如上定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IV)的化合 物适合作为多巴胺D3配体用于治疗。特别优选的是通式(I)的化合物或 其药学可接受的盐，其中X＝NH、S或O，和式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(IV)的 化合物或其药学可接受的盐。

术语″具有高亲合性的D3配体″包括具有在放射性配体实验中与人 多巴胺D3受体的结合其Ki值优选不超过10nM，尤其优选不超过1nM的 化合物(参见Hübner，H.等人，J Med.Chem.2000，43，756-762，和后续 的″生物活性″部分)。

本发明的一个方面涉及选择性D3配体。术语″选择性D3配体″包括 在例如描述于后续部分″生物活性″中的对D3受体的放射性配体实验中 的Ki值比对七种以下受体中的至少五种低至少10倍的化合物：多巴胺 受体D1，D2长，D2短和D4.4，血清素受体5-HT1A和5-HT2和α-1-肾上腺 素能受体。

本发明的另一方面涉及具有高选择性的多巴胺D3配体。术语″具有 高选择性的D3配体″包括在例如描述于以下部分″生物活性″中的对D3 受体的放射性配体实验中其Ki值比对至少三种和优选所有的多巴胺受 体D1、D2长、D2短和D4.4低至少100倍的化合物。

D3配体可对D3受体表现出竞争、拮抗或部分竞争活性。本发明化 合物的相应的本征活性可在如描述于文献中的致有丝分裂分析中测定 (Hübner，H.等人，J.Med.Chem.2000，43，4563-4569，和Lber，S. Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12.17，2377-2380)。根据原发疾病的 病理生理学，较强的竞争、较强结抗或部分竞争活性可能在治疗上是理 想的。本发明因此能够出色地微调所需活性。

因此，本发明的另一主题是一种药剂，其包含视需要为药物可接受 的盐形式的一种或多种通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IV)的 化合物或定义如上的具体化合物之一。优选其中包括一种或多种通式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(IV)的化合物或其药物可接受的盐，其中 X＝NH，S或O。

本发明同样涉及视需要为药物可接受的盐形式的一种或多种通式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(IV)的化合物或所列举的具体化合 物之一用于治疗(包括治疗和预防)在此给出的指征和制备用于所述指 征的药剂的用途。

优选选择为选择性D3配体的本发明的那些化合物用于制备药剂。 具有高选择性的D3配体是尤其优选的。

本发明化合物有可能用于治疗或预防许多病症，尤其多巴胺代谢 作用或多巴胺能指令串所伴随的病症。

这些病症的例子是可卡因、酒精、鸦片和烟碱成瘾；神经变性病症， 尤其帕金森氏疾病；性机能障碍，尤其男性可勃起机能障碍；忧郁症，尤 其内源性单相忧郁症(″主要忧郁症″)和精神分裂症。

可用本发明化合物治疗或预防的其它例子是高催乳素血症；高泌 乳素瘤；青光眼；认知障碍；多动腿综合征；活动亢进综合症(ADHS)；与 帕金森氏疾病有关的运动病症，如战栗，张力障碍和运动异常；L-Dopa 诱导的病症，如焦虑，睡眠紊乱，精神异常(Psychosen)，运动障碍和张 力障碍；特发性张力障碍，尤其Segawa综合症；安定药诱导的(迟缓的) 运动异常、张力障碍和静坐不能。

本发明化合物尤其非常适用于制备用于治疗Dopa敏感的运动病症 的药剂。这些运动病症可以是例如运动异常，张力障碍，战栗和颤振。 术语″Dopa敏感的″在此要理解为是指，该运动病症可有利地通过影响 多巴胺能信号传送的药物的给药而受影响。典型例子是Segawa综合症， 特发性张力障碍，其中对L-Dopa的响应可用作诊断标准。

优选用途是制备用于治疗可自发地在帕金森氏疾病时出现，但也 可由药物诱导的运动异常和张力障碍的治疗剂。在药物诱导的运动异 常和张力障碍中，尤其可提及由安定药和多巴胺拮抗剂或多巴胺促效 药或L-Dopa所诱导的那些。

另外，所述治疗剂可用于怀孕之后的药物辅助断奶。

最后，本发明治疗剂根据所要治疗的疾病可用作同时或顺序给药 的组合制剂。

例如，用于治疗帕金森氏疾病的包含L-Dopa药剂的一个市售单元 也可包括一种包含例如具有高选择性、部分竞争作用特性的本发明化 合物之一的药物制剂。L-Dopa和本发明化合物可存在于相同的药物制 剂，如复方片剂中或存在于例如为两个单独片剂形式的不同施用单元 中。根据需要，两种活性成分可同时或在不同时间给药。

在复方制剂中，顺序给药可通过提供具有两个不同的层的给药形 式，例如口服片剂而实现，其中所述层对各种药物活性组分具有不同的 释放分布。本领域技术人员可以理解，各种形式的给药和应用方案在本 发明范围内是可想得到的，它们都是本发明的主题。

本发明的一个实施方案因此涉及一种用于同时或顺序向病人给药 的包含L-Dopa或安定药以及一种本发明化合物的治疗剂。

一般来说，本发明的治疗剂由药物组合物组成，除了上述本发明的 D3配体，该组合物还包含至少一种药物可接受的载体或赋形剂。

本领域技术人员可以理解，根据预期的应用途径，该药物制剂可呈 现不同形式。例如，药物制剂可适用于静脉内，肌内，皮内，皮下，口服， 口腔，舌下，鼻内，透皮，吸入，直肠或腹膜给药。

相应的制剂和为此所用的合适药物载体和赋形剂，如填料，崩解剂， 粘结剂，润滑剂，稳定剂，调味剂，抗氧化剂，防腐剂，分散剂或溶剂，缓 冲剂或电解质是药物领域技术人员已知的和描述于标准著作，例如 Sucker、Fuchs和Speiser的著作(″Pharmazeutische Technologie″，Deutscher Apotheker Verlag，1991)和Remington (″The Science and Practice of Pharmacy″，Lippincott，Williams & Wilkins，2000)中。

在本发明的优选实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物可 口服给药且例如作为胶囊，片剂，粉末，粒剂，涂覆片剂或以液体形式存 在。

