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化学;冶金 / C07有机化学 / 无环或碳环化合物 / 有羧基连接在六元芳环的碳原子上,并有羟基、氧-金属基、醛基、酮基、醚基、
基、
基或
基中任何基团的化合物 / .含醚基、
基、[[C07C65-21-2基]]或
基 / 3‑(2‑氯‑4‑三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法
3‑(2‑氯‑4‑三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法 |
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| 申请号 | CN201710438229.7 | 申请日 | 2017-06-12 | 公开(公告)号 | CN107032979A | 公开(公告)日 | 2017-08-11 |
| 申请人 | 青岛瀚生生物科技股份有限公司; | 发明人 | 李树柏; 单宝龙; 吴本林; 陈会存; 姜红林; 陈军; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了一种3‑(2‑氯‑4‑三氟甲基)苯 氧 基苯 甲酸 的制备方法，属于化学合成领域，合成过程中避免了杂质的产生，提高了目标产物收率和纯度，减少了固体废弃物的产生。该3‑(2‑氯‑4‑三氟甲基)苯氧基 苯甲酸 的制备方法是间羟基苯甲酸、氢氧化钠在 溶剂 中回流脱 水 后，加入催化剂和2‑硝基‑4三氟甲基氯化苯，反应制得中间体3‑(2‑硝基‑4‑三氟甲基)苯氧基苯甲酸，经过加氢还原，再经过重氮化后得到目标产物3‑(2‑氯‑4‑三氟甲基)苯氧基苯甲酸,彻底避免了3位异构体的产生，原料廉价易得，工业上容易实现。 | ||||||
| 权利要求 | 1.3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法技术领域背景技术[0002] 氟磺胺草醚是一种具有高度选择性的大豆、花生田苗后除草剂，能有效地防除大豆、花生田阔叶杂草和香附子，对禾本科杂草也有一定防效。能被杂草根叶吸收，使其迅速枯黄死亡，喷药后4-6小时遇雨不影响药效，对大豆安全。 [0003] 3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸是氟磺胺草醚的关键中间体，目前现有合成方法中均采用3,4-二氯-三氟甲苯做原料，现有的合成3-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸的方法主要是由间羟基苯甲酸与3,4-二氯三氟甲苯反应生成，都是先将间羟基苯甲酸和碱金属氧化物在甲醇或DMSO溶剂中反应生成盐，然后再在缚酸剂存在下和3,4-二氯三氟甲苯缩合生成3-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酸。CN101274889B公开了3-[2-氯-4-三氟甲基)苯氧基]苯甲酸的制法，间羟基苯甲酸与氢氧化钾先在溶剂中成盐，再加入无水碳酸钾、3，4-二氯三氟甲苯和催化剂进行缩合反应，缩合反应完成后脱溶，加水，酸化，抽滤，离心，干燥后得到高含量醚化物3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸。 [0004] 然而，现有的方法中采用3,4-二氯-三氟甲苯做原料，醚化反应中不可避免3位氯醚化，副产物与产物性质接近，难以分离，造成氟磺胺草醚的收率、含量低，固废多。 发明内容[0005] 本发明的目的在于提供一种3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法，采用3-硝基-4氯三氟甲苯作为原料，合成过程中避免了杂质的产生，提高了目标产物收率和纯度，减少了固体废弃物的产生。 [0006] 本发明的技术方案是，3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤： [0007] 1)醚化： [0008] 间羟基苯甲酸与氢氧化钠在溶剂中混合，搅拌，加入催化剂和3-硝基-4氯三氟甲苯，回流反应，反应完成后稀释溶剂，酸化，过滤，烘干，得到3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0009] 反应方程式为： [0010] [0011] 2)氢化： [0012] 3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸在氢化催化剂和溶剂的作用下加氢还原，脱除催化剂和溶剂，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0013] 反应方程式为： [0014] [0015] 3)重氮化： [0016] 3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸加入到浓盐酸或稀硫酸中，搅拌，降温至0℃以下滴加35％的亚硝酸钠溶液，滴加完后保温反应，加入催化剂，缓慢升温至80-85℃并保温反应，降温至50-60℃过滤，洗涤，烘干，得3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸。 [0017] 反应方程式为： [0018] [0019] 作为优选技术方案，间羟基苯甲酸:氢氧化钠:3-硝基-4氯三氟甲苯的摩尔比为1:2-2.05:1-1.1。 [0020] 作为优选技术方案，所述醚化和重氮化的催化剂为铜系列催化剂，上述催化剂的加入量为间羟基苯甲酸重量的5‰～15‰。 [0021] 作为可选技术方案，所述铜系列催化剂为铜粉、氧化铜、氧化亚铜、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜中的一种。 [0022] 作为可选技术方案，所述醚化过程中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二甲基乙酰胺；所述回流反应的时间为3-6h；所述稀释溶剂为加水稀释；所述酸化为用盐酸酸化。 [0023] 作为优选技术方案，所述氢化催化剂为钯炭、铂炭、兰尼镍中的一种，上述氢化催化剂的加入量为3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸重量的1-10‰。 [0025] 作为优选技术方案，所述降温至0℃以下为降温至-5-0℃。 [0026] 所述滴加完后保温反应为在5℃以内保温反应0.5-1h；所述缓慢升温至80-85℃并保温反应的具体操作为：缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加浓盐酸，80-85℃保温反应1-2h。 [0027] 作为优选技术方案，制备得到的所述的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的含量≥98％，收率以间羟基苯甲酸计≥80％。 [0028] 与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于： [0029] (1)本发明制备的氟磺胺草醚原药中间体3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的含量≥98％，收率以间羟基苯甲酸计≥80％，原料廉价易得，合成路线成本低，工业上容易实现，为连续生产提供了保证。 [0030] (2)本发明的制备方法中原料在每一步化学反应中只有唯一的一个基团可以进行反应，从根本上避免了杂质的生成，显著提高了产物的收率和纯度。 具体实施方式[0031] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0032] 本发明实施例提供了一种3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法，包括： [0033] S1：醚化： [0034] 间羟基苯甲酸与氢氧化钠在溶剂中混合，搅拌，加入催化剂和3-硝基-4氯三氟甲苯，回流反应，反应完成后稀释溶剂，酸化，过滤，烘干，得到3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0035] 反应方程式举例为： [0036] [0037] S2：氢化： [0038] 3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸在氢化催化剂和溶剂的作用下加氢还原，脱除催化剂和溶剂，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0039] 反应方程式举例为： [0040] [0041] S3：重氮化： [0042] 3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸加入到浓盐酸或稀硫酸中，搅拌，降温至0℃以下滴加35％的亚硝酸钠溶液，滴加完后保温反应，加入催化剂，缓慢升温至80-85℃并保温反应，降温至50-60℃过滤，洗涤，烘干，得3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸。 [0043] 反应方程式举例为： [0044] [0045] 在上述实施例中，使用3-硝基-4氯三氟甲苯作为原料，经过醚化、氢化和重氮化的过程即可完成反应，在每一步化学反应中只有唯一的一个基团可以进行反应，间羟基苯甲酸、氢氧化钠在溶剂回流脱水后，加入催化剂和3-硝基-4氯三氟甲苯，反应制得中间体3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，再加氢还原，重氮化后的目标物,彻底避免了3位异构体的产生，反应过程原料廉价易得，工业上容易实现。避免了杂质的产生，提高了目标产物收率和纯度，减少了固体废弃物的产生。可以理解的是，上述反应过程对所使用的反应容器的规格并不做具体限定，可以为工业中使用的容器，也可以为实验室中使用的容器。 [0046] 在本发明的一优选实施例中，间羟基苯甲酸:氢氧化钠:3-硝基-4氯三氟甲苯的摩尔比为1:2-2.05:1-1.1。