α-酮酸是重要的产品并可特别用于在慢性肾衰竭的治疗中用于补充氨 基酸(Jungers et al.，Blood Purification 1988，6，299-314 and Clasen et al.，Med. Klin.1978，73，1403-1408)。
在文献中已经描述了多种合成α-酮酸的方法，包括使格氏试剂与草酸 二烷基酯反应并随后使所得到的酯水解生成游离的酸(Rambaud et al.， Synthesis 1988，564 and Macritchie et al.，Tetrahedron：Asymmetry 1997，8， 3895)。酰氰的酸性催化水解同样可也生成α-酮酸(Nozaki et al.，Tetrahedron： Asymmetry 1993，4，2179)。Billek报导了制备一系列α-酮酸的方法。在该制 备方法中，在碱性反应条件下使亚烷基乙内酰脲水解(Billek，Monath.Chem. 1961，92，343-352)。
α-酮酸还可以由相应的醛与二氧化碳通过极反转反应来制备。使醛经 受极反转的一种方法是形成环二噻烷，用强碱使环二噻烷去质子化可以形 成碳负离子。这种碳负离子随后可与二氧化碳反应。所述环二噻烷最终在 氧化条件下(例如用汞盐)裂解，从而生成所期望的α-酮酸。

根据Corey和Seebach的研究(Corey et al.，Angew.Chem.1965，77， 1134-1136和Seebach et al.，J.Org.Chem.1975，40，231-237)，通常使用二硫 醇化物以合成环二硫缩醛(二噻烷)。这样做特别容易成功，其原因在于优先 形成环二噻烷，因为所形成的五元环或六元环具有高的热力学稳定性。用 二硫醇化物的环化在动力学上更优。然而，恰恰这种高稳定性却是非常不 利的，因为它使二噻烷环的裂解变得极端复杂，因此只有在化学上非常苛 刻的条件下才成功生成所期望的α-酮酸。通常用氧化法使二噻烷裂解 (Seebach，Synthesis 1969，17-36)。因此，不可能分离并重复利用二硫醇化物， 因为硫在分离中会被氧化然后与汞盐形成微溶的盐并沉淀。这种方法另一 缺点在于合适的二硫醇化物(例如，1，2-乙二硫醇或1，3-丙二硫醇)的成本高 且量少，而其需要大规模使用。这些问题使得上述极反转方法的工业用途 不具吸引力。
有文献描述了短链硫醇(例如，甲硫醇)与醛反应生成相应的硫缩醛的一 些示例(Trofimov et al.，J.Org.Chem.USSR 1972，8，2036和Rothstein et al.，J. Chem.Soc.1940，1563)。此外，也已知这些二硫缩醛可与各种各样的亲电试 剂一起用于极反转反应。然而，仅有一篇芳香族硫缩醛能成功地与CO2在 极反转反应中起反应的文献实例(Micetich et al.，Heterocycles 1985，23， 585-592)。
α-酮甲硫氨酸构成了一种特殊的α-酮酸，因为其是在有机体内D-甲硫 氨酸转化成L-甲硫氨酸的过程中作为中间体形成的。α-酮甲硫氨酸可以通 过众多合成路线获得，这在文献中已有记载。此外，根据文献，一些盐及 其他衍生物，例如酮甲硫氨酸酯，也是已知的。制备α-酮甲硫氨酸的方法 原则上可以分为化学和生物化学方法：
a)生物化学合成：
Meister在L-氨基氧化酶催化下通过甲硫氨酸的氧化以77％的产率得到 了α-酮甲硫氨酸(Meister，J.Biol.Chem.1952，197，309)。在此之前，Waelsch 等人指出，存在于肝中的氨基氧化酶可以将甲硫氨酸转化成α-酮甲硫氨酸 (Waelsch et al.，J.Am.Chem.Soc.1938，61，2252)。
Mosbach等人同样也描述在L-氨基氧化酶催化下通过甲硫氨酸的氧化 制备α-酮甲硫氨酸的方法。在该制备方法中，使用了固定的Providencia sp. PCM 1298细胞(Mosbach et al.Enzyme Microb.Technol.1982，4，409)。
