[0001]

[0002]乳腺癌现已成为女性的第二大恶性肿瘤，是35-55岁女性的头号杀。在全世界范围内，乳腺癌患者正在逐年增加，并且年轻化，每年大约有110万的新增患者。按照目前的发展趋势，预计到2030年乳腺癌的发病率将达到264万，因乳腺癌而引发的死亡人数将达到170万左右。通过大量的研究表明，乳腺癌是一种全身性的恶性肿瘤，其生长和发展与内分泌激素失调有着十分密切的关系，尤其是雌激素在乳腺癌的增殖过程中起着非常重要的作用。
雌激素是通过与组织中的雌激素受体(Estrogen Receptor, ER)结合来调控乳腺的生长、分化以及功能化，ER信号转导通路对乳腺组织的发育、成熟、退缩等正常机体生理功能以及癌变过程都起着十分重要的作用。因此，雌激素受体(ER)被认为是治疗乳腺癌的一个重要药理学靶点。选择性雌激素受体调节剂(SERM)是一类能够与雌激素受体结合，并依据组织、器官的不同选择性的发挥雌激素样激动效应或者拮抗作用的一类结构多样的化合物，是目前临床上广泛应用的一线抗乳腺癌药物，其中他莫昔芬是第一应用于临床预防和治疗乳腺癌的SERMs类药物。尽管SEMRs在乳腺癌的临床治疗方面取得了显著的效果，但是仍然-
有许多局限性。例如，他莫昔芬对非荷尔蒙依赖型(ER)乳腺癌和大约一半的荷尔蒙依赖型乳腺癌无效、并产生耐药性(参考文献：A. M. Brzozowski, A. C. Pike, Z. Dauter, R. E. Hubbarde, T. Bonn, O. Engstrom, L. Ohman, G. L. Greene, J . A. Gustafsson, M. Carquist, Molecular basis of agonism and antagonism in the estrogen receptor, Nature, 389 (1997) 753-758)。因此，发展高效、理想的“SERMs”成为新型抗乳腺癌药物研究的重点。

[0003] 硒作为人体的一种非常重要的微量元素，在人体组织的发育和功能维持上扮演着不可替代的角色。最近临床试验不断的表明硒能够抑制多种癌症，如硒能够诱导抑制乳腺癌血管生成，增加硒(富硒大蒜、亚硒酸钠)能够导致乳腺肿瘤内微血管密度明显降低。此外，硒对人机体的毒性比较少，而且比较稳定。因此，将硒引入到了SERMs中能够增强抗乳腺癌活性，同时又能够减少SERMs的副作用。

[0004]本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗乳腺癌活性的硒吩类化合物及其合成方法和用途。

[0005] 本发明所提供的硒吩类化合物烯类化合物，具有以下通式所示的结构：其中，
R1为4-OH或5-OH；
R2为H、Br、 、 、 或 ；
R3为H、2-Me、3-Me、3,5-diMe、2,6-diMe、2-F、3-F、4-F、2-Cl或3-Cl。

[0006] 本发明通过体外乳腺癌细胞抑制活性实验，发现上述硒吩类化合物可进一步用于抗乳腺癌药物研究。优选的，尤其是下列化合物：2,5-二(4-羟基苯基)硒吩 (9a)、
2,5-二(2-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9b)、
2,5-二(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9c)、
2,5-二(3,5-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9d)、
2,5-二(2,6-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9e)、
2,5-二(2-氟-4-羟基苯基)硒吩 (9f)、
2,5-二(2-氯-4-羟基苯基)硒吩 (9g)、
2,5-二(3-氯-4-羟基苯基)硒吩 (9h)、
2,5-二(2-氟-5-羟基苯基)硒吩 (9i)、
2,5-二(4-氟-5-羟基苯基)硒吩 (9j)、
3,4-二(4-羟基苯基)硒吩 (10a)、
3,4-二(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (10b)、
3,4-二(2-氟-4-羟基苯基)硒吩 (10c)、
3,4-二(3-氟-4-羟基苯基)硒吩 (10d)、
3-溴-2,5-二(4-羟基苯基)硒吩 (11a)、
3-溴-2,5-二(2-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (11b)、
3-溴-2,5-二(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (11c)、
3-溴-2,5-二(3,5-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (11d)、
3-溴-2,5-二(3-氯-4-羟基苯基)硒吩 (11e)、
3-溴-2,5-二(4-氟-5-羟基苯基)硒吩 (11f)、
2,3,5-三(4-羟基苯基)硒吩 (12a)、
2,3,5-三(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (12b)、
2,3,5-三(3,5-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (12c) 或
2,3,5-三(3-氯-4-羟基苯基)硒吩 (12d)。

