双芳基磺酰胺衍生物

本发明涉及式(I)的新型双芳基磺酰胺衍生物

其中

Y是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基或亚杂芳基可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基和氟代-低级烷氧基；

R1是低级烷基，氟代-低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂芳基，杂芳基-低级烷基，环烷基或环烷基-低级烷基，其中芳基，杂芳基或环烷基可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，低级烷氧基-羰基和苯基；

R2是低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，氨基-羰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-C(O)，杂芳基-低级烷基，杂芳基-C(O)或杂环基-低级烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，CN，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基和低级烷氧基-羰基；

R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被R4SO2-，N(R5R6)SO2-，R4SO2NR7-或N(R5R6)SO2NR7-取代，并且所述芳基或杂芳基可以任选被1至3个另外的取代基取代，所述另外的取代基独立地选自羟基-低级烷基，卤素，CN，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基和低级烷氧基-羰基；

R4是低级烷基；

R5，R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；及其药用盐和酯；

条件是所述化合物不是N-[[3′-[(甲基磺酰基)氨基][1，1′-联苯]-3-基]甲基]-N-(3-吡啶基甲基)-乙磺酰胺。

此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。

肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类和葡萄糖激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRαLXRβ(Willy P.J.等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song，C.等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，91：10809-13)。LXRβ被遍在表达，而LXRα主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还似乎调节参与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化和细胞凋亡(apopotosis)，炎症和传染病的基因(Geyeregger，R.等，Cell.Mol.Life.Sci.2006，63：524-539)。

所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13：914-9)。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用(Forrester，J.S.和Shah，P.K.，Am.J.Cardiol.2006，98：1542-49)。HDL介导了从外周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠状动脉病风险的前兆(Gordon T.等，Am J Med.1977，62：707-14)。

目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。

已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者的脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl的各自的比率分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。

目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物为例如用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARγ-激动剂噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Lund，E.G等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，23：1169-77；Mitro，N.等，Nature 2007，445：219-23)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Joseph，S.B.和Tontonoz，P.，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3：192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao，G.等，J Biol Chem.2003，278：1131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。

已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和/或LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的化合物相比，本发明的新型化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰腺炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗传染病如HIV，癌症和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。

先前已经提出了结合并且激活LXRα和LXRβ的其它化合物(例如：WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本发明提供结合LXRα和/或LXRβ的新型的式(I)的化合物。本发明的化合物与本领域已知的化合物相比，出人意料地表现出改善的药理学性能，涉及例如代谢稳定性、选择性、生物利用度和活性。

除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语″低级″用于表示由1至7、优选1至4个碳原子构成的基团。

术语″卤素″指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。

术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指具有1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。

术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。

低级烷基可以任选例如被羟基取代。这种基团称作“羟基-低级烷基”。羟基-低级烷基的实例为例如羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基或羟基丁基，优选羟基乙基。

术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。

术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个同样或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等。

术语“环烷基”是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以任选如下面在说明书和权利要求书中所述的被取代。

术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级-烷基。

术语″氟代-低级烷氧基″是指基团R″-O-，其中R″是氟-低级-烷基。氟-低级-烷氧基的实例为例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。

术语“亚烷基”表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选最多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-亚烷基也是优选的亚烷基。术语″低级-亚烷基″表示1至7个，优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级-亚烷基。

术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：低级-烷基，低级-烷氧基、卤素、羟基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)、低级-烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷基羰基-NH，低级-烷氧基羰基，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-低级-烷基，环烷基和苯基氧基。除非另外指出，优选的取代基是卤素，低级-烷基，氟-低级-烷基，CN和低级-烷氧基羰基。此外，芳基可以优选如在下面的说明书和权利要求书中所述被取代。

术语“杂环基”，单独或组合地，表示饱和或部分未饱和的4至10元单或双环杂环，其含有1个或多个杂原子，优选1至3个杂原子，所述的杂原子选自氮、氧和硫。这样杂环基的实例是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，吡喃基，[1，3]二氧戊环基，四氢呋喃基，吗啉基和氧杂环丁烷基。优选的杂环基是[1，3]二氧戊环基，吡咯烷基和四氢呋喃基。杂环基可以任选具有如在上面关于术语″芳基″所述的取代样式。此外，杂环基可以优选如在下面的说明书和权利要求书中所述取代。

术语“杂芳基”表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、3-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基和喹啉基。优选的杂芳基为异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。杂芳基可以任选具有如在上面关于术语″芳基″所述的取代样式。此外，杂芳基可以优选如在下面的说明书和权利要求书中所述被取代。

术语“亚芳基”是指二价的如上定义的芳基。术语“亚杂芳基”是指二价的如上定义的杂芳基。

式(I)的化合物可以形成可药用的酸加成盐。这种药用盐的实例为：式(I)的化合物与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语“药用盐”是指这些盐。式(I)化合物可以另外与碱形成盐。这种盐的实例有碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-、K-、Ca-和三甲铵盐。术语“药用盐”还指这些盐。

术语“药用酯”包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机或有机酸转化为相应的酯，所述有机或无机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对于活生物体是非毒性的。

具体地，本发明涉及式(I)化合物

其中

Y是亚芳基或亚杂芳基，所述亚芳基或亚杂芳基可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基和氟代-低级烷氧基；

