一种二苯并硒酚衍生物及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201510969285.4 | 申请日 | 2015-12-19 | 公开(公告)号 | CN105503823A | 公开(公告)日 | 2016-04-20 |
| 申请人 | 安徽师范大学; | 发明人 | 马杰; 胡益民; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种二苯并硒酚衍 生物 及其制备方法，制备方法包括如下步骤：以氢化钠为催化剂，将 丙二酸 酯与炔丙基溴加入到乙腈 溶剂 中， 冰 水 浴反应8～14小时，得到化合物a；在无水无 氧 条件下，化合物a与苯基溴乙炔的取代物在催化剂和 碱 的作用下，在乙腈溶剂中20～30℃反应8～14小时，得到化合物b；化合物b与二苯基二硒醚在 甲苯 中95-105℃反应，分离纯化后，即可得到二苯并硒酚衍生物。与 现有技术 相比，本发明提供了一种全新的多取代二苯基硒酚的合成方法，生成一系列新的硒酚衍生物，相对于普通硒酚衍生物，本发明制备的二苯并硒酚衍生物有多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种二苯并硒酚衍生物，其特征在于，所述二苯并硒酚衍生物的化学结构式如下： |
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| 说明书全文 | 一种二苯并硒酚衍生物及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及有机化合物领域，具体涉及一种二苯并硒酚衍生物及其制备方法。 背景技术[0002] 十九世纪初叶瑞典化学家Bezreilus在研究铅室泥的组成时，首先从黄铜矿中分离出一种新元素，次年命名为硒(Seslenuim)。硒是生物体内必需的有益的微量元素之一，对人体健康具有多种特殊的功能。大量的研究表明，硒具有广泛的生物学作用，特别是对癌症(如肺癌、肠癌、前列腺癌和肝癌等)。临床试验表明，硒具有强大的保护作用，对心脏病、老年性疾病、肝和胰脏疾病、不孕症、高血压、糖尿病、白内障、克山病及贫血等四十多种人类疾病有良好的预防治疗作用，被誉为“生命的火种”“抗癌之王”。 [0003] 因此，硒的药理学、生理学和生物化学性质引起了人们极大的兴趣，含硒药物的开发现已成为一个研究热点。当今硒已被联合国卫生组织确认为人体必需的微量元素，我国通过补硒治疗预防克山病、大骨节病及肝癌的方法已获重大进展。但无机补硒剂毒性较大、致死量相对较小，应用受到限制。而有机硒同无机硒相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。 [0004] 美国科学家KARAM等研究发现，合成的有机硒化物要比无机硒化物及天然硒化物具有更强的抗肿瘤活性及更低的毒性。如硒化壳聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化卡拉胶、硒化茶多酚等硒的生物大分子化合物在抗肿瘤、心血管疾病、抗衰老及提高机体免疫力等生物活性方面明显高于未经硒化的相应的化合物。 [0005] 然而，有机硒化学的研究一直未引起化学家的兴趣，直到七十年代初，由于现代合成方法及鉴定手段日新月异，不断地发现有机硒化合物具有很多前所不知的独特性能，才使之进入了一个快速发展的阶段，合成出了含硒的碳水化合物、氨基酸、多肽和一些有重要生物活性的硒有机物；特别是近十年来，有机硒试剂的发展及有机硒抗肿瘤药物的发现大大丰富了有机硒化学的研究和应用内容。 [0006] 其制备途径涉及多个方面，主要包括:(1)由于O、S、Se为电子等排物，利用电子等排原理，将含有O、S有效抗癌药物换成Se的类似物，合成具有抗癌活性的有机硒化合物；(2)在抗癌活性药物分子中，引入硒原子基团，从而产生协同效应，达到提高疗效之目的；(3)构建新型结构的具有抗癌活性的有机硒化合物，有机硒化合物包括硒氰，硒醚以及含硒杂环等类别，其中硒杂环类研究最为广泛，并有多个化合物用于临床研究。 [0007] 日前，合成生物活性高且毒性低的有机硒化合物仍旧是目前药物研究的一个热点。 发明内容[0008] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种二苯并硒酚衍生物及其制备方法，该方法操作简单、经三步反应即可合成多取代二苯并硒酚衍生物。 [0009] 本发明提供的技术方案为： [0010] 一种二苯并硒酚衍生物，其化学结构式如下： [0011] [0013] 优选为，R为8个C以内的直链烷基、10个C以内支链烷基、10个C以内不饱和烃类基团、芳香烃类基团的一种；R1为8个C以内直链烷基、10个C以内支链烷基、3个C以内烷氧基中的一种； [0014] 更优选为，R为甲基或乙基；R1为氯或甲基。 [0015] 本发明还提供了上述二苯并硒酚衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤： [0017] 所述丙二酸酯的化学结构式为： R为直链烷基、支链烷基、不饱和烃类基团、芳香烃类基团的一种；优选为，R为甲基或乙基；R1为氯或甲基。 [0018] B、在无水无氧条件下，化合物a与苯基溴乙炔的取代物在催化剂和碱的作用下，在乙腈溶剂中20～30℃反应8～14小时，分离纯化后，得到化合物b； [0019] 所述苯基溴乙炔的取代物的化学结构式为： R1可位于苯环的任意位置；R1为氢、直链烷基、支链烷基、卤素、烷氧基中的一种；优选为，R为甲基或乙基；R1为氯或甲基。 [0021] 所述步骤A中： [0022] 丙二酸酯、炔丙基溴和氢化钠三者的物质的量之比为1：(2.2～3.2)：(3.5～5)。所述丙二酸酯在乙腈中的浓度为0.4-0.8mol/L。 [0023] 所述分离纯化的方法为：将反应完成后的产物经萃取、浓缩后，经柱层析分离纯化；柱层析所用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，二者的体积比为1:30～100。 [0024] 所述步骤B中： [0025] 催化剂由Pd(PPh3)2Cl2和CuI组成，两者的物质的量之比为3:1；所述碱为三乙胺。 [0026] 化合物a、苯基溴乙炔的取代物、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺之间的物质的量之比为1：(2.2～3.2)：(0.01～0.05)：(4～5)。 [0027] 化合物a在乙腈中的浓度为0.30～0.60mol/L。 [0028] 所述分离纯化的方法为：将反应完成后的产物经萃取、浓缩后，经柱层析分离纯化；柱层析所用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，二者的体积比为1:30～100。 [0029] 所述步骤C中： [0030] 化合物b与二苯基二硒醚的物质的量之比为1：(1.1～1.5)；化合物b在甲苯中的浓度为0.2-0.5mol/L； [0031] 反应的时间为10～16小时。 [0032] 所述分离纯化的方法为：将反应完成后的产物经萃取、浓缩后，经柱层析分离纯化；柱层析所用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，二者的体积比为1:20～50。 [0033] 本发明公开的步骤C的反应原理为：二苯基二硒醚在受热条件下发生均裂反应生成自由基，同时四炔底物b经历HDDA历程形成苯炔中间体c，中间体c与硒自由基结合形成中间体d，中间体d上与硒相连苯环邻位的氢发生迁移，发生分子内碳-碳偶联得到产物。离开的氢自由基再与硒自由基形成硒酚。其原理图见附图8。 [0034] 本发明提供了一种全新的多取代二苯并硒酚的合成方法，生成一系列新的二苯并硒酚衍生物。相对于其它硒酚衍生物，本发明制备的二苯并硒酚衍生物有更多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。 附图说明[0035] 图1为二苯并硒酚衍生物的合成步骤； [0036] 图2为二苯并硒酚衍生物S-1的合成步骤； [0037] 图3为二苯并硒酚衍生物S-2的合成步骤； [0038] 图4为二苯并硒酚衍生物S-1的氢谱核磁图； [0039] 图5为二苯并硒酚衍生物S-1的碳谱核磁图； [0040] 图6为二苯并硒酚衍生物S-2的氢谱核磁图； [0041] 图7为二苯并硒酚衍生物S-2的碳谱核磁图； [0042] 图8为步骤C的反应原理图。 具体实施方式[0043] 实施例1 [0044] 一种二苯并硒酚衍生物，所述的二苯并硒酚衍生物的结构式为： [0045] [0046] 上述二苯并硒酚衍生物的制备方法，包括以下步骤： [0047] A、以氢化钠(820mmol，19.7g)为催化剂，将丙二酸二甲酯(200mmol，26.6g)与炔丙基溴(450mmol，53.5g)加入到250mL无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应8小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:100，得到白色固体产物，即化合物1； [0048] B、将化合物1(80mmol，16.7g)与苯基溴乙炔取代物(176mmol，37.9g)混合，在1.3g Pd(PPh3)2Cl2/CuI无水无氧催化体系中，Pd(PPh3)2Cl2与CuI的物质的量比为3:1，以三乙胺(340mmol，47.3mL)作为碱，以200ml无水乙腈为溶剂，20℃搅拌反应8小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:100，得到白色固体产物，即化合物2。 [0049] 所述苯基溴乙炔取代物的化学结构式为： [0050] C、将化合物2(1.0mmol，0.48g)与二苯基二硒醚(1.2mmol，0.38)g加入3mL甲苯溶剂中，100℃反应10小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：40，得到白色固体产物，即二苯并硒酚衍生物S-1，柱层析产率为41.2％。 [0051] 二苯并硒酚衍生物S-1的结构式通过1H NMR、13C NMR来测定，其数据表征如下： [0052] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(dd，J＝17.6，8.3Hz，4H)，7.13–7.01(m，3H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.82(s，2H)，3.82(s，6H)。 [0053] 13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ172.20，140.53，140.03，139.82，138.93，138.44，136.82，136.35，135.66，134.62，134.30，132.87，131.63，129.48，129.05，126.92，126.86， 126.53，125.07，121.99，117.96，96.45，88.13，59.98，53.71，42.34，41.91ppm.[0054] 实施例2 [0055] 一种二苯并硒酚衍生物，所述的二苯并硒酚衍生物的结构式为： [0056] [0057] 上述二苯并硒酚衍生物的制备方法，包括以下步骤： [0058] A、以氢化钠(700mmol，16.8g)为催化剂，将丙二酸二甲酯(200mmol，26.6g)与炔丙基溴(440mmol，52.3g)加入到330mL无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应10小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，得到白色固体产物，即化合物1； [0059] B、将化合物1(80mmol，16.7g)与苯基溴乙炔取代物(176mmol，37.9g)混合，在3.0g Pd(PPh3)2Cl2/CuI无水无氧催化体系中，Pd(PPh3)2Cl2与CuI的物质的量比为3:1，以三乙胺(320mmol，44.5mL)作为碱，以160ml无水乙腈为溶剂，25℃下搅拌反应12小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，得到白色固体产物，即化合物2。 [0060] 所述苯基溴乙炔取代物的化学结构式为： [0061] C、将化合物2(1.0mmol，0.48g)与二苯基二硒醚(1.35mmol，0.42)g加入5mL甲苯溶剂中，95℃反应12小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：30，得到白色固体产物，即二苯并硒酚衍生物S-1，柱层析产率为45％。 [0062] 实施例3 [0063] 一种二苯并硒酚衍生物，所述的二苯并硒酚衍生物结构式为： [0064] [0065] 上述二苯并硒酚衍生物的制备方法，包括以下步骤： [0066] A、以氢化钠(810mmol，19.4g)为催化剂，将(200mmol，37.6g)丙二酸二异丙酯与炔丙基溴(500mmol，59.5g)加入到250ml无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应10小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:100，得到白色固体产物，即化合物3； [0067] B、将化合物3(80mmol，21.1g)与苯基溴乙炔取代物(200mmol，39.0g)，混合在2.17gPd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，Pd(PPh3)2Cl2/CuI中Pd(PPh3)2Cl2与CuI的物质的量比为3:1，以三乙胺(350mmol，48.6mL)作碱，以250ml无水乙腈为溶剂，28℃搅拌反应10小时粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:100，即化合物4。 [0068] 所述苯基溴乙炔取代物的化学结构式为： [0069] C、将化合物4(1.0mmol，0.51g)与二苯基二硒醚(1.1mmol，0.34g)加入5mL甲苯中，100℃反应12小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：40，得到白色固体产物，即二苯并硒酚衍生物S-2，柱层析产率约为38.3％。 [0070] 二苯并硒酚衍生物S-2的结构式通过1H NMR、13C NMR来测定，其数据表征如下： [0071] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝12.0，6.1Hz，3H)，7.18–7.09(m，1H)，7.09–6.98(m，2H)，6.91(dd，J＝13.4，7.6Hz，3H)，5.11(dt，J＝12.5，6.2Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.77(s，2H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，1.30(d，J＝6.2Hz，12H)。 [0072] 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ171.42，142.22，140.42，139.97，138.94，138.68，138.16，136.25，135.93，135.60，132.42，130.62，129.22，129.05，128.77，128.43，127.24， 127.08，126.40，124.83，123.73，118.30，97.39，87.38，69.92，60.16，42.24，41.78，22.00， 21.61。 [0073] 实施例4 [0074] 一种二苯并硒酚衍生物，所述的二苯并硒酚衍生物结构式为： [0075] [0076] 上述二苯并硒酚衍生物的制备方法，包括以下步骤： [0077] A、以氢化钠(1100mmol，26.4g)为催化剂，将(200mmol，37.6g)丙二酸二异丙酯与炔丙基溴(640mmol，76.1g)加入到500ml无水乙腈中，冰水浴中搅拌反应14小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:80，得到白色固体产物，即化合物3； [0078] B、将化合物3(80mmol，21.1g)与苯基溴乙炔取代物(200mmol，39.0g)，混合在1.0g Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，Pd(PPh3)2Cl2/CuI中Pd(PPh3)2Cl2与CuI的物质的量比为3:1，以三乙胺(350mmol，48.6mL)作碱，以130ml无水乙腈为溶剂，30℃搅拌反应14小时粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:80，即化合物4。 [0079] 所述苯基溴乙炔取代物的化学结构式为： [0080] C、将化合物4(1.0mmol，0.51g)与二苯基二硒醚(1.5mmol，0.33g)加入2mL甲苯中，100℃反应16小时，粗产物用水和乙酸乙酯萃取，减压浓缩后，经硅胶柱层析分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：50，得到白色固体产物，即二苯并硒酚衍生物S-2，柱层析产率约为45％。 [0081] 上述参照实施例对二苯并硒酚衍生物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。 |
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