四氢吡喃衍生物的制备方法 |
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| 申请号 | CN201310552084.5 | 申请日 | 2013-07-26 | 公开(公告)号 | CN103664851A | 公开(公告)日 | 2014-03-26 |
| 申请人 | 默克专利股份有限公司; | 发明人 | A·巴特尔; M·塞德尔; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及2，5-二取代的四氢吡喃衍 生物 及这些四氢吡喃衍生物前体的制备方法。用于四氢吡喃衍生物的前体是4-戊烯基醇和4-戊烯酸酯，其合适地被取代。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式I的四氢吡喃衍生物的制备方法， |
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| 说明书全文 | 四氢吡喃衍生物的制备方法[0001] 本发明涉及制备四氢吡喃衍生物和这些四氢吡喃衍生物前体的方法。用于四氢吡喃衍生物的前体是合适地被取代的4-戊烯基醇和4-戊烯酸酯。 [0003] 这里特别感兴趣的是介晶或液晶的四氢吡喃衍生物，其包含取代基，例如在2-和/或5-位上的链或环体系，因为它们具有一些有利地用于液晶介质中的电光学性能和其它物理性能(参见US7291367B2)。因此，基本上需要非常简单和有效的合成方法，所述合成方法开启了获得结构上非常多样的多种2，5-二取代的四氢吡喃衍生物的途径。 [0004] 这种类型的合成方法基于使用所谓的烯烃复分解反应，其采用金属-烷叉配位催化。借助这些方法，可通过闭环交叉复分解(参见DE102004021338A1)获得2，5-二取代的二氢吡喃衍生物，在每种情况下在合适的金属卡宾络合物(金属-烷叉络合物)的存在下1 2 进行。上述方法在示意式1中概述，其中“radical”和“radical”各自表示合适的(介晶)取代基、环或环体系。然后也可以借助于(催化)加氢从可获得的二氢吡喃制备所需要的2，5-二取代的四氢吡喃衍生物。 [0005] [0006] 示意式1.Cy＝环己基。 [0007] 然而，这些合成方法由于使用的金属-烷叉络合物的价格高而昂贵，这意味着似乎需要成本较低的方法。 [0008] 用于制备2，5-二取代的四氢吡喃的进一步的可能在于将5-取代的四氢吡喃-2-酮(参见P.Kocienski等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1995，1879-1884)在羰基官能团上使用金属化的芳族化合物来官能化。中间体半缩醛通常被直接脱氧化而得到取代的四氢吡喃(参见WO2004/048357A1)。 [0009] WO2006/125527说明书描述了2，5-二取代的四氢吡喃的进一步合成方法，其基于醛与2-取代的3-丁烯醇在含卤素的路易斯酸存在下的Prins反应。形成的四氢吡喃在4位上带有卤素原子，其通常接下来通过还原性消除而去除。 [0010] 目的仍然是提供由简单的前体制备2，5-二取代的四氢吡喃衍生物的甚至更加简单和更有效的方法。所述四氢吡喃或其前体应该由容易获得的起始材料通过很少的反应步骤制备。 [0011] 根据本发明通过制备式I的四氢吡喃衍生物的方法达到了这个目的， [0012] [0013] 其特征在于，将4-戊烯基醇或式II的2，5-二取代的戊-4-烯-1-醇 [0014] [0015] 环化， [0016] 其中，在式I和II中，在每种情况下独立地， [0017] a、b、d、e和f彼此独立地表示0或1，其中a+b+d+e+f等于0、1、2、3或4； [0018] R1表示H、F、Cl、Br、I、-CN，具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代或者被卤素单或多取代，其中另外地在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代； [0019] R2表示H、F、Cl、Br、I、-CN、-NCS、-NO2、-OH、-SF5、-O-芳烷基，具有1至15个C原子的烷基，该烷基是未取代的或者被-CN单取代的或者被卤素或-O-芳烷基单或多取代，其中另外地在这些基团中的一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的氧原子彼此不直接相连的方式替代； [0020] A1、A2、A4、A5和A6各自彼此独立地，也经旋转或成镜像地表示 [0021]3 [0022] A 表示 [0024] Z2表示单键、具有1至6个碳原子的亚烷基桥，该亚烷基桥是未取代的或者被F和/或Cl单或多取代； [0025] n1、n2各自彼此独立地为0、1、2、3或4；和 [0026] Y1和Y2各自彼此独立地表示H、卤素、-CN、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OC1-6烷烃基、-OC2-6烯基或-OC2-6炔基，其中脂肪族基团是未取代的或者被卤素单或多取代。 [0027] 环化反应在酸或适宜的催化剂存在下进行，所述催化剂可为过渡金属化合物。合适的酸基本上为布朗斯特酸，也为路易斯酸。优选的酸如下所示。合适的过渡金属化合物属于金属盐或金属络合物一类。优选的过渡金属属于第8、9、10和11族，例如Pd、Pt、Ru、Au、Ag和Cu。 [0028] 为了简明起见，式I中四氢吡喃环位置的编号——除非明确指明，否则——在本说明书中为如下： [0029] [0030] 本发明的方法使得可以借助易于获得的和廉价的试剂以简单的方式、良好的收率和高的化学和立体选择性获得式I的四氢吡喃衍生物。式I的这些四氢吡喃衍生物自身可3 用于进一步制备介晶或液晶的四氢吡喃衍生物。可以选择环A 的取代以可以进行进一步 3 的合成步骤。例如，环A 可以被卤素取代，使得Suzuki反应或者环的金属化反应可能直接发生(在溴取代基情况下的卤素/金属交换或在氟取代基的邻位上的金属化反应)。所形成的芳基-金属化合物开启了合成多种不同产物的路线。 [0031] 当选择四氢吡喃环上的取代基时，本发明的方法允许许多不同的取代基。所述取代基仅应该对于使用的酸或催化剂足够稳定。 [0032] 根据本发明的用于式II化合物的反应的方法可在至少一种路易斯酸存在下或在至少一种布朗斯特酸(质子酸)存在下进行。参考上下文中，“酸”指——除非另有说明——不仅使用单一的酸和也使用多种不同的酸。当使用多于一种酸时，多种酸的选择没有特别的限定，只要它们彼此化学相容和不产生任何不期望的的副反应。-4 [0033] 使用的酸的精确量可在宽范围内变化。通常，使用酸的量为约10 mol％至约-2 -1200mol％，优选以10 mol％至约10mol％的量和特别优选以约10 mol％至约5mol％的量，其中在每种情况下所指明的量涉及式II的戊烯基醇。 [0034] 反应温度通常在约0℃和约+200℃之间，其中反应温度的精确选择也取决于在每种情况下选择的酸的特性。因此，对于TfOH优选的温度范围为70到150℃。反应时间通常为1h和72h之间，优选1.5h和24h之间和特别优选2h和8h之间。本发明的反应可通过将酸加入到式II的4-戊烯基醇溶于或悬浮于适合的溶剂中的混合物中而进行；或者，4-戊烯基醇也可被直接加入到初始引入的酸中。 [0035] 在本发明的另-个优选的实施例中，式II的4-戊烯基醇的反应在布朗斯特酸或路易斯酸存在下进行，特别是在布朗斯特酸存在下进行。 [0036] 使用的布朗斯特酸优选是强酸，特别是磺酸(可溶的，例如，三氟甲磺酸、双三氟甲基磺酰亚胺，或键接到聚合物载体上的)，或无机酸，优选不含水(non-aqueous)的酸(HCl气体、HBr气体等)。特别优选多氟化或全氟化的烷基磺酸，特别是三氟甲磺酸(TfOH)。选择多种这些酸的混合物，使得它们是彼此化学相容的并不会产生不期望的副反应。足够用于该方法的三氟甲磺酸的量，也通过三氟甲磺酸盐与溶剂、金属化合物或适合的配体反应时释放出。 [0037] 使用的路易斯酸优选是金属三氟甲磺酸盐和金属卤化物，其中三氟甲磺酸盐通常特别适合。相应的金属化合物是本领域技术人员熟知的，例如通过在L.Hintermann，Top.Organomet.Chem.(2010)，31，123-155(3.1章)的综述(review)中引用的文献熟知。并非1 1 2 2 涵盖全部地，所提及的是路易斯酸M(OSO2CF3)其中M ＝Ag和M(OSO2CF3)3其中M ＝Bi、Al、La、Lu、Yb。也仅提及其它金属三氟甲磺酸盐例如Cu(OSO2CF3)2和Sn(OSO2CF3)4，因为它们通常被认为当与有机溶剂一起加热时释放少量的游离三氟甲基磺酸。包含路易斯酸和元素Cu、Au、Fe等的金属化合物的一些文献已知的体系，在一些情况下由于杂质或金属化合物的配体，也被认为在布朗斯特酸意义上起作用。 [0038] 根据本发明的式I I化合物的反应可基本上无需溶剂地进行和优选在溶剂或溶剂混合物中进行。此处适合的溶剂是相对于使用的酸呈惰性的那些。介质的准确选择取决于特别是反应物的溶解行为和酸。适合的溶剂(其可单独或以2或3种溶剂的混合物形式作为反应介质使用)为，例如，烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、氯仿、氯代苯和特别是二氯甲烷；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯。优选的是脂族、芳族或氯化的烃类，特别优选的是芳族烃类，特别是甲苯、二甲苯或苯。 [0039] 令人惊奇地已经发现，当实施根据本发明的方法时，主要形成或唯一形成式I的四氢吡喃衍生物的那些立体异构体，其中在2-和5-位上的取代基彼此成反式排布。该情况对于将这些化合物用于液晶介质中或用于制备进一步的介晶或液晶的四氢吡喃衍生物而言是有重要优点的，因为在2-和5-位上的取代基的反式排布使得能够实现双平伏(bis-equatorial)构象，形成了对于介晶性能而言重要的拉长的分子形状。在分离的产品中测量的特别高的选择性在处理(work-up)后升高，如果产品制备为晶体形式的话。来自该方法的产品的高纯度有助于晶体形成。通过根据本发明的方法制备的式I的四氢吡喃衍生物通常具有约4∶1或更高、优选5∶1或更高的反式-2，5-对顺式-2，5-异构体的比值。其它用于介晶或液晶的四氢吡喃衍生物制备的方法通常给出具有显著更大的顺式-2，5-异构体比例的异构体混合物。 [0040] 除了高立体化学选择性外，根据本发明的方法的突出之处还在于另外的优点：式I的四氢吡喃衍生物可以良好至非常好的收率获得。另外，式II的4-戊烯基醇的反应以高化学选择性进行，即不期望的副产物以不会不利地影响处理和进一步使用式I的四氢吡喃衍生物的量形成。在本发明的方法中使用的用于式I I化合物反应中的酸试剂易于获得并通常为可商购和廉价获得的。它们的处理不需要任何特别的或不寻常的预防措施。 [0041] 式II的4-戊烯基醇是令人惊奇地容易获得的，这对于本发明的方法而言是经济有效的。 [0042] 式II的4-戊烯基醇优选由式III的4-戊烯酸酯类(4-戊烯酸酯)以直接或间接的上述反应步骤制备。这些化合物优选为简单的、反应性的烷基酯类(4-戊烯酸烷基酯)或类似物(示意式2)。 [0043] [0044] 示意式2.式III的烷基酯还原为式II的醇。 [0045] 式II和III的可变化基团和取代基团独立地具有如上下文对于式I所述的含义，3 和其中R 指C1-20烷基。 [0046] 式III的4-戊烯酸酯优选在另一在先的方法步骤中由式IV的1-取代的烯丙基醇和式V的2-取代的原乙酸酯制备。反应以Johnson-Claisen反应的方式进行(Claisen反应的邻位酯的变型)(示意式3)。该反应步骤优选在弱酸存在下进行，特别优选羧酸，例如特戊酸(2，2-二甲基丙酸)。反应通过[3，3]-σ移位(sigmatropic)重排进行。该反应因此优选在升高的温度作用下进行。所述方法在该反应步骤中可以在加入溶剂情况下进行(例如庚烷、甲苯等)和/或使用过量的原酸酯(orthoester)V情况下进行。使用过量的原酸酯可利于反应并且其可同时作为溶剂。 [0047] [0048] 示意式3.用于形成式III的烷基酯的Johnson-Claisen重排。式IV和V中基团的含义独立地为如上下文对于式I所给出的。 [0049] 可通过本发明的方法制备的式I的化合物，除了中心的四氢吡喃环和环A3，可不包含其他的环或包含一个、二个、三个或四个其他的环(或环体系)，即下标a、b、d、e和f的总和等于0、1、2、3或4。(a+b+d+e+f)优选是0、1、2或3和特别是0或1。此处，优选式II的4-戊烯基醇和因此式I的四氢吡喃衍生物在5-位上不包含或包含一个环，即a+b优选是0或1和特别优选0。更进一步，优选式I的四氢吡喃衍生物在2-位上包含仅1个环、2或3个环，即c+d+e+f等于0、1或2、特别是0或1和非常特别优选0。 [0050] 式I到II和V中R1优选是各自具有1至10个碳原子的烷烃基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中每一个是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，并且如果a和/或b为1则还可以是氯、氟或溴。R1特别优选表示各自具有1至8个碳原子的烷烃基或烷氧基，其中每一个是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，特别地是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链烷烃基，其是未取代的或者被一个或多个氟原子取代。 [0051] 式I到IV中的R2优选是H、Cl、F、Br、I、-CN、-NCS、-OH、-CO2-C1-6-烷烃基、-O-芳烷基、-CH(CH2O-“保护基团”)2，各自具有1至8个碳原子的烷烃基、烯基、烷氧基或烯氧基，其中每一个是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，或者是任选被氟化的具有1到8个C原子的-O(SO2)烷基；特别优选是H、Cl、F、Br、I、-CN、-OH、-CO2-C1-6-烷烃基、-OCH2-苯基、-CH(CH2OCH2-芳基)2，各自具有1至8个碳原子的烷烃基或烷氧基，其中每一个是未取代的或者被一个或多个氟和/或氯原子取代，或者是-O(SO2)CH3或-O(SO2)CF3，和特别是H，F，Cl，-CO2-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-叔丁基、-正己基，-OCH2-苯基，-CH(CH2OCH2-苯基)2，-OCH＝CF2、-OCF3或-CF3。 [0052] R1和R2还包括通过由所述元素对CH2基团的多重取代而形成的基团，这种取代是2 常规程度上的，例如对于R 还包括芳基磺酸酯-O(SO2)-Ar或-O(SO2)-CH3，其在随后的合成中用作保护基团或作为离去基团。烷基的所有CH2基团也可以被所指出的基团取代。另一 1 2 方面，直接的S-S键和-S-O-链通常是较不常规的，并且优选不是R 或R 基团的一部分。 [0053] 在(a+b)＝0的情况下，R1优选不表示氧、卤素或CN。3 [0054] 环A 优选表示 [0055] 环A1和A2优选彼此独立地表示1，4-亚环己基或任选地表示1，4-亚苯基且其任选被1至4个氟原子取代，和特别优选表示 [0056] [0057] 环A4、A5和A6优选彼此独立地表示1，4-亚环己基或表示1，4-亚苯基且其任选被0至4个氟原子取代，和特别优选表示 [0058] [0059] Z1和Z2优选彼此独立地表示单键或具有2、4或6个碳原子的亚烷基桥，其也可以1 2 1 2 被一个或多个氟原子取代。当b＝0和a＝1时，基团Z 具有Z 的含义。Z 和Z 特别优选都是单键。 [0060] Z4、Z5和Z6优选彼此独立地表示单键、-CH2O-或-CF2O-，其中-CF2O-桥优选不通过其0原子直接连接至亚环己基或亚环己烯基环上。它们特别优选彼此独立地是单4 5 6 4 键、-CF2O-或-CH2O-，非常特别优选在每种情况下Z、Z 和Z 中仅有一个不是单键。当Z、 5 6 Z 或Z 包含氧原子时，其优选不直接键接至式III中的醛基上。 [0061] 优选的式II的4-戊烯基醇选自式II-1至II-8的化合物： [0062] [0063] [0064] 其中R1和R2定义如上，和R1优选表示1-7C烷基，R2表示卤素或氢。在此方面在式II-1和II-2中卤素优选表示氯或溴和在式I-3和I-5到I-8中优选表示F或H。 [0065] 根据在先的结构式，式III或IV的类似化合物是所述方法的优选的起始材料。 [0066] 本发明进一步涉及式A的化合物 [0067] [0068] 其中 [0069] R4表示H或C1-20烷基， [0070] n表示1或当R4＝H时表示0， [0072] 通过上述本发明的方法，这些化合物适于制备2，5-二取代的四氢吡喃衍生物。 [0073] 本发明的式A化合物中的基团、取代基和下标a、b、d、e、f、R1、R2、A1、A2、A3、A4、A5、6 1 2 4 5 6 A、Z、Z、Z、Z、Z 优选具有如上对于与本发明的方法相关的式I、II和III所指明的相同的优选和特别优选的含义。 [0074] 2，5-位的取代基优选彼此呈反式排布。在椅式构象中，它们该情况下均处于平伏位置。 [0075] 在本发明的方法中使用的式II、III和IV或式A的起始化合物能通过已知的方法制备，如描述在文献中的方法(例如在合成有机化学的标准著作中，如Houben-Weyl，Methoden der organi schen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，更精确地说是在已知和适于所述反应的反应条件下进行。但是，也能使用在此没有更详细提及的本身已知的变型。它们优选通过本言公开的方法制备。 [0077] 与本发明相关地，术语“烷基”——除非在本说明书中或在权利要求书中其它处另外定义——以其最一般的含义表示具有1至15个(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)碳原子的直链或支化的、饱和或不饱和的脂肪族烃基；该基团是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、-NH2、-N(烷烃基)2和/或氰基单或多取代的，其中所述的多取代可以用相同或不同的取代基进行。在所述脂肪族烃链中的烷基自身也可以是官能化的。 [0078] 如果该烷基是饱和基团，其也被称为“烷烃基”。