R1是低级烷基，氟代-低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂芳基，杂芳基-低级烷基，环烷基或环烷基-低级烷基，其中芳基，杂芳基或环烷基可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基，氟代-低级烷氧基，低级烷氧基-羰基和苯基；

R2是低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，氨基-羰基-低级烷基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-C(O)，杂芳基-低级烷基，杂芳基-C(O)或杂环基-低级烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，低级烷基，CN，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基和低级烷氧基-羰基；

R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被R4SO2-，N(R5R6)SO2-，R4SO2NR7-或N(R5R6)SO2NR7-取代，并且所述芳基或杂芳基可以任选被1至3个另外的取代基取代，所述另外的取代基独立地选自羟基-低级烷基，卤素，CN，低级烷基，氟代-低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷氧基和低级烷氧基-羰基；

R4是低级烷基；

R5，R6和R7彼此独立地为氢或低级烷基；

及其药用盐和酯；

条件是所述化合物不是N-[[3′-[(甲基磺酰基)氨基][1，1′-联苯]-3-基]甲基]-N-(3-吡啶基甲基)-乙磺酰胺。

式(I)化合物是单独地优选的，其药用盐是单独地优选的并且其药用酯是单独地优选的，特别优选式(I)化合物。

式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子并且可以因此作为对映体混合物、非对映体混合物或作为旋光纯的化合物存在。

本发明的优选化合物是那些化合物，其中Y是亚苯基或选自亚噻吩基，亚噁二唑，亚噻唑基，亚呋喃基和亚吡啶基的亚杂芳基，所述亚苯基或亚杂芳基任选被1至2个卤素取代，更优选被1个卤素取代。更优选Y是亚苯基，亚噻吩基或亚吡啶基，所述亚苯基任选被卤素取代。还更优选Y是

本发明的其它优选化合物是那些化合物，其中R1是低级烷基，氟代-低级烷基，芳基，芳基-低级烷基，杂芳基或环烷基-低级烷基，其中芳基，杂芳基或环烷基可以任选被1至3个取代基取代，优选被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，CN，低级烷基，低级烷氧基，氟代-低级烷基和低级烷氧基-羰基。在关于R1的上下文中，噻吩基是优选的杂芳基。更优选R1是低级烷基，氟代-低级烷基或苯基，所述苯基任选被卤素，CN或氟代-低级烷基取代。还更优选R1是异丙基，三氟甲基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，2-氰基-苯基或2-三氟甲基-苯基。

本发明另一优选的实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R2是低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基-羰基-低级烷基，氨基-羰基-低级烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，芳基-C(O)，杂芳基-低级烷基或杂环基-低级烷基，其中环烷基，芳基，杂芳基或杂环基可以任选被1至3个取代基、优选1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和低级烷基。在关于R2的上下文中，异噁唑基是优选的杂芳基。在关于R2的上下文中，[1，3]二氧戊环基，吡咯烷基和四氢呋喃基是优选的杂环基。优选R2是低级烷基，环烷基-低级烷基或芳基-低级烷基，其中芳基-低级烷基可以任选被卤素取代。更优选R2是异丙基，异丁基，环丙基甲基或2-氟-苄基。

此外，优选R3是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基被R4SO2-，N(R5R6)SO2-或R4SO2NR7-取代，并且所述芳基或杂芳基可以任选被1至2个独立地选自羟基-低级烷基的另外的取代基取代，优选被1个羟基-低级烷基取代，其中R4，R5，R6和R7如上定义。在关于R3的上下文中，吡啶基是优选的杂芳基。更优选R3是被R4SO2-取代的苯基，其中R4如上定义。还更优选R3是3-甲磺酰基-苯基。

此外，优选R4是甲基。还优选R5是氢。优选R6是氢或叔丁基。还优选R7是氢。

特别是，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)化合物及其药用盐和酯。

优选的式(I)化合物是选自由以下化合物组成的组的那些：

N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-苄基-2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-苯甲酰基-2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-苄基-3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

3-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-苯甲酰基-3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-苄基-2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，

N-苯甲酰基-2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，

乙磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，

2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2，6-二氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2-{异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，

三氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，

噻吩-2-磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，

3-氯-2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

5-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲氧基-苯磺酰胺，

5-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲基-苯磺酰胺，

丁-1-磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，

2-氰基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-乙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-丙基-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-异丙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-环丙基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-(2-氟-苄基)-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-环丁基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

[[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁基酯，

N，N-二乙基-2-[[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酰胺，

N-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

2-氯-N-(3-氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-苄基-N-[5-(4-羟基甲基-3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基甲基]-苯磺酰胺，

丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-丙基-酰胺，

丙-2-磺酸异丁基-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，

丙-2-磺酸环丁基甲基-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，

丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，

丙-2-磺酸(4-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-氨基磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，和

C-环己基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，及其药用盐和酯。

特别优选的式(I)化合物是选自由以下化合物组成的组的那些：

2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

三氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，

2-氰基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，

N-异丙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

N-环丙基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，

2-氯-N-(3-氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺，

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺，和丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，

及其药用盐和酯。

应当理解，在本发明中通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

本发明另外涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：

a)式(II)化合物

与式R3-M化合物反应，或

b)式(III)化合物

与R2X化合物反应，或

c)式(IV)化合物

与R1SO2Cl化合物反应，

其中R1，R2，R3和Y如上定义；LG是Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf；M是硼酸或硼酸酯；X是Cl，Br，I，OMs，OTs，OTf或OH。