[0007] 本发明还提供前面结构式所表示的硒吩类化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）在避光的条件下，将硒吩溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入（1毫克/秒）N-溴代丁二酰亚胺，室温下搅拌18 小时；反应结束之后用水洗除N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷萃取产物，无水硫酸钠干燥，旋干二氯甲烷得经柱层析纯化后得无色油状物2,5-二溴硒吩1；硒吩和 N-溴代丁二酰亚胺的物质的量比为1：1.2；
（2）将硒吩溶于醋酸中，缓慢滴加（0.2毫升/秒）溴，室温下搅拌18小时；反应结束之后蒸除醋酸得粗品，经柱层析纯化后得无色油状物2,3,4,5-四溴硒吩2；硒吩和溴的物质的量比为1：5.0；
（3）将2,3,4,5-四溴硒吩2溶于醋酸和水的混合溶剂中，在37 °C下加入锌，反应12小时；反应结束之后过滤，旋干滤液，柱层析分离，得无色油状物3,4-二溴硒吩3；醋酸和水为体积比1:1；2,3,4,5-四溴硒吩与锌的物质的量比为1：4；
（4）将硒吩溶于氯仿和醋酸的混合溶剂中，冰浴下滴加溴，自然升至室温反应12小时后，加热至70 °C继续反应5小时，冷却至室温，用20wt%的NaOH溶液和饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，柱层析分离，得2,3,5-三溴硒吩4；氯仿和醋酸为体积比1:1；
硒吩与溴的物质的量比为1：3.1；
（5） Ar保护下，将化合物1、3或4溶于无水甲苯和除氧去离子水的混合溶剂中，加入Na2CO3、四(三苯基膦)钯和相应的苯硼酸，120 °C下回流反应24 小时，冷却至室温；用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干滤液，柱层析分离，得到甲氧基苯基取代的硒吩化合物5a-j、6a-h、7a-f或8a-d；无水甲苯和除氧去离子水为体积比1:1；
在制备化合物5a-j、5a-d和7a-f时，2,5-二溴硒吩1、3,4-二溴硒吩3或2,3,5-三溴硒吩4与相应的苯硼酸、钯催化剂的物质的量比为1：3：0.8；在制备化合物8a-d时，2,3,5-三溴硒吩4与相应的苯硼酸、钯催化剂的物质的量比为1：4：0.8；相应的苯硼酸为4-甲氧基苯硼酸、2-甲基-4-甲氧基苯硼酸、3-甲基-4-甲氧基苯硼酸、3,5-二甲基-4-甲氧基苯硼酸、2,6-二甲基-4-甲氧基苯硼酸、2-氟-4-甲氧基苯硼酸、2-氯-4-甲氧基苯硼酸、
3-氯-4-甲氧基苯硼酸、2-氟-5-甲氧基苯硼酸、4-氟-5-甲氧基苯硼酸或3-氟-4-甲氧基苯硼酸。

[0008] （6）Ar保护下，将化合物5a-j、6a-h、7a-f或8a-d溶于无水二氯甲烷中，-20 °C下加入三溴化硼，反应12小时后，加入水萃灭反应，用饱和碳酸氢钠洗涤，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到权利要求1所述硒吩类化合物； 5a-j、6a-h和7a-f与三溴化硼的物质的量比为1：3；8a-d与三溴化硼的物质的量比为1：9；化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5a-j，化合物6a-d，化合物7a-f，化合物
8a-d结构式如下：
+
本发明得到的上述具有抗乳腺癌活性的硒吩类化合物对ER乳腺癌细胞较强的抑制-
活性，同时能够对ER乳腺癌细胞也有良好的抑制活性。体外活性实验表明，这类新型的硒吩类化合物能够有效的抑制荷尔蒙依赖型乳腺癌MCF-7细胞和非荷尔蒙依赖型乳腺癌MDA-MB-231细胞；与现有抗乳腺癌药物他莫昔芬相比，大部分硒吩类化合物对正常细胞Vero细胞没有毒性和治疗指数，而他莫昔芬有毒性。这类目标化合物是溴代硒吩为原料通过Suzuki偶联反应制备得含羟基苯基取代的硒吩类化合物。

[0009]

