【発明の詳細な説明】 【０００１】 【従来の技術】 現在工業的に行われている唯一の一重項酸素酸化( 1 O 2 -Ox)法は、 1 O 2を光化学的な手段によって発生させる光化学的な1 O 2 -Ox法である。 この方法の欠点としては、必要とされる光化学的装置が高額なこと、及び耐用年数が短いことが挙げられる。 必要とされるランプは、ガラスの表面の汚れのために、酸化の間に比較的短時間で劣化する。 加えて、この方法は、有色の基質には適していない。 実際上は、この方法は、比較的小規模で製造されるファインケミカルにしか適さない。
(La Chimica e l'Industria, 1982, Vol. 64, 156 頁） このため、水不溶性の疎水性有機基質の1 O 2 -Oxに適した他の1 O 2 -Ox法を見出す試みが為されてきた。 【０００２】 J.Am.Chem.Soc.,1968, 90, 975には、例えば、 1 O 2を光化学的にではなく、化学的に発生させる従来からの“ダーク(dark)” 1 O 2 -Ox法が記載されている。 この方法では、水と有機溶媒との混合溶媒中で次亜塩素酸塩/H 2 O 2系によって疎水性の基質を酸化する。 しかし、必要とされる上記の媒体に対し多くの基質が難溶性であるために、この方法が適用される合成例は僅かしかない。 加えて、次亜塩素酸塩と基質もしくは溶媒との副反応があるために、この方法を使用する可能性はかなり制限される。 更に、多くの1 O 2が気相中で不活性化される。 また更には、
有機媒体中においてH 2 O 2への次亜塩素酸塩の付加が生じ、次亜塩素酸塩と基質との副反応を抑えるために大過剰のH 2 O 2が必要とされるため、工業的規模で行うのには適していない。 更に別の欠点は、化学量論量の塩が形成することによって生じる。 【０００３】 次亜塩素酸塩に基づかず、それゆえ上記の欠点の一部を避ける“ダーク” 1 O 2 -
Ox法の変法は、例えばJ.Org.Chem.,1989,54,726 またはJ.Mol.Cat.,1997,117,43
9 から公知であり、この方法では、溶媒としての水中で、幾つかの水溶性有機基質をH 2 O 及びモリブデン酸塩触媒で酸化する。 Membrane Lipid Oxid.Vol.II,199
1,65によると、モリブデン酸塩によって触媒される、水及び1 O 2へのH 2 O 2の不均化反応を維持するには慣用の溶媒のいずれも適さないとされており、モリブデン酸塩／H 2 O 2系での水不溶性有機基質の1 O 2 -Oxは困難である。 Membrane Lipid Oxi
d.Vol.II,1991,65に記載のように、α- テルピネンまたはβ- シトロネロールなどの水不溶性基質は、MeOH／水混合物(70/30) 中でモリブデン酸塩／H 2 O 2系を用いた場合は、70％の比較的低い収率でしか酸化することができない。 MeOH／水を用いて得られる上記の平凡な収率に加えて、この方法は、J.Am.Chem.Soc.,1997,
119,5286から明らかなように、幾らか親水性の基質または低分子量の疎水性基質にしか使用できないため、水性溶媒混合物に基づくこの方法の非常に狭い適用範囲がもう一つの欠点である。 【０００４】 J.Am.Chem.Soc.,1997,119,5289及びヨーロッパ特許出願公開第0 288 337 号には、水溶液としてのモリブデン酸塩によって触媒することにより、H 2 O 2から1 O 2を発生させることを可能とするが、それでもなお比較的広い分子量範囲からの疎水性基質に適している方法が開示されている。 この方法では、マイクロエマルションが反応媒体として使用される。 しかし、マイクロエマルションからの生成物の単離が困難であるため、工業規模でのこの方法の使用には困難が伴う。 加えて、基質に対しかなり多量の界面活性剤を使用しなければならないのでこの方法は比較的費用のかかる方法である。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】 それゆえ、本発明の課題は、工業的規模において、簡単に、費用効果高くかつ環境に優しく使用することができ、及び数多くの基質に適した“ダーク” 1 O 2 -Ox