上面给出的反应可以在本领域技术人员周知的条件下进行，例如，如下面关于方案1，2，3和4的上下文中所述的。

本发明还涉及由如上所述方法制备的如上定义的式(I)化合物。

式(I)化合物可以由本领域中已知的方法或如下面在方案1至4中所述的方法制备。所有原料或是可商购的，在文献中描述的，或可以由本领域中周知的方法制备。除非另外指出，R1，R2，R3和Y如上定义。

方案1

式(I)化合物可以按照方案1中描述的方法制备：磺酰氯2以及胺3或是可商购的，在文献中描述的，或可以由本领域技术人员周知的方法制备。3的磺酰化可以通过在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷中，在碱如N，N-二异丙基-乙胺，三乙胺或吡啶存在下，任选在DMAP存在下，于0℃至室温，用磺酰氯2处理而实现(步骤a)。磺酰胺4可以通过用烷基化试剂5处理而烷基化，其中X是离去基团如Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf。这些反应在碱如Cs2CO3，K2CO3，NaH或N，N-二异丙基-乙胺存在下，在惰性溶剂如丙酮，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，任选在KI，NaI或四丁基碘化铵存在下，在0℃和溶剂回流温度之间的温度进行(步骤b)。备选地，可以采用Mitsunobu条件用其中X表示羟基的试剂5将磺酰胺4烷基化，即，用二烷基偶氮二羧酸酯如二乙基偶氮二羧酸酯，二异丙基偶氮二羧酸酯或二-叔丁基二偶氮二羧酸酯和用三苯膦在溶剂如四氢呋喃中，于0℃至室温进行处理。其中LG表示离去基团如Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf的化合物6可以与式7的适当取代的芳基或杂芳基金属物种，优选硼酸或硼酸酯，例如硼酸甲酯，硼酸乙二醇酯或硼酸频哪醇酯偶合，偶合反应在合适的催化剂，优选钯催化剂如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)或四(三苯膦)钯(0)和碱，优选碳酸钠，氟化钾，碳酸钾或三乙胺存在下，在溶剂如二噁烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行，得到式(I)化合物(步骤c)。备选地，上述步骤的顺序可以颠倒：磺酰胺4可以首先如上所述在Suzuki反应中与式7的适当取代的芳基或杂芳基金属物种偶合，得到式8化合物，接着如上所述用化合物5烷基化以合成化合物6(步骤c，b)。

方案2

X＝Cl，Br，I，OMs，OTs，OTf，OH

LG＝Cl，Br，I，OMs，OTs，OTf

方案2中描述了中间体6的备选合成方法：将胺9用磺酰氯2在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷中，在碱如N，N-二异丙基-乙胺，三乙胺或吡啶存在下，任选在DMAP存在下，于0℃至室温进行处理，得到磺酰胺10(步骤a)。磺酰胺10可以通过用烷基化试剂11处理而烷基化，其中X是离去基团如Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf。这些反应是在碱如Cs2CO3，K2CO3，NaH或N，N-二异丙基-乙胺存在下，在惰性溶剂如丙酮，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，任选在KI，NaI或四丁基碘化铵存在下，于0℃和溶剂回流温度之间的温度进行的(步骤b)。备选地，可以采用Mitsunobu条件用其中X表示羟基的试剂11将磺酰胺10烷基化，即，用二烷基偶氮二羧酸酯如二乙基偶氮二羧酸酯，二异丙基偶氮二羧酸酯或二-叔丁基二偶氮二羧酸酯和用三苯膦在溶剂如四氢呋喃中，于0℃至室温进行处理。

方案3

式(I)化合物还可以按照方案3中描述的方法制备：将胺9用醛12在溶剂如甲醇，乙醇或二氯甲烷中，任选在干燥剂如硫酸镁存在下处理，接着用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理，得到胺13(步骤a)。其中LG表示离去基团如Cl，Br，I，OMs，OTs或OTf的化合物13可以与式7的适当取代的芳基或杂芳基金属物种，优选硼酸或硼酸酯偶合，偶合反应在合适的催化剂，优选钯催化剂如二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)或四(三苯膦)钯(0)和碱，优选碳酸钠，氟化钾，碳酸钾或三乙胺存在下，在溶剂如二噁烷，水，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行，得到式14化合物(步骤b)。胺14可以与磺酰氯2反应，反应在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷中，在碱如N，N-二异丙基-乙胺，三乙胺或吡啶存在下，任选在DMAP存在下，于0℃至室温进行，得到化合物(I)(步骤c)。备选地，上述步骤的顺序可以颠倒：化合物13可以首先与磺酰氯2反应以得到化合物6，接着进行Suzuki反应，得到化合物(I)(步骤c，b)。

方案4

其中R2表示芳基-C(O)或杂芳基-C(O)的化合物(I)的合成描述于方案4中：将磺酰胺8用芳基-或杂芳基羰基氯在碱如N，N-二异丙基-乙胺，三乙胺或氢化钠存在下，在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺或二噁烷中，于0℃至室温的温度下处理，得到化合物(I)。

如本领域技术人员应当理解的，为了制备对映异构体纯的产物，应当使用对映异构体纯的原料。此外，可以通过在手性HPLC柱上的色谱，采用手性洗脱剂的色谱或经由非对映体的盐的结晶，将式(I)化合物分离成对映异构体纯的化合物。