该制剂可被制成迅速释放的给药形式，如果需要快的起始作用的 话。合适的口服制剂描述于例如EP 0548356或EP 1126821中。

另一方面，如果需要延长释放，可选择具有延迟释放的活性成分的 制剂。这些口服制剂也是已有技术已知的。

其它的药物制剂可例如是用于输液或注射的溶液，油，栓剂，气溶 胶，喷剂，石膏，微胶囊或微颗粒。

本发明的另一主题是通式(III)的化合物的用途：

其中：

n＝1-4和X＝S、O或NH，如果R＝氢、烷基或卤素且R1被基团氢、烷基、 卤素、三氟甲基取代，且R2和R3分别单独或共同被基团氢，羟基，烷氧基， 烷基，链烯基，炔基，芳基，卤素，三氟甲基，酰基，烷氧基羰基或氰基取 代，

该化合物用于制备用于治疗以下疾病或病症之一的药剂：

可卡因、酒精、鸦片和烟碱成瘾；精神分裂症；各种形式的忧郁症， 尤其是内原性单相忧郁症(″主要忧郁症″)，或压抑期的双极(躁狂-压 抑)病症；神经变性病症，尤其帕金森氏疾病；性机能障碍；高催乳素血 症；高泌乳素瘤；青光眼；认知障碍；多动腿综合征；活动亢进综合症 (ADHS)；与帕金森氏疾病有关的运动障碍，如战栗，张力障碍和运动异 常；L-Dopa诱导的病症，如焦虑，睡眠紊乱，精神异常，运动障碍和张力 障碍；特发性张力障碍，尤其Segawa综合症；安定药诱导的(迟缓的)运 动异常、张力障碍和静坐不能。

通式(III)的化合物尤其可用于制备用于治疗Dopa敏感的运动障 碍的药剂。这可在帕金森氏疾病时自发地发生，但也可由药物诱导。在 药物诱导的运动障碍中，尤其可提及由安定药或多巴胺拮抗剂或L- Dopa诱导的运动异常和张力障碍。

优选使用通式(III)的化合物用于制备本发明药剂，通式(III)中

-R选自氢，C1-C6-烷基，氟，氯和溴，

-R1选自氢，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，氟，氯，溴和三氟甲基，和

-R2和R3分别彼此独立地选自氢，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基，氟，氯， 溴和三氟甲基。

还优选使用结构式(III)的化合物，其中

-取代基R1在杂环的5或6位，

-取代基R2和R3在苯基环的2或3位，或在2或4位；如果两个取代基R2 和R3之一是氢原子，则相应的另一取代基在苯基环的2位。

用于制备本发明药剂，尤其用于治疗L-Dopa诱导的运动障碍的药 剂的通式(III)的优选化合物是以下化合物：

(B24)：N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-吲哚基甲酰 胺

式(I)至(IV)的化合物根据描述于文献(Glennon，R.A等人J Med.Chem.1988，31，1968-1971)的方法而制成。

为此，将可商购或按照文献方法合成的(A)型酸衍生物活化成其羧 酸酰氯的形式并与(B)型游离碱反应，得到式(I)(包括(Ia)、(Ib)和 (Ic))、(III)或(IV)的衍生物：

其中n，R，R1，R2和R3分别如以上对(I)、(III)和(IV)的定义。

作为对上述活化酸衍生物的方法的一种替代，可利用其它反应，例 如通过羟基氮杂苯并三唑对酸的活化(Kienhfer，A.Synlett 2001，1811-1812)。例如，式(II)的化合物可通过用HATU活化二茂铁- 2-羧酸并随后与(B)型碱反应而制成。

例如，市售2-甲氧基-或2，3-二氯苯基哌嗪可用溴丁基邻苯二甲酰 亚胺在二甲苯中烷基化以制备(B)型芳基哌嗪基胺。随后邻苯二甲酰亚 胺取代的结构肼解得到(B)型伯胺。这通过以下示例性反应方案说明：

实施例

(B)型胺的合成

4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基胺

将2.3g(10mmol)2，3-二氯苯基哌嗪的游离碱溶解在10ml二甲 苯中并加热至70摄氏度。随后将1.4g(5mmol)4-溴丁基邻苯二甲酰 亚胺溶解在20ml二甲苯中并慢慢滴加至哌嗪溶液中。反应混合物在 125摄氏度下加热24小时。在冷却至0摄氏度之后，将混合物过滤并将滤 液蒸发。所得N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基邻苯二甲酰亚 胺通过在SiO2上用乙酸乙酯闪蒸色谱处理而纯化。产率：4.0g(＝92％)

将80％水合肼(0.45ml，2.5当量)在5ml乙醇中的溶液滴加至N- 4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基邻苯二甲酰亚胺在40ml乙醇中 的悬浮液。将混合物在回流下加热3小时，随后冷却至室温，将沉淀的固 体过滤掉，并将乙醇溶液在真空中蒸发。

通过闪蒸色谱用CH2Cl2-MeOH-Me2BtN：90-8-2纯化得到碱4-(4- (2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基胺，产率900mg(＝60％)。

MS：m/z 301(M+)；IR：(NaCl)：3397；2939；2817；1641；1572；1500；1482；1452；1376； 1240；1152；1118；1023；917；791；749；698；661.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)： 1.48-1.64(m，4H，CH2-CH2)；2.41-2.46(t，J＝7.6，2H，CH2N)；2.64(m，4H，pip)；2.72-2.76 (m，2H，CH2NCO)；3.07(m，4H，pip)；6.93-6.99(m，1H，H5，苯基)；7.11-7.17(m，2H， H4，H6，苯基).