[0010]一、2,5-二(甲氧基苯基)硒吩5a-j的合成路线:
2,5-二溴硒吩1的合成
在避光的条件下，将硒吩(2.086 g, 15.90 mmol)溶于25 mL无水DMF中，以1毫克/秒的速度加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS, 5.407 g, 19.11 mmol)，室温下搅拌18 小时；反应结束之后用50 mL水洗除DMF，二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取产物，无水硫酸钠干燥，旋干
1
二氯甲烷得粗品，经柱层析纯化后得3.545 g无色油状物。产率为77.2%。H NMR (400 MHz,
13
CDCl3) δ 7.00 (s, 2H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 132.98, 115.60. MS (ESI) m/+
z = 290 ([M + H]).
2,5-二(甲氧基苯基)硒吩5a-j的合成
将25 mL的双口瓶、磁子在110 °C下烘烤15 min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物1(500.3 mg, 1.73 mmol)溶于10 mL无水甲苯和除氧去离子水的混合溶剂(V:V = 1:1)中，加入Na2CO3(366.7 mg, 3.46 mmol)、Pd(PPh3)4(1.595 g, 1.38 mmol)和相应的苯硼酸(3 equiv.)，120 °C下回流反应24 小时，冷却至室温；用乙酸乙酯(3 ×
20 mL)萃取，有机相用饱和NaCl (20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干滤液，柱层析分离，得到了甲氧基苯基取代的硒吩。

[0011] 2,5-二(4-甲氧基苯基)硒吩5a化合物5a是由4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为32%，黄色的固
1
体，mp. 179-181 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.30 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 6H).
2,5-二(2-甲基-4-甲氧基苯基)硒吩5b
化合物5b由2-甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为36%，黄
1
色的固体，mp. 174-176 °C;H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.07 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
13
6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.96, 147.83, 136.06, 130.56, 127.89, 127.25, 115.07, 110.15,
54.21, 20.53.
2,5-二(3-甲基-4-甲氧基苯基)硒吩5c
化合物5c由3-甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为40%，黄
1
色的固体，mp. 175-177 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.34 (s, 3H), 7.28 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.25 (s,
13
6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.47, 148.73, 128.97, 128.44, 127.07, 124.88,
124.48, 110.20, 55.46, 29.71, 16.28.
2,5-二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)硒吩5d
化合物5d由3,5-二甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为48%，
1
黄色的固体，mp. 120-122 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 2H), 7.20 (s,
13
4H), 3.73 (s, 6H), 2.31 (s, 12H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.75, 149.04,
132.07, 131.36, 126.49, 125.60, 59.80, 16.18.
2,5-二(2,6-二甲基-4-甲氧基苯基)硒吩5e
化合物1e由2,6-二甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为30%，
1
黄色的固体，mp 133-135 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (s, 2H), 6.67 (s,
13
4H), 3.81 (s, 6H), 2.25 (s, 12H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.91, 147.57,
138.11, 127.81, 127.64, 111.60, 54.07, 20.14.
2,5-二(2-氟-4-甲氧基苯基)硒吩5f
化合物5f由2-氟-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为28%，黄色
1
的固体，mp 140-142 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60 (s,
13
2H), 6.70-6.74(m, 4H), 3.96 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.58, 160.04,
159.93, 158.10, 128.96, 128.91, 127.00, 126.95, 116.86, 116.73, 110.67,
110.64, 102.17, 101.90, 55.68.
2,5-二(2-氯-4-甲氧基苯基)硒吩 5g
化合物5g由2-氯-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为20%，黄色的
1
固体，mp 73-75°C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.55 (m, 4H), 6.69-6.74 (m,
13
4H), 3.83 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.35, 146.37, 132.51, 131.67,
128.92, 127.59, 115.52, 113.37, 55.63.
2,5-二(3-氯-4-甲氧基苯基)硒吩5h
化合物5h由3-氯-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为26%，黄
1
色的固体，mp 192-194 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 2H), 7.39 (d, J =
13
7.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.55, 147.73, 130.01, 127.64, 125.88, 125.47, 122.96, 112.31,
56.30.
2,5-二(2-氟-5-甲氧基苯基)硒吩5i
化合物5i由2-氟-5-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为12%，黄
1
色的液体；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
13
7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.80, 154.58, 152.17, 128.40, 128.35, 116.97, 116.72, 113.94,
113.85, 112.83, 55.87.
2,5-二(4-氟-5-甲氧基苯基)硒吩5j
化合物5j由4-氟-5-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为38%，黄
1
色的固体，mp 109-111 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.11 (d, J
13
= 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 3.93 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ159.35, 146.38, 132.52, 131.67, 128.91, 127.61, 126.29, 115.51, 113.37,
56.37, 55.62.
二、3,4-二(4-甲氧基苯基)硒吩6a-j的合成路线:

2,3,4,5-四溴硒吩2的合成
将硒吩(1.667 g, 12.7 mmol)溶于醋酸(10 mL)和水(10 mL)中，以0.2毫升/秒的速度滴加溴(10.141 g, 63.51 mmol)，室温下搅拌18小时；反应结束之后减压蒸除醋酸得粗品，经柱层析纯化后得4.571 g无色油状物2,3,4,5-四溴硒吩，产率为80.6%。