将式(I)化合物转化为药用盐可以通过将这样的化合物用无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，或其它无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理来进行。与无机或有机酸的盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如将式(I)化合物溶解在适当溶剂如例如二噁烷或THF中并且加入适量的相应酸。产物可以常规地通过过滤或通过色谱法分离。如果存在酸性基团，可以由式(I)化合物通过用生理上相容的碱处理而制备相应的盐。形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱盐例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到该化合物在合适的溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冻干除去溶剂。

式(I)化合物向药用酯的转化可以如下进行：例如使用缩合试剂，用羧酸如乙酸处理存在于分子中的羟基，以制备羧酸酯，所述缩合试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)。

只要它们的制备在实施例中没有描述，式(I)化合物以及所有中间产物都可以根据类似的方法或者根据上述方法制备。原料是可商购的或者是本领域已知的。

如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，并且减少了炎性动脉粥样硬化。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰腺炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗传染病如HIV以及癌症和用于预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。

因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。

同样，本发明包括用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所述化合物，尤其是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰腺炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的治疗活性物质。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰腺炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。

本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰腺炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病的用途。

本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，传染病，皮肤病，结肠炎，胰腺炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，银屑病，早老性痴呆，受损/可改善的认知功能，HIV，癌症，年龄相关形式的黄斑变性，遗传形式的黄斑变性和/或施塔加特疾病。这样的药物包含如上所述的化合物。

预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症或糖尿病是优选的适应症，特别是预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病或异常脂肪血症，尤其是预防和/或治疗动脉粥样硬化病或异常脂肪血症。糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病是另一种优选的疾病。

进行如下测试是为了确定本发明化合物的活性。在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development ofa scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain″，Anal.Biochem.1998，257：112-119。

构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRα和LXRβ。构建细菌表达载体来生产与人(aa 164到447)和人(aa 155到460)的配体结合结构域(LBD)的标记形式。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆到质粒载体中。通过DNA序列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，91：10809-13)。

通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行LBD蛋白的诱导、表达和纯化(参考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。

放射性配体结合测定

在缓冲液中测定和LXRβ受体结合，所述缓冲液由50mMHEPES，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成。对于每个96-孔反应，通过振荡将500ng -LBD或700ng LXRβ-LBD蛋白分别与80μg或40μgSPA珠粒结合，终体积为50μl。获得的淤浆在RT下温育1小时并且在1300Xg离心2分钟。去除含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体-包被的珠粒的半干颗粒重新悬浮在50μl缓冲液中。加入放射性配体(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反应在RT下在测试化合物存在下温育1小时，然后进行闪烁近似计数。所有的结合测定在96-孔平板中进行，结合的配体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)测量。在10-10M至10-4M的浓度范围内测量剂量反应曲线。

荧光素酶转录报道基因测定

在37℃下在95％O2∶5％CO2气氛中在含有10％FBS的DMEM培养基中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。以105细胞/孔的密度将细胞接种在6-孔平板中，然后用全长或全长LXRβ表达质粒加上报道质粒批-转染，所述报道质粒表达在LXR应答元件的控制下的荧光素酶。使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照推荐方案完成转染。转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种在96-孔平板中。在24小时使细胞附着后，去除培养基并用100μl不含酚红的含有试验物质或对照配体的培养基替换(DMSO终浓度：0.1％)。在细胞与物质温育24小时之后，丢弃50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞和引发荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发光。在测试物质存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的细胞的发光相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。

按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有1nM至100μM，优选1nM至10μM，更优选1nM至1μM的活性。

例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值：

                          LXRβ结合                 LXRα结合

实施例

                          IC50[μmol/l]             IC50[μmol/l]

1                         0.165                     0.205

2                         0.1255                    0.17

3                         5.41                      5.715

4                         0.1225                    0.685

5                         0.1025                    1.17

6                         0.046                     1.57

7                         1.51                      4.275

8                         0.56                      0.925

9                         0.98                      2.14

10                        0.0565                    2.7

11                        0.17                      8.775

12                        0.122                     7.325

13                        0.0405                    3.49

14        0.0022        0.068

15        7.06          48.735

16        2.865         24.95

17        0.028         2.215

18        0.082         1.445

19        0.059         2.63

20        0.27          3.75

21        0.14          0.605

22        0.0225        1.375

23        0.019         1.525

24        0.0285        0.165

25        0.08          2.75

26        0.0981        5.86

27        2.605         29.2

28        0.44          19.905

29        0.104         2.46

30        0.47          7.865

31        0.085         1.455

32        0.106         0.845

33        0.0066        0.0135

34        0.083         0.0605

35        0.1165        0.975

36        0.0175        0.665

37        0.0115        0.0175

38        0.16          2.41

39        0.047         0.82

40        0.285         10.66

41        0.037         0.79

42        0.0068        0.0082

43        0.019         0.026

44        0.03          3.445

45        0.0023        0.425

46        0.0006        0.0034

47        0.0495        1.48

48        0.15          7.86

49        1.56          20.15

50        0.805         2.27

51        0.28          1.635

52        0.0335        0.61

53        0.255         2.8

54        0.0074        0.0845

55        0.083         2.53

56        39.075        17.71

57        0.45          28.915

58        1.3353        1.675

这些结果已经通过使用上述试验获得。

可以将式I化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。

药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将任选与其它有治疗价值的物质组合的所述的式I化合物和/或它们的药用盐和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。