借助于生物系统制备α-酮甲硫氨酸或其衍生物的方法，不论是使用纯 化的酶或者整个细胞，其缺点在于，通常时空产率较低并且分离及产物纯 化工艺复杂。在使用高纯度酶的情况下，另一个因素是酶的研制、生产和 纯化非常昂贵和复杂，并且已经使用过的酶的重复利用通常是不可能的。
b)化学合成：
在1957年，Sakurai等人发表了制备α-酮甲硫氨酸的第一条化学合成路 线。作为关键步骤，用稀盐酸使α-甲草酰-γ-甲基巯基丙酸酯水解生成α-酮 甲硫氨酸(Sakurai et al.，J.Biochem.1957，44，9，557)。
几乎同时，Yamada等人在第一次尝试经由α-肟酯(其已经作为中间体形 成，但仅仅以较低的产率获得)制备α-酮甲硫氨酸之后，发表了相同的合成 路线(Chibata et al.，Bull.Agr.Chem.Soc.Japan 1957，21，336)。
Sakurai和Yamada公开的方法的主要缺点在于形成了大量的盐，这使 得大规模推广变得不可能。此外，该合成路线不是原子经济性 (atom-economic)，因为在合成步骤中一些分子作为二氧化碳被除去并因此失 去。这种合成路线的大规模推广也因此变得过于昂贵且不经济。
最近在专利申请WO 06-72711中发表了可以由丁二烯制备α-酮甲硫氨 酸。在此制备方法中，丁二烯被选择性氧化成不饱和的单环氧化物然后通 过与水的酸催化开环转化成相应的1，2-二醇。该1，2-二醇随后被氧化生成 α，β-不饱和α-酮酸，并且随后MeSH的1，4-加成生成α-酮甲硫氨酸。
该方法的缺点在于需要使用昂贵的丁二烯作为反应物。也许，将来丁 二烯的价格又将有较大的上涨，取决于原油的价格。WO 06-727211中描述 的方法的另一缺点是，现有的设备没有一个可用于生产甲硫氨酸或MHA， 因此必须为所述的每道独立工序建造新的生产设备。WO 06-72711中描述 的合成路线总是生成游离的α-酮甲硫氨酸，其不稳定且很难分离。
α-酮甲硫氨酸及其衍生物，例如其盐或酯，是特别重要的化合物，因 为它们可构成甲硫氨酸和甲硫氨酸羟基类似物(MHA)的替代物作为动物饲 料添加剂。
在1942年，Rudolph等人报道了α-酮甲硫氨酸的钠盐可用作D，L-甲硫 氨酸的替代物，而且其可促进幼鼠的发育(Rudolph et al.，J.Biol.Chem.1942， 145，210)。
已有多次表明α-酮甲硫氨酸可提供L-甲硫氨酸和L-半胱氨酸生物合成 所需的硫(Sizer et al.，Poultry Sci.1964，44，673；Baker et al.，Poultry Sci.1975， 54，584 and Baker，J.Nutr.1976，106，1376)。
此外，Baker和Harter指出，与L-甲硫氨酸(100％)和MHA(53％)相比， α-酮甲硫氨酸在鸡的发育方面具有83％的相对生物效价(biological value) (Baker and Harter，Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 1977，156，201)。各种甲硫氨酸衍生物的相对生物效价，包括酮甲 硫氨酸的(与L-甲硫氨酸相比为90％)，被Baker公开在“Utilization of Precursors for L-Amino Acids”的第39页。
WO 06-72711中描述了使用酮甲硫氨酸及其盐和酯和氨化物作为动物 饲料添加剂。

为了克服现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种改进的、更加环 境友好的、可大规模实行的制备酮酸特别是α-酮甲硫氨酸及其衍生物的方 法，所述α-酮甲硫氨酸及其衍生物可作为动物饲料添加剂甲硫氨酸或MHA 的代替物。
本发明的方法实现了该目的。
本发明提供一种制备通式(I)或(II)的α-酮酸及其衍生物的方法。