另外，术语“烷基”还包括这样的烃基：其是未取代的或者相应地单取代或多取代的，相同或不同地特别是被F、Cl、Br、I和/或CN单取代或多取代的，和其中一个或多个CH2基团可以被-O-(“烷氧基”、“氧杂烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO2-、-CH＝CH-(“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-CO-O-或-O-CO-以在所述链中的杂原子(O、S)彼此不直接连接的方式替代，而其中-O-SO2-键接是可能的。烷基优选是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支化的、未取代或取代的烷烃基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烃基，则其优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基；CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3。所述烷烃基特别优选是直链和未取代的或被F取代的。 [0079] 因为在烷基中的一个或多个CH2基团可以被-O-替代，所以术语“烷基”还包括“烷氧基”或“氧杂烷基”。烷氧基是指O-烷基，其中氧原子被直接键接于由烷氧基取代的基团上或者键接于被取代的环上，并且烷基如上所定义；这样，烷基优选是烷烃基或烯基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中这些基团中的每一个也可以是取代的，优选被一个或多个氟原子取代。烷氧基特别优选是-OCH3、-OC2H5、-O-n-C3H7、-O-n-C4H9、-OCF3、-OCHF2、-OCHF或-OCHFCHF2。与本发明相关地，术语“氧杂烷基”表示其中至少一个非末端的CH2基团已经被-O-以不存在相邻杂原子(0、S)的方式替代的烷基。氧杂烷基优选包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直链基团，其中a和b各自彼此独立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特别优选是1至6的整数和b是1或2。 [0080] 如果在如上定义的烷基中的一个或多个CH2基团已经被硫替代，则存在“硫代烷基”。“硫代烷基”优选包括式CaH2a+1-S-(CH2)b-的直链基团，其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10和b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特别优选是1至6的整数和b是0、1或2。所述硫代烷基同样可以被F、Cl、Br、I和/或-CN取代并且优选是未取代的。 [0081] 在本发明的上下文中，术语“烯基”表示其中存在一个或多个-CH＝CH-基团的如上定义的烷基。如果在所述基团中存在两个-CH＝CH-基团，则其还可以被称为“烷二烯基”。烯基可以包含2至15(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)个碳原子，并且是支化的或者优选是直链的。所述基团是未取代的或者被单取代或多取代，相同或不同地特别是被F、Cl、Br、I和/或CN单取代或多取代的，即所述-CH＝CH-单元的一个或两个氢和/或所述烯基的其它CH2或CH3基团的一个或多个氢可以被相应的取代基替代。另外，一个或多个CH2基团可以各自彼此独立地被-O-(“烯基-氧基”)、-S-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-OC-O-以杂原子(O、S)不彼此直接键接的方式替代。如果所述CH＝CH基团在两个碳原子上都带有非氢的基团，例如如果它是非末端的基团，则所述CH＝CH基团可以两种构型存在，即作为E异构体和作为Z异构体形式。相应的情况适用于被卤素和/或-CN取代的C＝C双键基团。通常地，优选E异构体(反式)。所述烯基优选包含2、3、4、5、6或7个碳原子并表示乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基、1E-丁烯基、1E-戊烯基、1E-己烯基、1E-庚烯基、2-丙烯基、2E-丁烯基、2E-戊烯基、2E-己烯基、2E-庚烯基、3-丁烯基、3E-戊烯基、3E-己烯基、3E-庚烯基、4-戊烯基、4Z-己烯基、4E-己烯基、4Z-庚烯基、5-己烯基或 6-庚烯基。特别优选的烯基是乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基和3E-丁烯基。 [0082] 如果在烷基中的一个或多个CH2基团已经被-C≡C-替代，则存在炔基。一个或多个CH2基团被-CO-O-或-O-CO-替代也是可能的。