有机化合物的氟化

申请号 CN201280027574.7 申请日 2012-04-11 公开(公告)号 CN103596931B 公开(公告)日 2016-10-12
申请人 哈佛大学校长及研究员协会; 发明人 托比亚斯·里特尔; 汤平平;
摘要 本文描述用于使有机化合物氟化的方法。
权利要求

1.一种式(Ia)化合物,
其中
R1和R2各自独立地选自C6-12芳基,其中每一者均被0-3个出现的R5取代;
每一个R5均独立地选自C1-8烷基;并且
n是0。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2是被2个出现的R5取代的C6-12芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R1和R2是被0-3个出现的R5取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中R1和R2是被2个出现的R5取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中所述式(Ia)化合物是式(Ib)化合物:
6.根据权利要求1所述的化合物,其中每一个R5均是异丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中所述式(Ia)化合物是式(Ic)化合物:
8.一种使羟基有机化合物或其互变异构体氟化的方法,所述方法包含使如权利要求1所描述的式(Ia)化合物与所述有机化合物和氟来源在足以使基质氟化的条件下混合,进而提供氟化有机化合物;
其中所述氟来源是盐;且
其中所述方法包含加热反应。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含芳基或杂芳基。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟化有机化合物包含18F或19F。
11.根据权利要求8所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含芳基。
12.根据权利要求8所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含羟基杂芳基。
13.根据权利要求8所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含互变异构体。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含羟基杂环基的互变异构体。
15.根据权利要求8所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含苯基,并且所述氟化有机化合物包含氟化苯基。
16.根据权利要求11或15所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含酚基。
17.根据权利要求8所述的方法,其中所述羟基有机化合物或其互变异构体是医药学上可接受的化合物的前体。
18.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟来源是F-或其前体。
19.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟来源是铯盐或盐。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述氟来源是CsF或KF。
21.根据权利要求8所述的方法,其中所述方法进一步包含溶剂
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述溶剂是非极性溶剂。
23.根据权利要求21所述的方法,其中所述溶剂是甲苯
24.根据权利要求21所述的方法,其中所述溶剂是苯。
25.根据权利要求8所述的方法,其中所述方法进一步包含惰性氛围。
26.根据权利要求8所述的方法,其中所述反应是在无条件下进行。
27.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟化有机化合物包含芳基。
28.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟化有机化合物是医药学上可接受的化合物或其前药。
29.根据权利要求8所述的方法,其中在所述方法中所采用的化合物被固定在固体载体上。
30.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟化在合成所述氟化有机化合物的最后步骤进行。
31.根据权利要求8所述的方法,其中所述氟化有机化合物是使用多步骤合成来制得。
32.根据权利要求8所述的方法,其中所述方法进一步包含从反应混合物中纯化所述氟化有机化合物。
33.根据权利要求8所述的方法,其中来自于所述有机化合物的所述氟化有机化合物的产率是至少20%。
34.一种产生如权利要求1所描述的式(Ia)化合物的方法,所述方法包含使式(IId)化合物:
其中R1、R2、R3和n如权利要求1所描述;其中
LG是离去基;并且
Q是阴离子;
与氟来源反应以产生所述式(Ia)化合物;
其中所述氟来源是盐。
35.根据权利要求34所述的方法,其中R1和R2是被2个出现的R5取代的C6-12芳基;
其中每一个R5独立地选自C1-8烷基。
36.根据权利要求34所述的方法,其中R1和R2是被0-3个出现的R5取代的苯基;其中每一个R5独立地选自C1-8烷基。
37.根据权利要求36所述的方法,其中R1和R2是被2个出现的R5取代的苯基;其中每一个R5独立地选自C1-8烷基。
38.根据权利要求34所述的方法,其中所述式(IId)化合物是式(IIa)化合物:
