苯甲酰胺衍生物 |
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| 申请号 | CN201380033232.0 | 申请日 | 2013-04-24 | 公开(公告)号 | CN104379560A | 公开(公告)日 | 2015-02-25 |
| 申请人 | 中外制药株式会社; | 发明人 | 村田毅; 新妻谕; 原聪亮; 河田发夫; 羽田树人; 岛田英辉; 田中浩; 中西义人; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及通式（I）所示的苯甲酰胺衍 生物 或其医药上可接受的盐。 | ||||||
| 权利要求 | 1.下述通式（I）所示的化合物或其医药上可接受的盐， |
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| 说明书全文 | 苯甲酰胺衍生物技术领域[0001] 本发明涉及苯甲酰胺衍生物或其盐或它们的溶剂合物。进一步详细来说，本发明涉及苯甲酰胺衍生物，提供含有该化合物的医药、医药组合物、DDR1抑制剂及包括前述化合物的包括癌症、癌症转移・浸润、纤维症或炎症的疾病的治疗用医药。另外，本发明涉及前述疾病的治疗方法，其特征在于，给予有效量的前述化合物或其盐或它们的溶剂合物；用于前述医药组合物的制造的苯甲酰胺衍生物的用途。 背景技术[0002] 盘状结构域受体1（Discoidin Domain Receptor1，DDR1）是受体型酪氨酸激酶之一，已知DDR1利用作为配体的胶原而活化，从而在细胞内传递信号，促进细胞的浸润-转移、生存（非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3）。各种癌症中，观察到DDR1的高表达和活性化，因此认为DDR1是与细胞外矩阵和癌症的恶性化相关的重要的因子。 [0003] 例如，在临床上，已知在非小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌等中DDR1高表达（非专利文献4、非专利文献5、非专利文献6、非专利文献7），报告由非小细胞肺癌和神经胶质瘤中高表达与预后不良的相关关系。此外，非小细胞肺癌和胆管癌中发现DDR1的磷酸化亢进，暗示其活性化强（非专利文献8、非专利文献9）。 [0004] 另一方面，通过使用了RNA干扰的研究，可知DDR1在肺癌细胞的骨转移中发挥重要的作用（非专利文献5）、在大肠癌、乳癌细胞的致肿瘤性、DNA损害剂存在下，有利于生存（非专利文献10）。因此，具有DDR1抑制作用的化合物对癌症治疗十分有用。 [0005] 另外，报道有：DDR1的配体即胶原大部分存在于纤维组织，通过DDR1的活性化而具有的功能与各种纤维症相关。例如，在肝硬化患者的肝脏中DDR1的表达亢进（非专利文献11）。对欠缺DDR1基因的小鼠，报道有：通过一侧尿管结扎所诱导的肾脏纤维化被抑制（非专利文献12），而且，博来霉素诱导的肺纤维症模型的纤维化减轻（非专利文献13）。由以上可知，DDR1抑制对于脏器纤维症的预防、和治疗十分有用。另外，DDR1使淋巴细胞的游走、巨噬细胞的游走及炎症功能亢进（非专利文献14、非专利文献15）。例如，对DDR1欠缺的小鼠，在动脉硬化模型中，巨噬细胞的聚集被抑制（非专利文献15）。报道有：淋巴细胞、巨噬细胞在风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性大肠炎、多发性硬化症等炎症疾病中也聚集和活性化。因此，DDR1抑制对以这些炎症为起因的病症的预防、和治疗也十分有用。 [0006] 另一方面，作为DDR1抑制物质，多激酶抑制剂中，存在具有DDR1的抑制作用作为其作用之一的化合物的例子。例如，作为bcr-abl、c-kit、CSF1R、PDGFRα等的抑制剂，报告有具有3-吡啶基嘧啶结构的Gleevec（专利文献1、非专利文献16、非专利文献17），作为bcr-abl、c-kit、PDGFRα、Lck、Lyn等的抑制剂，报告有具有3-吡啶基嘧啶结构的Tasigna（专利文献2、非专利文献16、非专利文献17）。另外，作为Src家族等的抑制剂，报告有具有2-甲基嘧啶结构的Sprycel（专利文献3、非专利文献16、非专利文献17），作为bcr-abl、PDGFRα、Lyn、ZAK等的抑制剂，报告有双嘧啶-2-基氨基结构的INNO-406（专利文献4、非专利文献18）、作为Src家族等的抑制剂，报告有具有噻吩并［3，2-b］吡啶结构的LCB03-0110（非专利文献19）等。 [0007] 但是,选择性地抑制DDR1的化合物尚不为所知。 [0008] 现有技术文献专利文献 专利文献1 : 欧州专利第564409号说明书 专利文献2 : 国际公开第2004/005281号 专利文献3 : 国际公开第2004/085388号 专利文献4 : 国际公开第2005/063709号 非专利文献 非专利文献1 : FASEB J、第13卷、第S77-S82页、1999年 非专利文献2 : Mol Cell、第1卷、第13-23页、1997年 非专利文献3 : Cancer Metastasis Rev、电子版、2012年2月26日 非专利文献4 : Oncol Rep、第24卷、第311-319页、2010年 非专利文献5 : Clin Cancer Res、第18卷、第969-980页、2012年 非专利文献6 : Oncogene、第25卷、第5994-6002页、2006年 非专利文献7 : Oncogene、第10卷、第569-575页、1995年 非专利文献8 : Cell、第131卷、第1190-1203页、2007年 非专利文献9 : PloS One、第6卷、e15640、2011年 非专利文献10 : J Biol Chem、第286卷、第17672-17681页、2011年 非专利文献11 : Am J Pathol、第178卷、第1134-44页、2011年 非专利文献12 : Am J Pathol.第179卷、第83-91页、2011年 非专利文献13 : Am J Respir Crit Care Med、第174卷、第420-427页、2006 年 非专利文献14 : FASEB J、第15卷、第2724-2726页、2001年 非专利文献15 : Circ Res、第102卷、第1202-1211页、2008年 非专利文献16 : Blood、第110卷、第4055-4063页、2007年 非专利文献17 : European Journal of Pharmacology 第599卷、第44-53页、 2008年 非专利文献18 : Leukemia、第22卷、第44-50页、2010年 非 专 利 文 献 19 : THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 第340卷、第510-519页、2012年。 发明内容[0009] 发明要解决的问题本发明目的在于提供能选择性抑制盘状结构域受体1（Discoidin Domain Receptor1，DDR1）的低分子化合物，并提供对伴随DDR1的异常的疾病，例如对癌症、癌症转移・浸润、纤维症、炎症有效的医药。 [0010] 解决问题的方法本发明具体含有以下内容。 [0011] （1）下述通式（I）所示的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，式中， Q表示CH2或NH； A环表示下述式（1）或（2）， 1 1 A 表示N、或CR ； 1 R 表示卤素原子、氰基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，该C1-3烷基、和C1-3烷氧基可以被1~5个卤素原子取代； 2 3 1 A 和/或A 为N时，R 可以为氢原子； 2 2 A 表示N、或CR ； 2 R 表示氢原子、卤素原子、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，该C1-3烷基、和C1-3烷氧基可以被1~5个卤素原子取代； 3 3 A 表示N、或CR ； 3 R 表示氢原子、卤素原子、C1-3烷基、或C1-3烷氧基，该C1-3烷基、和C1-3烷氧基可以被1~5个卤素原子取代； 4 R 表示C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C3-8环烷基磺酰基、C3-8环烷基硫烷基、C3-8环烷基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基硫烷基、或C6-10芳基亚磺酰基； B环表示下述式（3）至（9）， 1 B 表示N、或CH； 2 5 B 表示N、或CR ； 5 R 表示卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、氰基、硝基、C3-8环烷基、4～10元芳香族环、4～10元芳香族杂环、3～12元杂环或C1-6烷基硫烷基，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、或C1-6烷基硫烷基可以被1~5个卤素原子取代； 3 6 6 6 B 表示N、或CR，B 表示O、S或NR ； 6 R 表示可以被氢原子、羟基取代的C1-3烷基、卤素原子、氨基、OCOCH3基或下述式（i）所示的基团， 式（i）中， X表示-（CH2）n-、-NH-、或-O-， Y表示C3-8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环、4～10元芳香族杂环、或-（NH （CH2）q）r-，该C3-8环烷基、4～10元芳香族环、3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可以被1～5个C1-6烷基取代， Z表示氢原子、C1-6烷基、氧化二甲基氨 基（dimethylamine oxide）、-（CH2） mNRaRb、-NRiCOCH2Rc、-（CH2）mNRiCORc、-（CH2）mORd、-（CH2）mCORe、-（CH2）mNRjSO2Rk、-（CH2）mSO2Rk、-（CH2）mCONRlRm、C3-8环烷基、4～10元芳香族杂环、或3～12元杂环，该4～10元芳香族杂环、和3～12元杂环可以被1～5个C1-6烷基取代， n表示0、1、2、或3， m表示0、1、2、或3， q表示0、1、2、或3， r表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3～12元杂环、或-SO2CH3，该C1-6烷基、C3-8环烷基、3～12元杂环、和C2-6炔基可以被1～5个卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CONH2、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氰基、OCH2Ph、和/或3～ 12元杂环取代， Rc表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、氰基、3～12元杂环、4～10元芳香族杂环、或氨基，该C1-6烷基可以各自独立地被1～3个羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、和/或二C1-6烷基氨基取代， Rd表示氢原子或C1-6烷基，该C1-6烷基可以被1～3个羟基、和/或氨基取代， Re表示C1-6烷基、羟基、3～12元杂环、或4～10元芳香族杂环，该C1-6烷基可以被1～ 3个羟基、和/或氨基取代， Ri表示氢原子、或C1-6烷基，该C1-6烷基可以被1～5个卤素原子取代， Rj表示氢原子、或C1-6烷基，该C1-6烷基可以被1~5个卤素原子取代， Rk表示氢原子、C1-6烷基、氨基、单C1-6烷基氨基、或二C1-6烷基氨基，该C1-6烷基可以被 1～3个羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、和/或二C1-6烷基氨基取代， Rl、Rm相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、或3～12元杂环，该C1-6烷基可以各自独立地被1～3个氨基、单C1-6烷基氨基、和/或二C1-6烷基氨基取代； 4 7 B 表示N、或CR， 7 R 表示氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-8环烷基、或下述式（ii）所示的基团，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-8环烷基可以被1~5个卤素原子取代， 2 X 表示-（CH2）p-，p表示0、1、2、或3， 2 Y 表示4～10元芳香族环、3～12元杂环、或4～10元芳香族杂环，该4～10元芳 香族环、3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可以被1～5个C1-6烷基取代， 2 Z 表示氢原子、C1-6烷基、羟基、-NRfRg、3～12元杂环、或4～10元芳香族杂环，该C1-6烷基可以被1~5个卤素原子取代，该3～12元杂环和4～10元芳香族杂环可以被1～5 个C1-6烷基取代， Rf、Rg相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、-COCH3、-SO2CH3； 5 8 B 表示N、或CR， 8 R 表示氢原子、C1-6烷基、或卤素原子，该C1-6烷基可以被1～5个卤素原子取代。 [0012] （2）根据（1）所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，其由下述通式（II）表示，1 2 3 4 5 6 4 8 式中，Q、R、R、R、R、R、R、B、R 的定义分别与权利要求1的定义相同。 [0013] （3）根据（1）或（2）所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，其中，Q为CH2。 [0014] （4）根据（1）～（3）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，2 其中，R 表示氢原子、或C1-3烷基，该C1-3烷基可以被1～5个卤素原子取代。 [0015] （5）根据（1）～（4）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，3 其中，R 表示氢原子、氯原子、C1-3烷基，该C1-3烷基可以被1～5个卤素原子取代。 [0016] （6）根据（1）～（5）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，5 其中R 表示卤素原子、C1-3烷基、C2-3烯基、或C1-3烷氧基，该C1-3烷基、C2-3烯基、或C1-3烷氧基可以被1～5个卤素原子取代。 [0017] （7）根据（1）-（6）中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R6表示氢原子、或下述式（i）所示的基团，X表示CH2， Y表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、3，3-二甲基哌嗪、3，6-二氮杂双环［3.1.1］庚烷、氮杂螺［2.4］庚烷、2-氧代ー1，3二氮杂环己烷、1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷、2-氧代哌啶、氮杂环丁烷、5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷、1，8-二氮杂螺［5.5］十一烷、咪唑或苯，Z表示氢原子、-（CH2）mNRaRb、-NHCOCH2Rc、-（CH2）mNHCORc、-（CH2）mORd、-（CH2）mCORe、-（CH2）mCONRlRm哌嗪、吡咯烷、哌啶、或四氢吡喃， m表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、或-SO2CH3，该C1-6烷基、C3-6环烷基可以被1～5个卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、氨基、-CONH2、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氰基取代， Rc表示C1-4烷基、C1-4烷氧基、4～6元杂环、4～6元芳香族杂环、或氨基，该C1-4烷基各自独立地被1～2个氨基、单C1-2烷基氨基、和/或二C1-2烷基氨基取代， Rd表示氢原子、或C1-2烷基，该C1-2烷基可以被氨基或羟基取代， Re表示C1-2烷基或4～6元杂环，该C1-2烷基可以被氨基或羟基取代， Rl、Rm相同或不同，表示氢原子、C1-3烷基、或4～6元杂环，该C1-3烷基各自独立地被 1～3个氨基、单C1-3烷基氨基、和/或二C1-3烷基氨基取代。 [0018] 8．根据（1）-（7）中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，B4表示7 7 CR， R 表示氯原子、溴原子、氢原子、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6环烷基、或下述式（ii）所示的基团，该C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6环烷基可以被1～3个卤素原子取代， 2 X 表示-（CH2）p-，p表示0、或1， 2 Y 表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、或3，3-二甲基 哌嗪， 2 Z 表示氢原子、C1-3烷基、-NRfRg、吡咯烷、吗啉、或四氢吡喃，该C1-3烷基可以被1～3个卤素原子取代， Rf、Rg相同或不同，表示氢原子、C1-3烷基、-COCH3、-SO2CH3。 [0019] （9）根据（1）～（8）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物，8 其中，R 表示氢原子。 [0020] （10） 医药，其含有（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物作为有效成分。 [0021] （11）（10）所述的医药，其用于预防或治疗癌症、和/或癌症的浸润・转移。 [0022] （12）（10）所述的医药，其用于预防或治疗纤维症、和/或炎症。 [0023] （13）疾病的治疗方法，其包括对需要治疗癌症、和/或癌症的浸润・转移的患者，给予医药上有效量的含有（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物的组合物。 [0024] （14）疾病的治疗方法，其包括对需要治疗纤维症、和/或炎症的患者，给予医药上有效量的含有（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物的组合物。 [0025] （15）用于制造癌症、和/或癌症的浸润・转移的治疗剂的（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物的用途。 [0026] （16）用于制造纤维症、和/或炎症的治疗剂的（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物的用途。 [0027] （17）用于癌症、和/或癌症的浸润・转移的治疗的（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物。 [0028] （18）用于纤维症、和/或炎症的治疗的（1）～（9）中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物。 [0029] 发明效果本发明化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物具有盘转结构域受体1（DDR1）的选择性抑制效果。本申请的化合物能对伴随DDR1的异常的疾病，例如癌症、癌症转移・浸润、纤维症、炎症显示出药效，能对目前为止的治疗剂没有充分的效果的疾病进行预防和/或治疗。 附图说明 [0030] [图1] 显示化合物B-2所带来的抗肿瘤效果的图。 [0031] [图2] 显示化合物B-2所带来的肿瘤内的DDR1磷酸化抑制效果的图。 具体实施方式[0032] 本发明涉及苯甲酰胺衍生物及其利用。本发明人等首次合成前述式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，发现该化合物或其盐具有DDR1抑制作用。 [0033] 本说明书中的“烷基”是从脂肪族烃上除去任意一个氢原子而衍生的1价基团，骨架中不含有杂原子或不饱和碳-碳键，具有含有氢和碳原子的烃基（ヒドロカルビル，hydrocarbyl）或烃基结构的部分集合。该烷基包括直链状和支链状的结构。作为烷基，优选列举碳原子数1～6（C1-6，以下“Cp-q”指碳原子数为p～q个。）的烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等。 [0034] 作为烷基，具体而言，例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，3-二甲基丙基、3，3-二甲基丁基、己基等。 [0035] 本说明书中的“烯基”是至少具有一个双键（2个相邻的SP2碳原子）的1价烃基，包括直链状或支链状。根据双键和取代部分（存在时）的配置，双键的几何学形态可以为相反（E）或相同（Z）、或者顺或反配置。作为烯基，优选列举C2-6烯基等。 [0036] 作为烯基，具体而言，可列举例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基（包括顺、反）、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。 [0037] 本说明书中的“炔基”是至少具有1个三键（2个相邻的SP碳原子）的1价烃基，包括直链状或支链状。优选列举C2-6炔基。 [0038] 作为炔基，具体而言，可列举例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。 [0039] 烯基或炔基中，可以分别具有1个或2个以上的双键或三键。 [0040] 本说明书中的“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状的1价脂肪族烃基，包括单环、双环、螺环。作为环烷基，优选列举C3-7环烷基等。作为环烷基，具体而言，例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。 [0041] 本说明书中的“芳基”是指1价的芳香族烃环，优选列举C6-10芳基等。作为芳基，具体而言，可列举例如苯基、萘基（例如1-萘基、2-萘基）等。 [0042] 本说明书中的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 [0043] 本说明书中的“烷氧基”是指前述定义的“烷基”键合了的氧基，优选列举C1-6烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基等。作为烷氧基，具体而言，可列举例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。 [0044] 本说明书中的“芳香族环”是指芳香族性的1价或2价的烃环。芳香族环可以为单环也可以为稠和环。构成环的原子数优选4～10（4～10元芳香族环）。 [0045] 作为芳香族环，具体而言，可列举例如苯、萘等。 [0046] 本说明书中的“杂环”是指在构成环的原子中优选含有1～5个的杂原子的非芳香族的1价或2价的杂环。杂环可以在环中具有双键、和/或三键，环中的碳原子可以氧化而形成羰基，可以为单环、稠环、螺环。构成环的原子数优选3～12（3～12元杂环）、进一步优选4～7（4～7元杂环）。 [0047] 作为杂环，具体而言，例如，可列举哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、氧杂环丁烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡啶、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、氮杂环丁烷、噁唑烷酮、苯并二噁烷、苯并噁唑啉、二氧戊环、3，6-二氮杂二环［3.1.1］庚烷、氮杂螺［2.4］庚烷、2-氧代ー1，3二氮杂环己烷、1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷、2-氧代哌啶、氮杂环丁烷、5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷、或1，8-二氮杂螺［5.5］十一烷等。 [0048] 本说明书中的“芳香族杂环”是指构成环的原子中优选含有1～5个杂原子的芳香族性的1价或2价的杂环。芳香族杂环可以部分饱和，也可以为单环、稠环（例如，单环芳香族杂环为与苯环或单环芳香族杂环稠合的2环式芳香族杂环）、或螺环。构成环的原子数优选4～10（4～10元芳香族杂环）。 [0049] 作为芳香族杂环，具体而言，例如，可列举呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚嗪（インドリジン）、咪唑并吡啶等。 [0050] 本说明书中的“杂原子”指氮原子（N）、氧原子（O）或硫原子（S）。 [0051] 本说明书中的“单烷基氨基”指1个前述定义的“烷基”键合了的氨基。作为单烷基氨基，优选列举单C1-6烷基氨基等。 [0052] 本说明书中的“二烷基氨基”指2个前述定义的“烷基”键合了的氨基，该烷基可以相同也可以不同。作为二烷基氨基，优选列举二C1-6烷基氨基等。 [0053] 本说明书中的“烷基磺酰基”是指前述定义的“烷基”键合了的磺酰基（即，烷基-SO2-）。作为烷基磺酰基，优选列举C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰基等，具体而言，包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基等。 [0054] 本说明书中的“烷基硫烷基”是指前述定义的“烷基”键合了的硫烷基（即，烷基-S-）。作为烷基硫烷基，优选列举C1-6烷基硫烷基、C1-3烷基硫烷基等，具体而言，包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基、异丙基硫烷基等。 [0055] 本说明书中的“烷基亚磺酰基”是指前述定义的“烷基”键合了的亚磺酰基（即，烷基-SO-）。作为烷基亚磺酰基，优选列举C1-6烷基亚磺酰基、C1-3烷基亚磺酰基等，具体而言，包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等。 [0056] 本说明书中的“芳基磺酰基”是指前述定义的“芳基”键合了的磺酰基（即，芳基-SO2-）。作为芳基磺酰基，优选列举C6-10芳基磺酰基，具体而言，包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等。 [0057] 本说明书中的“芳基硫烷基”是指前述定义的“芳基”键合了的硫烷基（即，芳基-S-）。作为芳基硫烷基，优选列举C6-10芳基硫烷基，具体而言，包括苯基硫烷基、1-萘基硫烷基、2-萘基硫烷基等。 [0058] 本说明书中的“芳基亚磺酰基”是指前述定义的“芳基”键合了的亚磺酰基（即，芳基-SO-）。作为芳基亚磺酰基，优选列举C6-10芳基亚磺酰基，具体而言，包括苯基亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基等。 [0059] 本说明书中的“环烷基磺酰基”是指前述定义的“环烷基”键合了的磺酰基（即，环烷基-SO2-）。作为环烷基磺酰基，优选列举C3-8环烷基磺酰基，具体而言，包括环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基等。 [0060] 本说明书中的“环烷基硫烷基”是指前述定义的“环烷基”键合了的硫烷基（即，环烷基-S-）。作为环烷基硫烷基，优选列举C3-8环烷基硫烷基，具体而言，包括环戊基硫烷基、环己基硫烷基、环庚基硫烷基等。 [0061] 本说明书中的“环烷基亚磺酰基”是指前述定义的“环烷基”键合了的亚磺酰基（即，环烷基-SO-）。作为环烷基亚磺酰基，优选列举C3-8环烷基亚磺酰基，具体而言，包括环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基、环庚基亚磺酰基等。 [0063] 作为无机酸盐的优选实例，可列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，作为有机酸盐的优选实例，可列举例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。 [0065] 作为酸性氨基酸盐的优选实例，可列举例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，作为碱性氨基酸盐的优选实例，可列举例如精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。 [0067] 另外，本发明的化合物有时吸收其他种类的溶剂而形成溶剂合物，这样的溶剂合物也属于本发明的盐。 [0068] 本发明的化合物的结构上产生的所有异构体（几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等）和异构体混合物也包括于本发明。 [0069] 本发明的化合物中存在结晶多形，其所有的多形体包括于本发明。 [0070] 本发明的化合物中包括其前药。前药是指：具有化学性或代谢性分解而得的基团，给予生体后，恢复为原来的化合物而显示本来的药效的本发明化合物的衍生物，包括非共价键的复合体及盐。 [0071] 本发明的化合物中，包含其分子内1个以上的原子被同位体取代的化合物。本发明中，同位体是指原子序号（质子数）相同、质量数（质子和中子数之和）不同的原子。作为本发明化合物中所含的同位体的作为取代对象的原子的例子，有氢原子、碳原子、氮原子、氧2 3 13 14 15 17 18 31 原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，这些同位体中，包含 H、H、C、C、N、O、O、P、 32 35 18 36 3 14 P、S、F、Cl等。特别地，H、C这样的、产生放射能并衰减（崩壊）的放射性同位体在医药品或化合物的体内组织分布试验等时是有用的。稳定同位体不引起衰减崩壊、存在量几乎不变，也没有放射能，因此能安全地使用。本发明的化合物的同位体取代体通过将合成所用的试剂置换为含有对应的同位体的试剂药剂，从而能按常规方法进行变换。 [0072] 作为本发明的前述式（I）所示的化合物，优选如下所示。 [0073] 前述Q优选CH2。 [0074] 前述A1优选CR1。 [0075] 前述R1优选氯原子、溴原子、氟原子、甲基或氰基，进一步优选氯原子。 [0076] 前述A2优选CR2。 [0077] 前述R2优选氢原子。 [0078] 前述A3优选CR3。 [0079] 前述R3优选氢原子、甲基或氯原子。 [0080] 前述R4优选C2-4烷基磺酰基、C2-4烷基硫烷基、或C2-4烷基亚磺酰基，进一步优选C2-4烷基磺酰基，更优选乙基磺酰基。 [0081] 前述B1优选CH。 [0082] 前述B2优选CR5。 [0083] 前述R5优选表示卤素原子、C1-3烷基、C2-3烯基或C1-3烷氧基，该C1-3烷基、C1-3烷氧5 基可以被1～5个卤素原子取代。前述R 进一步优选表示卤素原子、C1-3烷基、C2烯基或C1 5 烷氧基，该C1-3烷基、C1烷氧基可以被1～3个卤素原子取代。前述R 特别优选三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、乙烯基、氯原子、或溴原子。 [0084] 前述B3优选CR6。 [0085] 前述B6优选O、或NR6。 [0086] 前述R6优选表示氢原子、或下述式（i）所示的基团。 [0087] 前述X优选-（CH2）n-，n表示1或2，进一步优选n为1。 [0088] 前述Y优选表示4～6元杂环，进一步优选哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、3，3-二甲基哌嗪、3，6-二氮杂二环［3.1.1］庚烷、氮杂螺［2.4］庚烷、2-氧代-1，3二氮杂环己烷、1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷、2-氧代哌啶、氮杂环丁烷、5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷、1， 8-二氮杂螺［5.5］十一烷、咪唑或苯，更优选哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、或3，3-二甲基哌嗪。 [0089] 前述Z优选氢原子、C1-3烷基、-（CH2）m-NRaRb、-NHCOCH2Rc、-（CH2）mNHCORc、-（CH2）mORd、-（CH2）mCONRlRm、-（CH2）mORd、-（CH2）mCORe、或5～6元杂环，m表示0或1。进一步优选表示氢原子、-（CH2）m-NRaRb、-NHCOCH2Rc、-（CH2）mNHCORc、-CORe、哌嗪、吡咯烷、哌啶、或四氢吡喃。 [0090] 前述Ra、Rb优选相同或不同、表示氢原子、C1-3烷基、C4-6环烷基、或-SO2CH3，该C1-3烷基、C4-6环烷基可以被1～3个卤素原子、羟基、氨基、-CONH2、甲基氨基、二甲基氨基、氰基取代，进一步优选相同或不同、表示氢原子、甲基、乙基、异丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基或-SO2CH3。 [0091] 前述Rc优选表示C1-4烷基、C1-2烷氧基、4～6元杂环、4～6元芳香族杂环或氨基，该C1-4烷基可以各自独立地被1～2个氨基、单C1-2烷基氨基、和/或二C1-2烷基氨基取代，进一步优选表示C1-2烷基、甲氧基或氨基，该C1-2烷基可以各自独立地被1～2个氨基、单C1-2烷基氨基、和/或二C1-2烷基氨基取代。 [0092] Rd优选氢原子或C1-2烷基，该C1-2烷基可以各自独立地被1～2个氨基或羟基取代，进一步优选氢原子、甲基、2-氨基乙基、或2-羟基乙基。 [0093] 前述Re优选表示C1-2烷基或4～6元杂环，该C1-2烷基可以被1～3个氨基取代，进一步优选表示C1-2烷基，该C1-2烷基可以被1～2个氨基取代。 [0094] 前述B4优选CR7。 [0095] 前述R7优选氢原子、卤素原子、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基、C3-6环烷基2 2 2 或-X-Y-Z 表示的基团，进一步优选氢原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、乙烯基、环 2 2 2 丙基或-X-Y-Z 表示的基团。 [0096] 前述X2优选-（CH2）p-，p表示0或1。 [0097] 前述Y2优选表示5～6元杂环，该5～6元杂环可以被1～5个C1-6烷基取代。进一步优选表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、3，3-二甲基哌嗪。 [0098] 前述Z2优选表示氢原子、C1-3烷基、-NRfRg、5～6元杂环，该C1-3烷基可以被1～5个卤素原子取代。进一步优选表示氢原子、C1-3烷基、-NRfRg、吡咯烷、吗啉、或四氢吡喃，该C1-3烷基可以被1～3个卤素原子取代。 [0099] 前述Rf、Rg优选表示氢原子、C1-3烷基、-COCH3、-SO2CH3。 [0100] 前述B5优选CR8。 [0101] 前述R8优选氢原子、氟原子，进一步优选氢原子。 [0102] 这样的本发明的式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐作为具有盘状结构域受体1（DDR1）选择性的抑制作用的化合物是有用的，癌症的预防和/或治疗、癌症的浸润・转移的预防和/或治疗、纤维症、炎症的预防和/或治疗是有用的。 [0103] 作为前述癌症，例如可列举白血病（急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病等）、恶性淋巴瘤（霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等）、脑肿瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、骨髓异常增生综合征、头颈部癌、食道癌、胃癌、大肠癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰脏癌、肝癌、胆囊癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肾盂输尿管癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、前列腺癌，优选列举非小细胞肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、胆管癌、大肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。 [0104] 作为前述纤维症、炎症，例如可列举肝纤维症、肾纤维症、肺纤维症、硬皮症/全身性硬化症、骨髓纤维症、心内膜心筋纤维症、肝炎（非酒精性脂肪肝炎、酒精性肝炎、药源性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变）、糖尿病性肾症、膜增生性系肾小球炎、巢状肾小球硬化症、IgA肾病、膜性肾病、L链沉积病、狼疮肾炎、冷球蛋白血症性肾炎、HIV相关肾炎、紫癜性肾炎、膜性增生性肾炎、管内增生性肾炎、系膜增生性肾炎、新月体形成性肾炎、间质性肾炎、高血压性肾硬化症、抗GBM肾炎(Goodpasture syndrome)、HCV、HBV相关肾症、ANCA肾炎、Alport综合征、慢性胰腺炎、风湿性关节炎、动脉粥样硬化症、克罗恩病、溃疡性大肠炎、多发性硬化症等。 [0105] 本发明的化合物或其盐通过惯用的方法可以制剂化为片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、口含片剂（troches）、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等。可以使用制剂化中通常使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂、和根据必要可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调整剂、防腐剂、抗氧化剂等，可配合一般作为医药品制剂的原料使用的成分按照常规方法进行制剂化。 [0106] 例如，制造口服制剂时，在加入本发明的化合物或其药理学上可接受的盐和赋形剂、进一步根据需要加入结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，按照常规方法制成散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。 [0107] 作为这些成分，例如可列举大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸异丙基酯等酯油；鲸蜡硬脂基醇、山萮醇等高级醇；有机硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；硅酸酐、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯化水等。 [0109] 作为结合剂，可列举例如聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇・聚氧乙烯・嵌段聚合物、葡甲胺等。 [0110] 作为崩解剂，可列举例如淀粉、寒天、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、枸橼酸钙、右旋糖酐、果胶、羧基甲基纤维素・钙等。 [0111] 作为润滑剂，可列举例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。 [0112] 作为着色剂，是允许在医药品中添加的着色剂，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。 [0113] 这些片剂・颗粒剂中当然可以进行糖衣包衣，根据需要进行更适合的包衣。另外，制造糖浆剂、注射用制剂等液体制剂时，可向本发明的化合物或其药理学上可接受的盐中加入pH调节剂、溶解剂、等张化剂等、和根据需要的溶解辅助剂、稳定化剂等，按照常规方法进行制剂化。 [0114] 制造外用剂时的方法没有限定，可按照常规方法进行制造。即作为制剂化时使用的基剂原料，可使用医药品、医药部外品、化妆品等中通常使用的各种原料。作为使用的基剂原料，具体而言，可列举例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、纯化水等原料，进而根据需要，可以添加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防菌剂、着色料、香料等，但本发明的外用剂的基剂原料不限定于这些。 [0115] 另外，根据需要也可以配合具有分化诱导作用的成分、血流促进剂、杀菌剂、消炎剂、细胞赋活剂、维生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。应予说明，上述基剂原料的添加量是成为通常外用剂的制造时所设定的浓度的量。 [0116] 给予本发明的化合物或其盐或它们的溶剂合物时，其形态没有特别限定，可以按照通常使用的方法口服给药，也可以非口服给药。可以以例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、口含片剂（troches）、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼用软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等制剂的形式进行制剂化，进行给药。 [0117] 本发明的医药的给药量可以根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式・盐的种类、疾病的具体的种类等进行适当选择。 [0118] 给药量根据患者的种类、疾病的种类、症状的程度、患者的年龄、性别差异、对药剂的感受性差异等而显著不同，通常成人每天约为0.03-1000mg、优选0.1-500mg、进一步优选0.1-100mg，1天分为1-数次给药。注射剂时，通常约为1μg/kg-3000μg/kg，优选约3μg/kg-1000μg/kg。 [0119] 本发明的化合物的制造中，原料化合物・各种试剂可以形成盐、水合物或溶剂合物，根据所有的起始原料、使用的溶剂等而不同，而且只要不阻碍反应，就没有特别限定。 [0120] 对于使用的溶剂，也根据起始原料、试剂等而不同，而且只要不阻碍反应地使起始物质一定程度地溶解，就没有特别限定。 [0121] 各种异构体（例如几何异构体、基于不对称碳原子的光学异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等）可通过使用一般的分离手段、例如重结晶、非对映体盐法、酶解法、各种色谱（例如薄层色谱、柱色谱、高効液体色谱、气相色谱等）进行纯化并分离。 [0122] 本发明的化合物以游离体形式获得时，可以根据常规方法转变为该化合物可以形成的盐或它们的溶剂合物的状态。另外，本发明的化合物以该化合物的盐或溶剂合物的形式获得时，可以按照常规方法转变为该化合物的游离体。 [0123] 本发明的化合物的分离・纯化可以适用提取、浓缩、馏去、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱等通常的化学操作来进行。 [0124] 本说明书中引用的所有现有技术文献作为参照组合入本说明书。 [0125] 以下示出本发明的化合物的一般制造方法和实施例。 [0126] 本发明的化合物可以通过各种方法进行合成，其中一部分在以下的方案中进行说明。方案作为例子显示，本发明不仅限于说明显示了的化学反应和条件。以下的方案中，为了清楚除，去了一部分取代基，但它们并不是要限制方案的公开。本发明的代表的化合物可以试用适当的中间体、公知的化合物、和试剂来合成。 [0127] 以下一般的制造方法和实施例中使用的省略号、对应于化学式的试剂、溶剂的名称记载如下。AcOH 乙酸 AD mix Asymmetric Dihydroxylation Mix（不对称二羟基化混合物） AIBN 偶氮二异丁腈 BINAP 2，2'-双（二苯基膦基）-1，1'-联萘 Boc 叔丁氧基羰基 Boc2O 二碳酸二叔丁基酯 BOP 苯并三唑-1-基氧基-三（二甲基氨基）鏻盐或其衍生物 BPO 过氧化苯甲酰 9-BBN 9-硼二环［3.3.1］壬烷 CPME 环戊基甲基醚 DBU 1，8-二氮杂二环［5.4.0］-7-十一碳烯 DCE 1，2-二氯乙烷 DCC N，N'-二环己基碳二亚胺 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIPEA N，N-二异丙基乙基胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMA 二甲基乙酰胺 DMAP N，N-二甲基-4-氨基吡啶 DMSO 二甲基亚砜 DMT-MM 4-（4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物 DPPA 叠氮磷酸二苯酯 dppf 1，1'-双（二苯基膦基）二茂铁 EtOH 乙醇 2-PrOH 2-丙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 HBTU O-（苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲鎓 六氟磷酸盐 HOBT 1-羟基苯并三唑 LDA 二异丙基氨基锂 LiHMDS 双（三甲基甲硅烷基）氨基锂（＝六甲基二硅基氨基锂） m-CPBA 间氯过氧苯甲酸 NMP N-甲基吡咯烷酮 NBS N-溴代琥珀酰亚胺 NCS N-氯代琥珀酰亚胺 NIS N-碘代琥珀酰亚胺 nBupAd2 二（1-金刚烷基）-正丁基膦 MeOH 甲醇 S-Phos 2-二环己基膦基-2'，6'-二甲氧基联苯 TBME 叔丁基甲基醚 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 WSCDI 1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐 X-Phos 2'，4'，6'-三异丙基-2-（二环己基膦基）联苯。 [0128] 制造方法I4 6 构建式（II）中Q为CH2、R 为硫烷基或磺酰基、R 为H或卤素时的骨架的方法之一。 [0129] 工序I-1卤代苯甲腈衍生物I-a的基于生成碳-硫键的硫烷基化工序。该工序能通过使卤代苯 甲腈衍生物I-a在碱的存在下、与对应于PR4的烷基硫醇或芳基硫醇试剂反应而实施。作为硫醇试剂，可列举甲硫醇、乙硫醇、正丙基硫醇、异丙基硫醇等非环状烷基硫醇、环戊基硫醇等环状烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等无机碱、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等有机碱。优选碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可列举DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选DMF。另外，如国际公开公报WO2009/131245中记载的方法，也能通过使卤代苯甲腈衍生物I-a与对应于PR4的金属烷基/芳基硫醇在DMF等极性溶剂中、在加热下反应来实施。 另外作为其他方法，如国际公开公报WO2006/038741中记载的方法，也能通过使卤代苯腈衍生物I-a在Pd催化剂、Pd催化剂配体、碱的存在下、在1，4-二噁烷等极性溶剂中，与对应于PR4的非环状烷基硫醇进行了加热反应来实施。此时，作为Pd催化剂，优选Pd2（dba） 3，作为Pd催化剂配体，优选Xantphos，作为碱，优选N，N-二异丁基乙基胺，作为溶剂，优选 1，4-二噁烷。 [0130] 工序I-2硫烷基苯甲腈衍生物I-b的还原工序。该工序能通过使硫烷基苯甲腈衍生物I-b与 还原剂反应，由此使腈基还原来实施。作为还原剂，可列举氢化锂铝、氢化二异丁基铝、Selectride（セレクトリド）、超氢化物（Super-Hydride、スーパーヒドリド）、硼氢化钠-氯化镍等金属还原剂、硼烷-THF络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物等硼还原剂等。优选氢化锂铝、硼烷-THF络合物。作为溶剂，可列举THF、二甲基醚、二甲氧基乙烷等。优选THF。 [0131] 工序I-3醛衍生物I-d的基于生成碳-硫键的硫烷基化工序。该工序能通过使醛衍生物I-d 与对应于PR4的金属烷基/芳基硫醇在加热下反应来实施，例如，可参考国际公开公报 WO2009/131245中记载的方法。作为金属烷基/芳基硫醇，可列举乙硫醇钠、甲硫醇钠、乙硫醇钾等。作为溶剂，可列举DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选DMF。加热优选50℃～90℃。另外，如工序I-1所列举的记载的方法，也能通过使醛衍生物 4 I-d与对应于PR 的烷基或芳基硫醇试剂反应来实施。另外作为其他方法，如国际公开公报WO2006/038741中记载的方法，也能通过使醛体I-d在Pd催化剂、Pd催化剂配体、碱的存在 4 下、在1，4-二噁烷等极性溶剂中、与对应于PR 的非环状烷基硫醇进行加热反应来实施。 [0132] 工序I-4硫烷基苯甲醛衍生物I-e的肟化工序。该工序能通过在碱存在下使醛体I-e与O-甲基 羟基胺盐酸盐反应来实施。作为碱，可列举吡啶、三乙基胺、N，N-二异丁基乙基胺、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等，优选吡啶。作为反应所用的溶剂，可列举二氯甲烷、THF、乙腈、CPME等。使用吡啶作为碱时，也可以不使用溶剂。 [0133] 工序I-5O-甲基肟衍生物I-f还原工序。该工序能通过使O-甲基肟衍生物I-f在加热下与硼 试剂反应，然后进行酸处理来实施。作为硼试剂，可列举硼烷-THF络合物、硼烷-二甲基硫醚络合物、叔己基硼烷（thexylborane）、9-BBN等硼还原剂等，优选硼烷-THF络合物。作为酸，可列举盐酸溶液等，优选盐酸水溶液。作为溶剂，可列举非质子性溶剂，优选THF。加热可以在50℃至90℃间进行。 [0134] 工序I-6硫烷基苄基胺衍生物I-c转变为亚砜衍生物的工序。该工序能通过以下实施：使 游离的伯胺用Boc基等保护后，用mCPBA、tBuOOH、H2O2、过硫酸氢钾、高锰酸钾等过氧酸进行氧化并转变为亚砜，进行盐酸处理，从而进行Boc基的脱保护，可参照国际公开公报WO2009/131245中记载的方法。作为保护基，优选Boc基，作为氧化剂，优选mCPBA。得到的磺酰基苄基胺衍生物I-g也能以盐酸盐的形式分离。 [0135] 工序I-7磺酰氯衍生物I-h的烷基化工序。该工序能通过以下实施：使磺酰氯衍生物I-h在加 热下、使用还原剂在体系中转变为亚磺酸盐，然后，用烷基化剂处理，从而进行烷基化。例如，能用Bioorg.Med.Chem.13（2005）397-416的方法来实施。作为转变为亚磺酸盐的还原剂，优选亚硫酸钠，作为烷基化剂，可列举卤化烷、2-卤代羧酸等，优选碘乙烷等碘化烷。 [0136] 工序I-8磺酰基甲苯衍生物I-i的溴化工序（Wohl-Ziegler反应）。该工序能通过使磺酰基甲 苯衍生物I-i在加热下、在催化剂量的自由基引发剂存在下、与溴化剂反应来实施。作为溴化剂，可列举NBS、N-溴代酰亚胺等，优选NBS。作为自由基引发剂，可列举过氧化苯甲酰、AIBN等，优选过氧化苯甲酰。作为溶剂，可列举四氯化碳、苯、环己烷、乙腈等，优选四氯化碳。加热温度优选80℃以上。 [0137] 工序I-9苄基溴衍生物I-j的氨基化工序。该工序能通过使苄基溴衍生物I-j与氨基化剂反应 来实施。作为氨基化剂，可列举氨水、液体氨、氨气等，优选氨水，作为溶剂，可列举质子性醇溶剂、水、THF、和它们的混合溶剂等，优选乙醇。 [0138] 工序I-10卤代苯衍生物I-k的基于生成碳-硫键的硫烷基化工序。该工序能通过使卤代苯衍生 4 物I-k与对应于PR 的金属烷基/芳基硫醇在加热下反应来实施，例如可以参考国际公开公报WO2009/131245中记载的方法。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-3相同。 [0139] 工序I-11硫烷基甲苯衍生物I-l转变为亚砜的氧化工序。该工序通过使硫烷基甲苯衍生物I-l 与氧化剂反应来实施。作为氧化剂，可列举mCPBA、tBuOOH、H2O2、过硫酸氢钾、高锰酸钾等过氧酸，优选2当量以上的mCPBA，作为溶剂，可列举非质子性溶剂，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。 [0140] 工序I-12磺酰基甲苯衍生物I-m的溴化工序（Wohl-Ziegler反应）。该工序能通过使磺酰基甲 苯衍生物I-m在加热下、在催化剂量的自由基引发剂存在下、与溴化剂反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-8相同。 [0141] 工序I-13苄基溴衍生物I-n的氨基化工序。该工序能通过使苄基溴衍生物I-n与氨基化剂反应 来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-9相同。 [0142] 工序I-14硫烷基苄基胺衍生物I-c的酰胺化工序。该工序能通过使硫烷基苄基胺衍生物I-c在 缩合剂和碱存在下、与对应的羧酸反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。作为缩合剂，可列举WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT-MM等，优选WSCDI、HBTU、HATU，作为碱，可列举叔胺等，优选N，N-二异丁基乙基胺。上述条件中，作为缩合辅助剂，可列举HOBT、HOOBT等，优选HOBT，作为溶剂，可列举非质子性溶剂，优选二氯甲烷、THF、DMF等。 [0143] 工序I-15磺酰基苄基胺衍生物I-g的酰胺化工序。能通过使磺酰基苄基胺衍生物I-g在缩合剂 和碱存在下、与对应的羧酸反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0144] 制造方法II4 6 构建式（II）中Q为CH2、R 为亚磺酰基、R 为H或卤素时的骨架的方法之一。 [0145] 工序II-1硫烷基衍生物II-a的亚磺酰基化工序。该工序能通过使硫烷基衍生物II-a与氧化剂 反应来实施，得到的硫烷基衍生物II-b为消旋体。作为氧化剂，可列举mCPBA、tBuOOH、H2O2、过硫酸氢钾、高锰酸钾等过氧酸，优选mCPBA，优选的试剂的当量为0.9～1.0当量。作为溶剂，可列举非质子性溶剂，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。 [0146] 制造方法III构建式（II）中Q为NH、R4为硫烷基或磺酰基、R6为H时的骨架的方法之一。 [0147] 工序III-1苯并噻唑衍生物III-a的基于水解的噻唑环开裂工序。该工序能通过使苯并噻唑 衍生物III-a在加热下与无机碱反应进行水解来实施。例如可用J.Med.Chem.2002，45， 2229-2239的方法来实施。作为无机碱，可列举氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。作为溶剂，可列举乙二醇、水、二甲氧基乙烷和上述的混合溶剂等，优选乙二醇与水的混合溶剂。加热优选100℃以上。 [0148] 工序III-2苯硫酚衍生物III-b的烷基化工序。该工序能通过使苯硫酚衍生物III-b在碱和相转 移催化剂存在下、与对应于PR4的烷基化剂反应来实施。作为烷基化剂，可列举碘化烷基、溴化烷基、烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯等，优选碘化乙烷等碘化烷。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂等无机碱、或DBU、t-BuOK、LDA、LiHMDS、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等有机碱。优选碳酸铯、碳酸钾、DBU。作为相转移催化剂，可列举碘化四丁基铵、溴化四丁基铵等。作为溶剂，可列举非质子性极性溶剂、醚系溶剂，优选DMF、THF。 [0149] 工序III-3卤代苯衍生物III-c的硫烷基化工序。该工序能通过使卤代苯衍生物III-c与对应于 PR4的金属烷基/芳基硫醇在加热下反应来实施，例如可参考国际公开公报WO2009/131245中记载的方法。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-3相同。 [0150] 工序III-4卤代硝基苯衍生物III-d的硫烷基化工序。该工序能通过使卤代硝基苯衍生物III-d 在碱的存在下、与对应于PR4的烷基硫醇或芳基硫醇试剂反应来实施。作为硫醇试剂，可列举甲硫醇、乙硫醇、正丙基硫醇、异丙基硫醇等非环状烷基硫醇、环戊基硫醇等环状烷基硫醇、苯基硫醇等芳基硫醇。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等无机碱、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等有机碱。优选碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可列举DMF、DMA、DMSO、二氯甲烷、THF、乙腈和它们的混合物，优选DMF。 [0151] 工序III-5硫烷基硝基苯衍生物III-e的氨基化（还原）工序。该工序能通过使硫烷基硝基苯衍生物III-e在酸性条件下、与金属还原剂反应来实施。例如可参考专利（EP1065204）记载的方法。作为还原剂，可列举铁粉末、锌粉末、锡试剂等，优选铁粉末。作为添加的酸，可列举氯化铵、乙酸、盐酸等，优选氯化铵。作为溶剂，可列举质子性醇溶剂、水和它们的混合溶剂等，优选乙醇与水的混合溶剂。 [0152] 工序III-6硫烷基苯胺衍生物III-f的肼化工序。该工序能通过以下来实施：使硫烷基苯胺衍生 物III-f在强酸性条件下使用亚硝酸盐转变为重氮盐后（Griess反应），不将其分离地与金属还原剂反应。转变为重氮盐所用的亚硝酸盐优选亚硝酸钠。由重氮盐还原为苯基肼所用的金属还原剂优选氯化锡（II）。作为溶剂，可列举质子性酸性溶剂，优选盐酸水溶液。 [0153] 工序III-7硫烷基苯基肼衍生物III-g的酰胺化工序。该工序能通过使硫烷基苯基肼衍生物 III-g与对应的羧酸反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0154] 工序III-8硫酮肼衍生物III-h氧化为亚砜的氧化工序。该工序能通过使硫酮肼衍生物III-h与 氧化剂反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-11相同。 [0155] 制造方法IV4 4 6 1 1 1 构建式（II）中Q为CH2、R 为磺酰基、B 为CH、R 由XYZ 表示时的骨架的方法之一。 [0156] 工序IV-1由溴苯胺衍生物IV-a至苯甲酸衍生物IV-b的3阶段的转变工序。该工序能通过以下 来实施：使溴苯胺衍生物IV-a的氨基在碱性条件下被二Boc基保护，使保护体分离纯化后，接着，在-78℃下用正丁基锂处理，使叔丁氧基羰基转移，进一步在酸性条件下使酯的t-Bu基和胺保护基的Boc基共同进行脱保护。可参考SYNLETT 20（2005）3107-3108的方法。 二Boc化的条件中，优选加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，作为溶剂可列举卤代甲烷系、醚系的非质子性溶剂，优选THF。在叔丁氧基羰基转移中，作为溶剂可列举在强碱性下稳定的非质子性溶剂，优选THF。在t-Bu基和Boc基的脱保护中，作为酸，可列举盐酸、硫酸、TFA等，优选TFA，作为溶剂，优选二氯甲烷。 [0157] 工序IV-2由苯甲酸衍生物IV-b至乙烯基苯甲酸酯体IV-c的2阶段转变工序。该工序能通过 以下实施：在碱性条件下利用烷基化剂进行酯化，分离纯化后，在碱、乙烯基化试剂存在下使用Pd催化剂进行加热反应。酯化中，作为烷基化剂，可列举卤代烷基，优选碘化烷基。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等无机碱、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可列举非质子性极性溶剂、醚系溶剂等，优选DMF。乙烯基化中，作为Pd催化剂，可列举四三苯基膦钯为代表的 0价的Pd络合物，优选乙酸钯，作为配体使用X-Phos、BuPAd2。作为乙烯基化剂，可列举乙烯基三氟硼酸钾、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯等，优选乙烯基三氟硼酸钾。作为碱，优选碳酸钾、碳酸铯。溶剂中，优选甲苯-水的混合溶剂。 [0158] 工序IV-3由乙烯基苯衍生物IV-c至苯甲醛衍生物IV-d的2阶段转变工序。该工序能通过以下 实施：使乙烯基苯衍生物IV-c利用锇试剂进行二羟基化，分离纯化后，进行乙二醇断裂。例如可以参考国际公开公报WO2010/065760中记载的方法等。二羟基化中，作为锇试剂可列举四氧化锇、AD-mix等，优选AD-mix-α或AD-mix-β。作为溶剂，可列举水溶性溶剂和水的混合溶剂，优选t-BuOH和水的混合溶剂。乙二醇断裂中，作为氧化剂可列举甲基过碘酸钠、四乙酸铅等，优选甲基过碘酸钠。作为溶剂，可列举有机溶剂和水的混合溶剂或乙酸溶液等，优选TBME和水的混合溶剂。 [0159] 工序IV-4来自苯胺衍生物IV-d的脱氨基化工序。该工序能通过以下来实施：使苯胺衍生物IV-d 在酸性条件下使用亚硝酸盐转变为重氮盐后（Griess反应），不将其分离地进行还原。转变为重氮盐所用的亚硝酸盐优选亚硝酸钠。作为重氮盐的还原中的还原剂，优选甲酸，另外，也可以使用该甲酸作为溶剂。 [0160] 工序IV-5来自苯甲醛衍生物IV-e通过氨基化的-N键生成工序。该工序能通过使苯甲醛衍生 物IV-e在还原剂的存在下与对应于Y1-Z1-Pro的伯或仲胺反应来实施。作为还原剂，可列举氢化三乙酰氧基硼化钠、氰基硼氢化钠、2-甲基吡啶-硼烷等，优选氢化三乙酰氧基硼化钠。作为溶剂，可列举卤代甲烷系溶剂、醚系溶剂等，优选氯仿、二氯甲烷、THF。 [0161] 工序IV-6来自苯甲酸衍生物IV-f的酯化工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物IV-f在碱的存 在下与烷基化剂反应来实施。作为烷基化剂可列举卤代烷基，优选碘化烷基。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等无机碱、或t-BuOK、LDA、LiHMDS、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠。作为溶剂，可列举非质子性极性溶剂，优选DMF。 [0162] 工序IV-7来自苯甲酸酯衍生物IV-g的溴化工序（Wohl-Ziegler反应）。该工序能通过使苯甲酸 酯衍生物IV-g在加热下在催化剂量的自由基引发剂存在下、与溴化剂反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-8相同。 [0163] 工序IV-8来自溴化苄基衍生物IV-h的基于取代反应的C-N键生成工序。该工序能通过使溴化 苄基衍生物IV-h在碱的存在下与对应于Y1-Z1-Pro的伯或仲胺反应来实施。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钙、氢化钠等无机碱、或吡啶、三乙基胺、N，N-二异丁基乙基胺、N，N-二甲基-4-氨基吡啶t-BuOK、LDA、LiHMDS、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、DBU等有机碱，优选三乙基胺、碳酸钾。作为溶剂，可列举卤代甲烷系溶剂、醚系溶剂、非质子性极性溶剂等，优选二氯甲烷、THF、DMF。 [0164] 工序IV-9来自苯甲酸衍生物IV-j的酯化工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物IV-j在碱的存在 下与烷基化剂反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-6相同。 [0165] 工序IV-10来自卤代苯甲酸酯衍生物IV-k的基于Suzuki-Molander耦合反应的C-C键生 成工序。该工序能通过使卤代苯甲酸酯衍生物IV-k在钯试剂、碱的存在下、与对应于 CH2-Y1-Z1-Pro的Molander试剂（三氟硼酸钾衍生物）加热反应来实施。此时根据需要，可加入钯配体用试剂。例如能用Acc.Chem.Res.2007，40，275-286的方法实施。作为Pd试剂，可列举乙酸钯、四三苯基膦钯、1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁-钯（II）二氯化物-二氯甲烷络合物等为代表，优选乙酸钯。作为钯配体用试剂，可列举X-Phos、S-Phos、三苯基膦、三环己基膦等，优选X-Phos、S-Phos、nBuPAd2。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾等无机碱、或三乙基胺、叔丁基胺、N，N-二异丁基乙基胺、吡啶等有机胺，优选碳酸钾、碳酸铯。作为溶剂，可列举醇、甲苯、THF和它们与水的混合溶剂，优选THF与水的混合溶剂、甲苯、甲苯与水的混合溶剂。 [0166] 工序IV-11来自苯甲酸酯衍生物IV-i的皂化（水解）工序。该工序能通过使苯甲酸酯衍生物IV-i 与无机碱反应来实施。无机作为碱，可列举氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，优选氢氧化钠、氢氧化钾。作为溶剂，可列举醇、水、和它们的混合溶剂等，优选乙醇水溶液、或甲醇水溶液。反应慢时，可在40℃至60℃下加热。 [0167] 工序IV-12来自苯甲酸衍生物IV-l的缩合（酰胺化）工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物IV-l在 缩合剂和碱的存在下与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0168] 工序IV-13来自甲苯衍生物IV-n的二溴化工序（Wohl-Ziegler反应）。该工序能通过使甲苯衍生 物IV-n在加热下、在催化剂量的自由基引发剂存在下、与溴化剂反应来实施。作为溴化剂，可列举NBS、N-溴代酰亚胺等，优选2当量以上的NBS。作为自由基引发剂，可列举过氧化苯甲酰、AIBN等，优选过氧化苯甲酰。作为溶剂，可列举四氯化碳、苯、环己烷、乙腈等，优选四氯化碳。加热温度优选80℃以上，可以加热回流。 [0169] 工序IV-14来自二溴甲苯衍生物IV-o的醛化工序。该工序能通过使二溴甲苯衍生物IV-o在加热 下与硝酸银反应来实施。例如能用J.Chem.Soc.（1939）781的方法来实施。作为溶剂，可列举水、水溶性溶剂、和它们的混合溶剂，优选丙酮水溶液。加热温度优选60℃。 [0170] 工序IV-15来自苯甲酸醛衍生物IV-p的缩合（酰胺化）工序。该工序能通过使苯甲酸醛衍生物 IV-p在碱的存在下与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0171] 工序IV-16来自保护胺衍生物IV-m的胺保护基的脱保护工序。在此所述的保护基主要指Boc基。 该工序能通过使保护胺衍生物IV-m在强酸性条件下反应来实施。