[0001] 本发明涉及与高血压相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有降高血压活性的化合物及其制备方法。

[0002] 高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。正常人的血压随内外环境变化在一定范围内波动。在整体人群，血压水平随年龄逐渐升高，以收缩压更为明显，但50岁后舒张压呈现下降趋势，脉压也随之加大。近年来，人们对心血管病多重危险因素作用以及心、脑、肾靶器官保护的认识不断深入，高血压的诊断标准也在不断调整，目前认为同一血压水平的患者发生心血管病的危险不同，因此有了血压分层的概念，即发生心血管病危险度不同的患者，适宜血压水平应有不同。医生面对患者时在参考标准的基础上，根据其具体情况判断该患者最合适的血压范围，采用针对性的治疗措施。

[0003] 高血压的症状因人而异。早期可能无症状或症状不明显，仅仅会在劳累、精神紧张、情绪波动后发生血压升高，并在休息后恢复正常。随着病程延长，血压明显的持续升高，逐渐会出现各种症状。此时被称为缓进型高血压病。缓进型高血压病常见的临床症状有头痛、头晕、注意力不集中、记忆力减退、肢体麻木、夜尿增多、心悸、胸闷、乏力等。当血压突然升高到一定程度时甚至会出现剧烈头痛、呕吐、心悸、眩晕等症状，严重时会发生神志不清、抽搐。这就属于急进型高血压和高血压危重症，多会在短期内发生严重的心、脑、肾等器官的损害和病变，如中风、心梗、肾衰等。症状与血压升高的水平并无一致的关系。降压治疗的最终目的是减少高血压患者心、脑血管病的发生率和死亡率。降压治疗应该确立血压控制目标值。另一方面，高血压常常与其他心、脑血管病的危险因素合并存在，例如高胆固醇血症、肥胖、糖尿病等，协同加重心血管疾病危险，治疗措施应该是综合性的。

[0004] 大多数无并发症或合并症患者可以单独或者联合使用噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等。治疗应从小剂量开始，逐步递增剂量。临床实际使用时，患者心血管危险因素状况、靶器官损害、并发症、合并症、降压疗效、不良反应等，都会影响降压药的选择。2级高血压患者在开始时就可以采用两种降压药物联合治疗。

[0005] 本发明公开了一种具有降高血压活性的化合物，可用于制备降高血压药物。

[0006] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有降高血压活性的式I化合物。

[0007] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。

[0008] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗高血压。

[0009] 本发明具有式I结构的化合物具有下述结构式：

[0010]

[0011] 本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：

[0012] 。

[0013]

[0014] 如式I结构的化合物在制备治疗降高血压药物方面的用途。

[0015] 进一步地，所述式I化合物可以和药学上可以接受的载体或赋形剂混合制备临床上可接受的药物制剂。

[0016] 进一步地，所述的药物制剂为口服给药制剂；肌肉或静脉给药制剂。

[0017] 进一步地，所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、滴丸。

[0018] 化合物A与苯甲酰氯反应，得到化合物B，然后与SOCl2经酰氯化反应得到化合物C，化合物C与氨基乙醇硝酸酯经过酰胺化反应制得如式I所示化合物。

[0019] 本发明通过药理实验发现，如式I化合物具有降高血压活性，可用于治疗心血管疾病，对人体各器官基本无明显影响。因此，本发明的化合物能用于制备降高血压药物，其开发应用前景良好，可广泛应用于临床和医学研究。

[0020] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。附图说明

[0021] 图1为本发明制备得到的式I化合物的1H NMR图。

[0022] 图2为本发明制备得到的式I化合物的结构式。

[0023] 图3为本发明制备得到的式I化合物的制备路线。

[0024] 实施例1：

[0025] 将4.47g(15mmol)化合物A用50mL甲苯溶解在100mL圆底烧瓶中，再加入2mmol DMF、20mmol苯甲酰氯，然后在40℃下边反应边搅拌，反应2小时。再加入100mL甲苯，用蒸馏水100mL×3次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离方式进行提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得油状化合物B，ESI-MS，m/e＝402.11([M+NH4]+)。

[0026] 将15mmol化合物B用50mL甲苯溶解，再加入20mmol三乙胺，然后在氮气保护下，10℃下滴加二氯亚砜20mmol，边滴加边搅拌，20分钟后自然升至室温，继续搅拌0.5小时。用饱和食盐水100mL×3次洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离方式进行提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得化合物C，ESI-MS，m/e＝420.08([M+NH4]+)。

[0027] 取10mmol化合物C溶于20mL甲苯中，后加入3mmol TEA、10mmol氨基乙醇硝酸酯并在室温下搅拌反应2小时。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL×3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z＝490.14([M-H]-)。

[0028] 其物理性质：

[0029] 1H-NMR:δH(DMSO):3.15(t,2H),3.79(t,2H),5.0(s,1H),5.0(s,1H),6.16(s,1H),6.51(s,1H),6.51(s,1H),6.67(t,1H),6.69(t,1H),7.31(t,1H),7.31(t,1H),7.47(s,1H),
7.47(t,1H),7.47(t,1H),7.60(t,1H),7.71(d,1H),7.82(d,1H)，8.0(d,1H)，8.13(d,1H)，
8.13(d,1H)。

[0030] 元素分析：理论值：C:63.67,H:4.52,N:5.71,O:26.10。

[0031] 实测值：C:63.65,H:4.51,N:5.72,O:26.12。

[0032] 实施例2：

[0033] 本发明所述式I化合物的最大耐受性实验：

[0034] 取体重20±2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50，认为其无毒。

[0035] 实施例3：

[0036] 本发明所述式I所述化合物的药理活性的测试：

[0037] 1、cGMP的放射免疫测定：

[0038] 取体重为180-220g健康的Wistar大白鼠40只，雌雄各半，随机分两组，对照组给予生理盐水，实验组按体重500μg/kg给药，腹腔连续注射七天，七天后两组取血，检测大鼠cGMP的正常值及心肌组织的cGMP,其结果如下：见表1。

[0039] 表1如式I化合物对血浆及心肌cGMP的影响

[0040]

[0041]

[0042] 与对照组比较，P＜0.001。

[0043] 2、急性降压作用

[0044] 取健康Wistar大鼠45只，雌雄兼用，体重180-220g，随机分三组(15只/组)。第一组：腹腔注射生理盐水；第二组：腹腔注射式I化合物；第三组：腹腔注射硝酸甘油作阳性对照。各组均采用500μg/kg，试验药均配成1mg/ml的药液。分别将三组大鼠装入鼠用尾动脉血压仪，待其血压稳定后，按上述剂量给药，测定给药后60分钟血压及心率。结果见表2.[0045] 表2清醒状态下式I化合物急性降压结果(500μg/kg)

[0046]项目 血压平均值mmHg 心率平均值次/分
正常值 131.58±8.94 398±48
式I化合物 114.78±7.13 385±52
硝酸甘油 119.47±8.90 388±45

[0047] 实验结果表明，注射式I化合物后60分钟，有一定的降压作用，心率也略有下降，大鼠均为清醒状态，因此这一点对心血管系统疾病有特殊意义。而注射硝酸甘油后血压下降程度也较大，但维持时间相对较短且心率似有上升趋势。

[0048] 由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使用，毒性较低，副作用较少，且不会引起心率加快，抑制心脏兴奋的传导，适用于低剂量长期使用。