39.根据权利要求34所述的方法,其中所述式(IId)化合物是式(IIb)化合物:
40.根据权利要求39所述的方法,其中每一个R5均是异丙基。
41.根据权利要求34所述的方法,其中所述化合物是式(IIc)化合物:
42.根据权利要求34所述的方法,其中所述方法进一步包含使所述式(IId)化合物与羟基有机化合物或其互变异构体和氟来源在足以使所述有机化合物氟化的条件下反应,进而提供氟化有机化合物;
其中所述氟来源是盐;且
其中所述方法包含加热氟化反应。
43.根据权利要求42所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含芳基或杂芳基。
44.根据权利要求42所述的方法,其中所述氟化有机化合物包含18F或19F。
45.根据权利要求42所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含芳基。
46.根据权利要求42所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含苯基,并且所述氟化有机化合物包含氟化苯基。
47.根据权利要求45或46所述的方法,其中所述羟基有机化合物包含酚基。
48.根据权利要求42所述的方法,其中所述羟基有机化合物或其互变异构体是医药学上可接受的化合物的前体。
49.根据权利要求34或42所述的方法,其中所述氟来源是F-或其前体。
50.根据权利要求34或42所述的方法,其中所述氟来源是铯或钾盐
51.根据权利要求50所述的方法,其中所述氟来源是CsF或KF。
52.根据权利要求34或42所述的方法,其中所述方法进一步包含溶剂。
53.根据权利要求52所述的方法,其中所述溶剂是非极性溶剂。
54.根据权利要求53所述的方法,其中所述溶剂是甲苯。
55.根据权利要求53所述的方法,其中所述溶剂是苯。
56.根据权利要求34或42所述的方法,其中所述方法进一步包含惰性氛围。
57.根据权利要求34或42所述的方法,其中所述反应是在无水条件下进行。
58.根据权利要求34所述的方法,其中所述反应在环境温度下进行。
59.根据权利要求34所述的方法,其中所述反应包含冷却。
60.根据权利要求34所述的方法,其中所述反应包含能量来源。
61.根据权利要求34所述的方法,其中所述反应包含加热。
62.根据权利要求42所述的方法,其中所述氟化有机化合物包含芳基。
63.根据权利要求42所述的方法,其中所述氟化有机化合物是医药学上可接受的化合物或其前药。
64.根据权利要求42所述的方法,其中在所述方法中所采用的化合物被固定在固体载体上。
65.根据权利要求42所述的方法,其中所述氟化在合成所述氟化有机化合物的最后步骤行。
66.根据权利要求42所述的方法,其中所述氟化有机化合物是使用多步骤合成来制得。
67.根据权利要求42所述的方法,其中所述方法进一步包含从反应混合物中纯化所述氟化有机化合物。
68.根据权利要求42所述的方法,其中来自于所述有机化合物的所述氟化有机化合物的产率是至少20%。
69.一种反应混合物,其包含如权利要求34所描述的式(IId)化合物和氟来源;其中所述氟来源是盐。
70.一种反应混合物,其包含如权利要求1所描述的式(Ia)化合物、羟基有机化合物和氟来源;其中所述氟来源是盐。
71.根据权利要求70所述的反应混合物,其中所述羟基有机化合物包含芳基或杂芳基。
72.根据权利要求70所述的反应混合物,其中所述有机化合物包含芳基。
73.根据权利要求72所述的反应混合物,其中所述有机化合物包含苯基。
74.根据权利要求72所述的反应混合物,其中所述有机化合物包含酚基。
75.根据权利要求70所述的反应混合物,其进一步包含氟来源F-或其前体。
76.根据权利要求70所述的反应混合物,其中所述氟来源是铯或钾盐。
77.根据权利要求76所述的反应混合物,其中所述氟来源是CsF或KF。
78.根据权利要求70所述的反应混合物,其进一步包含溶剂。
79.根据权利要求78所述的反应混合物,其中所述溶剂是非极性溶剂。
80.根据权利要求78所述的反应混合物,其中所述溶剂是甲苯。
81.根据权利要求78所述的反应混合物,其中所述溶剂是苯。
82.一种组合物,其包含如权利要求34所描述的式(IId)化合物和氟来源;其中所述氟来源是盐。
83.一种组合物,其包含如权利要求1所描述的式(Ia)化合物和额外组分。
84.根据权利要求83所述的组合物,其中所述组分是基质;其中所述基质是羟基有机化合物。
85.根据权利要求84所述的组合物,其中所述羟基有机化合物包含芳基或杂芳基。
86.根据权利要求84所述的组合物,其中所述基质是包含芳基的有机化合物。
87.根据权利要求83所述的组合物,其中所述组分是氟化物来源;其中所述氟来源是盐。
88.根据权利要求87所述的组合物,其中所述氟来源是CsF或KF。
89.根据权利要求82所述的组合物,其中所述组合物包含多种试剂
90.根据权利要求89所述的组合物,其进一步包含溶剂。
91.根据权利要求90所述的组合物,其中所述溶剂是非极性溶剂。
92.根据权利要求91所述的组合物,其中所述溶剂是甲苯。
93.根据权利要求91所述的组合物,其中所述溶剂是苯。
94.一种试剂盒,其包含如权利要求1所描述的式(Ia)化合物和容器。
95.根据权利要求94所述的试剂盒,其中所述容器是小瓶。
96.根据权利要求94所述的试剂盒,其中所述容器是密封的安瓿。
97.根据权利要求94所述的试剂盒,其中所述容器含有惰性气体。
98.根据权利要求94所述的试剂盒,其进一步包含使用式(Ia)化合物的说明。
99.根据权利要求94所述的试剂盒,其进一步包含试剂。
100.根据权利要求94所述的试剂盒,其进一步包含基质;其中所述基质是包含芳基或杂芳基的羟基有机化合物。
101.根据权利要求100所述的试剂盒,其中所述羟基有机化合物包含杂芳基。
102.根据权利要求100所述的试剂盒,其中所述基质是包含芳基的有机化合物。