实施例1

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]硫代苯基甲 酰胺

将0.4mmol苯并噻吩-2-羧酸(0.071g)溶解在4ml无水甲苯和4 ml无水氯仿中。加入0.02ml无水DMF和0.11ml(1.51mmol)SOCl2，随 后在油浴中在90摄氏度下加热30分钟。溶剂随后通过旋转被去除和在 高真空下干燥。将酰氯溶解在40ml氯仿中并在搅拌下在0摄氏度下加 入0.4mmol 4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基胺(0.105g)和 0.17ml Et3N在5ml氯仿中的溶液中。在反应时间15小时之后，将反应 体系用NaHCO3水溶液洗涤，将有机溶剂用MgSO4干燥和在真空中蒸发。通 过闪蒸色谱在硅胶上用CH2Cl2-MeOH：9-1纯化得到114mg(68％产率，经 2个反应步骤)N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]硫 代苯基甲酰胺。

样品：147℃；MS：m/z 423(M+)；IR(NaCl)：3316；2938；2817；1735；1629；1544；1500； 1241；1026；731.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.65-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.47 (t，2H，CH2N，J＝6.7Hz)；2.65(m，4H，pip)；3.08(m，4H，pip)；3.48-3.53(m，2H，CH2NCO)， 3.85(s，3H，OCH3)；6.72(t，1H，NH，J＝4.3Hz)；6.84-7.01(m，4H，苯基)；7.36-7.44(m， 2H，H5，H6)；7.76(s，1H，H3)；7.79-7.85(m，2H，H7，H4).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ (ppm)：162.4；152.3；141.2；140.7；139.1；138.7；126.2；125.0；124.9；122.9；122.7；120.9； 118.2；111.2；57.9；55.3；53.4；50.5；40.0；27.4；24.3.

CHN(％)：C24H29N3O2S；

计算值：C68.05；H6.90；N9.92；S8.15；结果：C68.11；H6.95；N9.93；S8.09.

实施例2

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]硫代苯基甲 酰胺

合成类似于实施例1。

产率：126mg(68％，经2个反应步骤)

样品：153℃.MS：m/z 462(M+).IR(NaCl)：3298；2967；2934；2809；1640；1599；1576； 1530；1442；1420；1301；1167；1131；962；882；808；781；712.1H-NMR：(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)：1.63-1.76(m，4H，CH2-CH2)；2.48(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N)；2.66(m，4H， pip)；3.05(m，4H，pip)；3.49-3.54(m，2H，CH2NCO)；6.79(br，t，J＝5.3Hz，1H，NH)；6.84- 6.86(dd，J＝1.6Hz，J＝7.5Hz，1H，苯基)；7.08-7.16(m，2H，苯基)；7.37-7.44(m，2H， H5，H6)；7.77-7.78(s，1H，H3)；7.80-7.90(m；2H，H4，H7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ (ppm)：157.9；156.1；152.3；151.1；141.2；129.9；127.8；123.0；121.0；118.2；113.0；112.3； 106.6；109.7；107.9；57.9；53.5；50.5；39.4；27.4；24.3.

CHN(％)：C23H25Cl2N3OS

计算值：C60.25；H6.11；N8.78；结果：C59.94；H6.04；N8.81.

实施例3

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]硫代呋喃基 甲酰胺

合成类似于实施例1。

产率：75.2mg(46％产率％，经2个反应步骤)

样品：121℃.MS：m/z 431(M+).IR(NaCl)：3311.2；3060；2937；2815；2216；1654；1592； 1500；1321；1240；1178；1145；748.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.67-1.74(m， 4H，CH2-CH2)；2.49(t，2H，CH2N，J＝6.9Hz)；2.69(m，4H，pip)；3.13(m，4H，pip)；3.56- 3.50(m，2H，CH2NCO)；3.86(s，3H，OCH3)；6.85-6.87(m，1H，苯基)；6.90-6.93(m，2H 苯基)；6.99-7.02(m，2H，苯基und NH)；7.26-7.31(m，1H，H5)；7.37-7.42(m，1H，H6)； 7.46-7.48(m，2H，H4，H3)；7.77-7.79(m，1H，H7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)： 158.9；154.7；152.3；148.9；141.3；127.7；126.7；123.6；122.9；122.7；120.9；118.2；111.7； 111.2；110.2；58.0；55.3；53.5；50.5；39.2；27.5；24.3.

CHN(％)：C24H29N3O3·0.3H2O；

计算值：C69.81；H7.23；N10.18；结果：C69.84；H7.33；N10.21.

实施例4

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]呋喃基甲酰 胺

合成类似于实施例1。

产率：105mg(58％产率，经2个反应步骤)

样品：150℃.MS：m/z 446(M+).IR(NaCl)：3310；2939；2819；1652；1595；1577；1520； 1448；1421：1299；1257；1241；1176；1141；1044；960；908；780；748；713.669.645.1H- NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.67-1.75(m，4H，CH2-CH2)；2.52(t，J＝6.7Hz，2H， CH2N)；2.69(m，4H，pip)；3.13(m，4H，pip)；3.51-3.56(m，2H，CH2NCO)；6.92-6.95(dd， J＝2.3Hz，7.3Hz，1H，苯基)；7.00(brt，J＝4.3Hz，1H，NHCO)；7.10-7.17(m，2H， 苯基)；7.26-7.31(m，1H，H4)；7.38-7.43(m，1H，H6)；7.46-7.48(m，2H，H3，H5)：7.66- 7.68(m；1H，H7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：158.9；154.7；151.2；148.2；134.0； 127.7；127.5；127.4；126.8；124.6；123.7；122.7；118.6；111.6；110.2；57.9；53.3；51.1； 39.2；27.5；24.2.

CHN(％)：C23H25Cl2N3O2

计算值：C61.89；H5.65；N9.41；结果：C61.74；H5.86；N9.05.

实施例5

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b]呋喃 基甲酰胺

合成类似于实施例1。5-溴-2-苯并[b]呋喃基羧酸根据文献 (Dann，O.Liebigs Ann.Chem.1986，438-455)制备。

产率：107.8mg(56％产率，经2个反应步骤)

样品：124℃.MS m/z 485(M+).IR(NaCl)：3450.0；3289.9；3068.2；2927.4；2765；1650； 1567；1535；1500；1438；1238；1178；1022；802；748.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ (ppm)：1.67-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.49(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N)；2.69(m，4H，pip)；3.13 (m，4H，pip)；3.56-3.60(m，2H，CH2NCO)；3.86(s，3H，OCH3)；6.85-8.87(m，1H，苯基)； 6.91-6.93(m，2H，苯基)；6.97-7.00(m，1H，苯基)；7.00(brt，J＝4.8Hz，1H，NH)；7.32- 7.35(d，J＝8.9Hz，1H，H4)；7.38-7.39(m，1H，H3)；7.48(dd，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz，1H，H6)； 7.79-7.80(m，1H，H7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：158.4；153.3；152.3；150.1； 141.2；129.7；129.6；125.2；122.9；120.9；120.9；118.2；116.7；113.1；111.2；109.4；64.8； 57.9；55.3；53.5；50.4；39.3；27.5；24.3.