其中
R1是支链化的或直链的C1-C18烷基、C5-C8环烷基、乙烯基、烯丙基， C6-C10芳基-C1-C4亚烷基，优选苯甲基，或C4-C9杂芳基-C1-C4亚烷基，优 选4-咪唑基亚甲基或3-吲哚基亚甲基，其中R1是任选取代的，
R2是-OR”’或-NR’R”，其中R’和R”可以相同或不同，并各自是氢原 子或者支链化的或直链的C1-C6烷基，和R”’是氢原子、支链化的或直链的 C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，其中R’、R”和/或R”’中的烷 基是任选取代的，或者R”’是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的 过渡金属离子，
R3相同或不同，并且为氢原子、支链化的或直链的C1-C8烷基、烯丙基 或苯甲基，其中烷基和/或苯甲基是任选取代的，或者两个R3基团一同是 C2-C8亚烷基(alkanediyl)并一起成环，或者两个R3以及R”’基团共同属于通 式-R3(CH-)R”’的C3-C8次烷基(alkanetriyl)的一部分并且一起形成双环基团。
其中
a)醛R1CHO与两个相同或不同的式R4SH的硫醇反应生成相应的二硫 缩醛，其中R4是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环烷基、 烯丙基或苯甲基，
b)生成的二硫缩醛与含羰基的亲电试剂例如二氧化碳、光气、氯甲酸 酯、正甲酸酯或碳酸二烷基酯在强碱存在下进行反应并且水解后生成式(III) 的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物

其中R5可以是氢原子或支链化的或直链的C1-C6烷基，并且R4和R1 基团各自如前所定义，和
c)在至少1摩尔当量的水存在下，通过酸催化的溶剂解使式(III)的 α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物转化，同时释放式R4SH的硫醇，从而生成通 式(I)或(II)的α-酮酸或其衍生物。
R1中提及的基团可以任选被-SH、-SCH3、-COOH、-CONH2、-CHO、 胍基、-OH、-NR’R”或-SS-CH2-C(H)NH2-CO2H取代，其中R’和R”各自如 前所定义。
R1优选是乙烯基或支链化的或直链的、任选取代的C1-C8烷基，优选乙 烯基，或者支链化的或直链的、任选取代的C1-C4烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
R1最优选是乙烯基、正丙基或2-(甲硫基)乙基，特别是2-(甲硫基)乙基。
R2优选是-OR”’，其中R”’是氢原子或者支链化的或直链的C1-C4烷基。
R3独立地优选为氢原子，支链化的或直链的、任选取代的C1-C4烷基， 特别是异丙基或异丁基，或者两个R3基团一起是C2-C4亚烷基并一起成环， 或者两个R3以及R”’基团一起属于通式-R3(CH-)R”’的C3-C6次烷基 (alkanetriyl)的一部分并且一起形成双环基团。
R4优选是甲基或乙基，特别是甲基。
在本发明的方法中，最初形成非环状的二硫缩醛(步骤a)
在a)中获得的二硫缩醛在碱存在下与含羰基的亲电试剂通过极反转反 应转化成α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物(步骤b)，所述含羰基的亲电试剂例 如二氧化碳、光气、氯甲酸酯、正甲酸酯或碳酸二烷基酯。使用的亲电试 剂优选是二氧化碳，其可以以气态、固态(例如干冰)或液态(以超临界形式 或作为溶剂)的形式使用。
对于b)中首先进行的去质子化，特别适用其对应酸具有＞20的pKa值 的碱。此处优选的碱是烷基锂化合物，特别是正丁基锂和叔丁基锂，以及 金属氨化物和氢化物，特别是氨基钠和氢化钠，以及单独或与螯合配体(例 如冠醚)结合的金属氢氧化物或碳酸盐，优选与18-冠-6结合的氢氧化钾或 碳酸钾。
b)中使用上述碱的去质子化优选在非质子有机溶剂或超临界状态的二 氧化碳或液氨中进行。特别优选的是醚例如四氢呋喃，烷基亚砜例如DMSO 二甲亚砜，芳族化合物例如甲苯，脂肪族和环族的烷烃例如正己烷和环己 烷，以及烷基酰胺例如DMF。
所述反应有利的温度是-80℃至100℃，优选-30℃至25℃。
水溶液中的水解优选在1-14的PH范围内进行，优选在PH 1-4或PH 9-13的范围内进行。
通常，在-20℃至100℃优选0至30℃的温度下进行水解。
其后，在步骤c)中，使步骤b)中形成的α，α-(二硫代)羧酸或其衍生物进 行酸催化的溶剂解，同时释放硫醇或其盐，而在每种情况下取决于所使用 的溶剂的产物可以是例如，游离的α-酮酸和其盐、α-酮酯、α-酮酰胺、α- 酮酸的缩酮衍生物或α-酮酯的缩酮衍生物(参见路线图)。
应当理解，溶剂解是指α，α-(二硫代)羧酸与溶剂的反应，例如，水解(与 水的反应)。
溶剂解通常在酸催化下，于20-200℃优选50-150℃的温度下进行。 优选的催化剂是例如对甲苯磺酸、CF3SO3H，以及无机酸例如HCl或H2SO4， 或非亲核性的强有机酸。
形成的式R4SH的硫醇可以通过真空、通过引入惰性气体或通过另一个 适用的分离过程(例如相分离、结晶、络合物形成法或沉淀法)从反应混合物 除去，并回收，由此随后可在极反转反应中重复使用。

