一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法 |
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| 申请号 | CN201310715098.4 | 申请日 | 2013-12-20 | 公开(公告)号 | CN103694111A | 公开(公告)日 | 2014-04-02 |
| 申请人 | 浙江新和成股份有限公司; 浙江大学; | 发明人 | 张玉红; 鞠龙; 于明; 段小停; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法，包括：在惰性气体的保护下，将氟苯和处理过的三氯化 铝 分散到 有机 溶剂 中形成分散体系，然后向上述分散体系中滴加 戊二酸 酐，滴完后于10～30℃进行反应，反应完全后经后处理得到所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸。本发明通过控制 三氯化铝 的含 水 率和颗粒细度，大大地提高了反应的转化率，使得生产成本降低，工业生产可操作性强。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法，其特征在于，包括：在惰性气体的保护下，将氟苯和处理过的三氯化铝分散到有机溶剂中形成分散体系，然后向上述分散体系中滴加戊二酸酐，滴完后于10～30℃进行反应，反应完全后经后处理得到所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸； |
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| 说明书全文 | 一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法。 背景技术[0002] 依折麦布（ezetimibe），结构如式（Ⅰ）所示，是一种用于治疗血胆甾醇过多和原发性高胆固醇血症的药物，于2002年11月由美国FDA批准上市。依折麦布是一种选择性胆固醇抑制吸收剂，主要用于阻断胆固醇的外源性吸收途径，适用于治疗，纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH）和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症）。依折麦布通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收，几乎不通过细胞色素P450酶代谢，安全性和耐受性良好。（The Discovery of Ezetimibe:A View from Outside the Receptor,Clader,J.W.Journal of Medicinal Chemistry2004,47,1―9；Synthesis and in Vitro Evaluation of inhibitors of Intestinal Cholesterol Absorption,L.M.Werder,H.Hauser,E.M.Carreira,Journal of Medicinal Chemistry2005,48,6035―6053；Niemann-Pick C1Like1Protein Is Critical for Intestinal Cholesterol Absorption,S.W.Altmann,H.R.Davis,L.-j.Zhu,X.Yao,et al.Science2004,303,1201― 1204）。 [0003] [0004] 由于依折麦布应用于降血脂疾病的治疗的广阔前景，未来市场需求量非常大。目前已有多条合成依折麦布的路线被报道，其中，美国专利US6207822B1公开的合成路线由于原料便宜、路线较短以及条件温和，最具有工业化前景。 [0005] 美国专利US6207822B1以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经过傅克反应得到4-(4-氟苯甲酰基)丁酸[结构如式（Ⅱ）所示，CAS：149437-76-3]，该4-(4-氟苯甲酰基)丁酸再经过酰胺化、还原等一系列步骤得到最终产物依折麦布。 [0006] [0007] 在美国专利US6207822B1的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备步骤中，将戊二酸酐溶解于氟苯中滴加到三氯化铝的氟苯悬浮液中，其中，氟苯既作反应物又做溶剂。该方法的缺点在于：氟苯毒性较大，价格较高，且氟苯做溶剂在工业生产后处理比较麻烦，增加了生产成本；而且该专利中报道的产率为79.3%，在相同的条件下重复只有24%的产率。 发明内容[0008] 本发明提供了一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法，该制备方法使用的溶剂廉价，反应产率高，降低了生产成本。 [0009] 一种4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备方法，包括：在惰性气体的保护下，将氟苯和处理过的三氯化铝分散到有机溶剂中形成分散体系，然后向上述分散体系中滴加戊二酸酐，滴完后于10～30℃进行反应，反应完全后经后处理得到所述的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸； [0011] 本发明中，经过实验发现三氯化铝的含水率和细度对该底物的反应效率影响极大，将三氯化铝经过特殊的处理后，严格控制三氯化铝的含水率和颗粒细度，同时将反应溶剂由氟苯换成了其他廉价的有机溶剂，大大地提高了反应的转化率，使得生产成本大大降低，工业生产可操作性强。 [0012] 三氯化铝容易吸水结块，催化效果会降低，在实验之前要对三氯化铝进行前处理。三氯化铝在研钵中磨成粉状，在110℃下烘1h至大量白烟冒烟，在烘箱中冷却至室温即可。 [0013] 该制备方法用化学方程式表示如下： [0014] [0015] 所述的惰性气体可以为氮气或者氩气。 [0017] 所述的有机溶剂进一步优选为卤代烃类溶剂，更进一步优选为二氯甲烷或三氯甲烷，最优选为二氯甲烷，其中，采用二氯甲烷作为溶剂的时候反应产率高于其他溶剂。在采用上述溶剂作为反应溶剂时，由于无水三氯化铝在有机溶剂中会变得非常粘稠，为使反应有效进行，需要机械搅拌促进反应进行。 [0018] 作为另外的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷和硝基苯的混合溶剂，体积比为5～10:1，此时，反应的收率能进一步提高。 [0019] 作为优选，所述的三氯化铝采用40目的筛网进行筛选。 [0020] 作为优选，所述的戊二酸酐溶解于所述的有机溶剂中，浓度为3～4mol/L。 [0021] 作为优选，所述的戊二酸酐滴加时的温度为0～5℃，控制戊二酸酐滴加能够更加有效地减少副反应。 [0022] 作为优选，所述的戊二酸酐的滴加时间为30min～1h,。 [0023] 上述反应中，为节约原料，同时保证反应的完全进行，作为优选，以摩尔量计，所述的戊二酸酐：氟苯：三氯化铝=1:2～3:2～3。所述有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分溶解即可，一般为所述戊二酸酐摩尔量的20～30倍。 [0024] 作为优选，反应在室温下进行。 [0025] 作为优选，反应的时间为4-12小时。反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全，实际反应过程中，可采用通过薄层色谱进行实时监测反应是否完全。 [0027] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在： [0028] （1）该制备方法对三氯化铝采用特殊的处理步骤，控制三氯化铝的细度和含水率，大大提高了反应的产率； [0030] 图1为本发明实施例3得到的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的1HNMR图； [0031] 图2为本发明实施例3得到的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸13CNMR图。 具体实施方式[0032] 实施例1～11 [0033] 三氯化铝的处理：将无水三氯化铝（购自国药集团化学试剂有限公司，产品编号10000862）。三氯化铝在研钵中磨成粉状，采用40目筛网进行筛分得到三氯化铝细颗粒，然后将该细颗粒在110℃下烘1h至大量白烟冒烟，在氮气保护下冷却至室温即可。 [0034] 4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的制备：在氮气保护下，按照表1的原料配比在500mL三颈瓶中加入处理后的三氯化铝、氟苯和有机溶剂100mL，混合搅拌均匀，将三颈瓶置于冰浴下，向其中滴加戊二酸酐溶液，其中，戊二酸酐溶液所用的溶剂与溶解氟苯的相同，用量为48mL，1h左右滴加完全，滴加后撤出冰浴，恢复室温，按照表2的反应条件进行反应。反应完成后，将反应液倒入2L烧杯中，加入冰块，慢慢加入稀盐酸（2N）调pH至1为止，过滤得到粗产物（其中有褐红色粘稠物为铝的络合物）；将粗产物分两次重新溶于600mL饱和NaHCO3水溶液中（NaHCO3适当过量），沸水浴中加热2个小时至有大量红色粘稠物浮在表面，趁热过滤淡黄色溶液，并加入浓盐酸调pH至1，大量气泡冒出，有白色固体析出，过滤、用冷水洗涤，烘干，得到4-(4-氟苯甲酰基)丁酸。反应化学方程式如下： [0035] [0036] 得到的4-(4-氟苯甲酰基)丁酸的表征数据如下：1H NMR(400MHz,TMS,CDCl3)δ:10.36(bs,1H),8.01-7.98(m,2H),7.13(t,J=8.8Hz,2H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),2.51(t,J=6 13 .8Hz,2H),2.12-2.05(m,2H); CNMR(100MHz,TMS,CDCl3)δ:197.7,179.3,167.1,164.5,13 3.2(d,JCF=2.9Hz),130.7,130.6,115.9,112.6,37.2,33.0,19.0。 [0037] 表1原料和催化剂的用量 [0038]a [0039] 该实施例中氟苯作为反应溶剂，用量为110ml，操作过程与US6207822B1完全相同。 [0040] 表2反应条件和产率 [0041] [0042] [0043] 对比例1中，三氯化铝未经过特殊处理，直接采用市售的无水三氯化铝，对比例2中，市售的无水三氯化铝仅经过110℃加热烘烤1小时，对比例3中，直接在惰性气体保护下，将市售的无水三氯化铝研磨后过筛，其他条件与实施例3相同，对比例1～3的产率都比实施例3的产率要低得多，表明三氯化铝的细度和含水率都对反应有着较大的影响，含水量和细度过大都得不到较高的产率。 |
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