作为酸，可列举TFA、盐酸、硫酸、甲磺酸、路易斯酸等，优选TFA、盐酸。作为溶剂，可列举二氯甲烷、乙酸乙酯、1， 4-二噁烷、乙腈、水和它们的混合溶剂等，优选二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二噁烷。 [0172] 制造方法V4 4 7 6 1 1 1 7 构建式（II）中Q为CH2、R 为磺酰基、B 为CR、R 为XYZ、R 为卤素表示时的骨架的 方法之一。 [0173] 工序V-1苯甲醛衍生物IV-d的卤化工序。该工序能通过使苯甲醛衍生物IV-d在加热下与卤化 剂反应来实施。反应进行慢时，可以加入酸、催化剂量的自由基引发剂。作为卤化剂，可列举N-卤代琥珀酸酰亚胺、磺酰卤，酸性条件下、还原铁粉存在下的氯、溴、碘等，优选N-卤代琥珀酸酰亚胺。作为溶剂，可列举非质子性极性溶剂、卤代甲烷系溶剂、醚系溶剂、醇、水等，优选DMF。 [0174] 工序V-2来自苯胺衍生物V-a的脱氨基化工序。该工序能通过以下实施：使苯胺衍生物V-a在 酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后（Griess反应），不将其分离地进行还原。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-4相同。 [0175] 工序V-3来自苯甲酸酯衍生物V-b的皂化（水解）工序。该工序能通过使苯甲酸酯衍生物V-b与 无机碱反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-11相同。 [0176] 工序V-4来自苯甲酸衍生物V-c的缩合（酰胺化）工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物V-c在缩 合剂和碱的存在下、与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0177] 工序V-5来自苯甲醛衍生物V-d通过还原氨基化的C-N键生成工序。该工序能通过使苯甲醛衍 生物V-d在还原剂的存在下、与对应于Y1-Z1-Pro的伯或仲胺反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-5相同。 [0178] 工序V-6来自卤代苯甲酸酯衍生物V-f的基于Suzuki-Molander耦合反应的C-C键生成工序。 该工序能通过使卤代苯甲酸酯衍生物V-f在钯试剂、碱的存在下、与对应于CH2-Y1-Z1-Pro的Molander试剂（三氟硼酸钾衍生物）进行加热反应来实施。此时根据需要，可加入钯配体用试剂。例如能用Acc.Chem.Res.2007，40，275-286的方法实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-10相同。 [0179] 工序V-7苯甲酸酯衍生物V-g的卤化工序。该工序能通过使苯甲酸酯衍生物V-g与卤化剂反应 来实施。反应进行慢时，可加热或加入酸、催化剂量的自由基引发剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序V-1相同。 [0180] 工序V-8来自苯胺衍生物V-h的脱氨基化工序。该工序能通过以下实施：使苯胺衍生物V-h在 酸性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后（Griess反应），不将其分离地进行还原。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-4相同。 [0181] 工序V-9来自苯甲酸酯衍生物V-i的皂化（水解）工序。该工序能通过使苯甲酸酯衍生物V-i与 无机碱反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-11相同。 [0182] 工序V-10来自苯甲酸衍生物V-j的缩合（酰胺化）工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物V-j在缩 合剂和碱的存在下、与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0183] 工序V-11来自苯甲酸衍生物V-k的卤化和酯化2阶段转变工序。卤化工序能通过使苯甲酸衍 生物V-k与卤化剂反应来实施。反应进行慢时，可以加热或加入酸、催化剂量的自由基引发剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序V-1相同。酯化工序能通过使上述卤化工序中所得的卤代苯甲酸衍生物在酸性条件下、与对应于Alk的醇进行加热反应来实施。作为醇，可列举低级醇等，优选甲醇。作为酸，可列举无机酸等，优选硫酸。 [0184] 工序V-12来自苯胺衍生物V-l的碘化工序。该工序能通过以下实施：使苯胺衍生物V-l在酸 性条件下、使用亚硝酸盐转变为重氮盐后（Griess反应），不将其分离地与碘化金属反应（Sandmeyer反应）。转变为重氮盐所用的亚硝酸盐优选亚硝酸钠。作为酸，可列举硫酸、盐酸、甲磺酸等，优选硫酸。此时，作为溶剂可列举三氟乙醇、DMF、乙腈等极性溶剂，优选三氟乙醇。作为碘化金属，可列举碘化钾、碘化钠、碘化锂，优选碘化钾。 [0185] 工序V-13来自碘化苯衍生物V-m的甲酰基化和还原2阶段转变工序。该工序能通过以下实施： 使碘化苯衍生物V-m利用有机金属试剂进行甲基化后，与甲酰基化剂反应，转变为苯甲醛衍生物后，不进行分离地与氢化物还原剂反应。作为金属化剂，可列举グリニャール试剂、其他烷基金属等，优选溴化异丙基镁。作为甲酰基化剂，可列举N-甲酰基吗啉、DMF、甲酸甲酯、N-甲基-N-吡啶-2-基甲酰胺等，优选N-甲酰基吗啉。作为氢化物还原剂，可列举硼氢化钠、氢化硼锂、氢化锂铝、氢化二异丁基铝、氢化三乙酰氧基硼化钠、 Selectride等，优选硼氢化钠。作为溶剂，可列举醚系溶剂、芳香族系溶剂等，优选THF。 [0186] 工序V-14由苯甲酸酯衍生物V-n的皂化（水解）工序。该工序能通过使苯甲酸酯衍生物V-n与无 机碱反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-11相同。 [0187] 工序V-15由苯甲酸衍生物V-o的缩合（酰胺化）工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物V-o在缩 合剂和碱的存在下与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0188] 工序V-16由苄基醇衍生物V-p的离去基团导入工序（卤化、或磺化）。该工序能通过使苄基醇衍生物V-p与卤化试剂、或磺化试剂反应来实施。利用卤化试剂的卤化优选利用四溴化碳、N-溴代琥珀酸酰亚胺、二溴异氰尿酸等的溴化，进一步优选在三苯基膦存在下与四溴化碳反应。作为利用磺化试剂的磺化，可列举甲基磺酰化、对甲苯磺酰化、三氟甲磺酰化，优选在叔胺存在下与氯化甲基磺酰基反应的甲基磺酰化。 [0189] 工序V-17由酰胺衍生物V-q的取代反应工序。该工序能通过使酰胺衍生物V-q与对应于 Y1-Z1-Pro的伯或仲胺反应来实施。作为溶剂，可优选列举非质子性极性溶剂、醚系溶剂、卤代甲烷系溶剂等，优选DMF。反应慢时，优选加入碳酸钾、碳酸钠等无机盐，或在40℃至80℃下加热。 [0190] 工序V-18由保护胺衍生物V-e的胺保护基的脱保护工序。在此所述的保护基主要指Boc基。该 工序能通过使保护胺衍生物V-e在强酸性条件下反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-16相同。 [0191] 制造方法VI4 4 7 6 7 2 2 2 构建式（II）中Q为CH2、R 为磺酰基、B 为CR、R 为H、R 为XYZ 表示时的骨架的方 法之一。 [0192] 工序VI-1苯甲酸衍生物VI-a的酯化工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物VI-a在碱的存在下与 烷基化剂反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-6相同。 [0193] 工序VI-2卤代芳基衍生物VI-b的基于Buchwald-Hartwig反应的C-N键生成工序。该工序能通 2 2 过使卤代芳基衍生物VI-b在钯催化剂、钯配体用试剂、碱的存在下与对应于Y-Z-Pro的仲胺进行加热反应来实施。例如能用Organic Syntheses, Coll.Vol.10,p.423(2004);Vol. 78,p.23(2002)、Synlett 2006(9):1283的方法实施。作为钯催化剂，可列举三（二亚苄基丙酮）二钯（0）、乙酸钯、（Pd［P（o-Tolyl）3］2）等各种钯催化剂，优选三（二亚苄基丙酮）二钯（0）。作为钯配体用试剂，可列举BINAP、dppf、Xantophos、三（叔丁基）膦等这样的各种钯配体用试剂，优选BINAP。作为碱，可列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂、双（三甲基甲硅烷基）酰胺钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选碳酸铯。作为溶剂，优选甲苯。 [0194] 工序VI-3由苯甲酸酯衍生物VI-c的皂化（水解）工序。该工序能使苯甲酸酯衍生物VI-c与无机 碱反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-11相同。 [0195] 工序VI-4由苯甲酸衍生物VI-d的缩合（酰胺化）工序。该工序能使苯甲酸衍生物VI-d在缩合剂 和碱的存在下与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。 该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0196] 工序VI-5由保护胺衍生物VI-e的胺保护基的脱保护工序。在此所述的保护基主要指Boc基。该 工序能通过使保护胺衍生物VI-e在强酸性条件下反应来实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序IV-16相同。 [0197] 工序VI-6由苯甲酸衍生物VI-a的缩合（酰胺化）工序。该工序能通过使苯甲酸衍生物VI-a在缩 合剂和碱的存在下与对应的苄基胺衍生物I-g反应来实施，根据需要也可以添加缩合辅助剂。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序I-14相同。 [0198] 工序VI-7卤代芳基衍生物VI-g的基于Buchwald-Hartwig反应的C-N键生成工序。该工序能通 2 2 过使卤代芳基衍生物VI-g在钯催化剂、钯配体用试剂、碱的存在下与对应于Y-Z-Pro的仲胺进行加热反应来实施。例如能用Organic Syntheses, Coll.Vol.10,p.423(2004);Vol. 78,p.23(2002)、Synlett 2006(9):1283的方法实施。该工序的反应试剂、溶剂等选择条件与工序VI-2相同。 实施例 [0199] 以下进一步详细地通过实施例说明本发明，但本发明不受这些实施例所限定。 [0200] NMR解析可以使用Bruker社制ARX300（300MHz）、Bruker社制AVANCEIII600（600MHz）、JEOL 社制JNM-GSX400（400MHz）、JEOL社制JNM-EX270（270MHz）、JEOL社制ECA-400（400MHz）、或Varian社制400MR（400MHz）中任一来进行，NMR数据用ppm（parts per million）（δ）表示，参照来自样品溶剂的氚闭锁信号。 [0201] 具备高効液体色谱的质谱数据（LC-MS）使用Waters社制Acquity带梯度超高効液体色谱的Micromass（SQD）、Waters社制 Acquity带梯度超高効液体色谱的SQD2质谱仪、Waters社制2525带梯度高効液体色谱的Micromass（ZQ）或Waters社制2524带梯度高効液体色谱的Micromass（SQD）而得到。 [0202] 高効液体色谱的条件使用下述表1中任一条件。 [0203] [表1] [0205] 市售的试剂不进一步进行纯化地使用。室温是指20～25℃左右的范围。 [0207] 化合物的制备中，有引起不理想的副反应的可能性时，根据需要利用保护基保护官能团，在制备目标分子后，除去前述保护基。保护基的选择和脱去操作利用例如［Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"（第4版，John Wiley & Sons2007)］中记载的方法实施。 [0208] ［实施例1］化合物a1 5-氯-2-乙基硫烷基-苯甲腈 将5-氯-2-氟-苯甲腈（3.60g，23.1mmol）的DMF溶液（46ml）冷却至0℃，在氮气氛 下加入碳酸钾（9.60g，69.4mmol），在室温下搅拌5分钟。加入乙硫醇（2.05ml，27.8mmol），在室温下搅拌3小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（4.57g，quant.）。 [0209] HPLC保留时间：2.47分钟（分析条件D）。 [0210] ［实施例2］化合物a2 5-氯-2-乙基硫烷基-苄基胺 将5-氯-2-乙基硫烷基-苯甲腈（化合物a1，4.57g，23.1mmol）的THF溶液（40ml）冷 却至0℃，加入氢化铝锂（2.63g，69.4mmol），在0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。将反应混合液冷却至0℃，加入水进行硅藻土过滤。将滤液用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（4.00g，85%）。 [0211] LCMS：m/z 202 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.97分钟（分析条件D）。 [0212] ［实施例3］化合物A-1 3-溴-N-（5-氯-2-乙基硫烷基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 向5-氯-2-乙基硫烷基-苄基胺（化合物a2、37.8mg，0.19mmol）、3-溴-5-（三氟甲基）苯甲酸（19.9mg，0.20mmol）、WSCDI（43.1mg，0.23mmol）的DCM悬浮液（2ml）中加入HOBT（35.2mg，0.23mmol），搅拌20小时。向反应混合物中加入DCM并用水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（78.0mg，92%）。 [0213] LCMS：m/z452 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.06分钟（分析条件A）。 [0214] ［实施例4］化合物A-2 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 向3-溴-N-（5-氯-2-乙基硫烷基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物A-1， 72.8mg，0.16mmol）的DCM溶液（2.5ml）中加入m-CPBA（85.8mg，0.50mmol），搅拌20小时。 向反应混合物中加入DCM并用水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（69.6mg，89%）。 [0215] LCMS：m/z484 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.94分钟（分析条件A）。 [0216] ［实施例5］化合物A-3 3-氯-N-（5-氯-2-乙基硫烷基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物A-1相同的条件下，由5-氯-2-乙基硫烷基-苄基胺（化合物a2）和 3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0217] LCMS：m/z424 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.06分钟（分析条件A）。 [0218] ［实施例6］化合物A-4 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物A-2相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙基硫烷基-苄基）-5-三氟 甲氧基-苯甲酰胺（化合物A-3）合成了标题化合物。 ＋ [0219] LCMS：m/z456 ［M＋H］HPLC保留时间：0.94分钟（分析条件A）。 [0220] ［实施例7］化合物a3 5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐 化合物a3根据专利（WO2009131245）记载的方法由5-氯-2-乙基硫烷基-苄基胺（化 合物a2）合成。 [0221] ［实施例8］化合物A-5 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 向5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3、20.5mg，0.076mmol）、3-（三氟甲基）苯甲酸（18.0mg，0.095mmol）、WSCDI（18.9mg，0.099mmol）的DCM悬浮液（1.5ml）中加入DIPEA（0.016ml，0.091mmol），搅拌20小时。向反应混合物中加入DCM并用水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（26.9mg，87%）。 [0222] LCMS：m/z406［M＋H］＋HPLC保留时间：0.83分钟（分析条件A）。 [0223] ［实施例9～实施例18］在与化合物A-5相同的条件下，利用对应的羧酸进行合成以下表2的化合物。其中，化 合物A-10的合成中，使用DMF作为溶剂。 [0224] [表2] [0225] ［实施例19］化合物A-14 4-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 向5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3、1.00g、3.7mmol）、4-溴-3-三氟 甲基-苯甲酸（1.1g、4.1mmol）、WSCDI（1.06g、5.6mmol）、HOBT（0.75g、5.6mmol）的DMF溶液（18.5ml）中加入DIPEA（1.90ml、11mmol），在室温下搅拌17小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/DCM/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（1.56g、87%）。 [0226] LCMS： m/z 484 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.92分钟（分析条件A）。 [0227] ［实施例20］化合物a4 2-乙基硫烷基-5-氟-苯基胺 在氮气氛下，向2-氨基-4-氟-苯硫醇（1.13g，7.9mmol）、碳酸铯（3.09g，9.5mmol）、碘化四-正丁基铵（3.21g，8.7mmol）的DMF悬浮液（10ml）中加入碘乙烷（0.66ml，8.3mmol），搅拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯并用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（1.19g，88%）。 [0228] LCMS： m/z 172 ［M＋H］＋HPLC保留时间：2.35分钟（分析条件D）。 [0229] ［实施例21］化合物a5 （2-乙基硫烷基-5-氟-苯基）-肼 向2-乙基硫烷基-5-氟-苯基胺（化合物a4、300mg、1.8mmol）的水悬浮液（1.8ml）中加入浓盐酸（1.8ml）和亚硝酸钠（145mg、2.1mmol），在冰冷却下搅拌2小时。向该反应液中加入氯化亚锡二水合物（909mg、4.0mmol）的浓盐酸溶液（1.8ml），在冰冷却下搅拌1小时。 加入5N氢氧化钠水溶液（9ml），用DCM提取，将提取液用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以粉色油状物质形式得到标题化合物（299mg、91%）。 [0230] HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0231] ［实施例22］化合物A-17 3-三氟甲基-苯甲酸N'-（2-乙基硫烷基-5-氟-苯基）-酰肼 在与化合物A-1相同的条件下，由（2-乙基硫烷基-5-氟-苯基）-肼（化合物a5）和 3-三氟甲基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0232] LCMS： m/z 359 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.93分钟（分析条件A）。 [0233] ［实施例23］化合物A-18 3-三氟甲基-苯甲酸N'-（2-乙烷磺酰基-5-氟-苯基）-酰肼 在与化合物A-2相同的条件下，由3-三氟甲基-苯甲酸 N'-（2-乙基硫烷 基-5-氟-苯基）-酰肼（化合物A-17）合成了标题化合物。 ＋ [0234] LCMS： m/z 391 ［M＋H］HPLC保留时间：0.82分钟（分析条件A）。 [0235] ［实施例24］化合物A-19 N-（2-乙基硫烷基-5-氟-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 利用2，5-二氟-苯甲腈在与化合物a1、a2、A-1相同的条件下合成了标题化合物。其 中，在A-1的条件下，使用3-三氟甲基-苯甲酸代替3-溴-5-（三氟甲基）苯甲酸进行反应。 [0236] LCMS： m/z 358 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.95分钟（分析条件A）。 [0237] ［实施例25］化合物A-20 N-（2-乙烷磺酰基-5-氟-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物A-2相同的条件下，由N-（2-乙基硫烷基-5-氟-苄基）-3-三氟甲基-苯 甲酰胺（化合物A-19）合成了标题化合物。 [0238] LCMS： m/z 390 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件A）。 [0239] ［实施例26］化合物a6 5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛 向5-溴-2-氟苯甲醛（546mg，2.7mmol）的DMF溶液（1.08ml）中加入乙硫醇钠（362mg， 4.3mmol），在60℃下搅拌。1小时后，补充乙硫醇钠（123mg，1.5mmol）。15分钟后，使反应液回复至室温，加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（163mg，24%）。 [0240] HPLC保留时间：0.91分钟（分析条件A）。 [0241] ［实施例27］化合物a7 5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛O-甲基-肟 向5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛（化合物a6，163mg，0.66mmol）的吡啶溶液（0.42ml）中加入羟基胺甲基醚盐酸盐（61mg，0.73mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤2次，接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩并得到标题化合物的粗产物。 [0242] LCMS： m/z 274 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.10分钟（分析条件A）。 [0243] ［实施例28］化合物a8 5-溴-2-乙基硫烷基-苄基胺 向5-溴-2-乙基硫烷基-苯甲醛O-甲基-肟（化合物a7，182mg，0.66mmol）的粗产物 的THF溶液中加入硼烷-THF络合物的1mol/l THF溶液（1.66ml，1.7mmol），在80℃下搅拌2.5小时。将反应混合液冷却至0℃，加入粉碎的冰和1N盐酸水溶液（3ml）后，在90℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯进行分液。使用5N氢氧化钠水溶液使水层成为碱性后，用二氯甲烷提取3次。将汇总的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩并得到标题化合物的粗产物。 [0244] HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件D）。 [0245] ［实施例29］化合物a9 （5-溴-2-乙基硫烷基-苄基）-氨基甲酸叔丁基酯 向5-溴-2-乙基硫烷基-苄基胺（化合物a8）的粗产物的THF溶液（2ml）中加入Boc2O （0.148ml、0.64mmol），在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（168mg、由化合物a6的3阶段总收率73%）。 [0246] ［实施例30］化合物a10 （5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基）-氨基甲酸叔丁基酯 将（5-溴-2-乙基硫烷基-苄基）-氨基甲酸叔丁基酯（化合物a9，168mg，0.49mmol）的二氯甲烷溶液（2.4ml）在0℃下冷却，加入mCPBA（234mg，1.02mmol）后，恢复至室温搅拌4小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质形式得到标题化合物（180mg、收率98%）。 [0247] ［实施例31］化合物a11 5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐 向（5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基）-氨基甲酸叔丁基酯（化合物a10，180mg，0.48mmol）中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液（2.4ml），在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，以无色固体的形式得到标题化合物（130mg，收率87%）。 [0248] ［实施例32］化合物A-21 N-（5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 将5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a11、30.0mg、0.095mmol）、3-（三氟甲基）苯甲酸（19.9mg，0.11mmol）、HBTU（39.8mg，0.11mmol）的DCM溶液（1ml）在冰浴下冷却，加入DIPEA（0.050ml，0.29mmol），恢复至室温，搅拌4.5小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（42.5mg，99%）。 [0249] LCMS： m/z 450 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.87分钟（分析条件A）。 [0250] ［实施例33］化合物A-22 N-（5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a11） 合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [0251] LCMS： m/z 484 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.96分钟（分析条件A）。 [0252] ［实施例34］化合物A-23 N-（5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a11） 合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲氧基）苯甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [0253] LCMS： m/z 500 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.98分钟（分析条件A）。 [0254] ［实施例35］化合物A-24 N-（5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由5-溴-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a11） 合成了标题化合物。其中，使用3-（三氟甲氧基）苯甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [0255] LCMS： m/z 466 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.89分钟（分析条件A）。 [0256] ［实施例36］化合物A-25 N-（5-氟-2-甲基硫烷基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 由2，5-二氟-苯甲腈在与化合物a1、a2、A-1相同的条件下，合成了标题化合物。其 中，在a1的条件下，使用甲硫醇钠代替乙硫醇、碳酸钾在90℃下进行，在A-1的条件下使用 3-三氟甲基-苯甲酸代替3-溴-5-（三氟甲基）苯甲酸。 [0257] LCMS： m/z 344 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.89分钟（分析条件A）。 [0258] ［实施例37］化合物A-26 N-（5-氟-2-甲基磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物A-2相同的条件下，由N-（5-氟-2-甲基硫烷基-苄基）-3-三氟甲基-苯 甲酰胺（化合物A-25）合成了标题化合物。 [0259] LCMS： m/z 376 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.78分钟（分析条件A）。 [0260] ［实施例38］化合物b1 4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 向4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸（1.0g、3.7mmol）的DMF溶液（5ml）中加入碳酸钾（1.5g、 11.2mmol）、碘乙烷（1.2g、7.4mmol），在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以茶色油状物质形式得到标题化合物（1.03g、94%）。 [0261] ［实施例39］化合物b2 4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 使4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b1、1.03g、3.5mmol）、钾 4-三氟硼酸 甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（1.06g、3.5mmol）、乙酸钯（40mg、0.17mmol）、X-phos（170mg、 0.35mmol）、碳酸铯（3.39g、10.4mmol）的THF/水（10/1）的混合溶剂（35mL）在90℃下整夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（753mg、51%）。 [0262] LCMS： m/z 417 ［M＋H］＋HPLC保留时间：2.10分钟（分析条件C）。 [0263] ［实施例40］化合物b3 4-（4-羧基-2-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物b2、753mg、 1.8mmol）的EtOH（14.4ml）和水（3.6ml）的混合溶液加入氢氧化钾（203mg、3.6mmol），在 30～45℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入1N盐酸水溶液，使pH中和为5至6后，用 乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色泡状物质的形式得到标题化合物（652mg、93%）。 [0264] LCMS： m/z 389 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.60分钟（分析条件C）。 [0265] ［实施例41］化合物b4 4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯 在与A-14相同的条件下，由4-（4-羧基-2-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯（化合物b3）合成了标题化合物。 [0266] ［实施例42］化合物B-1 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 向4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物b4、650mg、1.1mmol）的DCM溶液（12ml）中加入TFA（4ml），在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩后，用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用氨基硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（515mg、95%）。 [0267] LCMS： m/z 504 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0268] ［实施例43］化合物B-2 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯 甲酰胺 使N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 （化合物B-1、65mg、0.13mmol）、多聚甲醛（16mg、0.52mmol）的甲酸悬浮溶液（1ml）在80℃下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水、饱和食盐水分别洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，接着用制备TLC纯化，以无色泡状物质的形式得到标题化合物（40mg、60%）。 [0269] LCMS： m/z 518 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0270] ［实施例44］化合物B-3 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯 甲酰胺 向N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化 合物B-1、65mg、0.13mmol）、氢化三乙酰氧基硼化钠（82mg、0.39mmol）的THF悬浮液（3.3ml）中加入丙酮（0.15ml、2.6mmol），在50～60℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水、饱和食盐水分别洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，接着氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色泡状物质的形式得到标题化合物（46mg、66%）。 [0271] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0272] ［实施例45］化合物B-4 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基甲 基］-3-三氟甲基-苯甲酰胺 向N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化 合物B-1、65mg、0.13mmol）、氢化三乙酰氧基硼化钠（82mg、0.39mmol）的THF悬浮液（3.3ml）中加入四氢-吡喃-4-酮（50μl、0.52mmol），在50～60℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水、饱和食盐水分别洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，接着用制备TLC纯化，以无色泡状物质的形式得到标题化合物（47mg、62%）。 [0273] LCMS： m/z 588 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0274] ［实施例46］化合物B-5 4-［4-（2-氨基-乙酰基）-哌嗪-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 向N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 （化合物B-1、83mg、0.16mmol）和叔丁氧基羰基氨基-乙酸（32mg、0.18mmol）的DMF溶液（1.6mL）中加入HATU（63mg、0.16mmol）和DIPEA（29μL、0.16mmol），在室温下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色泡状物质形式得到（2-｛4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌嗪-1-基｝-2-氧代-乙基）-氨基甲酸叔丁基酯（99mg、91%）。 [0275] 向（2-｛4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌嗪-1-基｝-2-氧代-乙基）-氨基甲酸叔丁基酯（97mg、0.17mmol）的DCM溶液（1ml）加入TFA（0.5ml），在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩后，用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用氨基硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色泡状物质的形式得到标题化合物（54mg、66%）。 [0276] LCMS： m/z 561 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件A）。 [0277] ［实施例47］化合物b5 4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0278] ［实施例48］化合物b6 4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 使4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b5、1.11g、4.8mmol）和NBS（936mg、 5.3mmol）、70%过氧化苯甲酰（165mg、0.48mmol）的四氯化碳溶液（24ml）在85℃下搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（DCM/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（900mg、60%）。 [0279] ［实施例49］化合物b7 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 向4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6、450mg、1.4mmol）的DCM溶液（7ml）中加入（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯（404mg、2.2mmol）和TEA（605μl、4.3mmol），在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以粘性油状物质的形式得到标题化合物（590mg、98%）。 [0280] ［实施例50］化合物b8 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸 向4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化 合物b7、192mg、0.46mmol）的EtOH溶液（2ml）中加入1N氢氧化钠水溶液（0.9ml），在40～ 65℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N盐酸水溶液（0.9ml）进行中和后，使溶剂减压浓缩并得到标题化合物的粗产物。 [0281] ［实施例51］化合物b9 ｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯 烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b8）合成了标题化合物。 [0282] ［实施例52］化合物B-6 4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟 甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物b9）合成了标题化合物。 ＋ [0283] LCMS： m/z 504 ［M＋H］HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件A）。 [0284] ［实施例53］化合物B-7 4-（（R）-3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 向4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟 甲基-苯甲酰胺（化合物B-6、50mg、0.10mmol）的DCM溶液（1ml）中加入乙酰基氯（8.5μl、 0.12mmol）和TEA（27.7μl、0.20mmol），在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，接着用制备TLC（MeOH/DCM）纯化，以无色泡状物质的形式得到标题化合物（39mg、72%）。 ＋ [0285] LCMS： m/z 546 ［M＋H］HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件A）。 [0286] ［实施例54］化合物B-8 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-2 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-6）合成了标题化合物。 ＋ [0287] LCMS： m/z 532 ［M＋H］HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0288] ［实施例55］化合物B-9 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基磺酰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 向4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-6、60mg、0.12mmol）、TEA（17μl、0.12mmol）的DCM溶液（2ml）中在冰冷却下加入甲磺酸氯（10μl、0.13mmol），在室温下搅拌8小时。使反应液用DCM稀释，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（甲醇/DCM）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（49mg、82%）。 [0289] LCMS： m/z 582 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0290] ［实施例56］化合物B-10 ｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯 烷-3-基｝-氨基甲酸甲基酯 向4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟 甲基-苯甲酰胺（化合物B-6、55mg、0.11mmol）的DCM溶液（1ml）中加入氯甲酸甲酯（10μl、 0.12mmol）和TEA（30μl、0.22mmol），在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用制备TLC（甲醇/DCM）纯化，以淡黄色泡状物质的形式得到标题化合物（37mg，60%）。 [0291] LCMS： m/z 562 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0292] ［实施例57］化合物B-11 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-4-（（R）-3-脲基-吡咯烷-1-基甲 基）-苯甲酰胺 向4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-6、80mg、0.16mmol）的DCM溶液（0.8ml）中加入乙酸（0.8ml），冷却至0℃。加入氰酸钠（20.6mg、0.32mmol），在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用制备TLC（甲醇/DCM）纯化，以淡无色泡状物质的形式得到标题化合物（40.1mg、46%）。 [0293] LCMS： m/z 547 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件A）。 [0294] ［实施例58］化合物B-12 4-［（R）-3-（2-氨基-乙酰氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰 基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-5 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-6）合成了标题化合物。 [0295] LCMS： m/z 561 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0296] ［实施例59］化合物b10 4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲 酸乙酯 在与化合物b7相同的条件下，由4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和 甲基-（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0297] ［实施例60］化合物b11 4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲 酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b10）合成了标题化合物。 [0298] ［实施例61］化合物b12 ｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯 烷-3-基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，使用DCM代替DMF，由4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b11）合成了标题化合物。 [0299] ［实施例62］化合物B-13 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-3-基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯（化合物b12）合成了标题化合物。 [0300] LCMS： m/z 518 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0301] ［实施例63］化合物b13 4-（（R）-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b10）合成了标题化合物。 [0302] ［实施例64］化合物b14 4-［（R）-3-（甲基磺酰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 在与化合物B-9相同的条件下，由4-（（R）-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b13）合成了标题化合物。 [0303] ［实施例65］化合物b15 4-［（R）-3-（甲基磺酰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 在与化合物b3相同的条件下，由4-［（R）-3-（甲基磺酰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b14）合成了标题化合物。 [0304] ［实施例66］化合物B-14 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［（R）-3-（甲基磺酰基-甲基-氨基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与A-14相同的条件下，由4-［（R）-3-（甲基磺酰基-甲基-氨基）-吡咯烷-1-基 甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b15）合成了标题化合物。 [0305] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0306] ［实施例67］化合物B-15 4-（（S）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟 甲基-苯甲酰胺 在与化合物b7、b8、b9、B-6相同的条件下，由4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。其中，在化合物b8的条件下，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。 [0307] LCMS： m/z 504 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件A）。 [0308] ［实施例68］化合物B-16 4-（（S）-3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-7 相 同的 条 件 下，由4-（（S）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-15）合成了标题化合物。 [0309] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0310] ［实施例69］化合物B-17 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-2 相 同的 条 件 下，由4-（（S）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-15）合成了标题化合物。 [0311] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0312] ［实施例70］化合物B-18 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基磺酰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-9 相 同的 条 件 下，由4-（（S）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-15）合成了标题化合物。 ＋ [0313] LCMS： m/z 582 ［M＋H］HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0314] ［实施例71］化合物B-19 4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲 基-苯甲酰胺 在与化合物b7、b8、b9、B-6相同的条件下，由4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。其中，在化合物b8的条件下，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。。 [0315] LCMS： m/z 518 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0316] ［实施例72］化合物B-20 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-19）合成了标题化合物。 [0317] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0318] ［实施例73］化合物B-21 4-（（R）-3-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-19）合成了标题化合物。 [0319] LCMS： m/z 560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0320] ［实施例74］化合物B-22 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-19）合成了标题化合物。 ＋ [0321] LCMS： m/z 596 ［M＋H］HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0322] ［实施例75］化合物B-23 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-4-（（R）-3-脲基-哌啶-1-基甲 基）-苯甲酰胺 在与化合物B-11相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-19）合成了标题化合物。 [0323] LCMS： m/z 561 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0324] ［实施例76］化合物B-24 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在于化合物b7、b8、b9、B-6相同的条件下，由4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和甲基-（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。其中，化合物b9的条件下，使用DCM代替DMF进行反应。 [0325] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0326] ［实施例77］化合物b16 4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b7相同的条件下，4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和 （S）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0327] ［实施例78］化合物B-25 4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲 基-苯甲酰胺 在与化合物b8、b9、B-6相同的条件下，由4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b16）合成了标题化合物。其中，在b9的条件下，使用DCM代替DMF进行反应。 ＋ [0328] LCMS： m/z 518 ［M＋H］HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0329] ［实施例79］化合物B-26 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-25）合成了标题化合物。 [0330] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0331] ［实施例80］化合物B-27 4-（（S）-3-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-25）合成了标题化合物。 ＋ [0332] LCMS： m/z 560 ［M＋H］HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0333] ［实施例81］化合物B-28 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-25）合成了标题化合物。 [0334] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0335] ［实施例82］化合物B-29 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-4-（（S）-3-脲基-哌啶-1-基甲 基）-苯甲酰胺 在与化合物B-11相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-25）合成了标题化合物。 [0336] LCMS： m/z 561 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0337] ［实施例83～实施例88］在与化合物B-5相同的条件下，使用与4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-25）对应的氨基酸合成以下的表3的化合物。 [0338] [表3] [0339] ［实施例89］化合物B-33 4-［（S）-3-（2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基）-哌啶-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙 烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 将2-（9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基）-2-甲基-丙酸（38mg、0.12mmol）和HATU （52mg、0.14mmol）的DMF溶液（1ml）搅拌5分钟后，加入4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-25、65mg、 0.11mmol）和DIPEA（55μl、0.32mmol），在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到（1-｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌啶-3-基氨基甲酰基｝-1-甲基-乙基）-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯（60mg、70%）。 [0340] LCMS： m/z 825 ［M＋H］＋HPLC保留时间：3.17分钟（分析条件C） 向（1-｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄 基］-哌啶-3-基氨基甲酰基｝-1-甲基-乙基）-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯（60mg、 0.073mmol）的DCM溶液（0.73ml）中加入哌啶（0.14ml、0.14mmol），在室温下搅拌2小时。 用DCM稀释反应混合物，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（25mg、57%）。 [0341] LCMS： m/z 603 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0342] ［实施例90］化合物b17 4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 向4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 （化合物b16、625mg、1.5mmol）的THF溶液（5.2ml）中，在冰冷却下加入60%氢化钠矿物油混合物（oil dispersion）（195mg、4.9mmol），再加入碘甲烷（0.3ml、4.9mmol）。将反应液在室温下搅拌一夜后，加入水，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。 [0343] ［实施例91］化合物b18 4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b17）粗产物合成了标题化合物。 [0344] ［实施例92］化合物B-37 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物b8、b9、B-6相同的条件下，由4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b18）合成了标题化合物。其中，b9的条件下，使用DCM代替DMF进行反应。 [0345] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0346] ［实施例93］化合物b19 4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 在与化合物b7相同的条件下，由4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和 （R）-1-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0347] ［实施例94］化合物B-38 4-（（S）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物b3、b4、B-1相同的条件下，由4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b19）合成了标题化合物。其中，化合物b4的条件下，使用DCM代替DMF进行反应。 ＋ [0348] LCMS： m/z 518 ［M＋H］HPLC保留时间：0.39分钟（分析条件A）。 [0349] ［实施例95］化合物B-39 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-38）合成了标题化合物。 [0350] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件A）。 [0351] ［实施例96］化合物B-40 4-［（S）-3-（乙酰氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-38）合成了标题化合物。 [0352] LCMS： m/z 560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0353] ［实施例97］化合物B-41 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［（R）-3-（甲基磺酰基氨基-甲基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-38）合成了标题化合物。 [0354] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0355] ［实施例98］化合物b20 4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b19）合成了标题化合物。应予说明，反应在室温下实施。 ＋ [0356] LCMS： m/z 403 ［M＋H］HPLC保留时间：1.35分钟（分析条件E）。 [0357] ［实施例99］化合物b21 4-｛（R）-3-［（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-甲基］-吡咯烷-1-基甲基｝-3-三氟甲 基-苯甲酸 向4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯 甲酸（化合物b20、92mg、0.23mmol）的THF溶液中在冰冷却下加入60%氢化钠矿物油混合物（oil dispersion）（36.5mg、0.91mmol），在室温下搅拌0.5小时。加入碘甲烷（57.8μl、 0.93mmol），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将提取液用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。 [0358] ［实施例100］化合物b22 ｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯 烷-3-基甲基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，使用DCM代替DMF，4-｛（R）-3-［（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-甲基］-吡咯烷-1-基甲基｝-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b21）合成了标题化合物。 [0359] ［实施例101］化合物B-42 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-3-基甲基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯（化合物b22）合成了标题化合物。 [0360] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.40分钟（分析条件A）。 [0361] ［实施例102］化合物b23 4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 在与化合物b7相同的条件下，由4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和 （S）-1-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0362] ［实施例103］化合物B-43 4-（（R）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 利用4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯 甲酸乙酯（化合物b23），在与化合物b3、b4、B-1相同的条件下，合成了标题化合物。其中，在化合物b4的条件下，使用DCM代替DMF进行反应。 [0363] LCMS： m/z 518 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.40分钟（分析条件A）。 [0364] ［实施例104］化合物B-44 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-43）合成了标题化合物。 [0365] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件A）。 [0366] ［实施例105］化合物B-45 4-［（R）-3-（乙酰氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-43）合成了标题化合物。 [0367] LCMS： m/z 560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件A）。 [0368] ［实施例106］化合物B-46 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［（S）-3-（甲基磺酰基氨基-甲基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-43）合成了标题化合物。 ＋ [0369] LCMS： m/z 596 ［M＋H］HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0370] ［实施例107］化合物b24 4-｛（S）-3-［（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-甲基］-吡咯烷-1-基甲基｝-3-三氟甲 基-苯甲酸乙酯 在与化合物b21相同的条件下，利用4-［（R）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b23），以粗产物的形式得到标题化合物。 [0371] ［实施例108］化合物b25 4-｛（S）-3-［（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-甲基］-吡咯烷-1-基甲基｝-3-三氟甲 基-苯甲酸 在与化合物b3相同的条件下，利用4-｛（S）-3-［（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-甲 基］-吡咯烷-1-基甲基｝-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b24）的粗产物，得到标题化合物。 [0372] ［实施例109］化合物b26 ｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯 烷-3-基甲基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-｛（S）-3-［（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-甲 基］-吡咯烷-1-基甲基｝-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b25）合成了标题化合物。 [0373] ［实施例110］化合物B-47 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-3-基甲基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯（化合物b26）合成了标题化合物。 [0374] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件A）。 [0375] ［实施例111］化合物B-48 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三氟 甲基-苯甲酰胺 利用4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和（R）-吡咯烷-3-醇，在与化 合物b7、b8、b9相同的条件下，合成了标题化合物。其中，在化合物b8的条件下，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。 [0376] LCMS： m/z 505 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0377] ［实施例112］化合物B-49 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 利用4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和（R）-3-甲氧基-吡咯烷，在 与化合物b7、b8、b9相同的条件下，合成了标题化合物。其中，化合物b8的条件下，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。 [0378] LCMS： m/z 519 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0379] ［实施例113］化合物B-50 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-吡咯烷-1-基甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 利用4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b6）和吡咯烷，在与化合物b7、b8、 b9相同的条件下，合成了标题化合物。其中，化合物b8的条件下，使用氢氧化钾代替氢氧化钠。 [0380] LCMS： m/z 489 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0381] ［实施例114］化合物b27 2-氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯 向2-溴-5-氯-4-三氟甲基-苯基胺（26.8g、98mmol）、DMAP（2.39g、20mmol）的THF 悬浮液（500ml）中加入Boc2O（53.3ml、240mmol），在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到4-（双（叔丁氧基羰基）氨基）-5-溴-2-氯-1-三氟甲基苯（45.9g、99%）。 [0382] HPLC保留时间：1.12分钟（分析条件A）。 [0383] 在-78℃下用10分钟向4-（双（叔丁氧基羰基）氨基）-5-溴-2-氯-1-三氟甲基苯（20.5g、43mmol）的THF溶液（430ml）中加入1.57M n-BuLi己烷溶液（33ml、52mmol）后，搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液（200ml），升温至室温，加入乙酸乙酯（400ml），用饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸叔丁基酯（13.9g、82%）。 [0384] HPLC保留时间：1.29分钟（分析条件A）。 [0385] 向2-叔丁氧基羰基氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸叔丁基酯（13.9g、35mmol）的DCM溶液（350ml）中加入三氟乙酸（88ml），在室温下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，以粗产物的形式得到2-氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸。 [0386] LCMS： m/z 240 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.71分钟（分析条件A）。 [0387] 向上述得到的2-氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸粗产物的DMF溶液（176ml）中加入碳酸钾（19.4g、141mmol）和碘乙烷（4.22ml、53mmol），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水（170ml），用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色固体的形式得到2-氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（5.89g、63%）。 [0388] LCMS： m/z 268 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.93分钟（分析条件A）。 [0389] ［实施例115］化合物b28 2-氨基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯 向2-氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b27、9.00g、34mmol）、乙烯基三 氟硼酸钾（6.31g、47mmol）、BuPAd2（1.21g、3.4mmol）、乙酸钯（378mg、1.7mmol）和碳酸钾（13.9g、100mmol）的甲苯悬浮液（336ml）中加入蒸馏水（112ml），在氩气氛下在90℃下搅拌 18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯，用水洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物（7.93g、91%）。 ＋ [0390] LCMS： m/z 260 ［M＋H］HPLC保留时间：0.94分钟（分析条件A）。 [0391] ［实施例116］化合物b29 2-氨基-4-（1，2-二羟基-乙基）-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯 将AD-mix-α（61.3g）的t-BuOH/水混合液（140ml/140ml）在室温下搅拌5分钟。向 该反应液中加入2-氨基-5-三氟甲基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯（化合物b28、14.4g、56mmol）的t-BuOH/水混合液（140ml/140ml），在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入亚硝酸钠（35.1g），在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，将得到的固体用DCM洗涤，以无色固体的形式得到标题化合物（12.9g、79%）。 [0392] LCMS： m/z 294 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.63分钟（分析条件A）。 [0393] ［实施例117］化合物b30 2-氨基-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯 向2-氨基-4-（1，2-二羟基-乙基）-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b29、16.0g、 54mmol）的TBME溶液（546ml）中加入水（273ml）、过碘酸钠（16.4g、76mmol），在室温下搅拌 7小时。向反应混合物中加入TBME，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色固体的形式得到标题化合物（14.1g、99%）。 [0394] LCMS： m/z 262 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.87分钟（分析条件A）。 [0395] ［实施例118］化合物b31 4-甲酰基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 向2-氨基-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b30、1.00g、3.83mmol）的甲 酸溶液（12mL）中在冰冷却下加入亚硝酸钠（2.6g、38.3mmol），在冰冷却下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物（650mg、71%）。 [0396] ［实施例119］化合物b32 4-［（S）-2-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 向4-甲酰基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b31、200mg、0.81mmol）的THF溶液 （8ml）中加入（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯（488mg、2.4mmol）和氢化三乙酰氧基硼化钠（516mg、2.4mmol），在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以油状物质的形式得到标题化合物（265mg、76%）。 [0397] ［实施例120］化合物b33 4-［（S）-2-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［（S）-2-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b32）合成了标题化合物。 [0398] ［实施例121］化合物b34 ｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯 烷-2-基甲基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-［（S）-2-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯 烷-1-基甲基］-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b33）合成了标题化合物。 [0399] ［实施例122］化合物B-51 4-（（S）-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-2-基甲基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物b34）合成了标题化合物。 [0400] LCMS： m/z 518 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0401] ［实施例123～实施例125］在与化合物b32、b33、b34、B-51相同的条件下，使用与4-甲酰基-3-三氟甲基-苯甲 酸乙酯（化合物b31）对应的环状胺合成以下的表4的化合物。 [0402] [表4] [0403] ［实施例126］化合物B-52 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（S）-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-51）合成了标题化合物。 [0404] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0405] ［实施例127］化合物B-55 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（R）-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-54）合成了标题化合物。 [0406] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0407] ［实施例128］化合物b35 4-二溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸 向4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸（1.00g、4.9mmol）的CCl4溶液（20ml）中加入NBS （2.18g、12mmol）和BPO/H2O（79.1mg、0.24mmol），加热回流24小时。向反应混合物中加入己烷，用0.5N氢氧化钠水溶液提取。向其中加入0.5N盐酸水溶液，用乙酸异丙基酯、环戊基甲基醚提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以淡黄色粉体形式得到标题化合物（1.78g、100%）。 [0408] LCMS： m/z 359 ［M-H］-HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件A）。 [0409] ［实施例129］化合物b36 4-甲酰基-3-三氟甲基-苯甲酸 向4-二溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b35、1.74g、4.8mmol）的丙酮溶液（35ml）中加入硝酸银（2.04g、12mmol）的水溶液（7ml），在60℃下搅拌26小时。向其中加入硝酸银（407mg、2.4mmol）的水溶液（1ml），再在60℃下搅拌16小时。向反应混合液中加入乙酸异丙基酯和1N盐酸水溶液并滤去固体。将滤液用乙酸异丙基酯提取2次后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。 [0410] ［实施例130］化合物b37 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-甲酰基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物A-14相同的条件下，由4-甲酰基-3-三氟甲基-苯甲酸（化合物b36）的 粗产物合成了标题化合物。 [0411] ［实施例131］化合物b38 ｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌 啶-3-基甲基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物b32相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-甲酰基-3-三 氟甲基-苯甲酰胺（化合物b37）合成了标题化合物。其中，使用氯仿代替THF作为溶剂，使用（R）-1-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯进行。 [0412] ［实施例132］化合物B-57 4-（（S）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲基-苯甲酰胺 向｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苄基］-哌 啶-3-基甲基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物b38、267mg、0.42mmol）的乙酸乙酯溶液（1ml）中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液（3ml），在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用氨基硅胶柱色谱（甲醇/乙酸乙酯）纯化，以无色泡状物质形式得到标题化合物（186mg，83%）。 [0413] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件A）。 [0414] ［实施例133］化合物B-58 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-57）合成了标题化合物。 [0415] LCMS： m/z 560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件A）。 [0416] ［实施例134］化合物B-59 4-［（S）-3-（乙酰氨基-甲基）-哌啶-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，使用DMF代替DCM，由4-（（S）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-57）合成了标题化合物。 [0417] LCMS： m/z 574 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0418] ［实施例135］化合物B-60 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［（R）-3-（甲基磺酰基氨基-甲基）-哌啶-1-基 甲基］-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，使用DMF代替DCM，由4-（（S）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-57）合成了标题化合物。 [0419] LCMS： m/z 610 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0420] ［实施例136］化合物B-61 4-｛（S）-3-［（2-氨基-乙酰氨基）-甲基］-哌啶-1-基甲基｝-N-（5-氯-2-乙烷 磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-5相同的条件下，使用盐酸/乙酸乙酯代替TFA/DCM，由4-（（S）-3-氨 基甲基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-57）合成了标题化合物。 [0421] LCMS： m/z 589 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0422] ［实施例137～实施例139］在与化合物b38、B-57相同的条件下，使用与N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-甲 酰基-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物b37）对应的环状胺合成以下表5的化合物。 [0423] [表5] [0424] ［实施例140］化合物B-64 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（R）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲 基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-63）合成了标题化合物。 [0425] LCMS： m/z 560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0426] ［实施例141］化合物B-65 4-［（R）-3-（乙酰氨基-甲基）-哌啶-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，使用DMF代替DCM，由4-（（R）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-63）合成了标题化合物。 [0427] LCMS： m/z 574 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0428] ［实施例142］化合物B-66 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［（S）-3-（甲基磺酰基氨基-甲基）-哌啶-1-基 甲基］-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，使用DMF代替DCM，由4-（（R）-3-氨基甲基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物B-63）合成了标题化合物。 [0429] LCMS： m/z 610 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0430] ［实施例143］化合物c1 4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0431] ［实施例144］化合物c2 4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b2相同的条件下，由4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c1）合成 了标题化合物。 [0432] ［实施例145］化合物c3 4-（4-羧基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b3相同的条件下，由4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物c2）合成了标题化合物。 [0433] ［实施例146］化合物c4 4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（4-羧基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物c3）合成了标题化合物。 [0434] ［实施例147］化合物C-1 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰 基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物c4）合成了标题化合物。 [0435] LCMS： m/z 520 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0436] ［实施例148］化合物C-2 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯 甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基 甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-1）合成了标题化合物。 ＋ [0437] LCMS： m/z 534 ［M＋H］HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0438] ［实施例149］化合物C-3 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-3-三氟甲氧 基-苯甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基 甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-1）合成了标题化合物。 ＋ [0439] LCMS： m/z 562 ［M＋H］HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0440] ［实施例150］化合物C-4 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基甲 基］-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基 甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-1）合成了标题化合物。 [0441] LCMS： m/z 604 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0442] ［实施例151］（R）-（｛3-［（叔丁氧基羰基）氨基］吡咯烷-1-基｝甲基）三氟硼酸钾 向（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯（1.00g、5.37mmol）的THF溶液（20ml）中 加入（溴甲基）三氟硼酸钾（1.13g、5.64mmol），回流17小时。冷却至室温后，减压浓缩后，加入丙酮（50ml）和碳酸钾（742mg、5.37mmol），在室温下搅拌1小时。将其进行硅藻土过滤，将滤液减压下浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。 [0443] ［实施例152］（S）-（｛3-［（叔丁氧基羰基）氨基］吡咯烷-1-基｝甲基）三氟硼酸钾 在与（R）-（｛3-［（叔丁氧基羰基）氨基］吡咯烷-1-基｝甲基）三氟硼酸钾相同的条件下，使用（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯进行合成。 [0444] ［实施例153］化合物C-5 4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟 甲氧基-苯甲酰胺 利用4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c1）和（R）-（｛3-［（叔丁氧基羰基）氨基］吡咯烷-1-基｝甲基）三氟硼酸钾，在与化合物c2、c3、c4、C-1相同的条件下，合成了标题化合物。其中，在化合物c2的条件下，使用S-Phos代替X-Phos进行反应。 [0445] LCMS： m/z 520 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件A）。 [0446] ［实施例154］化合物C-6 4-（（S）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟 甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物c2、c3、c4、C-1相同的条件下，由4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化 合物c1）和（S）-（｛3-［（叔丁氧基羰基）氨基］吡咯烷-1-基｝甲基）三氟硼酸钾合成了标题化合物。其中，在化合物c2的条件下，使用S-Phos代替X-Phos进行反应。 [0447] LCMS： m/z 520 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件A）。 [0448] ［实施例155］化合物c5 3-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯 使4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c1、1g、3.7mmol）、乙烯基三氟硼酸钾 （1.5g、11mmol）、乙酸钯（167mg、0.74mmol）、2'，6'-二甲氧基-2-（二环己基膦基）联苯（611mg、1.5mmol）和碳酸铯（3.64g、11mmol）的THF（8mL）/水（4mL）混合液在90℃下搅拌 18小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（DCM/己烷）纯化，以油状物质的形式得到标题化合物（935mg、97%）。 [0449] HPLC保留时间：3.13分钟（分析条件E）。 [0450] ［实施例156］化合物c6 4-（1，2-二羟基-乙基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 向AD-mix-α（アルドリッチ社制）（330mg）的叔丁基醇（1mL）/水（1mL）混合液中加入3-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯（化合物c5、55mg、0.21mmol），在室温下搅拌2小时。向反应液中加入亚硫酸钠（211mg），再搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（56.7mg、92%）。 [0451] HPLC保留时间：1.77分钟（分析条件E）。 [0452] ［实施例157］化合物c7 4-甲酰基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b30相同的条件下，由4-（1，2-二羟基-乙基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸 乙酯（化合物c6）合成了标题化合物。 [0453] ［实施例158］化合物c8 4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由4-甲酰基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c7） 合成了标题化合物。其中，使用（S）-1-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯。 [0454] ［实施例159］化合物c9 4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸 在与化合物b3相同的条件下，由4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c8）合成了标题化合物。 [0455] ［实施例160］化合物c10 ｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌 啶-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，使用DCM代替DMF，由4-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨 基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸（化合物c9）合成了标题化合物。 [0456] ［实施例161］化合物C-7 4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲 氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌啶-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物c10）合成了标题化合物。 [0457] LCMS： m/z 534 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件A）。 [0458] ［实施例162］化合物C-8 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-7）合成了标题化合物。 [0459] LCMS： m/z 562 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0460] ［实施例163］化合物C-9 4-（（S）-3-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-7）合成了标题化合物。 [0461] LCMS： m/z 576 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0462] ［实施例164］化合物C-10 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-7）合成了标题化合物。 [0463] LCMS： m/z 612 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0464] ［实施例165］化合物C-11 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-4-（（S）-3-脲基-哌啶-1-基甲 基）-苯甲酰胺 在与化合物B-11相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-7）合成了标题化合物。 [0465] LCMS： m/z 577 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0466] ［实施例166］化合物C-12 4-［（S）-3-（2-氨基-乙酰氨基）-哌啶-1-基甲基］-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-5相同的条件下，由4-（（S）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物C-7）合成了标题化合物。 ＋ [0467] LCMS： m/z 591 ［M＋H］HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件A）。 [0468] ［实施例167］化合物c11 4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲氧基-苯甲 酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，作为溶剂，使用DCM，由4-甲酰基-3-三氟甲氧基-苯 甲酸乙酯（化合物c7）和甲基-（S）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0469] ［实施例168］化合物c12 4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲氧基-苯甲 酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c11）合成了标题化合物。其中，在室温下进行。 [0470] ［实施例169］化合物c13 ｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌 啶-3-基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基-甲基-氨基）-哌 啶-1-基甲基］-3-三氟甲氧基-苯甲酸（化合物c12）合成了标题化合物。 [0471] ［实施例170］化合物C-13 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（S）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌啶-3-基｝-甲基-氨基甲酸叔丁基酯（化合物c13）合成了标题化合物。 [0472] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0473] ［实施例171］化合物c14 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由4-甲酰基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c7） 和（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0474] ［实施例172］化合物c15 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基甲 基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c14）合成了标题化合物。其中，在室温下进行。 [0475] ［实施例173］化合物c16 ｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌 啶-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，使用DCM代替DMF，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨 基-哌啶-1-基甲基）-3-三氟甲氧基-苯甲酸（化合物c15）合成了标题化合物。 [0476] ［实施例174］化合物C-14 4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三氟甲 氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-2-三氟甲氧基-苄基］-哌啶-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物c16）合成了标题化合物。 [0477] LCMS： m/z 534 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件A）。 [0478] ［实施例175］化合物C-15 4-（（S）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 利用4-甲酰基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c7）和（R）-1-吡咯烷-3-基甲 基-氨基甲酸叔丁基酯，在与化合物c14、c15、c16、C-14相同的条件下，合成了标题化合物。 ＋ [0479] LCMS： m/z 534 ［M＋H］HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件A）。 [0480] ［实施例176］化合物C-16 4-（（R）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 利用4-甲酰基-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物c7）和（S）-1-吡咯烷-3-基甲 基-氨基甲酸叔丁基酯，在与化合物c14、c15、c16、C-14相同的条件下，合成了标题化合物。 [0481] LCMS： m/z 534 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.40分钟（分析条件A）。 [0482] ［实施例177］化合物d1 4-（5-氨基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 使2-氨基-4-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b27、1.07g、4.0mmol）、（4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基）甲基三氟硼酸钾（1.71g、5.6mmol）、乙酸钯（44.9mg、0.2mmol）、X-Phos（191mg、0.4mmol）和碳酸铯（3.91g、12mmol）的THF（40mL）和水（20mL）的混合液在90℃下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯提取，将提取液用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（1.49g、86%）。 [0483] LCMS： m/z 432 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.75分钟（分析条件A）。 [0484] ［实施例178］化合物d2 4-（3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向4-（5-氨基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合 物d1、4.62g、11mmol）的DMF溶液（90ml）加入NCS（1.71g、13mmol），在65℃下搅拌3小时。 向反应混合物中加入水并用己烷/乙酸乙酯＝1/1提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物（2.70g、54%）。 [0485] LCMS： m/z 466 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.01分钟（分析条件A）。 [0486] ［实施例179］化合物d3 4-（2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b31相同的条件下，由4-（3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄 基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物d2）合成了标题化合物。 [0487] ［实施例180］化合物d4 4-（4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b8相同的条件下，由4-（2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲基-苄基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物d3）合成了标题化合物。 [0488] ［实施例181］化合物d5 4-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄基］-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物A-5相同的条件下，由4-（4-羧基-2-氯-6-三氟甲基-苄基）-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物d4）合成了标题化合物。 [0489] ［实施例182］化合物D-1 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰 胺 在与化合物B-57相同的条件下，由4-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基 甲酰基）-6-三氟甲基-苄基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物d5）合成了标题化合物。 [0490] LCMS： m/z 538 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件A）。 [0491] ［实施例183］化合物D-2 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲 基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。 [0492] LCMS： m/z 552 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件A）。 [0493] ［实施例184］化合物D-3 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟 甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。 [0494] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.60分钟（分析条件A）。 [0495] ［实施例185］化合物D-4 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。 [0496] LCMS： m/z 622 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件A）。 [0497] ［实施例186］化合物d6 2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯 向2-氨基-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b30、3.63g、14mmol）的DMF 溶液（42mL）中加入NCS（3.71g、14mmol），在70℃下搅拌0.5小时。加入水（40mL）后，用TBME提取，将提取液用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物（3.47g、85%）。 [0498] LCMS： m/z 296 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.89分钟（分析条件A）。 [0499] ［实施例187］化合物d7 3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙 酯（化合物d6）合成了标题化合物。 [0500] ［实施例188］化合物d8 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙 酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合 物d7）和（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0501] ［实施例189］化合物d9 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物d8）合成了标题化合物。 [0502] ［实施例190］化合物d10 ｛（R）-1-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄 基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸（化合物d9）合成了标题化合物。 [0503] ［实施例191］化合物D-5 4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基 氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物d10）合成了标题化合物。 [0504] LCMS： m/z 538 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0505] ［实施例192］化合物D-6 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-2 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-5）合成了标题化合物。 [0506] LCMS： m/z 566 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.57分钟（分析条件A）。 [0507] ［实施例193］化合物D-7 4-（（R）-3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-7 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-5）合成了标题化合物。 [0508] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0509] ［实施例194］化合物D-8 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基磺酰基氨基-吡咯烷-1-基 甲基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-9 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-5）合成了标题化合物。其中，代替室温，在0℃下进行反应。 [0510] LCMS： m/z 616 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0511] ［实施例195］化合物D-9 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-4-（（R）-3-脲基-吡咯 烷-1-基甲基）-苯甲酰胺 在与 化合 物B-11相同 的条 件下，由4-（（R）-3-氨 基-吡咯 烷-1-基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-5）合成了标题化合物。 [0512] LCMS： m/z 581 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0513] ［实施例196～实施例202］在与化合物d8、d9、d10、D-5相同的条件下，使用与3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯 甲酸乙酯（化合物d7）对应的胺合成以下的表6的化合物。其中，D-11的合成中，d8的条件为使用氯仿代替THF作为溶剂。 [0514] [表6] [0515] ［实施例203］化合物D-12 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-2 相 同 的 条 件 下，由4-（（R）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-11）合 成了标题化合物。 [0516] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件A）。 [0517] ［实施例204］化合物D-13 4-（（R）-3-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-7 相 同 的 条 件 下，由4-（（R）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-11）合 成了标题化合物。 [0518] LCMS： m/z 594 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0519] ［实施例205］化合物D-14 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基 甲基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-9 相 同 的 条 件 下，由4-（（R）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-11）合 成了标题化合物。 [0520] LCMS： m/z 630 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.64分钟（分析条件A）。 [0521] ［实施例206］化合物D-15 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-4-（（R）-3-脲基-哌啶-1-基 甲基）-苯甲酰胺 在 与 化 合 物 B-11相 同 的 条 件 下，由 4-（（R）-3-氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-11）合 成了标题化合物。 [0522] LCMS： m/z 595 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0523] ［实施例207］化合物D-16 4-［（R）-3-（2-氨基-乙酰氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺 酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-5 相 同 的 条 件 下，由4-（（R）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-11）合 成了标题化合物。 [0524] LCMS： m/z 609 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件A）。 [0525] ［实施例208］化合物D-19 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-2 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）合 成了标题化合物。 [0526] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件A）。 [0527] ［实施例209］化合物D-20 4-（（S）-3-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-7 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）合 成了标题化合物。 [0528] LCMS： m/z 594 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0529] ［实施例210］化合物D-21 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基 甲基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-9 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）合 成了标题化合物。 [0530] LCMS： m/z 630 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.64分钟（分析条件A）。 [0531] ［实施例211］化合物D-22 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-4-（（S）-3-脲基-哌啶-1-基 甲基）-苯甲酰胺 在 与 化 合 物 B-11相 同 的 条 件 下，由 4-（（S）-3-氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）合 成了标题化合物。 [0532] LCMS： m/z 595 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0533] ［实施例212］化合物D-23 4-［（S）-3-（3-氨基-丙酰基氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷 磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-5 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）和 3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸合成了标题化合物。 [0534] LCMS： m/z 623 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.45分钟（分析条件A）。 [0535] ［实施例213］化合物D-24 4-［（S）-3-（2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物 B-33相 同 的 条 件 下，由 4-（（S）-3-氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）合 成了标题化合物。 [0536] LCMS： m/z 637 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件A）。 [0537] ［实施例214］化合物D-25 4-［（S）-3-（2-氨基-乙酰氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺 酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-5 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-18）合 成了标题化合物。 [0538] LCMS： m/z 609 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件A）。 [0539] ［实施例215］化合物e1 2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸 乙酯 向2-氨基-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物b30、300mg、1.15mmol）的 DMF溶液（3mL）中加入NBS（639mg、2.29mmol），在50℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯提取，将提取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物（342mg、87%）。 [0540] LCMS： m/z 340 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.87分钟（分析条件A）。 [0541] ［实施例216］化合物e2 3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙 酯（化合物e1）合成了标题化合物。 [0542] ［实施例217］化合物e3 3-溴-4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-5-三氟甲基-苯 甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合 物e2）和（R）-1-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0543] ［实施例218］化合物e4 3-溴-4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-5-三氟甲基-苯 甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-溴-4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡 咯烷-1-基甲基］-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物e3）合成了标题化合物。 [0544] ［实施例219］化合物e5 ｛（S）-1-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄 基］-吡咯烷-3-基甲基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由3-溴-4-［（S）-3-（叔丁氧基羰基氨基-甲基）-吡咯烷-1-基甲基］-5-三氟甲基-苯甲酸（化合物e4）合成了标题化合物。 [0545] ［实施例220］化合物E-1 4-（（S）-3-氨基甲基-吡咯烷-1-基甲基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（S）-1-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基 氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄基］-吡咯烷-3-基甲基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物e5）合成了标题化合物。 [0546] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件A）。 [0547] ［实施例221～实施例223］在与化合物e3、e4、e5、E-1相同的条件下，使用3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲 酸乙酯（化合物e2）对应的环状胺合成以下的表7的化合物。 [0548] [表7] [0549] ［实施例224］化合物e6 3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物 e2）合成了标题化合物。 [0550] ［实施例225］化合物e7 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物A-14相同的条件下，由3-溴-4-甲酰基-5-三氟甲基-苯甲酸（化合物 e6）合成了标题化合物。 [0551] ［实施例226］化合物e8 ｛（R）-1-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄 基］-哌啶-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-甲酰 基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物e7）和（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用氯仿代替THF。 [0552] ［实施例227］化合物E-5 4-（（R）-3-氨基-哌啶-1-基甲基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由｛（R）-1-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基 氨基甲酰基）-6-三氟甲基-苄基］-哌啶-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物e8）合成了标题化合物。 [0553] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件A）。 [0554] ［实施例228～实施例230］化合物e8、E-5相同的条件下，使用3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-甲酰 基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物e7）对应的环状胺合成以下的表8的化合物。 [0555] [表8] [0556] ［实施例231］化合物f1 4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸 将2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸（25.3g、0.10mol）的浓硫酸（75ml）溶液加温至 80℃，将NBS（18g、0.10mol）每15分钟分3次添加。