在一个具体实施方案中，在c)中酸催化的溶剂解中使用水作为溶剂。 在这种情况下，生成游离的式(I)的α-酮酸，其中R2＝OR”’，R”’是氢原子 且R1如前所定义。
在另一个具体实施方案中，在c)中酸催化的溶剂解中使用醇R”’OH作 为溶剂，其中R”’是支链化的或直链的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基 或苯甲基，并且烷基是可任选取代的。在这种情况下，生成式(I)的α-酮酯， 其中R2＝OR”’，R”’如上文所定义且R1如前所定义。
在又一个具体实施方案中，在c)中酸催化的溶剂解中使用二醇 HO-R3-OH作为溶剂，其中R3是支链化的或直链的、任选取代的C2-C8亚 烷基。在这种情况下，生成式(II)的环缩酮，其中R2＝OR”’，其中R”’＝H， R3如上文所定义且R1如前所定义。
在又一个具体实施方案中，在c)中的酸催化的溶剂解中使用式 HOR(CHOH)R”’OH的三醇作为溶剂，其中R3和R”’一起属于通式为 -R3(CH-)R”’的支链化的或直链的、任选取代的C3-C8次烷基的一部分。在 这种情况下，生成式(II)的双环缩酮酯，其中R2＝OR”’，R”’和R3各自如上 文所定义且R1如前所定义。
在又一具体实施方案中，在c)中的酸催化的溶剂解中使用胺HNR’R” 作为溶剂，其中R’和R”可以相同或不同，且各自是氢原子或支链化的或直 链的C1-C6烷基，其中R’和R”不能同时为氢原子。在这种情况下，生成式 (I)的氨化物，其中R2＝NR’R”且R’和R”各自如上文所定义
在本发明制备α-酮酸及其衍生物的方法中，a)中生成的二硫缩醛也可以 起保护基的作用，加入二氧化碳(b))以后，又可在酸存在下通过减压下的溶 剂解(c))或者通过引入惰性气体(例如氮气)将其除去。优点在于通过循环流 程可以回收并重复使用释放出的硫醇。
在α-酮甲硫氨酸的情况下，在a)中，使3-(甲硫基)丙醛(＝3-甲基巯基丙 醛(MMP))与甲硫醇(MeSH)反应或者直接由丙烯醛通过加入三倍的甲硫醇 来制备二硫缩醛都是有利的。

Me＝甲基
与现有技术相比，本发明的方法可以以较高的产率制备α-酮酸或其衍 生物，这构成了极大的经济优势。
此外，本发明的方法可以沿用现有的制备3-(甲硫基)丙醛的设备，即制 备丙烯醛和甲硫醇的设备，这与WO 06-72711中公开的方法形成鲜明的对 比。
本发明的方法还对环境有好，因为其优选使用二氧化碳作为C-1单元， 由此有助于气候保护(京都议定书)。
与WO 06-72711中公开的由丁二烯制备α-酮甲硫氨酸的方法相比，本 发明的方法具有高的灵活性，因为α-酮酸本身及其所有的衍生物例如酯、 缩酮等都可以直接制备得到。
本发明进一步提供式(IV)的中间体，

