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2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸的制造方法 |
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申请号 | CN201180058574.9 | 申请日 | 2011-12-06 | 公开(公告)号 | CN103237781B | 公开(公告)日 | 2016-01-20 |
申请人 | 善利亚新药工业股份有限公司; | 发明人 | 中尾龙; | ||||
摘要 | 本 发明 提供由价格低廉的原料有效地制造4,5-二烷 氧 基-2-羟基苯 甲酸 的方法。通式(2)所示的2-溴-4,5-二烷氧基 苯甲酸 的制造方法,其特征在于,在浓 盐酸 中使溴与通式(1)所示的3,4-二烷氧基苯甲酸反应。(式中,R1和R2各自独立地表示低级烷基)(式中,R1和R2与上述相同)。 | ||||||
权利要求 | 1.通式(2)所示的2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸的制造方法,其特征在于,在浓盐酸中使溴与通式(1)所示的3,4-二烷氧基苯甲酸反应,浓盐酸的氯化氢浓度为33~40%,反应温度为10~35℃,溴的使用量相对于通式(1)所示的3,4-二烷氧基苯甲酸为1.0~ |
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说明书全文 | 2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸的制造方法技术领域背景技术[0002] 4,5-二烷氧基-2-羟基苯甲酸(3)作为各种药品或农药的原料、合成中间体而被知悉,作为其制造方法,已知有如下方法,即,如下述反应式所示,在酯系、酮系或酰胺系溶剂中,使路易斯酸与2,4,5-三烷氧基苯甲酸(a)反应,由此选择性地将2位的甲氧基脱甲基化(专利文献1)。 [0003]1 2 [0004] (式中,R和R 各自独立地表示低级烷基) [0005] 现有技术文献 [0006] 专利文献 [0007] 专利文献1:国际公开WO2006/022252号小册子 [0008] 专利文献2:日本特开2003-252826号公报 发明内容[0009] 然而,在上述方法中,作为原料使用的2,4,5-三烷氧基苯甲酸的制造繁杂,存在价格变高的问题,而且,需要使用化学计量以上的四 氯化钛、氯化铝之类的金属试剂,这种金属试剂不耐水,需要在非水系中实施,管理繁杂。此外,存在必须大量使用有机溶剂的问题。 [0010] 因此,本发明的课题在于提供一种由价格低廉的原料有效地制造4,5-二烷氧基-2-羟基苯甲酸的方法。 [0011] 于是,作为价格低廉的原料,本发明人着眼于3,4-二烷氧基苯甲酸,并对在该化合物的6位选择性地导入羟基的方法进行了研究。对下述反应进行了研究,即,首先,使用价格低廉的3,4-二烷氧基苯甲酸作为原料,将该苯甲酸的6位卤化,接着将该卤素水解。该3,4-二烷氧基苯甲酸的6位的卤化反应已知有在卤代烃、醚、羧酸、酯等有机溶剂中进行的方法(专利文献2),但是该方法在苯甲酸的6位以外的位置也进行了卤化,这些副产成分难以分离,而且收率也为78%左右,无法充分令人满意。于是进一步进行了研究,结果完全意外地发现,如果在浓盐酸中使用溴进行该反应,则能高收率、且选择性地将3,4-二烷氧基苯甲酸的6位高选择性地溴化。进而发现,如果在铜化合物和胺化合物存在的条件下将所得的2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸水解,则能够得到高收率且高纯度的4,5-二烷氧基-2-羟基苯甲酸,从而完成了本发明。 [0012] 即,本发明提供通式(2)所示的2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸的制造方法,其特征在于,在浓盐酸中使溴与通式(1)所示的3,4-二烷氧基苯甲酸反应。 [0013] [0014] (式中,R1和R2各自独立地表示低级烷基) [0015]1 2 [0016] (式中,R和R 与上述相同) [0017] 此外,本发明提供通式(3)所示的4,5-二烷氧基-2-羟基苯甲酸的制造方法,其特征在于,在浓盐酸中使溴与通式(1)所示的3,4-二烷氧基苯甲酸反应,接着将得到的通式(2)所示的2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸在铜化合物和胺化合物存在的条件下水解。 [0018]1 2 [0019] (式中,R和R 与上述相同) [0020] [0021] (式中,R1和R2与上述相同) [0022] [0023] (式中,R1和R2与上述相同) [0024] 根据本发明方法,通过工业上有利的反应条件,能够由价格低廉的3,4-二甲氧基苯甲酸得到高收率且高纯度的2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸,而且在工业上有利地得到高纯度的4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酸。 具体实施方式[0025] 若以反应式表示本发明方法,则如下所示。 [0026]1 2 [0027] (式中,R和R 与上述相同) [0028] [工序1] [0029] 工序1是在浓盐酸中使溴与通式(1)所示的3,4-二烷氧基苯甲酸(以下,也称为化合物(1))反应,得到通式(2)所示的2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸(以下,也称为化合物(2))的工序。1 2 [0030] 通式(1)~(3)中,R和R 各自独立地表示低级烷基。作为低级烷基,可举出碳原子数1~6的直链或支链烷基,具体可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。其中,1 2 特别优选R和R 为甲基。 1 2 [0031] 原料化合物(1)能够容易地获得,特别是R和R 均为甲基的3,4-二甲氧基苯甲酸能够价格低廉地获得。 [0032] 本发明的工序1的反应在浓盐酸中进行。以往,该反应在乙酸乙酯等有机溶剂中进行(参照专利文献2),完全不知道在浓盐酸这样的无机溶剂中进行。使用的浓盐酸中的氯化氢浓度优选30%以上,更优选33%以上,进一步优选33~40%。 [0033] 溴的使用量优选相对于化合物(1)为1.0~2.0当量,更优选1.0~1.5当量,特别优选1.0~1.1当量。在本反应中,溴的使用量以1.0~1.1当量这样的少量即可充分进行反应,副产物的生成少。 [0035] 通过这些反应,能够选择性且高纯度地得到2-溴-4,5-二烷氧基苯甲酸。根据本反应,由于溴化在6位高选择性地进行,因此能够高收率地得到副产物少而高纯度的目标物。 [0036] [工序2] [0037] 工序2是在铜化合物和胺化合物存在的条件下将化合物(2)水解而得到通式(3)所示的4,5-二烷氧基-2-羟基苯甲酸(以下,也称为化合物(3))的工序。 [0038] 作为所使用的铜化合物,可举出硫酸铜、氯化亚铜、氯化铜、溴化亚铜、溴化铜、氧化亚铜、氧化铜、乙酸铜、铜粉末等,其中特别优选硫酸铜。作为胺化合物,可举出仲胺、叔胺、芳香族胺。更具体而言,可举出吡啶、二烷基胺、吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、三烷基胺等。这些胺化合物中特别优选吡啶。 [0039] 铜化合物的使用量优选相对于化合物(2)为0.01~1.0当量,特别优选0.05~0.1当量。胺化合物的使用量优选相对于化合物(2)为0.1~5.0当量,特别优选0.5~1当量。 [0040] 水解反应优选在碱的存在下进行。作为所使用的碱,可举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。这些碱的使用量优选相对于化合物(2)为1.0~3.0倍摩尔,特别优选1.25~1.5倍摩尔。 [0041] 反应优选在水溶液中在50~100℃、特别是90~100℃下进行。反应时间优选1~8小时,特别优选1~3小时。 [0042] 反应完成后,可以通过清洗、重结晶、各种色谱等常规方法对目标物进行精制。 [0043] 根据本发明方法,由价格低廉的原料,通过简便的操作,能高收率地得到高纯度的4,5-二烷氧基-2-羟基苯甲酸(化合物(3))。如果使用该化合物(3),例如通过WO2006/022252记载的方法,则可得到作为改善消化道运动的药物等药品有用的化合物(8)。 [0044]3 1 2 [0045] (式中,R表示低级烷基,R 和R 与上述相同) [0046] 即,使苯酚或亚磷酸三苯酯与化合物(3)而得到化合物(4),使化合物(5)与化合物(4)反应而得到化合物(6),接着使化合物(7)与化合物(6)反应,由此得到化合物(8)或3 其盐。在此,作为R,优选碳原子数1~6的烷基。 [0047] 实施例 [0048] 接着举出实施例对本发明进行更加详细的说明。本发明不受这些实施例的任何限定。 [0049] 实施例1 [0050] (化合物(1)→化合物(2)) [0051] 将3,4-二甲氧基苯甲酸25.0g悬浮于浓盐酸(35%)500mL中,在25℃滴加溴23.0g(1.05当量)。然后,搅拌7小时。加入水500mL, 搅拌1小时后,滤出析晶。减压干燥,以收率96.2%得到2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸粗结晶34.47g。 1 [0052] H - NMR(DMSO - d6,δ):3.79(s,3H),3.84(s,3H),7.21(s,1H),7.37(s,1H),13.08(bs,1H). [0053] 在上述反应中,改变溴量、反应温度、反应时间同样地进行反应。将这些反应条件与收率的关系示于表1。表1中,A表示3-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸,B表示3,4-二甲氧基苯甲酸,C表示1,2-二溴-4,5-二甲氧基苯,E和F表示2,3-二溴-4,5-二甲氧基苯甲酸和2,6-二溴-4,5-二甲氧基苯甲酸。 [0054] [表1] [0055] [0056] 由表1可知,通过在浓盐酸中使溴与化合物(1)反应,可在温和的条件下以高收率得到高纯度的化合物(2)。此外,还可知溴的使用量以1.0~1.1当量即足够。 [0057] 根据专利文献2的实施例,在乙酸乙酯中添加溴1.8当量,在65℃使其与化合物(1)反应7小时,从而以收率78%得到化合物(2)。