CHN(％)：C24H29BrN3O2；

计算值：C59.26；H5.80；N8.64；结果：C59.05；H5.81；N8.68.

实施例6

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b]呋喃 基甲酰胺

合成类似于实施例5。

产率：102mg(47％产率，经2个反应步骤)

样品：145℃.MS m/z 524(M+)；IR(NaCl)：3400；2937；2815；2227；1666；1594；1527； 1500；1294；1240；1141；1118；1025；842；746.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.63- 1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.49-2.52(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N)；2.68(m，4H，pip)；3.09(m， 4H，pip)；3.49-3.56(m，2H，CH2NCO)；6.92-6.94(dd，J＝2.1Hz，J＝7.5Hz，1H，苯基)； 6.98-7.01(brt，J＝3.0Hz，1H，NH)；7.33-7.36(d，J＝5.3Hz，1H，H4)；7.39(m，1H，H3)； 7.48-7.51(dd，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz，1H，H6)；7.80-7.81(d，J＝2.0Hz；1H，H7).13C-NMR (CDCl3，90MHz)δ(ppm)：157.9；156.1；152.3；151.1；141.2；129.9；127.8；123.0；121.0； 118.2；113.0；112.3；106.6；109.7；107.9；57.9；55.4；53.5；50.5；39.4；27.4；24.3；21.0.

CHN(％)：C23H24BrCl2N3O2

计算值：C52.57；H4.67；N8.03；结果：C52.63；H4.67；N8.03.

实施例7

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-苯并[b]呋 喃基甲酰胺

将0.37mmol(141mg)HATU和0.37mmol(69mg)5-氰基-2-苯并 [b]呋喃基羧酸(Dann，O.Liebigs Ann.Chein.1986，438-455)在0摄氏 度下溶解在1ml DMF中并加入0.74mmol(0，13ml)DIEA。随后将0.33 mmol(87mg)4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基胺溶解在DMF中并 在0摄氏度下滴加至反应溶液。在1小时之后，将反应体系吸收在CHCl3 中并用NaHCO3溶液和水洗涤。在用MgSO4干燥之后，将溶剂蒸发和通过闪 蒸色谱(SiO2；在乙酸乙酯之后，石油醚-乙酸乙酯：1-1)纯化。

产率：41mg(28％)

样品：96℃.MS m/z 432(M+).IR(NaCl)：3400；2937；2815；2227；1666；1594；1527； 1500；1294；1240；1141；1118；1025；842；746.1H-NMR(CDCl3，360Mhz)δ(ppm)：1.67- 1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.49(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N)；2.69(m，4H，pip)；3.13(m，4H，pip)； 3.56-3.60(m，2H，CH2NCO)；3.86(s，3H，OCH3)；6.84-7.02(m，4H，苯基)；7.12-7.15 (brt，J＝5.1Hz，1H，NH)；7.50-7.51(m，1H，H4)；7.55-7.57(m，1H，H3)；7.65-7.68(m，1H， H6)；8.03-8.04(m，1H，H7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：157.9；156.1；152.3； 151.1；141.2；129.9；127.8；123.0；121.0；118.2；113.0；112.3；106.6；109.7；107.9；57.9； 55.4；53.5；50.5；39.4；27.4；24.3；21.0.

实施例8

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]碲苯基甲酰 胺

合成类似于实施例7。

产率：73mg(58％)

样品：85℃.MS m/z 521(M+).IR(KBr)：3320；3047；2933；2815；1616；1566；1541；1375； 1498；1240；1023；748.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.62-1.66(m，4H， CH2-CH2)；2.42-2.45(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N)；2.63(m，4H，pip)；3.04(m，4H，pip)；3.38-3.43 (m，2H，CH2NCO)；3.78(s，3H，OCH3)；6.70-6.76(brt，J＝4.3Hz，1H，NH)；6.77-6.83(m， 3H，苯基)；6.94-6.96(m，1H，苯基)；7.09-7.14(m，1H，H6)；7.28-7.32(m，1H，H5)； 7.74-7.76(d，J＝7.5Hz，1H，H4)；7.84-7.86(d，J＝7.8Hz，1H，H7)；8.13(s，1H，H3).13C- NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：166.1；152.3；147.9；141.2；140.2；134.8；132.3；129.3； 125.8；125.5；122.9；121.0；118.2；111.2；57.9；55.3；53.3；50.5；40.4；27.4；24.4.

实施例9

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-苯并[b]碲苯基甲酰 胺

合成类似于实施例7。

产率：92mg(45％)

样品：92℃.MS m/z 560(M+).IR(NaCl)：3288；2938；2819；1651；1578；1557；1448； 1242；1044；734.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.63-1.74(m，4H，CH2-CH2)； 2.48-2.52(t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)；2.66(m，4H，pip)；3.05(m，4H，pip)；3.46-3.51(m，2H， CH2NCO)；6.70-6.72(brt，J＝4.8Hz，1H，NH)；6.83-6.86(dd，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，1H， 苯基)；7.07-7.22(m，3H，苯基，H6)；7.36-7.41(m，1H，H5)；7.81-7.83(d，J＝7.6Hz，1H， H4)；7.91-7.94(d，J＝7.6Hz，1H，H7)；8.17(m，1H，H3).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ (ppm)：166.1；151.1；147.9；140.2；135.0；134.9；134.0；132.3；129.2；127.5；127.4；125.8； 125.5；124.6；118.6；58.0；53.3；51.2；40.4；27.5；24.4。

实施例10

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-吲哚基甲酰胺

合成类似于实施例1。

产率：48mg(25％产率，经两个反应步骤)

样品：148℃.MS m/z 444(M+).IR(NaCl)：3258；3059；2938；2821；1636；1577；1555； 1507；1448；1420；1308；1241；1139；1044；961；908；779；747；733；669；647.1H-NMR (CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.67-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.47-2.51(t，J＝6.9Hz，2H， CH2N)；2.67(m，4H，pip)；3.13(m，4H，pip)；3.53-3.55(m，2H，CH2NCO)；6.59-6.66(brt， J＝4.3Hz，1H，NHCO)；6.85(s，1H，H3)；6.90-6.93(m，1H，苯基)；7.07-7.17(m，3H， 苯基，H5)；7.28-7.30(m，1H，H6)；7.43-7.46(m，1H，H7)；7.62-7.65(m，1H，H4)；9.56(s， 1H，NH).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.7；160.4；151.1；136.2；134.0；130.9； 127.5；127.4；121.8；120.8；118.5；111.9；101.8；68.2；57.9；53.3；51.1；39.5；27.5；24.3.