法の改良された方法を見出すことであった。 【０００６】 【課題を解決するための手段】 予期できないことには、共溶媒としての水を加えることなく及び界面活性剤を用いることなく、“ダーク” 1 O 2 -Ox法を、反応媒体としてのある種の有機溶媒中で高い収率をもって極めて効果的に行い得ることが見出された。 【０００７】 それゆえ、本発明の対象は、 1 O 2と反応する疎水性有機基質を、不均一系または均一系触媒の存在下に有機溶媒中で、30〜70％濃度のH 2 O 2と混ぜ、この際、水及び1 O 2を与えるH 2 O 2の接触的分解に続いて、対応する酸化生成物を与える酸化が起こることを特徴とする、 1 O 2による有機基質の酸化方法である。 【０００８】 本発明の方法は、 1 O 2と反応する疎水性有機基質の酸化に適している。 【０００９】 それゆえ、基質としては以下の化合物が使用し得る：１つまたはそれ以上、すなわち10個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までのC=C 二重結合を含むオレフィン； 電子豊富芳香族化合物、例えばC 6 -C 50 、好ましくはC 3 0まで、特に好ましくはC 20までのフェノール類、ポリアルキルベンゼン類、ポリアルコキシベンゼン類； ２〜10個、好ましくは６個まで、特に好ましくは４
個までの芳香族環を有する多環式芳香族化合物； 硫化物類、例えば、硫黄原子上に一つまたは二つの置換基を有する硫化アルキル類、硫化アルケニル類、硫化アリール類； 及び環中にＯ、ＮまたはＳ原子を有する複素環式化合物、例えば
C 4 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのフラン類、C 4 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのピロール類、C 4 -C 60 、好ましくは
C 30まで、特に好ましくはC 20までのチオフェン類。 ここで、基質は、一つまたはそれ以上の置換基、例えばハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、シアニド、カルボニル基、ヒドロキシル基、C 1 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアルコキシ基、C 1 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアルキル基、C 6 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアリール基、
C 2 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアルケニル基、C 2 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアルキニル基、カルボン酸基、エステル基、アミド基、アミノ基、ニトロ基、シリル基、シリルオキシ基、スルホン基、スルホキシド基を有していてもよい。 更に、基質は、一つまたはそれ以上のNR 1 R 2基によって置換されていてもよく、この際、式中、R 1及びR 2は、同一または異なっていてもよく、Ｈ； C 1 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアルキル； ホルミル； C 2 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 20までのアシル； C 7 -C 50 、好ましくはC 30まで、特に好ましくはC 2 0までのベンゾイルであり、またはR 1及びR 2は、例えばフタルイミド基などにおいて、一緒になって環を形成していてもよい。 【００１０】 適当な基質の例は、2-ブテン； イソブテン； 2-メチル-1- ブテン； 2-ヘキセン； 1,3-ブタジエン； 2,3-ジメチルブテン； D 9,10 -オクタリン； 2-
フタルイミド-4- メチル-3- ペンテン； 2,3-ジメチル-1,3- ブタジエン； 2,
4-ヘキサジエン； 2-クロロ-4- メチル-3- ペンテン； 2-ブロモ-4- メチル-3
- ペンテン； 1-トリメチルシリルシクロヘキセン； 2,3-ジメチル-2- ブテニル- パラ- トリルスルホン； 2,3-ジメチル-2- ブテニル- パラ- トリルスルホキシド； N-シクロヘキセニルモルホリン； 2-メチル-2- ノルボルネン； テルピノレン； α- ピネン； β- ピネン； β- シトロネロール； オシメン； シトロネロール； ゲラニオール； ファルネソール； テルピネン； リモネン； トランス-2,3- ジメチルアクリル酸； α- テルピネン； イソプレン； シクロペンタジエン； 1,4-ジフェニルブタジエン； 2-エトキシブタジエン； 1,1'- ジシクロヘキセニル； コレステロール； エルゴステロールアセテート； 5-クロロ-1,3- シクロヘキサジエン； 3-メチル-2- ブテン-1- オール； 3,5,5-トリメチルシクロヘキセ-2- エン-1- オール； フェノール、1,