[0012] 3,4-四溴硒吩3的合成将2,3,4,5-四溴硒吩2 (3.683 g, 8.24 mmol )溶于醋酸和水的混合溶剂(20 mL, V:V = 1:1)中，在37 °C下加入锌(2.155 g, 32.96 mmol)，反应12小时；反应结束之后过滤，旋干滤液，柱层析分离，得1.794 g无色油状物3,4-二溴硒吩，产率为75.4%。

[0013] 3,4-二(4-甲氧基苯基)硒吩6a-d的合成将25 mL的双口瓶、磁子在110 °C下烘烤15 min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物3 (500.3 mg, 1.73 mmol)溶于10 mL无水甲苯和除氧去离子水的混合溶剂(V:V = 1:1)中，加入Na2CO3(366.7 mg, 3.46 mmol)、Pd(PPh3)4(1.595 g, 1.38 mmol)和相应的苯硼酸(3 equiv.)，120 °C下回流反应24 小时，冷却至室温；用乙酸乙酯(3 ×
20 mL)萃取，有机相用饱和NaCl(20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干滤液，柱层析分离，得到了甲氧基苯基取代的硒吩。

[0014] 3,4-二(4-甲氧基苯基)硒吩6a化合物6a由4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为41%，黄色的固体，
1
mp 136-138 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7. 92 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz,
13
4H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) 158.54,
144.02, 130.91, 130.24, 127.87, 113.50, 55.24.
3,4-二(3-甲基-4-甲氧基苯基)硒吩6b
化合物6b由3-甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为54%，黄色
1
的固体，mp 132-135 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.2
13
Hz, 1H), 3.64 (s, 6H), 1.95 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.42, 144.47,
137.66, 131.57, 130.53, 127.78, 115.20, 110.52, 55.09, 20.56.
3,4-二(2-氟-4-甲氧基苯基)硒吩6c
化合物3c由2-氟-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为48%，黄色
1
的固体，mp 131-134 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 2H), 7.19 (s, 2H),
7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.32 (s,
13
6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.78, 144.30, 131.55, 130.65, 127.67, 127.55,
109.43, 55.31, 16.40.
3,4-二(3-氟-4-甲氧基苯基)硒吩6d
化合物6d由3-氟-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为35%，黄
1
色的固体，mp 140-142 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 6.94 (d, J =
13
8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.89 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ
151.78, 146.65, 142.64, 131.07, 128.94, 124.91, 116.72, 112.91, 56.09.三、3-溴-2,5-二(甲氧基苯基)硒吩7a-f的合成路线:
2,3,5-三溴硒吩4的合成
将硒吩(1.882 g, 14.36 mmol)溶于氯仿和醋酸的混合溶剂(20 mL, V:V = 1:1)中，冰浴下滴加溴，自然升至室温后反应12小时后，加热至70 °C继续反应5小时，冷却至室温，用20%的NaOH溶液和饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干滤液，柱层析分离，得到
1
3.617 g 无色的液体2,3,5-三溴硒吩，产率为68.5%。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11
13
(s, 1H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.07, 115.41, 114.68, 112.92.
3-溴-2,5-二(甲氧基苯基)硒吩7a-f的合成
将25 mL的双口瓶、磁子在110 °C下烘烤15 min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物4 (636.2 mg, 1.73 mmol)溶于10 mL无水甲苯和除氧去离子水的混合溶剂(V:V = 1:1)中，加入Na2CO3(366.7 mg, 3.46 mmol)、Pd(PPh3)4(1.595 g, 1.38 mmol)和相应的苯硼酸(3 equiv.)，120 °C下回流反应24 小时，冷却至室温；用乙酸乙酯(3 ×
20 mL)萃取，有机相用饱和NaCl(20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干滤液，柱层析分离，得到了甲氧基苯基取代的硒吩。