实施例11

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-吲哚基甲酰 胺

合成类似于实施例7。

产率：109mg(42％)

样品：170℃.MS m/z 431(M+).1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.74-1.78(m，4H， CH2-CH2)；2.54-2.65(t，J＝6.7Hz，2H；CH2N)；2.79(m，4H，pip)；3.17(m，4H，pip)；3.55- 3.59(m，2H，CH2NCO)；3.85(s，3H，OCH3)；6.84-6.87(d，J＝8.5Hz，1H，H5)；6.88-6.90 (m，3H，苯基)；6.99-7.05(m，2H，苯基，H4)；7.07-7.12(brt，J＝3.9Hz，1H，NHCO)； 7.47-7.50(dd，J＝1.4Hz，J＝8.5Hz，1H，H6)；7.52-7.54(d，J＝8.5Hz，1H，H7)；8.01(s，1H， H3)；10.14(s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：152.2；140.7；137.7；133.3； 127.8；127.3；126.7；123.4；121.1；120.2；118.3；111.3；103.9；102.9；57.6；55.4；53.5； 50.0；39.2；27.0；24.2.

实施例12

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-吲哚基甲酰胺

合成类似于实施例7。

产率：112mg(60％)

样品：188℃.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.64-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.46- 2.51(t，J＝7.1Hz，2H，CH2N)；2.68(m，4H，pip)；3.12(m，4H，pip)；3.49-3.64(m，2H， CH2NCO)；3.83(s，3H，OCH3)；6.68-6.71(brt，J＝5.3Hz，1H，NHCO)；6.76-6.77(d，J＝1.8 Hz，1H，H4)；6.85-6.87(d，J＝7.8Hz，1H，苯基)；6.92-6.93(d，J＝3.9Hz，2H，苯基)； 6.98-7.03(m，1H，苯基)；7.31-7.38(m，2H，H6，H7)；7.76-7.77(m，1H，H3)；9.64(s，1H， NH).

实施例13

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-吲哚基甲酰 胺

合成类似于实施例1。

产率：112mg(63％产率，经2个反应步骤)

样品：174℃.MS m/z 431(M+).IR(NaCl)：2940；2909；2803；2753；2216；1645；1548； 1498；1321；1237；1148；820；754；742.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.67-1.82 (m，4H，CH2-CH2)；2.47-2.51(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N)；2.66(m，4H，pip)；3.68-3.70(m， 2H，CH2NCO)；3.85(s，3H，OCH3)；3.09(m，4H，pip)；6.84-6.94(m，4H，苯基，H3)； 6.99-7.02(m，1H，苯基)；7.13-7.16(brt，J＝5.5Hz，1H，NHCO)；7.31-7.34(m，1H，H5)； 7.67-7.69(d，J＝8.5Hz，H4)；7.84(s，1H，H7)；11.22(s，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，90 MHz)δ(ppm)：161.2；152.2；141.1；135.2；134.3；130.5；123.0；122.9；122.7；120.9；120.2； 118.1；117.4；111.2；106.6；102.2；57.8；55.3；53.8；53.4；50.4；39.8；30.1；27.3；24.3.

CHN(％)：C25H29N5O2·1，4H2O；

计算值：C65.74；H7.02；N15.33；结果：C65.98；H7.30；N14.87

实施例14

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-吲哚基甲酰胺

将0.24mmol(58mg)HATU，0.24mmol HOAt(33mg)和0.24 mmol(69mg)5-溴-2-吲哚甲酸在0摄氏度下溶解在5ml DMF中并加入 0.48mmol(0.094ml)DIEA。随后将0.26mmol(78mg)4-(4-(2，3- 二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基胺溶解在DMF中并在0摄氏度下滴加至反应 溶液。在3小时之后，将反应体系吸收在CHCl3中并用NaHCO3溶液和水洗 涤。在用MgSO4干燥之后，将溶剂蒸发和通过闪蒸色谱 (SiO2；CHCl3∶MM，98∶2)纯化。

产率：94mg(74％)

MS m/z 524(M+).IR(NaCl)：3234；2932，2821；1637；1577；1545；1282；1046；733.1H- NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.57-1.73(m，4H，CH2-CH2)；2.51(t，J＝6.9Hz，2H， CH2N)；2.66(m，4H，pip)；3.07(m，4H，pip)；3.51-3.63(m，2H，CH2NCO)；6.64(brt，J＝5.3 Hz，1H，NHCO)；6.77(d，J＝1.8Hz，1H，苯基，H4)；6.90(dd，J＝2.1Hz，J＝7.5Hz，1H， 苯基)；7.10-7.17(m，2H，苯基)；7.31-7.38(m，2H，H6，H3)；7.76-7.77(m，1H，H7)； 9.68(s，1H，NH).

实施例15

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-吲哚基甲酰 胺

合成类似于实施例7。

产率：102mg(59％)

样品：174℃.MS m/z 470(M+).IR(NaCl)：3215；2926；2821；1634；1570；1506；1239； 1034；734.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.69-1.82(m，4H，CH2-CH2)；2.51(t， J＝6.9Hz，2H，CH2N)；2.66(m，4H，pip)；3.06(m，4H，pip)；3.58-3.63(m，2H；CH2NCO)； 6.85(brt，J＝5.5Hz，1H，NHCO)；6.88-6.91(m，2H，苯基，H3)；7.09-7.17(m，2H， 苯基)；7.35(dd，J＝1.4Hz，J＝8.2Hz，1H，H5)；7.70(d，J＝8.5Hz，H4)；7.84(s，1H，H7)； 10.65(s，1H，NH).