2,4-トリメトキシベンゼン； 2,3,6-トリメチルフェノール； 2,4,6-トリメチルフェノール； 1,4-ジメチルナフタレン； フラン； フルフリルアルコール； フルフラール； 2,5-ジメチルフラン； イソベンゾフラン； 硫化ジベンジル； (2- メチル-5-tert-ブチル）フェニルスルフィドなどである。 【００１１】 本発明による酸化によって、基質から対応する酸化生成物が得られる。 アルケン類、（多環式）芳香族化合物または複素環式化合物からは、特に、ヒドロペルオキシド類または過酸化物類が得られ、これらは──不安定な場合には──反応条件下に更に反応してアルコール類、エポキシド類、アセタール類またはカルボニル化合物、例えばケトン類、アルデヒド類、カルボン酸類またはエステル類となり得る。 【００１２】 本発明の酸化法は有機溶媒中で行われる。 適当な溶媒は、C 1 -C 8 -アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、プロピレンカーボネートである。 好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ホルムアミド、N-
メチルホルムアミドまたはジメチルホルムアミド、特に好ましくはメタノール、
エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ホルムアミドまたはジメチルホルムアミドが溶媒として使用される。 場合によっては、25％までの水を有機溶媒に混ぜてもよい。 しかし、水の添加は反応に何の利点ももたらさない。 それゆえ、好ましくは、水は添加されない。 【００１３】 1 O 2による酸化に適しており、そして例えばJ.Am.Chem.Soc.,1985,107,5844またはMembrane Lipid Oxid. Vol.II, 1991, 65 に記載されている金属が、溶媒／
基質混合物に対し不均一系もしくは均一系無機触媒として加えられる。 【００１４】 ここで、金属は、 1 O 2による酸化にとって慣用の如何なる形でもよく、例えば酸化物、オキソ錯体、硝酸塩、カルボン酸塩、水酸化物、炭酸塩、塩化物、フッ化物、硫酸塩、四フッ化ホウ酸塩などがある。 好ましくは、モリブデン、タングステン、スカンジウム、バナジウム、チタン、ジルコニウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユーロピウム、テルビウム、ジスプロジウム、ホルミウム、エルビウム、イットリウム及びルテチウムに基づく触媒である。 特に好ましくは、モリブデン触媒である。 【００１５】 触媒の使用量は使用する基質に依存し、１〜50モル％、好ましくは５〜25モル％である。 【００１６】 これに次いで、30〜70％濃度、好ましくは40〜60％濃度のH 2 O 2が添加される。
好ましくは、H 2 O 2は、溶媒、基質及び触媒を含む反応混合物中にゆっくりとまたは少しずつ分けて加えられ、この際、反応混合物は攪拌される。 【００１７】 本発明の方法において、H 2 O 2の消費量は、使用する基質に依存する。 反応性が高い基質の場合は、好ましくは２〜３当量のH 2 O 2が必要とされ、一方、反応性が比較的弱い基質の場合は、好ましくはこれを３〜10当量のH 2 O 2と反応させる。 【００１８】 反応温度は０〜50℃、好ましくは15〜35℃である。 【００１９】 場合によっては、触媒の活性化を高めるために、慣用の塩基性または酸性添加物を反応混合物に加えることが有利であり得る。 【００２０】 反応の進行は、UV分光法またはHPLCによって監視することができる。 反応が完了したら、すなわち反応条件に依存して１〜30時間後に、反応混合物を仕上げ処理する。 特にモリブデン酸塩触媒、例えばモリブデン酸ナトリウムを幾つかの溶媒中で使用した場合には、触媒の除去が予期できないほど特に簡単であることがわかった。 モリブデン酸塩触媒、例えばNa 2 MoO 4・2H 2 O を、モノヒドロキシルアルコール溶媒、即ち例えばメタノールまたはエタノールなどの一価アルコール中で使用した場合は、H 2 O 2を添加している間は反応は完全に均一系で進行するが、
全てのH 2 O 2が添加された後は、触媒が反応混合物から析出し、その結果、触媒を簡単な遠心分離または濾過によって分離、リサイクルできる。 【００２１】 残る最終生成物は、必要に応じて、再結晶化、抽出または蒸留によって精製することができる。 【００２２】 本発明の方法は、数多くの疎水性化合物の酸化を可能とし、そして特には、従来公知の化学的方法では高収率で酸化することができなかった水不溶性基質の酸化に有利である。 それゆえ、本発明の方法は、特に、テルペン類、例えばα- テルピネン及びシトロネロール、芳香族多環式化合物、ステロイド類、フラン類、