可知与专利文献2记载的方法相比,本发明方法在工业上有利。 [0058] 在上述反应中,使溴量为1.1当量、反应温度20~30℃、使反应时间为3小时,改变所使用的浓盐酸浓度,对浓盐酸浓度的影响进行了研究。将其结果示于表2。 [0059] [表2] (收率%) [0060] [0061] 由表2可知,浓盐酸浓度升高则化合物(2)的收率提高。应予说明,即使是30%浓盐酸,如果延长反应时间,收率也进一步提高。优选的浓盐酸浓度为33%以上。 [0062] 实施例2 [0063] (化合物(2)→化合物(3)) [0064] 在实施例1中得到的2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸粗结晶20.0g和碳酸钠10.1g中加入水80mL。加热搅拌至80℃,添加由硫酸铜五水合物1.91g、水20mL、吡啶3.1mL另外制备而成的硫酸铜溶液。进而,加热,在90~100℃搅拌1小时。冷却到50℃,滴加浓盐酸16.0g。冷却后,滤出析晶,减压干燥,以收率99.3%得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸粗结晶15.08g。 [0065] 1H - NMR(DMSO - d6,δ):3.71(s,3H),3.81(s,3H),6.56(s,1H),7.17(s,1H),11.22(bs,1H),13.58(bs,1H). [0066] 代替硫酸铜而使用各种与硫酸铜等当量的铜化合物,进行与实施例2同样的反应。应予说明,反应条件除了所使用的吡啶量为5当量以外,其余与上述同样。将化合物(3)的收率示于表3。 [0067] [表3] [0068]铜催化剂 化合物(3)的收率 硫酸铜 96.80% 铜粉末 92.20% 溴化亚铜 98.80% 溴化铜 93.40% 氯化亚铜 98.30% 氧化亚铜 97.20% 氧化铜 98.60% 乙酸铜 97.10% [0069] 以吡啶的使用量为0.1当量(0.62mL)与实施例2同样地进行反应,结果化合物(3)的收率在8小时为83.4%。此外,以吡啶的使用量为1.0当量(6.2mL)与实施例2同样地进行反应,化合物(3)的收率在3小时为91.5%。 [0070] 参考例 [0071] (1)在氩气流下,在1.5g甲苯中混合2.35g的P(OPh)3、1.5g的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸和40.3μL的H2SO4,将反应液加热回流,搅拌2.5小时。将反应液放冷,加入甲醇5g,搅拌30分钟,接着加入水2.5g,搅拌30分钟。将析出结晶滤出,进行减压干燥,以收率96%得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯2.0g。 [0072] [(2)在氩气流下,使5.0g的2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酸苯酯、3.75g的2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯、5.49g的(PhO)3B悬浮于25g甲苯中,在100℃加热搅拌3小时。在70℃滴加甲醇25g后,加热回流1小时。放冷,在30℃以下搅拌1小时后,将析出结晶滤出。在60℃进行减压干燥,以1甲醇合物的形式以收率96%得到2-〔(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯6.49g。2-〔(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕-1,3-噻唑-4-羧酸甲基酯的1甲醇合物基于HPLC测得的纯度为99.78%,为极高纯度。 [0073] 1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.19(s,3H),3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),4.05~4.15(bs,1H),6.61(s,1H),7.63(s,1H),8.13(s,1H),11.77(s,1H),12.40(s,1H).[0074] 进一步在100℃进行减压干燥,得到2-〔(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯。 [0075] 1H - NMR(DMSO - d6,δ):3.79(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),6.61(s,1H),7.63(s,1H),8.13(s,1H),11.77(s,1H),12.40(s,1H). [0076] (3)使2-〔(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基〕-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯10.81g悬浮于甲苯30mL中,在氩气流下,在70℃滴加二异丙基乙二胺后,在100℃加热搅拌5小时。将反应液放冷,在75℃加入10%(w/w)氯化钠水溶液20mL,进行萃取操 |