在此优选如下这些基团：乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-丙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(丙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)-丙基和4-(甲氧基羰基)丁基。 [0083] 如果在烷基中的CH2基团已经被未取代的或取代的-CH＝CH-替代并且相邻的CH2基团已经被CO、-CO-O-或-O-CO-替代，则该基团可以是直链或支化的。它优选是直链的并具有4至12个C原子。因此，其特别优选表示丙烯酰氧基甲基、2-丙烯酰氧基乙基、3-丙烯酰氧基丙基、4-丙烯酰氧基丁基、5-丙烯酰氧基戊基、6-丙烯酰氧基己基、7-丙烯酰氧基庚基、8-丙烯酰氧基辛基、9-丙烯酰氧基壬基、甲基丙烯酰氧基甲基、2-甲基丙烯酰氧基乙基、3-甲基丙烯酰氧基丙基、4-甲基丙烯酰氧基丁基、5-甲基丙烯酰氧基戊基、6-甲基丙烯酰氧基己基、7-甲基丙烯酰氧基庚基或8-甲基丙烯酰氧基辛基。 [0084] 如果所述烷基、烷烃基、烯基或烷氧基被至少一个卤素取代，则该基团优选是直链的。卤素优选是F或Cl。在多取代的情况下，卤素优选是F。所形成的基团也包括全氟代基团。在单取代的情况下，所述氟或氯取代基可以在任何希望的位置上，但优选在ω-位。 [0085] 在本发明的上下文中，“亚烷基”或“亚烷基桥”——除非该术语另外定义——表示在所述链中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的二价脂肪族烃基，其任选也可以被卤素、CN、羧基、硝基、烷烃基、烷氧基、-NH2或被-N(烷烃基)2单或多取代，其中所述多取代可以通过相同或不同的取代基进行。“亚烷基”或“亚烷基桥”优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链的饱和脂肪族基团，其是未取代的或者被氟单或二取代的，特别是表示-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CH2)4-、-CF2CF2-或-(CF2)4-。 [0086] 与本发明相关地，术语“芳烷基”表示芳基烷基，即表示其中芳基取代基通过烷基桥连接至原子、链、另一个基团或官能团上的基团。所述烷基桥优选是饱和的二价烃基(“亚烷基”)，特别是亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2-)。芳烷基的优选的例子是苄基和苯乙基。为了本发明的目的，“芳烷基-O-基团”是通过键接于所述烷基桥上的氧原子连接于其它原子、链、另一个基团或官能团上的芳烷基。芳烷基-O-基团的优选的例子是O-苄基和O-CH2CH2-苯基。在该芳烷基中的亚甲基又可以被杂原子桥(hetero bridges)，例如-O-、-SO2-、-(CO)-等替代，得到常规的离去和保护基团。 [0087] 与本发明相关地，术语“芳基”表示芳香族或部分芳香族的环体系，在较狭义上表示苯环，其可以被简单的基团例如1-5个C的烷基、卤素、硝基、氰基等单、二或三取代，以改变其电子性质或提供立体空间屏蔽(例如叔丁基)。所述芳基优选是苯基或对甲苯基。 [0088] 在本发明的上下文中，“卤素”表示氟、氯、溴或碘。 [0089] 如果根据本发明的化合物和根据本发明使用的化合物的基团或取代基或者根据本发明的化合物和根据本发明使用的化合物自身可以作为光学活性或立体异构的基团、取代基或化合物形式存在，那么由于它们例如具有不对称性的中心，这些也被本发明所包括。这里不言而喻的是，根据本发明的化合物可以异构体纯的形式存在，例如作为纯的对映异构体、非对映异构体、E或Z异构体、反式或顺式异构体形式，或作为以任何期望的比例的多种异构体的混合物形式，例如作为外消旋体、E/Z异构体混合物或作为顺式/反式异构体混合物的形式。 [0090] 为了保护在本发明方法中使用的化合物中存在的任何可能有反应性的官能团或取代基，在本发明的反应中和/或在先前或随后的反应中和/或处理步骤中不发生不期望的反应，可以使用保护基团，其可以在所述反应完成时再次被断裂除去。使用合适的保护基团的方法对本领域技术人员而言是已知的并描述于例如T.W.Green，P.G.M.Wuts：Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons(1999)中。 [0091] 所述方法和接下来的反应混合物的处理可以基本上作为间歇反应或连续反应工序进行。所述的连续反应工序包括，例如在连续的搅拌式反应器、搅拌式反应器级联、环管或横流反应器、流动管或微反应器中的反应。