旋光性α氨基乙缩醛外消旋化的方法

本发明涉及一种为获得外消旋的α-氨基乙缩醛而将旋光性α-氨 基乙缩醛外消旋化的方法。

更具体地讲，该方法为能够在温和条件下使α-氨基乙缩醛外消旋 化，使用旋光性α-氨基乙缩醛的胺官能团的衍生物。

尽管在过去的几年中不对称合成有了一些进步，但外消旋混合物 的拆分依然是光学纯化合物的工业合成最常用的方法，原因是它通常 是实施制备纯对映体的最经济和最实用的方法。这种与对映体选择性 合成相关的方法的主要缺点是对于得到的所需产物的理论光学产率 等于50％。因此，为产生这种类型方法的成本效益，必须开发一种外 消旋方法，以通过回收再用所拆分的外消旋混合物来恢复不需要的对 映体。在工业拆分方法的研制中，有关外消旋化的经济利害关系是值 得考虑的，但所述外消旋化通常存在很多困难：通常必须的苛刻的操 作条件、可能形成分解产物、底物变化太大以致不能进行直接的回收 再用，这由附加的合成步骤得到反映，等等。

参考文献一般选择一类化合物研究和应用消旋方法，其反映了一 种使用的已知外消旋技术的限制。在最常用的外消旋方法中，通过实 例提及的方法有：通过碱(例如在手性中心具有足够酸性氢的化合物)、 通过酶(其基本上与α-氨基酸和衍生物的外消旋化有关)、通过酸(如具 有互变异构的酮-烯醇形式的化合物)催化的外消旋化，通过与醛形成 Schiffs碱类型中间体的外消旋化(用于α-氨基酸和衍生物而发展的技 术)或通过氧化还原反应的外消旋化(其主要涉及手性胺)。

研究最广泛且涉及这些外消旋化方法研究的化合物类别有：α-氨 基酸及其衍生物、胺，以及相对较少程度的醇和醚、乙酸酯和烷氧基 衍生物。

不幸的是，在温和的操作条件下，对α-氨基酸和衍生物(用碱或 酸催化，形成Schiffs碱类型中间体)或手性芳族胺类(用碱催化，还原 条件)所述的大多数常规外消旋方法不能有效地使α-氨基乙缩醛外消 旋化。

因此，所要解决的技术问题包括提供一种采用温和条件，以满意 收率使旋光性α-氨基乙缩醛外消旋化的方法，即特别是，不损害乙缩 醛功能，以及提供在新的易于实施的拆分方法中处理和再循环所述外 消旋混合物的方法。

现已发现将在催化剂存在下富含旋光性的α-氨基乙缩醛氧化为 对应的肟的步骤与将这样得到的肟还原的步骤结合，可能解决以上问 题。

因此，本发明的一个目的是提供一种制备基本为式(I)的外消旋形 式的α-氨基乙缩醛的方法，

其中：

-R1和R2可以相同或不同，代表直链或支链C1-C12烷基，或者R1 和R2连接以形成1，3-二氧戊环-2-基，其可以是未取代的或者在4 和/或5位上被一或多个直链或支链C1-C6烷基取代基取代，或者 形成1，3-二氧杂环己烷-2-基，其可以是未取代的或者在4和/或5 和/或6位上被一或多个直链或支链C1-C6烷基取代基取代；

-R3代表直链或支链C1-C12烷基；C3-C10环烷基；环烷基烷基，其 中环烷基和烷基如上所定义；含有3-10个原子的杂环烷基；杂 环烷基烷基，其中杂环烷基和烷基如上所定义；单环、双环或三 环C6-C14芳基；含有5-14个原子的杂芳基；芳烷基或杂芳烷基， 其中芳基、杂芳基和烷基如上所定义；C(＝O)R4基团，其中R4 代表OR5基团，其中R5代表H、直链或支链C1-C12烷基、C3-C10 环烷基、杂环烷基、芳基或如上定义的杂芳基，或者R4代表-NHR6 基团，其中R6代表H、直链或支链C1-C12烷基、C3-C10环烷基、 杂环烷基、芳基或如上定义的杂芳基；以上所有烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷 基和杂芳基烷基是未取代的或取代的，