[0015] 3-溴-2,5-二(4-甲氧基苯基)硒吩7a化合物7a由4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为32%，黄色的固体，
1
mp 91-93 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
13
3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.77, 159.55, 148.23,
140.78, 130.40, 128.45, 128.01, 127.28, 127.14, 119.34, 118.76, 117.49,
117.12, 114.45, 113.96, 107.65, 55.41, 55.37.
3-溴-2,5-二(2-甲基-4-甲氧基苯基)硒吩7b
化合物7b由2-甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为33%，黄
1
色的固体，mp 73-75 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.84-6.73 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s,
13
3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.91, 159.51, 148.81, 142.10, 139.05, 137.21,
131.98, 131.46, 130.84, 127.72, 126.59, 116.29, 115.62, 111.41, 111.01,
55.30, 55.23, 29.79, 21.51, 20.77.
3-溴-2,5-二(3-甲基-4-甲氧基苯基)硒吩7c
化合物5c由3-甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为28%，黄色
1
的固体，mp 104-106 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.86-6.83 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.79 (d,
13
J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.86, 156.63, 147.23, 139.71, 130.29, 127.06, 127.03,
126.57, 126.42, 126.12, 125.70, 125.62, 123.31, 118.27, 109.05, 108.59,
106.25, 54.28, 54.23, 15.23.
3-溴-2,5-二(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)硒吩7d
化合物7d由3,5-二甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为39%，
1
黄色的固体，mp 114-116 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.31 (s, J = 6.8 Hz, 1H),
7.29 (s, 2H), 7.16 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.31 (s,
13
6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.31, 157.05, 148.40, 141.30, 131.61, 131.10,
130.75, 130.21, 129.57, 129.01, 126.36, 107.65, 59.82, 59.73, 16.22, 16.20.
3-溴-2,5-二(3-氯-4-甲氧基苯基)硒吩7e
化合物5e由3-氯-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为24%，黄色
1
的固体，mp 151-153 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30
13
(s, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 3.94 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.10, 154.97, 147.17, 139.89, 130.75, 129.20, 128.61, 127.88,
127.59, 125.37, 123.15, 122.52, 112.32, 111.83, 108.44, 56.32, 56.27.
3-溴-2,5-二(4-氟-5-甲氧基苯基)硒吩7f
化合物5e由4-氟-5-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为26%，黄色
1
的固体，mp 154-156 °C). H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H),
13
7.14-7.07 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.80, 152.54, 150.33, 150.07, 146.47, 146.36, 130.59,
130.55, 129.87, 129.83, 120.93, 120.86, 117.75, 117.68, 113.23, 109.98,
55.30, 55.27.
四、2,3,5-三(甲氧基苯基)硒吩7a-f的合成路线:
2,3,5-三(甲氧基苯基)硒吩8a-d的合成
将25 mL的双口瓶、磁子在110 °C下烘烤15 min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物12 (636.2 mg, 1.73 mmol)溶于10 mL无水甲苯和除氧去离子水的混合溶剂(V:V = 1:1)中，加入Na2CO3 (366.7 mg, 3.46 mmol)、Pd(PPh3)4 (1.595 g, 1.38 mmol)和相应的苯硼酸(4 equiv.)，120 °C下回流反应24 小时，冷却至室温；用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，有机相用饱和NaCl (20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋干滤液，柱层析分离，得到了甲氧基苯基取代的硒吩。

[0016] 2,3,5-三(4-甲氧基苯基)硒吩8a化合物7a由4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为41%，黄色的固
1
体，mp 107-109 °C; H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.47 (d, 2H), 7.41 (s, 1H),
7.24-7.17 (m, 4H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 2H),
13
3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.39,
158.86, 158.55, 147.37, 142.08, 139.86, 130.46, 130.37, 129.23, 129.04,
128.50, 127.26, 114.42, 113.96, 113.86, 55.38, 55.26, 55.24.
2,3,5-三(3-甲基-4-甲氧基苯基)硒吩8b
化合物8b由3-甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为53%，
1
黄色的固体，mp 111-113 °C). H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.80-6.76 (d,
1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.24
13
(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.55, 156.96,
156.63, 147.21, 142.00, 139.75, 131.59, 131.39, 130.20, 128.85, 128.70,
128.48, 128.42, 127.69, 127.60, 127.07, 126.47, 126.29, 124.53, 110.21,
109.73, 109.72, 55.45, 55.31, 16.35, 16.29, 16.24.
2,3,5-三(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)硒吩8c
化合物8c由3,5-二甲基-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为46%，
1
黄色的固体，mp 102-104 °C).H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.22 (s,
2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.31
13
(s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.18 (s, 6H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.84, 156.33,
156.00, 147.25, 142.80, 140.09, 133.45, 131.98, 131.90, 131.36, 130.63,
130.47, 129.62, 129.03, 126.50, 59.78, 59.74, 16.22, 16.09, 16.07.
2,3,5-三(3-氯-4-甲氧基苯基)硒吩8d
化合物8d由3-氯-4-甲氧基苯硼酸通过Suzuki偶联反应制备的。产率为38%，黄色的
1
固体，mp 71-73 °C)H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H),
6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84-6.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88
13
(s, 3H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.71, 154.37, 154.07, 146.64, 141.66,
139.11, 130.75, 130.61, 130.59, 129.61, 129.22, 128.61, 128.56, 127.56,
125.48, 123.00, 122.44, 122.31, 112.33, 111.94, 111.92, 56.27, 56.16, 56.15.五、羟基苯基硒吩类化合物的制备
Ar保护下，通过A、B、C和D路线合成得到的2,5-二(甲氧基苯基)硒吩5a-j、3,4-二(4-甲氧基苯基)硒吩6a-d、3-溴-2,5-二(甲氧基苯基)硒吩7a-f 和2,3,5-三(甲氧基苯基)硒吩8a-d用三溴化硼脱甲基得到了羟基产物9a-j、10a-d、11a-f 和12a-d，反应式如下面所示：
其中，
R0为4-OMe或5-OMe；
R1为4-OH或5-OH；
R2为H、Br、 、 、 或 ；
R3为H、2-Me、3-Me、3,5-diMe、2,6-diMe、2-F、3-F、4-F、2-Cl或3-Cl。