进行反应混合物的处理，如果需要，通过经由固相的过滤、色谱、在不混溶的相间分离(例如萃取)、固体载体上的吸收、蒸馏掉溶剂和/或共沸混合物、选择性蒸馏、升华、结晶、共结晶或通过膜上的纳滤而进行。 [0092] 本发明的实施方式和变化方案的其他组合源自权利要求。 [0093] 下述实施例为了解释本发明而非限制它。本领域技术人员将能够从实施例中得到有关在一般性的说明书中没有提及的工序的详细内容，根据一般专业知识归纳这些详细内容并将它们应用于特定的问题。实施例 [0094] 实施例1：1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇5(CAS登记号58824-56-9) [0095] [0096] 在温度控制(-78到-73℃)下将301.6g(1.08mol，1.3当量)的己基锂，在己烷中的33％的溶液，在保护气氮气下加入到溶液中，冷却到-75℃并搅拌，上述溶液为200g(0.83mol，1.0当量)的1，4-二溴苯在700ml干燥THF中的溶液。加入完成后，将混合物进一步搅拌1小时，和然后在30分钟的过程中加入53.9g(0.9lmol，1.1当量)的丙烯醛(-75℃到-71℃)。将混合物在-74℃下再搅拌1小时，然后温热至4℃。在向反应溶液中加入1000ml的饱和NH4Cl溶液后，将混合物再搅拌5分钟，然后分离相。将有机相冲洗两次，每次用500ml的去离子水。通过加入Na2SO4干燥有机相和将其蒸发至干。 [0097] 采用己烷甲基叔丁醚(3∶1)的混合物通过SiO2床过滤粗产物，然后真空浓缩洗脱液(产品是无色油)。 [0098] 1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.57-7.47(m，2H)，7.28(d，J＝8.4，2H)、6.03(ddd，J＝17.2、10.3、6.1、1H)、5.35(dt，J＝17.1、1.4、1H)、5.28-5.12(m，2H)。 [0100] (a)Lehmann，J；Lloyd-Jones，G.C.；Tetrahedron1995，51，8863-8874，和[0101] (b)Bouziane，A.；Carboni，B.；Bruneau，C.；Carreaux*，F.；Renaud，J-L.；Te trahedron64(2008)51，11745-11750(从4-溴苯甲醛和乙烯基-格氏试剂合成) [0102] 实施例2：(E)-5-(4-溴苯基)-2-丙基戊-4-烯酸甲基酯3 [0103] [0104] 在 保 护 气 下，将 193g 的 1-(4-溴 苯 基) 丙 -2- 烯-1- 醇 (0.69mol)、253.4g(1.53mol，2.2当量)的1，1，1-三甲氧基戊烷和21.1g(0.21mol；0.3当量)的特戊酸加入到1450ml的甲苯中，和在搅拌下将混合物加热回流19h。然后混合物冷却到20℃，和加入5％的碳酸钠溶液(水相的pH为7)。在相分离后，将水相用100ml的甲苯萃取和将其与有机相合并。最后，将合并的相萃取两次，每次用250ml的去离子水，用Na2SO4干燥并在旋转蒸发器中蒸发至干。获得淡红色油状的粗产物。 [0105] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ ＝ 7.53-7.44(m，2H)、7.36-7.24(m，2H)、6.44-6.35(m，1H)、6.29-6.18(m，1H)、3.14(s，3H)、2.58-2.48(m，1H)、2.48-2.25(m，2H)、1.74-1.63(m， 1H)、1.61-1.41(m，2H)、1.37-1.22(m，1H)、0.95-0.79(m，3H)。 [0106] MS311(M++2)，311(M+)，233。 [0107] 实施例3：(E)-5-(4-溴苯基)-2-丙基戊-4-烯-1-醇2 [0108] [0109] 将40g(E)-5-(4-溴苯基)-2-丙基戊-4-烯酸甲酯(0.086mol，1当量)以在60mlTHF中的溶液的形式，在保护气下加入到2.1g硼氢化锂(0.09mol，1.1当量)在200ml的THF中的经搅拌的混合物中。将反应混合物加热回流并搅拌24小时。在冷却到20℃后，通过小心加入250ml水猝灭反应，得到无色固体。加入15ml的25％的盐酸水溶液，其导致沉淀溶解。然后加入20ml的MTB醚，搅拌混合物，并分离相。有机相用100ml的去离子水冲洗，用Na2SO4干燥和真空蒸发至干。产生油状的产物。 [0110] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 7.56-7.43(m，2H)、7.39-7.24(m，2H)、6.45-6.25(m，2H)、4.49-4.36(m，1H)、3.43-3.25(m，2H)、2.34-2.03(m，2H)、1.64-1.46(m，1H)、 1.42-1.09(m，4H)、0.90-0.78(m，3H)。 [0111] MS283(M+)、281、267、265、201、187。 [0112] 实施例4：2-(4-溴苯基)-5-丙基四氢吡喃1 [0113] [0114] 将5.0g(1.0当量)的(E)-5-(4-溴苯基)-2-丙基戊-4-烯-1-醇和38.5μl(0.03当量)的三氟甲磺酸在150ml甲苯中的溶液在保护气氮气中和在搅拌下加热回流5.5小时。在冷却后，使用200ml的10％碳酸钠溶液淬灭反应，将混合物用硫酸钠干燥并真空蒸发至干。产生带色的油状的粗产物(5g，约65％的产物，HPLC/GC)并溶于甲苯中和通过SiO2床过滤，然后将洗脱液真空浓缩。完全纯化后的最终产物具有＞90％的纯度。1 [0115] H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝ 7.49-7.40(m，2H)、7.30-7.16(m，2H)、4.30-4.15(m，1H)、4.15-4.00(m，1H)、3.26-3.13(m，1H)、2.06-1.91(m，1H)、1.91-1.76(m，1H)、 1.76-1.59(m，1H)、1.59-1.47(m，1H)、1.46-1.02(m，5H)、0.95-0.87(m，3H)。 + + [0116] MS284(M+2)、282(M)；203；185；184；182；171；156。 [0117] 实施例5：1-(3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇6 [0118] [0119] 由1-溴-3，5-二氟-苯7(19.3g)通过用试剂异丙基氯化镁/LiCl(约14％在THF中；88g)和丙烯醛(6.72g)处理类似于形成丙烯醇地得到丙烯醇6(浅黄色油)。或者，也可以向3，5-二氟苯甲醛中加入过量的乙烯基溴化镁或乙烯基氯化镁并在淬灭和分离后得到丙烯醇6。 [0120] 13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ＝162.31(dd，J＝246.0，12.9)、149.26(t，J＝8.1)、140.84、114.38、108.92(d，J＝25.2)、102.02(t，J＝25.9)、72.44。 [0121] MS170(M+)、169(M+-1)；151；141；128；127；115。 [0122] 实施例6：(E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-丙基戊-4-烯酸甲酯9 [0123] [0124] 由1-(3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇6类似于实施例2地使用1，1，1-三甲氧基戊烷和催化剂特戊酸获得所述的酯9(浅黄色油)。 [0125] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ＝ 7.12(m，2H)、7.03(tt，J ＝ 9.3，2.3，1H)、6.48-6.30(m，2H)、3.61(s，3H)、2.57-2.27(m，3H)、1.60-1.40(m，2H)、1.34-1.15(m，2H)、 0.87(t，J＝7.3，3H)。 [0126] MS269(M++1)。 [0127] 实施例7：(E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-丙基戊-4-烯-1-醇10 [0128] [0129] 使用LiBH4类似于酯3地将酯9((E)-5-(3，5-二氟苯基)-2-丙基戊-4-烯酸甲酯)(26.8g)还原成戊烯醇10(浅黄色油)。 [0130] 1H NMR(300MHz，氯 仿-d)δ＝6.86-6.81(m，2H)、6.63(tt，J＝ 8.9，2.3，1H)、6.41-6.17(m，2H)、3.65-3.52(m，2H)、2.40-2.16(m，2H)、1.77-1.63(m，1H)、1.41-1.27(m， 4H)、0.92(t，J＝6.8，3H)。 [0131] MS241(M++1)；237；223；222。 [0132] 实施例8：2-(3，5-二氟苯基)-5-丙基四氢吡喃11 [0133] [0134] 类似于戊烯醇2(实施例4)地将戊烯醇10(24.0g)转化为四氢吡喃11(无色的 |
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