其中
R1是支链化的或直链的C1-C18烷基、C5-C8环烷基、乙烯基、烯丙基、 C6-C10芳基-C1-C4亚烷基，优选苯甲基、或C4-C9杂芳基-C1-C4亚烷基，优 选4-咪唑基亚甲基或3-吲哚基亚甲基，其中R1是任选取代的，
R2是-OR”’或-NR’R”，其中R’和R”可以相同或不同，且各自是氢原 子或支链化的或直链的C1-C6烷基，和R”’是氢原子、支链化的或直链的 C1-C8烷基、C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基，其中R’、R”和/或R”’中的烷 基是任选取代的，或者R”’是碱金属离子、碱土金属离子或一价或二价的 过渡金属离子，
R4相同或不同，并可以是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、 C5-C8环烷基、烯丙基或苯甲基。
优选其中R1是任选取代的C1-C4烷基特别是CH3SCH2CH2的本发明的 式(IV)的中间体。
本发明进一步提供式R4SH的硫醇在脂肪族醛和/或芳香族醛的极反转 中的用途，其中R4是支链化的或直链的、任选取代的C1-C6烷基、C5-C8环 烷基、烯丙基或苯甲基。

实施例
实施例1：
由3-(甲硫基)丙醛(1)制备1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)

Me＝甲基
在0℃下用HCl(g)使3-(甲硫基)丙醛(1)(1.44mol、150g)饱和，然后在 0℃下于30分钟内直接逐滴加入到MeSH(6.25mol、300g)中。将反应混合 物加热至20℃并在20℃下搅拌24h。在减压下除去过量的MeSH之后， GC分析显示以下产物分布：91％的硫缩醛(2)和8％的3-(甲硫基)丙醛(1)。 为了进一步纯化，将该混合物溶于乙醚并用30％的焦亚硫酸钠(Na2S2O5)水 溶液洗涤。相分离后，用MgSO4干燥有机相。除去溶剂后，获得浅黄色油 状的硫缩醛(2)(168g，产率＝64％，GC纯度＝98％)。
1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.01-2.05(m， 2H，CH2)，2.11(s，9H，3×SCH3)，2.71(t，3J＝7.3Hz，2H，CH2)，3.83(t，3J＝7.3 Hz，1H，CH)
1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3：δ＝12.6(2× SCH3)，15.5(SCH3)，32.0(CH2)，33.9(CH2)，53.0(C(SCH3)2)
实例2：
由丙烯醛(3)制备1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)

在-78℃搅拌下，于15分钟内，将丙烯醛(3)(89mmol，5.0g)逐滴加入 到MeSH(358mmol，17.2g)中，所述MeSH已经在0℃下用HCl气体饱和。 将此混合物慢慢加热至20℃，然后在20℃下再搅拌24h。在减压下除去过 量的MeSH之后，将该混合物溶于乙醚并用30％的焦亚硫酸钠水溶液洗涤。 相分离后，用MgSO4干燥有机相。蒸镏(在1.2mbar 88℃)后，获得浅黄色 油状的纯的硫缩醛(2)(11.4g，产率＝70％，GC纯度＝98％)。NMR表征给出 与实施例1中相同的数据。
实施例3：
通过1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)与干冰(CO2)的极反转反应制备2，2，4-三 (甲硫基)丁酸(4)。

在三颈瓶中于保护气体氛围下，将1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)(3.65g，20 mmol)溶解于50ml的无水THF中。随后，在-20℃搅拌下，缓慢地逐滴加 入丁基锂的正己烷溶液(14ml，1.6M)。在此过程中，溶液变成亮黄色。在 此温度下继续搅拌2h后，在-70℃下逐份加入预先在无水THF中洗涤过的 无水干冰(CO2，10g)。将所述反应溶液慢慢解冻至20℃，并加入10％的 KOH水溶液(80ml)。相分离后，用10％的KOH水溶液(2×50ml)洗涤有机 相。合并的KOH相用乙醚洗涤(3×30ml)，然后在冷却的同时用浓HCl小心 地调整至PH＝1。用乙醚萃取产物(3×50ml)。随后用Na2SO4干燥合并的醚 相，过滤后，在旋转蒸发仪上浓缩。获得淡黄色油状的2，2，4-三(甲硫基)丁 酸(4)(4.3g，产率＝95％)，其静置后会缓慢地结晶。
2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.12(s，6H，2 ×SCH3)，2.14(s，3H，SCH3)，2.22-2.26(m，2H，CH2)，2.67-2.70(m，2H，CH2)
2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝12.5(2× SCH3)，15.6(C-5)，29.7(C-3)，34.6(C-4)，63.5(C-2)，175.3(CO2H)
实施例4：
由相应的α，α-(二甲硫基)羧酸(4)制备2，2，4-三(甲硫基)丁酸钙(5)。

