首页 / 国际专利分类库 / 化学;冶金 / C07有机化学 / 无环或碳环化合物 / 有羧基连接在六元芳环的碳原子上,并有羟基、氧-金属基、醛基、酮基、醚基、基、基或基中任何基团的化合物 / .含-CHO基 / 化合物及其用于调节血红蛋白的用途

化合物及其用于调节血红蛋白的用途
申请号 CN201480015926.6 申请日 2014-03-10 公开(公告)号 CN105051044A 公开(公告)日 2015-11-11
申请人 全球血液疗法股份有限公司; 发明人 B.W.梅特卡夫; Z.李; Q.徐; 斯蒂芬.L.格沃特尼二世; J.R.哈里斯; C.W.伊;
摘要 在此提供了适合作为血红蛋白的调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在 治疗 血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加 氧 的失调中使用它们的方法。
权利要求

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
L10是任选地取代的亚甲基或优选地是键；
环A是C6-C10芳基、C3-C8环烷基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该芳基、杂芳基、环烷基、或杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基取代；或
环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：
O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基基团取代；
环B是包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基和/或–CO-C1-C6烷基，或
环B是：
其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；
是单键或双键；
每个X和Y独立地是(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、或NR20；e是1至4，优选1；每个R20和R21独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR20R21是C＝O，其条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个
1 1
以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；或环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个
1 1 5 6
以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR，
1
R是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
5 6 3
R和R 各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR ；
3
R是氢或任选取代的C1-C6烷基；
1 2 1 2
V和V 独立地是C1-C6烷氧基；或V 和V 连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是任选地被1-3个OH基团取代的C1-C6烷基，或V5是CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、或CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基；
其条件是当环C是C6-C10芳基；
并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
则环A不是任选取代的4-10元杂环。
2.一种具有化学式(X-I)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是任选地被1-3个卤素和/或C1-C6烷氧基取代的苯基，或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，任选地是被取代的，或是
7
其中R是任选地被3-5个氟基团取代的C1-C6烷基，或是C3-C6环烷基；
环B是选自下组，该组由以下各项组成
8
其中R是C1-C6烷基、–CO-C1-C6烷基或前药部分，并且其中该吡啶基环任选地被卤素
25 25 25
或NR (CH2)2N(R )2基团取代，其中每个R 独立地是氢或C1-C6烷基；
X是O、S、SO、或SO2；
是单键或双键；
1
环C是苯基或6元含氮杂芳基，它们各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、
1
C1-C6烷基、-COOR 和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
1
每个R是氢或前药部分R；
1 2 1 2
V和V 独立地是C1-C6烷氧基；或V 和V 连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
3 4 3 4
其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项是
3 4 5 60
NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，其
60 1 2 80
中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O、NOR 、或
81 82
NNR R ；
80
其中R 是任选取代的C1-C6烷基；
81 82 83
R 和R 独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR 、或
84
CO2R ；
83
R 是氢或任选取代的C1-C6烷基；
84
R 是任选取代的C1-C6烷基；
其条件是当环C是C6-C10芳基；
并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
则环A不是任选取代的4-10元杂环。
1 2 1 2
3.如权利要求2所述的化合物，其中V 和V 独立地是C1-C6烷氧基；或V 和V 连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
3 4 3 4
其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项是NH，
3 4 5 60
并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，其中每
60 1 2
个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是如在权利要求中定义的。
4.如权利要求3所述的化合物，该化合物具有化学式：
其中剩余的变量是如在权利要求2中定义的。
5.如权利要求3或4所述的化合物，该化合物选自化学式(IIA)、(IIB)以及(IIC)：
其中
9 1
R是氢、-OR 、任选地被1-3个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基或包含高达5个选自N、O、S或其氧化形式的环杂原子的4-10元杂环；
10
R 是氢、卤素、羟基、或C1-C6烷氧基；
11
R 是氢或C1-C6烷基；并且
12 1
R 是-OR ；
1
其中R是氢或前药部分R。
6.如权利要求4所述的化合物，其中环A是
被1-3个卤素或C1-C6烷氧基取代的苯基，或
包含1-3个杂原子的C3-C8杂环基，其中该杂环任选地被1-3个卤素取代。
7.如权利要求3-6中任一项所述的化合物，其中
选自下组，该组由以下各项组成：
8.如权利要求3-6中任一项所述的化合物，其中
是
9.如权利要求1所述的化合物，其中：
环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：
O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基；
环B是：
其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；
每个X和Y独立地是CR20R21、O、S、SO、SO2、或NR20；每个R20和R21独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR20R21是C＝O，其条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR1、C1-C6烷基、-COOR5、NR5R6，
R1是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；
R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
3 4 3 4
其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项是NH，
3 4 5
并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是任选地被1-3个OH基团取
5 60 60
代的C1-C6烷基，或V 是CO2R ，其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或
1 2 80 81 82
CVV是C＝V，其中V是O、NOR 、或NNR R ；
80
R 是任选取代的C1-C6烷基；
81 82 83
R 和R 独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR 、或
84
CO2R ；
83
R 是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
84
R 是任选取代的C1-C6烷基；
其条件是当环C是C6-C10芳基；
并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
则环A不是任选取代的4-10元杂环。
1 2
10.如权利要求9所述的化合物，其中CV V是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是如在权利要求10中定义的。
11.如权利要求10所述的化合物，该化合物具有化学式：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
其中剩余的变量是如在权利要求9中定义的。
12.如权利要求10或11所述的具有化学式(VI)或(VII)的化合物：
或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：
O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
环B是C6-C10芳基、C3-C8环烷基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或包含高达
5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该芳基、杂芳基、环烷基或杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基取代；
R4是卤素、氧代、-OR18、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOR5、和/或NR5R6；
R18是氢、取代的C1-C6烷基、或前药部分R；
R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；并且
R3是氢，其条件是该COOR3不连接到氮原子，或R3是任选取代的C1-C6烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中环B是选自下组，该组由以下各项组成：
14.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其前药、或其各自药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
或其N氧化物，或其各自药学上可接受的盐。
16.一种组合物，该组合物包括如权利要求3-8和10-15中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.一种用于增加受试者体内血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求3-8和10-15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的组合物。
18.一种用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求3-8和10-15中任一项所述的化合物或如权利要求16所述的组合物。
说明书全文

化合物及其用于调节血红蛋白的用途

发明领域

[0001] 本发明提供了适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。
[0002] 本领域现状
[0003] 镰状细胞疾病是红血细胞的一种障碍，具体发现于那些非洲和地中海血统者。镰状细胞疾病的基础发现于镰状血红蛋白(HbS)，它相对于血红蛋白(Hb)的普遍肽序列包含点突变。
[0004] 血红蛋白(Hb)将氧分子自肺部向全身的组织和器官运输。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)包含点突变，其中谷氨酸被缬氨酸替换，允许HbS变得容易聚合以给出其特征为镰刀形状的包含HbS的红血细胞。这些镰状细胞还比正常红血细胞更具有刚性，并且它们对弹性的缺乏可能导致血管的阻塞。U.S.7,160,910披露了如下化合物，所述化合物是血红蛋白的变构调节剂。然而，对如下的另外的治疗剂存在需要，所述治疗剂可以治疗Hb或异常Hb(例如HbS)介导的失调。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明总体上涉及适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物。在一些方面，本发明涉及用于治疗血红蛋白介导的失调和将受益于组织和/或细胞加氧的失调的方法。
[0007] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
[0008]
[0009] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中10
[0010] L 是任选地取代的亚甲基或优选地是键；
[0011] 是单键或双键；
[0012] 每个X和Y独立地是(CR20R21)e、O、S、SO、SO2、或NR20；e是1至4，优选1；每个R2021 20 21
和R 独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR R是C＝O，条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
[0013] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0014]3 4 3 4
[0015] 其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项3 4 5
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是任选地被1-3个OH基
5 60 60
团取代的C1-C6烷基，或V 是CO2R ，其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或
1 2 80 81 82
4；或CVV是C＝V，其中V是O、NOR 、或NNR R ；
80
[0016] R 是任选取代的C1-C6烷基；81 82 83
[0017] R 和R 独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR 、84
或CO2R ；
83
[0018] R 是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且84
[0019] R 是任选取代的C1-C6烷基；
[0020] 其条件是在此提供的化合物排除披露于美国专利申请号13/730,730和13/730,674中的那些；并且
[0021] 其条件是在此提供的化合物排除在下文表1中的那些；
[0022] 并且A、B和C是如下定义。
[0023] 在一个情况下，
[0024] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基中每个是任选取代的，优选地是被1-4个C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基基团取代；
[0025] 环B是：
[0026]
[0027] 其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环中每个是任选取代的，优选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；
[0028] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，它们中每个是任选取代的，优选1 1 5 6
地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、以及NRR，
[0029] R1是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
[0030] R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；
[0031] R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0032] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0033] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0034] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0035] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0036] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0037] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0038] 在另一个情况下：
[0039] 环A是C6-C10芳基、C3-C8环烷基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该芳基、杂芳基、环烷基、或杂环中每个是任选取代的，优选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基取代；
[0040] 环B是包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基和该杂环中每个是任选取代的，优选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基和/或–CO-C1-C6烷基，[0041] 是单键或双键；
[0042] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，它们中每个是任选取代的，优选1 1
地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且[0043] R1是氢或前药部分；
[0044] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0045] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0046] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0047] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0048] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0049] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0050] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(X-I)的化合物：
[0051]
[0052] 其N-氧化物、或其各自互变异构体、或前述项各自药学上可接受的盐，其中[0053] 环A是任选地被1-3个卤素和/或C1-C6烷氧基取代的苯基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，任选地是被取代的，或是
[0054]
[0055] 其中R7是任选地被3-5个氟基团取代的C1-C6烷基，或是C3-C6环烷基；
[0056] 环B是选自下组，该组由以下各项组成：
[0057]
[0058] 其中R8是C1-C6烷基、–CO-C1-C6烷基或前药部分，并且其中该吡啶基环任选地被卤素或NR25(CH2)2N(R25)2基团取代，其中每个R25独立地是氢或C1-C6烷基；
[0059] X是O、S、SO、或SO2；
[0060] 是单键或双键；
[0061] 环C是苯基或6元含氮杂芳基，它们各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧1 1
代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
[0062] 每个R1是氢或前药部分R；
[0063] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0064]
[0065] 其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
[0066] 其中R80是任选取代的C1-C6烷基；
[0067] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、或CO2R84；
[0068] R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0069] R84是任选取代的C1-C6烷基；
[0070] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0071] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0072] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0073] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0074] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0075] 则环A不是任选取代的4-10元杂环；
[0076] 其条件是在此提供的化合物排除披露于美国专利申请号13/730,730和13/730,674中的那些；并且
[0077] 其条件是在此提供的化合物排除在下文表1中的那些。
[0078] 优选地，V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0079]
[0080] 在一些实施例中，V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0081]3 4 3 4
[0082] 其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项3 4 5 60
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，
60 1 2
其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
[0083] 在某些实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物：
[0084]
[0085] 其中剩余的变量是在此所定义的。
[0086] 在某些实施例中，提供了选自化学式(IIA)、(IIB)以及(IIC)的化合物：
[0087]
[0088] 其中
[0089] R9是氢、-OR1、任选地被1-3个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基或包含高达5个选自N、O、S或其氧化形式的环杂原子的4-10元杂环；
[0090] R10是氢、羟基、卤素或C1-C6烷氧基；
[0091] R11是氢或C1-C6烷基；并且
[0092] R12是-OR1；
[0093] 其中R1是氢或前药部分R。
[0094] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
[0095] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0096] L10是任选地取代的亚甲基或优选地是键；
[0097] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基基团取代；
[0098] 环B是：
[0099]
[0100] 其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；20 21 20 20
[0101] 每个X和Y独立地是(CR R )e、O、S、SO、SO2、或NR ；e是1至4，优选1；每个R21 20 21
和R 独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR R是C＝O，条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
[0102] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1 5 5 6
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR，
1
[0103] R是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
5 6 3
[0104] R和R 各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR ；3
[0105] R是氢或任选取代的C1-C6烷基；1 2 1 2
[0106] V和V 独立地是C1-C6烷氧基；或V 和V 连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0107]
[0108] 其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是任选地被1-3个OH基团取代的C1-C6烷基，或V5是CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
[0109] R80是任选取代的C1-C6烷基；
[0110] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、或CO2R84；
[0111] R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
[0112] R84是任选取代的C1-C6烷基；
[0113] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0114] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0115] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0116] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0117] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0118] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0119] 在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0120] 在本发明的仍另外的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0121] 在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0122] 发明详述
[0123] 定义
[0124] 必须注意，除非上下文另外明确指示，否则如在此和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该”包括复数指示物。因此，例如，提及“溶剂”包括多种此类溶剂。
[0125] 如在此使用的，术语“包含”(comprising或comprises)旨在意指这些组合物和方法包括列举的元素，但不排除其他。当用以定义组合物和方法时，“基本上由其组成”应意指排除对于说明目的的组合具有任一重要意义的其他元素。因此，基本上由如在此定义的元素组成的组合物或工艺将不排除不会实质上影响所要求的发明的基本特征和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”应意指排除多于痕量元素的其他成分和实质性方法步骤。由这些连接词各自所界定的实施例在本发明的范围内。
[0126] 除非另外指明，本说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数值应被理解为在所有情况中被术语“约”修饰。因此，除非相反地说明，以下说明书和附加的权利要求中设定的数值参数是近似值。每一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。当在数值名称例如温度、时间、量、以及浓度(包括范围)之前使用时，术语“约”指示可以按(+)或(-)10％、5％或1％变化的近似值。
[0127] 如此处使用的，当在基团之前使用时，Cm-Cn例如C1-C12、C1-C8、或C1-C6是指包含m至n个碳原子的基团。
[0128] 术语“烷氧基”是指–O-烷基。
[0129] 术语“烷基”是指具有从1至12个碳原子(即，C1-C12烷基)或1至8个碳原子(即，C1-C8烷基)、或1至4个碳原子的单价饱和脂肪族烃基基团。通过举例，此术语包括直链和支链烃基基团例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、n-丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、n-丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-丁基((CH3)3C-)、n-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、以及新戊基((CH3)3CCH2-)。
[0130] 术语“芳基”是指具有6-10个环碳原子的单价、芳香族单-或双环。芳基的实例包括苯基以及萘基。该缩合环可以是或可以不是芳香族，其条件是附接点是在芳香族碳原子处。例如，并且没有限制，以下是芳基基团：
[0131]
[0132] 术语“-CO2H酯”是指-CO2H基团和醇之间形成的酯，优选地脂肪醇。一个优选实例E E包括–CO2R，其中R是任选地被氨基基团取代的烷基或芳基基团。
[0133] 术语“手性部分”是指一个是手性的部分。这样一个部分可以具有一个或多个不对称中心。优选地，该手性部分是对映异构性富集的，并且更优选地是单一对映异构体。手性部分的非限制实例包括手性羧酸、手性胺、手性氨基酸(例如天然发生的氨基酸)、手性醇(包括手性胆固醇)等等。
[0134] 术语“环烷基”是指具有3-12个环碳原子的单价的，优选地饱和的烃基单-、二-、或三环的环。而环烷基优选地是指饱和的烃基环，如在此使用的，它也包括包含1-2个碳-碳双键的环。环烷基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamentyl)等等。这些缩合环可以是或可以不是非芳香族烃基环，其条件是附接点是在环烷基碳原子处。例如，并且没有限制，以下是环烷基基团：
[0135]
[0136] 术语“卤素”是指F、Cl、Br、和/或I。
[0137] 术语“杂芳基”是指具有2-16个环碳原子和1-8个环杂原子的单价、芳香族单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、O、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件是该环包含至少5个环原子。杂芳基的非限制性实例包括呋喃、咪唑、噁二唑、噁唑、吡啶、喹啉等等。这些缩合环可以是或可以不是包含杂原子的芳香族环，其条件是附接点是杂芳基原子。例如，并且没有限制，以下是杂芳基基团：
[0138]
[0139] 术语“杂环基”或杂环是指包含2-12个环碳原子和1-8个环杂原子的非芳香族、单-、二-、或三环的环，这些环杂原子优选地选自N、O、S、和P以及N、S、和P的氧化形式，其条件是该环包含至少3个环原子。而杂环基优选地是指饱和的环系统，它也包括包含1-3个双键的环系统，其条件是该环是非芳香族的。杂环基的非限制性实例包括氮代内酯、噁唑啉、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、以及四氢吡喃基。这些缩合环可以包含或可以不包含一个含非芳香族杂原子的环，其条件是附接点是杂环基。例如，并且没有限制，以下是杂环基基团：
[0140]
[0141] 术语“水解”是指将RH–O-CO-、RH-O-CS-、或RH–O-SO2-部分断裂为RH–OH，优选地通过跨该断裂的键添加水。水解是使用技术人员熟知的不同方法进行的，其非限制性实例包括酸性和碱性水解。
[0142] 术语“氧代”是指C＝O基团，并且是指用C＝O基团取代2个偕氢原子。
[0143] 除非另外定义，术语“任选取代”是指取代的或未取代的基团。该基团可以被一个或多个取代基例如像1、2、3、4或5个取代基取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以100 100 100 100 100 101 102
下各项组成：氧代、卤素、-CN、NO2、-N2+、-CO2R 、-OR 、-SR 、-SOR 、-SO2R 、-NR R 、-
101 102 101 102 100 100 100
CONR R 、-SO2NR R 、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR ＝C(R )2、-CCR 、C3-C10环烷基、
100
C3-C10杂环基、C6-C12芳基和C2-C12杂芳基，其中每个R 独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个卤素、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基基团取代。优选地，这些取代基选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异-丙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、-CO2H、-CO2CH3、-OCF3、-CF3和-OCHF2。
[0144] R101和R102独立地是氢；C1-C8烷基(任选地被-CO2H或其酯取代)、C1-C6烷氧基、103 103
氧代、-CR ＝C(R )2、-CCR、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C12芳基、或C2-C12杂芳基，其
103
中每个R 独立地是氢或C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基；其中每个环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被1-3个烷基基团或1-3个卤素基团
101 102
取代，或R 和R 与它们附接的氮原子一起形成5-7元杂环。
[0145] 术语“药学上可接受的”是指对于体内，优选地人类给药，是安全且非毒性的。
[0146] 术语“药学上可接受的盐”是指是药学上可接受的盐。
[0147] 术语“盐”是指在酸和碱之间形成的离子化合物。当在此提供的化合物包含酸官能度时，此类盐包括但不限于碱金属、碱土金属、以及铵盐。如在此使用的，铵盐包括含有质子化的氮碱和烷基化氮碱的盐。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阳离子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓、和基于天然发生的氨基酸的铵阳离子。当在此利用的化合物包含碱官能度时，此类盐包括但不限于有机酸的盐，例如羧酸和磺酸、以及矿物酸，例如卤化氢、硫酸、磷酸等等。适用于药学上可接受的盐的示例性和非限制性的阴离子包括草酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，氯化物，硫酸盐，硫酸氢盐(bisalfate)，单-、二-、和三元磷酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等等。
[0148] 如在此使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、消除或改善疾病或病症或其一个或多个症状，防止另外的症状，改善或防止症状的基础代谢病因，抑制疾病或病症(例如阻滞或压制该疾病或病症的发展，减轻该疾病或病症，引起该疾病或病症的退化，减轻由该疾病或病症引起的状况，或压制该疾病或病症的症状，并且旨在包括预防。这些术语还包括减轻这些疾病或病症，例如，引起临床症状的退化。这些术语进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。通过治疗益处是指根除或改善正治疗的基础障碍。而且，治疗益处是伴随与该基础障碍关联的生理症状中的一个或多个的根除或改善而实现的，这样使得在个体中观察到一种改进，尽管该个体仍受该基础障碍的折磨。对于预防益处，这些组合物被给予具有发展具体的疾病的风险的个体，或给予到报告了疾病的生理学症状中一个或多个的个体，尽管对这种疾病还未进行诊断。
[0149] 术语“防止(preventing或prevention)”是指获得疾病或障碍的风险的降低(即，在可能暴露于或易遭受该疾病但尚未经历或展示该疾病的症状的受试者体内引起该疾病的临床症状中的至少一个不发展)。这些术语进一步包括引起这些临床症状不在例如处于遭受此种疾病或障碍的风险的受试者中发展，从而基本上避免该疾病或障碍发作。
[0150] 术语“有效量”是指有效于通过鼻内给予在此所述的化合物或组合物来治疗病症或障碍的量。在一些实施例中，在此所述的组合物或剂型中任一种的有效量是用于治疗由血红蛋白介导的障碍或如下的障碍的量，所述障碍将受益于对其有需要的受试者的由在此所述的组合物或剂型中任一种进行的组织和/或细胞加氧。
[0151] 如在此使用的术语“载体”是指促进将化合物掺入到细胞(例如红血细胞或组织)中的相对无毒的化学化合物或试剂。
[0152] 如在此使用的，“前药”是化合物，在给予之后，该化合物代谢或以其他方式转化为相对于至少一个特性的一个活性或多个活性形式。为了生产前药，药物活性化合物可以被化学修饰以使得它具有更少活性或无活性，但是该化学修饰是使得通过代谢或其他生物过程产生活性形式的该化合物。相对于该药物，前药可以具有改变的代谢稳定性或转运特征、更少的副作用或更低的毒性。例如，参见参考文献努格雷迪(Nogrady)，1985，医药化学：一个生物化学途径(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社，纽约，第388-392页。前药还可以使用不是药物的化合物来制备。
[0153] 化合物
[0154] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
[0155]
[0156] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0157] L10是任选地取代的亚甲基或优选地是键；
[0158] 环A是C6-C10芳基、C3-C8环烷基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该芳基、杂芳基、环烷基、或杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基取代；或
[0159] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基基团取代；
[0160] 环B是包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基和/或–CO-C1-C6烷基，或
[0161] 环B是：
[0162]
[0163] 其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；
[0164] 是单键或双键；20 21 20 20