在80℃下搅拌2小时后加入NBS（9.0g、 0.050mol）和浓硫酸（25ml），在80℃下再搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，加入冰水，滤取固体。将其用H2O、甲醇洗涤后，加入H2O/甲醇＝5/1（120ml），在0℃下搅拌30分钟。滤取固体，用H2O/甲醇＝5/1洗涤并干燥，以粗产物的形式得到标题化合物。 [0557] ［实施例232］化合物f2 4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸（化合物f1） 合成了标题化合物。 [0558] ［实施例233］化合物f3 4-（4-乙氧基羰基-5-硝基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b2相同的条件下，由4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物 f2）合成了标题化合物。 [0559] ［实施例234］化合物f4 4-（5-氨基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向4-（4-乙氧基羰基-5-硝基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化 合物f3、1.2g、2.5mol）和铁（702mg、13mmol）的2-PrOH悬浮液（12mL）中加入饱和氯化铵水溶液（12mL），在100℃下搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以淡黄色泡状物质的形式得到标题化合物（760mg、68%）。 [0560] LCMS： m/z 448 ［M＋H］＋HPLC保留时间：2.16分钟（分析条件C）。 [0561] ［实施例235］化合物f5 4-（3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物d2相同的条件下，由4-（5-氨基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄 基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物f4）合成了标题化合物。 [0562] ［实施例236］化合物f6 4-（2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b31相同的条件下，由4-（3-氨基-2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧 基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物f5）合成了标题化合物。 [0563] ［实施例237］化合物f7 4-（4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b3相同的条件下，由4-（2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物f6）合成了标题化合物。 [0564] ［实施例238］化合物f8 4-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲氧基-苄基］-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苄基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物f7）合成了标题化合物。 [0565] ［实施例239］化合物F-1 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲 酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-6-三氟甲氧基-苄基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物f8）合成了标题化合物。 [0566] LCMS： m/z 554 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.52分钟（分析条件D）。 [0567] ［实施例240］化合物F-2 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲 氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-1）合成了标题化合物。 [0568] LCMS： m/z 568 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.55分钟（分析条件D）。 [0569] ［实施例241］化合物F-3 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟 甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-1）合成了标题化合物。 [0570] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.65分钟（分析条件D）。 [0571] ［实施例242］化合物F-4 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-1）合成了标题化合物。 [0572] LCMS： m/z 638 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.58分钟（分析条件D）。 [0573] ［实施例243］化合物f9 4-（3-氨基-2-溴-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向4-（5-氨基-4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合 物f4、880mg、2.0mmol）和铁（549mg、9.8mmol）的氯仿悬浮液中加入溴（505μL、9.8mmol），在60℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣溶解于DCM（10mL），加入Boc2O（430mg、2.0mmol），在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以油状物质的形式得到标题化合物（195mg、19%）。 [0574] LCMS： m/z 526 ［M＋H］＋HPLC保留时间：2.26分钟（分析条件C）。 [0575] ［实施例244］化合物F-5 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲 酰胺 利用4-（3-氨基-2-溴-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯（化合物f9）在与化合物f6、f7、f8、F-1相同的条件下，合成了标题化合物。 [0576] LCMS： m/z 598 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0577] ［实施例245］化合物f10 2-硝基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯 在与化合物b28相同的条件下，由4-溴-2-硝基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合 物f2）合成了标题化合物。 [0578] ［实施例246］化合物f11 2-氨基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯 向2-硝基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯（化合物f10、156mg、0.51mmol）的 2-PrOH溶液（1.5mL）中加入饱和氯化铵水溶液（1.5mL）和粉末锌（167mg、2.6mmol），在80℃下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（DCM/己烷）纯化，以茶色固体的形式得到标题化合物（140mg、quant.）。 [0579] ［实施例247］化合物f12 2-氨基-4-（1，2-二羟基-乙基）-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b29相同的条件下，由2-氨基-5-三氟甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸乙酯（化 合物f11）合成了标题化合物。 [0580] ［实施例248］化合物f13 2-氨基-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b30相同的条件下，由2-氨基-4-（1，2-二羟基-乙基）-5-三氟甲氧 基-苯甲酸乙酯（化合物f12）合成了标题化合物。 [0581] ［实施例249］化合物f14 2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物d6相同的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化 合物f13）合成了标题化合物。 [0582] ［实施例250］化合物f15 3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸 乙酯（化合物f14）合成了标题化合物。 [0583] ［实施例251］化合物f16 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸 乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化 合物f15）和（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0584] ［实施例252］化合物f17 4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物f16）合成了标题化合物。 [0585] ［实施例253］化合物f18 ｛（R）-1-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲氧基-苄 基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-3-氯-5-三氟甲氧基-苯甲酸（化合物f17）合成了标题化合物。 [0586] ［实施例254］化合物F-6 4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基 氨基甲酰基）-6-三氟甲氧基-苄基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物f18）合成了标题化合物。 [0587] LCMS： m/z 554 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0588] ［实施例255～实施例259］利用与3-氯-4-甲酰基-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物f15）对应的胺，在与化 合物f16、f17、f18、F-6相同的条件下合成以下表9的化合物。其中，化合物F-7和F-8的合成中，化合物f16的条件下，作为溶剂使用氯仿，化合物F-9、F-15、F-16的合成中，化合物f16的条件下，作为溶剂使用DCM，F-16的合成中，化合物f18的条件下，作为溶剂使用DCM。 [0589] [表9] [0590] ［实施例260］化合物F-10 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-二甲基氨基-哌啶-1-基甲 基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-2 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-9）合成了标题化合物。 [0591] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件A）。 [0592] ［实施例261］化合物F-12 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（S）-3-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基 甲基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-9 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-9）合成了标题化合物。 ＋ [0593] LCMS： m/z 646 ［M＋H］HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件A）。 [0594] ［实施例262］在 与 化 合 物 B-11相 同 的 条 件 下，由 4-（（S）-3-氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-9）合成了化合物F-11和化合物F-13。 [0595] 化合物F-114-（（S）-3-乙酰氨基-哌啶-1-基甲基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 610 ［M＋H］ HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0596] 化合物F-133-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-4-（（S）-3-脲基-哌 啶-1-基甲基）-苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 611 ［M＋H］ HPLC保留时间： 0.52分钟（分析条件A）。 [0597] ［实施例263］化合物F-14 4-［（S）-3-（2-氨基-乙酰氨基）-哌啶-1-基甲基］-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺 酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-5 相 同 的 条 件 下，由4-（（S）-3- 氨 基- 哌 啶-1- 基 甲 基）-3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物F-9）合成了标题化合物。 [0598] LCMS： m/z 625 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0599] ［实施例264］化合物g1 3-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由3-溴-4-甲基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0600] ［实施例265］化合物g2 3-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b6相同的条件下，由3-溴-4-甲基-苯甲酸乙酯（化合物g1）合成了标题 化合物。 [0601] ［实施例266］化合物g3 4-（2-溴-4-乙氧基羰基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向3-溴-4-（溴甲基）苯甲酸乙酯（化合物g2、2.28g、7.08mmol）的THF溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（2.6g、14.3mmol），在75℃下搅拌3小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用二氯甲烷提取。将有机层用水洗涤3次后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用氨基硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物（1.2g、40%）。 ＋ [0602] LCMS： m/z 427 ［M＋H］HPLC保留时间：1.13分钟（分析条件E）。 [0603] ［实施例267］化合物g4 4-（2-溴-4-羧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b3相同的条件下，由4-（2-溴-4-乙氧基羰基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔 丁基酯（化合物g3）合成了标题化合物。 [0604] ［实施例268］化合物g5 4-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-苄基］-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（2-溴-4-羧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯（化合物g4）合成了标题化合物。 [0605] ［实施例269］化合物G-1 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-苄基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物g5）合成了标题化合物。 [0606] LCMS： m/z 514 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.18分钟（分析条件D）。 [0607] ［实施例270］化合物G-2 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-1）合成了标题化合物。 [0608] LCMS： m/z 528 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.28分钟（分析条件D）。 [0609] ［实施例271］化合物G-3 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰 胺 在与化合物B-3相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-1）合成了标题化合物。 [0610] LCMS： m/z 556 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0611] ［实施例272］化合物G-4 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-1）合成了标题化合物。 ＋ [0612] LCMS： m/z 598 ［M＋H］HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0613] ［实施例273］化合物g6 3-溴-4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-苯甲酸乙酯 在与化合物b7相同的条件下，由3-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯（化合物g2）和（R）-吡 咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0614] ［实施例274］化合物g7 3-溴-4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-苯甲酸 向3-溴-4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-苯甲酸乙酯（化合物 g6、1.24g、2.9mmol）的EtOH（14.5ml）溶液中加入6N氢氧化钠水溶液（3ml），在室温下整夜搅拌。向反应混合物中加入盐酸水溶液中和后，将水层用乙酸乙酯提取，收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将溶剂减压浓缩并得到标题化合物的粗产物。 [0615] ［实施例275］化合物g8 ｛（R）-1-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-苄基］-吡咯 烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-1相同的条件下，由3-溴-4-（（R）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基 甲基）-苯甲酸（粗制体化合物g7）合成了标题化合物。 [0616] ［实施例276］化合物G-5 4-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-苯 甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（R）-1-［2-溴-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基 氨基甲酰基）-苄基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物g8）合成了标题化合物。 ＋ [0617] LCMS： m/z 514 ［M＋H］HPLC保留时间：0.39分钟（分析条件A）。 [0618] ［实施例277］化合物G-6 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-2 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-苯甲酰胺（化合物G-5）合成了标题化合物。 [0619] LCMS： m/z 542 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0620] ［实施例278］化合物G-7 4-（（R）-3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基甲基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-7 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-苯甲酰胺（化合物G-5）合成了标题化合物。 [0621] LCMS： m/z 556 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件A）。 [0622] ［实施例279］化合物G-8 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基磺酰基氨基-吡咯烷-1-基 甲基）-苯甲酰胺 在 与 化合 物B-9 相 同的 条 件 下，由4-（（R）-3-氨 基- 吡咯 烷-1- 基 甲 基）-3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-苯甲酰胺（化合物G-5）合成了标题化合物。 [0623] LCMS： m/z 592 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0624] ［实施例280］化合物G-9 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（（R）-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基甲 基）-苯甲酰胺 在与化合物g6、g7、g8、G-5相同的条件下，由3-溴-4-溴甲基-苯甲酸乙酯（化合物 g2）合成了标题化合物。其中，化合物g6的条件下，代替（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯，使用甲基-（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯进行反应。 [0625] LCMS： m/z 528 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件A）。 [0626] ［实施例281］化合物G-10 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［（R）-3-（甲基磺酰基-甲基-氨基）-吡 咯烷-1-基甲基］-苯甲酰胺 在与化合物B-9 相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基- 苄 基）-4-（（R）-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基）-苯甲酰胺（化合物G-9）合成了标题化合物。 [0627] LCMS： m/z 606 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0628] ［实施例282］化合物G-11 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺 在与化合物g2、g3、g4、g5、G-1相同的条件下，由3-氯-4-甲基-苯甲酸乙酯合成了 标题化合物。其中，化合物g4的条件下，使用6N氢氧化钠水溶液代替氢氧化钾，在室温下进行反应。 [0629] LCMS： m/z 470 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件A）。 [0630] ［实施例283］化合物G-12 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-11）合成了标题化合物。 [0631] LCMS： m/z 484 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0632] ［实施例284］化合物G-13 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰 胺 在与化合物B-3相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-11）合成了标题化合物。 ＋ [0633] LCMS： m/z 512 ［M＋H］HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0634] ［实施例285］化合物G-14 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-11）合成了标题化合物。 ＋ [0635] LCMS： m/z 554 ［M＋H］HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0636] ［实施例286］化合物G-15 3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺 在与化合物g2、g3、g4、g5、G-1相同的条件下，由3，5-二溴-4-甲基-苯甲酸甲基酯 合成了标题化合物。其中，化合物g4的条件下，使用6N氢氧化钠水溶液代替氢氧化钾，在室温下进行反应。 [0637] LCMS： m/z 592 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0638] ［实施例287］化合物G-16 3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲 酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-15）合成了标题化合物。 [0639] LCMS： m/z 606 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0640] ［实施例288］化合物G-17 3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-苯 甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-15）合成了标题化合物。 [0641] LCMS： m/z 634 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0642] ［实施例289］化合物G-18 3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由3，5-二溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物G-15）合成了标题化合物。 [0643] LCMS： m/z 676 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0644] ［实施例290］化合物h1 3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0645] ［实施例291］化合物h2 4-（3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b2相同的条件下由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物h1）合成 了标题化合物。 [0646] ［实施例292］化合物h3 4-（3-羧基-5-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b3相同的条件下由4-（3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物h2）合成了标题化合物。 [0647] ［实施例293］化合物h4 4-［3-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-5-三氟甲氧基-苄基］-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（3-羧基-5-三氟甲氧基-苄基）-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物h3）合成了标题化合物。 [0648] ［实施例294］化合物H-1 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下由4-［3-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-5-三 氟甲氧基-苄基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物h4）合成了标题化合物。 [0649] LCMS： m/z 520 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0650] ［实施例295］化合物H-2 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲氧基-苯 甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲 基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物H-1）合成了标题化合物。 ＋ [0651] LCMS： m/z 534 ［M＋H］HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0652] ［实施例296］化合物H-3 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲氧 基-苯甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲 基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物H-1）合成了标题化合物。 ＋ [0653] LCMS： m/z 562 ［M＋H］HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0654] ［实施例297］化合物H-4 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基甲 基］-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲 基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物H-1）合成了标题化合物。 [0655] LCMS： m/z 604 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0656] ［实施例298］化合物H-5 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-乙基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲氧基-苯 甲酰胺 向N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 （化合物H-1、60mg、0.12mmol）的DMF溶液（1mL）中加入碘乙烷（11μL、0.14mmol）和碳酸钾（48mg、0.35mmol），在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色泡状物质形式得到标题化合物（56.9mg、90%）。 [0657] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0658] ［实施例299］化合物H-6 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物h1、h2、h3、h4、H-1相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸合成了 标题化合物。 ＋ [0659] LCMS： m/z 504 ［M＋H］HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0660] ［实施例300］化合物H-7 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯 甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲 基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物H-6）合成了标题化合物。 [0661] LCMS： m/z 518 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0662] ［实施例301］化合物H-8 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯 甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲 基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物H-6）合成了标题化合物。 [0663] LCMS： m/z 546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0664] ［实施例302］化合物H-9 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基甲 基］-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基甲 基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物H-6）合成了标题化合物。 [0665] LCMS： m/z 588 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.52分钟（分析条件D）。 [0666] ［实施例303］化合物h5 3-溴-5-溴甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b6相同的条件下由3-溴-5-甲基-苯甲酸乙酯合成了标题化合物。 [0667] ［实施例304］化合物h6 4-（3-溴-5-乙氧基羰基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物g3相同的条件下由3-溴-5-溴甲基-苯甲酸乙酯（化合物h5）和哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [0668] ［实施例305］化合物h7 4-（3-溴-5-羧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物g7相同的条件下由4-（3-溴-5-乙氧基羰基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔 丁基酯（化合物h6）合成了标题化合物。 [0669] ［实施例306］化合物H-10 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺 在与化合物h4、H-1相同的条件下由4-（3-溴-5-羧基-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯（化合物h7）合成了标题化合物。 [0670] LCMS： m/z 514 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [0671] ［实施例307］化合物H-11 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物H-10）合成了标题化合物。 ＋ [0672] LCMS： m/z 528 ［M＋H］HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0673] ［实施例308］化合物H-12 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰 胺 在与化合物B-3相同的条件下由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物H-10）合成了标题化合物。 [0674] LCMS： m/z 556 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0675] ［实施例309］化合物H-13 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物H-10）合成了标题化合物。 ＋ [0676] LCMS： m/z 598 ［M＋H］HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0677] ［实施例310］化合物h8 3-氯-5-甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下由3-氯-5-甲基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0678] ［实施例311］化合物h9 3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯 在与化合物b6相同的条件下由3-氯-5-甲基-苯甲酸乙酯（化合物h8）合成了标题 化合物。 [0679] ［实施例312］化合物h10 4-（3-羧基-5-氯-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物h6、h7相同的条件下，由3-溴甲基-5-氯-苯甲酸乙酯（化合物h9）合成 了标题化合物。 [0680] ［实施例313］化合物H-14 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺 在与化合物h4、H-1相同的条件下，由4-（3-羧基-5-氯-苄基）-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯（化合物h10）合成了标题化合物。 [0681] LCMS： m/z 470 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.25分钟（分析条件D）。 [0682] ［实施例314］化合物H-15 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-（4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物H-14）合成了标题化合物。 [0683] LCMS： m/z 484 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0684] ［实施例315］化合物H-16 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-（4-异丙基-哌嗪-1-基甲基）-苯甲酰 胺 在与化合物B-3相同的条件下由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物H-14）合成了标题化合物。 [0685] LCMS： m/z 512 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.35分钟（分析条件D）。 [0686] ［实施例316］化合物H-17 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基 甲基］-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基甲基-苯甲酰胺（化合物H-14）合成了标题化合物。 [0687] LCMS： m/z 554 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.35分钟（分析条件D）。 [0688] ［实施例317］化合物i1 3，5-二溴-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由3，5-二溴-苯甲酸合成了标题化合物。 [0689] ［实施例318］化合物i2 4-（3-溴-5-乙氧基羰基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 使3，5-二溴-苯甲酸乙酯（化合物i1、1.5g、4.9mmol）、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（907mg、 4.9mmol）、碳酸铯（4.76g、15mmol）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（504mg、0.49mmol）和BINAP（606mg、0.97mmol）的甲苯混合液（25mL）在80℃下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（1.05g、52%）。 [0690] LCMS： m/z 413 ［M＋H］＋HPLC保留时间：3.25分钟（分析条件C）。 [0691] ［实施例319］化合物i3 4-（3-溴-5-羧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物g7相同的条件下，由4-（3-溴-5-乙氧基羰基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔 丁基酯（化合物i2）合成了标题化合物。 [0692] ［实施例320］化合物i4 4-［3-溴-5-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-苯基］-哌嗪-1-甲酸叔丁 基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（3-溴-5-羧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基 酯（化合物i3）合成了标题化合物。 [0693] ［实施例321］化合物I-1 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌嗪-1-基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［3-溴-5-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-苯基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物i4）合成了标题化合物。 [0694] LCMS： m/z 500 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0695] ［实施例322］化合物I-2 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-（4-甲基-哌嗪-1-基）-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基-苯甲酰胺（化合物I-1）合成了标题化合物。 [0696] LCMS： m/z 514 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [0697] ［实施例323］化合物I-3 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-苯甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基-苯甲酰胺（化合物I-1）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用1，4-二噁烷代替THF，加热至85℃进行反应。 [0698] LCMS： m/z 542 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0699] ［实施例324］化合物I-4 3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基］-苯 甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-哌 嗪-1-基-苯甲酰胺（化合物I-1）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用1，4-二噁烷代替THF，加热至85℃进行反应。 ＋ [0700] LCMS： m/z 584 ［M＋H］HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0701] ［实施例325］化合物I-5 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物i1、i2、i3、i4、I-1相同的条件下，由3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸合成了 标题化合物。 [0702] LCMS： m/z 490 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [0703] ［实施例326］化合物I-6 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-甲基-哌嗪-1-基）-5-三氟甲基-苯甲酰 胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌 嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物I-5）合成了标题化合物。 ＋ [0704] LCMS： m/z 504 ［M＋H］HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0705] ［实施例327］化合物I-7 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-5-三氟甲基-苯甲 酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌 嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物I-5）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用 1，4-二噁烷代替THF，加热至85℃进行反应。 [0706] LCMS： m/z 532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0707] ［实施例328］化合物I-8 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基］-5-三 氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌 嗪-1-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物I-5）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用 1，4-二噁烷代替THF，加热至85℃进行反应。 ＋ [0708] LCMS： m/z 574 ［M＋H］HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0709] ［实施例329］化合物i5 3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0710] ［实施例330］化合物i6 4-（3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物i2相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物i5）合成 了标题化合物。 [0711] ［实施例331］化合物i7 4-（3-羧基-5-三氟甲氧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b3相同的条件下，由4-（3-乙氧基羰基-5-三氟甲氧基-苯基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物i6）合成了标题化合物。 [0712] ［实施例332］化合物i8 4-［3-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-5-三氟甲氧基-苯基］-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（3-羧基-5-三氟甲氧基-苯基）-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物i7）合成了标题化合物。 [0713] ［实施例333］化合物I-9 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［3-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰 基）-5-三氟甲氧基-苯基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物i8）合成了标题化合物。 [0714] LCMS： m/z 506 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0715] ［实施例334］化合物I-10 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-甲基-哌嗪-1-基）-5-三氟甲氧基-苯甲 酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌 嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-9）合成了标题化合物。 [0716] LCMS： m/z 520 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0717] ［实施例335］化合物I-11 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-异丙基-哌嗪-1-基）-5-三氟甲氧基-苯 甲酰胺 在与化合物B-3相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌 嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-9）合成了标题化合物。 [0718] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0719] ［实施例336］化合物I-12 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-［4-（四氢-吡喃-4-基）-哌嗪-1-基］-5-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-4相同的条件下，由N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-哌 嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-9）合成了标题化合物。 [0720] LCMS： m/z 590 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.57分钟（分析条件A）。 [0721] ［实施例337］化合物i9 3-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基）-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 在与化合物i2相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物i5）合成 了标题化合物。其中，使用（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯进行。 [0722] ［实施例338］化合物i10 3-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基）-5-三氟甲氧基-苯甲酸 在与化合物g7相同的条件下，由3-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯烷-1-基）-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合物i9）合成了标题化合物。 [0723] ［实施例339］化合物i11 ｛（S）-1-［3-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-5-三氟甲氧基-苯基］-吡 咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由3-（（S）-3-叔丁氧基羰基氨基-吡咯 烷-1-基）-5-三氟甲氧基-苯甲酸（化合物i10）合成了标题化合物。 [0724] ［实施例340］化合物I-13 3-（（S）-3-氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧 基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由｛（S）-1-［3-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-5-三氟甲氧基-苯基］-吡咯烷-3-基｝-氨基甲酸叔丁基酯（化合物i11）合成了标题化合物。 ＋ [0725] LCMS： m/z 506 ［M＋H］HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0726] ［实施例341］化合物I-14 3-（（S）-3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟 甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由3-（（S）-3-氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙 烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-13）合成了标题化合物。 [0727] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.77分钟（分析条件A）。 [0728] ［实施例342］化合物I-15 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（（S）-3-甲基磺酰基氨基-吡咯烷-1-基）-5-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由3-（（S）-3-氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙 烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-13）合成了标题化合物。 [0729] LCMS： m/z 584 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件A）。 [0730] ［实施例343］化合物I-16 3-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧 基-苯甲酰胺 在与化合物i9、i10、i11、I-13相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 （化合物i5）合成了标题化合物。其中，化合物i9的条件下，使用（R）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯。 [0731] LCMS： m/z 506 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0732] ［实施例344］化合物I-17 3-（（R）-3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟 甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由3-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙 烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-16）合成了标题化合物。 [0733] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.77分钟（分析条件A）。 [0734] ［实施例345］化合物I-18 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（（R）-3-甲基磺酰基氨基-吡咯烷-1-基）-5-三 氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由3-（（R）-3-氨基-吡咯烷-1-基）-N-（5-氯-2-乙 烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-16）合成了标题化合物。 [0735] LCMS： m/z 584 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件A）。 [0736] ［实施例346］化合物I-19 3-（4-氨基-哌啶-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲 酰胺 在与化合物i9、i10、i11、I-13相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 （化合物i5）合成了标题化合物。其中，化合物i9的条件下，使用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯。 [0737] LCMS： m/z 520 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0738] ［实施例347］化合物I-20 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-二甲基氨基-哌啶-1-基）-5-三氟甲氧 基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-（4-氨基-哌啶-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺 酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-19）合成了标题化合物。其中，使用氢化三乙酰氧基硼化钠代替甲酸，使用1，2-二氯乙烷作为溶剂。 [0739] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [0740] ［实施例348］化合物I-21 3-（4-乙酰氨基-哌啶-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯 甲酰胺 在与化合物B-7相同的条件下，由3-（4-氨基-哌啶-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺 酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-19）合成了标题化合物。 [0741] LCMS： m/z 562 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.76分钟（分析条件A）。 [0742] ［实施例349］化合物I-22 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-甲基磺酰基氨基-哌啶-1-基）-5-三氟甲 氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-9相同的条件下，由3-（4-氨基-哌啶-1-基）-N-（5-氯-2-乙烷磺 酰基-苄基）-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物I-19）合成了标题化合物。 [0743] LCMS： m/z 598 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.80分钟（分析条件A）。 [0744] ［实施例350］化合物I-23 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（3，3-二甲基-哌嗪-1-基）-5-三氟甲氧基-苯 甲酰胺 在与化合物i9、i10、i11、I-13相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯 （化合物i5）合成了标题化合物。其中，化合物i9的条件下，使用2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯代替（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯。 [0745] LCMS： m/z 534 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.57分钟（分析条件A）。 [0746] ［实施例351］化合物I-24 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-3-（4-羟基-哌啶-1-基）-5-三氟甲氧基-苯甲 酰胺 在与化合物i9、i10、i11相同的条件下，由3-溴-5-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯（化合 物i5）合成了标题化合物。其中，化合物i9的条件下，使用4-羟基-哌啶代替（S）-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯，化合物i10的条件下，使用1N氢氧化钠水溶液代替6N氢氧化钠水溶液，化合物i11的条件下，使用DCM代替DMF作为溶剂进行。 ＋ [0747] LCMS： m/z 521 ［M＋H］HPLC保留时间：0.78分钟（分析条件A）。 [0748] ［实施例352～实施例355］在与化合物i2相同的条件下，使用与3-溴-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-5-三 氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物A-10）对应的环状胺合成以下表10的化合物。 [0749] [表10] [0750] ［实施例356］化合物j1 4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸合成了标题化合物。 [0751] ［实施例357］化合物j2 4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物i2相同的条件下，由4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯（化合物j1）合成了 标题化合物。 [0752] ［实施例358］化合物j3 4-（4-羧基-2-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物g7相同的条件下，由4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯（化合物j2）合成了标题化合物。 [0753] ［实施例359］化合物j4 4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-2-三氟甲基-苯基］-哌嗪-1-甲 酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（4-羧基-2-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-甲酸 叔丁基酯（化合物j3）合成了标题化合物。 [0754] ［实施例360］化合物J-1 N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰 基）-2-三氟甲基-苯基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物j4）合成了标题化合物。 ＋ [0755] LCMS： m/z 490 ［M＋H］HPLC保留时间：1.42分钟（分析条件D）。 [0756] ［实施例361］化合物j5 4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物i2相同的条件下，由4-氯-3-三氟甲氧基-苯甲酸乙酯合成了标题化合 物。 [0757] ［实施例362］化合物j6 4-（2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物d2相同的条件下，由4-（4-乙氧基羰基-2-三氟甲氧基-苯基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物j5）合成了标题化合物。 [0758] ［实施例363］化合物j7 4-（4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b3相同的条件下，由4-（2-氯-4-乙氧基羰基-6-三氟甲氧基-苯基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物j6）合成了标题化合物。 [0759] ［实施例364］化合物j8 4-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲酰基）-6-三氟甲氧基-苯基］-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由4-（4-羧基-2-氯-6-三氟甲氧基-苯基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物j7）合成了标题化合物。 [0760] ［实施例365］化合物J-2 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［2-氯-4-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基氨基甲 酰基）-6-三氟甲氧基-苯基］-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物j8）合成了标题化合物。 [0761] LCMS： m/z 540 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [0762] ［实施例366］化合物J-3 3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-（4-甲基-哌嗪-1-基）-5-三氟甲氧 基-苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基）-4-哌 嗪-1-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺（化合物J-2）合成了标题化合物。 ＋ [0763] LCMS： m/z 554 ［M＋H］HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0764] ［实施例367］化合物bb1 4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 使4-（溴甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物b6，30.0mg，0.096mmol）、（3-氨基苯基）硼酸（18.5mg，0.135mmol）、碳酸钾（40.0mg，0.289mmol）、四（三苯基膦）钯（0）（11.1mg， 9.64μmol）的1，2-二甲氧基乙烷/水（2/1）的混合溶剂悬浮液（0.9ml）在70℃下搅拌2小时。向反应混合液中加入水和乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（20.0mg，64%）。 [0765] LCMS： m/z 324 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.80分钟（分析条件F）。 [0766] ［实施例368］化合物bb2 4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物bb1）合成了标题化合物。 [0767] ［实施例369］化合物BB-1 4-［（3-氨基苯基）甲基］-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物bb2）代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 ＋ [0768] LCMS： m/z 511 ［M＋H］HPLC保留时间：0.76分钟（分析条件F）。 [0769] ［实施例370］化合物BB-2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（吡啶-4-基甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb1、bb2、BB-1相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物b6）合成了标题化合物。其中，化合物bb1的条件下，使用4-（4，4，5，5-四甲基-1， 3，2-二氧杂硼烷-2-基）吡啶替代（3-氨基苯基）硼酸，化合物BB-1的条件下，使用4-（吡啶-4-基甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酸替代4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物bb2）。 [0770] LCMS： m/z 497 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.57分钟（分析条件F）。 [0771] ［实施例371］化合物bb3 4-［［4-乙氧基羰基-2-（三氟甲基）苯基］甲基］-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁 基酯 在与化合物bb1相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物 b6）合成了标题化合物。其中，使用4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）-3， 6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯替代（3-氨基苯基）硼酸。 [0772] ［实施例372］化合物bb4 4-［［4-乙氧基羰基-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-［［4-乙氧基羰基-2-（三氟甲基）苯基］甲基］-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔 丁基酯（化合物bb3，34.0mg，82.2μmol）的MeOH溶液（1ml）中加入10%钯-活性碳（10mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。向反应混合液中加入DCM，用膜过滤器过滤后，将滤液减压浓缩，以无色油状物质形式得到标题化合物（31.0mg，91%）。 [0773] LCMS： m/z 416 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.10分钟（分析条件F）。 [0774] ［实施例373］化合物bb5 4-［［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸在与化合物b8相同的条件下，由4-［［4-乙氧基羰基-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物bb4）合成了标题化合物。 [0775] ［实施例374］化合物bb6 4-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-［［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物bb5）代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [0776] ［实施例375］化合物BB-3 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌啶-4-基甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲 酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物bb6）合成了标题化合物。 [0777] LCMS： m/z 503 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件F）。 [0778] ［实施例376］化合物BB-4 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［（1-甲基哌啶-4-基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌 啶-4-基甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物BB-3）合成了标题化合物。 ＋ [0779] LCMS： m/z 517 ［M＋H］HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件F）。 [0780] ［实施例377］化合物bb7 1，5-二氯-2-乙烷磺酰基-3-甲基-苯 向亚硫酸钠（534mg、4.24mmol）、碳酸氢钠（712mg、8.48mmol）的水溶液（5ml）中加入氯化2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰基（1.00g、3.90mmol），在75℃下搅拌1小时。向其中加入碘乙烷（1.98ml、19.0mmol），在100℃下搅拌11小时。加入碘乙烷（0.988ml、9.60mmol），在 100℃下再搅拌3小时。向反应液中加入DCM进行提取，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（664mg，68%）。 ＋ [0781] LCMS： m/z 253 ［M＋H］HPLC保留时间：0.79分钟（分析条件D）。 [0782] ［实施例378］化合物bb8 1-（溴甲基）-3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯 在与化合物b6相同的条件下，由1，5-二氯-2-乙烷磺酰基-3-甲基-苯（化合物bb7） 合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用乙腈代替四氯化碳。 [0783] ［实施例379］化合物bb9 （3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺 向（1-（溴甲基）-3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯（化合物bb8、140mg、0.422mmol）的EtOH溶液（2ml）中在冰冷却下加入25%铵水溶液（4ml），恢复至室温搅拌30分钟。进而，向反应悬浮液中加入THF（2ml），将反应溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯提取后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（甲醇/二氯甲烷）纯化。将得到的混合物再用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷，接着甲醇/二氯甲烷）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（81.9mg，72%）。 [0784] LCMS： m/z 268 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.36分钟（分析条件A）。 [0785] ［实施例380］化合物bb10 4-［［4-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 向（3，5-二 氯-2-乙基 磺酰 基苯基）甲胺（化合 物bb9、12.3mg、45.8μmol）、 4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3、20.1mg、47.1μmol）、HATU（21.4mg、56.3μmol）的DMF溶液（0.5ml）中加入DIPEA（18.0μl、0.101mmol），在氮气氛下在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色泡状物质形式得到标题化合物（20.2mg， 69%）。 [0786] LCMS： m/z 638 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.84分钟（分析条件D）。 [0787] ［实施例381］化合物bb11 N-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由4-［［4-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物bb10）合成了标题化合物。 [0788] ［实施例382］化合物BB-5 N-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-3-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物bb11）合成了标题化合物。 [0789] LCMS： m/z 552 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.53分钟（分析条件D）。 [0790] ［实施例383］化合物BB-6 N-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10、bb11相同的条件下，由（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺（化合物bb9）合成了标题化合物。其中，化合物bb10的条件下，使用4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b17）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [0791] LCMS： m/z 566 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.33分钟（分析条件D）。 [0792] ［实施例384］化合物DD-1 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-1H-吡咯-2-甲酰胺 使4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18，30.0mg，0.054mmol）、吡咯-2-甲酸（7.24mg， 0.065mmol）和DIPEA（27.0μl，0.163mmol）的DCM溶液（1ml）在冰水浴中冷却至0℃，加入HBTU（24.7mg，0.065mmol）后，在室温下搅拌16小时。将反应混合液减压浓缩后、将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（22.0mg、收率62%）。 [0793] LCMS： m/z 645 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.64分钟（分析条件F）。 [0794] ［实施例385～实施例387、实施例402～实施例404］在与化合物DD-1相同的条件下，使用与4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）对应的羧酸合成以下表11的化合物。 [0795] [表11] [0796] ［实施例388］化合物dd1 （2S）-2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基甲酰基］吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 在 与化 合 物DD-1 相同 的 条 件 下，由 4-［［（3S）-3-氨 基 哌啶 -1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用（2S）-1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］吡咯烷-2-甲酸代替1H-吡咯-2-甲酸。 [0797] ［实施例389］化合物DD-5 （2S）-N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］吡咯烷-2-甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由（2S）-2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基甲酰基］吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（化合物dd1）合成了标题化合物。 [0798] LCMS： m/z 649 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件F）。 [0799] ［实施例390～实施例401］在与化合物dd1、DD-5相同的条件下，使用与4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）对应的羧酸合成以下表12的化合物。 [0800] [表12] [0801] ［实施例405］化合物DD-21 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（丙烷-2-基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在 与 化 合 物B-3相 同 的 条 件 下，由 4-［［（3S）-3-氨 基 哌 啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用甲醇代替THF。 [0802] LCMS： m/z 594 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件F）。 [0803] ［实施例406］向4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18，50.0mg，0.091mmol）和DIPEA（47.0μl， 0.272mmol）的氯仿溶液（1ml）中加入3-溴丙炔（16.0μl，0.181mmol）后，在室温下搅拌16小时。将反应混合液减压浓缩后，将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，分别以黄色固体形式得到化合物DD-22（17.5mg，32%）、化合物DD-23（7.1mg，12%）。 [0804] 化合物DD-223-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（丙-2-炔基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 590 ［M＋H］ HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件F）。 [0805] 化合物DD-234-［［（3S）-3-［双（丙-2-炔基）氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 628 ［M＋H］ HPLC保留时间：0.67分钟（分析条件F）。 [0806] ［实施例407］化合物DD-24 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（氰基甲基氨基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-22和化合物DD-23相同的条件下，由4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］ 甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了标题化合物。其中，使用2-碘乙腈代替3-溴丙炔。 [0807] LCMS： m/z 591 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件F）。 [0808] ［实施例408］在与化合物DD-22和化合物DD-23相同的条件下，由4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］ 甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了化合物DD-25和化合物DD-26。其中，使用溴乙酰胺代替3-溴丙炔。 [0809] 化合物DD-254-［［（3S）-3-［（2-氨基-2-氧代乙基）氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 609 ［M＋H］ HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件F）。 [0810] 化合物DD-264-［［（3S）-3-［双（2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基） 氨 基］ 哌 啶 -1- 基］ 甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 LCMS： m/z 666 ［M＋H］＋ HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件F）。 [0811] ［实施例409］化合物dd2 N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在 与 化 合 物H-5相 同 的 条 件 下，由 4-［［（3S）-3-氨 基 哌 啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了标题化合物。其中，使用（2-溴乙基）氨基甲酸叔丁基酯代替碘乙烷。 [0812] ［实施例410］化合物DD-27 4-［［（3S）-3-（2-氨基乙基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd2）合成了标题化合物。 [0813] LCMS： m/z 595 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.45分钟（分析条件F）。 [0814] ［实施例411］化合物DD-28 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（氧杂环丁烷-3-基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18、35mg、0.063mmol）、3-氧杂环丁酮（6μl、 0.095mmol）的氯仿悬浮溶液（1ml）中加入氢化三乙酰氧基硼化钠（20mg、0.095mmol），在室温下搅拌。20小时后，补充3-氧杂环丁酮（6μl、0.095mmol）和氢化三乙酰氧基硼化钠（25mg、0.118mmol），在室温下再搅拌4小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（19mg，49%）。 [0815] LCMS： m/z 608 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件F）。 [0816] ［实施例412］化合物DD-29 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（2，2-二氟乙基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18、55.0mg、0.100mmol）和DIPEA（21.0μl、 0.119mmol）的THF溶液（1ml）中加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯（25.6mg，0.119mmol），在 70℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（51.0mg、83%）。 [0817] LCMS： m/z 616 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件F）。 [0818] ［实施例413］化合物dd3 N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-甲基氨基］-2-氧代乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物DD-1相同的条件下，由3-氯-N-（5-氯-2-乙烷磺酰基-苄 基）-4-（（S）-3-甲基氨基-哌啶-1-基甲基）-5-三氟甲基-苯甲酰胺（化合物D-26）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙酸代替1H-吡咯-2-甲酸。 [0819] ［实施例414］化合物DD-30 4-［［（3S）-3-［（2-氨基乙酰基）-甲基氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-甲基氨基］-2-氧代乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd3）合成了标题化合物。 ＋ [0820] LCMS： m/z 623 ［M＋H］HPLC保留时间：0.45分钟（分析条件F）。 [0821] ［实施例415］化合物dd4 4-氨基-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物d6相同的条件下，由4-氨基-3-（三氟甲基）苯甲酸合成了标题化合物。 [0822] ［实施例416］化合物dd5 4-氨基-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 在室温下向4-氨基-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd4，216g，901mmol）的MeOH溶液（1.08L）中加入硫酸（48ml），加热回流下搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温后，加入磷酸三钾（191g，901mmol）水溶液（2.59L），将pH调整至9。滤取析出物，水洗后减压下干燥，以淡橙色固体的形式得到标题化合物（216g，95%）。 [0823] ［实施例417］化合物dd6 3-氯-4-碘-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 在室温下向4-氨基-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯（化合物dd5，216g，853mmol）的三氟乙醇溶液（1.73L）中加入硫酸（91ml），冷却至-5℃后，用24分钟加入亚硝酸钠（64.7g， 938mmol）水溶液（324ml）并搅拌30分钟。在相同温度下用30分钟加入碘化钾（149g， 895mmol）水溶液（324ml），在0℃下搅拌90分钟后，用25分钟加入硫代硫酸钠（215g， 1.71mol）水溶液（2.16L）。将反应混合液升温至20℃，滤取析出物，用乙醇/水混合溶液（1：1、2.16L）洗涤后，减压下干燥，以淡褐色固体形式得到标题化合物（205g，66%）。 [0824] ［实施例418］化合物dd7 3-氯-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 在冰水浴下使3-氯-4-碘-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯（化合物dd6，500mg，1.37mmol）的THF溶液（2.7ml）冷却至0℃，滴加0.74M异丙基溴化镁/THF溶液（2.23ml，1.65mmol），在相同温度下搅拌20分钟。加入N-甲酰基吗啉（0.277ml，2.74mmol）后，在室温下搅拌2小时。将反应混合液再次在冰水浴下冷却至0℃，加入硼氢化钠（78.0mg，2.06mmol），在相同温度下搅拌20分钟后，再补充硼氢化钠（40.0mg，1.06mmol），在相同温度下搅拌10分钟。 向反应混合液中加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以橙色油状物质的形式得到标题化合物（223mg、60%）。 [0825] LCMS： m/z 269 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.68分钟（分析条件F）。 [0826] ［实施例419］化合物dd8 3-氯-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯（化合物dd7）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用甲醇代替乙醇。 [0827] ［实施例420］化合物dd9 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3） 合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd8）代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [0828] ［实施例421］化合物dd10 甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯 在冰水浴中将3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（羟基甲基）-5-（三 氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd9，383mg，0.814mmol）、三乙基胺（0.340ml，2.44mmol）的DCM溶液（4ml）冷却至0℃，加入甲基磺酰基氯（0.082ml，1.06mmol），在相同的温度下搅拌1小时。 向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（305mg、68%）。 [0829] LCMS： m/z 548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.80分钟（分析条件F）。 [0830] ［实施例422］化合物dd11 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-乙基氨基甲酸叔丁基酯 向甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲 基）苯基］甲基酯（化合物dd10，30.0mg，0.055mmol）的DMF溶液（0.5ml）中加入N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯（37.5mg，0.164mmol），在50℃下搅拌1小时。向反应混合液中补充N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯（6.0mg， 0.0263mmol），在相同温度下搅拌1小时后，再补充N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯（6.0mg，0.0263mmol），在相同温度下搅拌1小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（39.0mg、quant.）。 [0831] LCMS： m/z 680 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.83分钟（分析条件F）。 [0832] ［实施例423］化合物DD-31 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（乙基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-乙基氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd11）合成了标题化合物。 ＋ [0833] LCMS： m/z 580 ［M＋H］HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件F）。 [0834] ［实施例424］化合物DD-32 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（3，6-二氮杂双环［3.1.1］庚烷-3-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd11、DD-31相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。 其中，化合物dd11的条件下，使用3，6-二氮杂双环［3.1.1］庚烷-6-甲酸叔丁基酯代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯，添加三乙基胺进行。 ＋ [0835] LCMS： m/z 550 ［M＋H］HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件F）。 [0836] ［实施例425］化合物DD-33 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］吡啶-2-甲酰胺 在与化合物dd11相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，使用N-［（3S）-哌啶-3-基］吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯，添加碳酸钾进行。 [0837] LCMS： m/z 657 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.76分钟（分析条件F）。 [0838] ［实施例426、实施例432、实施例436～实施例437］在与化合物dd11、DD-31相同的条件下，使用与甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺 酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）对应的胺合成以下表13的化合物。 [0839] [表13] [0840] ［实施例427］化合物dd12 N-［［（2R）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物b7相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基 氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，分别使用N-［［（2R）-哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-［（3R）-吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯，使用DIPEA代替TEA。 [0841] ［实施例428］化合物DD-35 4-［［（2R）-2-（氨基甲基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［［（2R）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd12）合成了标题化合物。 [0842] LCMS： m/z 566 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [0843] ［实施例429］化合物dd13 N-［3-［［（2R）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-2-基］甲基氨基］-3-氧代丙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物DD-1相同的条件下，由4-［［（2R）-2-（氨基甲基）哌啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-35）合成了标题化合物。其中，使用3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙烷酸代替1H-吡咯-2-甲酸，使用HATU代替HBTU。 [0844] ［实施例430］化合物DD-36 4-［［（2R）-2-［（3-氨基丙酰基氨基）甲基］哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［3-［［（2R）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-2-基］甲基氨基］-3-氧代丙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd13）合成了标题化合物。 ＋ [0845] LCMS： m/z 637 ［M＋H］HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件F）。 [0846] ［实施例431］化合物DD-37 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（2R）-2-（甲基氨基甲基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd12、DD-35相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。 其中，化合物dd12的条件下，使用N-甲基-N-［［（2R）-哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-［［（2R）-哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯。 [0847] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.60分钟（分析条件F）。 [0848] ［实施例433］化合物dd14 N-［2-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氧基乙基］氨基甲酸苄基酯 在与化合物dd11相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，使用N-［2-［（3S）-哌啶-3-基］氧基乙基］氨基甲酸苄基酯代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯。 [0849] ［实施例434］化合物DD-39 4-［［（3S）-3-（2-氨基乙氧基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向N-［2-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰 基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氧基乙基］氨基甲酸苄基酯（化合物dd14、 23.0mg、0.0310mmol）中加入25%溴化氢/乙酸溶液（1ml），在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液形成碱性后，将水层用DCM提取3次。将汇总的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩溶剂并将所得的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（9.50mg，50%）。 [0850] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件F）。 [0851] ［实施例435］化合物DD-40 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（2-羟基乙氧基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd11相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，使用2-［（3S）-哌啶-3-基］氧基乙醇代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯，添加碳酸钾进行。 [0852] LCMS： m/z 597 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件F）。 [0853] ［实施例438］化合物dd15 N-［3-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基］丙基］氨基甲酸叔丁基酯 在 与 化 合 物H-5相 同 的 条 件 下，由 4-［［（3S）-3-氨 基 哌 啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了标题化合物。其中，使用（3-溴丙基）氨基甲酸叔丁基酯代替碘乙烷。 [0854] ［实施例439］化合物DD-43 4-［［（3S）-3-（3-氨基丙基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［3-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基］丙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd15）合成了标题化合物。 ＋ [0855] LCMS： m/z 609 ［M＋H］HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件F）。 [0856] ［实施例440］化合物DD-44 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3R）-3-（3-羟基丙基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd11相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，使用3-［（3R）-哌啶-3-基］丙烷-1-醇代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯。 [0857] LCMS： m/z 595 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件F）。 [0858] ［实施例441］化合物DD-45 4-［（3-氨基丙基氨基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd11相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，使用1，3-丙烷二胺代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯，在温度为室温下进行。 [0859] LCMS： m/z 526 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.38分钟（分析条件F）。 [0860] ［实施例442］化合物DD-46 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［（2-氧代-1，3-二氮杂环己-1-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 将4-［（3-氨基丙基氨基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-45，15.0mg，28.0μmol）、DIPEA（7.5μl）的DCM溶液（20ml）冷却至0度，加入氯甲酸4-硝基苯基酯（5.90mg，29.0μmol）的DCM溶液（8ml），搅拌1小时。加入DIPEA（7.5μl），在0度下搅拌1.5小时，在室温下搅拌3小时，过热回流下搅拌 1小时。将反应混合液冷却至0度，加入氯甲酸4-硝基苯基酯（1.90mg，9.00μmol）的DCM溶液（1ml），在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入DMF（20ml）后，将DCM通过减压浓缩馏去，加入DIPEA（7.5μl），在室温下45分钟，在60度下搅拌40分钟。将反应混合液冷却至室温后，减压浓缩，将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，以无色泡状物质形式得到标题化合物（9.50mg，60%）。 [0861] LCMS： m/z 552 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.71分钟（分析条件F）。 [0862] ［实施例443］化合物DD-47 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［3-［3-（二甲基氨基）丙基氨基］丙基氨基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd11相同的条件下，由甲磺酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基酯（化合物dd10）合成了标题化合物。其中，使用N'-（3-氨基丙基）-N，N-二甲基-1，3-丙烷二胺代替N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯，在温度为室温下进行。 [0863] LCMS： m/z 611 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.34分钟（分析条件F）。 [0864] ［实施例444］化合物DD-48 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［3-［3-（二甲基氨基）丙基］-2-氧代-1，3-二氮杂环己-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-46相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-［［3-［3-（二甲基氨基）丙基氨基］丙基氨基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-47）合成了标题化合物。 [0865] LCMS： m/z 637 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.57分钟（分析条件F）。 [0866] ［实施例445］化合物dd16 4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺向3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯 甲酰胺（化合物dd9，165mg，0.351mmol）、四溴化碳（175mg，0.526mmol）的THF溶液（2ml）中加入三苯基膦（138mg，0.526mmol），在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合液并将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（152mg、 81%）。 ＋ [0867] LCMS： m/z 532 ［M＋H］HPLC保留时间：0.95分钟（分析条件F）。 [0868] ［实施例446］化合物dd17 N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 向4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16，30.0mg，56.0μmol）、碳酸钾（23.3mg，0.169mmol）的DMF溶液（0.5ml）中加入N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯（25.9mg，84.0μmol），在50℃下搅拌2小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（39.0mg、 91%）。 [0869] LCMS： m/z 759 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.78分钟（分析条件F）。 [0870] ［实施例447］化合物DD-49 4-［［（3S）-3-（2-氨基乙基磺酰基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd17）合成了标题化合物。 [0871] LCMS： m/z 661 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件F）。 [0872] ［实施例448］化合物DD-50 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-［2-（二甲基氨基）乙基磺酰基氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd17相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯 基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用2-（二甲基氨基）-N-［（3S）-哌啶-3-基］乙磺酰胺代替N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯。 [0873] LCMS： m/z 687 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件F）。 [0874] ［实施例449］化合物dd18 N-［2-［（3R）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］乙基］氨基甲酸苄基酯 在与化合物dd17相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰 基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用N-［2-［（3R）-哌啶-3-基］乙基］氨基甲酸苄基酯代替N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯。 [0875] ［实施例450］化合物DD-51 4-［［（3R）-3-（2-氨基乙基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-39相同的条件下，由N-［2-［（3R）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基 磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］乙基］氨基甲酸苄基酯（化合物dd18）合成了标题化合物。 ＋ [0876] LCMS： m/z 580 ［M＋H］HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件F）。 [0877] ［实施例451］化合物dd19 5-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯 在与化合物g3相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，作为溶剂，使用DMF代替THF。 [0878] ［实施例452］化合物DD-52 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷-5-基 甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由5-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基 氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-1，2，5-氧杂二氮杂环庚烷-2-甲酸叔丁基酯（化合物dd19）合成了标题化合物。 ＋ [0879] LCMS： m/z 554 ［M＋H］HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件F）。 [0880] ［实施例453］化合物dd20 （2S）-5-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基氨基］-2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］戊酸叔丁基酯 在与化合物g3相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用（2S）-5-氨基-2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］戊酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，作为溶剂，使用DMF代替THF进行。 [0881] ［实施例454］化合物DD-53 4-［［（3S）-3-氨基-2-氧代哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯 基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向（2S）-5-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基氨基］-2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］戊酸叔丁基酯（化合物dd20， 29.8mg，40.0μmol）的2，2，2-三氟乙醇溶液（750μl）中加入36%盐酸水溶液（149μl），在室温下搅拌1小时。将反应混合液用2，2，2-三氟乙醇（2ml）和甲苯（5ml）稀释后，减压浓缩。将得到的残渣用甲苯（5ml、2次）通过共沸蒸馏进行干燥，以淡黄色固体的形式得到（S）-2-氨基-5-（（2-氯-4-（（5-氯-2-（乙基磺酰基）苄基）氨基甲酰基）-6-（三氟甲基）苄基）氨基）戊酸二盐酸盐的粗产物（32.8mg）。 [0882] LCMS： m/z 584 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件F）。 [0883] 向上述得到的（S）-2-氨基-5-（（2-氯-4-（（5-氯-2-（乙基磺酰基）苄基）氨基甲酰基）-6-（三氟甲基）苄基）氨基）戊酸二盐酸盐的粗产物（32.8mg）的DMF溶液（2ml）中依次加入（苯并三唑-1-基氧基）三（二甲基氨基）鏻六氟磷酸盐（35.7mg，0.080mmol）、DIPEA（35μl），在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水（100μl）后，使溶剂减压浓缩。将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）和氨基硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（9.9mg，44%）。 [0884] LCMS： m/z 566 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件F）。 [0885] ［实施例455］化合物dd21 N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-羰基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物dd17相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰 基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用N-［2-［［（3S）-哌啶-3-羰基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯。 [0886] ［实施例456］化合物DD-54 （3S）-N-（2-氨基乙基）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-羰基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd21）合成了标题化合物。 ＋ [0887] LCMS： m/z 623 ［M＋H］HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件F）。 [0888] ［实施例457］化合物dd22 3-氯-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合 物d7）合成了标题化合物。其中，使用5N氢氧化钠水溶液代替1N氢氧化钠水溶液。 [0889] ［实施例458］化合物dd23 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3） 合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd22）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3），作为溶剂，使用乙腈代替DMF进行。 [0890] ［实施例459］化合物dd24 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲 酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd23）合成了标题化合物。其中，使用N-［（3S）-吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-［［（2S）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。另外，反应温度在0℃下进行。 [0891] ［实施例460］化合物DD-55 4-［［（3S）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd24）合成了标题化合物。 [0892] LCMS： m/z 538 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件F）。 [0893] ［实施例461］化合物DD-56 4-［［（3R）-3-（氨基甲基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd24、DD-55相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd23）合成了标题化合物。其中，化合物dd24的条件下，使用-［［（3S）-哌啶-3-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-［（3S）-吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯。 ＋ [0894] LCMS： m/z 566 ［M＋H］HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件F）。 [0895] ［实施例462］化合物dd25 3-氯-4-［［3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］氮杂环丁烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化 合物d7）合成了标题化合物。其中，使用N-（氮杂环丁烷-3-基）氨基甲酸叔丁基酯代替N-［［（2S）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯，作为溶剂，使用DCM代替THF。 [0896] ［实施例463］化合物dd26 3-氯-4-［［3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］氮杂环丁烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-4-［［3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨 基］氮杂环丁烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物dd25）合成了标题化合物。 [0897] ［实施例464］化合物dd27 N-［1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］氮杂环丁烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物bb10相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3）合 成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-4-［［3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］氮杂环丁烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd26）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [0898] ［实施例465］化合物DD-57 4-［（3-氨基氮杂环丁烷-1-基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］氮杂环丁烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd27）合成了标题化合物。 [0899] LCMS： m/z 524 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.10分钟（分析条件D）。 [0900] ［实施例466］化合物DD-58 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［3-（甲基氨磺酰基氨基）氮杂环丁烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向4-［（3-氨基氮杂环丁烷-1-基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-57，28.9mg、0.0496mmol）、N-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-磺酰胺（15.3mg、0.0849mmol）的乙腈溶液（1ml）中加入TEA（23μl、0.166mmol），在65-80℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（20.0mg，65%）。其中，N-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-磺酰胺根据专利（WO2009080638）记载的方法合成。 [0901] LCMS： m/z 617 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.48分钟（分析条件D）。 [0902] ［实施例467］化合物DD-59 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［3-（二甲基氨磺酰基氨基）氮杂环丁烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向4-［（3-氨基氮杂环丁烷-1-基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-57，39.7mg、0.0603mmol）的DMF溶液（0.5ml）中在冰冷却下加入N，N-二甲基氨磺酰基氯（17.3mg、0.121mmol）和TEA（34.0μl、0.241mmol），在氮气氛下恢复至室温搅拌2.5小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（22.6mg，59%）。 [0903] LCMS： m/z 631 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.45分钟（分析条件D）。 [0904] ［实施例468］化合物dd28 N-［［1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］氮杂环丁烷-3-基］氨磺酰基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物DD-58相同的条件下，由4-［（3-氨基氮杂环丁烷-1-基）甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-57）合成了标题化合物。其中，使用N-（叔丁氧基羰基）-N-［4-（二甲基亚铵基）-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基］氨基化物代替N-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-磺酰胺。 [0905] 其中，N-（叔丁氧基羰基）-N-［4-（二甲基亚铵基）-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基］氨基化物根据文献（Organic Letters、第3卷、第2241-2243页、2001年）记载的方法合成。 [0906] ［实施例469］化合物DD-60 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［3-（氨磺酰基氨基）氮杂环丁 烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［［1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］氮杂环丁烷-3-基］氨磺酰基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd28）合成了标题化合物。 [0907] LCMS： m/z 603 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.32分钟（分析条件D）。 [0908] ［实施例470］化合物dd29 3-氯-4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟 甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合 物d7）合成了标题化合物。其中，使用N-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯代替N-［［（2S）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [0909] ［实施例471］化合物dd30 3-氯-4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟 甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨 基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物dd29）合成了标题化合物。 [0910] ［实施例472］化合物dd31 N-［1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-4-基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3） 合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd30）代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸，作为溶剂，使用DCM代替DMF。 [0911] ［实施例473］化合物DD-61 4-［（4-氨基哌啶-1-基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-4-基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd31）合成了标题化合物。 ＋ [0912] LCMS： m/z 552 ［M＋H］HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件F）。 [0913] ［实施例474］化合物dd32 N-［2-［4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-基］-2-氧代乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物DD-1相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，使用 2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙酸代替1H-吡咯-2-甲酸，使用HATU代替HBTU进行。 [0914] ［实施例475］化合物DD-62 4-［［4-（2-氨基乙酰基）哌嗪-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向N-［2-［4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三 氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-基］-2-氧代乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd32，61mg， 0.088mmol）的DCM溶液（0.9ml）中加入4N盐酸/1，4-二噁烷溶液（0.9ml），在室温下搅拌 30分钟。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣用氨基硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（35mg，67%）。 [0915] LCMS： m/z 595 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件F）。 [0916] ［实施例476］化合物DD-63 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［4-（2-羟基乙酰基）哌嗪-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-1相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，使用2-羟基乙酸代替1H-吡咯-2-甲酸，使用HATU代替HBTU进行。 [0917] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.68分钟（分析条件F）。 [0918] ［实施例477］化合物DD-64 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［4-（2-羟基乙基）哌嗪-1-基］ 甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物H-5相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，使用2-溴乙醇代替碘乙烷。另外，添加三乙基胺进行。 [0919] LCMS： m/z 582 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件F）。 [0920] ［实施例478］化合物dd33 3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合 物d7）合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯。 [0921] ［实施例479］化合物dd34 3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物dd33）合成了标题化合物。 [0922] ［实施例480］化合物dd35 5-氯-2-丙基硫烷基苯甲腈 在与化合物a1相同的条件下，由5-氯-2-氟苯甲腈合成了标题化合物。其中，使用丙 烷-1-硫醇代替乙硫醇。 [0923] ［实施例481］化合物dd36 （5-氯-2-丙基硫烷基苯基）甲胺 在与化合物a2相同的条件下，由5-氯-2-丙基硫烷基苯甲腈（化合物dd35）合成了标 题化合物。 [0924] ［实施例482］化合物dd37 （5-氯-2-丙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐 在与化合物a3相同的条件下，由（5-氯-2-丙基硫烷基苯基）甲胺（化合物dd36）合成了标题化合物。 [0925] ［实施例483］化合物dd38 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-丙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-丙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐 （化合物dd37）合成了标题化合物。其中，代替4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸，使用 3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）。 [0926] ［实施例484］化合物DD-65 3-氯-N-［（5-氯-2-丙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-丙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd38）合成了标题化合物。 [0927] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件F）。 [0928] ［实施例485］化合物dd39 （5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲胺 在与化合物dd35、dd36相同的条件下，由5-氯-2-氟苯甲腈合成了标题化合物。其 中，化合物dd35的条件下，使用苯硫醇代替丙烷-1-硫醇。 [0929] ［实施例486］化合物dd40 ［2-（苯磺酰基）-5-氯苯基］甲胺盐酸盐 在与化合物a9、a10、a11相同的条件下，由（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲胺（化合物dd39）合成了标题化合物。其中，化合物a9的条件下，添加三乙基胺进行。 [0930] ［实施例487］化合物DD-66 N-［［2-（苯磺酰基）-5-氯苯基］甲基］-3-氯-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd38、DD-65相同的条件下，由［2-（苯磺酰基）-5-氯苯基］甲胺盐酸盐（化合物dd40）合成了标题化合物。 [0931] LCMS： m/z 614 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.61分钟（分析条件F）。 [0932] ［实施例488］化合物DD-67 3-氯-N-［（5-氯-2-丙烷-2-基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd35、dd36、dd37、dd38、DD-65相同的条件下，由5-氯-2-氟苯甲腈合成 了标题化合物。其中，dd35的条件下，使用丙烷-2-硫醇代替丙烷-1-硫醇。 ＋ [0933] LCMS： m/z 580 ［M＋H］HPLC保留时间：0.60分钟（分析条件F）。 [0934] ［实施例489］化合物dd41 三氟甲磺酸（4-氯-2-甲酰基-6-甲氧基苯基）酯 向5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛（403mg、2.16mmol）的吡啶溶液（7ml）中加入三氟 甲磺酸三氟甲基磺酰基（688mg、2.44mmol），在氮气氛下在冰冷却下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以淡黄色油状物质的形式得到标题化合物（648mg，94%）。 ＋ [0935] LCMS： m/z 319 ［M＋H］HPLC保留时间：0.87分钟（分析条件A）。 [0936] ［实施例490］化合物dd42 5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯甲醛 向三氟甲磺酸（4-氯-2-甲酰基-6-甲氧基苯基）（化合物dd41、319mg、0.709mmol）的 1，4-二噁烷溶液（2.5ml）中加入三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（66.8mg、0.0729mmol）、（5-二苯基膦烷基-9，9-二甲基呫吨-4-基）-二苯基膦烷（83.9mg、0.145mmol）、DIPEA（0.362ml、 2.13mmol）和乙硫醇（0.210ml、2.84mmol），在100℃下搅拌15分钟。将反应液冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（135mg，83%）。 [0937] LCMS： m/z 231 ［M＋H］＋HPLC保留时间：2.64分钟（分析条件D）。 [0938] ［实施例491］化合物dd43 （E）-1-（5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基）-N-甲氧基甲亚胺 在与化合物a7相同的条件下，由5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯甲醛（化合物dd42） 合成了标题化合物。 [0939] ［实施例492］化合物dd44 （5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基）甲胺 在与化合物a8相同的条件下，由（E）-1-（5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基）-N-甲氧基甲亚胺（化合物dd43）合成了标题化合物。 [0940] ［实施例493］化合物dd45 （5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲胺盐酸盐 向（5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基）甲胺（化合物dd44、105mg、0.452mmol）、TEA（94.0μl，0.678mmol）的THF溶液（1.5ml）中加入Boc2O（121mg、0.553mmol），在氮气氛下在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入10%枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯提取后、将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以灰色固体的形式得到N-［（5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯的粗产物（182mg）。 [0941] 向得到的N-［（5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲氧基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯的粗产物（148mg）的EtOAc溶液（1.5ml）中在冰冷却下加入m-CPBA（233mg、0.876mmol），在氮气氛下恢复至室温，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，得到N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯的粗产物。 [0942] 向上述得到的N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯的粗产物的MeOH/EtOAc溶液（60μl/0.75ml）中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液（0.760ml、3.04mmol），在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，将析出的固体用乙酸乙酯洗涤，以无色固体的形式得到标题化合物（99.8mg、90%）。 [0943] LCMS： m/z 264 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件D）。 [0944] ［实施例494］化合物dd46 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲基氨基甲酰 基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲胺盐酸 盐（化合物dd45）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [0945] ［实施例495］化合物DD-68 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由（N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物dd46）合成了标题化合物。 [0946] LCMS： m/z 596 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.43分钟（分析条件D）。 [0947] ［实施例496］化合物dd47 2-碘-4，5-二甲基苯胺 向3，4-二甲基苯胺（893mg、7.37mmol）和碳酸氢钠（683mg、8.14mmol）的MeOH/水的混合溶液（7ml/7ml）中分10次加入碘（2.06g、8.11mmol），在氮气氛下在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷提取后，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以茶色固体形式得到标题化合物（1.54g，85%）。 [0948] LCMS： m/z 248 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.91分钟（分析条件D）。 [0949] ［实施例497］化合物dd48 2-氨基-4，5-二甲基苯甲腈 向2-碘-4，5-二甲基苯胺（化合物dd46、1.53g、6.21mmol）的DMF溶液（20ml）中加入氰化铜（I）（1.24g、12.4mmol），在150-160℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入10%氨水溶液（30ml）和DCM（30ml），将不溶物用硅藻土过滤而滤去，用DCM洗涤。将滤液的有机层减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以茶色固体形式得到标题化合物（796mg，88%）。 [0950] LCMS： m/z 147 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.66分钟（分析条件A）。 [0951] ［实施例498］化合物dd49 2-碘-4，5-二甲基苯甲腈 向2-氨基-4，5-二甲基苯甲腈（化合物dd48、682mg、4.67mmol）的2，2，2-三氟乙醇/TFA溶液（27ml/2.7ml）中加入溶于水（2ml）的亚硝酸钠（392mg、5.68mmol），在氮气氛下在室温下搅拌。20分钟后加入碘化钾（2.30g、13.9mmol），再搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。 过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（694mg，58%）。 [0952] LCMS： m/z 258 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.85分钟（分析条件A）。 [0953] ［实施例499］化合物dd50 2-乙基硫烷基-4，5-二甲基苯甲腈 在与化合物dd42相同的条件下，由2-碘-4，5-二甲基苯甲腈（化合物dd49）合成了标 题化合物。 [0954] ［实施例500］化合物dd51 （2-乙基硫烷基-4，5-二甲基苯基）甲胺 在与化合物a2相同的条件下，由2-乙基硫烷基-4，5-二甲基苯甲腈（化合物dd50）合 成了标题化合物。 [0955] ［实施例501］化合物DD-69 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲氧基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd44、dd45、dd46、DD-68相同的条件下，由（2-乙基硫烷基-4，5-二甲基苯基）甲胺（化合物dd51）合成了标题化合物。 [0956] LCMS： m/z 560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.51分钟（分析条件D）。 [0957] ［实施例502］化合物DD-70 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-4-甲基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物dd41、dd42、dd43、dd44、dd45、dd46、DD-68相同的条件下，由5-氯-2-羟基-4-甲基苯甲醛合成了标题化合物。其中，dd42的条件下，温度在80℃下进行。 ＋ [0958] LCMS： m/z 580 ［M＋H］HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件A）。 [0959] ［实施例503］化合物dd52 4-（溴甲基）-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 在与化合物dd16相同的条件下，由3-氯-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 （化合物dd7）合成了标题化合物。 [0960] ［实施例504］化合物dd53 4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 在与化合物bb1相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯（化合物dd52）合成了标题化合物。 [0961] ［实施例505］化合物dd54 4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-氯-5-（三氟甲基）苯 甲酸甲酯（化合物dd53）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用甲醇代替乙醇。 [0962] ［实施例506］化合物DD-71 4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-［（3-氨基苯基）甲基］-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd54）代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [0963] LCMS： m/z 545 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件F）。 [0964] ［实施例507］化合物dd55 4-［［2-氯-4-甲氧基羰基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲 酸叔丁基酯 在与化合物bb1相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯 （化合物dd52）合成了标题化合物。其中，使用4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基）-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯代替（3-氨基苯基）硼酸。 [0965] ［实施例508］化合物dd56 4-［［2-氯-4-甲氧基羰基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物bb4相同的条件下，由4-［［2-氯-4-甲氧基羰基-6-（三氟甲基）苯基］ 甲基］-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物dd55）合成了标题化合物。 [0966] ［实施例509］化合物dd57 3-氯-4-［［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-［［2-氯-4-甲氧基羰基-6-（三氟甲基）苯基］甲 基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物dd56）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用甲醇代替乙醇。 [0967] ［实施例510］化合物dd58 4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，代替3-（三氟甲基）苯甲酸，使用3-氯-4-［［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd57）。 [0968] ［实施例511］化合物DD-72 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌啶-4-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基 氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物dd58）合成了标题化合物。 [0969] LCMS： m/z 537 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件F）。 [0970] ［实施例512］化合物ee1 4-［［2-溴-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲 酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物e7）合成了标题化合物。其中，使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [0971] ［实施例513］化合物EE-1 3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由4-［［2-溴-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基 氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物ee1）合成了标题化合物。 [0972] LCMS： m/z 582 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0973] ［实施例514］在与化合物b32相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲 酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物e7）合成化合物EE-2和EE-3。其中，使用1-甲基哌嗪代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [0974] 化合物EE-23-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 596 ［M＋H］ HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0975] 化合物EE-33-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（羟基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 ＋ LCMS： m/z 514 ［M＋H］ HPLC保留时间：0.73分钟（分析条件A）。 [0976] ［实施例515］化合物EE-4 4-［［（3S）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物ee1、EE-1相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物e7）合成了标题化合物。其中，化合物ee1的条件中，使用N-［（3S）-吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。 [0977] LCMS： m/z 582 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [0978] ［实施例516］化合物EE-5 3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）吡咯烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物ee1、EE-1相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物e7）合成了标题化合物。其中，化合物ee1的条件中，使用N-甲基-N-［（3S）-吡咯烷-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。 ＋ [0979] LCMS： m/z 596 ［M＋H］HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件A）。 [0980] ［实施例517］化合物ee2 N-［2-［［（3S）-1-［［2-溴-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基］-2-氧代乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在 与化 合 物DD-1 相同 的 条 件 下，由 4-［［（3S）-3-氨 基 哌啶 -1-基］甲 基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-3）合成了标题化合物。其中，使用2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙酸代替1H-吡咯-2-甲酸，作为缩合剂使用HATU代替HBTU。 [0981] ［实施例518］化合物EE-6 4-［［（3S）-3-［（2-氨基乙酰基）氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［2-［［（3S）-1-［［2-溴-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］氨基］-2-氧代乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物ee2）合成了标题化合物。 [0982] LCMS： m/z 653 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.45分钟（分析条件A）。 [0983] ［实施例519］化合物EE-7 3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-［［2-（甲基氨基）乙酰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物ee2、EE-6相同的条件下，由4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲 基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-3）合成了标题化合物。其中，化合物ee2的条件中，使用2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙酸代替2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙酸。 [0984] LCMS： m/z 667 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件A）。 [0985] ［实施例520］化合物EE-8 4-［［（3S）-3-（3-氨基丙酰基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物ee2、EE-6相同的条件下，由4-［［（3S）-3-氨基哌啶-1-基］甲 基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-3）合成了标题化合物。其中，化合物ee2的条件中，使用3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙烷酸代替2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙酸。 [0986] LCMS： m/z 667 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件A）。 [0987] ［实施例521］化合物gg1 N-（2-溴-5-氯-4-甲基苯基）乙酰胺 将3-氯-4-甲基苯胺（5.0g，35.3mmol）、吡啶（4.3ml，53.0mmol）的EtOAc溶液（35ml）冷却至0度，加入乙酸酐（5.0ml，53.0mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，用1N 盐酸水溶液洗涤4次后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，得到N-（3-氯-4-甲基苯基）乙酰胺的粗产物。得到的粗产物的乙酸溶液（35ml）冷却至0度，加入溴（3.4ml，67.1mmol）的乙酸溶液（3.4ml），在室温下搅拌20小时。向反应混合液中加入DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和硫代硫酸钠水溶液依次洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，将得到的固体由DCM和正己烷的混合溶剂重结晶，以无色固体的形式得到标题化合物（7.9g，85%，2工序）。 [0988] ［实施例522］化合物gg2 2-乙酰胺-4-氯-5-甲基苯甲酸 将N-（2-溴-5-氯-4-甲基苯基）乙酰胺（化合物gg1，7.90g，30.1mmol）的THF 溶液（150ml）冷却至-78度，在氮气氛下加入1.6M 正丁基锂/正己烷溶液（41.4ml， 66.2mmol），搅拌30分钟。向反应混合液中通入二氧化碳气体后，在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入DCM，加入1N 盐酸水溶液形成酸性后，分离有机层。将有机层减压浓缩，将得到的固体用DCM洗涤，以淡褐色固体的形式得到标题化合物（2.55g，37%）。 [0989] LCMS： m/z 228 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.28分钟（分析条件E）。 [0990] ［实施例523］化合物gg3 2-氨基-4-氯-5-甲基苯甲酸 向2-乙酰胺-4-氯-5-甲基苯甲酸（化合物gg2，2.55g，11.2mmol）的水溶液（12ml）中加入氢氧化钠（2.24g，56.0mmol），加热回流下搅拌15小时。将反应混合液冷却至室温后，用35%盐酸水溶液将溶液的pH调整至4—5。将析出的固体滤取后，用水洗涤，以黄色固体的形式得到标题化合物（1.89g，91%）。 [0991] .［实施例524］ 化合物gg4 2-氨基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由2-氨基-4-氯-5-甲基苯甲酸（化合物gg3）合成了 标题化合物。 [0992] ［实施例525］化合物gg5 2-氨基-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物b28、b29、b30相同的条件下，由2-氨基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯（化合 物gg4）合成了标题化合物。其中，使用AD-mix-β代替AD-mix-α。 [0993] ［实施例526］化合物gg6 2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-甲基苯甲酸乙酯 向2-氨基-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸乙酯（化合物gg5，1.32g，6.22mmol）的甲苯溶液 （62ml）中加入乙烷-1，2-二醇（1.73ml，31.1mmol）、4-甲基苯磺酸（118mg，0.62mmol），在 120度下搅拌15小时。将反应混合液冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使溶液调整为碱性。将得到的水溶液用EtOAc提取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（EtOAc/正己烷）纯化，以淡褐色固体的形式得到标题化合物（1.25g，80%）。 [0994] LCMS：m/z252 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.42分钟（分析条件E）。 [0995] ［实施例527］化合物gg7 2-氨基-3-氯-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物d6相同的条件下，由2-氨基-4-氯-5-甲基苯甲酸乙酯（化合物gg6）合 成了标题化合物。 [0996] ［实施例528］化合物gg8 3-氯-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-3-氯-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-甲 基苯甲酸乙酯（化合物gg7）合成了标题化合物。 [0997] ［实施例529］化合物gg9 3-氯-5-甲基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌 啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-甲基苯甲酸乙酯（化合物gg8） 合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。另外，在温度为0度下进行。 [0998] ［实施例530］化合物gg10 3-氯-5-甲基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌 啶-1-基］甲基］苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-5-甲基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙 烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯（化合物gg9）合成了标题化合物。 [0999] ［实施例531］化合物gg11 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-甲基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3）合 成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-甲基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg10）代替4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸。 [1000] ［实施例532］化合物GG-1 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-甲基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-甲基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物gg11）合成了标题化合物。 [1001] LCMS：m/z512 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件F）。 [1002] ［实施例533］化合物gg12 2-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由2-氨基-4-甲基苯甲酸合成了标题化合物。 [1003] ［实施例534］化合物gg13 2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物d6相同的条件下，由2-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯（化合物gg12）合成了标 题化合物。其中，使用NBS代替NCS。另外，在温度为室温下进行。 [1004] ［实施例535］化合物gg14 2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯 向2-氨基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯（化合物gg13，13.1g，50.8mmol）的THF溶液 （250ml）中加入4-二甲基氨基吡啶（1.24g，10.2mmol），冷却至0度后，加入二碳酸二-叔丁基酯（26.6g，121.8mmol），在室温下搅拌40小时。将反应混合液减压浓缩后，将得到的残渣用硅胶柱色谱（EtOAc/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（21.2g，91%）。 [1005] ［实施例536］化合物gg15 2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］-5-溴-4-（二溴甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物b35相同的条件下，由2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨 基］-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯（化合物gg14）合成了标题化合物。 [1006] ［实施例537］化合物gg16 2-氨基-5-溴-4-（1，3-二氧戊环-2-基）苯甲酸乙酯 向2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］-5-溴-4-（二溴甲基）苯甲酸乙酯（化合物gg15，20.3g，32.9mmol）的水/丙酮混合溶液（330ml，1：2）中加入硝酸银（I）（27.9g， 164mmol），在65度下搅拌1小时后，将反应混合液用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，作为粗产物得到淡黄色固体的2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］-5-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯和2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］-5-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯的混合物（15.4g）。向得到的粗产物的甲苯溶液（330ml）中加入乙二醇（0.9ml，161mmol）、对甲苯磺酸（627mg、3.29mmol），在加热回流下搅拌15小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，形成碱性后，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物（3.50g，34%）。 [1007] ［实施例538］化合物gg17 2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-乙烯基苯甲酸乙酯 向2-氨基-5-溴-4-（1，3-二氧戊环-2-基）苯甲酸乙酯（化合物gg16，1.00g， 3.16mmol）、三（二亚苄基丙酮）二钯（145mg，0.160mmol）、三（2-甲基苯基）膦（97.0mg， 0.320mmol）的乙腈溶液（32ml）中加入三正丁基（乙烯基）锡（1.11ml，3.80mmol），在90度下搅拌15小时。将反应混合液冷却至室温，加入EtOAc，用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（EtOAc/正己烷）纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物（615mg，74%）。 [1008] LCMS：m/z264 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.59分钟（分析条件E）。 [1009] ［实施例539］化合物gg18 2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-乙基苯甲酸乙酯 在与化合物bb4相同的条件下，由2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-乙烯基苯 甲酸乙酯（化合物gg17）合成了标题化合物。 [1010] ［实施例540］化合物gg19 2-氨基-5-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯 向2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-乙基苯甲酸乙酯（化合物gg18，480mg， 1.81mmol）中加入N-甲基吡咯烷酮/水/硫酸的混合液（18ml、10：1：1），在室温下搅拌30分钟。将反应混合液用水稀释后,用EtOAc提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（EtOAc/正己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（370mg，92%）。 [1011] LCMS：m/z 222 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.67分钟（分析条件E）。 [1012] ［实施例541］化合物gg20 2-氨基-3-氯-5-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯 在与化合物d6相同的条件下，由2-氨基-5-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化合物gg19） 合成了标题化合物。其中，在温度为室温下进行。 [1013] ［实施例542］化合物gg21 3-氯-5-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-3-氯-5-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化 合物gg20）合成了标题化合物。 [1014] ［实施例543］化合物gg22 3-氯-5-乙基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌 啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-5-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化合物gg21） 合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，溶剂使用氯仿代替THF。 [1015] ［实施例544］化合物gg23 3-氯-5-乙基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌 啶-1-基］甲基］苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-5-乙基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙 烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg22）合成了标题化合物。 [1016] ［实施例545］化合物gg24 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-乙基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3）合 成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-乙基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg23）代替4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸。 [1017] ［实施例546］化合物GG-2 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-乙基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-乙基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物gg24）合成了标题化合物。 [1018] LCMS：m/z 526 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件F）。 [1019] ［实施例547］化合物gg25 2-氨基-5-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯 向2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］-5-溴-4-（二溴甲基）苯甲酸乙酯（化合物gg15，7.00g，11.4mmol）的水/丙酮混合溶液（112ml，1：2）中加入硝酸银（I）（9.7g， 56.8mmol），在65度下搅拌1小时后，将反应混合液用EtOAc提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，作为粗产物得到淡褐色固体的2-［双［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］-5-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯和2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］-5-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯的混合物（3.53g）。向得到的粗产物的DCM溶液（94ml）中加入4M 盐酸/1，4-二噁烷溶液（9.4ml），在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，形成碱性后，用EtOAc提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，将得到的固体由DCM和正己烷的混合溶剂重结晶，以黄色固体的形式得到标题化合物（1.37g，51%，2工序）。 [1020] LCMS：m/z272 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.79分钟（分析条件E）。 [1021] ［实施例548］化合物gg26 2-氨基-5-溴-3-氯-4-甲酰基苯甲酸乙酯 在与化合物d6相同的条件下，由2-氨基-5-溴-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化合物gg25） 合成了标题化合物。另外，在温度为室温下进行。 [1022] ［实施例549］化合物gg27 3-溴-5-氯-4-甲酰基苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-5-溴-3-氯-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化合 物gg26）合成了标题化合物。 [1023] ［实施例550］化合物gg28 3-氯-5-乙烯基-4-甲酰基苯甲酸乙酯 在与化合物gg17相同的条件下，由3-溴-5-氯-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化合物gg27） 合成了标题化合物。 [1024] ［实施例551］化合物gg29 3-氯-5-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-5-乙烯基-4-甲酰基苯甲酸乙酯（化合物 gg28）合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [1025] ［实施例552］化合物gg30 3-氯-5-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-5-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基 丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯（化合物gg29）合成了标题化合物。 [1026] ［实施例553］化合物gg31 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-乙烯基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3） 合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg30）代替4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸。 [1027] ［实施例554］化合物GG-3 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-乙烯基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-乙烯基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物gg31）合成了标题化合物。 [1028] LCMS：m/z 524 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件F）。 [1029] ［实施例555］化合物gg32 N-（2-溴-5-氯-4-甲氧基苯基）乙酰胺 在与化合物gg1相同的条件下，由3-氯-4-甲氧基苯胺合成了标题化合物。 [1030] ［实施例556］化合物gg33 2-乙酰胺-4-氯-5-甲氧基苯甲酸 在与化合物gg2相同的条件下，由N-（2-溴-5-氯-4-甲氧基苯基）乙酰胺（化合物 gg32）合成了标题化合物。 [1031] ［实施例557］化合物gg34 2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸 在与化合物gg3相同的条件下，由2-乙酰胺-4-氯-5-甲氧基苯甲酸（化合物gg33） 合成了标题化合物。 [1032] ［实施例558］化合物gg35 2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸（化合物gg34）合成 了标题化合物。 [1033] ［实施例559］化合物gg36 2-氨基-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯 在与化合物b28、b29、b30相同的条件下，由2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯甲酸乙酯（化 合物gg35）合成了标题化合物。其中，b29的条件下使用AD-mix-β代替AD-mix-α。 [1034] ［实施例560］化合物gg37 2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-甲氧基苯甲酸乙酯 在与化合物gg6相同的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯（化合物 gg36）合成了标题化合物。 [1035] ［实施例561］化合物gg38 2-氨基-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯 在与化合物gg19相同的条件下，由2-氨基-4-（1，3-二氧戊环-2-基）-5-甲氧基苯 甲酸乙酯（化合物gg37）合成了标题化合物。其中，温度在40度下进行。 [1036] ［实施例562］化合物gg39 2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯 在与化合物d6相同的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯（化合物 gg38）合成了标题化合物。 [1037] ［实施例563］化合物gg40 3-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-3-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯（化 合物gg39）合成了标题化合物。 [1038] ［实施例564］化合物gg41 3-氯-5-甲氧基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯（化合物 gg40）合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [1039] ［实施例565］化合物gg42 3-氯-5-甲氧基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-5-甲氧基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基 丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸乙酯（化合物gg41）合成了标题化合物。 [1040] ［实施例566］化合物gg43 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-甲氧基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3） 合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-甲氧基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg42）代替4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸，作为溶剂，使用DCM代替DMF。 [1041] ［实施例567］化合物GG-4 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-甲氧基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-甲氧基苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物gg43）合成了标题化合物。 ＋ [1042] LCMS：m/z528 ［M＋H］HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件F）。 [1043] ［实施例568］化合物gg44 3-氯-5-甲氧基-4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］苯甲 酸 在与化合物gg41、gg42相同的条件下，由3-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯（化 合物gg40）合成了标题化合物。其中，gg41的条件下使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯代替N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯。 [1044] ［实施例569］化合物GG-5 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-甲氧基-4-（哌嗪-1-基甲基）苯甲 酰胺 在与化合物gg43、GG-4相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合 物a3）合成了标题化合物。其中，gg43的条件下，使用3-氯-5-甲氧基-4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg44）代替3-氯-5-甲氧基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］苯甲酸（化合物gg42）。 [1045] LCMS：m/z500 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件F）。 [1046] ［实施例570］化合物GG-6 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-甲氧基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基） 甲基］苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-甲 氧基-4-（哌嗪-1-基甲基）苯甲酰胺（化合物GG-5）合成了标题化合物。 [1047] LCMS：m/z514 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件F）。 [1048] ［实施例571］化合物K-1 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-氰基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在室温下向（S）-3-溴-N-（5-氯-2-（乙基磺酰基）苄基）-4-（（3-（甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-8，73.1mg，0.120mmol）的DMF溶液（1.0ml）中加入氰化铜（I）（12.9mg，0.144mmol），微波照射下在130度-150度下搅拌30分钟。冷却至室温后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（MeOH/DCM）纯化，以无色泡状物质形式得到标题化合物（39.7mg，60%）。 [1049] LCMS：m/z557［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [1050] ［实施例572］化合物K-2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在室温下向（S）-3-溴-N-（5-氯-2-（乙基磺酰基）苄基）-4-（（3-（甲基氨基）哌啶-1-基）甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-8，104mg，0.171mmol）的MeOH溶液（16ml）中加入甲醇钠（41.5mg，0.768mmol），微波照射下在110度-130度下搅拌30分钟。 冷却至室温后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、 0.05%TFA）纯化，以无色泡状物质形式得到标题化合物（84.4mg，88%）。 [1051] LCMS：m/z562［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件A）。 [1052] ［实施例573］化合物K-3 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-氰基-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲 基）苯甲酰胺 在与化合物K-1相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物EE-1）合成了标题化合物。 [1053] LCMS：m/z529 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [1054] ［实施例574］化合物K-4 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟 甲基）苯甲酰胺 在与化合物K-2相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物EE-1）合成了标题化合物。其中，添加碘化铜进行。 ＋ [1055] LCMS：m/z534 ［M＋H］HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件A）。 [1056] ［实施例575］化合物K-5 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-氰基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物K-1相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物EE-2）合成了标题化合物。 [1057] LCMS：m/z543［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [1058] ［实施例576］化合物K-6 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲 基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物K-2相同的条件下，由3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物EE-2）合成了标题化合物。其中，添加碘化铜进行。 [1059] LCMS：m/z548 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [1060] ［实施例577］化合物K-7 4-［［（3R）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲基］-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物K-2 相同的条件下，由4-［［（3R）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲 基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-2）合成了标题化合物。其中，添加碘化铜进行。 [1061] LCMS：m/z534 ［M＋H］＋HPLC保留时间：1.08分钟（分析条件D）。 [1062] ［实施例578］化合物k1 2-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在室温下向2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物e1，600mg， 1.76mmol）的甲苯（6.0ml）和水（2.0ml）的混合溶液中加入三氟（甲基）硼酸钾（430mg， 3.53mmol）、丁基二-1-金刚烷基膦（63.3mg，0.176mmol）、碳酸钾（731mg，5.29mmol）、乙酸（II）钯（19.8mg，0.0880mmol），在90度下搅拌15小时。