在本实施例中，对反应中所加入的上述原料的摩尔比进行了限定，其中，间羟基苯甲酸和氢氧化钠先进行反应，在催化剂的作用下，产物与3-硝基-4氯三氟甲苯进行醚化反应，得到中间体3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，上述比例可以为：1:2:1,1:2.01:1.03,1:2.02:1.05,1:2.03:1.07，1:2.04:1.09,1:2.05:1.1。上述比例可以保证上述醚化反应达到最优的反应效果，但是可以理解的是，上述摩尔比可以在反应的过程中略微调整达到最优的反应效果。 [0047] 在本发明的一优选实施例中，所述醚化和重氮化的催化剂为铜系列催化剂，上述催化剂的加入量为间羟基苯甲酸重量的5‰～15‰。在本实施例中指出醚化和重氮化的催化剂为铜系列催化剂，其加入量对反应起到催化作用即可，催化剂加入量过多会造成浪费，过少不利于反应的顺利进行，例如，本实施例列举的催化剂加入量以间羟基苯甲酸为参照，可以为间羟基苯甲酸重量的5‰，6‰，7‰，8‰，9‰，10‰，11‰，12‰，13‰，14‰，15‰等。 [0048] 在本发明的一可选实施例中，所述铜系列催化剂为铜粉、氧化铜、氧化亚铜、氯化铜、氯化亚铜、硫酸铜中的一种。本实施例中列举了铜系列催化剂的具体选择，但是可以理解的是，此处的铜系列催化为列举而不是穷举，其他的能够催化上述醚化和重氮化的铜系列催化剂也可以选用。 [0049] 在本发明的一可选实施例中，所述醚化过程中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或二甲基乙酰胺；所述回流反应的时间为3-6h；所述稀释溶剂为加水稀释；所述酸化为用盐酸酸化。在本实施例中，醚化过程加入溶剂是为了保证反应的进行，溶液将反应物溶解在其中，因此在本实施例中，并不具体限定所加入的溶剂量，只要能够确保反应原料的溶解即可，但也不宜加入过多，以避免对溶剂的浪费；回流反应的时间可以根据反应产物的生成情况简单调整；用水将反应产物稀释为最简便的操作，盐酸酸化效果好成本低，利于将中间体3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸进行分离。 [0050] 在本发明的一优选实施例中，氢化催化剂为钯炭、铂炭、兰尼镍中的一种，上述氢化催化剂的加入量为3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸重量的1-10‰。在本实施例中列举了氢化催化剂的种类，具体的，氢化催化剂可以为钯炭(Pd/C)，铂炭(Pt/C)，兰尼镍(Raney nickel)等，但是可以理解的是，其他的能够用于加氢反应的催化剂例如其他过渡金属等也可以用在上述氢化反应中。氢化催化剂的加入量能够催化加氢反应的顺利进行即可，例如，上述氢化催化剂的加入量可以为3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸重量的1‰，2‰，3‰，4‰，5‰，6‰，7‰，8‰，9‰，10‰等。 [0051] 在本发明的一可选实施例中，所述氢化过程中的溶剂为甲醇；所述加氢还原为在1.6mpa的氢气压力下还原，还原温度为20-30℃；所述催化剂的脱除为过滤脱除，所述溶剂的脱除为蒸馏脱除。在本实施例中，氢化过程的溶剂能够促进加氢反应的进行即可，甲醇是优选的溶剂，其他促进适用于氢化反应的溶剂也适用，具体的加氢压力针对本发明的氢化反应进行的选择，实际加氢还原过程中，1.6mpa的压力与还原温度配合，为了保证氢化反应的进行，反应釜压力下降时需要用氢气补压稳定在1.6mpa的范围，但是可以理解的是，本领域技术人员为了保证氢化反应的顺利进行可以在上述压力的基础上进行上下调整，促进氢化反应的完成。 [0052] 在本发明的一优选实施例中，降温至0℃以下为降温至-5-0℃。本实施例中，降温并保持低温可以使重氮盐稳定,以提高收率 [0053] 在本发明的一可选实施例中，滴加完后保温反应为在5℃以内保温反应0.5-1h；所述缓慢升温至80-85℃并保温反应的具体操作为：缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加浓盐酸，80-85℃保温反应1-2h。其中，反应时间是根据反应的具体性可以适当延长或缩短的，保温反应能够促进重氮化反应的进行，滴加浓盐酸可以提高氯离子浓度,增加选择性,避免副反应。 [0054] 本发明的上述制备方法制备得到的所述的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的含量≥98％，收率以间羟基苯甲酸计≥80％。收率和纯度均高于采用3,4-二氯-三氟甲苯做原料，避免了3位氯醚化，适用于大规模的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸制备。 [0055] 为了更清楚详细地介绍本发明实施例所提供的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的制备方法，以下将结合具体实施例进行说明。 [0056] 实施例1 [0057] (1)14g(0.1mol,98％)的间羟基苯甲酸与8.2g氢氧化钠(0.2mol,98％)在30ml DMF中混合，搅拌1小时，控制水分低于1％，加入0.1g氯化亚铜和23g(0.1mol,98％)3-硝基-4-氯三氟甲苯，回流反应3-6小时，反应完成后将反应液倒入200ml的水中稀释，用盐酸酸化，过滤，烘干得3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0058] (2)取33.4g(0.1mol,98％)3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸、100ml甲醇、1g 5％的Pt/C，在1.6mpa的氢气压力下还原，还原温度20-30℃，反应釜压力下降到1.4mpa，用氢气补压到1.6mpa，直到反应釜压力不再下降，过滤除去Pt/C，加水200ml后蒸馏甲醇，过滤，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料； [0059] (3)将上述3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料加入到40.5g36％的浓盐酸中，搅拌，降温到0℃，慢慢滴加含有30.3g(0.15mol)亚硝酸钠的35％的水溶液，温度控制在5℃以内，滴加完后保温反应30min，加入0.2g硫酸铜，缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加10g 36％的浓盐酸，80-85℃保温反应1-2小时，降温到50-60℃过滤，洗涤，烘干，得 27.6g含量98.1％的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，总收率81.2％(以间羟基苯甲酸计)。 [0060] 实施例2 [0061] (1)14g(0.1mol,98％)的间羟基苯甲酸与8.2g氢氧化钠(0.2mol,98％)在30ml DMF中混合，搅拌1小时，控制水分低于1％，加入0.0.3g氯化亚铜和23g(0.1mol,98％)3-硝基-4-氯三氟甲苯，回流反应3-6小时，反应完成后将反应液倒入200ml的水中稀释，用盐酸酸化，过滤，烘干得3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0062] (2)取33.4g(0.1mol,98％)3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸、100ml甲醇、1g 5％的Pt/C，在1.6mpa的氢气压力下还原，还原温度20-30℃，反应釜压力下降到1.4mpa，用氢气补压到1.6mpa，直到反应釜压力不再下降，过滤除去Pt/C，加水200ml后蒸馏甲醇，过滤，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料； [0063] (3)将上述3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料加入到40.5g36％的浓盐酸中，搅拌，降温到-1℃，慢慢滴加含有30.3g(0.15mol)亚硝酸钠的35％的水溶液，温度控制在5℃以内，滴加完后保温反应30min，加入0.3g硫酸铜，缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加10g 36％的浓盐酸，80-85℃保温反应1-2小时，降温到50-60℃过滤，洗涤，烘干，得27.4g含量98％的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，总收率80.5％(以间羟基苯甲酸计)。 [0064] 实施例3 [0065] (1)14g(0.1mol,98％)的间羟基苯甲酸与8.2g氢氧化钠(0.2mol,98％)在30ml DMF中混合，搅拌1小时，控制水分低于1％，加入0.1g氯化亚铜和23g(0.1mol,98％)3-硝基-4-氯三氟甲苯，回流反应3-6小时，反应完成后将反应液倒入200ml的水中稀释，用盐酸酸化，过滤，烘干得3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0066] (2)取33.8g(0.1mol,98％)3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸、100ml甲醇、1g 5％的Pt/C，在1.6mpa的氢气压力下还原，还原温度20-30℃，反应釜压力下降到1.4mpa，用氢气补压到1.6mpa，直到反应釜压力不再下降，过滤除去Pt/C，加水200ml后蒸馏甲醇，过滤，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料； [0067] (3)将上述3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料加入到40.5g36％的浓盐酸中，搅拌，降温到-1℃，慢慢滴加含有30.3g(0.15mol)亚硝酸钠的35％的水溶液，温度控制在5℃以内，滴加完后保温反应30min，加入0.1g硫酸铜，缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加10g 36％的浓盐酸，80-85℃保温反应1-2小时，降温到50-60℃过滤，洗涤，烘干，得27.8g含量98.1％的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，总收率81.1％(以间羟基苯甲酸计)。 [0068] 实施例4 [0069] (1)14g(0.1mol,98％)的间羟基苯甲酸与8.2g氢氧化钠(0.2mol,98％)在30ml DMSO中混合，搅拌1小时，控制水分低于1％，加入0.3g氯化亚铜和23g(0.1mol,98％)3-硝基-4-氯三氟甲苯，回流反应3-6小时，反应完成后将反应液倒入200ml的水中稀释，用盐酸酸化，过滤，烘干得3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0070] (2)取33.8g(0.1mol,98％)3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸、100ml甲醇、1g 5％的Pt/C，在1.6mpa的氢气压力下还原，还原温度20-30℃，反应釜压力下降到1.4mpa，用氢气补压到1.6mpa，直到反应釜压力不再下降，过滤除去Pt/C，加水200ml后蒸馏甲醇，过滤，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料； [0071] (3)将上述3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料加入到40.5g36％的浓盐酸中，搅拌，降温到-1℃，慢慢滴加含有30.3g(0.15mol)亚硝酸钠的35％的水溶液，温度控制在5℃以内，滴加完后保温反应30min，加入0.1g硫酸铜，缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加10g36％的浓盐酸，80-85℃保温反应1-2小时，降温到50-60℃过滤，洗涤，烘干，得27.7g含量98.0％的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，总收率81.1％(以间羟基苯甲酸计)。 [0072] 实施例5 [0073] (1)14g(0.1mol,98％)的间羟基苯甲酸与8.2g氢氧化钠(0.2mol,98％)在30ml DMAC中混合，搅拌1小时，控制水分低于1％，加入0.1g氯化亚铜和23g(0.1mol,98％)3-硝基-4-氯三氟甲苯，回流反应3-6小时，反应完成后将反应液倒入200ml的水中稀释，用盐酸酸化，过滤，烘干得3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸； [0074] (2)取33.8g(0.1mol,98％)3-(2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸、100ml甲醇、2g 5％的Pd/C，在1.6mpa的氢气压力下还原，还原温度20-30℃，反应釜压力下降到1.4mpa，用氢气补压到1.6mpa，直到反应釜压力不再下降，过滤除去Pd/C，加水200ml后蒸馏甲醇，过滤，得到3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料； [0075] (3)将上述3-(2-胺基-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸湿料加入到40.5g36％的浓盐酸中，搅拌，降温到-1℃，慢慢滴加含有30.3g(0.15mol)亚硝酸钠的35％的水溶液，温度控制在5℃以内，滴加完后保温反应30min，加入0.2g硫酸铜，缓慢升温至80-85℃，升温至60℃开始滴加10g 36％的浓盐酸，80-85℃保温反应1-2小时，降温到50-60℃过滤，洗涤，烘干，得27.7g含量98.1％的3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸，总收率80.7％(以间羟基苯甲酸计)。 [0076] 对比例 [0077] 14g(0.1mol,98％)的间羟基苯甲酸与8.2g氢氧化钠(0.2mol,98％)，在30ml DMSO中混合，搅拌1小时，控制水分低于1％，加入22g(0.1mol,98％)3，4-二氯-三氟甲苯，140-160℃反应3-6小时，反应完成后将反应液倒入200ml的水中稀释，用盐酸酸化，过滤，烘干得 3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸31.65g，含量88％，收率88％(以间羟基苯甲酸计)。 [0078] 通过上述实施例可以看出，不同的溶剂，反应的温度等参数均可影响反应产物的含量和收率，但是总的来说，本发明的制备方法中，产物3-(2-氯-4-三氟甲基)苯氧基苯甲酸的含量≥98％，收率以间羟基苯甲酸计≥80％，与现有的以3,4-二氯-三氟甲苯为原料合成方法相比，产物量明显提高，纯度高，杂质少，合成路线成本低，工业上容易实现，为连续生产提供了保证。 |
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