-星号*表明C原子是不对称碳，

该方法通过使富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙缩醛外消旋 化

(R)-(I)或(S)-(I)

其中R1、R2、R3和星号*按式(I)中定义，

该方法特征在于其由以下步骤组成：

-在催化剂存在下，将如上定义的富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)化 合物氧化，由此得到式(II)的肟化合物

其中R1、R2和R3如上所定义，和

-采用还原剂，将该式(II)化合物还原为如上定义的式(I)化合物。

在本发明中，表述“富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙 缩醛的外消旋化”指带有星号*的C原子的外消旋化。

优选使用式(R)-(I)或(S)-(I)化合物，其中：

-R1和R2可以相同或不同，代表直链或支链C1-C6烷基，尤其是甲 基或乙基；

-R3代表选自下列的基团：取代的或未取代的直链或支链C1-C6烷 基；取代的或未取代的单环、双环或三环C6-C14芳基，优选苯基； 芳烷基，其中芳基和烷基如上所定义；优选取代的或未取代的苄 基；取代的或未取代的C3-C10环烷基，优选环己基；取代的或未 取代的环烷基烷基，其中环烷基和烷基如上所定义，优选环丁基 甲基。

基团R3、R4、R5和R6的任选取代基可独立选自：卤素、OH(任 选被保护，例如呈带有四氢吡喃的醚形式或者带有乙酰基的酯形式)、 NH2、CO2H、SO3H、CF3、烷氧基羰基(或烷基-O-CO-)、酰胺、烷基 -N-CO-、亚烷基二氧基(或-O-亚烷基-O-)、烷基磺酰基(或烷基-SO2-)、 烷基磺酰基氨基甲酰基(或烷基-SO2-NH-C(＝O)-)、-O-环烷基、酰氧基、 酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基烷 基氨基、以环状或非环状缩酮形式保护的氧代基、以环状或非环状缩 醛形式保护的甲酰基、芳基氧基、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基和烷氧基。

在式(I)、(S)-(I)、(R)-(I)和(II)产物以及各取代基中，所指明的基 团具有下列意义：

-卤素指氟、氯、溴或碘原子；

-烷基指直链或支链C1-C12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊 基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬 基、癸基、十一烷基或十二烷基，优选直链或支链C1-C6烷基；

-烷氧基指直链或支链C1-C12基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 异丙氧基、直链、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基，优 选直链或支链C1-C6烷氧基；

-环烷基指单环或双环C3-C10碳环，如环丙基、环丁基、环戊基或 环己基；

-环烷基烷基指其中环烷基和烷基具有以上提及的意义的基团，如 环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲 基、环丙基乙基或环己基乙基；

-芳基指不饱和单环或双环C6-C14碳环基团，如苯基、萘基、茚基 或蒽基，特别是苯基；

-芳基烷基指其中芳基和烷基具有以上提出的意义的基团，如苄基、 苯乙基、2-苯乙基或萘甲基；

-杂环烷基单环或双环碳环基团，其包含3-10个碳原子，被可以相 同或不同的、选自氧或氮原子的一或多个杂原子间断，如二氧戊 烷基、二氧六环基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、 咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或四氢呋喃基；

-杂环烷基烷基指其中杂环烷基和烷基具有上述意义的基团；

-杂芳基指含有5-14个原子的单环、双环或三环、芳族碳环基团， 或者指其中一个环为芳族而另一个环完全被氢化的双环碳环基 团，或者指其中至少一个环为芳族而其它环完全被氢化的三环碳 环基团，所述碳环基团被可以相同或不同的、选自氧或氮原子 的一或多个杂原子间断，如呋喃基(如2-呋喃基)、吡咯基、噁唑 基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、 吡啶基(例如2-或3-或4-吡啶基)、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四 唑基、苯并呋喃基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、色满 基或萘啶基；