合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。

根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到2000mg，特别是约1mg到500mg。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，可以将化合物以一个或几个日剂量单位例如以1至3个剂量单位给药。

药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-200mg的式I化合物。

如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。

实施例

实施例1

N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

步骤1：于0℃，向搅拌着的1-(5-溴-2-噻吩基)-甲胺(0.5g)在二氯甲烷(8mL)中的悬浮液加入2-(三氟甲基)-苯磺酰氯(0.67g)和N-乙基-二异丙胺(0.37g)。在搅拌10min后，除去冰浴并且将混合物搅拌40min。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用0.5M HCl和水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将残余物悬浮在环己烷中。通过过滤收集固体并且干燥，得到N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(0.596g)，为无色固体。MS：417.1([M+NH4]+)

步骤2：于0℃，向搅拌着的N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(0.594g)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液加入NaH(分散体，约55％在油中，0.039g)。在搅拌5min后，除去冰浴并且将混合物搅拌50min。加入苄基溴(0.28g)并且将混合物在室温搅拌过夜。加入水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷至环己烷/乙酸乙酯2∶1)纯化，得到N-苄基-N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(0.555g)，为无色固体。MS：490([M+H]+)

步骤3：在氩气下，向搅拌着的N-苄基-N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(89mg)和(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸(55mg)在二噁烷(0.5mL)，水(0.3mL)和2M Na2CO3溶液(0.27mL)中的悬浮液加入二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(7mg)。将混合物在80℃搅拌3.5h。加入乙酸乙酯并且将混合物用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯7∶3)纯化，得到N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(88mg)，为浅黄色油状物。MS：582.6([M+NH4]+)

实施例2

N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例1，步骤3，将N-苄基-N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基氨基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色泡沫。MS：598.3([M+NH4]+)

实施例3

N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

步骤1：向在氩气下的搅拌着的2-三氟甲基苯磺酰氯(3.8g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入吡啶(14mL)。将N-苄基甘氨酸乙酯(2g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液缓慢加入。将混合物在室温搅拌过夜然后在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法纯化(SiO2，环己烷至环己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到[苄基-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸乙基酯(2.61g)，为无色油状物。MS：402.1([M+H]+)

步骤2：向搅拌着的[苄基-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸乙酯(2.52g)在乙醇(15mL)中的溶液加入一水合肼(1.60g)。将混合物在室温搅拌5h并且在50℃搅拌22h。将混合物在减压下浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到N-苄基-N-肼基羰基甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺(2.27g)，为无色油状物。MS：388.4([M+H]+)

步骤3：向搅拌着的3-甲基磺酰基苯甲酸(60mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.3mL)中的溶液加入1，1′-羰基-二咪唑(52mg)。将混合物在50℃搅拌20min。在冷却到室温后，加入N-苄基-N-肼基羰基甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺(100mg)，并且将混合物在100℃搅拌过夜。在冷却到室温后将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，得到N-苄基-N-{2-[N′-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-肼基]-2-氧代-乙基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺(111mg)，为无色油状物。MS：570.3([M+H]+)

步骤4：将N-苄基-N-{2-[N′-(3-甲磺酰基-苯甲酰基)-肼基]-2-氧代-乙基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺(111mg)和三氯氧化磷(1.5g)的混合物在110℃搅拌18h然后在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)纯化，得到N-苄基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(74mg)，为无色泡沫。MS：552.3([M+H]+)

实施例4

N-苄基-2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：于0℃，向搅拌着的1-(5-溴-2-噻吩基)甲胺(1.00g)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中缓慢加入2-氯苯磺酰氯(1.18g)和N，N-二异丙基乙胺(0.76g)。15min后，除去冰浴并且将混合物在室温搅拌1.5h。将混合物用二氯甲烷稀释并且用0.5M HCl和水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯95∶5至乙酸乙酯)纯化，得到N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-苯磺酰胺(0.83g)，为无色固体。MS：363.9([M-H]-)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：440.3([M-H]-)

步骤3：类似于实施例1，步骤2，将2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺与氢化钠在N，N-二甲基乙酰胺中于0℃反应，接着与苄基溴在室温反应过夜，得到N-苄基-2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：549.3([M+NH4]+)

实施例5

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例1，步骤2，将2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺(实施例4，步骤2)与氢化钠在N，N-二甲基乙酰胺中于0℃反应，接着与1-溴-2-甲基丙烷在室温反应过夜，得到2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：515.3([M+NH4]+)

实施例6

N-苯甲酰基-2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

于0℃，向搅拌着的2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺(实施例4，步骤2，60mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(21mg)和苯甲酰氯(20mg)。将混合物在室温搅拌过夜。加入冰冷水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到N-苯甲酰基-2-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺(76mg)，为无色固体。MS：568.2([M+Na]+)

实施例7

N-苄基-3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例4，步骤1，将1-(5-溴-2-噻吩基)甲胺与3-氯苯磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-3-氯-苯磺酰胺，为无色固体。MS：363.9([M-H]-)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-3-氯-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：440.3([M-H]-)

步骤3：类似于实施例1，步骤2，将3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺与氢化钠在N，N-二甲基乙酰胺中于0℃反应，接着与苄基溴在室温反应过夜，得到N-苄基-3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：549.3([M+NH4]+)

