一种取代茚酮的合成方法 |
|||||||
| 申请号 | CN201610133494.X | 申请日 | 2016-03-09 | 公开(公告)号 | CN107176906A | 公开(公告)日 | 2017-09-19 |
| 申请人 | 湖南华腾制药有限公司; | 发明人 | 不公告发明人; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种取代茚 酮 即5-羟基-1-茚酮(化合物IV)的一种合成方法，主要解决目前合成方法存在的反应条件较为苛刻，副产物多，后处理难，原料不易得到等技术问题。本发明以2,6-二氯 苯酚 (化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在 路易斯酸 存在下反应得到化合物III，III脱氯得到IV。 | ||||||
| 权利要求 | 1.5-羟基-1-茚酮的合成方法，其特征是包括以下步骤：以2,6-二氯苯酚(化合物I)与 |
||||||
| 说明书全文 | 一种取代茚酮的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及一种取代茚酮即5-羟基-1-茚酮的合成方法。 背景技术[0002] 5-羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成汇总具有广泛的应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成5-羟基-1-茚酮： [0003] 方法一是以间羟基苯丙酸为原料，在熔融的三氯化铝-氯化钠中分子内环化得到相应产物(J.Med.Chem.1994,1275-1281)，该方法的同时得到5-羟基-1-茚酮和7-羟基-1-茚酮，不易分离；反应需要高温加热，能耗高；更大的缺点是不易后处理，反应完成后往往不得不将反应瓶敲碎处理反应。该方法的合成路线如下： [0004] [0005] 方法二是以5-氨基-1-茚酮为原料，通过Sandermyer反应将相应的氨基转化为羟基(J.Org.Chem.1962,70-76)，该方法存在原料不易得到,需要通过多步合成。该方法的合成路线如下： [0006] [0007] 方法三是以5-甲氧基-1-茚酮为原料，通过水解甲氧基成为羟基(J.Org.Chem.2002,6406-6414)，该方法原料5-甲氧基-1-茚酮也需要多步合成得到。该方法的合成路线如下： [0008] [0009] 综上所述，目前已知的5-羟基-1-茚酮的合成方法原料存在不易得到、选择性不高收率低，后处理困难等缺点。 发明内容[0010] 本发明的目的是开发一种高选择性制备5-羟基-1-茚酮新的制备方法。主要解决现有合成方法原料不易得到，后处理困难，选择性低收率低的技术问题。 [0011] 本发明的技术方案： [0013] [0014] 上述工艺中，第一步反应条件为2,6-二氯苯酚溶于乙腈，并加入1当量三乙胺做碱，3-氯丙酰氯的加入当量为1.1当量，0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时；第二步反应条件为II溶于二氯甲烷，加入2当量钛酸四丁酯做路易斯酸；第三步反应条件为把III加入到甲醇中，并加入钯催化剂，通入氢气反应。 [0015] 本发明的有益效果： [0016] 本发明解决了目前已知的制备方法原料不易得到，反应选择性低收率低的缺点。以工业常用原料2,6-二氯苯酚与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱氯得到5-羟基-1-茚酮，即IV。该工艺第二步关环反应选择性高，收率高，易于放大，可以实现5-羟基-1-茚酮的高效快速制备。 具体实施方式[0017] 以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。 [0018] 实施例1 [0019] (1)化合物II的制备： [0020] [0021] 将化合物I即2,6-二氯苯酚(22g,0.1mol)溶于250ml乙腈，加入三乙胺(0.1mol)，冷却至0℃，滴加3-氯丙酰氯(12.6g,0.1mol)，0℃搅拌1小时，室温搅拌2小时，TLC点板检测反应进行完毕，反应液先后经过水洗，1M NaOH洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物II 29.6g,收率87％。 [0022] (2)化合物III的制备： [0023] [0024] 将化合物II(27g,0.085mol)加入到400ml二氯甲烷中，再加入钛酸四丁酯(57.8g，0.17mol)，加热至40℃,搅拌反应14小时，TLC点板检测反应进行完毕，加入水，萃取，静置，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物III的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体III22.2g,收率86％。 [0025] (3)5-羟基-1-茚酮的制备 [0026] [0027] 将化合物III(21g,0.072mol)加入到420ml甲醇中，加入10％钯炭1.8g，氩气保护，加热至40℃搅拌反应6小时，TLC点板检测反应进行完毕，把反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，静置，分层，分出有机相，用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液分别洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂i，减压浓缩得到化合物IV即5-羟基-1-茚酮9.8g,收率92％。 [0028] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.66(d,1H),6.98(s,1H),6.85(d,1H),6.40(s,1H),3.08(t,2H),2.57(m,2H)；m/z＝149(M+H)+。 |
||||||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