[0165] 每个X和Y独立地是(CR R )e、O、S、SO、SO2、或NR ；e是1至4，优选1；每个R21 20 21
和R 独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR R是C＝O，条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
[0166] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1 1
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；或[0167] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被
1 1 5 6
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR，
[0168] R1是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
[0169] R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；
[0170] R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0171] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0172]3 4 3 4
[0173] 其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项3 4 5
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是任选地被1-3个OH基
5 60 60
团取代的C1-C6烷基，或V 是CO2R ，其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或
1 2 80 81 82
4；或CVV是C＝V，其中V是O、NOR 、或NNR R ；
80
[0174] R 是任选取代的C1-C6烷基；81 82 83
[0175] R 和R 独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR 、84
或CO2R ；
83
[0176] R 是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且84
[0177] R 是任选取代的C1-C6烷基；
[0178] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0179] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0180] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0181] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0182] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0183] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0184] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(X-I)的化合物：
[0185]
[0186] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0187] 环A是C6-C10芳基、C3-C8环烷基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该芳基、杂芳基、环烷基、或杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基取代；
[0188] 环B是包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基和/或–CO-C1-C6烷基，
[0189] 是单键或双键；
[0190] X是O、S、SO、或SO2；
[0191] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1 1
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且[0192] R1是氢或前药部分；
[0193] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0194]
[0195] 其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项3 4 5 60
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，其
60 1 2 80
中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O、NOR 、
81 82
或NNR R ；
[0196] R80是任选取代的C1-C6烷基；
[0197] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、84
或CO2R ；
[0198] R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0199] R84是任选取代的C1-C6烷基；
[0200] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0201] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0202] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0203] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0204] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0205] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0206] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(X-I)的化合物：
[0207] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0208] 环A是任选地被1-3个卤素和/或C1-C6烷氧基取代的苯基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，任选地是被取代的，或是
[0209]
[0210] 其中R7是任选地被3-5个氟基团取代的C1-C6烷基，或是C3-C6环烷基；
[0211] 环B是选自下组，该组由以下各项组成
[0212]8
[0213] 其中R是C1-C6烷基、–CO-C1-C6烷基或前药部分；
[0214] X是O、S、SO、或SO2；
[0215] 是单键或双键；
[0216] 环C是苯基或6元含氮杂芳基，它们各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧1 1
代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
[0217] 每个R1是氢或前药部分R；
[0218] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0219]
[0220] 其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项3 4 5 60
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，其
60 1 2 80
中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O、NOR 、
81 82
或NNR R ；
[0221] R80是任选取代的C1-C6烷基；
[0222] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、84
或CO2R ；
[0223] R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0224] R84是任选取代的C1-C6烷基；
[0225] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0226] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0227] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0228] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0229] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0230] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0231] 优选地，V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0232]
[0233] 在一些实施例中，V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0234]3 4 3 4
[0235] 其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项3 4 5 60
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，
60 1 2
其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
[0236] 在某些实施例中，提供了具有化学式(III)的化合物：
[0237]
[0238] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0239] 环A是任选地被1-3个卤素和/或C1-C6烷氧基取代的苯基或是包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，任选地是被取代的，或是
[0240]
[0241] 其中R7是任选地被3-5个氟基团取代的C1-C6烷基，或是C3-C6环烷基；
[0242] 环B是选自下组，该组由以下各项组成
[0243]
[0244] 其中R8是C1-C6烷基、–CO-C1-C6烷基或前药部分；
[0245] X是O、S、SO、或SO2；
[0246] 是单键或双键；
[0247] 环C是苯基或6元含氮杂芳基，它们各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧1 1
代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
[0248] 每个R1是氢或前药部分R；
[0249] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0250]
[0251] 其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项3 4 5 60
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是C1-C6烷基或CO2R ，其
60 1 2 80
中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV V是C＝V，其中V是O、NOR 、
81 82
或NNR R ；
[0252] R80是任选取代的C1-C6烷基；
[0253] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、84
或CO2R ；
[0254] R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0255] R84是任选取代的C1-C6烷基；
[0256] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0257] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0258] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0259] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0260] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0261] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0262] 在某些实施例中，t是0。在某些实施例中，t是1。在某些实施例中，t是2。在某些实施例中，t是3。在一个实施例中，--X-Y-是–CH2-O-。在另一个实施例中，-X-Y是–O-CH2-。
[0263] 在某些实施例中，提供了选自化学式(IIIA)、(IIIB)以及(IIIC)的化合物：
[0264]
[0265] 其中
[0266] R9是氢、-OR1、任选地被1-3个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基或包含高达5个选自N、O、S或其氧化形式的环杂原子的4-10元杂环；
[0267] R10是氢、卤素、羟基或C1-C6烷氧基；
[0268] R11是氢或C1-C6烷基；并且
[0269] R12是-OR1；
[0270] 其中R1是氢或前药部分R。
[0271] 在某些实施例中，环A是
[0272] 被1-3个卤素或C1-C6烷氧基取代的苯基，或
[0273] 包含1-3个杂原子的C3-C8杂环基，其中该杂环任选地被1-3个卤素取代。
[0274] 在某些实施例中，环A是如在此所定义的任选取代的吡啶基。
[0275] 在某些实施例中，提供了具有化学式(II)、(III)、(IIIA)、(IIIB)以及(IIIC)的化合物，其中
[0276]
[0277] 选自下组，该组由以下各项组成：
[0278]
[0279] 以及
[0280] 在某些实施例中，提供了具有化学式(II)、(III)、(IIIA)、(IIIB)以及(IIIC)的化合物，其中
[0281]
[0282] 是
[0283]
[0284] 在某些实施例中，提供了化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
[0285]
[0286]
[0287] 以及
[0288]
[0289] 或其N氧化物、或其各自药学上可接受的盐。
[0290] 在某些实施例中，提供了化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
[0291]
[0292]
[0293] 以及
[0294] 或其N氧化物、或其各自药学上可接受的盐。
[0295] 在本发明的某些方面，提供了化合物，其中该化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
[0296]
[0297]
[0298]
[0299] 或其前药、或其各自药学上可接受的盐。本发明的其他化合物展示在实例部分中。
[0300] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(I)的化合物：
[0301]
[0302] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0303] L10是任选地取代的亚甲基或优选地是键；
[0304] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基基团取代；
[0305] 环B是：
[0306]
[0307] 其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；20 21 20 20
[0308] 每个X和Y独立地是(CR R )e、O、S、SO、SO2、或NR ；e是1至4，优选1；每个R21 20 21
和R 独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR R是C＝O，条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
[0309] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1 5 5 6
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR，
1
[0310] R是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
5 6 3
[0311] R和R 各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR ；3
[0312] R是氢或任选取代的C1-C6烷基；1 2 1 2
[0313] V和V 独立地是C1-C6烷氧基；或V 和V 连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0314]3 4 3 4
[0315] 其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项3 4 5
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是任选地被1-3个OH基
5 60 60
团取代的C1-C6烷基，或V 是CO2R ，其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或
1 2 80 81 82
4；或CVV是C＝V，其中V是O、NOR 、或NNR R ；
[0316] R80是任选取代的C1-C6烷基；
[0317] R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR83、84
或CO2R ；
[0318] R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
[0319] R84是任选取代的C1-C6烷基；
[0320] 其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0321] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0322] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基；
[0323] 并且其条件是当环C是C6-C10芳基；
[0324] 并且环B是任选取代的5-10元杂芳基时；
[0325] 则环A不是任选取代的4-10元杂环。
[0326] 在本发明的某些方面，提供了具有化学式(IV)的化合物：
[0327]
[0328] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0329] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
[0330] 环B是：
[0331]
[0332] 其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；
[0333] 每个X和Y独立地是CR20R21、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R20和R21独立地是氢或任20 21
选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR R 是C＝O，条件是如果X和Y中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且X和Y都不是杂原子或其氧化形式；
[0334] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1 5 5 6
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR，
[0335] R1是氢、C1-C6烷基或前药部分；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
[0336] R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；
[0337] R3是氢或任选取代的C1-C6烷基；
[0338] V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：
[0339]3 4 3 4
[0340] 其中每个V和V 独立地是O、S、或NH，其条件是当V 和V 中一项是S时，另一项3 4 5
是NH，并且其条件是V和V 都不是NH；q是1或2；每个V 独立地是任选地被1-3个OH基
5 60 60
团取代的C1-C6烷基，或V 是CO2R ，其中每个R 独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或
1 2 80 81 82
4；或CVV是C＝V，其中V是O、NOR 、或NNR R ；
80
[0341] R 是任选取代的C1-C6烷基；81 82 83
[0342] R 和R 独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选取代的C1-C6烷基、COR 、84
或CO2R ；
83
[0343] R 是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且84
[0344] R 是任选取代的C1-C6烷基。
[0345] 在某些实施例中，环C被至少一个取代基取代，这些取代基选自1-4个以下项：卤1 5 5 6
素、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR。
[0346] 在某些实施例中，X是CH2、O、S、SO、SO2或NH。在某些实施例中，X是O、S、SO或SO2。优选地，X是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。20 21 10 20 21
[0347] 在某些实施例中，Y是CR R 、O、S、SO、SO2、或NR ；其中每个R 和R 独立地是氢20 21 20 21
或C1-C3烷基。在某些实施例中，Y是CR R ，其中每个R 和R 独立地是氢或C1-C3烷基。
优选地，Y是CH2，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
[0348] 在某些实施例中，t是0。在某些实施例中，t是1。在某些实施例中，t是2。在某些实施例中，t是3。
[0349] 优选地，CV1V2是C＝V，其中V是O，并且其中剩余的变量是在此所定义的。
[0350] 在某些实施例中，提供了具有化学式(V)的化合物：
[0351]
[0352] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0353] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基和/或C1-C6烷氧基基团取代；
[0354] 环B是：
[0355]
[0356] 其中包括-N-CO-部分的环B′是包含高达3个选自氮、氧和硫以及N和S的氧化形式的杂原子的5-6元杂环，其中该杂芳基和该杂环各自任选地被1-4个C1-C6烷基基团取代；
[0357] X是O、S、SO或SO2；
[0358] 环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1 5 5 6
1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR、C1-C6烷基、-COOR 、NRR，
[0359] R1是氢、C1-C6烷基或前药部分R；其中该烷基任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其任选地被包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该杂芳基任选地被C1-C6烷基取代；
[0360] R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；并且
[0361] R3是氢或任选取代的C1-C6烷基。
[0362] 在某些实施例中，提供了具有化学式(VI)或(VII)的化合物：
[0363]
[0364] 或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
[0365] 环A是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
[0366] 环B是C6-C10芳基、C3-C8环烷基、包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中该芳基、杂芳基、环烷基或杂环各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基、和/或C3-C10环烷基取代；
[0367] R4是卤素、氧代、-OR18、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-COOR5、和/或NR5R6；
[0368] R18是氢、取代的C1-C6烷基、或前药部分R；
[0369] R5和R6各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基或-COOR3；并且
[0370] R3是氢，其条件是该COOR3不连接到氮原子，或是任选取代的C1-C6烷基。
[0371] 在一个实施例中，R4是–OH。在另一个实施例中，R4是NH2。在一个实施例中，R44 4
是NH(CH3)。在一个实施例中，R是N(CH3)2。在一个实施例中，R是NHC(O)OC(CH3)3。在一
4
个实施例中，R4是COOH。在一个实施例中，R 是任选取代的二氧戊环。在一个实施例中，R4
3 3
是取代的吡啶。如在此使用的，R是氢，其条件是该COOR 不连接到一氮原子。
[0372] 在某些实施例中，环B是选自下组，该组由以下各项组成：
[0373]
[0374] 在某些实施例中，提供了具有化学式(V)的化合物，其中
[0375]
[0376] 是
[0377]
[0378] 在某些实施例中，提供了如以上所披露的具有化学式(IV)的化合物，其条件是：
[0379] 当环C是C6-C10芳基；
[0380] 并且环B是任选取代的4-10元杂环基时；
[0381] 则环A排除任选取代的5-10元杂芳基。
[0382] 在某些实施例中，提供了化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
[0383]
[0384]
[0385] 或其N氧化物、或其各自药学上可接受的盐。
[0386] 在此提供的化合物包括在实例部分中的那些。
[0387] 前药部分
[0388] 在一个方面，R是氢、包含磷酸盐或磷酸氢盐的部分、或另一个前体部分或前药部分。优选地，该前药部分为该活性部分(其中R是氢)赋予至少2倍、更优选4倍增强的溶解度和/或生物利用率，并且更优选在体内水解。这些前体部分在结构和功能上是在此所定义的。
[0389] 在一个实施例中，R是–COR90、CO2R91、或CONR92R93，其中
[0390] R90和R91独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，每个包含至少1个碱性氮部分；并且
[0391] R92和R93独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，每个包92 93
含至少1个碱性氮部分；或R 和R 与它们连接的氮原子一起形成被至少1个氨基、C1-C6烷基氨基、或二C1-C6烷基氨基基团取代的4-9元杂环。
[0392] 在某些实施例中，R是–C(O)R31、C(O)OR31、或CON(R13)2，
[0393] 每个R31独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，包含至少1个碱性氮部分；并且
[0394] 每个R13独立地是C1-C6烷基；C3-C8环烷基、4-9元杂环、或5-10元杂芳基，包含至13
少1个碱性氮部分；或两R 与它们连接的氮原子一起形成被至少1个氨基、C1-C6烷基氨基、或二C1-C6烷基氨基基团取代的4-9元杂环。
[0395] 在一个方面，R是C(O)OR31、C(S)OR31、C(O)SR31或COR31，其中R31是如在此处所定义的。
[0396] 在一个实施例中，R31是具有化学式(CR32R33)eNR34R35的基团，其中
[0397] 每个R32和R33独立地是H、C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C932 33
杂芳基，或R 和R 与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基
32 33
或C3-C9杂芳基环系统，或2个邻近的R 部分或2个邻近的R 部分与它们连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统；
[0398] 每个R34和R35是C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、或R34和R35与它们连接的氮原子一起形成C3-C8环烷基或C3-C9杂环基环系统；
[0399] 每个杂环和杂芳基环系统任选地被C1-C3烷基、-OH、氨基和羧基基团取代；并且[0400] e是自1至4的整数。
[0401] 在一些较不优选的实施例中，R34和R35可以是氢。
[0402] 在一个实施例中，下标e优选是2，并且优选地每个R32和R33独立地选自下组基团，32 33
该组由以下各项组成：H、CH3、以及如下的成员，其中R 和R 结合在一起形成环丙基、环丁
6
基、环戊基、环己基、或1,1-二氧代-六氢-lΔ-噻喃-4-基或四氢吡喃-4-基基团。
[0403] 关于前药基团，优选的实施例是如下化合物，其中NR34R35是吗啉代。
[0404] 在一个实施例中，R是：
[0405]
[0406] 其中
[0407] 每个R32和R33独立地是H、C1-C8烷基，或任选地，如果都存在于相同的取代基上，可以结合在一起形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂环基或C3-C9杂芳基环系统。
[0408] 在此实施例中，每个R32和R33独立地是H、CH3，或结合在一起形成环丙基、环丁基、6
环戊基、环己基、1,1-二氧代-六氢-lλ-噻喃-4-基或四氢吡喃-4-基基团。
[0409] 在一个优选实施例中，该前药部分连接到该活性分子的剩余部分是足够稳定的，使得该前药的血清半衰期是从约8至约24小时。
[0410] 在本发明的一个实施例中，该前药部分包括具有靠近7.5的生理pH的pKa的叔胺。对于此目的，具有在7.5的1个单位内的pKa的任何胺是适合的替代方案。该胺可以通过吗啉代基团的胺提供。6.5至8.5的此pKa范围允许显著浓度的该碱性中性胺存在于轻度碱性小肠中。碱性中性形式的该胺前药是亲脂性的并且是通过该小肠的壁吸收到血液中。在吸收到血流中后，该前药部分被天然存在于血清中的酯酶切割以释放活性化合物。
[0411] R的实例包括但不限于：
[0412]
[0413] 以及
[0414] 在另一个实施例中，R是如以下制表的：
[0415]
[0416] 其N氧化物、或其各自药学上可接受的盐。
[0417] 在另一个方面，R是，
[0418]
[0419] 其中
[0420] R36是低级烷基(例如C1-C6烷基)。
[0421] 在又另一个方面，R是：
[0422]
[0423] 其中X1、Y1和X2是如在此所定义的。
[0424] 在一个实施例中，X1选自下组，该组由以下各项组成：O、S和NR37，其中R37是氢或C1-C6烷基；
[0425] Y1是-C(R38)2或糖部分，其中每个R38独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；
[0426] X2选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C6烷氧基、二酰基甘油、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、PEG部分、胆汁酸部分、糖部分、氨基酸部分、二肽或三肽、PEG羧酸、以及–U-V，其中
[0427] U是O或S；并且
[0428] V选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳2 3 3 3
基、C3-C9杂芳基、C(W )X、PO(X)2、以及SO2X；
[0429] 其中W2是O或NR39
[0430] 其中R39是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且
[0431] 每个X3独立地是氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、基于胆汁酸的烷氧基40 4 40
基团、糖部分、PEG部分、以及-O-CH2-CH(OR )CH2XR ，
[0432] 其中：
[0433] X4是选自下组，该组由以下各项组成：O、S、S＝O、以及SO2；并且
[0434] 每个R40独立地是C10-C22烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C8亚烷基、或C1-C8杂亚烷基。
[0435] 每个杂环和杂芳基环系统任选地被C1-C3烷基、-OH、氨基和羧基基团取代。
[0436] 在一个实施例中，本发明利用以下Y1基团：CH2、CHMe、CH(异丙基)、CH(叔丁基)、C(Me)2、C(Et)2、C(异丙基)2、以及C(丙基)2。
[0437] 在另一个实施例中，本发明利用以下X2基团：
[0438]
[0439] -OMe、-OEt、-O-异丙 基、O-异丁基、O- 叔丁基、-O-COMe、-O-C(＝O)( 异丙基)、-O-C(＝O)( 异丁基)、-O-C( ＝O)(叔丁 基)、-O-C(＝O)-NMe2、-O-C( ＝41 41
O)-NHMe、-O-C(＝O)-NH2、-O-C(＝O)-N(H)-CH(R )-CO2Et，其中R 是选自存在于必需氨基酸中的侧链基团的侧链C1-C6烷基、或C3-C9杂环基基团；-O-P(＝O)(OMe)2、-O-P(＝O)(O-异丙基)2、以及–O-P(＝O)(O-异丁基)2。每个杂环任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
[0440] 在另一个实施例中，在一个实施例中，R是：
[0441]
[0442] 其中
[0443] X3独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基；并且
[0444] R42独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
[0445] 每个杂环任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
[0446] 在一个实施例中，R是：
[0447]
[0448] 其中3
[0449] 每个X独立地是氨基、羟基、巯基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、基于胆40 4 40
汁酸的烷氧基基团、糖部分、PEG部分、以及-O-CH2-CH(OR )CH2XR ，
[0450] 其中：4
[0451] X是选自下组，该组由以下各项组成：O、S、S＝O、以及SO2；并且40
[0452] 每个R 独立地是C10-C22烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基、C1-C8亚烷基、或C1-C8杂亚烷基；并且42
[0453] R 独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。42
[0454] 在一些实施例中，R 独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C103
芳基、或C3-C9杂芳基；并且每个X 独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、或C1-C6烷硫基。
[0455] 在一些实施例中，R是由以下结构表示：
[0456]
[0457]
[0458] 其中在以上实例中，R43是C10-C22烷基或亚烷基，R44是H或C1-C6烷基，并且R45表示存在于天然发生的α氨基酸中的侧链烷基基团；
[0459]
[0460] 其中R46是(CH2)n，f＝2-4，并且CO-R47-NH2表示氨酰基基团；或
[0461]46 47 49
[0462] 其中R 是(CH2)n，n＝2-4，R 是(CH2)n，n＝1-3，并且R 是O或NMe。
[0463] 在一个实施例中，R是：
[0464]
[0465] 在一个方面，R是-C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206，其中每个R200、R201、R202、203 204 205 206
R 、R R 和R 独立地是H、C1-C8烷基、C3-C9杂环基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C3-C9杂芳基，其中每个烷基、杂环基、环烷基、芳基、以及杂芳基是任选取代的。
[0466] 在一些实施例中，R是-CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206，其中R201是C1-C8烷基，R204是206 207 208 207
任选取代的苯基。在一个实施例中，R 是-CHR C(O)OR ，其中R 选自下组，该组由以下
208
各项组成：这些天然发生的氨基酸侧链和其–CO2H酯，并且R 是C1-C8烷基。在一个实施
206
例中，R 是任选地被1-3个CO2H、SH、NH2取代的C1-C6烷基，C6-C10芳基，以及C2-C10杂芳基。
[0467] 在一个实施例中，R是：
[0468]
[0469] 在一个实施例中，R是：
[0470]1 38 38
[0471] 其中Y是-C(R )2，其中每个R 独立地是氢或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
[0472] 可以用于或适合于制造本发明的化合物的不同聚乙二醇(PEG)部分和与其相关的合成方法描述于美国专利号6,608,076；6,395,266；6,194,580；6,153,655；6,127,355；6,111,107；5,965,566；5,880,131；5,840,900；6,011,042和5,681,567。
[0473] 在一个实施例中，R是
[0474]
[0475] 其中
[0476] R50是-OH或氢；
[0477] R51是-OH、或氢；
[0478] W是-CH(CH3)W1；
[0479] 其中W1是取代的C1-C8烷基基团，其包含在生理pH值任选带负电荷的部分，[0480] 所述部分选自下组，该组由以下各项组成：CO2H、SO3H、SO2H、-P(O)(OR52)52
(OH)、-OP(O)(OR )(OH)、以及OSO3H，
[0481] 其中R52是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
[0482] 每个杂环和杂芳基环系统任选地被一个或多个(优选1-3个)C1-C3烷基、-OH、氨基和/或羧基基团取代。
[0483] 在一个实施例中，R是：
[0484]53
[0485] 其中R 是H或C1-C6烷基。
[0486] 在另一个方面，R是SO3H。
[0487] 在另一个方面，R包括可切割的接头，其中术语“可切割的接头”是指在体内具有短半衰期的接头。在化合物中接头Z的断裂释放或产生该活性化合物。在一个实施例中，该可切割的连接物具有小于十小时的半衰期。在一个实施例中，该可切割的连接物具有小于一小时的半衰期。在一个实施例中，该可切割的接头的半衰期是在一分钟和十五分钟之间。在一个实施例中，该可切割的接头与以下结构具有至少一处连接：C*-C(＝X*)X*-C*，其中C*是取代的或未取代的亚甲基基团，并且X*是S或O。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处C*-C(＝O)O-C*连接。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处C*-C(＝O)S-C*连接。在一个实施例中，该可切割的接头具有至少一处-C(＝O)N*-C*-SO2-N*-连接，其中N*是-NH-或C1-C6烷基氨基。在一个实施例中，该可切割的接头被酯酶水解。
[0488] 在一个实施例中，该接头是自我毁灭式接头，例如披露于美国专利公开2002/0147138，费 尔斯 通(Firestone)；PCT申请 号US 05/08161和PCT公 开 号
2004/087075。在另一个实施例中，该接头是酶的底物。总体上参见鲁斯博姆(Rooseboom)等人，2004，药理学评论(Pharmacol.Rev.)56:53-102。
[0489] 药物组合物