将16.6g的2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)溶解于140ml H2O和35ml丙酮的 混合物中。随后，在20℃强烈搅拌下，缓慢地逐滴加入6.2g乙酸钙(93％) 和22ml H2O的溶液。很快就有白色固体沉淀析出，30分钟后将其滤出。 所得到的白色固体用H2O洗涤两次，每次用200ml H2O，然后用200ml丙 酮和200ml乙醚洗涤，并在干燥箱中干燥。总共分离出17.7g 2，2，4-三(甲 硫基)丁酸钙(5)(M＝490.8g/mol，产率＝98％)。
2，2，4-三(甲硫基)丁酸钙(5)的1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ＝1.93(s， 6H，2 SCH3)，1.95-1.99(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，SCH3)，2.52-2.55(m，2H， CH2)
实施例5：
通过1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)与气态CO2的极反转反应制备2，2，4-三(甲 硫基)丁酸(4)

在三颈瓶中于保护气体氛围下，将1，1，3-三(甲硫基)丙烷(2)(3.65g，20 mmol)溶解于50ml的无水THF中。随后，在-20℃搅拌下，缓慢地逐滴加 入丁基锂的正己烷溶液(14ml，1.6M)中。在此过程中，溶液变成亮黄色。 在此温度下再持续搅拌2h后，在-70℃下30分钟内，经由玻璃料(frit)通入 气态干CO2。将所述反应溶液慢慢解冻直至达到20℃，在此温度加入10％ 的KOH水溶液(80ml)。相分离后，用10％的KOH水溶液(2×50ml)洗涤有 机相。合并的KOH相用乙醚洗涤(3×30ml)，然后在冷却的同时用浓HCl 小心地调整至PH 1。用乙醚(3×50ml)萃取产物。随后用Na2SO4干燥合并的 醚相，过滤后，在旋转蒸发仪上浓缩。获得淡黄色油状的2，2，4-三(甲硫基) 丁酸(4)(4.1g，产率＝90％)，其静置后会缓慢地结晶。NMR表征给出与实施 例3中相同的数据。
实施例6：
在异丙醇存在下由2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)通过除去硫醇制备酮甲硫氨 酸异丙酯(6)

将0.1mol 2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(22.6g)溶解于200ml甲苯和200ml 异丙醇的混合物中。随后，加入2.0当量的H2O(3.6ml)和一小刮刀(one spatula-tip)的对甲苯磺酸单水合物。将全部混合物加热至沸点并回流搅拌3 h。冷却后，加入150ml水并将混合物用乙醚萃取三次，每次用100ml的 乙醚。随后合并的醚相用稀的碳酸氢钠溶液洗涤至中性，然后用硫酸镁干 燥。过滤后，用旋转蒸发仪除去全部溶剂。得到淡黄色油状的酮甲硫氨酸 异丙酯(6)(14.5g，产率＝76％)。
酮甲硫氨酸异丙酯(6)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.35(d，3J＝ 6.3Hz，6H，2 CH3)，2.14(s，3H，SCH3)，2.79(t，3J＝7.2Hz，2H，CH2)，3.15(t， 3J＝7.2Hz，2H，CH2)，5.15(quint，3J＝6.3Hz，1H，CH)
C8H14O3S(6)(M＝190.26g/mol)的元素分析结果：C 50.50；H 7.43；S 16.85发现：C 50.66；H 7.57；S 16.52
实施例7：
在乙二醇存在下由2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)通过除去硫醇制备酮甲硫氨 酸乙二醇缩酮(7)