-杂芳基烷基指其中杂芳基和烷基具有以上指明意义的基团；

-烷基-O-CO-指直链或支链C2-C12基团，其中烷基具有以上指明的 意义；

-亚烷基指直链或支链C1-C6二价烃基团，如亚甲基、亚乙基、亚 丙基或亚异丙基；

--O-亚烷基-O-指直链或支链C1-C6基团，其中亚烷基具有以上指明 意义；

-烷基-SO2-指直链或支链C1-C12基团，其中烷基具有以上指明意 义；

-烷基磺酰基氨基甲酰基指直链或支链C2-C12基团，其中烷基具有 以上指明意义；

--O-环烷基指其中环烷基具有以上指明意义的基团；

-酰氧基指r-CO-O基团-，其中r代表烷基、环烷基、杂环烷基、 芳基或杂芳基，这些基团具有以上指明的意义，如乙酰氧基或丙 酰氧基；

-酰基氨基指r-CO-N-基团，其中r具有以上指明的意义，如乙酰氨 基；

-烷基-N-CO-基团指其中烷基具有以上指明意义的基团；

-烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和芳基烷基氨基 指其中烷基和芳基具有以上指明意义的基团；

-芳氧基指芳基-O-基团，其中芳基具有以上指明的意义，如苯氧基 或萘氧基。

表述“富含旋光性”指式(R)-(I)或(S)-(I)化合物具有一种相对于其 它对映体过量的对映体，其过量范围在1％-100％，优选50％-100％的 范围，更优选在70％-100％的范围。

表述“基本上外消旋的”指对映体过量小于20％，优选小于10％， 更优选小于5％，且最特别是不存在对映体过量。

表述“对映体过量”指对映体所要求的对映体相对应不要求的对 映体过量的比率。

该比率根据下列之一方程计算：

％ee.(R)＝([R]-[S]/[R]+[S])x100

％ee.(S)＝([S]-[R]/[R]+[S])x100

其中：

-％ee.(R)代表R异构体的对映体过量

-％ee.(S)代表S异构体的对映体过量

-[R]代表R异构体的浓度，和

-[S]代表S异构体的浓度。

本发明的方法包括氧化步骤。通常可使用无机或有机过氧化物和 含有所述过氧化物的复合物作为氧化剂。例如，可提及过氧化氢水溶 液、过硼酸钠、过碳酸钠、脲-H2O2复合物或叔丁基过氧化氢，优选 过氧化氢水溶液。

用于氧化步骤的适合的催化剂最特别选自钨、钼和钒的金属氧化 物的碱金属盐。例如，可以提及的有钨酸钠、钨酸钾、钼酸钠、钼酸 钾、钒酸钠和钒酸钾及其混合物，最特别是其二水合物形式的钨酸钠 (Na2WO4.2H2O)。

可使用其它类型的催化剂，如硅酸钛(TS-1和TS-2)、过氧化磷酸 钨(peroxotungstophosphate)或甲基三氧代铼(methyltrioxorhenium， MTO)。

形成式(I)化合物的氧化步骤的优选条件可选自下列：

-所述氧化在过氧化氢水溶液，优选30％溶液存在下进行，其量在 1-10摩尔当量之间，优选3-4摩尔当量；

-催化剂，例如钨酸钠二水合物(Na2WO4.2H2O)，存在的量为1-30 mol％之间，且优选12mol％；

-该氧化在惰性溶剂或惰性溶剂混合物中进行，如水或醇或水/醇混 合物，优选等当量的水/甲醇混合物；

-温度在-5℃至50℃之间，优选约室温下；

-反应时间在1h-48小时之间。

在进行本发明方法的优选条件下，可不需进一步纯化，在还原步 骤中使用式(II)的肟衍生物。

所述还原可采用金属氢化物进行，如硼氢化钠、硼氢化锂或氢化 铝锂(LiAIH4)，或者通过催化氢化进行，如在负载型(supported)贵金属 (Pd-C/H2或Pt-C/H2)存在下或在阮内镍(Ra-Ni/H2)存在下氢化。