[0490] 在本发明的另外的方面，提供了包括在此所述的任何化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0491] 在另一个方面，本发明提供组合物，该组合物包括在此所述的任何化合物、以及药学上可接受的赋形剂。
[0492] 此类组合物可以被配制用于不同的给予途径。尽管可能最经常使用适合用于口服递送的组合物，但是可以使用的其他途径包括经皮、静脉内、动脉内、肺部、直肠、经鼻、经阴道、经舌、肌内、腹膜内、皮内、颅内、以及皮下途径。用于给予在此所述的任何化合物的适合的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、气溶胶、栓剂、不经肠道的剂型、和口腔液体，包括悬浮液、溶液和乳剂。还可以使用持续释放剂型，例如以经皮贴剂形式。可以使用是本领域中的标准的方法来制备所有剂型(参见，例如，雷明顿制药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第16版，A.奥斯陆(Oslo)编辑，伊斯顿Pa.1980)。
[0493] 药学上可接受的赋形剂是非毒性的，帮助给药，并且不会不利地影响本发明的化合物的治疗益处。此类赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的情况下是本领域的普通技术人员通常可用的气体赋形剂。依照本发明的药物组合物是通过常规手段使用本领域中已知的方法制备的。
[0494] 在此披露的组合物可以与在药物制剂中常采用的任何媒介物和赋形剂结合使用，例如，滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性溶剂、油、石蜡衍生物、乙二醇等。还可以将着色以及调味剂添加至制剂，具体地用于口服给药的那些。溶液可以使用水或生理学上可兼容的有机溶剂如乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇、二甲亚砜、脂肪醇、甘油三酯、甘油的偏酯等等制备。
[0495] 固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、羟丙基纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥脱脂牛奶等等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在某些实施例中，在此提供的组合物包括α-生育酚、阿拉伯胶、和/或羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0496] 在一个实施例中，本发明提供了持续释放配制品，如包括有效量的在此提供的化合物的长效药物(drug depot)或贴剂。在另一个实施例中，该贴剂进一步包括在α-生育酚的存在下单独地或以组合形式存在的阿拉伯树胶或羟丙基纤维素。优选地，该羟丙基纤维素具有从10,000至100,000的平均MW。在一个更优选实施例中，该羟丙基纤维素具有从5,000至50,000的平均MW。
[0497] 本发明的化合物和药物组合物可以单独使用或与其他化合物组合使用。当伴随另一种试剂给予时，可以以如下任何方式进行共给予，其中两者的药理学效应同时在该患者体内表现出来。因此，共给予不要求使用单一药物组合物、相同的剂型、或甚至相同的给予途径用于给予本发明的化合物和其他试剂两者，或不要求在正好相同的时间给予这些两种试剂。然而，最便利地是通过相同的剂型和相同的给予途径在基本上相同的时间完成共给予。显而易见地，依照本发明，此类给予最有利地是通过在新的药物组合物中同时递送两种活性成分。
[0498] 治疗方法
[0499] 在本发明的方面，提供了用于增加组织和/或细胞加氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0500] 在本发明的方面，提供了用于增加受试者体内的血红蛋白S的氧亲和力的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0501] 在本发明的方面，提供了用于治疗与氧缺乏相关联的病况的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0502] 在本发明的另外的方面，提供了用于治疗与镰状细胞性贫血相关的缺氧的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物或组合物。
[0503] 在本发明的另外的方面，提供了用于治疗镰状细胞疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物中的化合物或组合物。在本发明的仍另外的方面，提供了用于治疗癌症、肺部障碍、中风、高原病、溃疡、压疮、阿尔茨海默病、急性呼吸系统疾病综合征、以及创伤的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的在此所述的任何化合物中的化合物或组合物。
[0504] 合成方法
[0505] 还提供了用于制造在此所述的化合物的某些方法。这些反应优选地是在适合的惰性溶剂(在阅读本披露时技术人员会清楚的)中进行的，持续足够的一个时间段以确保实1
质性地完成该反应，如通过薄层层析法，H-NMR等观察到的。如果需要加速该反应，可将该反应混合物加热，如技术人员熟知的。如果必要，通过本领域已知的各种方法(如结晶、沉淀、柱层析法等等)纯化最终和中间化合物，如在阅读本披露时技术人员会清楚的。
[0506] 用于合成具有化学式(I)的化合物的示意性和非限制性方法是以下示意性地显示的。
[0507] 在以下方案中， 是指如此处所述的环A、B和C；
[0508] A5和B5独立地是NR14、O、S、S(O)x、NBoC、CH2、CHR14、C(R14)2，其条件是当A5和B5两14 14 5 5 5
者存在于环中时，两者都不是CH2、CHR 、C(R )2，并且当仅1个A或B 存在于环中时，该A
5 14 14
或B不是CH2、CHR 、C(R )2；
[0509] R14是C1-C6烷基、COR15或COOR15；其中R15是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式；
[0510] X和X5各自表示离去基团并且独立地是选自Cl、Br、和I。
[0511] X6表示CR、N、O、S(O)x；其中x是0、1、或2；
[0512] R71是C1-C6烷基；
[0513] Y5表示选自Cl、F、Br、I、OSO2R17和OSO2Ar的离去基团；
[0514] Ar是任选地被1-3个卤素和/或C1-C4烷基取代的苯基；
[0515] n是0、1、或2；并且
[0516] 当在上文的结构中使用的变量被用在这些方案中时，该背景使得清楚该变量指的是什么。
[0517] 通用合成方案
[0518] 方案1
[0519]
[0520] 用于从取代的亚甲基醇(1)和羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)制备芳氧基/杂芳基醚类似物(4a/4b)的通用方法A(方案1)。在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(1)(0.8至1.2当量)以及PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物搅拌10min，然后通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
[0521] 用于从取代的亚甲基卤化物(2)和羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)制备芳氧基/杂芳基醚类似物(4a/4b)的通用方法A(方案1)。在氮气氛下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)(0.1-2mmol、1-4当量)、取代的亚甲基氯化物或溴化物(2)(1当量)、以及K2CO3(2-5当量)在DMF或乙腈(1至10mL)中的混合物(还可以添加催化量的NaI或Bu4NI)在室温搅拌或加热直到120℃持续0.5-8h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法使用适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)纯化。
[0522] 用于制备取代的亚甲基氯化物(2a)的通用方法C。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(1)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至6h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将粗氯化物残余物悬浮于甲苯中，进行超声处理并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出取代的亚甲基氯化物(2)，通常呈灰白色固体，将其用于下一步骤而不进行进一步纯化。可替代地，然后添加水性1N Na2CO3溶液以产生pH～8的溶液。将该混合物用DCM(3x 10-50mL)萃取，用硫酸钠进行干燥，并且浓缩至粗的取代的亚甲基氯化物(2a)，然后将其通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化。
[0523] 用于制备取代的亚甲基溴化物(2b)的通用方法D。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(1)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加Ph3P Br2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至2h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化以提供纯溴化物2b。
[0524]
[0525] 用于制备杂环亚甲基衍生物9、10、12和13的通用方法E(方案2)。杂环酮类似物5与氯甲酸酯或碳酸二烷基酯的缩合给出(杂)环二β-酮酯6(步骤1)。通过在有机碱(例如胡宁氏碱存在下(步骤2)用三氟甲磺酸化剂(例如，三氟甲磺酸酐)进行处理，酮酯6被转化为三氟甲磺酸酯中间体7。三氟甲磺酸酯7与硼酸或酯的铃木(Suzuki)偶联提供杂环己烯甲酸酯8(步骤3)。通过LAH或DIBAL进行的酯基团的后续还原给出相应的醇9-OH(步骤4)。醇9-OH与亚硫酰氯、Ph3PBr2(或CBr4-Ph3P或PBr3)、或烷基/芳基磺酰氯的另外的反应产生对应的10-X氯化物、溴化物或磺酸酯(步骤5)。
[0526] 可替代地，在钯催化的氢化作用条件下，杂环己烯甲酸酯8的双键被还原以给出顺式-杂环己烷11-顺式甲酸酯(步骤6)。通过LAH或DIBAL进行的11-顺式的酯基团的还原产生顺式-醇12-OH-顺式(步骤8)。醇12-OH-顺式向其氯化物、溴化物或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)13-X-顺式的转化可以通过使用亚硫酰氯、或Ph3PBr2、或磺酰氯(例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯)实现(步骤9)。这些顺式-环己烷甲酸酯11-顺式还可以通过用醇性醇盐(例如，乙醇钾)溶液处理被异构为热力学上更稳定的反式-异构体
11-反式)。类似地，11-反式酯至12-反式醇和13-X-反式卤化物的转化是通过实施步骤
8和步骤9(方案2)的类似于针对相应的顺式异构体的这些的条件实现的。
[0527] 方案3
[0528]
[0529] 通过通用方法A或B进行的(杂)环亚甲基衍生物9、10、12和13与羟基(杂)芳基醛衍生物(3a/3b)的偶联(方案3)提供相应的芳氧基/杂芳基醚类似物(4c和4d)。
[0530] 类似地，N-连接的杂环类似物(化合物5，方案4)还可以从布赫瓦尔德(Buchwald)和哈特维希(Hartwig)开发的氨化程序来合成。
[0531]
[0532] 这些酯前药的合成以带有叔胺的游离羧酸起始。对于酯形成，在非质子溶剂中，该自由酸被激活并且然后在惰性碱(例如三乙胺)的存在下与游离醇基团反应，以提供该酯前药。该羧酸的激活条件包括在非质子溶剂中使用草酰氯或亚硫酰氯(任选地与催化量的二甲基甲酰胺)形成该酰基氯，随后蒸发。非质子溶剂的实例包括但不限于亚甲基氯化物、四氢呋喃等等。可替代地，激活可以通过使用试剂如BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻等等在原位进行(参见纳吉(Nagy)等人，1993，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90:6373-6376)，随后与该游离醇反应。这些酯产物的分离可能通过以下项实现：用有机溶剂(如乙酸乙酯或亚甲基氯化物)针对轻度酸性水性溶液进行提取；随后对该酸性水相进行碱处理以使得它是碱性的；随后用有机溶剂如乙酸乙酯或亚甲基氯提取；蒸发该有机溶剂层；并且自溶剂如乙醇重结晶。任选地，该溶剂可被酸(例如HCl)或乙酸酸化提供其药学上可接受的盐。作为替代方案，该粗反应可以通过带有处于质子化形式的磺酸基团的离子交换柱，用去离子水洗涤，并用氨水洗脱；随后蒸发。
[0533] 带有叔胺的适合的游离酸是可商购的，例如2-(N-吗啉代)-丙酸、N,N-二甲基-β-丙氨酸等等。非商用酸可以以简单明了的方式经由标准文献程序合成。
[0534] 碳酸酯以及氨基甲酸酯前药可以以类似的方式制备。例如，氨基醇和二胺可以使用活化剂如光气或羰基二咪唑激活，以提供活化的碳酸酯，这进而可以与在此利用的化合物上的醇和/或酚羟基基团反应以提供碳酸酯和氨基甲酸酯前药。
[0535] 可以用于或适合于制造本发明的化合物的不同保护基团和与其相关的合成方法可以改编自以下参考文献：特斯塔(Testa)等人，药物和前药代谢中的水解(Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism)，2003年6月，威利(Wiley)-VCH，苏黎世(Zurich)，419-534和博蒙特(Beaumont)等人，最新药物代谢(Curr.Drug Metab.)2003,4:461-85。
[0536] 以下方案5提供了通过改编一种来自参考文献索博列夫(Sobolev)等人，2002，有机化学期刊(J.Org.Chem.)67:401-410的方法来合成酰氧基甲基版本的前药的一种方法。
[0537] 方案5
[0538]
[0539] 其中R51是C1-C6烷基。
[0540] 以下方案6提供了用于通过改编一种来自参考文献曼泰拉(Mantyla)等人，2004，药物化学杂志(J.Med.Chem.)47:188-195的方法来合成膦酰基氧基甲基版本的前药的一种方法。
[0541] 方案6
[0542]
[0543] 以下方案7提供了一种方法合成烷基氧基甲基版本的前药。
[0544] 方案7
[0545]52
[0546] 其中R 是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C9杂环基、C6-C10芳基、或C3-C9杂芳基。
[0547] 方案8
[0548]
[0549] 可以通过通用合成方案8合成具有结构17的化合物。羧酸衍生物14的还原给出羟基甲基类似物，其可以经由铜-介导的N-芳基化反应(CuI、Ar-I、碱(例如N,N-二甲基乙二胺以及磷酸钾，热)被N-衍生化，以给出关键的羟基甲基中间体15。15与苯酚醛16的偶联经由典型光延(Mistunobu)条件使用三苯基膦或聚合物负载三苯基膦产生所希望的醛类似物17。
[0550] 通用方法步骤1–将羧酸衍生物14还原为甲基醇15：在0℃向羧酸14(1-10mmol)在MeOH或EtOH(2-10mL)中的悬浮液中添加SOCl2(1.5当量)。在室温下搅拌1-12h之后，将它进行浓缩，以去除所有溶剂，在高真空下干燥以给出相应的甲酯或乙酯。将该酯溶解于MeOH或EtOH(5-30mL)，在0℃向这一溶液中添加NaBH4(1-4当量)，将该混合物加温至室温并搅拌另外1-24h。将该混合物用饱和NH4Cl淬灭，过滤掉不溶物，并且将滤液进行浓缩，以给出粗产物，将其通过快速硅胶柱层析法纯化以给出相应的羟基亚甲基化合物15。
[0551] 通用方法步骤2-N-烷基化(14a至14b)：羧酸酯14a(R1＝H)可首先被烷基化并且然后还原以给出N-烷基羟基亚甲基类似物14b(R1＝烷基)。在一个典型程序中，羧酸酯14a(1-10mmol)首先被溶解于DMF(2-20mL)中；然后向其中添加碱，例如NaH或Cs2CO3(1-1.2当量)，随后添加卤代烷(例如BnBr)(0.9-1.5当量)。允许该反应在室温下进行，在40℃至115℃加热持续0.5至24h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法，反应适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
[0552] 通用方法步骤3-自15a至15c的铜-介导的N-芳基化：对于环胺(X＝H,H)，向羟基亚甲基化合物15a(1-10mmol)和(杂)芳基碘化物(1-1.5当量)在iPrOH(0.5-10mL)中的溶液中添加乙烯二醇(1.3当量)以及CuI(6.7mol％)，随后K3PO4(1.3当量)，然后将其脱气并且在88℃加热持续6-24h。可替代地，对于内酰胺(X＝O)，向羟基亚甲基化合物15a(1-10mmol)和(杂)芳基碘化物(1-1.5当量)在二噁烷(2-20mL)中的溶液中添加CuI(0.17当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.17当量)、K3PO4(1.7当量)，然后将其脱气并且在100℃加热持续6-48h。
[0553] 针对两个程序的工作进程：将该反应混合物冷却至室温，将该混合物用EtOAc和水进行稀释，分离有机层，并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过快速硅胶柱析法纯化以给出N-芳基/杂芳基化合物15c。
[0554] 通用方法C-光延条件在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(17)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(16)(0.8至1.2当量)以及(聚合物负载的)PPh3(1-1.5当量)在无水THF(1-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
[0555] 方案9
[0556]
[0557] 用于通过铃木偶联反应制备取代的亚甲基醇(2)的通用方法步骤1(方案9)。向(2-氯吡啶-3-基)甲醇或(2-溴吡啶-3-基)甲醇(1-100mmol)和适当的硼酸或酯(0.8至1.5当量)在二噁烷(2-200mL)中的溶液中添加在水(1-100mL)中的碳酸氢钠(3当量)，随后添加Pd(dppf)Cl2(5至10mol％)。在100℃下加热4-24h之后，将该反应混合物进行冷却并且用EtOAc进行稀释，将有机层用水、盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱层析法进行纯化。
[0558] 用于制备取代的亚甲基氯化物(3a)的通用方法步骤2(方案9)。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(2)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至6h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将粗氯化物残余物悬浮于甲苯中，进行超声处理并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出取代的亚甲基氯化物(3a)，通常呈灰白色固体，将其用于下一步骤而不进行进一步纯化。可替代地，然后添加水性1N Na2CO3溶液以产生pH～8的溶液。将该混合物用DCM(3x 10-50mL)萃取，用硫酸钠进行干燥，并且浓缩至粗的取代的亚甲基氯化物(3a)，然后将其通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化。
[0559] 用于制备取代的亚甲基溴化物(3b)的通用方法2(方案9)。在0℃或室温，向取代的亚甲基醇(2)(0.1至2mmol)在DCM(1-10mL)中的溶液中逐滴添加Ph3P Br2(2当量至5当量)。将该反应混合物在室温搅拌10min至2h，或直至判定反应完成(LC/MS)。在旋转蒸发器上，将该反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱层析法(0-100％乙酸乙酯-己烷)纯化以提供纯溴化物3b。
[0560] 用于从取代的亚甲基醇(2)和羟基(杂)芳基醛衍生物(4)制备芳氧基/杂芳基醚类似物(5)的通用方法步骤3(方案9)。在氮下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(4)(0.1-2mmol)与取代的亚甲基醇(2)(0.8至1.2当量)以及(聚合物负载的)/PPh3(1-1.5当量)在无水THF(2-10mL)中的混合物进行搅拌直到完全溶解。将该溶液在冰浴上冷却至
0℃，并且经1-20min时间逐滴添加在THF或甲苯中的DIAD或DEAD(1.1当量)。允许该冰冷却浴经90min终止，并且将该混合物在室温搅拌2-48小时。将该混合物搅拌10min，然后通过二氧化硅垫过滤。将该二氧化硅用乙酸乙酯2-20mL洗涤。将合并的滤液蒸发并且将残余物在高真空(highvac)上干燥。将残余物通过制备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。
[0561] 用于从取代的亚甲基卤化物(3)和羟基(杂)芳基醛衍生物(4)制备芳氧基/杂芳基醚类似物(5)的通用方法步骤4(方案9)。在氮气氛下，将羟基(杂)芳基醛衍生物(4)(0.1-2mmol、1-4当量)、取代的亚甲基氯化物或溴化物(3)(1当量)、以及K2CO3(2-5当量)在DMF、乙腈、NMP或DMSO(1至10mL)中的混合物(还可以添加催化量的NaI或Bu4NI)在室温搅拌或加热直到120℃持续1-24h。在工作进程A中，将水添加到该反应混合物中，收集沉淀的产物，用水洗涤，并且然后经受备型HPLC或快速硅胶层析法纯化。在工作进程B(对于未沉淀的产物)中，在0℃添加稀释的HCl或水性NH4Cl以将pH调节至～7，将该反应混合物在乙酸乙酯或二氯甲烷和水性氯化钠之间进行分配，并且将有机层分离，干燥，并在真空下去除溶剂，以提供粗产物，将该粗产物通过自动化硅胶柱层析法使用适当的溶剂混合物(例如，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
[0562] 实例
[0563] 在以下这些实例以及贯穿本申请中，下列缩写具有以下含义。如果未被定义，那么这些术语具有其普遍接受的含义。
[0564] ℃ ＝ 摄氏度
[0565] 室温 ＝ 室温
[0566] min ＝ 分钟
[0567] h ＝ 小时
[0568] μL ＝ 微升
[0569] mL ＝ 毫升
[0570] mmol ＝ 毫摩尔
[0571] eq ＝ 当量
[0572] mg ＝ 毫克
[0573] ppm ＝ 百万分之
[0574] atm ＝ 大气压
[0575] MS ＝ 质谱法
[0576] LC-MS ＝ 液相层析–质谱法
[0577] HPLC ＝ 高效液相层析法
[0578] NMR ＝ 核磁共振
[0579] Sat./sat. 饱和的
[0580] MeOH ＝ 甲醇
[0581] EtOH ＝ 乙醇
[0582] EtOAc ＝ 乙酸乙酯
[0583] Et3N ＝ 三乙胺
[0584] ACN ＝ 乙腈
[0585] Ac2O ＝ 乙酸酐
[0586] Na(OAc)3BH ＝ 三乙酰氧基硼氢化钠
[0587] PBr3 ＝ 三溴化磷
[0588] Ph3P ＝ 三苯基膦
[0589] Ph3PBr2 ＝ 三苯基膦二溴化物
[0590] CBr4 四溴甲烷
[0591] DMF ＝ N,N-二甲基甲酰胺
[0592] DCM ＝ 二氯甲烷
[0593] LAH/LiAlH4 ＝ 氢化铝锂
[0594] THF ＝ 四氢呋喃
[0595] DIBAL ＝ 氢化二异丁基铝
[0596] DIAD ＝ 偶氮二甲酸二异丙酯
[0597] DEAD ＝ 偶氮二甲酸二乙酯
[0598] DIPEA ＝ N,N-二异丙基乙胺
[0599] Tf2O ＝ 三氟甲磺酸(Trifluoromethanesulfonic或
[0600] triflic)酐
[0601] Pd(dppf)Cl2 ＝ [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合
[0602] 物
[0603] 以下实例是出于说明本发明的各个实施例的目的而提供的，而且并非意在以任何方式限制本发明。这些实例连同在此所述的方法目前是优选实施例的代表，是示例性的，并且不旨在作为对本发明的范围的限制。本领域的普通技术人员会想到其中的变化以及如通过权利要求书的范围定义的本发明的精神内所涵盖的其他用途。
[0604] 针对中间体的实验程序
[0605] (E)-1-(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(INT-1)
[0606]
[0607] 步骤1
[0608]
[0609] 在室温下，向(2-溴吡啶-3-基)甲醇(20.0g，106.4mmol，1当量；参考实例14)以及咪唑(14.5g，212.8mmol，2当量)在DMF(50.0mL)中的混合物中添加TBSCl(19.2g，150.7mmol，1.2当量)。将该混合物在室温搅拌1h并且用水(100mL)和EtOAc(300mL)的混合物进行稀释。将该有机层用NH4Cl(饱和)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化以给出呈无色油状的2-溴-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(30.1g，94％)。MS(ESI)m/z 302.0[M+H]+。
[0610] 步骤2
[0611]
[0612] 将2-溴-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(30.1g，100.0mmol，1当量)以及Zn(CN)2(23.5g，200.0mmol，2.0当量)在DMF(100.0mL)中的混合物用N2吹扫5min并且添加Pd(PPh3)4(5.78g，5.0mmol、0.05当量)。将该混合物在N2下在120℃加热2h，冷却，过滤，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶甲腈(20.4g，82％)。
+
MS(ESI)m/z 249.1[M+H]。
[0613] 步骤3：
[0614]
[0615] 在-78℃，将溴化甲基镁(3M/醚，41.0mL，123.4mmol)添加到3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶甲腈(20.4g，82.25mmol)在THF(100.0mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物加温至室温，用水性柠檬酸溶液淬灭，并用EtOAc(50mL)萃取两次。将合并的有机层用NaHCO3(饱和)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc/己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的1-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧+
基)甲基)吡啶-2-基)乙酮(12.9g，59％)。MS(ESI)m/z 266.2[M+H]。
[0616] 步骤4：
[0617]
[0618] 将于二甲氧基-N,N-二甲基甲烷胺(15.0mL)中的1-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)乙酮(10.8g，40.75mmol)加热至回流持续3天。将该混合物浓缩并且用于下一步骤而不经进一步纯化。MS(ESI)m/z321.1[M+H]+。
[0619] 制备3-(氯甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(INT-2)。
[0620]
[0621] 步骤1：
[0622]
[0623] 向在RB烧瓶(250mL)中的(3,3,3-三氟乙基)肼(25g，在水中50％wt，153.5mmol，1当量)里添加HCl(12N，25.6mL，307.0mmol，2当量)。将该混合物进行浓缩，+
以给出呈黄色固体状的(3,3,3-三氟乙基)二盐酸肼(1.07g)。MS(ESI)m/z 115.1[M+H]。
[0624] 步骤2：
[0625]
[0626] 在室温下，向在EtOH(20mL)中的(E)-1-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(以上的粗品，5.91g，18.44mmol，1当量)中添加(3,3,3-三氟乙基)二盐酸肼(4.13g，以上的粗品，22.13mmol，1.2当量)。将该混合物在80℃下加热1h，进行浓缩，并且用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)进行稀释。将各层进行分离并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-(1-(3,3,3-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(5.90g；2+个步骤86％)。MS(ESI)m/z 372.2[M+H]。
[0627] 步骤3：
[0628]
[0629] 向 在 MeOH(20mL) 中 的 3-(( 叔- 丁 基 二 甲 基 甲 硅 烷 基 氧 基 ) 甲基)-2-(1-(3,3,3-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(5.91g，15.93mmol)里添加HCl(4N，8.0mL)。将该混合物在室温搅拌1h，浓缩，并且用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)进行稀释。将各层进行分离并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且进行浓缩以给出呈无色油状的(2-(1-(3,3,3-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)
1
甲醇(4.1g，定量产率)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.92(dd,J＝ 7.9,1.2Hz,1H),7.57(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 7.8,4.8Hz,1H),6.50(d,J ＝+
1.9Hz,1H),5.09(q,J＝8.6Hz,2H),4.63(s,2H),1.76(s,1H).MS(ESI)m/z 258.1[M+H]。
[0630] 步骤4：
[0631]
[0632] 在室温下，向在DCM(5mL)中的(2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(408mg，1.59mmol)里添加SOCl2(1.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌4h并且浓缩至干燥。将粗固体悬浮于甲苯中并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出呈灰白色固体状的3-(氯甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(498mg)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
[0633] 制备3-(氯甲基)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(INT-3)。
[0634]
[0635] 步骤1：
[0636]
[0637] 在室温下，向苄基肼甲酸酯(5.0g，30.3mmol，1当量)和DIEA(15.0mL，90.9mmol，3当量)在DMF(20mL)中的混合物里添加3,3,3-三氟丙基溴化物(10.7g 60.6mmol，2当量)。将该混合物在80℃下加热20h，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液纯化为呈白色固体状的苄基2-(3,3,3-三氟丙基)肼甲酸酯(4.2g；53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.17(m,5H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.00(s,1H),3.00(dd,J＝12.2,7.1Hz,2H),2.17(qt,J＝10.8,7.3Hz,2H).MS(ESI)m/z 263.1[M+H]+。
[0638] 步骤2：
[0639]
[0640] 向在EtOH(30mL)的混合物中的苄基2-(3,3,3-三氟丙基)肼甲酸酯(1.7g，6.49mmol，1当量)中添加Pd/C(1.0g)和HCl(12N，2.0mL)。将该混合物填充以H2(60psi)，在室温搅拌1h，过滤，并且进行浓缩以给出呈黄色固体状的(3,3,3-三氟丙基)二盐酸肼+
(1.07g)。MS(ESI)m/z129.1[M+H]。
[0641] 步骤3：
[0642]
[0643] 在室温下，向在EtOH(10mL)中的(E)-1-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(以上的粗品，1.73g，5.41mmol，1当量)中添加(3,3,3-三氟丙基)二盐酸肼(1.30g，以上的粗品，6.49mmol，1.2当量)。将该混合物在80℃下加热1h，进行浓缩，并且用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)进行稀释。将各层进行分离并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液纯化以给出3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(1.58g；2个步骤76％)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(dd,J ＝ 4.7,1.6Hz,1H),7.96–7.88(m,1H),7.51(d,J ＝
1.9Hz,1H),7.29(dd,J ＝ 7.9,4.7Hz,1H),6.34(d,J ＝ 1.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.45–+
4.33(m,2H),2.82–2.61(m,2H),0.85(s,8H),-0.00(s,5H).MS(ESI)m/z 386.2[M+H]。
[0644] 步骤4：
[0645]
[0646] 向 在 MeOH(20mL) 中 的 3-(( 叔- 丁 基 二 甲 基 甲 硅 烷 基 氧 基 ) 甲基)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(1.58g，4.1mmol)里添加HCl(4N，4.0mL)。将该混合物在室温搅拌1h，浓缩，并且用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)进行稀释。将各层进行分离并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且进行浓缩以给出呈无色油状的(2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲 醇(1.1g，99 ％ )。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝ 4.7,1.7Hz,1H),8.00(dd,J＝ 7.9,1.7Hz,1H),7.57(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.38(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),6.48(d,J ＝
1.9Hz,1H),4.69(s,2H),4.51–4.43(m,2H),2.85–2.72(m,2H),2.70(s,1H).MS(ESI)m/z
272.1[M+H]+。
[0647] 步骤5：
[0648]
[0649] 在室温下，向在DCM(5mL)中的(2-(1-(2,2,2-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(140mg，0.52mmol)里添加SOCl2(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌4h并且浓缩至干燥。将粗固体悬浮于甲苯中并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出呈灰白色固体状的3-(氯甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(498mg)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
[0650] 制备3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶(INT-4)。
[0651]
[0652] 步骤1：向含有硼酸吡唑(9.0g，38.1mmol)、2-氯吡啶(5.47g，38.1mmol)、Pd(dppf)Cl2([1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯)(1.39g，1.91mmol、5％mol)、和碳酸氢钠(9.61g，114.4mmol，3当量)的500-mL烧瓶中添加100mL的二噁烷和30mL的水。将该混合物在氮下在100℃加热12小时。然后在真空下在40℃在旋转蒸发器上去除溶剂。将所得棕色残余物悬浮于20％EtOAc/DCM(60mL)中，通过硅胶垫(15g)过滤；用20％EtOAc/DCM(4x 20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩以提供棕色油(13g)。将残余物溶解于10％EtOAc/己烷(20mL)中，并装载在拜泰齐(Biotage)100g snap SiO2柱上，并且用0-50％EtOAc洗脱。获得呈浅棕色油状的(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(3.32g，+
40％)。MS(ESI)m/z 218[M+H]。
[0653] 步骤2：在0℃，向(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇)(440mg，2.02mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加SOCl2(2当量)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟并且浓缩至干燥。将粗固体悬浮于甲苯中并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出呈灰白色固体状的3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐+
酸盐(432mg)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。MS(ESI)m/z 236.5[M+H]。
[0654] 制备3-(氯甲基)-2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶(INT-5)。
[0655]
[0656] 步骤1：在室温下，向在EtOH(30mL)中的(E)-1-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(粗品，3.205g，10.0mmol，1当量)里添加环戊基肼HCl盐(1.639g，12.0mmol，1.2当量)。将该混合物在80℃下加热2h，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出区域异构体的混合物，获得呈浅棕色油状的更低极性的(2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)+甲醇(440mg)。MS(ESI)m/z 244.2[M+H]。
[0657] 步骤2：在0℃，向(2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(301mg，1.24mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加SOCl2(3当量)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟(通过LCMS在10分钟内完成该反应)并浓缩至干燥。将粗固体悬浮于甲苯中并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出呈灰白色固体状的3-(氯甲基)-2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(305mg)，将其用于下一步骤而不经进一+
步纯化。MS(ESI)m/z262.2[M+H].