实施例16

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-二茂铁基甲酰胺

合成类似于实施例7。

产率：125mg(71％)

MS m/z 475(M+).IR(NaCl)：3318，2939，2816，1630，1543，1500，1241，1027，748.1H- NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.66-1.69(m，4H，CH2-CH2)；2.57(t，J＝6.7Hz，2H， CH2N)；2.77(m，4H，pip)；3.16(m，4H，pip)；3.39-3.44(m，2H，CH2NCO)；3.86(s，3H， OCH3)；4.17-4.21(m，3H，Ferr)；4.32-4.33(m，2H，Ferr)；4.68-4.69(m，2H，Ferr)；6.02(brt， J＝5.3Hz，1H，NH)；6.85-6.94(m，3H，苯基)；6.99-7.03(m，1H，苯基).13C-NMR (CDCl3，90MHz)δ(ppm)：170.3；152.2；140.9；123.1；120.9；118.3；111.2；77.2；76.3； 70.3；69.7；68.1；57.9；55.3；53.4；50.1；39.2；27.7；23.8.

实施例17

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-二茂铁基甲酰胺

合成类似于实施例7。

产率：85mg(69％)

MS m/z 514(M+).1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.63-1.66(m，4H，CH2-CH2)；2.48 (t，J＝6.9Hz，2H，CH2N)；2.65(m，4H，pip)；3.08(m，4H，pip)；3.39-3.44(m，2H，CH2NCO)； 4.17-4.21(m，3H，Ferr)；4.33-4.34(m，2H，Ferr)；4.64-4.65(m，2H，Ferr)；5.38(brt，J＝5.1 Hz，1H，NH)；6.92-6.98(m，1H，苯基)；7.11-7.17(m，2H，苯基).

实施例18

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-苯并[b]硫 代苯基甲酰胺

将0.012mmol(94mg)HATU和0.012mmol(25mg)5-氰基-2-苯并 [b]噻吩羧酸(Bridges，A.J.Tetr.Lett.1992，7499-7502)在0摄氏度 下溶解在1ml DMF和4ml CH2Cl2中并加入0.024mmol(0.06ml)DIEA。 随后将0.013mmol(34mg)4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基胺溶 解在CH2Cl2中并在0摄氏度下滴加至反应溶液。在2小时之后，将反应体 系吸收在CHCl3中并用NaHCO3溶液和水洗涤。在用MgSO4干燥之后，将溶 剂蒸发和通过闪蒸色谱(SiO2；二氯甲烷-甲醇：98-2)纯化。

产率：60mg(91％)

样品：147℃.MS m/z 448(M+).IR(KBr)：3336；2929；2816；2225；1635；1500；1240； 1028；750.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.73-1.77(m，4H，CH2-CH2)；2.59(t，J＝6.4 Hz，2H，CH2N)；2.78(m，4H，pip)；3.14(m，4H，pip)；3.49-3.53(m，2H，CH2NCO)，3.85(s， 3H，OCH3)；6.84-6.92(m，5H，苯基，NH)；6.99-7.04(m，1H，苯基)；7.60(dd，J＝1.4Hz， J＝8.5Hz，1H，H6)；7.88(s，1H，H3)；7.95(d，J＝8.5Hz，1H，H7)；8.12(d，J＝1.1Hz，1H，H4). 13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：170.3；152.2；140.9；123.1；120.9；118.3；111.2；77.2； 76.3；70.3；69.7；68.1；57.9；55.3；53.4；50.1；39.2；27.7；23.8.

CHN(％)C24H25Cl2N5O-1H2O；

计算值：C64.35H6.48N12.01S6.87；结果：C64.59H6.13N11.77S6.44.

实施例19

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-苯并[b]硫 代苯基甲酰胺

合成类似于实施例18。

产率：57mg(96％)

样品：190℃.MS m/z 487(M+).IR(KBr)：3319；2929；2819；2227；1633；1560；1448； 1242；1045；755.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.65-1.76(m，4H，CH2-CH2)；2.49(t， J＝6.7Hz，2H，CH2N)；2.65(m，4H，pip)；3.04(m，4H，pip)；3.49-3.55(m，2H，CH2NCO)； 6.78(br.t.，J＝5.0Hz，1H，NH)；6.85(dd J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，1H，苯基)；7.09-7.17(m， 2H，苯基)；7.62(dd，J＝1.4Hz，J＝8.5Hz，1H，H6)；7.77(s，1H，H3)；7.95(d，J＝8.2Hz，H7)； 8.13(d，J＝1.4Hz，1H，H4).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.4；151.1；144.5；142.0； 138.8，134.1；129.4，127.9；127.5，127.4；124.7；123.9；123.8；118.9；118.4；108.9；57.9； 53.3；51.2；40.2；27.4；24.3.

CHN(％)C20H28Cl2N4OS·1.46H2O

计算值：C56.11H5.28N10.90；结果：C56.51H5.06N10.45.

实施例20

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-苯并[b]硫 代苯基甲酰胺

合成类似于实施例18。

产率：30mg(43％)

样品：124℃.MS m/z 448(M+).IR(KBr)：3290；2937；2816；2225；1619；1543；1500； 1242；1026；751.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.72-1.90(m，4H，CH2-CH2)；2.90(t， J＝7.3Hz，2H，CH2N)；3.15(m，4H，pip)；3.31(m，4H，pip)；3.50-3.55(m，2H，CH2NCO)， 3.82(s，3H，OCH3)；6.84-6.92(m，3H，苯基)；7.01-7.07(m，1H，苯基)；7.13(br，t，， J＝5.7，1H，NH)；7.53(dd，J＝1.4Hz，J＝8.2Hz，1H，H5)；7.84(d，J＝7.8Hz，1H，H4)；7.84(s， 1H，H3)；8.10-8.11(m，1H，H7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.5；152.3；141.9； 141.0；140.4；127.5；127.4，125.6；124.2；123.1，120.9；118.8；118.1；111.3；109.5；77.2； 76.3；70 3；69.7；68.1；57.9；55.3；53.4；50.4；40.1；27.3；24.2.