本领域技术人员通过其一般的知识可选择还原式(II)肟衍生物的 适合的方法。

在进行还原式(II)化合物以获得基本上纯外消旋形式的式(I)化合 物的步骤的优选条件下，通过在下列条件下，在阮内镍存在下氢化进 行该还原反应：

-该反应优选在50％阮内镍的水性混悬液存在下进行，

-相对于式(II)肟化合物，阮内镍的量在1-10摩尔当量的镍原子之 间，优选3摩尔当量的镍原子，

-该反应在惰性溶剂或惰性溶剂混合物中进行，如水或醇或水/醇混 合物，优选乙醇，

-该反应在100kPa-5000kPa氢气之间的氢气压力下进行，优选在 2000kPa氢气下，

-温度在0℃至50℃之间，优选约室温下；

-反应时间在1h-48小时之间。

富含旋光性的式(R)-(I)或(S)-(I)的α-氨基乙缩醛可通过采用文献 已知的方法获得，例如按Tetrahedron Lett.，2000，41(32)，6131-6135， WO 9822496和WO 9614857中所述，由α-氨基酸获得，随后形成 Weinreb酰胺，用氢化物还原并经缩醛化得到，或者按Tetrahedron Lett.， 2000，41(32)，6131-6135，EP 291234和EP 249349中所述，通过还原 为醇，再氧化为醛并并经缩醛化得到。

还可使用EP 374647中所述的旋光性亚胺的不对称还原。通过不 对称还原的其它方法也有描述，诸如SAMP/RAMP方法(Angew.Chem. Int.Ed.Engl.，(1993)，32(3)，418-421)，或者使用手性氨基三唑(FR 2843112)。

一般地，任何已知制备富含旋光性α-氨基乙缩醛的方法都适用于 本发明，如尤其在Tetrahedron(1974)，30(23/24)，4233-4237中所述的 Rosenmund还原方法。

下列实施例以非限定性方式示例性说明本发明。

α-氨基乙缩醛(R)-(I)或(S)-(I)富含的旋光性可通过手性HPLC对 其直接或者对其衍生物进行测定，优选式(III)的N-Cbz型(Cbz＝苄氧 基羰基)的氨基甲酸酯衍生物：

其中：

-星号*表示该C原子是不对称碳原子，和

-R1、R2和R3具有以上指明的意义。

核磁共振(NMR)分析采用AC200仪进行，采用常规氘代 溶剂(CDCl3、DMSOd6等)。气相色谱(GC)分析采用Varian 3900仪(FID 检测器)进行，采用Chrompack柱(30m/CP-SIL 8 CB-低排出MS/1 μm/0.25mm)，并作为分析方法：T°注射器250℃/T°检测器300℃/升温程序： 80℃1min，然后15℃/min升至300℃，保持于300℃。

实施例1

1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺

(式(I)：R1＝R2＝甲基；R3＝苄基)

1/氧化：

在一安装冷凝器、滴液漏斗、磁力搅拌器和温度计的50ml三颈 瓶中，搅拌下，将0.62g富含旋光性的(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺 (83％ee，经手性HPLC分析测定)(3.2mmol，1mol.eq.)溶解于10g水 中。搅拌下，向介该质中加入0.08g钨酸钠二水合物(0.24mmol，7.5％ mol.eq.)。将介质温度调至0℃，然后滴加入30％过氧化氢水溶液(9.6 mmol，3mol.eq.)。一旦反应完成，继续搅拌介质，使慢慢恢复至室温。 继续搅拌过夜。

将反应介质用8ml饱和Na2SO3水溶液洗涤，并用CH2Cl2提取。 浓缩有机相，然后得到0.52g的1，1-二甲氧基-3-苯基丙-2-酮肟(黄色 油状物)(收率粗品＝78％)。

分子式：C11H15NO3

摩尔质量：209.25g.mol-1

GC分析：tr＝15min

NMR(200MHz/CDCl3)：

1H NMR：δ3.2(s，6H，CH3)；3.65(s，2H，CH2)；4.58(s，H，CH)和 7.1-7.35(m，5H，H芳族)ppm。

13C NMR：δ30.15(CH2)；54.2(CH3)；103.4(CH)； 126.17-128.22-129.4(CH芳族)；136.6(C芳族)和155.7(C＝N) ppm。