实施例8

3-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例1，步骤2，将3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺(实施例7，步骤2)与氢化钠在N，N-二甲基乙酰胺中于0℃反应，接着与1-溴-2-甲基丙烷在室温反应过夜，得到3-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：515.3([M+NH4]+)

实施例9

N-苯甲酰基-3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例6，将3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺(实施例7，步骤2)与苯甲酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到N-苯甲酰基-3-氯-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：563.2([M+NH4]+)

实施例10

N-苄基-2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例1，步骤1，将2-溴-5-氨基甲基-噻唑盐酸盐与2-氯苯磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到N-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-2-氯-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：367.0([M+H]+)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-2-氯-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：443.3([M+H]+)

步骤3：向搅拌着的2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺(30mg)在N，N-二甲基乙酰胺(0.6mL)中的溶液加入苄基溴(13mg)和碳酸铯(26mg)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至1∶1)纯化，得到N-苄基-2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：534.8([M+H]+)

实施例11

2-氯-N-异丁基-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺(实施例10，步骤2)与1-碘-2-甲基丙烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：499.0([M+H]+)

实施例12

N-苯甲酰基-2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例6，2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺(实施例10，步骤2)与苯甲酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到N-苯甲酰基-2-氯-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：548.7([M+H]+)

实施例13

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：向搅拌着的5-溴-2-糠醛(500mg)在甲醇(5mL)中的溶液加入异丁胺(209mg)。将混合物在室温搅拌过夜。加入硼氢化钠(162mg)并且将混合物搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，得到粗制(5-溴-呋喃-2-基甲基)-异丁基-胺(686mg)，为无色油状物，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

步骤2：向搅拌着的来自步骤1的粗制(5-溴-呋喃-2-基甲基)-异丁基-胺(686mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(686mg)和2-氯苯磺酰氯(458mg)。将混合物在室温搅拌18h。加入水并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯4∶2)纯化，得到N-(5-溴-呋喃-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(1.2g)，为无色油状物。

步骤3：类似于实施例1，步骤3，将N-(5-溴-呋喃-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：498.9([M+NH4]+)

实施例14

2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例13，步骤1，4-溴噻吩-2-甲醛与异丁胺和硼氢化钠在甲醇中反应，得到(4-溴-噻吩-2-基甲基)-异丁基-胺，为无色油状物。

步骤2：类似于实施例13，步骤2，将(4-溴-噻吩-2-基甲基)-异丁基-胺与2-氯苯磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中反应，得到N-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色油状物。

步骤3：类似于实施例1，步骤3，将N-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：514.9([M+NH4]+)

实施例15

N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺

步骤1：类似于实施例13，步骤1，将5-溴噻吩-2-甲醛与异丁胺和硼氢化钠在甲醇中反应，得到(5-溴-噻吩-2-基甲基)-异丁基-胺，为无色油状物。

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将(5-溴-噻吩-2-基甲基)-异丁基-胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺，为浅黄色油状物。MS：324.3([M+H]+)

步骤3：类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺与甲磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中反应，得到N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，为无色固体。MS：419.3([M+NH4]+)

实施例16

乙磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与乙磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到乙磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，为浅黄色油状物。MS：433.4([M+NH4]+)

实施例17

2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与2-氟苯基磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中反应，得到2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：499.3([M+NH4]+)

实施例18

2，6-二氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与2，6-二氯苯基磺酰氯在N，N-二异丙基乙胺存在下，在二氯甲烷中反应，得到2，6-二氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：549.3([M+NH4]+)

实施例19

2-{异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-氨磺酰基}-苯甲酸甲酯

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与甲基-2-(氯磺酰基)-苯甲酸酯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到2-{异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-氨磺酰基}-苯甲酸甲酯，为无色油状物。MS：522.3([M+H]+)

实施例20

三氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与三氟甲磺酸酐和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到三氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：473.3([M+NH4]+)

实施例21

噻吩-2-磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与2-噻吩磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到噻吩-2-磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，为浅黄色固体。MS：487.0([M+NH4]+)

实施例22

3-氯-2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与3-氯-2-氟苯基磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到3-氯-2-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：532.7([M+NH4]+)

实施例23

5-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲氧基-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与5-氯-2-甲氧基苯基磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到5-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲氧基-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：544.8([M+NH4]+)

实施例24

5-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲基-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与5-氟-2-甲基苯磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到5-氟-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-甲基-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：513.0([M+NH4]+)

实施例25

丁-1-磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺

向搅拌着的异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2，56mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入二甲基烯酮甲基三甲替甲硅烷基乙缩醛(60mg)和1-丁磺酰氯(41mg)。将混合物在室温搅拌2天。将混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯9∶1至1∶1)纯化，得到丁-1-磺酸异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-酰胺，为无色固体。MS：461.4([M+NH4]+)

实施例26

2-氰基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与2-氰基苯磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到2-氰基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：505.8([M+NH4]+)

实施例27

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例1，步骤3，将N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例1，步骤1)与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色固体。MS：492.9([M+NH4]+)

步骤2：类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与碘代甲烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色半固体。MS：506.9([M+H]+)

实施例28

N-乙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与碘代乙烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-乙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：520.9([M+NH4]+)

实施例29

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-丙基-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与碘代丙烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-丙基-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：534.8([M+NH4]+)