实施例21

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-6-氰基-2-苯并[b]硫 代苯基甲酰胺

合成类似于实施例18。

产率：26mg(43％)

样品：137℃.MS m/z 486(M+).IR(KBr)：3335；2933；2821；2226；1638；1544；1448； 1242；1044；735.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.67-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.49(t， J＝6.4Hz，2H，CH2N，)；2.65(m，4H，pip)；3.04(m，4H，pip)；3.49-3.54(m，2H，CH2NCO)； 6.75(br，t，J＝4.1Hz，1H，NH)；6.84(dd，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H，苯基)；7.08-7.17(m，2H， 苯基)；7.60-7.62(m，1H，H5)；7.78(s，1H，H3)；7.88-7.90(m，1H，H4)；8.19(br，s，1H，H7). 13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.4；151.1；143.6；141.8；140.3；134.1；127.5；127.4； 125.2；124.7，124.2；118.7；118.4；109.5；109.5；58.0；53.3；51.3；51.2；40.3；27.4；24.3.

CHN(％)：C24H25Cl2N5O·H2O；

计算值：C59.02；H5.57；N14.34.结果：C58.76；H5.30；N14.19.

实施例22

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b]硫代 苯基甲酰胺

合成类似于实施例7。

产率：73mg(58％)

样品：156℃.MS m/z 502(M+).IR(KBr)：3316；2934；2821；1633；1558；1500；1242； 1026；750.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.69-1.72(m，4H，CH2-CH2)；2.57(t，J＝6.5 Hz，2H，CH2N)；2.77(m，4H，pip)；3.12(m，4H，pip)；3.49-3.51(m，2H，CH2NCO)；3.85(s，3 H，OCH3)；6.83-6.91(m，4H，苯基)；7.01-7.06(m，1H，苯基)；7.15(brt，J＝4.9Hz，1H， NH)；7.42(dd，J＝8.5Hz，J＝1.8Hz，1H，H6)；7.60(d，J＝8.5Hz，1H，H7)；7.73(s，1H，H3)； 7.86(d，J＝1.7Hz，1H，H4).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：170.3；152.2；140.9；123.1； 120.9；118.3；111.2；77.2；76.3；70.3；69.7；68.1；57.9；55.3；53.4；50.1；39.2；27.7；23.8， CHN：C24H28BrN3O2S(％)：计算值：C57.37H5.62N8.36结果：C65.98H7.30N14.87.

实施例23

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-溴-2-苯并[b]硫代 苯基甲酰胺

合成类似于实施例7。

产率：78mg(60％)

样品：178℃.MS m/z 541(M+).IR(KBr；)：3316；2929；2821；1631；1560；1242；1068； 756.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.63-1.69(m，4H，CH2-CH2)；2.48(t，J＝6.7Hz， 2H，CH2N)；2.64(m，4H，pip)；3.04(m，4H，pip)；3.48-3.53(m，2H，CH2NCO)；6.71(br，t，， J＝5.1Hz，1H，NH)；6.83-6.86(m，1H，苯基)；7.09-7.17(m，2H，苯基)；7.51(dd，J＝1.8 Hz，J＝8.5Hz，1H，H6)；7.67(s，1H，H3)；7.72(d，J＝8.5Hz，1H，H7)；7.95(d，J＝1.8Hz，1H， H4).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.9；160.8；140.7；140.6，139.2；134.1；129.3； 127.4；127.3；124.6；124.1；123.8，118.9；118.5；57.9；55.3；51.2；40.2；27.5；24.4. CHN(％)：C23H24BrCl2N3OS·0.25H2O；

计算值：C50.61H4.52N7.70S5.87；结果：C50.61H4.49N7.64S5.87.

实施例24

N-4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁基-2-吲哚基甲酰胺

合成类似于实施例7。

产率：89mg(55％)

MS m/z 406(M+).IR(NaCl)：3251；3055；2935；2809；1639；1549；1241；1016；746.1H- NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.67-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.48(t，J＝6.7Hz，2H， CH2N)；2.67(m，4H，pip)；3.11(m，4H，pip)；3.51-3.56(m，2H，CH2NCO)；3.85(s，1H， OCH3)；6.59(br，t，J＝4.9Hz，1H，NHCO)；6.83-6.94(m，3H，苯基)；6.97-7.02(m，1H， 苯基)；7.11-7.15(m，1H，H5)；7.25(s，1H，H3)；7.29(dd，J＝1.1Hz，J＝7.1Hz，1H，H6)； 7.43(d，J＝8.9Hz，1H，H7)；7.63(d，J＝8.9Hz，1H，H4)；9.50(s，1H).

实施例25

N-4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基-5-氰基-2-吲哚基甲酰 胺

合成类似于实施例7。

产率：102mg(59％)

样品：96℃.MS m/z 470(M+).IR(KBr)：3315；2926；2821；2218，1634；1570；1506；1239； 1043；734.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)：1.69-1.82(m，4H，CH2-CH2)；2.51(t，J＝6.9 Hz，2H，CH2N)；2.66(m，4H，pip)；3.06(m，4H，pip)；3.58-3.63(m，2H，CH2NCO)；6.85(br， t，，J＝5.5Hz，1H，NHCO)；6.88-6.91(m，2H，苯基，H3)；7.09-7.17(m，2H，苯基)；7.35 (dd，J＝1.4Hz，J＝8.2Hz，1H，H5)；7.70(d，J＝8.5Hz，H4)；7.84(s，1H，H7)；10.65(s，1H， NH).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)：161.2；151.1；135.2；134.3；134.0；130.5；127.5； 127.4；124.6；123.1；122.8；120.1；118.5；117.2；106.9；102.0；58.7；53.3；51.2；41.1；39.9； 24.4.

CHN(％)：C24H25Cl2N5O·H2O；

计算值：C59.02；H5.57；N14.34.结果：C58.76；H5.30；N14.19.