[0658] 制备5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛(INT-6)。
[0659]
[0660] 步骤1
[0661]
[0662] 在0-5℃，向6-(苄氧基)吡啶-3-醇(2.0g，10mmol、1当量)在DMF(20mL)中的溶液中分批添加NaH(在矿物油中60％；0.6g，15mmol，1.5当量)。在添加完成时，继续将该混合物在0-5℃搅拌15min，添加氯甲基甲醚(0.88g，11mmol，1.1当量)，在0-5℃下再搅拌20min，并且用NH4Cl(饱和)溶液淬灭。将水层用EtOAc(3x 20mL)萃取，并且将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的2-(苄氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(2.1g，87％)。+
MS(ESI)m/z 246.1[M+H]。
[0663] 步骤2
[0664]
[0665] 向在EtOH中的2-(苄氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(1.8g，8.71mol)中添加Pd/C(1.0g)。将该混合物填充以H2(15psi)，在室温搅拌45min，过滤，并且进行浓缩以给出呈淡黄色固体状的5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-醇(1.35g，定量产率)。MS(ESI)m/z156.1[M+H]+。
[0666] 步骤3
[0667]
[0668] 向5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-醇(1.35g，8.71mmol，1当量)和K2CO3(6.01g，43.6mmol，5.0当量)在DMF(30.0mL)中的混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(3.61g，
26.1mmol，3当量)。将该混合物在60℃下加热2h，冷却，过滤，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的2-(2-甲
1
氧基乙 氧基)-5-(甲氧 基甲氧 基)吡啶(500mg，27 ％)。H NMR(400MHz,CDCl3)
δ7.94(d,J ＝ 3.0Hz,1H),7.35(ddd,J ＝ 8.9,3.0,1.0Hz,1H),6.76(dd,J ＝
8.9,1.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.48–4.40(m,2H),3.79-3.71(m,2H),3.50(s,3H),3.45(s,+
3H).MS(ESI)m/z 214.1[M+H]。
[0669] 步骤4
[0670]
[0671] 在-40℃，向2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(1.34g，6.3mol，1当量)和二异丙胺(17.5uL，0.13mmol，0.02当量)在THF(50mL)中的混合物里添加甲基锂(1.6M/THF，7mL，11.3mol，1.8当量)。在添加完成时，将该混合物加温至0℃，继续在
0℃搅拌3h，冷却回-40℃，并且缓慢添加DMF(0.83mL，11.3mol，1.8当量)。然后将该混合物在-40℃搅拌1h，用HCl(12N，12mL)和THF(28mL)的混合物淬灭，加温至室温，并且添加水(20mL)。用固体K2CO3将该混合物的pH调节至pH 8-9。将水层用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈淡黄色油状的2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛和2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(甲氧基甲氧基)烟碱醛的混合物(5/1，1.27g，83.6％)。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.23(s,1H),7.16(s,1H),5.27(s,2H),4.46(dd,J＝ 5.4,3.9Hz,2H),4.14(q,J ＝ 7.1Hz,1H),3.77–3.71(m,2H),3.56(s,3H),3.46(s,3H)
1
以及 H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.18(d,J ＝ 3.2Hz,1H),7.85(d,J ＝
3.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.64–4.57(m,2H),3.85–3.79(m,J＝ 5.4,4.0Hz,2H),3.50(s,3+
H),3.46(s,3H)；MS(ESI)m/z 242.1[M+H]。
[0672] 步骤5
[0673]
[0674] 向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛(1.27g，5.29mol)在THF(5mL)中的溶液里添加HCl(3N，4mL)。将该反应在50℃搅拌1h，冷却至室温，并且用水(5mL)稀释。将该混合物用固体K2CO3中和至pH 7-8并且用EtOAc(100mL)萃取该水层两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物进行纯化，以给出5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛(630mg，60％)和5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)烟碱1
醛(120mg，11％)。5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛的数据：H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),9.50(s,1H),8.07(s,1H),7.02(s,1H),4.51–4.39(m,2H),3.81–
+
3.72(m,2H),3.47(s,3H)。LRMS(M+H)m/z 198.1.5-羟基-2-(2- 甲氧基乙氧基 )烟
1
碱醛的数据：H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.3(s,1H),7.99(d,J ＝ 3.2Hz,1H),7.58(d,J＝ 3.2Hz,1H),7.18–7.07(br,1H),4.54(dd,J ＝ 5.4,3.7Hz,2H),3.84(dd,J ＝
+
5.4,3.7Hz,2H),3.49(s,3H)；MS(ESI)m/z 198.1[M+H]。
[0675] 制备2,6-二羟基苯甲醛(INT-7)。
[0676]
[0677] 向一个3000-mL三颈圆底烧瓶中放置AlCl3(240g，1.80mol，3.00当量)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。在0℃，将2,6-二甲氧基苯甲醛(100g，601.78mmol，1.00当量)在二氯甲烷(800ml)中的溶液逐滴添加到该反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并且然后将其用200mL的稀释HCl(2M)淬灭。将所得溶液用2x 200mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:200-1:50)作为洗脱液)以供应呈黄色固体状的40g(48％)的2,6-二羟基苯甲醛。
[0678] 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,2H),10.25(s,1H),7.36(m,1H),6.36(d,J ＝8.4Hz 2H)；MS(ESI)m/z 139[M+H]+。
[0679] 制备5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛(INT-8)。
[0680]
[0681] 步骤1：在0-5℃，向6-甲氧基吡啶-3-醇(20g，0.16mol)在DMF(200mL)中的溶液里分批添加NaH(在矿物油中60％；9.6g，0.24mol)。在添加完成时，将该混合物继续在0-5℃搅拌15min，随后添加氯甲基甲醚。将该混合物在0-5℃再搅拌20min并且用水性NH4Cl(饱和)淬灭。将水层用EtOAc(3x 100mL)萃取并且将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下进行浓缩。将残余物在硅胶上用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以给出呈无色油状的2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(24.1g，89.3％)。1
H NMR(400MHz；CDCl3)7.97(d,1H),7.35(dd,1H),6.70(d,1H),5.12(s,2H),3.91(s,3H),3.+
51(s,3H)；MS(ESI)m/z 170.1[M+H]。
[0682] 步骤2：在-40℃，向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(30g，0.178mol)和二异丙胺(507uL，3.6mmol)在THF(500mL)中的混合物里添加甲基锂(1.6M/THF，200mL，0.32mol)。在添加完成时，将该混合物加温至0℃并且在0℃继续搅拌3h。然后将该反应混合物冷却回-40℃，随后缓慢添加DMF(24.7mL，0.32mol)。然后将该混合物在-40℃搅拌
1h并且用HCl(12N，120mL)和THF(280mL)的混合物进行淬灭。添加水(200mL)并且将该混合物的pH用固体K2CO3调节至pH 8-9。将该混合物用EtOAc(300mL)萃取两次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且进行浓缩以给出呈棕色固体状的2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)
1
异烟碱醛(33.5g，95.7％)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。H NMR(400MHz；CD3OD)7.90(s,1H),6.92(s,1H),5.64(s,1H),5.20(s,2H),3.84(s,3H),3.48(s,3H)；MS(ESI)m/z +
198.1[M+H]。
[0683] 步骤3：向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)异烟碱醛(33.5g，0.17mol)在THF(150mL)中的溶液中添加HCl(3N，250mL)。将该反应在50℃搅拌1h，冷却至室温并且用水(500mL)稀释。将该混合物用固体K2CO3中和至pH 7-8。收集淡黄色固体，将其用水洗涤，并且在真空烘箱中(40℃)干燥过夜，以给出5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛(17.9g，
1
74.6％)。H NMR(400MHz；DMSO)δ＝10.31(s,1H),8.03(s,1H),6.89(s,1H),3.80(s,3H)；
MS(ESI)m/z 154.0[M+H]+。
[0684] 针对实例的实验程序：
[0685] GBT527制备2-甲氧基-5-[[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛。
[0686] 使用通用方法B从5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛和INT-2制备GTB527。
[0687]
[0688] GBT576制备2-氧代-5-[[2-(2-丙烷-2-基吡唑-3-基)吡啶-3-基]甲氧基]-1H-吡啶-4-甲醛
[0689]
[0690]
[0691] 步骤1：
[0692]
[0693] 向在EtOH(10mL)中的(E)-1-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(粗品，1.03g，3.22mmol，1当量；INT-1)里添加异丙基肼盐酸盐(430mg，3.86mmol，1.2当量)。将该混合物在80℃下加热2h，冷却，添加HCl(6N，0.5mL)，并且搅拌O/N。将该混合物进行浓缩并且用EtOAc(80mL)和NaHCO3(饱和)(10mL)溶液进行稀释。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc作为洗脱液进行纯化以给出呈淡黄色油状的(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(500mg，71％)以及(2-(1-异丙
基-1H-吡唑-3-基)吡啶-5-基)甲醇(55mg，25％)。2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)
吡啶-3-基)甲醇的数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.0(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.61(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.39(dd,J ＝ 7.8,4.8Hz,1H),6.37(d,J ＝
1.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.55(sep,J ＝ 6.6Hz 1H),1.98-2.05(br,1H),1.47(d,J ＝
6.6Hz,6H)。LRMS(M+H+)m/z 218.12-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-5-基)甲醇的数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(dd,J＝ 4.8,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.55(d,J＝ 2.4Hz,1H),7.23(dd,J ＝ 7.6,4.8Hz,1H),6.99(dd,J ＝ 8.0,6.5Hz,1H),6.07(t,J ＝
7.6Hz,1H),4.67(d,J ＝ 7.6Hz,2H),4.58(sep,J ＝ 6.7Hz,1H),1.60(d,J ＝ 6.7Hz,1H).MS(ESI)m/z 218.1[M+H]+。
[0694] 步骤2：
[0695]
[0696] 在室温下，向在DCM(10mL)中的(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(560mg，2.58mmol)里添加SOCl2(3.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌4h并且浓缩至干燥。将粗固体悬浮于甲苯中并且浓缩至干燥。将该过程重复三次并且在真空下干燥以给出呈灰白色固体状的3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(700mg)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
[0697] 步骤3：
[0698]
[0699] 将5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛(395mg，2.58mmol，1当量)、3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(700mg，2.58mmol，1当量)、和K2CO3(1.4g，10.32mmol，4当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在70℃下加热2h。将该混合物冷却，过滤，进行浓缩，并且在硅胶上使用EtOAc与己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出呈灰白色固体状的
5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛(590mg，
1
65 ％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.76(dd,J＝ 4.7,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝ 7.9,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.61(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.44(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.37(d,J ＝ 1.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.65(sep,J ＝
+
6.6Hz,1H),3.91(s,3H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z 353.1[M+H]。
[0700] 向悬浮于水(5.0mL)中的5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛(590mg)里添加HCl(6N，4mL)。一旦该混合物变为均质溶液，将其在-78℃冷冻至固体并且在高真空下泵抽O/N。在45℃将黄色固体继续泵抽20h，溶解在水(2.0mL)中，并且用NaOH(2N)碱化至pH 11。将水层用DCM洗涤三次并且将该混合物的pH调节至pH6-7。将固体进行收集，并且干燥，以给出呈黄色固体状的2-氧代-5-[[2-(2-丙烷-2-基吡唑-3-基)吡啶-3-基]甲氧基]-1H-吡啶-4-甲
1
醛。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.3(s,1H),8.8(dd,J ＝ 4.7,1.6Hz,1H),8.1(dd,J ＝
7.9,1.5Hz,1H),7.6(s,1H),7.5(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.1(s,1H),7.0(s,1H),6.6(d,J ＝
1.8Hz,1H),4.9(s,2H),4.7(sep,J ＝ 6.6Hz,1H),1.5(d,J ＝ 6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z +
339.4[M+H]。
[0701] GBT779制备2-(2-吗啉-4-基乙氧基)-5-[[2-(2-丙烷-2-基吡唑-3-基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛
[0702] 根据通用方法B自5-羟基-2-(2-吗啉并乙氧基)异烟碱醛和INT-4制备GTB779。
[0703]
[0704] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.33(s,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.95(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.28(d,J＝1.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.57(s,0H),4.32(t,J＝5.7Hz,2H),3.69–
3.62(m,4H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H),2.53–2.45(m,4H),1.41(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)+
m/z 452[M+H]。
[0705] GBT832制备2-(2-甲氧基乙氧基)-5-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛。
[0706] 根据通用方法B自5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛(INT-5)和INT-2制备GTB832。
[0707]
[0708] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.67(dd,J ＝ 4.8,1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝ 7.9,1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.38(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.47(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.17(q,J ＝ 8.6Hz,2H),5.10(s,2H),4.39–+4.32(m,2H),3.70–3.63(m,2H)；MS(ESI)m/z 437[M+H]。
[0709] GBT835制备6-甲基-3-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-2-甲醛
[0710] 根据通用方法B自3-羟基-6-甲基甲基吡啶醛和INT-2制备GTB835。
[0711]
[0712] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),8.64(dd,J ＝ 4.7,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝ 7.9,1.5Hz,1H),7.61(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.38(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),7.21(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.10(d,J ＝ 8.6Hz,1H),6.47(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.19(q,J ＝8.6Hz,2H),5.12(d,J＝6.1Hz,2H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z 377[M+H]+。
[0713] GBT836制备6-甲基-3-[[2-[2-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-2-甲醛
[0714] 根据通用方法B自3-羟基-6-甲基甲基吡啶醛和INT-3制备GTB836。
[0715]
[0716] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.75(dd,J ＝ 4.7,1.7Hz,1H),8.27(dd,J＝ 7.9,1.6Hz,1H),7.62(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.49(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),7.33(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.24(d,J ＝ 8.6Hz,1H),6.46(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.61–4.44(m,2H),2.96–2.75(m,2H),2.62(s,3H)；MS(ESI)m/z391[M+H]+。
[0717] GBT839制备3-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-2-甲醛
[0718] 根据通用方法B自3-羟基甲基吡啶醛和INT-2制备GTB839。
[0719]
[0720] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.65(dd,J ＝ 4.7,1.5Hz,1H),8.38(dd,J＝ 4.4,1.0Hz,1H),8.19(dd,J ＝ 7.9,1.0Hz,1H),7.61(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.21(d,J ＝ 8.6Hz,1H),6.48(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.19(q,J ＝
+
8.6Hz,2H),5.15(s,2H)；MS(ESI)m/z 363.1[M+H]。
[0721] GBT840制备3-[[2-[2-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-2-甲醛
[0722] 根据通用方法B自3-羟基甲基吡啶醛和INT-3制备GTB839。
[0723]
[0724] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.66(dd,J ＝ 4.7,1.6Hz,1H),8.39(dd,J＝ 4.5,1.1Hz,1H),8.21(dd,J ＝ 7.9,1.6Hz,1H),7.53(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.26(d,J ＝ 8.5Hz,1H),6.37(d,J ＝ 1.9Hz,1H),5.13(s,2H),4.49–+
4.40(m,2H),2.87–2.64(m,2H)；MS(ESI)m/z 377.1[M+H]。
[0725] GBT841制备3-氯-5-[[2-(2-丙烷-2-基吡唑-3-基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛。
[0726] 根据通用方法B自3-氯-5-羟基异烟碱醛和INT-4制备GTB841。
[0727]
[0728] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.77(dd,J ＝ 4.7,1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.13(dd,J ＝ 7.9,1.5Hz,1H),7.63(d,J ＝ 1.8Hz,1H),7.47(dd,J ＝
7.9,4.8Hz,1H),6.37(d,J＝1.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.66(sep,J＝6.6Hz,1H),1.49(d,J+
＝6.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z 357[M+H]。
[0729] GBT844制备3-氯-5-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛。
[0730] 根据通用方法B自3-氯-5-羟基异烟碱醛和INT-2制备GTB844。
[0731]1
[0732] H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.67(dd,J ＝ 4.7,1.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.06(dd,J ＝ 7.9,1.3Hz,1H),7.61(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.40(dd,J ＝+
7.9,4.8Hz,1H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),5.21–5.10(m,4H)；MS(ESI)m/z 397[M+H]。
[0733] GBT860制备叔-丁基4-(((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯
[0734]
[0735] 步骤1：在-78℃，向1-叔-丁基4-乙基3-氧代哌啶-1,4-二甲酸酯(2.0g，7.37mmol)在DCM(45mL)中的溶液中添加DIPEA(1.54mL，8.84mmol)和Tf2O(1.36mL，
8.11mmol)，然后将温度加温至室温并且将该溶液在室温搅拌1.5h，将该混合物用DCM(100mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并浓缩，以给出1-(叔-丁基)4-乙基5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯，将其用于下一步骤而不经纯化。
[0736]
[0737] 步骤2：向1-叔-丁基4-乙基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(1.49g，3.7mmol)和(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸(0.57g，
3.7mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.27g，0.37mmol)和碳酸钠(1.18g，11.10)在水中(3ml)的溶液，将该混合物用N2脱气5min，并在100℃下加热15h，在冷却至室温之后将该混合物用EtOAc进行稀释，并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤，合并有机层，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱层析法(己烷/EtOAc＝3:1)进行纯化，以给出希望的产物830mg(62％)。
[0738]
[0739] 步骤3：在-20℃，向1-(叔-丁基)4-乙基5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(450mg，1.24mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M在THF中，1.49mL，1.49mmol)，将该反应在-20℃搅拌30min，并用饱和NH4Cl淬灭，将水层用EtOAc萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗油，将其通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至40:60)进行纯化，以给出叔-丁基4-(羟基甲基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(370mg，91％)。
[0740]
[0741] 步骤4：在室温下，向叔-丁基4-(羟基 甲基)-5-(1-异丙基 -1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(25mg，0.08mmol)在DCM(1mL)中的溶液中
添加三苯基膦溴加合物(40mg，0.09mmol)中，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱进行纯化以给出叔-丁基
4-(溴甲基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(18mg)。
[0742]
[0743] 步骤5：向叔-丁基4-(溴甲基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(18mg，0.05mmol)和5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛(10mg，0.06mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(14mg，0.1mmol)。在室温下搅拌1h之后，将其用水和EtOAc进行稀释，将有机层分离，并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝2:1)纯化，以给出叔-丁基4-(((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(1-异丙基-1H-吡
唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(7.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)10.39(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.11(d,J＝1.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.38(m,1H),4.01(s,2H),3.88(s,3H),3.66(bs,2H),2.46(bs,2H),1.48(s,9H),1.43(d+
,6.4Hz,6H).MS(ESI)m/z 457.3[M+H]。
[0744] GBT861制备2-羟基-6-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醛
[0745]
[0746] 步骤1：在-78℃，向乙基3-氧代四氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(1.0g，5.81mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.22mL，6.97mmol))和Tf2O(1.08mL，6.39mmol)，然后将其加温到室温并且在室温搅拌2h，将该溶液用DCM进行稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出作为粗产物的乙基5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(2g)。
[0747]
[0748] 步骤2：向乙基5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(来自步骤1的粗品)和1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊
环-2-基)-1H-吡唑(1.37g，5.82mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中添加在水(6mL)中的Pd(dppf)Cl2(430mg，0.58mmol)和Na2CO3(1.85g，17.46mmol)，将该混合物用N2脱气5min，并且在100℃下加热15h，在冷却至室温之后将该混合物用EtOAc进行稀释并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤，合并有机层，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱层析法(己烷/EtOAc＝3:1)进行纯化以给出乙基5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡
喃-4-甲酸酯(850mg)。
[0749]
[0750] 步骤3：在-20℃，向乙基5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(600mg，2.27mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M在THF中，
2.72mL，2.72mmol)，将该反应在-20℃搅拌30min，并用饱和NH4Cl淬灭，将水层用EtOAc萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗油，将其通过柱(己烷/EtOAc＝
100:0至20:80)进行纯化，以给出(5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡
喃-4-基)甲醇(500mg)。
[0751]
[0752] 步骤4：在室温下向(5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(300mg，1.35mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加二溴三苯基磷烷(630mg，1.35mmol)，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝4:1)纯化，以给出5-(4-(溴甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑(360mg)。
[0753]
[0754] 步骤5：向5-(4-(溴甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑(110mg，0％。38mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(100mg，0％。76mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加K2CO3(110mg，0.76mmol)。在室温下搅拌1h之后，将其用水和EtOAc进行稀释,将有机层分离，并且将水层用EtOAc进行萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝1:1)纯化以给出2-羟基-6-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲醛(90mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.89(s,1H),10.33(s,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(t,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),4.40(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.18(s,2H),3.97(t,J＝5.2Hz,2H),2.44(s,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)；
+
MS(ESI)m/z 343.3[M+H]。
[0755] GBT863制备2-甲氧基-5-[[5-(2-丙烷-2-基吡唑-3-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛
[0756]
[0757] 向5-(4-(溴甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑(50mg，0.19mmol)(参见GBT861的合成)和5-羟基-2-甲氧基异烟碱醛(30mg，0.23mmol)在
DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(50mg，0.38mmol)。在室温下搅拌3h之后，将其用水和EtOAc进行稀释，将有机层分离，并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝1:1)纯化，以给出