实施例30

N-异丙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与异丙基碘和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-异丙基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：534.8([M+NH4]+)

实施例31

N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与异丁基碘和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为无色固体。MS：548.8([M+NH4]+)

实施例32

N-环丙基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与(溴甲基)-环丙烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-环丙基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：546.8([M+NH4]+)

实施例33

N-(2-氟-苄基)-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与2-氟苄基溴和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-(2-氟-苄基)-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：600.6([M+NH4]+)

实施例34

N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑，碳酸铯和作为催化剂的10mol-％四丁基碘化铵在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为无色半固体。MS：584.6([M+H]+)

实施例35

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与2-溴乙基甲基醚和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：550.8([M+NH4]+)

实施例36

N-环丁基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与(溴甲基)-环丁烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-环丁基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色半固体。MS：560.7([M+NH4]+)

实施例37

[[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁基酯

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与氯乙酸叔丁酯和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到[[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酸叔丁基酯，为浅黄色油状物。MS：606.6([M+NH4]+)

实施例38

N，N-二乙基-2-[[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与N，N-二乙基氯乙酰胺和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中于在室温反应1天，在50℃反应18h并且在100℃反应6h，得到N，N-二乙基-2-[[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-乙酰胺，为浅黄色油状物。MS：588.8([M+NH4]+)

实施例39

N-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

向搅拌着的N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1，44mg)在N，N-二甲基乙酰胺(0.8mL)中的溶液加入碳酸铯(45mg)，2-溴甲基-1，3-二氧戊环(23mg)和四丁基碘化铵(3mg)。将混合物在室温搅拌3天。加入更多的四丁基碘化铵(3mg)和2-溴甲基-1，3-二氧戊环(23mg)并且将混合物在室温搅拌18h和在50℃搅拌24h。加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环(23mg)并且将混合物在100℃搅拌5h。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯9∶1至1∶1)纯化，得到N-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(34mg)，为浅黄色油状物。MS：578.6([M+NH4]+)

实施例40

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺

类似于实施例10，步骤3，将N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1)与1-(2-氯乙基)吡咯烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中于室温反应3天，得到N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺，为浅黄色油状物。MS：572.6([M+H]+)

实施例41

N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺

向搅拌着的N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例27，步骤1，52mg)在N，N-二甲基乙酰胺(0.9mL)中的溶液加入碳酸铯(54mg)，四氢糠基氯(20mg)和四丁基碘化铵(4mg)。将混合物在室温搅拌3天和在50℃搅拌1天。加入四氢糠基氯(20mg)并且将混合物在微波炉中加热到100℃，历时10min。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯95∶5至1∶1)纯化，得到N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(37mg)，为浅黄色油状物。MS：576.7([M+NH4]+)

实施例42

2-氯-N-(3-氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例1，步骤1，将异丁胺与2-氯苯磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色固体。MS：248.1([M+H]+)

步骤2：类似于实施例10，步骤3，将2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与4-溴-2-氟苄基溴，碳酸铯和作为催化剂的10mol-％四丁基碘化铵在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-(4-溴-2-氟-苄基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：434.2([M+H]+)

步骤3：类似于实施例1，步骤3，将N-(4-溴-2-氟-苄基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-(3-氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色固体。MS：568.2([M+OAc]-)

实施例43

2-氯-N-异丁基-N-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例10，步骤3，将2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例42，步骤1)与3-溴苄基溴，碳酸铯和作为催化剂的10mol-％四丁基碘化铵在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-(3-溴-苄基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：416.2([M+H]+)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(3-溴-苄基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-苯磺酰胺，为无色固体。MS：550.2([M+OAc]-)

实施例44

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例10，步骤3，将2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例42，步骤1)与3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：417.2([M+H]+)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：492.9([M+H]+)

实施例45

2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：向搅拌着的2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例42，步骤1，110mg)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液加入(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(CAS[88139-91-7]，92mg)，三苯膦(129mg)和二乙基偶氮二羧酸酯(88mg)。将混合物在室温搅拌48h。在减压下蒸发溶剂和将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(106mg)，为无色油状物。MS：417.2([M+H]+)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：493.0([M+H]+)

实施例46

N-苄基-N-[5-(4-羟基甲基-3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺

将N-苄基-N-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-2-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例1，步骤2，170mg)，[2-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-甲醇(CAS[918328-16-2]，90mg)，氟化铯(88mg)和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(12mg)在1M碳酸钠水溶液(0.72mL)和1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)中的悬浮液加热至80℃，历时36h。在冷却到室温后，将混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将产物用色谱法(SiO2，环己烷/乙酸乙酯1∶0至0∶1)纯化，得到N-苄基-N-[5-(4-羟基甲基-3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺(67mg)，为灰白色固体。MS：612.6([M+NH4]+)

实施例47

2-氯-N-异丁基-N-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例45，步骤1，将2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例42，步骤1)与6-溴-2-吡啶甲醇(CAS[33674-96-3])，三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯在四氢呋喃中反应，得到N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色油状物。

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：492.9([M+H]+)

实施例48

2-氯-N-异丁基-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基甲基]-苯磺酰胺

步骤1：类似于实施例45，步骤1，将2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例42，步骤1)与(2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(CAS[118289-16-0])，三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯在四氢呋喃中反应，得到N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺，为无色油状物。MS：417.2([M+H]+)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基甲基]-苯磺酰胺，为无色固体。MS：492.9([M+H]+)