将0.1mol 2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(22.6g)溶解于200ml乙二醇(1，2- 乙二醇)中。随后，加入1.1当量的H2O(1.8ml)和一小刮刀的对甲苯磺酸 单水合物。将全部混合物加热至50℃，并经由玻璃料(frit)往溶液通入稳定 的氮气流。4h后，往反应混合物加入300ml水并用乙醚萃取三次，每次用 100ml乙醚。用MgSO4干燥合并的醚相。过滤后，用旋转蒸发仪除去醚。 随后，往以缩酮形式保护的酯中加入100ml甲醇和100ml 2M NaOH溶液， 并使混合物在20℃下搅拌2h。此后，用浓HCl将溶液酸化至pH＝1并 用乙醚萃取三次，每次用100ml的乙醚。随后用MgSO4干燥合并的醚相。 过滤后，除去醚并从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶出粗产物。得到 13.0g白色结晶固体(7)(产率＝68％，M＝192.23g/mol，熔点：74℃(结晶自二 氯甲烷/正己烷))。
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸(7)的1H NMR(500MHz， CDCl3)：δ＝2.11(s，3H，SCH3)，2.24-2.28(m，2H，CH2)，2.58-2.61(m，2H， CH2)，4.07-4.14(m，4H，OCH2CH2O)
2-(2-(甲硫基)乙基)-1，3-二氧戊环-2-羧酸(7)的13C MR(125.8MHz， CDCl3)：δ＝15.5(SCH3)，27.1(CH2)，34.9(CH2)，66.1(2 OCH2)，105.9(C)， 174.1(COO)
C7H12O4S(7)(M＝192.24g/mol)的元素分析结果：C 43.74；H 6.29；S 16.68发现：C 43.80；H 6.25；S 16.61
实施例8：
在丙三醇存在下由α，α-(二烷硫基)丁酸(4)通过除去硫醇直接制备酮甲硫 氨酸缩酮酯(8a)/(8b)

将0.1mol 2，2，4-三(甲硫基)丁酸(4)(22.6g)溶解于100ml丙三醇(1，2，3- 丙三醇)中。随后，加入1.1当量的H2O(1.8ml)和一小刮刀的对甲苯磺酸单 水合物。将全部混合物加热至70℃并施加750mbar的真空。5.5h后，往 反应混合物中加入300ml水并和乙醚萃取三次，每次用100ml乙醚。用 MgSO4干燥合并的醚相。过滤后，用旋转蒸发仪除去醚，并从二氯甲烷和 正己烷的混合物中结晶出油状的粗产物((8a)∶(8b)的比＝70∶30)。主产物(8a) 以无色针状的形式结晶出(9.2g，产率＝45％，M＝204.25g/mol，熔点：39.5℃ (结晶自二氯甲烷/正己烷))。
4-(2(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧双环[2.2.2]辛烷-3-酮(8a)的1H NMR (500MHz，CDCl3)：δ＝2.13(s，3H，SCH3)，2.17-2.20(m，2H，CH2)，2.65-2.68 (m，2H，CH2)，4.12-4.13(m，4H，2 CH2)，4.76(s，1H，CH)
4-(2(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧双环[2.2.2]辛烷-3-酮(8a)的13C NMR (125.8MHz，CDCl3)：δ＝15.4(SCH3)，26.9(CH2)，33.2(CH2)，66.5(2 OCH2)， 70.9(CH)，92.9(C)，166.2(COO)
C8H12O4S(8a)(M＝204.25g/mol)的元素分析结果：C 47.04；H 5.92；S 15.70发现：C 47.21；H 5.93；S 15.69
实施例9：
1，1-二(甲硫基)丁烷(10)的制备

在0℃下用HCl(g)使10.0g的丁烷(9)(139mmol)饱和，然后在0℃ 下于25分钟内逐滴直接加入到MeSH(624mmol，30.0g)中。将反应混合物 加热至20℃并在20℃下搅拌17h。为了进一步纯化，将该混合物溶于乙 醚并用30％的焦亚硫酸钠水溶液洗涤。相分离后，用Na2SO4干燥有机相。 除去溶剂后，获得透明无色油状的硫缩醛(10)(17.3g，产率＝83％，GC纯度 ＝98％)。其NMR数据与文献中的相同。
实施例10：
通过1，1-二(甲硫基)丁烷(10)与干冰(CO2)的极反转反应制备1，1-二(甲 硫基)戊酸(11)。