5-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2-甲氧基
异 烟 碱 醛(26mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.40(s,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝ 1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.08(d,J ＝ 1.6Hz,1H),4.42(s,2H),4.40(m,1H),4.19(s,2H),3.98(t,J ＝5.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.47(s,2H),1.41(d,J ＝ 6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z
358.4[M+H]+。
[0758] GBT864制备6-甲基-3-[[5-(2-丙烷-2-基吡唑-3-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基]甲氧基]吡啶-2-甲醛
[0759]
[0760] 向5-(4-(溴甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑(50mg，0.19mmol)(参见GBT861的合成)和3-羟基-6-甲基甲基吡啶醛(30mg，0.24mmol)在
DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(50mg，0.38mmol)。在室温下搅拌3h之后，将其用水和EtOAc进行稀释，将有机层分离，并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝40:60)纯化，以给出5-((5-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛
(37mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.30(s,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝
8.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.0Hz,1H),4.42(m,1H),4.38(s,2H),4.18(s,2H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,3H),2.51(s,2H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)+
m/z 342.4[M+H]。
[0761] GBT867制备2-羟基-6-[(5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯甲醛[0762]
[0763] 步骤1：向乙基5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(1.77g，5.81mmol)和苯基硼酸(1.42g，11.62mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中添加在水(4.5mL)中的Pd(dppf)Cl2(430mg，0.58mmol)和Na2CO3(1.85g，17.46mmol)，将该混合物用N2脱气5min，并且在100℃下加热15h，在冷却至室温之后将该混合物用EtOAc进行稀释并且用饱和NaHCO3和盐水洗涤，合并有机层，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱层析法(己烷/EtOAc＝4:1)进行纯化以给出乙基5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(1.05g，78％)。
[0764]
[0765] 步骤2：在-20℃，向乙基5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-甲酸酯(1.05g，4.52mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M在THF中，5.42mL，5.42mmol)，将该反应在-20℃搅拌30min，并用饱和NH4Cl淬灭，将水层用EtOAc萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗油，将其通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至35:65)进行纯化，以给出(5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(720mg)。
[0766]
[0767] 步骤3：在室温下，向(5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(360mg，1.89mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加二溴三苯基磷烷(880mg，2.08mmol)，在搅拌30min之后，将其用DCM稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝9:1)纯化，以给出4-(溴甲基)-5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃(380mg)。
[0768]
[0769] 步骤4：向4-(溴甲基)-5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃(110mg，0.45mmol))和2,6-二羟基苯甲醛(120mg，0.90mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(120mg，
0.90mmol)。在室温下搅拌1h之后，将其用水和EtOAc进行稀释,将有机层分离，并且将水层用EtOAc进行萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝3:1)纯化以给出2-羟基-6-((5-苯基-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)
甲氧基)苯甲醛(120mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.92(s,1H),10.36(s,1H),7.3
5(m,4H),7.18(m,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.32(s,2H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(m,2H)；MS(ESI)m/z 309。
[0770] GBT868制备3-甲氧基-5-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛
[0771]
[0772]
[0773] 向3-羟基-5-甲氧基异烟碱醛(0.13g，0.88mmol)在DMF中的溶液中添加3-(氯甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(0.24g，0.88mmol)(INT-2)和碳酸钾(0.49g，3.52mmol)并且将该反应混合物加热(60℃)。在3小时之后，将该反应混合物通过二氧化硅塞(MeOH/CH2Cl2，0-20％)过滤。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供2-甲氧基-6-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧1
基)苯甲醛(12mg，5％产率)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.71(dd,J＝
5.0,1.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.21(ddd,J ＝ 7.9,1.7,0.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.67(dd,J＝ 1.9,0.5Hz,1H),7.46(dd,J ＝ 8.0,4.5Hz,1H),7.26(d,J ＝ 0.5Hz,3H),6.56(dd,J ＝+
1.9,0.5Hz,1H),5.23(s,2H),5.28–5.15(m,2H),4.04(s,3H)；MS(ESI)m/z 393[M+H]。
[0774] GBT870制备2-甲氧基-5-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛
[0775]
[0776] 步骤1：在50-mL圆底烧瓶中放置(2-氯吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.48mmol，1.00当量)在二噁烷和H2O(10/10mL)的溶剂混合物中的溶液。将(2-甲氧基苯基)硼酸(532mg，3.50mmol，1.20当量)、碳酸氢钠(882mg，10.50mmol，3.00当量)、以及Pd(dppf)Cl2(286mg，0.39mmol，0.10当量)添加到该反应混合物中。将所得溶液在100℃搅拌2h，并且然后将其用100mL的H2O进行稀释。将所得溶液用2x 100mL的乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液)以供应呈黄色固体状的650mg(87％)的[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲醇。
[0777] 步骤2：在50-mL圆底烧瓶中放置[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲醇(600mg，2.79mmol，1.00当量)在亚硫酰氯(10mL)中的溶液。将所得溶液加热至回流持续2小时，并且然后将其在真空下进行浓缩。这得到呈黄色固体状的600mg(92％)的3-(氯甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶。
[0778] 步骤3：在100-mL圆底烧瓶中放置3-(氯甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(306mg，1.31mmol，1.00当量)在CH3CN(20mL)中的溶液。将5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-甲醛
(200mg，1.31mmol，1.00当量)、碳酸钾(364mg，2.63mmol，2.00当量)、以及KI(44mg，
0.27mmol，0.20当量)添加到该反应混合物中。将所得溶液在60℃搅拌5h，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.1％HCOOH和MeCN(在
10min内10.0％MeCN达至40.0％，在2min内达至95.0％，在2min内降至10.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈黄色固体状的65mg(9％)的2-甲氧基-5-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛双(三氟乙酸)。该化
1
合物展示出105℃-107℃的熔点。HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.69(s,1H),7.93+
(m,2H),7.36(m,3H),6.99(m,3H),5.35(s,2H),3.86(m,6H)；MS(ESI)m/z 351[M+H]。
[0779] GBT871制备2-甲氧基-5-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛
[0780]
[0781] 步骤1：在50-mL圆底烧瓶中(将其进行吹扫并且维持以惰性氮气氛)放置(3-甲氧基苯基)硼酸(1.6g，10.53mmol，1.20当量)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1g，6.97mmol，1.00当量)、碳酸氢钠(1.7g，20.24mmol，3.00当量)，Pd(dppf)Cl2(0.57g，0.10当量)在二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液。将所得溶液在100℃搅拌1.5h，并且然后将其用20mL的H2O进行稀释。将所得溶液用2x 50mL的乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:1)作为洗脱液)以产生呈无色油状的1.3g(87％)[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲醇。
[0782] 步骤2：在50-mL圆底烧瓶中放置[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲醇(1g，4.65mmol，1.00当量)在亚硫酰氯(20mL)中的溶液。将所得溶液回流搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩以供应呈白色固体状的600mg(55％)的3-(氯甲基)-2-(3-甲氧基苯基)吡啶。
[0783] 步骤3：在100-mL圆底烧瓶中放置3-(氯甲基)-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(234mg，1.00mmol，1.00当量)、5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(153mg，1.00mmol，1.00当量)以及碳酸钾(278mg，2.01mmol，2.00当量)于CH3CN(30mL)中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌4h，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.1％TFA和MeCN(在10min内20％MeCN达至40％，在2min内达至95％，在1min内
降至20％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈黄色固体状的
100.8mg(17％)的2-甲氧基-5-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲
醛双(三氟乙酸)。
[0784] 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.65(m,1H),8.39(s,1H),8.10(m,2H),7.57(d,J ＝ 9Hz,2H),7.42(m,1H),6.97(m,3H),5.33(s,2H)3.80(m,6H)；MS(ESI)m/z +351[M+H]。
[0785] GBT874制备2-羟基-6-[(1-甲基-5-苯基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)甲氧基]苯甲醛
[0786]
[0787] 步骤1：在室温下向叔-丁基4-(羟基甲基)-3-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(300mg，1.04mmol)在圆底烧瓶中的固体中添加在二噁烷(6mL)中的4N HCl，在搅拌1h之后，将该混合物浓缩并且在高真空下干燥以给出作为盐酸盐的(5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇。
[0788]
[0789] 步骤2：向(5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇盐酸盐(230mg，1.04mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.15mL，1.04mmol)，随后添加福尔马林(340mg，4.16mmol)。在室温下搅拌10min之后，添加Na(OAc)3BH(440mg，2.08mmol)并且搅拌30min，将该混合物进行浓缩，以去除该ACN的大部分，并且将残余物用CHCl3进行稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝9:1)纯化，以给出(1-甲基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇(140mg)。
[0790]
[0791] 步骤3：在室温下向(1-甲基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇(130mg，0.64mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加SOCl2(1.16mL，16mmol)，在室温下搅拌30min之后，将该混合物浓缩，在高真空下干燥以给出作为粗HCl盐的4-(氯甲基)-1-甲基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶。
[0792]
[0793] 步骤4：向K2CO3(350mg，2.56mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(180mg，1.28mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液中添加4-(氯甲基)-1-甲基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(140mg，0.64mmol)在DMF(4mL)中的溶液，将该混合物在50℃下加热3h，冷却至室温，并且用EtOAc稀释，将有机层分离并且将水层用EtOAc萃取。将EtOAc层进行合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并进行浓缩，以给出粗油，将其通过柱(己烷/EtOAc＝1:1随后DCM/MeOH＝90:10)进行纯化，以给出2-羟基-6-((1-甲基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)苯甲醛(55mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.92(s,1H),10.35(s,1H),7.3
4(m,5H),7.19(dd,J＝ 8.4,8.0Hz,1H),6.46(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.16(d,J＝ 8.0Hz,1H),
4.45(s,2H),3.20(s,2H),2.68(t,J ＝ 5.6Hz,2H),2.47(m,2H),2.42(s,3H)；MS(ESI)m/z +
324.3[M+H]。
[0794] GBT875制备2-甲氧基-5-[[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲醛
[0795]
[0796] 步骤1：在50-mL圆底烧瓶中(将其进行吹扫并且维持以惰性氮气氛)放置(4-甲氧基苯基)硼酸(1.6g，10.53mmol，1.20当量)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1g，6.97mmol，1.00当量)、碳酸氢钠(1.7g，20.24mmol，3.00当量)，Pd(dppf)Cl2(0.57g，0.10当量)在二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液。将所得溶液在100℃搅拌1.5h，并且然后将其用20mL的H2O进行稀释。将所得溶液用2x 50mL的乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:1)作为洗脱液)以供应呈无色油状的1g(67％)[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲醇。
[0797] 步骤2：在50-mL圆底烧瓶中放置[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲醇(1g，4.65mmol，1.00当量)在亚硫酰氯(20mL)中的溶液。将所得溶液回流搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩以产生呈白色固体状的600mg(55％)的3-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶。
[0798] 步骤3：在50-mL圆底烧瓶中放置3-(氯甲基)-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(234mg，1.00mmol，1.00当量)、5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(153mg，1.00mmol，1.00当量)以及碳酸钾(278mg，2.01mmol，2.00当量)于CH3CN(20mL)中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌4h，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与
0.1％TFA和MeCN(在10min内20.0％MeCN达至50.0％，在2min内达至95.0％，在1min内降至20.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈棕色油状的
265.1mg(46％)的2-甲氧基-5-[[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲氧基]吡啶-4-甲
醛；双(三氟乙酸)。
[0799] 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.69(m,1H),8.15(m,2H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.18(m,2H),7.16(m,1H),6.99(m,1H),5.34(s,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H)；MS(ESI)m/z 351[M+H]+。
[0800] GBT877制备5-[[2-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲氧基]-2-甲氧基吡啶-4-甲醛[0801]
[0802] 步骤1：在50-mL圆底烧瓶中放置(2-氯苯基)硼酸(1.6g，10.23mmol，1.20当量)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1g、6.97mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(570mg，0.78mmol，0.10当量)、和碳酸氢钠(1.7g，20.24mmol，3.00当量)在二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌3h，并且然后将其用20mL的H2O进行稀释。将所得溶液用2x 20mL的二氯甲烷进行萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:5)作为洗脱液)以供应呈白色固体状的1g(65％)[2-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲醇。
[0803] 步骤2：在25-mL圆底烧瓶中放置[2-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲醇(1g，4.55mmol，1.00当量)在亚硫酰氯(5mL)中的溶液。将所得溶液回流搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩以产生呈白色固体状的1g(92％)的3-(氯甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶。
[0804] 步骤3：在50-mL圆底烧瓶中放置3-(氯甲基)-2-(2-氯苯基)吡啶(309mg，1.30mmol，1.00当量)、5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(200mg，1.31mmol，1.00当量)以及碳酸钾(361mg，2.61mmol，1.50当量)于CH3CN(20mL)中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌4h，并且然后将其在真空下进行浓缩。将残余物通过备型HPLC纯化。这得到呈棕色油状的86.2mg(11％)的5-[[2-(2-氯苯基)吡啶-3-基]甲氧基]-2-甲氧基吡啶-4-甲醛；
双(三氟乙酸)。
[0805] 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.69(m,1H),8.19(m,1H),8.05(s,1H),7.+56(m,2H),7.41(m,3H),6.92(s,1H),5.14(m,2H),3.81(s,3H)；MS(ESI)m/z 355[M+H]。
[0806] GBT878制备2-[(1-乙酰基-5-苯基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)甲氧基]-6-羟基苯甲醛
[0807]
[0808] 步骤1：在0℃，向(5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇盐酸盐(90mg，0.38mmol)在DCM(2mL) 中 的 溶 液 中 添 加Et3N(0.11mL，0.76mmol)和 Ac2O(0.04mL，
0.38mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液，在搅拌15min之后，将其用饱和NH4Cl和EtOAc稀释，将有机层分离并且将水层进一步用EtOAc萃取，将有机层合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并进行浓缩，以给出作为粗产物的1-(4-(羟基甲基)-5-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(95mg)。
[0809]
[0810] 步骤2：向1-(4-(羟基甲基)-3-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(86mg，0.37mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加SOCl2(0.67mL，9.25mmol)。在室温搅拌15min之后，将该混合物浓缩并且用饱和NaHCO3和EtOAc稀释，将有机层分离并且将水层用EtOAc进行萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出粗油，将其通过柱(己烷/EtOAc＝
100:0至25:75)进行纯化，以给出1-(4-(氯甲基)-5-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(35mg)。
[0811]
[0812] 步骤3：向K2CO3(40mg，0.28mmol))和2,6-二羟基苯甲醛(40mg，0.28mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中添加1-(4-(氯甲基)-5-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(35mg，0.14mmol)在DMF(1mL)中的溶液，将该混合物在50℃下加热3h，冷却至室温，并且用EtOAc进行稀释，将有机层分离并且将水层用EtOAc进行萃取。将EtOAc层进行合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并进行浓缩，以给出粗油，将其通过柱(DCM/MeOH＝90:10)进行纯化，以给出2-((1-乙酰基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(17mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3,NMR显示旋转异构体存在,仅报告一组信号)□(ppm)11.93(s,1H),10.36(s,1H),7.34(m,5H),7.22(m,1H),6.49(d,J＝ 8.8Hz,1H),6.10(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(s,2H),4.32(s,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.47(m,2H),2.18(s,3H)；+
MS(ESI)m/z 352.5[M+H]。
[0813] GBT881制备2-[(1-乙酰基-4-苯基-3,6-二氢-2H-吡啶-5-基)甲氧基]-6-羟基苯甲醛
[0814]
[0815] 步骤1：在-78℃向1-叔-丁基3-甲基4-氧代哌啶-1,3-二甲酸酯(2.50g，9.72mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(2.03mL，11.66mmol)和Tf2O(1.80mL，
10.69mmol)，并且然后将其加温至室温并且另外搅拌2h，将该溶液用DCM进行稀释并且将有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥并浓缩，以给出作为粗产物的1-叔-丁基3-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(4.4g)。
[0816]
[0817] 步骤2：向1-叔-丁基3-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(1.95g，5mmol)以及苯基硼(1.22g，10mmol)在二噁烷(20ml)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2和Na2CO3(3.18g，30mmol)在水(6mL)中的溶液，在用N2脱气5min之后，将该反应在100℃下加热15h，将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，将有机层用水、盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝3:1)纯化，以给出1-叔-丁基3-甲基4-苯基-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(740mg)。
[0818]
[0819] 步骤3：在-20℃向1-叔-丁基3-甲基4-苯基-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸酯(740mg，2.33mmol)在THF(7.2mL)中的溶液中逐滴添加在THF中的1M LiAlH4(2.80mL，2.80mmol)，在-20℃下搅拌30min之后，将其用饱和NH4Cl淬灭，将该混合物用EtOAc进行萃取。将有机层合并，用盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝60:40)纯化，以给出叔-丁基5-(羟基甲基)-4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(512mg)。
[0820]
[0821] 步骤4：向叔-丁基3-(羟基甲基)-4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(510mg，1,76mmol)中添加在二噁烷(3ml)中的4N HCl，在室温下搅拌1h之后，将其浓缩，以给出作为盐酸盐的(4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲醇。
[0822]
[0823] 步骤5：向(4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲醇盐酸盐(110mg，0.49mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.17mL，0.98mmol)和Ac2O(0.05g，0.49mmol)，15min之后，将其用水进行稀释并且用DCM萃取。将有机层合并，干燥并浓缩，将所得粗油通过柱(EtOAc随后DCM/MeOH＝9:1)进行纯化，以给出1-(5-(羟基甲基)-4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(88mg)。
[0824]
[0825] 步骤6：在0℃，向1-(3-(羟基甲基)-4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(88mg，0.38mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加SOCl2(0.67mL，9.50mmol)。在0℃搅拌15min后，将该溶液浓缩以去除SOCl2，在高真空下干燥以给出作为粗产物的1-(5-(氯甲基)-4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮。
[0826]
[0827] 步骤7：向1-(3-(氯甲基)-4-苯基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(100mg，0.40mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(110mg，0.80mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中添加
K2CO3(170mg，1.20mmol)，在50度加热2h之后，将该反应用EtOAc进行稀释，将有机层分离并且将水层用EtOAc萃取。将EtOAc层合并，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并进行浓缩，以给出粗油，将其通过制备型HPLC(用ACN/H2O洗脱)进行纯化，以给出2-((1-乙酰基-4-苯基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(26mg)。
[0828] 1H NMR(400MHz,CDCl3,NMR显示旋转异构体存在,仅报告一组信号)δ(ppm)11.97(s,1H),10.34(s,1H),7.34(m,4H),7.17(m,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.48(s,2H),4.33(s,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(m,2H),2.18(s,3H)；MS(ESI)+m/z 352.3[M+H]。
[0829] GBT887制备2-((2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
[0830]
[0831] 向3-(氯甲基)-2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(44.7mg，0.15mmol))和2,6-二羟基苯甲醛(83mg，0.6mmol，4当量)和碳酸钾(41.5mg，0.3mmol，2当量)的混合物中添加1mL无水DMF。将该混合物加热至80℃持续40分钟。通过LCMS该反应几近完成。在50℃在旋转蒸发器上去除溶剂。将水3mL和0.3mL的甲酸添加到所得棕色残余物，将该混合物进行超声处理以使得所有碳酸盐被中和。然后在45℃在旋转蒸发器上去除溶剂。将DCM(4x 1ml)添加到黄色残余物中，将该混合物进行超声处理并且过滤。将滤液进行浓缩，以给出呈黄色-浅棕色膜状的粗产物。它包含产物，2,6-二羟基苯甲醛，以及一些起始氯化物，没有观察到双烷基化产物。将残余物吸收于2ml DCM，过滤并装载在4g ZAP SiO2柱上。将它在拜泰齐(Biotage)Isolera One系统上纯化(用5％-100％EtOAc洗脱)(该产物出现于约25％EtOAc，第2峰；第1峰是二羟基苯甲醛)。在去除溶剂之后获得呈黄色膜状的产物，将残余物重新溶解于0.3mL CH3CN中并且向其中添加0.5mL的水。将此悬浮液进行冷冻并且置于冻干器上过周末。获得呈浅棕色膜状的产
1
物(18.6mg，34％产率)。H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ11.94(s,1H),10.37(s,1H),8.75(dd,J＝ 4.8,1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝ 8.0,1.4Hz,1H),7.59(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝ 7.7,4.8Hz,1H),7.37(t,J ＝ 8.3Hz,1H),6.56(d,J ＝ 8.6Hz,1H),6.35(d,J
＝ 1.9Hz,1H),6.25(d,J ＝ 8.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.79–4.67(m,1H),2.18–
+
1.95(m,4H),1.95–1.84(m,2H),1.66–1.50(m,2H)；MS(ESI)m/z 364.3[M+H]。
[0832] GBT888制备2-羟基-6-[[(2S)-1-苯基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
[0833]
[0834] 步骤1：向(S)-吡咯烷-2-基甲醇(1.52g，15mmol)以及CuI(190mg，1mmol)在iPrOH(10mL)中的溶液中添加(CH2OH)2(1.11mL，20mmol)、碘苯(2.04g，20mmol)和K3PO4(4.25g，20mmol，在用N2脱气之后，将该混合物在88℃下加热15h。添加水和醚，将有机层分离并且将水层进一步用醚萃取。将有机层合并，浓缩并且将所得粗油通过柱(己烷/EtOAc＝2:1)纯化，以给出(S)-(1-苯基吡咯烷-2-基)甲醇(1.6g)。
[0835] 步骤2：在室温下，向(S)-(1-苯基吡咯烷-2-基)甲醇(45mg，0.23mmol))和2,6-二羟基苯甲醛(60mg，0.46mmol)在THF(1ml)中的溶液中添加PPh3(0.12g，0.46mmol)，接着添加DIAD(90mg，0.46mmol)。在搅拌器上10min后，将该混合物浓缩并且将残余物通过柱进行纯化(己烷/EtOAc＝9:1)，以给出(S)-2-羟基-6-((1-苯基吡咯烷-2-基)
甲 氧 基) 苯 甲 醛(14mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3(ppm)11.96(s,1H),10.37(s,1H),7.