2/还原：

在一装置机械搅拌器、热电偶和进气管的高压釜反应器中，将0.5 g的1，1-二甲氧基-3-苯基丙-2-酮肟(2.4mmol，1mol.eq.)和50％阮内镍 的水性混悬液(2.5g)混悬于64g的95％乙醇中。将反应器用氮气吹扫， 然后将介质置于5000kPa(50bar)氢气下，室温下搅拌40h。反应进程 通过GC监测。当GC观察到其起始原料消失后，立即停止反应。

将反应介质通过过滤。浓缩滤液，得到0.35g外消旋的 1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺(黄色油状物，收率粗品＝75％)。

进行手性HPLC分析，以确证已获得所述外消旋混合物。

分子式：C11H17NO2

摩尔质量：195.26g.mol-1

沸点：5mmHg下，Bp＝115-120℃

GC分析：tr＝13.65min

EI MS m/z(％相对强度)：164(M-31，11)；120(M-75，96)；104(M-91， 39)；91(62)；75(100)。

NMR(200MHz/CDCl3)：

1H NMR：δ1.3(s，2H，NH2)；2.5(dd，1H，syst AB CH2)；3(dd，1H， syst AB CH2)；3.15(m，1H，CH)；3.49(s，6H，CH3)；4.14 (d，J＝5.6Hz，1H，CH)和7.19-7.4(m，6H，CH芳族)ppm。

13C NMR：δ38.7(CH2)；54.2(CH)；55.05和55.19(CH3)；107.9 (CH)；126.3-128.3-128.56-129.1-129.4(CH芳族)和139.1 (C芳族)ppm。

手性HPLC分析：OD-H，90/10己烷/异丙醇；1ml/min；

UV 254nm和旋光计

对映体(-)tR＝5.6min

对映体(+)tR＝6.5min

实施例2

1-二甲氧基甲基-3-甲基丁胺

(式(I)：R1＝R2＝甲基；R3＝异丁基)

1/氧化反应：

在一安装冷凝器、滴液漏斗、磁力搅拌器和温度计的100ml三颈 瓶中，搅拌下，将0.5g富含旋光性的1-异丁基-2，2-二甲氧基乙胺(76％ ee)(3.1mmol，1mol.eq)溶解于在钨酸钠二水合物存在下(0.12g，0.36 mmol，12％mol.％)的甲醇(1g)/H2O(1g)混合液中。当反应物开始接触 时，发现有稍微放热现象。将介质在室温下搅拌。向该反应介质中， 滴加入30％过氧化氢水溶液(1.06g，9.3mmol，3mol.eq.)约1小时。滴 加期间也出现稍微放热。一旦加入完成，将介质继续在室温下搅拌1h， 然后加入甲醇(约3ml)以获得一种均相介质。反应进程通过GC分析 监测。当GC观察到原料α-氨基乙缩醛消失(约5-7h)后，立即处理该 介质。

向该残留物中加入10ml甲基叔丁基醚(MTBE)，接着加入8ml 饱和Na2SO3水溶液。将水相分离并提取。将得到的有机相经MgSO4 干燥并浓缩。得到0.4g的1，1-二甲氧基-4-甲基戊-2-酮肟(黄色油状物) (收率粗品＝70％)。

分子式：C8H17NO3

摩尔质量：175.23g.mol-1

GC分析：tr＝10.5min

NMR(200MHz/CDCl3)：

1H NMR：δ0.95(m，6H，CH3)；2.15(m，1H，CH)；2.3(m，2H， CH2)；3.4-3.45(m，6H，CH3)；和4.7(s，1H，CH)ppm。

13C NMR：δ23.05(CH3)；26.2(CH)；32.9(CH2)；54.43(CH3)； 104.40(CH)和157.20(C＝N)ppm。

2/还原：

在一装配有机械搅拌器、热电偶和进气管的高压釜反应器中，将 3.28g的1，1-二甲氧基-4-甲基戊-2-酮肟(18.7mmol，1mol.eq.)和6.6g 的50％阮内镍水性混悬液(3mol.eq.Ni)混悬于64g的95％乙醇中。将 反应器用氮气吹扫，然后将介质置于2000kPa(20bar)氢气下，同时在 室温下搅拌。反应进程通过GC监测，当观察到其起始产物消失(15-24 h)后，立即停止该还原反应。