[0017]实施例1：2,5-二(4-羟基苯基)硒吩 (9a)的制备
Ar保护下，称取2,5-二(甲氧基苯基)硒吩(326.7 mg, 0.95 mmol)溶解在10 mLo
无水二氯甲烷中，-20 C下以0.2毫升/秒的速度加入三溴化硼(240.1 mg, 2.86 mmol)，继续反应12小时后，加入1 mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取，有机相用饱和NaHCO3(20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压脱除溶剂得到粗产物，用二氯甲烷(3 ×
1
15 mL)洗涤得到了215.6 mg 蓝色固体，产率为72%, mp 137-139°C. H NMR (400 MHz,
13
Acetone-d6) δ7.46 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.36 (s, 2H), 6.89-6.85 (m, 4H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6)δ158.22, 149.14, 129.01, 127.89, 125.60, 116.70. HRMS +
(MALDI/DHB) calcd for C16H13O2Se ( M + H) 316.0053, found 316.0057.实施例2：2,5-二(2-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9b)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为黄色固体，产率为86%, mp 176-178 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.48 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13- 7.10 (s, 2H),
13
6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 8.4 Hz, 6H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 157.95, 149.73, 137.59, 132.39, 129.06, 128.40, +
118.33, 113.92, 21.61. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C18H17O2Se (M + H) 344.0444, found 344.0448.
实施例3：2,5-二(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9c)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色固体，产率为88%, mp 194-196 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.46 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.27
13
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 156.19, 149.19, 129.12, 129.05, 125.77, 125.43, 125.20, 116.00, +
16.27. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C18H17O2Se (M + H) 344.0444, found 344.0448.实施例4：2,5-二(3,5-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9d)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为86%, 268-270 °C. H NMR (400 MHz,
13
Acetone-d6) δ 7.50 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.22 (s, 4H), 2.27 (s, 12H). C NMR (101 MHz, Acetone-d6)δ 154.14, 149.24, 129.00, 126.74, 125.39, 125.36, 16.67. +
HRMS (MALDI/DHB) calcd for C20H21O2Se (M + H) 372.0757, found 372.0761.实施例5：2,5-二(2,6-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (9e)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为85%, mp 213-215 °C). H NMR (400
13
MHz, Acetone-d6) δ 8.31 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.63 (s, 4H), 2.18 (s, 12H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 157.87, 149.82, 139.52, 129.88, 127.91, 115.07, +
21.16. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C20H21O2Se (M + H) 372.0754, found 372.0761.实施例6：2,5-二(2-氟-4-羟基苯基)硒吩 (9f)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为78%, mp 206-208 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.18 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4
13
Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 159.26, 129.84, 129.78, 127.37, 127.73, 113.24, 104.21, 103.96. +
HRMS (MALDI/DHB) calcd for C16H11O2F2Se (M + H) 351.9942 found 351.9946.实施例7：2,5-二(2-氯-4-羟基苯基)硒吩 (9g)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率74%, mp 160−162 °C). H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ9.21 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.03
13
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 155.03, 153.51, 153.01, 149.92, 131.55, 129.93, 129.42, 128.54, 127.62,
126.83, 126.53, 126.13, 118.09, 117.64, 117.25. HRMS (MALDI/DHB) calcd for +
C16H11F2O2Se(M + H) 384.9351 found 384.9355.
实施例8：2,5-二(3-氯-4-羟基苯基)硒吩 (9h)的制备
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为73%, mp 168-170 °C). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H),
6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ
158.63, 147.03, 132.73, 132.66, 129.62, 127.03, 117.84, 115.89. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C16H11Cl2O2Se (M + H+) 384.1154 found 384.1156.
实施例9：2,5-二(2-氟-5-羟基苯基)硒吩 (9i)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为70%, mp 206-208 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.58 (s, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
13
7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 154.82, 129.17, 124.79, 124.65, 117.85, 116.64, 116.55, 114.41. HRMS +
(MALDI/DHB) calcd for C16H11F2O2Se ( M + H) 351.9947 found 351.9946.实施例10：2,5-二(4-氟-5-羟基苯基)硒吩 (9j)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为72%, mp 175-177 °C. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.94 (s, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.17-7.08 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 152.14, 149.24, 146.13,
134.02, 127.46, 118.48, 117.48, 115.93. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C16H11F2O2Se (M + H+) 351.9947 found 351.9946.
实施例11：3,4-二(4-羟基苯基)硒吩 (10a)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为76%, mp 151-153 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.20 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
6.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 6H),
13
2.01 (s, 6H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 157.14, 145.56, 138.21, 132.37, +
128.53, 117.31, 112.95, 20.63. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C18H17O2Se (M + H)
345.0394, found 345.0398.
实施例12：3,4-二(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (10b)的制备
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为81%, mp 167-169 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.79, 144.66, 143.56, 131.39, 129.92, 126.19, 118.35, 117.38. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C16H11F2O2Se (M + H+) 352.9892, found 352.9895.实施例13：3,4-二(2-氟-4-羟基苯基)硒吩 (10c)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为73%, mp 148-151 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.21 (s, 2H), 7.88 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.4
13
Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ
155.20, 145.11, 132.33, 130.84, 128.33, 128.21, 124.55, 114.97, 16.35. HRMS +
(MALDI/DHB) calcd for C18H17O2Se (M + H) 345.0394, found 345.0395.实施例14：3,4-二(3-氟-4-羟基苯基)硒吩 (10d)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为78%, mp 167-169 °C. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J
13
= 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H). C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.79, 144.66, 143.56, 131.39, 129.92, 126.19, 118.35, 117.38. +
HRMS (MALDI/DHB) calcd for C16H11F2O2Se (M + H) 352.9892, found 352.9895.实施例15：3-溴-2,5-二(4-羟基苯基)硒吩 (11a)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为68%, mp 193-195 °C. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.32 (d, 2H), 7.28-7.25 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (d, J =
13
8.8 Hz, 4H). C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.10, 158.82, 149.74, 141.81, 131.61,
131.42, 128.85, 128.10, 127.36, 116.88, 116.43, 116.33, 108.08. HRMS (MALDI/+
DHB) calcd for C16H12BrO2Se (M + H) 394.9237 found 394.9240.
实施例16：3-溴-2,5-二(2-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (11b)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为79%, mp 52-54 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.59 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 6.81 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s,
13
3H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 154.89, 154.57, 149.50, 141.47, 129.88,
128.46, 127.44, 126.79, 126.68, 125.59, 125.07, 107.38, 16.67, 16.62. HRMS +
(MALDI/DHB) calcd for C18H16BrO2Se (M + H) 422.9548 found 422.9553.实施例17：3-溴-2,5-二(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (11c)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为82%, mp 155-157 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H),
13
6.93-6.84 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 156.93, 156.64, 149.47, 141.43, 132.30, 129.07, 128.63, 128.49, 128.41,
127.51, 126.05, 125.52, 125.24, 116.09, 115.62, 107.50, 16.27, 16.23. HRMS +
(MALDI/DHB) calcd for C18H16BrO2Se (M + H) 422.9548 found 422.9553.实施例18：3-溴-2,5-二(3,5-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (11d)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为86%, mp 199-201 °C). H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 4H), 2.29
13
(s, 6H), 2.28 (s, 6H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ154.88, 154.56, 149.50,
141.48, 129.89, 128.46, 127.45, 126.69, 125.59, 125.07, 107.38, 16.70, 16.65. +
HRMS (MALDI/DHB) calcd for C20H20BrO2Se (M + H) 450.9864 found 450.9866.实施例19：3-溴-2,5-二(3-氯-4-羟基苯基)硒吩 (11e)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为灰色粉末，产率为72%, mp 98-100 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.33 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H),
13
7.44-7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ
156.19, 149.19, 129.12, 129.05, 125.77, 125.43, 125.20, 116.00. HRMS (MALDI/+
DHB) calcd for C16H10Cl2O2Se (M + H) 462.8326 found 450. 8327.
实施例20：3-溴-2,5-二(4-氟-5-羟基苯基)硒吩 (11f)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为70%, mp 80-82 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.16 (d, J = 88 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, +
1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H). HRMS (MALDI/DHB) calcd for C16H10BrF2O2Se (M + H)
430.1023 found 430.1025.
实施例21：2,3,5-三(4-羟基苯基)硒吩 (12a)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为88%, mp 114-116 °C. H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (n, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.80-6.77
13
(n, 2H), 6.71 -6.64 (m, 4H). C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 158.43, 157.85, 157.38,
148.47, 142.57, 141.19, 131.43, 131.35, 130.84, 129.47, 129.33, 128.81, +
128.12, 116.72, 116.22, 116.12. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C22H17O3Se (M + H)
407.0388 found 407.0397.
实施例22：2,3,5-三(3-甲基-4-羟基苯基)硒吩 (12b)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为灰色粉末，产率为84%, mp 38-40 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H),8.12 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 (s,
13
3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 156.31, 155.70,
155.25, 147.91, 141.98, 140.70, 132.37, 132.25, 130.27, 129.10, 128.89,
128.84, 128.77, 128.42, 128.33, 125.77, 125.24, 125.15, 124.88, 116.01,
115.47, 115.34, 16.30, 16.25, 16.22. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C25H23O3Se [M + +
H] 450.0857 found 450.0866.
实施例23：2,3,5-三(3,5-二甲基-4-羟基苯基)硒吩 (12c)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为78%, mp 76-78 °C. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (s,
2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.17 (s, 6H), 2.14 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 167.50, 155.89, 153.51, 153.45, 131.03, 128.15,
126.23, 121.83, 121.73, 121.63, 112.56, 112.49, 112.40, 112.33, 35.49, 31.44. HRMS (MALDI/DHB) calcd for C28H29O3Se (M + H+) 491.1328 found 491.1336.实施例24：2,3,5-三(3-氯-4-羟基苯基)硒吩 (12d)的制备
1
制备方法如实施例1，产物为蓝色粉末，产率为83%, mp 48-50 °C. H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.17 (s, 3H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J =
13
8.8 Hz, 1H). C NMR (100 MHz, Acetone-d6) δ 153.76, 153.46, 153.02, 147.33,
141.84, 140.22, 131.13, 131.09, 130.91, 129.93, 129.79, 129.58, 127.79,
126.75, 121.82, 121.25, 121.06, 118.11, 117.75, 117.52. HRMS (MALDI/DHB) calcd +
for C22H14Cl3O3Se (M + H), 510.9223 found 510.9228.
实施例25：硒吩类化合物与 和 的亲和力测试实验
硒吩类化合物与 和 的亲和力通过荧光偏振法进行测定，硒吩类化合物的亲和力是内源性E2亲和力的相对值，设定E2与受体亲和力的值RBA = 100%，对 和的Ki值为3.1 nM和3.4 nM。在384孔板中，加入20 μL由0.8 μM 或 蛋白、
40 nM香豆雌酚和2.4 μg牛免疫球蛋白的磷酸钾缓冲液后，再加入20 μL硒吩类化合物-5 -5 -6 -6 -7 -7
溶液，化合物浓度梯度为：1×10 M, 5×10 M, 1×10 M, 5×10 M, 1×10 M, 5×10 -8 -8 -9
M, 1×10 M, 5×10 M, 1×10 M。室温下放置2小时后，在酶标仪上读板，选取365 nm处波长为主波长，440 nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出Ki。根据公式受体亲和力RBA = 测试物Ki /雌二醇Ki × 100计算出每个化合物的RBA值。