シクロペンタジエン類、フェノール類などの不飽和の有機化合物の酸化に、並びに一般的に、 1 O 2と反応する全ての化合物の酸化に適している。 【００２３】 本発明の方法によって、高純度及び100 ％までの高い収率で所望とする最終生成物が得られる。 本発明の方法は、簡素な多目的プラントにおいて簡単な仕上げ段階を用いて行うことができ、また幅広い範囲の物質に使用することができるので、工業的規模に最適な簡素なプロセス運用を特徴とする。 【００２４】 【実施例】 例１： a) ２mol ／L のNa 2 MoO 4水溶液0.2ml または b) ２当量のNa 2 MoO 4 0.4mmol を、有機溶媒４ml中の有機基質（α- テルピネンまたはβ- シトロネロール）２
mmolの温度調節した溶液(25 ℃) に加えた。 H 2 O 2 (50%)0.08ml をこの混合物に加えた。 反応混合物が再び黄色に変わった後、更に、H 2 O 2 (50 ％) をそれぞれ0.08
mlづつ２度加えた。 反応の進行は、α- テルピネンの場合はUV分光法(266nm) により、そしてβ- シトロネロールの場合はHPLC（MeOH/H 2 O 70/30) により監視した。 例２： a) ２mol ／L のNa 2 MoO 4水溶液0.2ml または b) ２当量のNa 2 MoO 4 0.4mmol を、有機溶媒４ml中の有機基質（α- テルピネンまたはβ- シトロネロール）２
mmolの温度調節した溶液(25 ℃) に加えた。 この混合物にH 2 O 2 （50％）0.25mlを一度に加えた。 反応の進行は、α- テルピネンの場合はUV分光分析(266nm) によって、そしてβ- シトロネロールの場合はHPLC(MeOH/H 2 O 70/30)によって監視した。 【００２５】 使用した溶媒、及びアスカリドールへのα- テルピネンの転化率、並びに対応するヒドロペルオキシドの1/1 混合物へのβ- シトロネロールの転化率を表１に示す。 【００２６】 【表１】 【００２７】 例３：溶媒としてメタノールを含む反応混合物からの生成物の単離 表１に示した時間の経過後、析出した触媒を、遠心分離することによって反応混合物から除去した。 析出物を無水エタノールで二度洗浄し、そして一緒にした溶媒の各バッチ（メタノール及びエタノール）をロータリー蒸発器で除去した。
残った酸化生成物を、NMR 分析のためにCDCl 3中に溶解した。 α- テルピネンの場合は、分析により、95％濃度を超える純度のアスカリドールの実質的に定量的な量での生成が確認された。 β- シトロネロールの場合は、おおよそ80％の生成物が得られ、これは、NMR 分析によると、二種の対応するヒドロペルオキシドの
1/1 混合物からなるものであった。 例４： メタノール４ml中にα- テルピネン 325μl 及びNa 2 MoO 4 .2H 2 O 48.5mg からなる溶液にH 2 O 2 (50 ％)45 μl を35℃で加えた。 赤色の反応混合物が再び黄色に変わったら直ぐに、この混合物に更にH 2 O 2 (50 ％) をそれぞれ45μl づつ５度加えた。 1.5 時間後、反応混合物をHPLCによって分析した。 分析は、アスカリドールの定量的な生成を示した。 例５： エチレングリコール４ml中にシトロネロール 365μl 及びNa 2 MoO 4 .2H 2 O 97mg
からなる溶液にH 2 O 2 (50 ％) 80μl を25℃で加えた。 １時間、２時間及び19時間後に、この混合物に更にH 2 O 2 （50％）をそれぞれ80μl づつ加えた。 HPLC分析は、38％の第二ヒドロペルオキシドの収率及び62％の第三ヒドロペルオキシドの収率で、100 ％の転化率を示した。 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ラタヤ−ナルデロ・ベロニク フランス国、ビレヌーヴュ・デュ・アス ク、プラス・カデ・ルセル、11−11 (72)発明者 アルスターズ・パウル オランダ国、カーツェー・マーストリヒ ト、オランジェプライン、273 Ｆターム(参考） 4C071 AA03 BB01 BB05 CC12 EE06 FF16 GG01 KK01 LL10 4G069 AA06 BB06B BC02B BC59B CB07 DA02 4H006 AA02 AC40 AD17 BA08 BA10 BA12 BA14 BA29 BA30 BA31 BA32 BA34 BA36 BA37 BA83 BB10 BB14 BB20 BC10 BC31 BD36 BD51 BE32 4H039 CA64 CC40 |