实施例49

丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-丙基-酰胺

步骤1：类似于实施例1，步骤1，将3-溴苄基胺盐酸盐与异丙基磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应，得到丙-2-磺酸3-溴-苄基酰胺，为无色固体。MS：290.0([M-H]-)

步骤2：类似于实施例1，步骤3，将丙-2-磺酸3-溴-苄基酰胺与(3-甲基磺酰基苯基)-硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，为灰白色固体。

步骤3：类似于实施例10，步骤3，将丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺与1-碘代丙烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-丙基-酰胺，为无色蜡状固体。MS：427.2([M+NH4]+)

实施例50

丙-2-磺酸异丁基-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺

类似于实施例10，步骤3，将丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺(实施例49，步骤2)与1-碘-2-甲基丙烷和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到丙-2-磺酸异丁基-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，为灰白色固体。MS：441.3([M+NH4]+)

实施例51

丙-2-磺酸环丁基甲基-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺

类似于实施例10，步骤3，将丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺(实施例49，步骤2)与环丁基甲基溴，四丁基碘化铵和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到丙-2-磺酸环丁基甲基-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，为无色半固体。MS：436.3([M+H]+)

实施例52

丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺

类似于实施例10，步骤3，将丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺(实施例49，步骤2)与2-氟苄基溴，四丁基碘化铵和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到丙-2-磺酸(2-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，为无色固体。MS：476.4([M+H]+)

实施例53

丙-2-磺酸(4-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺

类似于实施例10，步骤3，将丙-2-磺酸(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺(实施例49，步骤2)与4-氟苄基溴，四丁基碘化铵和碳酸铯在N，N-二甲基乙酰胺中反应，得到丙-2-磺酸(4-氟-苄基)-(3′-甲磺酰基-联苯-3-基甲基)-酰胺，为无色固体。MS：493.3([M+NH4]+)

实施例54

2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-氨基磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例1，步骤3，将N-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例14，步骤2)与(3-氨基磺酰基)-苯硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-氨基磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：497.1([M-H]-)

实施例55

2-氯-N-异丁基-N-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例1，步骤3，将N-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例14，步骤2)与5-(甲基磺酰基)-3-吡啶硼酸，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：557.1([M+OAc]-)

实施例56

2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺

类似于实施例1，步骤3，N-(4-溴-噻吩-2-基甲基)-2-氯-N-异丁基-苯磺酰胺(实施例14，步骤2)与3-叔丁基氨磺酰基-苯硼酸(CAS[221290-14-8])，Na2CO3和二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物在二噁烷/水中反应，得到2-氯-N-异丁基-N-[4-(3-叔丁基氨基磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-苯磺酰胺，为灰白色固体。MS：553.6([M-H]-)

实施例57

N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺

类似于实施例13，步骤2，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与α-甲苯磺酰氯和N，N-二异丙基乙胺在二氯甲烷中反应，得到N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-C-苯基-甲磺酰胺，为灰白色固体。MS：495.2([M+NH4]+)

实施例58

C-环己基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺

类似于实施例25，将异丁基-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-胺(实施例15，步骤2)与环己基-甲磺酰氯和二甲基烯酮-甲基三甲替甲硅烷基乙缩醛在二氯甲烷中反应，得到C-环己基-N-异丁基-N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰胺，为灰白色固体。MS：500.9([M+NH4]+)

实施例A

可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：

成分                     每片

核：

式(I)的化合物            10.0mg  200.0mg

微晶纤维素               23.5mg  43.5mg

含水乳糖                 60.0mg  70.0mg

聚乙烯基吡咯烷酮K30      12.5mg  15.0mg

淀粉羟乙酸钠             12.5mg  17.0mg

硬脂酸镁                 1.5mg   4.5mg

(核重)                   120.0mg 350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素         3.5mg   7.0mg

聚乙二醇6000             0.8mg   1.6mg

滑石                     1.3mg   2.6mg

氧化铁(Iron oxyde)(黄)   0.8mg  1.6mg

二氧化钛                 0.8mg  1.6mg

将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

实施例B

可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：

成分                    每个胶囊

式(I)的化合物           25.0mg

乳糖                    150.0mg

玉米淀粉                20.0mg

滑石                    5.0mg

将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

式(I)的化合物           3.0mg

聚乙二醇400             150.0mg

乙酸                    适量使pH为5.0

注射液用水              补足1.0ml

将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。用乙酸将pH调节到5.0。通过加入剩下的水将体积调节到1.0ml。过滤溶液，将其适当过量地装入小瓶中并且灭菌。

实施例D

可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：

胶囊内容物

式(I)的化合物                5.0mg

黄蜡                         8.0mg

氢化大豆油                   8.0mg

部分氢化的植物油             34.0mg

大豆油                       110.0mg

胶囊内容物重量               165.0mg

明胶胶囊

明胶                         75.0mg

甘油85％                     32.0mg

Karion 83                    8.0mg(干物质)

二氧化钛                     0.4mg

氧化铁黄                     1.1mg

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

实施例E

可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊：

式(I)的化合物                 50.0mg

乳糖，细粉                    1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102)     1400.0mg

羧甲基纤维素钠                14.0mg

聚乙烯基吡咯烷酮K30           10.0mg

硬脂酸镁                      10.0mg

香味添加剂                    1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。