冷却至室温后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（203mg，42%）。 [1063] LCMS：m/z276 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.87分钟（分析条件A）。 [1064] ［实施例579］化合物k2 4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物b31相同的条件下，由2-氨基-4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲 酸乙酯（化合物k1）合成了标题化合物。 [1065] ［实施例580］化合物k3 4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化 合物k2）合成了标题化合物。 [1066] ［实施例581］化合物k4 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物k3）替代4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1067] ［实施例582］化合物k5 N-［（3S）-1-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-甲基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物b32相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲酰 基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物k4）合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯替代（S）-1-吡咯烷-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [1068] ［实施例583］化合物K-8 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-甲基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物k5）合成了标题化合物。 [1069] LCMS：m/z546 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件A）。 [1070] ［实施例584］化合物K-9 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲基-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲 基）苯甲酰胺 在与化合物k5、K-8相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲酰基-3-甲基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物k4）合成了标题化合物。其中，化合物k5的条件中，使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯替代N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯。 ＋ [1071] LCMS：m/z518 ［M＋H］HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [1072] ［实施例585］化合物K-10 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲 基-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物K-9）合成了标题化合物。 [1073] LCMS：m/z532 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [1074] ［实施例586］化合物k6 3-溴-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-溴-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合 物e2）合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯替代（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [1075] ［实施例587］化合物k7 3-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物k1相同的条件下，由3-溴-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物k6）合成了标题化合物。其中，使用三氟（乙烯基）硼酸钾代替三氟（甲基）硼酸钾。 [1076] ［实施例588］化合物k8 3-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙 烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物k7）合成了标题化合物。 [1077] ［实施例589］化合物k9 N-［（3S）-1-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-乙烯基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合 物a3）合成了标题化合物。其中，使用3-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物k8）代替 4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1078] ［实施例590］化合物K-11 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-乙烯基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-乙烯基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物k9）合成了标题化合物。 [1079] LCMS：m/z558［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [1080] ［实施例591］化合物k10 3-乙基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物bb4相同的条件下，由3-乙烯基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙 烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物k7）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用乙酸乙酯代替甲醇。 [1081] ［实施例592］化合物K-12 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-乙基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物k8、k9、K-11相同的条件下，由3-乙基-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯（化合物k10）合成了标题化合物。 [1082] LCMS：m/z560 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [1083] ［实施例593］化合物k11 2-氨基-3-环丙基-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙酯 在与化合物k1相同的条件下，由2-氨基-3-溴-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酸乙 酯（化合物e1）合成了标题化合物。其中，使用环丙基三氟硼酸钾代替三氟（甲基）硼酸钾。 [1084] ［实施例594］化合物k12 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙基-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰 胺 在与化合物k2、k3、k4相同的条件下，由2-氨基-3-环丙基-4-甲酰基-5-（三氟甲 基）苯甲酸乙酯（化合物k11）合成了标题化合物。 [1085] ［实施例595］化合物k13 4-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-环丙基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物b32相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙 基-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物k12）合成了标题化合物。其中，使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯代替（S）-1-吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [1086] ［实施例596］化合物K-13 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙基-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟 甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲 酰基］-2-环丙基-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（化合物k13）合成了标题化合物。 [1087] LCMS：m/z544［M＋H］＋HPLC保留时间：0.58分钟（分析条件A）。 [1088] ［实施例597］化合物K-14 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲 基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-2相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙 基-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物K-13）合成了标题化合物。 [1089] LCMS：m/z558［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件A）。 [1090] ［实施例598］化合物K-15 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙基-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物k13、K-13相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-环丙基-4-甲酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物k12）合成了标题化合物。其中，化合物k13的条件下，使用N-甲基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。 ＋ [1091] LCMS：m/z572［M＋H］HPLC保留时间：0.61分钟（分析条件A）。 [1092] ［实施例599］化合物l1 4-羟基-3-（三氟甲基）苯甲酸 向4-甲氧基-3-（三氟甲基）苯甲酸（50.0mg，0.227mmol）中加入吡啶盐酸盐（262mg， 2.27mmol），在160℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温后，加入10%枸橼酸水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（甲醇/二氯甲烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（46.0mg，98%）。 [1093] LCMS：m/z205［M-H］-HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件F）。 [1094] ［实施例600］化合物L-1 乙酸［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］酯 向4-羟基-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物l1，46.0mg，0.223mmol）的乙酸溶液（1ml）中加入磺酰氯（54.0μl，0.670mmol），在60℃下搅拌16小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣溶解于DCM（2.2ml），在冰水浴中冷却至0℃下，加入5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3，75.0mg，0.278mmol）、DIPEA（0.106ml， 0.642mmol）和HBTU（97.0mg，0.257mmol），在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以黄色固体的形式得到标题化合物（26.0mg、23%）。 [1095] LCMS：m/z498［M＋H］＋HPLC保留时间：0.88分钟（分析条件F）。 [1096] ［实施例601］化合物 l2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-羟基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-羟基-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物l1）代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1097] ［实施例602］化合物 l3 4-［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯氧基］哌 啶-1-甲酸叔丁基酯 向N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-羟基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺（化 合物l2，30.0mg，0.071mmol）的THF溶液（1ml）中加入4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基 酯（21.5mg，0.107mmol）、偶氮二甲酸二异丙基酯（21.0μl，0.107mmol）和三苯基膦（28.0mg，0.107mmol），在室温下搅拌。1小时后，补充4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯（21.5mg，0.107mmol）、偶氮二甲酸二异丙基酯（21.0μl，0.107mmol）和三苯基膦（28.0mg， 0.107mmol），在50℃下搅拌18小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色油状物质形式得到标题化合物（43.0mg、quant.）。 [1098] LCMS：m/z605［M＋H］＋HPLC保留时间：0.97分钟（分析条件F）。 [1099] ［实施例603］化合物 L-2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-哌啶-4-基氧基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰 基］-2-（三氟甲基）苯氧基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物l3）合成了标题化合物。 [1100] LCMS：m/z505［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件F）。 [1101] ［实施例604］化合物 L-3 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［（3R）-哌啶-3-基］氧基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物l3、L-2相同的条件下，由N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-羟 基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物l2）合成了标题化合物。其中，化合物l3的条件下，使用（3S）-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。 [1102] LCMS：m/z505［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件F）。 [1103] ［实施例605］化合物m1 5-碘-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺 将3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（1.50g，9.25mmol）的乙酸溶液（15ml）冷却至0℃，加入NIS（2.08g，9.25mmol），升温至室温后搅拌20小时。然后补充NIS（1.04g，4.62mmol）在室温下并搅拌70小时。向反应混合液中加入水，过滤沉淀物后，用5%硫代硫酸钠水溶液、 10%碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，以无色固体的形式得到标题化合物（2.36g，89%）。 [1104] LCMS：m/z289［M＋H］＋HPLC保留时间：0.70分钟（分析条件A）。 [1105] ［实施例606］化合物m2 6-氨基-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲腈 向5-碘-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（化合物m1，1.29g，4.49mmol）的DMF溶液（13ml）中加入氰化铜（I）（805mg，8.99mmol），在130-150℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将不溶物用硅藻土过滤而馏去，用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并提取，用水、饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/二氯甲烷）纯化，以淡褐色固体的形式得到标题化合物（840mg，quant.）。 [1106] LCMS：m/z188［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [1107] ［实施例607］化合物m3 6-氨基-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲酸甲酯 在室温下向6-氨基-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲腈（化合物m2，840mg，4.49mmol）的 MeOH溶液（10ml）中加入硫酸（1ml），照射微波在140-150℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，向反应混合液中加入乙酸乙酯。用水、饱和食盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/二氯甲烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（483mg，49%）。 ＋ [1108] LCMS：m/z221［M＋H］HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [1109] ［实施例608］化合物m4 6-氨基-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由6-氨基-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲酸甲酯（化合物 m3）合成了标题化合物。 [1110] ［实施例609］化合物M-1 6-氨基-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用6-氨基-5-（三氟甲基）吡啶-3-甲酸（化合物m4）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1111] LCMS：m/z422［M＋H］＋HPLC保留时间：0.64分钟（分析条件A）。 [1112] ［实施例610］化合物M-2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-2-甲基-5-（三氟甲基）-1，3-噁唑-4-甲酰 胺 在与化合物A-5相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物a3）合成了标题化合物。其中，使用2-甲基-5-（三氟甲基）-1，3-噁唑-4-甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 ＋ [1113] LCMS：m/z411［M＋H］HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件A）。 [1114] ［实施例611］化合物N-1 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-6-（三氟甲基）吡啶-2-甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用6-（三氟甲基）吡啶-2-甲酸代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1115] LCMS：m/z407［M＋H］＋HPLC保留时间：0.78分钟（分析条件A）。 [1116] ［实施例612］化合物N-2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-2-（三氟甲基）吡啶-4-甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用2-（三氟甲基）吡啶-4-甲酸代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1117] LCMS：m/z407［M＋H］＋HPLC保留时间：0.73分钟（分析条件A）。 [1118] ［实施例613］化合物N-3 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（三氟甲基）吡啶-2-甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-（三氟甲基）吡啶-2-甲酸代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1119] LCMS：m/z407［M＋H］＋HPLC保留时间：0.81分钟（分析条件A）。 [1120] ［实施例614］化合物N-4 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-1-苯基-5-吡咯-1-基吡唑-4-甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用1-苯基-5-吡咯-1-基吡唑-4-甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸，作为溶剂，使用DMF代替二氯甲烷。 [1121] LCMS：m/z469［M＋H］＋HPLC保留时间：0.83分钟（分析条件F）。 [1122] ［实施例615］化合物N-5 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3，5-双（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用3，5-双（三氟甲基）苯甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1123] LCMS：m/z474 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.93分钟（分析条件F）。 [1124] ［实施例616］化合物N-6 4-氨基-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-氨基-3-（三氟甲基）苯甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1125] LCMS：m/z421［M＋H］＋HPLC保留时间：0.73分钟（分析条件F）。 [1126] ［实施例617］化合物n1 2-乙基硫烷基-5-（三氟甲基）苯胺 在与化合物a4相同的条件下，由2-氨基-4-（三氟甲基）苯硫醇盐酸盐合成了标题化 合物。 [1127] ［实施例618］化合物n2 ［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲基）苯基］肼 在与化合物a5相同的条件下，由2-乙基硫烷基-5-（三氟甲基）苯胺（化合物n1）合 成了标题化合物。 [1128] ［实施例619］化合物n3 3-氯-N'-［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲基）苯基］-5-（三氟甲基）苯并酰肼 在与化合物A-1相同的条件下，由［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲基）苯基］肼（化合物n2）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替3-溴-5-（三氟甲基）苯甲酸。 [1129] ［实施例620］化合物N-7 3-氯-N'-［2-乙基磺酰基-5-（三氟甲基）苯基］-5-（三氟甲基）苯并酰肼 在与化合物A-2相同的条件下，由3-氯-N'-［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲基）苯 基］-5-（三氟甲基）苯并酰肼（化合物n3）合成了标题化合物。 ＋ [1130] LCMS：m/z475［M＋H］HPLC保留时间：0.97分钟（分析条件F）。 [1131] ［实施例621］化合物n4 5-乙氧基-2-甲基-1，3-苯并噻唑 在与化合物a4相同的条件下，由2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-醇合成了标题化合物。 [1132] ［实施例622］化合物n5 2-氨基-4-乙氧基苯硫醇 在氮气氛下向5-乙氧基-2-甲基-1，3-苯并噻唑（化合物n4，858mg，4.44mmol）中在 室温下加入30%wt氢氧化钠水溶液（13ml）和乙二醇（13ml），将该反应悬浮混合液在加热回流下搅拌5.5小时。冷却至室温后，将二乙基醚洗涤3次（20mlx3），将水层冷却至0℃后，加入36%盐酸水溶液至pH2或3，用二乙基醚提取。将汇总的有机层用饱和食盐水、水依次洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以粗产物的形式得到标题化合物。 [1133] ［实施例623］化合物N-8 3-氯-N'-（5-乙氧基-2-乙基磺酰基苯基）-5-（三氟甲基）苯并酰肼 在与化合物n1、n2、n3、N-7相同的条件下，由2-氨基-4-乙氧基苯硫醇（化合物n5）合成了标题化合物。 [1134] LCMS：m/z451［M＋H］＋HPLC保留时间：0.93分钟（分析条件F）。 [1135] ［实施例624］化合物n6 N-［（3R）-1-［［4-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］吡咯烷-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物bb10相同的条件下，由（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺（化合物bb9）合成了标题化合物。其中，使用4-［［（3R）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］吡咯烷-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b11）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1136] ［实施例625］化合物N-9 N-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3R）-3-（甲基氨基）吡咯烷-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（3R）-1-［［4-［（3，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］吡咯烷-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物n6）合成了标题化合物。 [1137] LCMS：m/z552［M＋H］＋HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [1138] ［实施例626］化合物n7 4-氯-2-碘-6-甲基苯胺 向4-氯-2-甲基苯胺（1.69g、12.0mmol）的DMF溶液（27ml）中加入NIS（2.95g、 13.1mmol），在氮气氛下在室温下搅拌1.5小时。加入NIS（738mg、3.28mmol）再搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以淡茶色固体的形式得到标题化合物（1.51g，47%）。 [1139] LCMS：m/z268［M＋H］＋HPLC保留时间：2.68分钟（分析条件D）。 [1140] ［实施例627］化合物n8 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲腈 在与化合物dd48相同的条件下，由4-氯-2-碘-6-甲基苯胺（化合物n7）合成了标题 化合物。其中，温度在140-150℃下进行。 [1141] ［实施例628］化合物n9 5-氯-2-碘-3-甲基苯甲腈 在与化合物dd49相同的条件下，由2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲腈（化合物n8）合成了 标题化合物。 [1142] ［实施例629］化合物n10 5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯甲腈 在与化合物dd42相同的条件下，由5-氯-2-碘-3-甲基苯甲腈（化合物n9）合成了标 题化合物。其中，温度在80℃下进行。 [1143] ［实施例630］化合物n11 （5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯基）甲胺2，2，2-三氟乙酸盐 向氢化铝锂（27.5mg、0.579mmol）的THF溶液（4.5ml）中在冰冷却下加入5-氯-2-乙 基硫烷基-3-甲基苯甲腈（化合物n10、95.4mg、0.450mmol）的THF溶液（2ml），在氮气氛下恢复至室温搅拌5小时。在冰冷却下再加入氢化铝锂（35.8mg、0.754mmol），在氮气氛下恢复至室温搅拌2.5小时。在冰冷却下，向反应悬浮液中加入水（25μl）、5N氢氧化钠水溶液（25μl）、THF（600μl）、和水（60μl）搅拌30分钟后，将不溶物用硅藻土过滤而滤去，用THF洗涤。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（69.3mg，47%）。 [1144] LCMS：m/z216［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件F）。 [1145] ［实施例631］化合物n12 （5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲基苯基）甲胺盐酸盐 在与化合物dd45相同的条件下，由（5-氯-2-乙基硫烷基-3-甲基苯基）甲胺2，2， 2-三氟乙酸盐（化合物n11）合成了标题化合物。 [1146] ［实施例632］化合物N-10 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物n6、N-9相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲基苯基）甲胺盐酸 盐（化合物n12）合成了标题化合物。其中，化合物n6的条件下，使用4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b17）代替4-［［（3R）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］吡咯烷-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b11）。 [1147] LCMS：m/z546［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件F）。 [1148] ［实施例633］化合物N-11 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物n6、N-9相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基-3-甲基苯基）甲胺盐酸盐（化合物n12）合成了标题化合物。其中，化合物n6的条件下，使用3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）代替4-［［（3R）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］吡咯烷-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b11）。 [1149] LCMS：m/z580［M＋H］＋HPLC保留时间：0.60分钟（分析条件F）。 [1150] ［实施例634］化合物n13 N-［3-［4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-基］-3-氧代丙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物DD-1相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，使用 3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙烷酸代替1H-吡咯-2-甲酸，使用HATU代替HBTU。 [1151] ［实施例635］化合物N-12 4-［［4-（3-氨基丙酰基）哌嗪-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-62相同的条件下，由N-［3-［4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-基］-3-氧代丙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物n13）合成了标题化合物。 [1152] LCMS：m/z609［M＋H］＋HPLC保留时间：0.48分钟（分析条件A）。 [1153] ［实施例636］化合物N-13 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［4-（哌啶-4-羰基）哌嗪-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物n13、N-12相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，化合物n13的条件下，使用1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-甲酸代替 3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙烷酸。 [1154] LCMS：m/z649［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [1155] ［实施例637］化合物N-14 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［4-［（3R）-吡咯烷-3-羰基］哌嗪-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物n13、N-12相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲 基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，化合物n13的条件下，使用（3R）-1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］吡咯烷-3-甲酸代替3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙烷酸。 ＋ [1156] LCMS：m/z635［M＋H］HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件A）。 [1157] ［实施例638］化合物n14 N-［2-［4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物H-5相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（哌嗪-1-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-1）合成了标题化合物。其中，使用N-（2-溴乙基）氨基甲酸叔丁基酯代替碘乙烷，添加TEA进行。 [1158] ［实施例639］化合物N-15 4-［［4-（2-氨基乙基）哌嗪-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基） 甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［2-［4-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯 基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌嗪-1-基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物n14）合成了标题化合物。 [1159] LCMS：m/z581［M＋H］＋HPLC保留时间：0.44分钟（分析条件F）。 [1160] ［实施例640］化合物N-16 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨磺酰基氨基）吡咯烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-58相同的条件下，由4-［［（3S）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-55）合成了标题化合物。 [1161] LCMS：m/z631［M＋H］＋HPLC保留时间：0.53分钟（分析条件F）。 [1162] ［实施例641］化合物N-17 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（丙烷-2-基氨基）吡咯烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-3 相同的条件下，由4-［［（3S）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-55）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，反应使用MeOH代替THF。 [1163] LCMS：m/z580［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件F）。 [1164] ［实施例642］化合物N-18 3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3R）-3-（甲基氨磺酰基氨基）吡咯烷-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物DD-58相同的条件下，由4-［［（3R）-3-氨基吡咯烷-1-基］甲 基］-3-溴-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物E-2）合成了标题化合物。 [1165] LCMS：m/z675［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件F）。 [1166] ［实施例643］化合物N-19 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（环丁基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与 化合 物DD-28相同 的条 件下，由 4-［［（3S）-3-氨基哌 啶-1-基］甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物D-18）合成了标题化合物。其中，使用环丁酮代替3-氧杂环丁酮。 ＋ [1167] LCMS：m/z606［M＋H］HPLC保留时间：0.61分钟（分析条件F）。 [1168] ［实施例644］化合物n15 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-［2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物dd17相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用N-甲基-N-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基-［（3S）-哌啶-3-基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯。 [1169] ［实施例645］化合物N-20 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-［2-（甲基氨基）乙基氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-［2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物n15）合成了标题化合物。 [1170] LCMS：m/z609［M＋H］＋HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件F）。 [1171] ［实施例646］化合物N-21 4-［［（3S）-3-（3-氨基丙基）哌啶-1-基］甲基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物n15、N-20相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺 酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，化合物n15的条件中，使用N-［3-［（3R）-哌啶-3-基］丙基］氨基甲酸叔丁基酯代替N-甲基-N-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基-［（3S）-哌啶-3-基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯。 [1172] LCMS：m/z594［M＋H］＋HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件F）。 [1173] ［实施例647］化合物n16 5-氯-2-环戊基硫烷基苯甲腈 在与化合物a1相同的条件下，由5-氯-2-氟苯甲腈合成了标题化合物。其中，使用环 戊烷硫醇代替乙硫醇。 [1174] ［实施例648］化合物n17 （5-氯-2-环戊基硫烷基苯基）甲胺 在与化合物a2相同的条件下，由5-氯-2-环戊基硫烷基苯甲腈（化合物n16）合成了 标题化合物。 [1175] ［实施例649］化合物n18 （5-氯-2-环戊基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐 在与化合物a3相同的条件下，由（5-氯-2-环戊基硫烷基苯基）甲胺（化合物n17）合 成了标题化合物。 [1176] ［实施例650］化合物n19 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-环戊基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-环戊基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物n18）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）代替4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸。 [1177] ［实施例651］化合物N-22 3-氯-N-［（5-氯-2-环戊基磺酰基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-环戊基磺酰 基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物n19）合成了标题化合物。 [1178] LCMS：m/z606 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.64分钟（分析条件F）。 [1179] ［实施例652］在 与 化 合 物 B-2 相 同 的 条 件 下，由 4-［（4- 氨 基 哌 啶 -1- 基） 甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物DD-61）合成了化合物N-23和N-24。 [1180] 化合物N-233-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-［［4-（二甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 ＋ LCMS：m/z580［M＋H］ HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件A）。 [1181] 化合物N-241-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-N，N-二甲基哌啶-4-胺氧化物 ＋ LCMS：m/z596［M＋H］ HPLC保留时间：0.49分钟（分析条件A）。 [1182] ［实施例653］化合物n20 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸乙酯 在与化合物b32相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-甲 酰基-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd23）合成了标题化合物。其中，使用（3S）-哌啶-3-甲酸乙酯代替N-［［（2S）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯，使用氯仿代替THF作为溶剂。 [1183] ［实施例654］化合物N-25 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸乙酯（化合物n20）合成了标题化合物。 [1184] LCMS：m/z581［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件F）。 [1185] ［实施例655］化合物N-26 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-N，N-二甲基哌啶-3-甲酰胺 向（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸（化合物N-25，60mg，0.102mmol）、HATU（51mg，0.134mmol）的乙腈溶液（1ml）中加入N，N-二甲基胺（57μl，0.114mmol）、DIPEA（36μl，0.206mmol），在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合液并将得到的残渣用氨基硅胶柱色谱（DCM/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（49mg，79%）。 [1186] LCMS：m/z608［M＋H］＋HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件F）。 [1187] ［实施例656］化合物N-27 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-N-甲基哌啶-3-甲酰胺 在与化合物N-26相同的条件下，由（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸（化合物N-25）合成了标题化合物。其中，使用甲胺盐酸盐代替N，N-二甲基胺。 ＋ [1188] LCMS：m/z594 ［M＋H］HPLC保留时间：0.52分钟（分析条件F）。 [1189] ［实施例657］化合物N-28 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-N-［2-（二甲基氨基）乙基］哌啶-3-甲酰胺 在与化合物N-26相同的条件下，由（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸（化合物N-25）合成了标题化合物。其中，使用N'，N'-二甲基乙烷-1，2-二胺代替N，N-二甲基胺。 [1190] LCMS：m/z651［M＋H］＋HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件F）。 [1191] ［实施例658］化合物n21 4-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-羰基］氨基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物N-26相同的条件下，由（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸（化合物N-25）合成了标题化合物。其中，使用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替N，N-二甲基胺。 [1192] ［实施例659］化合物N-29 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-N-哌啶-4-基哌啶-3-甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-羰基］氨基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物n21）合成了标题化合物。 [1193] LCMS：m/z663［M＋H］＋HPLC保留时间：0.42分钟（分析条件F）。 [1194] ［实施例660］化合物o1 5-氯-2-乙基硫烷基苯胺 在与化合物a4相同的条件下，由2-氨基-4-氯苯硫醇合成了标题化合物。 [1195] ［实施例661］化合物o2 5-氯-2-乙基磺酰基苯胺 在与化合物A-2相同的条件下，由5-氯-2-乙基硫烷基苯胺（化合物o1）合成了标题 化合物。 [1196] ［实施例662］化合物o3 （5-氯-2-乙基磺酰基苯基）肼 在与化合物a5相同的条件下，5-氯-2-乙基磺酰基苯胺（化合物o2）合成了标题化合 物。 [1197] ［实施例663］化合物O-1 N'-（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）-2-苯基-5-（三氟甲基）-1，3-噁唑-4-碳酰肼 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）肼（化合物o3）合成了标题化合物。其中，使用2-苯基-5-（三氟甲基）-1，3-噁唑-4-甲酸代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸。 ＋ [1198] LCMS：m/z474［M＋H］HPLC保留时间：0.96分钟（分析条件F）。 [1199] ［实施例664］化合物o4 1，2-二氯-4-乙基硫烷基-5-硝基苯 在与化合物a1相同的条件下，1，2-二氯-4-氟-5-硝基苯合成了标题化合物。其中， 使用三乙基胺代替碳酸钾。 [1200] ［实施例665］化合物o5 4，5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺 在与化合物f4相同的条件下，由1，2-二氯-4-乙基硫烷基-5-硝基苯（化合物o4）合 成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用乙醇代替2-丙醇，温度在80℃下进行。 [1201] ［实施例666］化合物o6 （4，5-二氯-2-乙基硫烷基苯基）肼 在与化合物a5相同的条件下，由4，5-二氯-2-乙基硫烷基苯胺（化合物o5）合成了标 题化合物。 [1202] ［实施例667］化合物o7 3-氯-N'-（4，5-二氯-2-乙基硫烷基苯基）-5-（三氟甲基）苯并酰肼 在与化合物A-1相同的条件下，由（4，5-二氯-2-乙基硫烷基苯基）肼（化合物o6）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替3-溴-5-（三氟甲基）苯甲酸。 [1203] ［实施例668］化合物O-2 3-氯-N'-（4，5-二氯-2-乙基磺酰基苯基）-5-（三氟甲基）苯并酰肼 在与化合物A-2相同的条件下，由3-氯-N'-（4，5-二氯-2-乙基硫烷基苯基）-5-（三 氟甲基）苯并酰肼（化合物o7）合成了标题化合物。 [1204] LCMS：m/z475［M＋H］＋HPLC保留时间：0.97分钟（分析条件F）。 [1205] ［实施例669］化合物o8 3-氨基-4-乙基硫烷基苯甲腈 向3-氨基-4-氯苯甲腈（1.96g、12.85mmol）的DMF溶液（12ml）中加入乙硫醇钠 （1.62g、19.27mmol），用微波反应装置在80℃下搅拌50分钟。将反应溶液冷却至室温后，用EtOAc（250ml）稀释。将得到的溶液用13%食盐水（100ml，3次）洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥。将干燥剂滤去后减压浓缩，将得到的残渣用氨基硅胶柱色谱（EtOAc/正己烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（2.13g，93%）。 [1206] LCMS：m/z179［M＋H］＋HPLC保留时间：2.00分钟（分析条件D）。 [1207] ［实施例670］化合物O-3 3-氯-N'-（5-氰基-2-乙基磺酰基苯基）-5-（三氟甲基）苯并酰肼 在与化合物o6，o7，O-2相同的条件下，由3-氨基-4-乙基硫烷基苯甲腈（化合物o8） 合成了标题化合物。其中，化合物O-2的反应条件下，添加THF进行。 ＋ [1208] LCMS：m/z432［M＋H］HPLC保留时间：0.85分钟（分析条件F）。 [1209] ［实施例671］化合物o9 4-乙基硫烷基-3-甲基苯甲腈 在与化合物a1相同的条件下，由4-氟-3-甲基苯甲腈合成了标题化合物。 [1210] ［实施例672］化合物o10 4-乙基磺酰基-3-甲基苯甲腈 在与化合物A-2相同的条件下，由4-乙基硫烷基-3-甲基苯甲腈（化合物o9） 合成了标题化合物。 [1211] ［实施例673］化合物o11 3-（溴甲基）-4-乙基磺酰基苯甲腈 在与化合物b6相同的条件下，由4-乙基磺酰基-3-甲基苯甲腈（化合物o10）合成了 标题化合物。 [1212] ［实施例674］化合物o12 3-（氨基甲基）-4-乙基磺酰基苯甲腈 在与化合物bb9相同的条件下，由3-（溴甲基）-4-乙基磺酰基苯甲腈（化合物o11）合成了标题化合物。 [1213] ［实施例675］化合物O-4 3-氯-N-［（5-氰基-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由3-（氨基甲基）-4-乙基磺酰基苯甲腈（化合物o12）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1214] LCMS：m/z431［M＋H］＋HPLC保留时间：0.84分钟（分析条件F）。 [1215] ［实施例676］化合物o13 N-［（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯 向（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲胺（化合物dd39、435mg、1.74mmol）的THF溶液（17ml）中加入Boc2O（454mg、2.08mmol）和TEA（483μl，3.48mmol），在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物（510mg，84%）。 [1216] ［实施例677］化合物o14 （5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲胺盐酸盐 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲基］氨基甲酸 叔丁基酯（化合物o13）合成了标题化合物。其中，温度为40℃下进行。 [1217] ［实施例678］化合物O-5 3-氯-N-［（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 o14）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 ＋ [1218] LCMS：m/z456［M＋H］HPLC保留时间：1.09分钟（分析条件F）。 [1219] ［实施例679］化合物O-6 N-［［2-（苯亚磺酰基）-5-氯苯基］甲基］-3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向3-氯-N-［（5-氯-2-苯基硫烷基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物 O-5、47mg、0.10mmol）的EtOAc溶液（2ml）在冰冷却下加入m-CPBA（6.9mg、0.031mmol），2小时后再加入m-CPBA（6.9mg、0.031mmol）。2小时后再加入m-CPBA（8.1mg、0.036mmol），在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物通过氨基硅胶后减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，得到标题化合物（28mg，59%）。 [1220] LCMS：m/z472［M＋H］＋HPLC保留时间：0.92分钟（分析条件F）。 [1221] ［实施例680］化合物o15 N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-羰基］氨基］乙基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物N-26相同的条件下，由（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-甲酸（化合物N-25）合成了标题化合物。其中，使用N-（2-氨基乙基）-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯代替N，N-二甲基胺。 [1222] ［实施例681］化合物O-7 （3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-N-［2-（甲基氨基）乙基］哌啶-3-甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［2-［［（3S）-1-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-羰基］氨基］乙基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 （化合物o15）合成了标题化合物。 ＋ [1223] LCMS：m/z637［M＋H］HPLC保留时间：0.41分钟（分析条件F）。 [1224] ［实施例682］化合物o16 4-［（2- 二 苯 甲 基 -5- 氧 杂 -2，8- 二 氮 杂 螺［3.5］ 壬 烷 -8- 基） 甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物g3相同的条件下，由（4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯 基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，使用2-二苯甲基-5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，添加DIPEA。另外，溶剂使用DMF代替THF。 [1225] ［实施例683］化合物O-8 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬 烷-8-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 向 4-［（2-二 苯 甲 基 -5- 氧 杂 -2，8- 二 氮 杂 螺［3.5］壬 烷 -8-基）甲 基］-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物o16、 18mg、0.025mmol）的DCM溶液（2ml）中加入氯甲酸1‐氯乙基酯（3.2μl、0.029mol），在室温下搅拌27小时。再向反应溶液中加入氯甲酸1‐氯乙基酯（1.6μl、0.015mol），在室温下搅拌22小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残渣用甲醇（2ml）稀释。将得到的溶液在加热回流下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩，将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、0.05%TFA）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（9mg，66%）。 [1226] LCMS：m/z580［M＋H］＋HPLC保留时间：0.57分钟（分析条件F）。 [1227] ［实施例684］化合物P-1 N'-（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）-2-甲基-6-氧代-1H-吡啶-4-碳酰肼 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）肼（化合物o3）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用2-甲基-6-氧代-1H-吡啶-4-甲酸代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1228] LCMS：m/z370［M＋H］＋HPLC保留时间：0.50分钟（分析条件A）。 [1229] ［实施例685］化合物p1 5-碘-3-（三氟甲基）-1H-吡啶-2-酮 在与化合物n7相同的条件下，由3-（三氟甲基）-1H-吡啶-2-酮合成了标题化合物。 其中，添加碳酸钾进行。 [1230] ［实施例686］化合物p2 6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲腈 在与化合物m2相同的条件下，由5-碘-3-（三氟甲基）-1H-吡啶-2-酮（化合物p1） 合成了标题化合物。 [1231] ［实施例687］化合物p3 6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲酸甲酯 在与化合物m3相同的条件下，由6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲腈（化合物 p2）合成了标题化合物。 [1232] ［实施例688］化合物p4 6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲酸甲酯（化 合物p3）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用MeOH代替EtOH。 [1233] ［实施例689］化合物P-2 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲酰 胺 在与化合物bb10相同的条件下，由5-氯-2-乙烷磺酰基-苄基胺盐酸盐（化合物a3） 合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用6-氧代-5-（三氟甲基）-1H-吡啶-3-甲酸（化合物p4）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 ＋ [1234] LCMS：m/z423［M＋H］HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件A）。 [1235] ［实施例690］化合物p5 N-［（5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物o15相同的条件下，由（5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲胺（化合物a2）合成 了标题化合物。 [1236] ［实施例691］化合物p6 （5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲胺盐酸盐 在与化合物B-57相同的条件下，由（N-［（5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物p5）合成了标题化合物。其中，温度在40℃下进行。 [1237] ［实施例692］化合物p7 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲胺盐酸盐（化 合物p6）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替 4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1238] ［实施例693］化合物P-3 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基亚磺酰基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物O-6相同的条件下，由3-氯-N-［（5-氯-2-乙基硫烷基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物p7）合成了标题化合物。 ＋ [1239] LCMS：m/z424［M＋H］HPLC保留时间：0.82分钟（分析条件F）。 [1240] ［实施例694］化合物p8 3-乙基硫烷基吡啶-4-甲腈 在与化合物a6相同的条件下，由3-氯吡啶-4-甲腈合成了标题化合物。其中，添加碳 酸钾，在温度为室温下进行。 [1241] ［实施例695］化合物p9 （3-乙基硫烷基吡啶-4-基）甲胺 向3-乙基硫烷基吡啶-4-甲腈（化合物p8、82mg、0.5mmol）的甲醇溶液（10ml）中加入 2M氨甲醇溶液（1ml）和50% Raney镍悬浮水溶液（1ml），在氢气氛下在室温下搅拌4小时。 将不溶物通过硅藻土过滤除去，用甲醇洗涤。将滤液和洗涤液汇总，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（66mg， 80%）。 [1242] ［实施例696］化合物p10 3-氯-N-［（3-乙基硫烷基吡啶-4-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（3-乙基硫烷基吡啶-4-基）甲胺（化合物p9）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1243] ［实施例697］化合物P-4 3-氯-N-［（3-乙基硫烷基吡啶-4-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-2相同的条件下，由3-氯-N-［（3-乙基硫烷基吡啶-4-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物p10）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用EtOAc代替DCM，温度在-20度-0度下进行。 [1244] LCMS：m/z407［M＋H］＋HPLC保留时间：0.74分钟（分析条件F）。 [1245] ［实施例698］化合物p11 2-乙基硫烷基-5-甲基苯甲腈 在与化合物a1相同的条件下，由2-氟-5-甲基苯甲腈合成了标题化合物。 [1246] ［实施例699］化合物p12 （2-乙基硫烷基-5-甲基苯基）甲胺 在与化合物a2相同的条件下，由2-乙基硫烷基-5-甲基苯甲腈（化合物p11）合成了 标题化合物。 [1247] ［实施例700］化合物p13 （2-乙基磺酰基-5-甲基苯基）甲胺盐酸盐 在与化合物dd45相同的条件下，由（2-乙基硫烷基-5-甲基苯基）甲胺（化合物p12） 合成了标题化合物。 [1248] ［实施例701］化合物p14 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（2-乙基磺酰基-5-甲基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物bb10相同的条件下，由（2-乙基磺酰基-5-甲基苯基）甲胺盐酸盐（化合物p13）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）代替 4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1249] ［实施例702］化合物P-5 3-氯-N-［（2-乙基磺酰基-5-甲基苯基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（2-乙基磺酰基-5-甲基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物p14）合成了标题化合物。 [1250] LCMS：m/z546［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件F）。 [1251] ［实施例703］化合物P-6 N'-（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-碳酰肼 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）肼（化合物o3）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-甲酸代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1252] LCMS：m/z397［M＋H］＋HPLC保留时间：0.65分钟（分析条件F）。 [1253] ［实施例704］化合物P-8 N'-（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）-2-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-碳酰肼 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）肼（化合物o3）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用2-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-甲酸代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1254] LCMS：m/z372［M＋H］＋HPLC保留时间：0.69分钟（分析条件F）。 [1255] ［实施例705］化合物p15 2-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷-8-甲酸叔丁基酯 在与化合物dd17相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基 苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，分别使用 5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷-8-甲酸叔丁基酯代替N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯，使用DIPEA代替碳酸钾，在温度80℃下进行。 [1256] ［实施例706］化合物P-9 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬 烷-2-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由2-［［2-氯-4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基 氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］-5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷-8-甲酸叔丁基酯（化合物p15）合成了标题化合物。 [1257] LCMS： m/z 580 ［M＋H］＋HPLC保留时间：0.45分钟（分析条件F）。 [1258] ［实施例707］化合物P-10 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-4-（1，8-二氮杂螺［5.5］十一烷-8-基甲基）-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物p15、P-9相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰 基苯基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物dd16）合成了标题化合物。其中，化合物p15的条件下，使用1，8-二氮杂螺［5.5］十一烷-1-甲酸叔丁基酯替代5-氧杂-2，8-二氮杂螺［3.5］壬烷-8-甲酸叔丁基酯。 [1259] LCMS：m/z606［M＋H］＋HPLC保留时间：0.59分钟（分析条件F）。 [1260] ［实施例708］化合物p16 1-乙基磺酰基吡咯-2-甲腈 向1H-吡咯-2-甲腈（500mg，5.43mmol）和TEA（1.51ml，10.9mmol）的THF（5ml）和 DCM（5ml）的混合溶液中加入氯化乙烷磺酰基（0.98g，7.60mmol），搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，用DCM提取后，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色油状物形式得到标题化合物（694mg，69%）。 [1261] LCMS：m/z185［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [1262] ［实施例709］化合物p17 N-［（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯 将1-乙基磺酰基吡咯-2-甲腈（化合物p16，686mg，3.72mmol）、Boc2O（1.71ml， 7.44mmol）和氯化镍（II）六水合物（221mg，0.93mmol）的甲醇溶液（15ml）冷却至0℃，将硼氢化钠（1.13g，29.8mmol）5等分每5分钟加入，在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取后、将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（629mg，59%）。 [1263] LCMS：m/z172［M-Boc-NH2］＋HPLC保留时间：0.72分钟（分析条件A）。 [1264] ［实施例710］化合物p18 N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物p6、p7相同的条件下，由N-［（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲基］氨基甲酸叔丁基酯（化合物p17）合成了标题化合物。其中，p6的条件下，温度在室温下进行，在p7的条件下，代替3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸，使用3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）。 [1265] ［实施例711］化合物P-11 3-氯-N-［（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［2-氯-4-［（1-乙基磺酰基吡 咯-2-基）甲基氨基甲酰基］-6-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物p18）合成了标题化合物。 [1266] LCMS：m/z521［M＋H］＋HPLC保留时间：0.55分钟（分析条件A）。 [1267] ［实施例712］化合物p19 3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸 在与化合物f9相同的条件下，由3-氯-4-甲基苯甲酸合成了标题化合物。其中，不使 用氯仿、未稀释地进行。 [1268] ［实施例713］化合物p20 3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物b1相同的条件下，由3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸（化合物p19）合成了标 题化合物。 [1269] ［实施例714］化合物p21 3-氯-5-氰基-4-甲基苯甲酸乙酯 在与化合物K-1相同的条件下，由3-溴-5-氯-4-甲基苯甲酸乙酯（化合物p20）合成 了标题化合物。其中，作为溶剂，使用NMP代替DMF，温度在200℃下进行。 [1270] ［实施例715］化合物p22 4-（溴甲基）-3-氯-5-氰基苯甲酸乙酯 在与化合物b6相同的条件下，由3-氯-5-氰基-4-甲基苯甲酸乙酯（化合物p21）合 成了标题化合物。其中，温度在75℃下进行。 [1271] ［实施例716］化合物p23 3-氯-5-氰基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯甲酸乙酯 在与化合物g3相同的条件下，由4-（溴甲基）-3-氯-5-氰基苯甲酸乙酯（化合物p22）合成了标题化合物。其中，使用1-甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。 [1272] ［实施例717］化合物p24 3-氯-5-氰基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由3-氯-5-氰基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酸乙酯（化合物p23）合成了标题化合物。 [1273] ［实施例718］化合物P-12 3-氯-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-5-氰基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲 基］苯甲酰胺 在与化合物bb10相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，作为羧酸，使用3-氯-5-氰基-4-［（4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯甲酸（化合物p24）代替4-［［4-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌嗪-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b3）。 [1274] LCMS：m/z509［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件A）。 [1275] ［实施例719］化合物q1 4-氯吡啶-3-甲腈 在0度下向4-氯吡啶-3-胺（1.29g、10.0mmol）的乙醇溶液（10ml）中加入48%四氟硼 酸水溶液（10ml）。在相同温度下向得到的混合溶液中加入亚硝酸钠（725mg、10.5mmol）的水溶液（10ml），在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出物，用乙醇洗涤后，将得到的褐色固体（1.94g）溶于乙腈（10ml）。在0度下向得到的溶液中加入氰化钠（980mg、20.0mmol）和氰化铜（I）（896mg、10.0mmol）的水（10ml）和乙腈（1ml）混合溶液，缓慢升温至室温同时搅拌10小时。将反应混合物冷却至0度后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟。将得到的溶液用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以淡黄色固体的形式得到标题化合物（605mg，44%）。 [1276] ［实施例720］化合物q2 4-乙基硫烷基吡啶-3-甲腈 在与化合物a1相同的条件下，由4-氯吡啶-3-甲腈（化合物q1）合成了标题化合物。 其中，使用乙硫醇钠代替乙硫醇。 [1277] ［实施例721］化合物q3 （4-乙基硫烷基吡啶-3-基）甲胺 在与化合物p9相同的条件下，由4-乙基硫烷基吡啶-3-甲腈（化合物q2）合成了标题 化合物。其中，温度在50度下进行。 [1278] ［实施例722］化合物q4 3-氯-N-［（4-乙基硫烷基吡啶-3-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-14相同的条件下，由（4-乙基硫烷基吡啶-3-基）甲胺（化合物q3）合成了标题化合物。其中，使用3-氯-5-（三氟甲基）苯甲酸代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸，作为溶剂，使用二氯甲烷。 [1279] ［实施例723］化合物Q-2 3-氯-N-［（4-乙基磺酰基吡啶-3-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-2相同的条件下，由3-氯-N-［（4-乙基硫烷基吡啶-3-基）甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酰胺（化合物q4）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用EtOAc，温度在0度下进行。 ＋ [1280] LCMS：m/z407［M＋H］HPLC保留时间：0.75分钟（分析条件F）。 [1281] ［实施例724］化合物q5 （1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲胺盐酸盐 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲基］氨基甲酸 叔丁基酯（化合物p17）合成了标题化合物。 [1282] ［实施例725］化合物Q-9 N-［（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酰胺 在与化合物A-14相同的条件下，由（1-乙基磺酰基吡咯-2-基）甲胺盐酸盐（化合物 q5）合成了标题化合物。其中，使用3-（三氟甲基）苯甲酸代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸，作为溶剂，使用二氯甲烷。 [1283] LCMS：m/z361［M＋H］＋HPLC保留时间：0.80分钟（分析条件A）。 [1284] ［实施例726］化合物q6 4-氨基-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基苯甲酰胺 在与化合物A-21相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲胺盐酸盐（化合物 a3）合成了标题化合物。其中，使用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸代替3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1285] ［实施例727］化合物q7 4-［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰基］-2-甲氧基苯胺基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向4-氨基-N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基苯甲酰胺（化合物q6， 30.0mg，0.078mmol）、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯（23.4mg，0.118mmol）的氯仿溶液（1ml）中加入三乙酰氧基硼氢化钠（49.8mg，0.235mmol），在室温下搅拌2小时。将反应温度升温至50度，再搅拌2小时。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯（23.4mg，0.118mmol）、三乙酰氧基硼氢化钠（49.8mg，0.235mmol），再搅拌16小时。将反应混合液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以无色固体的形式得到标题化合物（28.0mg、63%）。 [1286] LCMS：m/z566［M＋H］＋HPLC保留时间：0.89分钟（分析条件F）。 [1287] ［实施例728］化合物Q-10 N-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基］-3-甲氧基-4-（哌啶-4-基氨基）苯甲酰胺 在与化合物B-1相同的条件下，由4-［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）甲基氨基甲酰 基］-2-甲氧基苯胺基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物q7）合成了标题化合物。 [1288] LCMS：m/z466［M＋H］＋HPLC保留时间：0.47分钟（分析条件F）。 [1289] ［实施例729］化合物q8 4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯 在与化合物dd5相同的条件下，由4-氨基-3-甲氧基苯甲酸合成了标题化合物。其中， 温度在65度下进行。 [1290] ［实施例730］化合物q9 4-（2-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在与化合物q7相同的条件下，由4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（化合物q8）合成了标 题化合物。 [1291] ［实施例731］化合物q10 3-甲氧基-4-［［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-基］氨基］苯甲酸 在与化合物b8相同的条件下，由4-（2-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基）哌啶-1-甲酸 叔丁基酯（化合物q9）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用甲醇。 [1292] ［实施例732］化合物q11 4-［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基）氨基甲酰基］-2-甲氧基苯胺基］哌啶-1-甲 酸叔丁基酯 在与化合物A-14相同的条件下，由（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）肼（化合物o3）合成了标题化合物。其中，使用3-甲氧基-4-［［1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-4-基］氨基］苯甲酸（化合物q10）代替4-溴-3-（三氟甲基）苯甲酸。 [1293] ［实施例733］化合物Q-11 N'-（5-氯-2-乙基磺酰基苯基）-3-甲氧基-4-（哌啶-4-基氨基）苯并酰肼盐酸盐 向4-［4-［（5-氯-2-乙基磺酰基苯胺基）氨基甲酰基］-2-甲氧基苯胺基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（化合物q11，35.9mg，0.063mmol）的DCM溶液（0.6ml）中加入TFA（0.4ml），在室温下搅拌。1小时后，减压浓缩反应混合液并将得到的残渣用制备HPLC（水/乙腈、 0.05%TFA）纯化。收集含有目的物的馏分，减压浓缩后，向得到的残渣中加入EtOH、1N盐酸水溶液并溶解，再次减压浓缩，由此以无色固体的形式得到标题化合物（20.0mg、63%）。 ＋ [1294] LCMS：m/z467［M＋H］HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件F）。 [1295] ［实施例734］化合物q12 1-碘-2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯 向2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯胺（1.11g、4.98mmol）、35%盐酸水溶液（7.2ml）和水（7.2ml）的混合物中在冰冷却下加入冰（8g）和亚硝酸钠（378mg、5.48mmol），搅拌20分钟后，加入乙酸（5ml），在室温下搅拌20分钟。在冰冷却下加入亚硝酸钠（80.7mg、1.17mmol），搅拌20分钟后，加入溶解于水（1.5ml）的碘化钾（1.22g、7.38mmol），搅拌30分钟。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以橙色油状物形式得到标题化合物（1.07g，65%）。 [1296] LCMS：m/z334［M＋H］＋HPLC保留时间：0.90分钟（分析条件F）。 [1297] ［实施例735］化合物q13 1-乙基硫烷基-2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯 在与化合物dd42相同的条件下，由1-碘-2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯（化合物q12） 合成了标题化合物。其中，反应在80度下进行。 [1298] ［实施例736］化合物q14 1-乙基磺酰基-2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯 在与化合物A-2相同的条件下，由1-乙基硫烷基-2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯（化合 物q13）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用乙酸乙酯代替二氯甲烷。 [1299] ［实施例737］化合物q15 2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯胺 在与化合物f11相同的条件下，由1-乙基磺酰基-2-硝基-4-（三氟甲氧基）苯（化合 物q14）合成了标题化合物。其中，作为溶剂，使用乙酸和甲醇的混合溶剂代替饱和氯化铵水溶液和2-丙醇的混合溶剂，反应温度在室温下进行。 [1300] ［实施例738］化合物q16 ［2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯基］肼 在与化合物a5相同的条件下，由2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯胺（化合物q15） 合成了标题化合物。 [1301] ［实施例739］化合物q17 N-［（3S）-1-［［4-［［2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯胺基］氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物A-1相同的条件下，由［2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯基］肼（化合物q16）合成了标题化合物。其中，使用4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b17）代替3-溴-5-（三氟甲基）苯甲酸。 [1302] ［实施例740］化合物Q-12 N'-［2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯并酰肼盐酸盐 在与化合物B-57相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［4-［［2-乙基磺酰基-5-（三氟甲氧基）苯胺基］氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物q17）合成了标题化合物。 [1303] LCMS：m/z583［M＋H］＋HPLC保留时间：0.56分钟（分析条件F）。 [1304] ［实施例741］化合物q18 N-［（3S）-1-［［4-［［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲氧基）苯胺基］氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在与化合物q15、q16、q17相同的条件下，由（1-乙基硫烷基-2-硝基-4-（三氟甲氧 基）苯（化合物q13）合成了标题化合物。 [1305] ［实施例742］化合物Q-13 N'-［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲氧基）苯基］-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯并酰肼2，2，2-三氟乙酸盐 在与化合物B-1相同的条件下，由N-［（3S）-1-［［4-［［2-乙基硫烷基-5-（三氟甲氧基）苯胺基］氨基甲酰基］-2-（三氟甲基）苯基］甲基］哌啶-3-基］-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯（化合物q18）合成了标题化合物。 [1306] LCMS：m/z551［M＋H］＋HPLC保留时间：0.62分钟（分析条件F）。 [1307] ［实施例743］化合物q19 1，4-二氯-2-甲氧基-5-硝基苯 向1，4-二氯-2-甲氧基苯（1.01g、5.73mmol）和硫酸（0.235ml）的混合物中在冰冷却下加入硫酸（0.520ml）和硝酸（0.520ml），搅拌4小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/正己烷）纯化，以橙色固体的形式得到标题化合物（331mg，26%）。 [1308] LCMS：m/z222［M＋H］＋HPLC保留时间：0.83分钟（分析条件F）。 [1309] ［实施例744］化合物q20 1-氯-4-乙基硫烷基-2-甲氧基-5-硝基苯 在与化合物a1相同的条件下，由1，4-二氯-2-甲氧基-5-硝基苯（化合物q19）合成 了标题化合物。 [1310] ［实施例745］化合物Q-14 3-氯-N'-（5-氯-2-乙基磺酰基-4-甲氧基苯基）-4-［［（3S）-3-（甲基氨基）哌 啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯并酰肼盐酸盐 在与化合物q14、q15、q16、q17、Q-12相同的条件下，由1-氯-4-乙基硫烷基-2-甲 氧基-5-硝基苯（化合物q20）合成了标题化合物。其中，化合物q17的条件下，使用 3-氯-4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-5-（三氟甲基）苯甲酸（化合物dd34）代替4-［［（3S）-3-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-基］甲基］-3-（三氟甲基）苯甲酸（化合物b17）。 [1311] LCMS：m/z597［M＋H］＋HPLC保留时间：0.54分钟（分析条件F）。 [1312] ［实施例746］胺1 N-甲基-N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯 将N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（302mg、1.46mmol）、三乙基胺（0.815ml、5.85mmol）的DCM溶液（3mL）冷却至0度后，用5分钟滴加氯甲酸苄基（0.272ml、 1.91mmol）的DCM溶液（1.5ml），在0度下搅拌2小时半。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到（2R）-2-［［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］甲基］吡咯烷-1-甲酸苄基酯（410mg， 81%）。 [1313] LCMS：m/z335［M＋H］＋HPLC保留时间：0.83分钟（分析条件A）。 [1314] 将（2R）-2-［［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］甲基］吡咯烷-1-甲酸苄基酯（407mg，1.22mmol）、碘甲烷（0.379ml，6.09mmol）的DMF溶液（2.4ml）冷却至0度，加入氢化钠（＞61%油性、96.5mg、2.45mmol），在室温下搅拌16小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（2R）-2-［［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］甲基］吡咯烷-1-甲酸苄基酯（414mg，97%）。 [1315] LCMS：m/z349［M＋H］＋HPLC保留时间：0.90分钟（分析条件A）。 [1316] 向（2R）-2-［［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］甲基］吡咯烷-1-甲酸苄基酯（410mg，1.18mmol）的MeOH溶液（4.1ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（43.5mg），在氢气氛下在室温下搅拌15小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以无色油状物质形式得到标题化合物（253mg，quant.）。 [1317] ［实施例747］胺2 N-甲基-N-［［（2S）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯 在与N-甲基-N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（胺1）相同的条件下，由N-［［（2S）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [1318] ［实施例748］胺3 N-甲基-N-［［（3S）-哌啶-3-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯 在与N-甲基-N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（胺1）相同的条件下，由N-［［（3S）-哌啶-3-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [1319] ［实施例749］胺4 N-甲基-N-［［（3R）-哌啶-3-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯 在与N-甲基-N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（胺1）相同的条件下，由N-［［（3R）-哌啶-3-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [1320] ［实施例750］胺5 N-乙基-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯 在与N-甲基-N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（胺1）相同的条件下，由N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。其中，N-烷基化工序中，使用碘乙烷代替碘甲烷。 [1321] ［实施例751］胺6 N-甲基-N-［［（2R）-哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯 在与N-甲基-N-［［（2R）-吡咯烷-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯（胺1）相同的条件下，由N-［［（2R）-哌啶-2-基］甲基］氨基甲酸叔丁基酯合成了标题化合物。 [1322] ［实施例752］胺7 N-［2-［（3S）-哌啶-3-基］氧基乙基］氨基甲酸苄基酯 将（3S）-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.497mmol）的THF溶液（0.5ml）冷却至0度，加入氢化钠（＞60%油性、23.0mg、0.600mmol），搅拌10分钟。加入氢化钠（＞60%油性、24.0mg、0.626mmol）、2-溴乙烷胺溴酸盐（122mg、0.596mmol），在室温下搅拌3天。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-（2-氨基乙氧基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗产物（124mg）。 [1323] 向（3S）-3-（2-氨基乙氧基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗产物（124mg）、碳酸氢钠（99.0mg、1.18mmol）的乙醇/水混合溶液（1/1、2ml）中加入氯甲酸苄基（0.140ml、0.827mmol），在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合液，向得到的残渣中加入水并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-［2-（苯基甲氧基羰基氨基）乙氧基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗产物（178mg）。 [1324] 向（3S）-3-［2-（苯基甲氧基羰基氨基）乙氧基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗产物（178mg）中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌1小时。向反应混合液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯洗涤。将水层用1N氢氧化钠水溶液形成碱性后，用乙酸乙酯提取3次。将汇总的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物（23mg、3阶段收率16%）。 [1325] ［实施例753］胺8 N-（2-羟基乙基）-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯 胺9 N-（2-苯基甲氧基乙基）-N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯 将N-［（3S）-哌啶-3-基］氨基甲酸叔丁基酯（100mg、0.499mmol）、三乙基胺（0.104ml、 0.749mmol）的DCM溶液（2.5ml）冷却至0度，加入氯甲酸苄基（0.101ml、0.599mmol），搅拌 1小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到（3S）-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（159mg，95%）。 ＋ [1326] LCMS：m/z335［M＋H］HPLC保留时间：0.82分钟（分析条件F）。 [1327] 将（3S）-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（150mg，0.449mmol）的DMF溶液（0.9ml）冷却至0度，加入氢化钠（＞60%油性、26.9mg、0.673mmol），搅拌15分钟。加入2-溴乙氧基甲基苯（0.213ml、1.35mmol），在室温下搅拌2小时。加入氢化钠（＞60%油性、27mg、0.675mmol），再搅拌2小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥。 过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（3S）-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基-（2-苯基甲氧基乙基）氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（123mg，58%）。 [1328] LCMS：m/z469［M＋H］＋HPLC保留时间：1.05分钟（分析条件F）。 [1329] 向（3S）-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基-（2-苯基甲氧基乙基）氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（123mg，0.262mmol）的MeOH溶液（1ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（20mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到胺8和胺9的混合物（80mg）的粗产物。 [1330] ［实施例754］胺10 3-［（3R）-哌啶-3-基］丙烷-1-醇 向（3S）-3-（羟基甲基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（200mg，0.929mmol）、三乙基胺 （0.646ml、4.64mmol）的DCM溶液（3ml）冷却至0度，滴加三氧化硫-吡啶络合物（482mg、 2.79mmol）的DMSO溶液（1.5ml），在0度下搅拌1小时。向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗产物（200mg）。 [1331] 向（3S）-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗产物（198mg）的甲苯溶液（4ml）中加入（碳甲氧基亚甲基）三苯基膦（466mg、1.39mmol），在90度下搅拌16小时。将反应混合液恢复至室温后，用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（3R）-3-［（E）-3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-烯基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（242mg、2阶段收率97%）。 [1332] 向（3R）-3-［（E）-3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-烯基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（242mg、0.899mmol）的MeOH溶液（4ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（25mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以无色油状物质形式得到（3R）-3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（222mg、91%）。 [1333] 将氢化锂铝（31.9mg、0.840mmol）的THF悬浮液（0.8ml）冷却至0度，滴加（3R）-3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（152mg、0.560mmol）的THF溶液（2mL）后，在0度下搅拌1小时。向反应混合液中依次加入水、1N氢氧化钠水溶液，过滤。 将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（3R）-3-（3-羟基丙基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（115mg、84%）。 [1334] 向（3R）-3-（3-羟基丙基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（31.0mg、0.127mmol）的DCM溶液（0.6ml）中加入TFA（0.4ml），在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合液，以黄色油状物质的形式得到标题化合物的TFA盐的粗产物（143mg）。将该粗产物溶解于MeOH，使用阴离子交换树脂（バイオタージ・ジャパン社制、MP-Carbonate）除去TFA。将溶離液减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物的粗产物（20mg）。 [1335] LCMS：m/z144［M＋H］＋。 [1336] ［实施例755］胺11 N-［2-［（3R）-哌啶-3-基］乙基］氨基甲酸苄基酯 向（3R）-3-（3-甲氧基-3-氧代丙基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（70.0mg、0.258mmol）的MeOH溶液（2ml）中加入1N氢氧化钠水溶液（0.516ml），在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合液，向得到的残渣中加入水并用乙酸乙酯提取。将有机层用1N盐酸水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以无色固体的形式得到（3-［（3R）-1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-3-基］丙烷酸的粗产物（66.1mg）。 [1337] 向（3-［（3R）-1-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］哌啶-3-基］丙烷酸的粗产物（66.0mg）、三乙基胺（53.0μl、0.385mmol）的甲苯溶液（1.3ml）中加入叠氮磷酸二苯基酯（77.0μl、0.359mmol），在85度下搅拌1小时。加入苄基醇（53.0μl、0.513mmol），在85度下再搅拌16小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色固体的形式得到（3R）-3-［2-（苯基甲氧基羰基氨基）乙基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（84.0mg）。 [1338] 向（3R）-3-［2-（苯基甲氧基羰基氨基）乙基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（84.0mg）的DCM溶液（0.6ml）中加入TFA（0.4ml），在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合液，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物的粗产物（43.0mg）。 [1339] LCMS：m/z263［M＋H］＋HPLC保留时间：0.40分钟（分析条件F）。 [1340] ［实施例756］胺12 N-［3-［（3R）-哌啶-3-基］丙基］氨基甲酸叔丁基酯 向（3R）-3-（3-羟基丙基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯（85mg、0.349mmol）、三苯基膦（137mg、 0.524mmol）、邻苯二甲酰亚胺（77.0mg、0.524mmol）的THF溶液（1.7ml）中加入偶氮二甲酸二异丙基酯（0.104ml、0.524mmol），在室温下搅拌1小时半。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-［3-（1， 3-二氧代异吲哚-2-基）丙基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（126mg、97%）。 [1341] LCMS：m/z373［M＋H］＋HPLC保留时间：0.94分钟（分析条件F）。 [1342] 向（3S）-3-［3-（1，3-二氧代异吲哚-2-基）丙基］哌啶-1-甲酸叔丁基酯（126mg、0.338mmol）的DCM溶液（1.2ml）中加入TFA（0.8ml），在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到 2-［3-［（3R）-哌啶-3-基］丙基］异吲哚-1，3-二酮的粗产物（78.0mg）。 [1343] LCMS：m/z273［M＋H］＋HPLC保留时间：0.40分钟（分析条件F）。 [1344] 将2-［3-［（3R）-哌啶-3-基］丙基］异吲哚-1，3-二酮的粗产物（78.0mg）、三乙基胺（60.0μl、0.429mmol）的DCM溶液（1.4ml）冷却至0度，加入氯甲酸苄基（58.0μl、0.343mmol），在0度下搅拌1小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（3S）-3-［3-（1，3-二氧代异吲哚-2-基）丙基］哌啶-1-甲酸苄基酯（65.0mg、2阶段收率42%）。 [1345] LCMS：m/z407［M＋H］＋HPLC保留时间：0.93分钟（分析条件F）。 [1346] 向（3S）-3-［3-（1，3-二氧代异吲哚-2-基）丙基］哌啶-1-甲酸苄基酯（65.0mg、0.160mmol）的EtOH溶液（1.6ml）中加入肼一水合物（80.0mg、1.60mmol），在60度下搅拌1小时。将反应混合液冷却至室温，过滤。将滤液减压浓缩，向得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯提取3次。将汇总的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-（3-氨基丙基）哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（78.0mg）。 [1347] LCMS：m/z277［M＋H］＋HPLC保留时间：0.46分钟（分析条件F）。 [1348] 向（3S）-3-（3-氨基丙基）哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（44.2mg）、碳酸氢钠（53.8mg、0.640mmol）的乙醇/水的混合溶液（1/1、1ml）中加入Boc2O（69.8mg、0.320mmol），在室温下搅拌2小时。将反应混合液减压浓缩至约一半后，加入水并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（3S）-3-［3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙基］哌啶-1-甲酸苄基酯（39.0mg、2阶段收率65%）。 [1349] LCMS：m/z377［M＋H］＋HPLC保留时间：0.92分钟（分析条件F）。 [1350] 向（3S）-3-［3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］丙基］哌啶-1-甲酸苄基酯（39.0mg、0.104mmol）的MeOH溶液（2ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（10mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物的粗产物（23.0mg）。 [1351] LCMS：m/z243［M＋H］＋。 [1352] ［实施例757］胺13 N-［2-［［（3S）-哌啶-3-基］氨磺酰基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 向（3S）-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（364mg、 1.09mmol）的DCM溶液（3ml）中加入TFA（2ml），在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以无色油状物质形式得到（3S）-3-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（302mg）。 ＋ [1353] LCMS：m/z235［M＋H］HPLC保留时间：0.38分钟（分析条件F）。 [1354] 向（3S）-3-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（100mg）、DIPEA（0.149ml、0.854mmol）的DCM溶液（2ml）中加入2-（1，3-二氧代异吲哚-2-基）乙烷磺酰基氯（140mg、 0.512mmol），在室温下搅拌2小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色泡状物质的形式得到（3S）-3-［2-（1，3-二氧代异吲哚-2-基）乙基磺酰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（213mg）。 ＋ [1355] LCMS：m/z472［M＋H］HPLC保留时间：0.75分钟（分析条件F）。 [1356] 向（3S）-3-［2-（1，3-二氧代异吲哚-2-基）乙基磺酰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（201mg、0.427mmol）的EtOH溶液（3ml）中加入肼一水合物（214mg、4.27mmol），在60度下搅拌1小时。将反应混合液冷却至室温，过滤。将滤液减压浓缩，向得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯提取3次。将汇总的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，得到（3S）-3-（2-氨基乙基磺酰基氨基）哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（168mg）。＋ [1357] LCMS：m/z342［M＋H］HPLC保留时间：0.43分钟（分析条件F）。 [1358] 向（3S）-3-（2-氨基乙基磺酰基氨基）哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（146mg）、碳酸氢钠（143mg、1.71mmol）的乙醇/水的混合溶液（1/1、2ml）中加入Boc2O（186mg、0.854mmol），在室温下搅拌2小时。将反应混合液减压浓缩至约一半后，加入水并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙基磺酰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（166mg、2阶段收率88%）。 ＋ [1359] LCMS：m/z442［M＋H］HPLC保留时间：0.76分钟（分析条件F）。 [1360] 向（3S）-3-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙基磺酰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（92.0mg、0.208mmol）的MeOH溶液（2ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（10mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以无色油状物质形式得到标题化合物的粗产物（65mg）。 [1361] LCMS：m/z308［M＋H］＋。 [1362] ［实施例758］胺14 2-（二甲基氨基）-N-［（3S）-哌啶-3-基］乙磺酰胺 向（3S）-3-（2-氨基乙基磺酰基氨基）哌啶-1-甲酸苄基酯（50.0mg、0.146mmol）的甲酸溶液（1ml）中加入多聚甲醛（17.6mg、0.586mmol），在80度下搅拌4小时。补充多聚甲醛（17.6mg、0.586mmol），在80度下再搅拌2小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯。将其用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱（甲醇/二氯甲烷）纯化，以茶色油状物质形式得到（3S）-3-［2-（二甲基氨基）乙基磺酰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（27.7mg、51%）。 [1363] LCMS：m/z370［M＋H］＋HPLC保留时间：0.45分钟（分析条件F）。 [1364] 向（3S）-3-［2-（二甲基氨基）乙基磺酰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（27.0mg、0.0731mmol）的MeOH溶液（2ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（15mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物的粗产物（21mg）。 [1365] LCMS：m/z236［M＋H］＋。 [1366] ［实施例759］胺15 N-甲基-N-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基-［（3S）-哌啶-3-基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 向（3S）-3-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（487mg， 1.46mmol）的DCM溶液（6ml）中加入TFA（4ml），在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，将分液了的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，得到（3S）-3-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物。 [1367] LCMS：m/z235［M＋H］＋HPLC保留时间：0.37分钟（分析条件F）。 [1368] N-甲基-N-（2-氧代乙基）氨基甲酸 叔丁基酯根据文献（Bioorganic andMedicinal Chemistry、第12卷、第5147-5160页、2004年）记载的方法由N-（2-羟基乙基）-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯合成。 [1369] 将（3S）-3-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（107mg）和N-甲基-N-（2-氧代乙基）氨基甲酸叔丁基酯（59.3mg、0.343mmol）的氯仿溶液（2.1ml）冷却至0度，加入三乙酰氧基硼氢化钠（145mg、0.685mmol），在0度下搅拌。30分钟后，加入N-甲基-N-（2-氧代乙基）氨基甲酸叔丁基酯（6.0mg、0.035mmol），在0度下再搅拌30分钟。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-［2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（169mg）。 [1370] LCMS：m/z392［M＋H］＋HPLC保留时间：0.51分钟（分析条件F）。 [1371] 向（3S）-3-［2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙基氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯的粗产物（169mg）、三乙基胺（0.180ml、1.30mmol）的THF溶液（2.2ml）中加入Boc2O（188mg、0.863mmol），在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以黄色油状物质的形式得到（3S）-3-［2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（139mg，2阶段收率62%）。 [1372] LCMS：m/z492［M＋H］＋HPLC保留时间：1.04分钟（分析条件F）。 [1373] 向（3S）-3-［2-［甲基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］乙基-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基］氨基］哌啶-1-甲酸苄基酯（112mg，0.228mmol）的MeOH溶液（2.2ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（20.0mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以黄色油状物质的形式得到标题化合物的粗产物（112mg）。 [1374] LCMS：m/z358［M＋H］＋。 [1375] ［实施例760］胺16 N-［2-［［（3S）-哌啶-3-羰基］氨基］乙基］氨基甲酸叔丁基酯 将（3S）-1-苯基甲氧基羰基哌啶-3-甲酸（72.0mg、0.273mmol）、N-（2-氨基乙基）氨基甲酸叔丁基酯（52.6mg、0.328mmol）、HBTU（124mg、0.328mmol）的DCM溶液（1.3ml）冷却至0度，加入DIPEA（0.136ml、0.820mmol），在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，以无色油状物质形式得到（3S）-3-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙基氨基甲酰基］哌啶-1-甲酸苄基酯（81.0mg，73%）。 [1376] LCMS：m/z406［M＋H］＋HPLC保留时间：0.71分钟（分析条件F）。 [1377] 向（3S）-3-［2-［（2-甲基丙烷-2-基）氧基羰基氨基］乙基氨基甲酰基］哌啶-1-甲酸苄基酯（81.0mg，0.200mmol）的MeOH溶液（2.2ml）中在氩气氛下加入10%钯-碳（15.0mg），在氢气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以无色固体的形式得到标题化合物的粗产物（58.0mg）。 [1378] LCMS：m/z272［M＋H］＋。 [1379] 药理学的试验1. DDR1结合活性的测定 DDR1结合活性通过LanthaScreen（注册商标） Eu Kinase Binding Assay（ライ フテクノロジーズ社制）测定。向DDR1和LanthaScreen（注册商标） Eu-anti-GST抗体的混合物中加入被检测化合物和Alexa Fluor（注册商标） 647标记Kinase Tracer 178（ライフテクノロジーズ社制），在室温下反应1小时后，测定荧光共振能量转移。通过相对于不含被检测化合物的对照组的抑制率算出50%抑制浓度（IC50值）。 [1380] 2. Path-Hunter DDR1 功能检测将过表达DDR1和SHC1的人骨肉瘤细胞株U2OS（DiscoveRX社制）加入培养基（MEM Eagle Medium Life Technologies Corporation社制），培养基中加入有10%牛胚胎血清、抗生素（500μg/mL Geneticin（G418） Life Technologies Corporation社制、 250μg/mL Hygromycin），以制备10000 cells/100μL的细胞悬浮液。将该细胞悬浮液加入96孔板中，在37℃、5%二氧化碳培养箱中培养1小时后，确认细胞接种于培养板后，去除培养基。将被检测化合物用二甲基亚砜系列稀释后，添加于Cell Planting 16 Reagent（DiscoveRX社制） 50μL，分注于96孔板。在37℃、5%二氧化碳培养箱中培养1小时后，分注50μL的100μg/mL 组织培养用胶原（Collagen Type I-C 新田明胶社制），在37℃、5%二氧化碳培养箱中培养24小时。将培养了的培养板恢复至常温，将制备的Path-Hunter Detection Kit（DiscoveRX社制） 25μL分注于培养板，遮光，在常温下培养2小时。使用萤光培养板分析仪在1sec/well下测定。根据相对于未添加被检测化合物的对照的添加被检测化合物时的值，算出被检测化合物的50%抑制浓度（IC50值）。 [1381] 结果计于表14～24。 [1382] [表14] [1383] [表15] [1384] [表16] [1385] [表17] [1386] [表18] [1387] [表19] [1388] [表20] [1389] [表21] [1390] [表22] [1391] [表23] [1392] [表24] [1393] 3. 抗肿瘤效果的测定对本发明的化合物组的代表例，测定抗肿瘤效果。 [1394] 抗肿瘤效果使用在BALB/c 裸鼠（日本チャールズ・リバー社制）的侧腹部皮下移植了人子宫体癌细胞株MFE-280（DSMZ社制）的患癌小鼠来进行。 [1395] 购买的裸鼠在1周的检疫期后，将约1X107个MFE-280细胞移植于侧腹部皮下。通2 3 过游标卡尺测定肿瘤的大小，计算肿瘤体积（肿瘤体积＝长径X短径 /2（mm））。肿瘤体积 3 达到约200mm 时的小鼠用于该实验。 [1396] 被检测化合物悬浮于给药溶液，经口1天1次每天给药0.4mL。对于抗肿瘤效果而言，根据开始给药日至11天后的药剂处理组和给药溶液给药对照组的肿瘤增殖相比较，算出肿瘤增殖抑制。 [1397] 肿瘤体积增殖抑制（TGI）＝（1-药剂处理组的肿瘤体积增殖/对照组的肿瘤体积增殖）X100 （%）将结果示于表25和图1。 [1398] [表25] [1399] 4. 肿瘤内的DDR1磷酸化抑制的测定使用Western blotting法测定MFE-280肿瘤内的被检测化合物的DDR1抑制。 [1400] 对最后给药4小时后的肿瘤进行均质化・可溶化，进行SDS-PAGE后，转移至PVDF膜。blotting后，用磷酸化Y796-DDR1抗体（Sigma-Aldrich社制）、DDR1抗体（Santa Cruz Biotechnology社制）和Actin抗体（Santa Cruz Biotechnology社制）处理。洗涤1抗后，处理HRP标记二抗，洗涤后，通过使用了ECL Plus或ECL （GEヘルスケア社制）的化学发光法检测信号。结果示于图2。 [1401] 由这些结果可确认，本发明化合物具有高的DDR1抑制活性和抗肿瘤效果。 [1402] 工业适用性通过本发明，可提供具有DDR1抑制作用的化合物。另外，通过本发明可提供用于癌症 的预防和/或治疗、癌症的浸润・转移的预防和/或治疗、纤维症、炎症的预防和/或治疗的医药。 |
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