35(t,J ＝ 8.0Hz,1H),7.25(m,2H),6.73(m,3H),6.53(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.33(d,J ＝
9.2Hz,1H),4.21(m,1H),4.15(d,J＝3.6Hz,1H),3.83(t,J＝8.0Hz,1H),3.53(m,1H),3.22(m,1H),2.11(m,4H)；MS(ESI)m/z 298.4
[0836] GBT892制备5-[[2-(3-氯苯基)吡啶-3-基]甲氧基]-2-甲氧基吡啶-4-甲醛[0837]
[0838] 步骤1：在50-mL圆底烧瓶中放置(3-氯苯基)硼酸(1.6g，10.23mmol，1.20当量)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1g、6.97mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(570mg，0.78mmol，0.10当量)、和碳酸氢钠(1.7g，20.24mmol，3.00当量)在二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌3h，并且然后将其用20mL的H2O进行稀释。将所得溶液用2x 20mL的二氯甲烷进行萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:5)作为洗脱液)以产生呈白色固体状的1.2g(78％)[2-(3-氯苯基)吡啶-3-基]甲醇。
[0839] 步骤2：在50-mL圆底烧瓶中放置[2-(3-氯苯基)吡啶-3-基]甲醇(600mg，2.73mmol，1.00当量)在亚硫酰氯(10mL)中的溶液。将所得溶液回流搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈白色固体状的500mg(77％)的3-(氯甲基)-2-(3-氯苯基)吡啶。
[0840] 步骤3：在50-mL圆底烧瓶中放置3-(氯甲基)-2-(3-氯苯基)吡啶(309mg，1.30mmol，1.00当量)、5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(200mg，1.31mmol，1.00当量)以及碳酸钾(361mg，2.61mmol，2.00当量)于CH3CN(20mL)中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌4h，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在10min内20.0％MeCN达至60.0％，在2min内达至95.0％，在
1min内降至20.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈黄色固体状的71mg(9％)的5-[[2-(3-氯苯基)吡啶-3-基]甲氧基]-2-甲氧基吡啶-4-甲
醛；双(三氟乙酸)。
[0841] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.72(m,1H),8.20(m,2H),7.79(s,1H),7.60(m,4H),6.95(m,1H),5.21(m,2H),3.85(s,3H)；MS(ESI)m/z 355[M+H]+。
[0842] GBT893制备5-[[2-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲氧基]-2-甲氧基吡啶-4-甲醛[0843]
[0844] 步骤1：在100-mL圆底烧瓶中放置(4-氯苯基)硼酸(1.6g，10.23mmol，1.20当量)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1g、6.97mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(570mg，0.78mmol，0.10当量)、和碳酸氢钠(1.7g，20.24mmol，3.00当量)在二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌4h，并且然后将其用100mL的H2O进行稀释。
将所得溶液用2x 200mL的二氯甲烷进行萃取，并且将合并的有机层在真空下进行浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:100-1:5)作为洗脱液)以产生呈浅黄色油状的1g(65％)[2-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲醇。
[0845] 步骤2：在25-mL圆底烧瓶中放置[2-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲醇(1g，4.55mmol，1.00当量)在亚硫酰氯(5mL)中的溶液。将所得溶液回流搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈白色固体状的1g(92％)的3-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)吡啶。
[0846] 步骤3：在50-mL圆底烧瓶中放置3-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)吡啶(309mg，1.30mmol，1.00当量)、5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-甲醛(200mg，1.31mmol，1.00当量)以及碳酸钾(361mg，2.61mmol，2.00当量)于CH3CN(20mL)中的溶液。将所得溶液在70℃搅拌4h，并且然后将其在真空下进行浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在10min内20.0％MeCN达至60.0％，在2min内至95.0％，在1min内降至20.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈黄色固体状的148.2mg(20％)的5-[[2-(4-氯苯基)吡啶-3-基]甲氧基]-2-甲氧基吡啶-4-甲
醛；双(三氟乙酸)。
[0847] 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.69(m,1H),8.16(m,2H),7.64(m,2H),7.50(m,3H),5.32(s,2H),3.81(s,3H)；MS(ESI)m/z 355[M+H]+。
[0848] GBT903
[0849]
[0850] GBT903-制备(R)-2-羟基-6-((1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛。根据1
方案8，反应步骤3和4，自(R)-吡咯烷-2-基甲醇和碘苯制备该化合物。H NMR(400MHz,氯 仿-d)δ11.96(d,J ＝0.4Hz,1H),10.37(s,1H),7.37(td,J＝ 8.4,0.4Hz,1H),7.31–
7.18(m,2H),6.77–6.64(m,3H),6.53(dt,J ＝ 8.5,0.7Hz,1H),6.33(dd,J
＝ 8.3,0.8Hz,1H),4.25–4.12(m,2H),3.88–3.78(m,1H),3.53(dt,J ＝
8.8,4.4Hz,1H),3.27–3.16(m,1H),2.11(dqt,J＝ 13.0,6.4,2.8Hz,4H).MS(M+H)+ 针 对C18H19NO3的发现值:298.2。
[0851] GBT904
[0852]
[0853] GBT904-制备2-羟基-6-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据方案9，反应步骤1、2和4，自(2-氯吡啶-3-基)甲醇和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备该化合物。在步骤4中，使用2-羟基-6-(甲1
氧基甲氧基)苯甲醛；在该反应后MOM醚保护基团脱落以给出最终产物。H NMR(400MHz,氯 仿 -d)δ11.94(s,1H),10.36(s,1H),8.75(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,1H),7.98(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.54(d,J ＝ 1.9Hz,1H),7.41(dd,J ＝ 8.0,4.0Hz,1H),7.38(t,J ＝
8.0Hz,1H),6.58(dt,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.39(d,J＝1.9Hz,1H),6.28(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.95(s,3H)。MS(M+H)针对C17H15N3O3的发现值:310.3。
[0854] GBT907和GBT908
[0855]
[0856] GBT907和GBT908-制备(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(GBT907)和2-羟基-6-((1-(2-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氧基)苯甲醛(GBT908)。根据方案8使(S)-吡咯烷-2-基甲醇与2-碘茴香醚反应并且进行随后的光延反应给出GBT907和GBT908以3:2比率的混合物，将其通过反相备型HPLC分离。
[0857] GBT907-(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛1
H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.96(d,J＝0.4Hz,1H),10.37(d,J＝0.6Hz,1H),7.39(td,J＝ 8.4,0.4Hz,1H),7.04–6.87(m,3H),6.84(dd,J ＝ 8.0,1.4Hz,1H),6.52(ddt,J＝ 13.7,8.4,0.7Hz,2H),4.66(tt,J ＝ 8.2,3.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.67–
3.58(m,1H),3.29(dt,J ＝ 9.9,4.3Hz,1H),2.85(dd,J ＝ 11.3,8.3Hz,1H),2.82–
2.74(m,1H),2.20(dd,J ＝ 12.4,4.9Hz,1H),2.00(dp,J ＝ 13.0,4.6Hz,1H),1.94–
1.79(m,1H),1.72(dddd,J＝13.0,10.7,9.0,4.3Hz,1H).MS(M+H)+针对C19H21NO4的发现值:328.3)。
[0858] GBT908-2-羟基 -6-((1-(2-甲氧 基苯 基)派 啶-3-基) 氧基)苯 甲 醛1
(40mg，H NMR(400MHz, 氯 仿 -d)δ11.91(s,1H),10.09(d,J ＝ 0.6Hz,1H),7.32(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.93–6.80(m,4H),6.46(dt,J ＝ 8.5,0.7Hz,1H),6.23(dd,J ＝
8.4,0.8Hz,1H),4.49(tt,J ＝ 7.2,4.7Hz,1H),4.06(dd,J ＝ 9.3,4.4Hz,1H),3.88–
3.78(m,1H),3.80(s,3H),3.63(ddd,J ＝ 9.1,7.3,6.3Hz,1H),3.21–3.11(m,1H),2.35–
2.22(m,1H),2.09–1.86(m,3H),MS(M+H)+针对C19H21NO4的发现值:328.3)。
[0859] GBT912
[0860]
[0861] GBT912-2-(((3S,4R)-1-乙酰基-4-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛.使用通用方法A(光延条件)自-(2,5-二氟苯基)-4-(羟基甲基)
1
吡咯烷-1-基)乙-1-酮和2,6-二羟基苯甲醛(INT-7)制备该化合物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.90(s,1H),9.88(s,1H),7.37(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.01(m,3H),6.53(t,J＝8.6Hz,1H),6.27(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),4.02(m,4H),3.55(m,3H),2.96(m,1H),2.11(s,3H).MS(M+H)+针对C20H19F2NO4的发现值:376.3。
[0862] 制备-(2,5-二氟苯基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮
[0863]
[0864] 在0℃向((3S,4R)-4-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(200mg，0.8mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.68mmol)和Ac2O(90mg，0.84mmol，在搅拌30min之后，将该溶液用DCM进行稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以给出作为粗产物(175mg)的1-((3R,4S)-3-(2,5-二氟苯基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮。
[0865] GBT913和GBT914
[0866]
[0867] GBT913和GBT914-制备(S)-2-羟基-6-((1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(GBT913)和2-羟基-6-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氧基)苯甲醛(GBT914)。根据方案8使(S)-吡咯烷-2-基甲醇与3-碘茴香醚反应并且进行随后的光延反应给出GBT913和GBT914以5:4比率的混合物，将其通过反相制备型HPLC分离。
[0868] GBT913-(S)-2-羟基-6-((1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)甲氧基)1
苯甲醛 H NMR(400MHz, 氯 仿 -d)δ11.95(s,1H),10.37(t,J ＝ 0.5Hz,1H),7.42–
7.31(m,1H),7.16(t,J ＝ 8.2Hz,1H),6.53(dq,J ＝ 8.4,0.6Hz,1H),6.36–
6.24(m,3H),6.23(t,J ＝ 2.4Hz,1H),4.23–4.12(m,2H),3.79(s,4H),3.50(ddd,J ＝
9.0,5.6,3.5Hz,1H),3.27–3.16(m,1H),2.17–1.98(m,4H).MS(M+H)+针对C19H21NO4的发现值:328.3
[0869] GBT914-2-羟基-6-((1-(3-甲氧基苯基)派啶-3-基)氧基)苯甲醛1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.94(d,J＝0.4Hz,1H),10.25(d,J＝0.6Hz,1H),7.39(td,J＝
8.4,0.4Hz,1H),7.19–7.08(m,1H),6.51(dt,J＝ 8.5,0.7Hz,2H),6.48–6.37(m,3H),4.5
8(m,1H),3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.74–3.64(m,1H),3.39(d,J＝ 5.6Hz,1H),3.17(dd,J＝ 12.4,7.6Hz,1H),3.11–3.01(m,1H),2.14(s,1H),2.02–1.92(m,1H),1.86–
1.74(m,1H).MS(M+H)+针对C19H21NO4的发现值:328.4)。
[0870] GBT916
[0871]
[0872] GBT916-2-羟基-6-((2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据方案9，反应步骤1、2和4，自(2-氯吡啶-3-基)甲醇和(2-甲氧基苯基)硼酸制备该化合物。1
在步骤4中，用2,6-二羟基苯甲醛烷基化，在HPLC纯化后获得TFA盐的产物。HNMR(300MHz,DMSO,ppm):11.71(s,1H),9.99(s,1H),8.65(m,1H),8.13(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.50(m,3H),
7.31(m,1H),7.04(m,2H),6.47(m,1H)6.38(m,d,J＝ 8.4Hz,1H),5.00(s,2H),3.73(s,3H)；
+
MS(ES,m/z):336[M+1]。
[0873] GBT917
[0874]
[0875] GBT917-2-羟基-6-((2'-甲氧基-[1,2,2,3'-联吡啶]-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据方案9，反应步骤1、2和4，自(2-氯吡啶-3-基)甲醇和(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备该化合物。在步骤4中，用2,6-二羟基苯甲醛烷基化，在HPLC纯化后获得产物TFA盐。
1
[0876] HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):11.91(s,1H),10.24(s,1H),8.71(t,1H),8.69(m,1H),7.93(d,1H),7.75(d,1H),7.40(m,1H),7.39(m,1H),7.08(m,1H),6.53(d,1H),6.50+
(d,1H),5.07(s,2H),3.94(s,3H)；MS(ES,m/z):337[M+1]
[0877] GBT930
[0878]
[0879] GBT930-2-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。通过(2-(1-环丁基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(A)与2,6-二羟基苯甲醛1
(INT3)的光延反应(方案9，步骤3)制备该化合物。获得呈淡黄色固体状的产物。HNMR(3
00MHz,CDCl3,ppm):11.95(s,1H),10.35(s,1H),8.75(m,1H),7.97(d,J＝ 7.2Hz,1H),7.62(m,1H),7.45(m,1H),7.36(m,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(m,1H),6.23(d,J＝8.4Hz,+
1H),5.07(s,2H),4.85(m,1H),2.75(m,2H),2.27(m,2H),1.25(m,2H)；(ES,m/z):350[M+1][0880]
[0881] 制备中间体A。根据以下方案以三个步骤自吡唑制备中间体A。
[0882]
[0883] 步骤1：在500-mL圆底烧瓶中放置1H-吡唑(10g，146.89mmol，1.00当量)、Cs2CO3(95.9g，294.33mmol，2.00当量)、以及溴环丁烷(29.7g，220.00mmol，1.50当量)在CH3CN(150mL)中的溶液。将所得溶液在80℃搅拌过夜，并且然后将其在真空下进行浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:400-1:200)作为洗脱液)以产生呈无色液体状的8g(45％)的1-环丁基-1H-吡唑。
[0884] 步骤2：在250-mL圆底烧瓶中放置1-环丁基-1H-吡唑(6.5g，53.21mmol，1.00当量)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。这之后在-30℃伴随搅拌逐滴添加BuLi(2.5M，22.7mL，1.10当量)。将该混合物在相同的温度搅拌30min。在-78℃伴随搅拌向其中逐滴添加
4,4,5,5-四甲基-2-(丙烷-2-基氧基)-1,3,2-二氧硼戊环(14.9g，80.08mmol，1.50当量)。将所得溶液在-78℃搅拌3h，并且然后将其通过添加30mL的水淬灭。将所得溶液用
2x 200mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:200-1:30)作为洗脱液)以供应呈无色油状的6.2g(47％)的1-环丁基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑。
[0885] 步骤3：在100-mL圆底烧瓶中放置1-环丁基-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(791mg，3.19mmol，2.00当量)、(2-溴吡啶-3-基)甲醇(500mg，
2.66mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(217mg，0.30mmol，0.10当量)、以及碳酸钠(670mg，
6.32mmol，3.00当量)在二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶剂混合物中的溶液。将所得溶液在80℃搅拌2h。将所得溶液用3x 20mL的二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:3-1:1)作为洗脱液)以提供呈黄色油状的200mg(33％)[2-(1-环丁基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲醇。
[0886] GBT934
[0887]
[0888] GBT 934-2-((2'-乙氧基-[2、3'-联吡啶]-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
[0889] 根据方案9，反应步骤1、2和4，自(2-氯吡啶-3-基)甲醇和((2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸制备该化合物。在步骤4中，用2,6-二羟基苯甲醛(INT3)烷基化，在1
HPLC纯化后获得呈白色固体状的产物TFA盐。HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.91(br s,
1H),10.29(s,1H),8.97(s,2H),8.97(br s,1H),8.46(d,J ＝ 8.0Hz,1H),8.40(d,J ＝
4.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J ＝ 6.8Hz,1H),7.53(t,J ＝ 4.4Hz,1H),7.12(t,J ＝
6.0Hz,1H),6.59(d,J ＝ 8.4Hz,1H),6.14(d,J ＝ 8.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.46(q,J ＝+
6.8Hz,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ES,m/z:)351.1[M+1]
[0890] GBT948
[0891]
[0892] GBT948-3-氯-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。使用方案9的通用反应步骤4，通过3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(B)与3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶(A)的O-烷基化和随后通过用THF中水性6N HCl处理进行的MOM醚的去保护而制备该化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):12.49(s,1H),10.34(s,1H),8.80(dd,J＝3.6Hz,1H),8.00(dd,J＝5.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(m,2H),6.36(m,2H),5.11(d,J＝10.8Hz,2H),4.70(m,1H),4.61(m,1H),1.53(d,J＝4.5Hz,6H)；MS(ES,m/z):372[M+1]+
[0893]
[0894] 根据以下合成方案制备MOM保护的苯酚醛中间体B:
[0895]
[0896] 步骤1：在2000-mL圆底烧瓶中放置4-氯苯-1,3-二醇(50.0g，345.89mmol，1.00当量)和碳酸钾(95g，687.36mmol，2.00当量)在丙酮(1000mL)中的溶液。这之后伴随搅拌逐滴添加MOMBr(40g，320.10mmol，0.90当量)。将所得溶液在室温搅拌60h。将固体过滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)作为洗脱液)以供应呈无色油状的49g(75％)4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯酚。
[0897] 步骤2：在1000-mL圆底烧瓶中放置4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯酚(49.0g，259.80mmol，1.00当量)和碳酸钾(57.4g，415.31mmol，1.60当量)在丙酮(500mL)中的溶液。这之后在40min内逐滴添加BnBr(55g，321.58mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将固体过滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:99-1:10-1:2)作为洗脱液)以供应呈无色油状的40.0g(55％)的4-(苄氧基)-1-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯。
[0898] 步骤3：向一个500-mL三颈圆底烧瓶中放置双(丙烷-2-基)胺(29.7g，293.51mmol，5.00当量)在四氢呋喃(70mL)中的溶液。这之后在-78℃伴随搅拌逐滴添加BuLi(100mL，3.00当量)。将该混合物在-78℃搅拌10min，然后在0℃搅拌10min。在-78℃，伴随搅拌向其中逐滴添加4-(苄氧基)-1-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯(23.3g，83.59mmol，
1.00当量)在四氢呋喃(70mL)中的溶液。将该混合物在-40℃搅拌1h。在-78℃，伴随搅拌向该混合物中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(18.3g，250.38mmol，3.00当量)。将所得溶液在-78℃搅拌30min。然后将该反应通过添加50mL的NH4Cl(水性)淬灭。将所得溶液用
50mL的水稀释。将所得溶液用3x100mL的乙酸乙酯进行萃取并且将有机层合并，并且经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，以乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液。这得到呈黄色固体状的8.8g(34％)的6-(苄氧基)-3-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
[0899] 步骤4：在500-mL圆底烧瓶中放置6-(苄氧基)-3-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(8.8g，28.69mmol，1.00当量)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液。将Rh/C(1.0g)添加到该反应中。在1atm氢气下，将所得溶液在室温下搅拌20h。将固体过滤出。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，以乙酸乙酯/石油醚(1:2)作为洗脱液。这得到呈浅黄色固体状的5.2g(84％)的3-氯-6-羟基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
[0900] GBT954
[0901]
[0902] GBT954-4-羟基-2-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。根据以下方案，通过2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(A)与(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(B)的光延反应(方案9，步骤3)和随后的通过用在THF中1
的水性6N HCl处理进行的该MOM醚的脱保护而制备该化合物。HNMR(400MHz,DMSO,ppm):
10.70(s,1H),10.09(s,1H),8.75(m,1H),8.22(d,J＝ 8Hz,1H),7.59(m,3H),6.52(m,3H),5+
.16(s,2H),4.65(m,1H),1.37(m,6H)；(ES,m/z):338[M+1]
[0903]
[0904] 制备中间体2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(A)
[0905] 在100-mL圆底烧瓶中放置2,4-二羟基苯甲醛(3g，21.72mmol，1.00当量)、MOMBr(3.2g，25.60mmol，1.20当量)和碳酸钾(3.9g，28.22mmol，1.30当量)在丙酮(20mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用30mL的H2O稀释。将所得溶液用3x 20mL的二氯甲烷进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:30)作为洗脱液)以供应呈白色固体状的2.6g(66％)的2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
[0906] GBT967
[0907]
[0908] GBT 967-2-((2',6'-二甲氧基-[2,3'-联吡啶]-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据方案9，反应步骤1、2和4，自(2-氯吡啶-3-基)甲醇和2,6-二甲氧
基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶制备该化合物。在步骤4中，用
1
2,6-二羟基苯甲醛烷基化，在HPLC纯化后获得呈白色固体状的TFA盐的产物。HNMR(400MHz,DMSO,ppm):10.04(s,1H),8.65(m,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7+
.51(m,2H),6.50(m,3H),5.16(m,2H),3.91(s,1H),3.86(s,1H)；(ES,m/z):367[M+1][0909] GBT000985
[0910]
[0911] GBT985-3-(二氟甲基)-1-甲基-5-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-甲醛。
[0912]
[0913] 将3-(二氟甲基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.568mmol)溶解于DMF(2.8mL)。然后添加3-(氯甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(0.195g，0.625mmol)和碳酸钾(0.235g，1.7mmol)，并且将该混合物在60℃加热块中搅拌16h。将该反应混合物冷却并添加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。将各相分离，并且将水相用乙酸乙酯(2x50ml)进行萃取。将合并的有机相用水(20ml)以及饱和水性氯化钠溶液(20ml)洗涤。在经硫酸钠干燥并蒸发之后，将残余物通过硅胶层析法(5％–50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以给出呈灰白色固体状的86mg(36％)的3-(二氟甲基)-1-甲基-5-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-1H-吡1
唑 -4- 甲 醛。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.75(d,J ＝ 3.64Hz,1H),8.08(d,J＝ 7.31Hz,1H),7.68(d,J ＝ 1.69Hz,1H),7.44(dd,J ＝ 4.66,7.83Hz,1H),6.65(t,J ＝
53.67Hz,1H),6.61(d,J＝1.78Hz,1H),5.64(s,2H),5.24(q,J＝8.60Hz,2H),3.54(s,3H).+
MS(ESI)m/z 416[M+H]。
[0914] GBT986
[0915]
[0916] GBT986-1-甲基-5-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
[0917]
[0918] 将5-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.515mmol)溶解于DMF(2.5mL)中。然后添加3-(氯甲基)-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(0.177g，0.567mmol)和碳酸钾(0.213g，1.545mmol)，并且将该混合物在60℃加热块中搅拌16h。将该反应混合物冷却并添加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。将各相分离，并且将水相用乙酸乙酯(2x 50ml)进行萃取。将合并的有机相用水(20ml)以及饱和水性氯化钠溶液(20ml)洗涤。在经硫酸钠干燥并蒸发之后，将残余物通过硅胶层析法(5％-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以给出呈灰白色固体状的86mg(36％)的1-甲 基-5-((2-(1-(2,2,2-三 氟 乙 基)-1H-吡 唑-5- 基)吡 啶-3-基 )甲 氧1
基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),8.75(d,J＝ 4.33Hz,1H),8.08(d,J ＝ 7.73Hz,1H),7.68(d,J ＝ 1.74Hz,1H),7.45(dd,J