[0018]表1. 本发明合成的代表性目标化合物 9a-j, 10a-d, 11a-f和12a-d 对 和 的相对结合力(RBA)
上述实验结果表明：合成的硒吩类化合物大多数对 和 具有较高的相对结合力(RBA)。例如化合物9b对 和 的RBA值分别为5.60和11.14；化合物9f对
和 的RBA值分别为5.90和24.31；9g对ER 和 的RBA值分别为6.11
和12.72；11a对 和 的RBA值分别为5.04和11.69；11b对 和 的
RBA值分别为14.62和10.77；12b对 和 的RBA值分别为1.25和12.40。

[0019] 实施例26：硒吩类化合物的抗肿瘤活性实验MCF-7、MDA-MB-231和VERO细胞在含10%胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。
细胞密度至80%~90%时，消化细胞，并用含10%胎牛血清的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100 μl新鲜的用-7 -6
含10%胎牛血清的DMEM培养基配制的化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10 M, 1×10 -5 -5 -4
M, 1×10 M, 5×10 M, 1×10 M。药物处理培养3至5天后，取出培养板，每孔加入20 o
μL 5 mg/mL MTT工作液，置于37 C、5% CO2培养箱中孵育4小时。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100 μL 二甲亚砜（DMSO），放在微量搅拌器上震荡10~15分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪上读板，选取490 nm处波长为主波长，630 nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出IC50。

[0020] 表2. 本发明合成的代表性目标化合物9a-j, 10a-d, 11a-f, 和 12a-d的MCF-7和VERO细胞抑制活性结果(IC50, μM)aIVTI = IC50(VERO) / IC50(MCF-7).
上述实验结果表明：这类新型硒吩类化合物体外实验表明，大部分化合物对荷尔蒙依