生物活性

本发明化合物的生物活性在放射性配体结合分析中确定。所有放 射性配体实验均按本发明人描述的方法进行(Hübner，H.等人，J.Med. Chem.2000，43，756-762)。为了测定对D2类受体的亲和性，使用中 国田鼠的卵巢细胞(CHO细胞)的膜匀浆，它们分别稳定地表达人D2长-， 人D2短-(Hayes，G.等人Mol.Endocrinol.1992，6，920-926)，人D3- (Sokoloff，P.等人，Eur.J Pharmacol.1992，225，331-337)或人D4.4 受体子型(Asghari，V.J Neurochem.1995，65，1157-1165)。一般来说， 结合分析通过用放射性配体[3H]螺哌隆和所要测试的不同浓度的化合 物培养受体匀浆而进行。对D1受体的亲和性使用得自猪纹状体的原来 的膜匀浆和使用D1-选择性放射性配体[3H]SCH 23390测定。

为了测定该化合物与5-HT1A和5-HT2子型的血清素受体的结合强 度，猪的表层膜制剂用放射性配体[3H]8-OH-DPAT(用于5-HT1A)或[3H] 酮色林(5-HT2)和该化合物培养。该化合物在用放射性配体[3H]酮色林 标记时同时结合至含血清素的5-HT2受体和α1子型肾上腺素能受体， 这在哌唑嗪对受体选择阻断的平行试验中证实。因此在10μM哌唑嗪存 在下测定的Ki值表示仅结合至5-HT2受体。另外，对猪的α1受体的亲和 性在单独的实验中使用选择性放射性配体[3H]哌唑嗪测定。

多巴胺受体子型的受体结合分析的结果在表1中汇总。

在结合分析中测试的所有化合物均表现出良好的至非常良好的与 多巴胺受体的亲和性，其中明显优选结合至D2类子型。与部分结构无关， 总是存在对D3受体的明显选择性。如果苯并[b]噻吩或吲哚用作杂芳烃 组分，可实现最高的D3亲合性。实施例1、2、10至13和19至22的化合物 具有在0.23和0.57nM之间的优异的Ki值。

芳基哌嗪基组分的取代方式主要影响D3亲合性相对其它受体子型 的选择度。在超过1000的选择系数下，2，3-二氯苯基取代的化合物(实 施例2、6和10)具有迄今尚未描述过的D3选择性并伴有亚纳摩尔亲合 性。有趣的是，实施例16和17的二茂铁基衍生物的特征在于高D4亲合性， 其中具有Ki值0.47nM(对于D3受体)和0.63nM(对于D4受体)的实施例 17表现出特别的受体结合分布。

用于测定实施例化合物的本征活性的试验在文献中所述的致有丝 分裂分析中进行(Hübner，H.等人，J.Med.Chem.2000，43，4563- 4569；Lber，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12.17，2377-2380)。实 施例1的化合物所表现出的部分竞争活性为可通过全激动剂Quinpirol 作为参照化合物而引起的最大受体刺激的49％。该浓度-活性试验的曲 线计算得到EC50值为0.38nM。

表1：具有结构式(I)至(IV)的化合物对于多巴胺受体pD1、hD2长、 hD2短、hD3和hD4.4的结合数据和选择性特性   化合物                  Ki值        [nM]a                D3-选择性 D2长/D3   D2短/D3   D4.4/D3     D1   D2长   D2短   D3   D4.4   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7   实施例8   实施例9   实施例10   实施例11   实施例12   实施例13   实施例14   实施例15   实施例16   实施例17   实施例18   实施例19   实施例20   实施例21   实施例22   实施例23   实施例24   实施例25     670     8800     1100     2900     590     21000     1400     380     1400     11000     920     390     460     4200     17000     1500     630     430     1700     1100     1700     550     4700     1200     1700   87   3300   110   320   96   10000   130   63   91   3100   140   110   160   2300   340   110   31   68   410   210   180   49   1700   200   140   52   2600   84   80   61   4800   89   39   48   1600   99   44   100   770   110   78   19   39   310   130   60   30   970   160   27   0.23   0.5   1.1   1 2   0.69   3.4   4.2   0.72   0.55   0.56   0.57   0.24   0.25   0.73   0.35   6.5   0.47   0.46   0.25   0.33   0.26   0.26   3.2   0.70   0.91   15   340   30   93   17   3100   57   35   150   1700   24   16   40   600   630   0.40   0.63   45   650   37   72   58   1700   40   210   380   6600   100   270   140   2900   31   88   170   5500   250   460   640   3200   970   17   66   150   1600   640   690   190   1500   290   150   230   5200   76   67   88   1400   21   54   87   2900   180   180   400   1100   310   12   40   85   1200   390   230   120   300   230   30   65   680   27   78   25   910   14   49   270   3000   44   67   160   820   1800   0.061   1.3   98   2600   110   280   220   530   57   230

a重复三次进行的2-9个个体实验的平均值

表2描述了与5-HT1A和5-HT2血清素受体子型和与肾上腺素能受体 α1的亲和性的研究结果。与衍生物的部分结构无关，可观察到在与5- HT2相比时与5-HT1A子型的优选结合。在Ki测量值为8至19nM时，实施 例1、3、7、8和16的化合物的特征在于与α1受体的高亲合性。

有关结构/活性的研究表明，与这些受体的结合作用明显依赖于芳 基哌嗪基部分结构的取代方式。如同多巴胺受体，与5-HT和与α1受体 的作用在具有2，3-二氯苯基基团的衍生物中明显减弱，这导致与这些 化合物的D3受体亲合性相比的选择性范围扩大。

表2：具有结构式(I)至(IV)的物质对于血清素受体p5-HT1A、p5- HT2和用于肾上腺素能受体子型pα1的结合数据 化合物 Ki值    [nM]a  5-HT1A     5-HT2b     α1c     α1d 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16 实施例17 实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22   实施例23   实施例24 实施例25  41  360  17  480  68  2500  37  69  130  610  83  440  47  1600  390  0.60  27  54  190  71  110  180    430    32  190     350     2000     660     11000     140     540     390     420     730     1700     440     280     220     690     320     500     250     580     280     660     290     760       14000       420     220     15     ---     14     ---     ---     ---     8.2     15     ---     ---     24     ---     ---     ---     ---     19     ---     ---     ---     ---     ---     ---       ---       11     ---     6.4     370     3.3     160     5.3     1300     11     3.5     100     220     5.9     6.4     4.3     500     2000     30     73     2.9     230     8.3     45     2.5       320       7.3     220

a重复三次进行的2至6个个体实验的平均值

b在与10μM哌唑嗪同时培养时的Ki值

c在用[3H]酮色林标记时来自高度亲和的结合部位的Ki值

d使用α1选择性放射性配体[3H]哌唑嗪的竞争试验的Ki值