＝ 4.64,7.84Hz,1H),6.59(d,J ＝ 1.70Hz,1H),5.63(s,2H),5.24(q,J ＝
+
8.60Hz,2H),3.57(s,3H).MS(ESI)m/z 434[M+H]。
[0919] GBT1065
[0920]
[0921] GBT1065-4-氟-7-((2-(1- 异 丙 基-1H-吡 唑 -5-基)吡 啶 -3-基) 甲 氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮双(2,2,2-三氟乙酸酯)。根据方案9，反应步骤3，通过4-氟-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮与[2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡
啶-3-基]甲醇的光延反应制备该化合物。在HPLC纯化之后获得呈白色固体状的产物TFA
1
盐。HNMR(300MHz,DMSO,ppm):8.72(m,1H),8.23(m,1H),7.56(m,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(m,1H),6.93(m,1H),6.58(d,J＝ 1.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.63(m,1H),3.03(m,2H+
),2.61(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,6H)；MS(ES,m/z):366[M+1]
[0922]
[0923] GBT1133
[0924]
[0925] GBT1133-2-(((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲醛。根据以下反应方案以2个步骤自乙基2-(溴甲基)苯甲腈制备该化合物。
[0926]
[0927] 步骤1：在100-mL圆底烧瓶中放置2-(溴甲基)苯甲腈(1.0g，5.10mmol，1.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。这之后在0℃添加DIBAL-H(5.5mL，1.10当量)。将所得溶液在0℃搅拌3.5h。然后在0℃将该反应通过添加10mL的5％HBr淬灭。将所得溶液用3x30mL的二氯甲烷进行萃取，并且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将残余物施用到硅胶柱上，以乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液。这得到呈绿色油状的500mg(49％)的2-(溴甲基)苯甲醛。
[0928] 步骤2：在50-mL圆底烧瓶中放置2-(溴甲基)苯甲醛(150mg，0.75mmol，1.00当量)在CH3CN(25mL)中的溶液。将2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-醇(150mg，0.74mmol，1.00当量)、碳酸钾(210mg，1.52mmol，2.00当量)、以及KI(40mg，0.30当量)添加到该反应中。将所得溶液加热至回流持续6h，并且然后将其冷却至室温。将所得溶液用20mL的H2O稀释，并且然后将其用3x 20mL的乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用1x30mL的盐水洗涤并且在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在8min内38.0％MeCN达至55.0％)；检测器，nm。这提供了呈浅黄色固体状的98.6mg(41％)2-[([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]
1
氧基)甲基]苯甲醛；HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):10.01(s,1H),8.43(m,1H),7.88(m,1H),7.86(m,1H),7.61-7.79(m,6H),6.61(d,J＝ 2.1Hz,1H),5.60(s,2H),4.69-4.78(m,1H),1.4+
6(d,J＝6.6Hz,6H)；(ES,m/z):322[M+1]
[0929] GBT1197
[0930]
[0931] GBT1197-2-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。通过2-羟基苯甲醛与3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶(INT-4)的O-烷基化
1
制备该化合物。在HPLC纯化之后获得呈白色固体状的TFA盐产物。HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):10.49(s,1H),8.78(m,1H),8.16(m,1H),7.88(m,1H),7.69(d,J＝ 6.0Hz,1H),7.54(m,2H),7.13(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),5.11(s,2H),4.62(m,1H)；
+
(ES,m/z):322[M+1]
[0932] GBT1252
[0933]
[0934] GBT1252-2-((6-溴-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据方案9，反应步骤3，通过(6-溴-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(中间体A)和2,6-二羟基苯甲醛(INT-3)的光延反应制备该化合物。
1
在快速柱纯化之后获得呈白色固体状的产物。HNMR(300MHz,DMSO,ppm):11.70(s,1H),
11.20(s,1H),8.17(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.81(d,J ＝ 8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(t,J ＝
8.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.55(dd,J＝ 8.4Hz,3.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.65-4.55(m,1H),1+
.38(d,J＝6.6Hz,6H)；(ES,m/z:)418.1[M+1]
[0935]
[0936] 制备中间体A。根据以下合成方案以五个步骤自2,6-二氯吡啶-3-甲酸制备中间体A。
[0937]
[0938] 步骤1：在500-mL圆底烧瓶中放置2,6-二氯吡啶-3-甲酸(25g，130.21mmol，1.00当量)在甲醇(350mL)中的溶液。这之后在0℃分部分添加t-BuOK(43.8g，390.34mmol，3.00当量)。将所得溶液加热至回流持续3天。将所得混合物在真空下浓缩，并且然后将其用400mL的水进行稀释。将该溶液的pH值用水性氯化氢调节至1。通过过滤收集这些固体。
将该固体在烘箱中在减压下干燥。这提供了呈白色固体状的20.5g(84％)的2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸。
[0939] 步骤2：在100-mL圆底烧瓶中放置2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸(11.3g，60.24mmol，1.00当量)在甲醇(50mL)中的溶液。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加
SOCl2(26mL，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h并且在回流下持续另外2h。将所得溶液用100mL的水稀释。将该溶液的pH值用2M水性碳酸钠调节至10。将所得溶液用3x
80mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并。将所得混合物用1x 150mL的水和1x 100mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:10)作为洗脱液)以供应呈白色固体状的7.8g(64％)的甲基2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸酯。
[0940] 步骤3：在100-mL圆底烧瓶(将其进行吹扫并且维持以惰性氮气氛)中放置甲基2-氯-6-甲氧基吡啶-3-甲酸酯(3.29g，16.32mmol，1.00当量)、1-(丙烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(4.63g，19.61mmol，1.20当量)、甲苯(45mL)、乙醇(15mL)、碳酸钠(2M于H2O中)(15mL)。这之后添加Pd(dppf)(DCM)Cl2(665mg，0.05当量)。将所得溶液在90℃搅拌20h。然后将该反应通过添加20mL的水和100mL的乙酸乙酯淬灭。将所得混合物用2x 50mL的水和1x 50mL的盐水洗涤。将该混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:25-1:15)作为洗脱液)以供应呈浅黄色油状的3.83g(85％)的甲基6-甲氧基-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡
啶-3-甲酸酯。
[0941] 步骤4：在250-mL圆底烧瓶中放置甲基6-甲氧基-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-甲酸酯(3.6g，13.08mmol，1.00当量)、C6H6(60mL)、H3PO4(85％)(150mg，1.53mmol、0.10当量)、PyHBr(208mg，1.30mmol，0.10当量)、POBr3(11.5g，40.11mmol，3.00当量)。将所得溶液加热至回流持续40h。将该反应混合物用冰浴冷却至0℃。将该溶液的pH值用饱和碳酸钾调节至10。将所得溶液用3x 80mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并。将所得混合物用2x 50mL的水和1x 50mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上，以乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:8)作为洗脱液。这提供了呈黄色油状的2.62g(62％)的甲基6-溴-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-甲酸酯。
[0942] 步骤5：在50-mL圆底烧瓶中放置甲基6-溴-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-甲酸酯(2.62g，8.08mmol，1.00当量)、四氢呋喃(30mL)。这之后在
0℃添加LiBH4(350mg，16.07mmol，2.00当量)。将所得溶液在0℃搅拌30min并且在室温持续另外1h。将该反应混合物用冰浴冷却至0℃。然后将该反应通过添加20mL的水淬灭。将所得溶液用3x 60mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并。将所得混合物用2x
50mL的水和1x50mL的盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以乙酸乙酯/石油醚(1:8-1:5)作为洗脱液)以供应呈浅黄色固体状的
1.97g(82％)6-溴-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲醇。
[0943] GBT933
[0944]
[0945] GBT933-4-(二甲基氨基)-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
[0946] 步骤1：在250-mL圆底烧瓶中放置3,5-二甲氧基苯胺(1)(4.6g，30.03mmol，1.00当量)和碳酸钾(14.6g，105.64mmol，4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加SO2(OMe)2(8.4g，66.67mmol，2.00当量)。将该混合物在
0℃搅拌2h。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并且然后将其通过添加100mL的水淬灭。将所得溶液用2x 80mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x 50mL的水和1x 50mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将残余物施加至硅胶柱上(以PE:EA(30:1-10:1)作为洗脱液)以供应呈白色固体状的2.8g(51％)的3,5-二甲氧基-N,N-二甲基苯胺(2)。
[0947] 步骤2：在50-mL圆底烧瓶中放置3,5-二甲氧基-N,N-二甲基苯胺(2)(2.4g，13.24mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加POCl3(2.57g，16.76mmol，1.30当量)。将所得溶液在0℃搅拌15min，并且然后通过添加100mL的氢氧化钠(水性)将其淬灭。将该溶液的pH值用氢氧化钠(水性)调节至12。将所得溶液用3x 60mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x 60mL的水和1x
60mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:1-1:0)作为洗脱液)以产生呈白色固体状的2.08g(75％)的4-(二甲氨基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(3)。
[0948] 步骤3：在50-mL圆底烧瓶中放置4-(二甲氨基)-2,6-二甲氧基苯甲醛(3)(630mg，3.01mmol，1.00当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将AlCl3(6g，45.11mmol，12.50当量)添加到该反应。将所得溶液加热至回流持续24h。将该溶液的pH值用碳酸氢钠(水性)调节至8-9。将所得溶液用3x 80mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x 60mL的水和1x 60mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液)以供应呈浅黄色固体状的383mg(70％)的4-(二甲氨基)-2,6-二羟基苯甲醛(4)。
[0949] 步骤4：在25-mL圆底烧瓶中放置[2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲醇(5)(132mg，0.61mmol，1.00当量)、4-(二甲氨基)-2,6-二羟基苯甲醛(4)(110mg，0.61mmol，1.00当量)、PPh3(207.3mg，0.79mmol，1.30当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃将DIAD(160mg，0.79mmol，1.30当量)逐滴添加到该反应。将所得溶液在
0℃搅拌10min并且在室温持续另外2h。然后将该反应用10mL的水淬灭。将所得溶液用3x
40mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x 20mL的水和1x 20mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在
10min内30.0％MeCN达至60.0％，在4min内达至95.0％，在2min内降至30.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈浅黄色固体状的60mg(26％)的
4-(二甲氨基)-2-羟基-6-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲氧
基)苯甲醛(GBT933)。
[0950] 1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):12.45(br s,1H),9.87(s,1H),8.70(d,J ＝4.0Hz,1H),7.96(d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.42-7.39(m,1H),6.32(s,1H),5.68(s,1H),5.43(s,1H),4.94(s,2H),4.58-4.51(m,1H),2.96(s,6H),1.40(d,J ＝ 6.8Hz,1H)；
+
MS(ES,m/z:)381.2[M-2CF3COOH+1]
[0951] GBT953
[0952]
[0953] GBT953-(S)-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛
[0954] 步骤1：在250-mL圆底烧瓶中放置甲基3-羟基苯甲酸酯(3g，19.72mmol，1.00当量)在三氟乙酸(100mL)中的溶液。将乌洛托品(5.5g，39.29mmol，2.00当量)添加到该反应。将所得溶液加热至回流持续2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱(以乙酸乙酯/石油醚(1:5)作为洗脱液)以供应呈黄色固体状的0.5g(14％)甲基2-甲酰基-3-羟基苯甲酸酯。
[0955] 步骤2：在100-mL圆底烧瓶中放置甲基2-甲酰基-3-羟基苯甲酸酯(400mg，2.22mmol，1.00当量)于CH3CN(30mL)中的溶液。将3-(氯甲基)-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶(523mg，2.22mmol，1.00当量)、碳酸钾(927mg，6.71mmol，
3.00当量)、以及KI(40mg，0.24mmol，0.10当量)添加到该反应。将所得溶液在60℃搅拌2h，并且然后将其用200ml的EA进行稀释。将所得混合物用2x 100mL的盐水洗涤，并且然后将其在真空下进行浓缩。这提供了呈黄色油状的500mg(59％)的甲基2-甲酰基-3-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲氧基)苯甲酸酯。
[0956] 步 骤 3：在100-mL圆 底 烧 瓶 中 放 置 甲 基2- 甲 酰 基-3-([2-[1-( 丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲氧基)苯甲酸酯(100mg，0.26mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加氢氧化钠(22mg，0.55mmol，2.00当量)在水(3mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌3h。将该溶液的pH值用氯化氢(3mol/L)调节至6。将所得溶液用2x 100mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与0.05％TFA和MeCN(在
10min内30％MeCN达至60％，在3min内达至95％，在2min内降至30％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈白色固体状的30mg(19％)的2-甲酰基-3-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲氧基)苯甲酸；双(三氟
1
乙酸)。HNMR(300MHz,DMSO,ppm):8.75(dd,J＝4.8Hz,1H),8.15(m,2H),7.59(m,3H),7.4
0(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.66((d,J＝7.8Hz,1H),6.60(s,1H),5.18(m,2H),4.70(m,1H),1.35(m,6H)；MS(ES,m/z):366[M+1]+
[0957] GBT963
[0958]
[0959] GBT963-(S)-2-羟基-6-((5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
[0960] 步骤1：向(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(230mg，2mmol)和碘苯(0.49g，2.4mmol)在二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加CuI(0.08g，0.4mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.05mL，0.4mmol)、K2CO3(0.55g，4mmol)。在100℃下加热24h之后，将该混合物冷却并且用EtOAc稀释，将不溶材料过滤掉，将滤液进行浓缩并且通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至
0:100)纯化，以给出(S)-5-(羟基甲基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(280mg)。
[0961] 步骤2：在0℃向(S)-5-(羟基甲基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(100mg，0.52mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.09g，0.65mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加PPh3(聚合物负载，650mg，0.78mmol)和DIAD(0.16mL，0.78mmol)。在搅拌1h之后，将它用AcCN稀释，将不溶材料过滤掉并且将滤液进行浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以给出(S)-2-羟1
基-6-((5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛(86mg)。H NMR(400MHz,氯
仿-d)δ11.91(d,J＝0.4Hz,1H),9.93(d,J＝ 0.6Hz,1H),7.50–7.18(m,6H),6.53(dt,J＝ 8.5,0.7Hz,1H),6.21(dd,J ＝ 8.3,0.8Hz,1H),4.70–4.59(m,1H),4.15–
4.01(m,2H),2.82–2.58(m,2H),2.50(ddt,J ＝ 13.1,9.9,8.3Hz,1H),2.16(dddd,J ＝
13.6,9.5,5.1,3.9Hz,1H).MS针对C18H17NO4的发现值:312.3。
[0962] GBT998
[0963]
[0964] GBT998-(S)-2-羟基-6-((5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲醛
[0965] 步骤1：向(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(230mg，2mmol)和1-碘代-2-甲氧基苯(0.56g，2.4mmol)在二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加CuI(0.08g，0.4mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.05mL，0.4mmol)、K3PO4(0.85g，4mmol)。在100℃下加热24h之后，将该混合物冷却并且用EtOAc稀释，将不溶材料过滤掉，将滤液进行浓缩并且通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至0:100)纯化，以给出(S)-5-(羟基甲基)-1-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(110mg)。
[0966] 步 骤2：在0 ℃ 向(S)-5-(羟 基 甲 基)-1-苯 基 吡 咯 烷-2-酮 (115mg，0.54mmol)和2,6-二 羟基 苯甲 醛(0.10g，0.70mmol)在 THF(4mL)中的 溶液 中 添加PPh3( 聚合 物 负 载，675mg，0.81mmol)和 DIAD(0.16mL，0.81mmol)。在 搅 拌1h 之后，将它用AcCN稀释，将不溶材料过滤掉并且将滤液进行浓缩，并且通过柱(100％EtOAc)纯化，以给出(S)-2-羟基-6-((1-(2-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-基)
1
甲 氧 基) 苯 甲 醛 (53mg)。H NMR(400MHz, 氯 仿 -d)δ11.92(s,1H),9.68(t,J ＝
0.5Hz,1H),7.38–7.30(m,1H),7.30–7.22(m,1H),7.14(dd,J ＝ 7.7,1.7Hz,1H),6.99–
6.89(m,2H),6.50(dq,J ＝ 8.5,0.6Hz,1H),6.25–6.18(m,1H),4.55(dtd,J ＝
9.0,5.1,4.0Hz,1H),4.10–3.94(m,2H),3.73(s,3H),2.75–2.55(m,2H),2.48(dddd,J ＝
13.0,9.6,8.4,7.3Hz,1H),2.16–2.02(m,1H).MS针对C19H19NO5的发现值:342.3。
[0967] GBT1004
[0968]
[0969] GBT1004-2-氨基-4-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)烟碱醛
[0970] 步骤1：在250-mL圆底烧瓶中放置4-氯吡啶-2-胺(10g，77.78mmol，1.00当量)在四氢呋喃(150mL)中的溶液。这之后在0℃伴随搅拌逐滴添加LiHMDS(1M)(156mL)。将该混合物在0℃下搅拌20min。向其中添加Boc2O(17.02g，77.98mmol，1.00当量)。将所得溶液在0℃搅拌1h。然后将该反应通过添加100mL的NH4Cl淬灭。将所得溶液用2x 200mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并。然后将所得混合物用1x 150mL的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩，用2x 20mL的EA/己烷(3:7)洗涤。这得到呈白色固体状的12.5g(70％)叔-丁基N-(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸酯。
[0971] 步骤2：在100-mL三颈圆底烧瓶中放置叔-丁基N-(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸酯(2g，8.75mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。这之后在20min内在-78℃伴随搅拌逐滴添加BuLi(2.5M)(7.0mL，2.00当量)。将该混合物在-78℃搅拌0.5h。在5min内，在-78℃伴随搅拌向其中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL，3.00当量)。将所得溶液在-78℃搅拌1h。然后将该反应通过添加3mL的氯化氢(12M)淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将所得混合物用1x 40mL的5％碳酸氢钠和1x 30mL的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以EA:PE(1:4))。这得到呈黄色固体状的1.46g(65％)的叔-丁基N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯。
[0972] 步骤3：在100-mL圆底烧瓶中放置[2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲醇(500mg，2.30mmol，1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。
这之后在0℃添加氢化钠(190mg，7.92mmol，2.50当量)。将该混合物在0℃下搅拌20min。
向其中添加叔丁基N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(500mg，1.95mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并且然后将其通过添加50mL的水淬灭。将所得溶液用8x 20mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。这得到呈黄色油状的506mg(59％)的叔丁基N-[3-甲酰基-4-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯。
[0973] 步骤4：在100-mL圆底烧瓶中放置在二氯甲烷(60mL)中的三氟乙酸(10mL)、叔丁基N-[3-甲酰基-4-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯(500mg，1.14mmol，1.00当量)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物(500mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-010)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水与
0.05％TFA和MeCN(在10min内5.0％MeCN达至26.0％，在2min内达至95.0％，在2min内降至5.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2545Uv检测器254&220nm。这得到呈黄色固体状的122.9mg(32％)的2-氨基-4-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]
1
甲氧基)吡啶-3-甲醛。HNMR(300MHz,DMSO,ppm):10.12(s,1H),8.79(m,1H),8.24(m,2H),7.59(m,2H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(d,J＝1.2Hz,1H),5.43(m,2H),4.67(m,1H),1.+
36(m,6H)；MS(ES,m/z):338[M+1-3CF3COOH]
[0974] GBT1006
[0975]
[0976] GBT1006-4-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-(甲基氨基)烟碱醛
[0977] 步骤1：在100-mL圆底烧瓶中放置叔-丁基N-(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸酯(3.0g，13.12mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。这之后在0℃添加氢化钠(631mg，26.29mmol，1.20当量)。将该混合物在0℃下搅拌20min。伴随搅拌向其中逐滴添加碘甲烷(2.24g，15.78mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温搅拌6h。然后将该反应通过添加30mL的水淬灭。将所得溶液用3x 30mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。这得到呈黄色油状的3.01g(95％)的叔丁基N-(4-氯吡啶-2-基)-N-氨基甲酸酯。
[0978] 步骤2：在100-mL三颈圆底烧瓶中放置叔-丁基N-(4-氯吡啶-2-基)-N-氨基甲酸酯(1.5g，6.18mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。这之后在-78℃伴随搅拌逐滴添加BuLi(2.5M)(3.0mL，1.20当量)。将该混合物在-78℃搅拌30分钟。在-78℃伴随搅拌向其中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL，3.00当量)。将所得溶液在-78℃搅拌1h。然后将该反应通过添加2.5mL的氯化氢(12M)淬灭。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于40mL的EA中。将所得混合物用1x 30mL的5％碳酸氢钠和1x 20mL的盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以EA:PE(1:4))。这得到呈黄色固体状的0.97g(92％)的4-氯-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲醛。
[0979] 步骤3&4：在100-mL圆底烧瓶中放置[2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基]甲醇(1.15g，5.29mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。这之后在0℃添加氢化钠(530mg，13.25mmol，2.50当量，60％)。将该混合物在0℃下搅拌
15min。向其中添加4-氯-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲醛(900mg，5.28mmol，1.00当量)。
将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将该反应通过添加30mL的水淬灭。将所得溶液用5x
30mL的乙酸乙酯进行萃取，并且将有机层合并，并且在真空下浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC以下列条件(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Sun Fire制备型C18OBD柱，5um，
19*100mm；流动相，水与0.1％TFA和MeCN(在5min内3.0％MeCN达至20.0％，在2min内达至95.0％，在1min内降至3.0％)；检测器，沃特斯(Waters)2489254&220nm。这得到呈黄色固体状的107.1mg(6％)的2-(甲基氨基)-4-([2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡
1
啶-3-基]甲氧基)吡啶-3-甲醛。HNMR(400MHz,DMSO,ppm):8.72(m,1H),8.17(s,1H),7.