在氮气氛围下将1，1-二(甲硫基)丁烷(10)(1.26g)先加入25ml无水THF 中并冷却至-20℃。随后，在-20℃下于5分钟内逐滴加入11mmol 1.6M的 n-BuLi的正己烷溶液(7.0ml)，并将混合物搅拌2h。在-78℃下将透明的浅 黄色反应溶液逐滴加入到15g干冰中并搅拌36h，在此过程中，将温度升 至20℃，过夜。随后，将反应混合物与40ml的10％ KOH溶液混合，并分 离两相。有机相用KOH水溶液洗涤两次，每次用25ml 10％ KOH水溶液， 合并的KOH相用甲基叔丁醚(MTBE)洗涤三次，每次用25ml的甲基叔丁 醚(MTBE)。然后用浓HCl(aq)酸化(pH 1)KOH相并用MTBE萃取四次，每 次使用25ml MTBE。随后用MgSO4干燥合并的醚相并用旋转蒸发仪浓缩。 获得白色固体状的2，2-(二甲硫基)戊酸(11)(1.0g，产率＝51.5％，熔点：85℃ (从氯仿、甲醇和乙酸的混合物重结晶))。
2，2-(二甲硫基)戊酸(11)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.96(t，3J＝ 7.4Hz，3H，C5H3)，1.50-1.60(m，2H，C4H2)，1.88-1.94(m，2H，C3H2)，2.10(s， 6H，2×SCH3)，11.5(bs，1H，C1OOH)
2，2-(二甲硫基)戊酸(11)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝12.5(2× SCH3)，14.0(C-5)，15.1(C-4)，36.9(C-3)，64.6(C-2)，176.3(C-1)
实施例11：
在水和乙醇存在下由2，2-(二甲硫基)戊酸(11)通过除去硫醇制备2-氧代 戊酸乙酯(12)

将0.1mol 2，2-(二甲硫基)戊酸(11)(19.4g)溶解于150ml的甲苯中，并 与2.0当量的H2O(3.6ml)和一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物混合。随后， 将混合物加热至沸点，并经由玻璃料(frit)往溶液通入氮气流。回流3h后， 将反应混合物冷却至80℃，并与200ml的甲醇和另一小刮刀的对甲苯磺酸 单水合物混合。再回流3h后，将混合物冷却至20℃，加入200ml的水， 混合物用乙醚萃取三次，每次使用100ml的乙醚。随后用稀的碳酸氢钠溶 液将合并的醚相洗涤至中性，并用硫酸镁干燥。过滤后，用旋转蒸发仪除 去全部溶剂。得到浅黄色油状的2-氧代戊酸乙酯(12)(10.2g，产率＝71％)。
2-氧代戊酸乙酯(12)的1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.97(t，3J＝ 7.3Hz，3H，C5H3)，1.37(t，3J＝7.3Hz，3H，OCH2CH3)，1.67(sext，3J＝7.3Hz， 2H，C4H2)，2.81(t，3J＝7.3Hz，2H，C3H3)，4.32(q，3J＝7.3Hz，2H，OCH2CH3)
2-氧代戊酸乙酯(12)的13C NMR(125.8MHz，CDCl3)：δ＝13.5 (OCH2CH3)，14.0(C-5)，16.6(C-4)，41.2(C-3)，62.3(OCH2CH3)，161.4(C-1)， 194.7(C-2)
实施例12：
在水存在下由2，2-(二甲硫基)戊酸(11)通过除去硫醇制备2-氧代戊酸 (13)

将10.0mmol 2，2-(二甲硫基)戊酸(11)(19.4g)悬浮于30ml的发烟盐酸 (37％)中，并与一小刮刀的对甲苯磺酸单水合物混合。随后，将混合物加 热至沸点并搅拌5h。施加750mbar的真空。反应后，用100ml水稀释混 合物，并用乙醚萃取三次，每次使用80ml的乙醚。合并的有机相用碳酸 氢钠溶液洗涤三次，每次使用100ml的碳酸氢钠溶液。随后用浓盐酸将合 并的水相酸化至pH＝1，并用乙醚萃取三次，每次使用100ml的乙醚。用 MgSO4干燥合并的醚相并过滤，在室温下将滤液减压浓缩至干燥。得到无 色油状的2-氧代戊酸(13)(0.72g，产率＝62％)
2-氧代戊酸(13)的1H NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ＝0.88(t，3J＝7.4Hz， 3H，C5H3)，1.53(sext，3J＝7.4Hz，2H，C4H2)，1.96(t，3J＝7.4Hz，2H，C3H3)， 13.5(bs，1H，COOH)
2-氧代戊酸(13)的13C NMR(125.8MHz，DMSO-D6)：δ＝13.64(C-5)， 16.37(C-4)，40.56(C-3)，163.28(C-1)，196.93(C-2)