将反应介质通过Celite过滤。浓缩滤液，得到2.30g外消旋的1- 二甲氧基甲基-3-甲基丁胺(无色油状物)(收率粗品＝77％)。

分子式：C8H19NO2

摩尔质量：161.25g.mol-1

沸点：10mmHg下，Bp＝75℃

GC分析：tr＝8.65min

EI MS m/z(％相对强度)：130(M-31，7)；86(M-75，100)；75(67)；43 (80)。

NMR(200MHz/CDCl3)：

1H NMR：δ0.85(dd，6H，CH3)；1.2(m，4H，CH2+NH2)；1.7(m 1H， CH)；2.82(m，1H，CH)；3.33(s，3H，CH3)；3.36(s，3H， CH3)和3.92(d，J＝5.6Hz，1H，CH)ppm。

13C NMR：δ21.5(CH3)；23.97(CH3)；24.5(CH)；41.5(CH2)；50.6 (CH)；54.8(CH3)；55.2(CH3)和108.9(CH)ppm。

3/旋光纯度测定

进行手性HPLC，对N-Cbz型的对应的式(III)氨基甲酸酯衍生物 测定旋光纯度。

分子式：C16H25NO4

摩尔质量：295.38g.mol-1

GC分析：tr＝18.1min

NMR(200MHz/CDCl3)：

1H NMR：δ0.84(m，6H，CH3)；1.27(m，2H，CH2)；1.59(m，1H， CH)；3.34(s，6H，CH3)；3.8(m，1H，CH)；4.1(s变形，1H， CH)；4.75(d，1H，NH2)；5.03(s，2H，CH2)和7.1-7.3(m， 5H，H芳族)ppm。

13C NMR：δ21.82(CH3)；23.6(CH3)；24.59(CH)；38.5(CH2)； 50.8(CH)；56.01(CH3)；56.16(CH3)；66.73(CH2)；106.63 (CH)；128.05-128.54-128.79(CH芳族)；136.72(C芳族)和 156.37(C＝O)ppm。

手性HPLC分析：OD-H，90/10己烷/异丙醇；1ml/min；

UV 254nm和旋光计

对映体(-)tR＝4.8min

对映体(+)tR＝7.9min

比较实施例1

在一安装温度计、磁力搅拌器和冷凝器50ml三颈烧瓶中，将0.14 g富含旋光性的(R)-1-苄基-2，2-二甲氧基乙胺(91％ee，经手性HPLC 测定)(0.71mmol，1mol.eq.)和0.09g水杨醛(0.71mmol，1mol.eq.)加入 到1g甲苯中。将介质在室温下搅拌2-3h。浓缩后，得到粗品0.21g 的2-[(1-苄基-2，2-二甲氧基乙基亚氨基)甲基]苯酚。

在一安装温度计、磁力搅拌器和冷凝器50ml三颈瓶中，将以上 得到的亚胺和80mg叔丁醇钾((CH3)3OK)(0.71mmol，1mol.eq.)加入到 0.9g四氢呋喃(THF)中。将反应物在室温下搅拌72h，然后加入NH4Cl 饱和水溶液。着手分离后，浓缩有机相。

对得到的残留物进行手性HPLC分析表明对映体过量90％，因此 这意味着原料α-氨基乙缩醛未外消旋化。

采用3mol.eq.的10％乙醇钠碱(EtONa)的THF溶液，观察到相同 的结果。

比较实施例2

在一安装温度计、磁力搅拌器和冷凝器50ml三颈烧瓶中，将0.28 g以上比较实施例1中得到的亚胺加入到0.8g乙酸中。将介质在室温 下搅拌24h。对样本进行手性HPLC分析表明对映体过量90％。然后 将介质在50℃加热6小时30分钟，再在80℃加热7小时。手性HPLC 分析还表明90％的对映体过量，这意味着未进行外消旋化。