91(m,1H),7.52(m,3H),6.56(s,1H),6.26(d,J＝4.2Hz,1H),6.15(d,J＝3.3Hz,1H),5.43(m,1H),5.12(m,1H),4.60(m,1H),2.87(d,J＝3.3Hz,1H),1.46(d,J＝5.1Hz,1H),1.35(d,J+
＝5.1Hz,1H)；(ES,m/z):352.1[M+1]
[0980] GBT1007
[0981]
[0982] GBT1007-2-(4-(羟基甲基)-1,3-二氧戊环-2-基)-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯酚
[0983]
[0984] 将2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(0.4g，1.19mmol)溶解于丙烷-1,2,3-三醇(5.8mL，79mmol)和DMF(5ml)的溶
液中。添加Amberlyst 15树脂(80mg)和3A分子筛(1g)，并且将该混合物在加热
块中在70℃搅拌18h。冷却之后，将该混合物过滤并且吸收于乙酸乙酯(200ml)和
水(100ml)中。将各相分离，并且将水相用乙酸乙酯(2x 50ml)进行萃取。将合
并的有机相用水(50ml)以及饱和水性氯化钠溶液(50ml)洗涤，并且经硫酸钠干
燥。蒸发之后，将残余物通过硅胶层析法(0–90％乙酸乙酯/二氯甲烷)进行纯化，以在从乙腈/水冻干之后给出呈灰白色固体状的0.118g(24％)的2-(4-(羟基甲
基)-1,3-二氧戊环-2-基)-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲
氧 基)苯 酚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74–8.67(m,1H),8.53(s,0.6H),8.18–
8.12(m,0.4H),7.97(d,J ＝ 7.90Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.44–7.34(m,1H),7.17–
7.07(m,1H),6.55(d,J ＝ 8.47Hz,1H),6.42–6.36(m,1H),6.31–6.23(m,1.6H),5.95–
5.89(m,0.4H),4.98(s,2H),4.71–4.58(m,1H),4.40–4.28(m,1.5H),4.24–
4.17(m,0.6H),4.10–4.01(m,1H),3.99–3.92(m,0.6H),3.73–3.65(m,0.6H),3.56(dd,J＝10.09,20.18Hz,1H),1.51–1.43(m,6H).MS(ESI)m/z 412[M+H]+。
[0985] GBT1090
[0986]
[0987] GBT1090-(S)-2-((1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛
[0988] 步骤1：向(S)-甲基5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(700mg，4.89mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.97g，5.99mmol)和BnBr(0.59mL，4.99mmol)。在60℃下加热15h之后，将它用EtOAc稀释，将有机层用水、盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将该粗产物通过柱(己烷/EtOAc＝40:60)进行纯化，以给出甲基(S)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(240mg)。在室温下向甲基(S)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酸酯(240mg，1.0mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiBH4(1M在THF中，1mL，1mmol)。在室温下搅拌1h之后，将该溶液用饱和NH4Cl淬灭，将水层用EtOAc进行萃取，将EtOAc层合并，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(100％EtOAc)进行纯化，以给出(S)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(170mg)。
[0989] 步骤2：在0℃向(S)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(170mg，0.83mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.15g，1.08mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加PPh3(聚合物负载，1.0g，1.25mmol)和DIAD(0.24mL，1.25mmol)。然后将它加温至室温并搅拌1h，添加AcCN以稀释该混合物，将不溶材料过滤掉，将滤液进行浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以给出
1
(S)-2-((1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛(95mg)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.93(t,J＝0.4Hz,1H),10.17(t,J＝0.5Hz,1H),7.39–7.29(m,1H),7.29–
7.18(m,5H),6.54(dt,J ＝ 8.5,0.7Hz,1H),6.17(dd,J ＝ 8.3,0.9Hz,1H),4.85(d,J＝ 15.2Hz,1H),4.28(d,J ＝ 15.2Hz,1H),3.99(d,J ＝ 4.0Hz,2H),3.92(td,J ＝
7.8,7.2,3.6Hz,1H),2.68–2.45(m,2H),2.33–2.19(m,1H),2.10–1.96(m,1H).MS(M+H)针对C19H19NO4的发现值:326.4。
[0990] GBT1093
[0991]
[0992] GBT1093-(S)-2-羟基-6-((5-氧代-4-苯基吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛
[0993] 步骤1：向(S)-苄基2-氨基-3-羟基丙酸酯盐酸盐(5g，21.58mmol)在THF-水(1/1，80mL)中的溶液中添加K2CO3(8.95g，64.74mmol))和氯乙酰氯(2.92mL，36.69mmol)。在搅拌1h之后，将它用EtOAc稀释，将有机层用水、盐水进行洗涤，干燥并且浓缩，以给出苄基(2-氯乙酰基)-L-丝氨酸酯(5g)。
[0994] 步骤2：在室温下，将(S)-苄基2-(2-氯乙酰胺基)-3-羟基丙酸酯(2.55g，9.39mmol)在 iPrOH(20mL)中 的 溶 液 添 加 至 在 iPrOH(15mL)中 的 KOtBu(3.16g，
28.17mmol)。在室温下搅拌1h之后，在0℃将该混合物用6N HCl(10mL)淬灭，用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并且进行浓缩以给出作为粗产物的异丙基(2-氯乙酰基)-L-丝氨酸酯。
[0995] 步骤3：在0℃，向(S)-苄基5-氧代吗啉-3-甲酸酯在EtOH(7mL)中的溶液中添加NaBH4(150mg)，在室温下搅拌3h之后，将其用NH4Cl淬灭(220mg于0.6mL水中)，并且将不溶材料过滤掉，将滤液进行浓缩并且通过柱(DCM/MeOH＝100:0至80:20)进行纯化，以给出(R)-5-(羟基甲基)吗啉-3-酮(100mg)。
[0996] 步骤4：向(R)-5-(羟基甲基)吗啉-3-酮(100mg，2mmol)和3-碘吡啶(0.57g，2.8mmol)在二噁烷(4mL)中的悬浮液中添加CuI(0.08g，0.4mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.05mL，0.4mmol)、K3PO4(0.85g，4mmol)。在100℃下加热24h之后，将该混合物冷却并且用EtOAc稀释，将不溶材料过滤掉，将滤液进行浓缩并且通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至
0:100)纯化，以给出(S)-5-(羟基甲基)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(55mg)。
[0997] 步骤5：在0℃向(S)-5-(羟基甲基)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(55mg，0.29mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.05g，0.38mmol)在THF(2mL)的溶液中添加PPh3(聚合物负载，367mg，0.44mmol)和DIAD(0.09mL，0.44mmol)。然后将它加温至室温并搅拌1h，添加AcCN以稀释该混合物，将不溶材料过滤掉，将滤液进行浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以给出(S)-2-羟基-6-((5-氧代-4-苯基吗啉-3-基)甲氧基)苯甲醛(29mg)。
1
H NMR(400MHz, 氯 仿 -d)δ11.88(d,J ＝ 0.4Hz,1H),9.94(d,J ＝ 0.6Hz,1H),7.53–
7.40(m,2H),7.40–7.30(m,2H),7.26(s,2H),6.53(dt,J ＝ 8.5,0.7Hz,1H),6.20(dd,J＝ 8.3,0.8Hz,1H),4.47(dd,J ＝ 16.9,0.9Hz,1H),4.40–4.25(m,3H),4.25–
4.16(m,1H),4.15–4.07(m,2H).MS(M+H)针对C18H17NO5的发现值:328.3。
[0998] GBT1123
[0999]
[1000] GBT1123-叔-丁基(2-甲酰基-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸酯
[1001] 步骤1：将叔-丁基(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(0.517g，2.3mmol)溶解在干二乙醚(12ml)中并且在溶剂浴中冷却至-40℃。逐滴添加t-丁基锂(4.1mL的1.7M戊烷溶液，6.95mmol)，允许该反应加温至-20℃并再搅拌2h。将该反应冷却至～-78℃，添加DMF(0.54mL，6.95mmol)，并且允许该反应经16h逐渐加温至25℃。将该反应混合物在冰浴中冷却并且添加氯化铵溶液(10ml)。将该反应用乙酸乙酯(3x 80ml)萃取，将合并的有机相用饱和水性氯化钠溶液(50ml)进行洗涤，并且经硫酸钠干燥。蒸发之后，将残余物通过硅胶层析法(0–30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以给出呈轻微有色的固体状的+0.46g(79％)的叔丁基(2-甲酰基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI)m/z 252[M+H]。
[1002] 步骤2：将叔-丁基(2-甲酰基-3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯(0.38g，1.5mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，并在冰浴中在搅拌的同时逐滴添加到氯化铝(1g，7.56mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。然后将黄色溶液在加热块中在50℃进行搅拌。在4h之后，添加冰和水并且将该混合物搅拌15m。将该反应混合物用二氯甲烷(3x 50ml)萃取，将合并的有机相用水(30ml)和饱和水性氯化钠溶液(30ml)进行洗涤，并且经硫酸钠干燥。在蒸发+之后，使该粗残余物直接进入下一步骤中。MS(ESI)m/z 138[M+H]。
[1003] 步骤3：将2-氨基-6-羟基苯甲醛(0.207g，1，5mmol)溶解在THF(4ml)中。添加二-叔-丁基二碳酸酯(0.726g，3.3mmol))和4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)并且将该反应搅拌18h。将该溶液蒸发并且将残余物通过硅胶柱层析法(0–40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以给出50mg(14％)的叔丁基(2-甲酰基-3-羟基苯基)氨基甲酸酯。MS(ESI)+m/z 238[M+H]。
[1004] 步骤4：将叔-丁基(2-甲酰基-3-羟基苯基)氨基甲酸酯(50mg，0.21mmol)和3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1-鎓氯化物(57mg，0.21mmol)溶解于DMF(3ml)中。将该溶液用Ar气吹扫。添加碳酸钾(116mg 0.84mmol)并且将该反应混合物在60℃加热块中搅拌18h。将该反应冷却并且添加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将各相分离，并且将水相用乙酸乙酯(2x 50ml)进行萃取。将合并的有机相用饱和水性氯化钠溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。在蒸发之后，将残余物通过硅胶层析法(5％–50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以在从乙腈/水冻干之后给出呈白色固体状的5mg(5％)的叔丁基(2-甲酰基-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨
1
基甲酸酯。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.74(d,J＝4.81Hz,1H),8.06(d,J＝
7.84Hz,1H),7.60(s,1H),7.48(t,J＝ 8.22Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),6.91–6.81(m,2H),6.36(s,1H),5.10(s,2H),4.64(d,J＝6.51Hz,1H),1.47(d,J＝4.57Hz,6H),1.41(s,9H).+
MS(ESI)m/z 437[M+H]。
[1005] GBT1131
[1006]
[1007] GBT1131-(S)-2-羟基-6-((6-氧代-1-苯基派啶-2-基)甲氧基)苯甲醛
[1008] 步骤1：在0℃向(S)-6-氧代哌啶-2-甲酸(1.0g，6.99mmol)在EtOH(4mL)中的悬浮液中添加SOCl2(0.61mL，8.39mmol)。在室温下搅拌3h之后，将它进行浓缩，以去除所有溶剂，在高真空下干燥以给出相应的乙酯。将酯溶解于EtOH(15mL)并在0℃添加NaBH4(300mg)，将该混合物加温至室温并且搅拌另外15h。将该混合物用饱和NH4Cl淬灭，过滤掉不溶物并且将滤液进行浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(DCM/MeOH＝90:10)纯化，以给出呈白色固体状的(S)-6-(羟基甲基)哌啶-2-酮(450mg)。
[1009] 步骤2：向(S)-6-(羟基甲基)哌啶-2-酮(150mg，1.16mmol)和碘苯(0.35g，1.74mmol)在二噁烷(2mL)中的悬浮液中添加CuI(0.09g，0.46mmol)、N,N-二甲基乙二胺(0.04mL，0.35mmol)、K3PO4(0.49g，2.32mmol)。在100℃下加热24h之后，将该混合物冷却并且用EtOAc进行稀释，将有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝100:0至0:100)进行纯化，以给出(S)-6-(羟基甲基)-1-苯基哌啶-2-酮(85mg)。
[1010] 步骤3：在0℃向(S)-6-(羟基甲基)-1-苯基派啶-2-酮(85mg，0.44mmol)和2,6-二羟基苯甲醛(0.08g，0.57mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加PPh3(聚合物
负载，550mg，0.66mmol)和DIAD(0.13mL，0.66mmol)。在加温至室温并且进一步搅拌
2h之后，将它用AcCN稀释，将不溶材料过滤掉并且将滤液进行浓缩，并且经受制备型HPLC以给出(S)-2-羟基-6-((6-氧代-1-苯基哌啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(31mg)。
1H NMR(400MHz, 氯 仿 -d)δ11.90(d,J ＝ 0.4Hz,1H),10.08(d,J ＝ 0.6Hz,1H),7.44–
7.36(m,2H),7.36–7.27(m,2H),7.22–7.14(m,2H),6.60–6.43(m,1H),6.11(dd,J＝ 8.3,0.8Hz,1H),4.25(qd,J ＝ 5.7,4.2Hz,1H),4.04–3.81(m,2H),2.77–
2.53(m,2H),2.29–1.87(m,4H).MS(M+H)针对C19H19NO4的发现值:326.5。
[1011] GBT001717
[1012]
[1013] GBT1717-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二甲氧基苯甲醛。根据方案9，反应步骤4，通过6-羟基-2,3-二甲氧基苯甲醛(A)和
3-(氯甲基)-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶盐酸盐(INT-2)的O-烷
1
基化制备该化合物。在快速柱纯化之后获得呈白色固体状的产物。H NMR(400MHz,氯 仿 -d)δ10.49(t,J ＝ 0.4Hz,1H),8.69(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,1H),8.29(ddd,J ＝
8.0,1.7,0.9Hz,1H),7.61(dd,J＝1.9,0.5Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.36(dd,J＝1.9,0.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.59(hept,J＝6.7Hz,1H),3.95(d,J＝0.4Hz,3H),3.84(s,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,6H).MS(M+H)针对C21H23N3O4的发现值:382.5。
[1014]
[1015] 中间体A的制备
[1016]
[1017] 步骤1：在环境温度，向3,4-二甲氧基苯酚(2.0g，12.97mmol)在二氢吡喃(2mL，21.87mmol)中的悬浮液中添加1滴浓HCl。在搅拌1h之后，将该溶液用EtOAc稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥并且浓缩，以给出粗产物，将其通过柱(己烷/EtOAc＝
65:35)纯化，以给出2-(3,4-二甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃(2.9g)。
[1018] 步骤2：在0℃向2-(3,4-二甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃(1.0g，4.2mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加TMEDA(0.72mL，4.83mmol)和BuLi(2.5M，2.02mL，5.05mmol)。在0℃搅拌1.5h之后，添加DMF(1.3mL)。在搅拌1h之后，向该混合物添加6N HCl(4mL)，并在环境温度搅拌1h，添加另外的12N HCl(2mL)以驱动该反应的完成。将该溶液用EtOAc和水稀释，将有机层分离并且用盐水洗涤，干燥并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱层析法进行纯化以给出6-羟基-2,3-二甲氧基苯甲醛(490mg)。
[1019] GBT001659
[1020]
[1021] GBT1659-2，3-二羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
[1022]
[1023] 向6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二甲氧基苯甲醛(24mg，0.05mmol)的溶液中添加BBr3(1M，0.5mL)，在环境温度下搅拌30min之后，将该混合物浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC进行纯化以给出2,3-二羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(10mg)。1H NMR(400MHz,氯仿 -d)δ12.01(s,1H),10.32(d,J ＝ 0.5Hz,1H),8.74(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,1H),8.00–
7.92(m,1H),7.60(dd,J ＝ 1.9,0.6Hz,1H),7.41(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),7.03(d,J ＝
8.8Hz,1H),6.34(d,J＝1.9Hz,1H),6.19(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,1H),5.02(s,2H),4.64(hept,J＝6.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).MS(M+H)针对C19H19N3O4的发现值:354.4。
[1024] GBT001718
[1025]
[1026] GBT1718-2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛
[1027]
[1028] 在环境温度向6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2,3-二甲氧基苯甲醛(50.00mg；0.13mmol)在DCM(0.8mL)中的溶液里添加三
溴化硼(0.13mL；1.00mol/l)。在搅拌5min之后，将红色混合物浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC进行纯化以给出2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)
吡 啶 -3-基 ) 甲 氧 基 )-3- 甲 氧 基 苯 甲 醛(15mg)。1H NMR(400MHz, 氯 仿 -d)δ12.15(d,J ＝ 0.6Hz,1H),10.35(s,1H),8.74(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,1H),7.97(ddd,J ＝
7.9,1.6,0.7Hz,1H),7.60(dd,J ＝ 1.8,0.5Hz,1H),7.41(dd,J ＝ 7.9,4.8Hz,1H),6.98–
6.94(m,1H),6.34(d,J ＝ 1.9Hz,1H),6.18(d,J ＝ 8.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.72–
4.57(m,1H),3.84(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).MS(M+H)针对C20H21N3O4的发现值:368.4。
[1029] GBT001723
[1030]
[1031] GBT001723-2-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-羟基苯甲醛。根据方案9，反应步骤3，通过(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(A)与2,6-二羟基苯甲醛(INT-3)的光延偶联制备该化合物。在快速柱纯化之后获得
1
呈绿色油状的产物。HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):11.87(br s,1H),10.21(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.26(t,J ＝8.4Hz,1H),6.50(d,J ＝8.8Hz,1H),6.41(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.20(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.82(s,2H),4.90-4.60(m,1H),3.61(t,J＝11.2Hz,2H),3.03(s,3H),2.43(t,J＝11.2Hz,2H),2.20(s,6H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)；
+
MS(ES,m/z:)438.4[M+1]
[1032]
[1033] 遵循以下方案制备中间体A：
[1034]
[1035] 步骤1：在25-mL圆底烧瓶中放置甲基6-溴-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-甲酸酯(1.3g，4.01mmol，1.00当量)在四氢呋喃(15mL)中的溶液。
将DIPEA(1.55g，3.00当量))和[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)胺(2.4g，23.49mmol，
5.00当量)添加到该反应混合物中。将所得溶液加热至回流持续24小时，并且然后将其用
30mL的水淬灭。将所得溶液用3x 50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x 80mL的水和1x 80mL的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物施用到硅胶柱上(以二氯甲烷/甲醇(30:1-15:1)作为洗脱液)以供应呈浅黄色油状的1.22g(88％)的甲基6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡
啶-3-甲酸酯。
[1036] 步骤2.在100-mL圆底烧瓶中放置甲基6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-甲酸酯(1.2g，3.47mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。这之后在0℃分部分添加LAH(330mg，8.70mmol，2.50当量)。将所得溶液在室温搅拌4h。将该反应通过添加0.5mL水、0.5mL 2.5M氢氧化钠(水性)淬灭。将所得溶液用50mL的乙酸乙酯稀释。将这些固体过滤掉并且用THF洗涤3次。将所得混合物在真空下浓缩。这得到呈无色油状的1.1g(100％)的(6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-3-基)甲醇。
[1037] 由前文应理解的是，虽然用于说明的目的已经在此描述了本发明的特定实施例，但可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。
[1038] 贯穿本发明的说明，参考了各种专利申请以及公开物，它们中每一篇均通过引用以其全文结合在此。
[1039] 如在此使用的，表1包括以下描述的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐：
[1040] 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛，
[1041] 2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛，
[1042] 2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛，
[1043] 5-甲氧基-2-(喹啉-5-基甲氧基)苯甲醛，
[1044] 5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯甲醛，
[1045] 5-甲氧基-2-((8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲醛，
[1046] 2-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛，
[1047] 5-甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛，
[1048] 2-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛，[1049] 2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，
[1050] 2-((3-(2H-四唑-5-基)苄基)氧基)-6-羟基苯甲醛，
[1051] 2-((4-(2H-四唑-5-基)苄基)氧基)-6-羟基苯甲醛，
[1052] 甲基4-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸酯，
[1053] 4-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸，
[1054] 甲基3-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸酯，
[1055] 2-溴-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，
[1056] 2-羟基-6-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，
[1057] 2-羟基-6-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，
[1058] 2-氟-6-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，
[1059] 2-氟-6-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，
[1060] 2-氟-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，以及[1061] 1-(2-甲酰基-3-羟基苯乙基)哌啶-4-甲酸、或其互变异构体或药学上可接受的盐。
[1062]
[1063]
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068]
[1069]
[1070]
[1071]
[1072]
[1073]
[1074]
[1075]
[1076]
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[1080]
[1081]
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[1089]
[1090]
[1091]
[1092]
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[1095]
[1096]
[1097]
[1098]
[1099]
[1100]
[1101]
[1102]
[1103]
[1104]
[1105]
[1106]
[1107]
[1108]
[1109]
[1110] 该化合物是选自5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛(化合物218)、5-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)烟碱醛(化合物219)、5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛(化合物220)、5-((2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛(化合物221)或其互变异构体或药学上可接受的盐。
[1111] 5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1112] 2-甲氧基-5-((5-甲基吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1113] 5-(异喹啉-1-基甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1114] 2-甲氧基-5-(喹啉-2-基甲氧基)异烟碱醛，
[1115] 2-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲氧基)异烟碱醛，
[1116] 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-6-甲基甲基吡啶醛，
[1117] 甲基2-((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸酯，
[1118] 2-甲氧基-5-((3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-8-基)甲氧基)异烟碱醛，[1119] 5-((2-溴吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1120] 5-((2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1121] 5-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1122] 2-甲氧基-5-((5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，[1123] 5-((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基氧基)甲基)烟酸，
[1124] 2-甲氧基-5-(喹啉-3-基甲氧基)异烟碱醛，
[1125] 2-甲氧基-5-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1126] 叔丁基4-((2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸酯，[1127] 6-甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲氧基)甲基吡啶醛，
[1128] 6-甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲氧基)甲基吡啶醛，
[1129] 3-(异喹啉-1-基甲氧基)-6-甲基甲基吡啶醛，
[1130] 5-(苯并[d]噁唑-4-基甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1131] 3-((1,5-萘啶-4-基)甲氧基)-6-甲基甲基吡啶醛，
[1132] 6-甲基-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲氧基)甲基吡啶醛，
[1133] 6-甲基-3-(喹啉-5-基甲氧基)甲基吡啶醛，
[1134] 2-甲氧基-5-(喹啉-5-基甲氧基)异烟碱醛，
[1135] 2-甲氧基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，[1136] 2-甲氧基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，[1137] 5-((2-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1138] 2-甲氧基-5-((2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，[1139] 5-((3-(1H-吡唑-5-基)异喹啉-4-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1140] 5-((2-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1141] 5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1142] 5-((2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1143] 5-((2-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1144] 5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1145] 2-(二氟甲氧基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)异烟碱醛，
[1146] 2-甲氧基-5-((2-苯基吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1147] 5-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1148] 5-([2,3′-联吡啶]-3-基甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1149] 2-甲氧基-5-((2-(o-甲苯基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1150] 2-甲氧基-5-((2′-甲氧基-[2,3′-联吡啶]-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1151] 4-(((2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸，
[1152] 4-(((2-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸，
[1153] 甲基3-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸酯，
[1154] 甲基3-(((2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸酯，
[1155] 3-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸，
[1156] 3-(((2-甲酰基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸，
[1157] 3-(((2-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸，
[1158] 2-甲氧基-5-((2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1159] 2-甲氧基-5-((2-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，[1160] 2-甲氧基-5-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1161] 5-((2-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1162] 3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)甲基吡啶醛，
[1163] 3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-6-甲基甲基吡啶醛，[1164] 2-(二氟甲氧基)-5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1165] 5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛，
[1166] 5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-(2-甲氧基乙氧基)异烟碱醛，
[1167] 5-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1168] 3-((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶甲酸酯，
[1169] 5-((2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1170] 2-(2-甲氧基乙氧基)-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1171] 2-(2-甲氧基乙氧基)-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)烟碱醛，
[1172] 3-羟基-5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，[1173] 3-(苄氧基)-5-羟基异烟碱醛，
[1174] 3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲氧基异烟碱醛，[1175] 5-((2-(2-异丙基-2H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1176] 5-((2-(1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1177] 5-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1178] 6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡啶甲酸，
[1179] 2,2,2-三氟乙酸:6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡啶甲酸(1:1)，[1180] 2-甲氧基-5-((2-(1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1181] 5-((2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛，
[1182] 5-((2-(1-环丁基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1183] 5-((2-(1-环己基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1184] 5-((2-(1-(环己基甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，
[1185] 5-((2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟碱醛，[1186] 2-(5-(3-((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，
[1187] 甲基 3-(5-(3-(((4-甲 酰基-6- 甲氧 基 吡 啶-3-基)氧 基)甲 基) 吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯，
[1188] 3-(3-(3-((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸，
[1189] 3-(5-(3-(((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸，
[1190] 3-(((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)甲基)苯甲酸，
[1191] 6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)烟腈2,2,2-三氟乙酸酯，
[1192] 6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)烟酸，
[1193] 6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)烟酸盐酸盐，
[1194] 6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)烟酰胺，
[1195] 2,2,2-三氟乙酸:6-(((4-甲酰基吡啶-3-基)氧基)甲基)-N-(甲基磺酰基)烟酰胺(2:1)，2-(2-甲氧基乙氧基)-5-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1196] 2-甲氧基-5-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1197] 2-(2-甲氧基乙氧基)-5-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1198] 2-甲基-5-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1199] 2-甲基-5-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱醛，
[1200] 3-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)异烟碱
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