说明书全文

有机化合物的氟化

[0001] 相关申请
[0002] 本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2011年4月12日提出的美国临时申请:USSN 61/474,535的优先权,其以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

[0003] 本发明涉及使用氟化剂来使有机化合物氟化的化合物、组合物和方法。

背景技术

[0004] 部分地归因于官能化的芳基氟化物有利的药理学特性,诸如增加的代谢稳定性,使用其作为药物和农药(参见例如,米勒(Müller)等人,科学(Science)2007,317,1881-1886;科克(Kirk)等人,有机过程研究与发展(Org.Process Res.Dev.)2001,41,443-470;
和杰斯克(Jeschke),P.化学生物化学(ChemBioChem)2004,5,570-589)。芳基氟化物也在使用[18F]同位素的电子发射断层摄影法中作为示踪剂加以应用(拉斯内(Lasne)等人,造影剂II(Contrast Agents II),2002;第222卷,第201-258页)。在所有元素中,氟的电负性最高,化电势最高,并且阴离子半径最小,这每一项均使得-氟键的形成比其它碳-杂原子键的形成更复杂(参见例如,钱伯斯(Chambers),R.D.,有机化学中的氟(Fluorine in organic chemistry).津(Oxford):纽约(New York),2004;和古谷(Furuya)等人药物发现与开发新见(Curr.Opin.Drug Discov.Devel.)2008,11,803-819)。

发明内容

[0005] 本文描述用于使有机化合物氟化的新颖化合物、组合物和方法。
[0006] 在一个方面中,本发明是针对一种式(I)化合物:
[0007]
[0008] 其中
[0009] R1和R2各自独立地选自C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷基、6-12元杂芳基、6-12元杂芳烷基、6-12元杂环基和6-12元杂环基烷基,其中每一者均被0-3个出现的R5取代;
[0010] X是任选地被取代的C2-C5亚烯基部分;并且
[0011] 每一个R5均独立地选自卤基、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C1-8烷氧基、C6-12芳基和6-12元杂芳基。
[0012] 在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自C6-12芳基、C6-12芳烷基、6-12元杂芳基、6-12元杂芳烷基、6-12元杂环基和6-12元杂环基烷基,其中每一者均被0-3个出现的R5取代。
在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自C6-12芳基、6-12元杂芳基和6-12元杂环基。在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自C6-12元芳基或6-12元杂芳基。在一些实施例中,R1和R2是被
0-3个出现的R5取代的C6-12元芳基(例如苯基)。在一些实施例中,R1和R2是被2个出现的R5取代的C6-12元芳基(例如苯基)。在一些实施例中,R1和R2是被0-3个出现的R5取代的苯基。在一些实施例中,R1和R2是被2个出现的R5取代的苯基。
[0013] 在一些实施例中,X是任选地被取代的C2亚烯基。在一些实施例中,亚烯基部分具有单个双键。
[0014] 在一些实施例中,式(I)化合物是式(Ia)化合物:
[0015]
[0016] 其中R1和R2如本文所描述;
[0017] 每一个R3均独立地选自C1-8烷基、硝基、氰基、卤基、C1-8卤烷基、C1-8烷氧基、C6-12芳基、C6-12芳烷基、6-12元杂芳基、6-12元杂环基和6-12元杂环基烷基;并且
[0018] n是0、1或2。
[0019] 在一些实施例中,n是0。在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,n是2。
[0020] 在一些实施例中,每一个R3均独立地选自卤基、C1-8烷基、C1-8卤烷基或C1-8烷氧基。在一些实施例中,每一个R3均是C1-8卤烷基(例如三氟甲基)。在一些实施例中,每一个R3均是卤基(例如氟基或氯基)。
[0021] 在一些实施例中,式(I)化合物是式(Ib)化合物:
[0022]
[0023] 其中每一个R5均如本文所描述。在一些实施例中,每一个R5均独立地选自C1-8烷基、C1-8卤烷基和C1-8烷氧基。在一些实施例中,每一个R5均是C1-8烷基(例如异丙基)。
[0024] 在一些实施例中,式(I)化合物是式(Ic)化合物:
[0025]
[0026] 在另一方面中,本发明是针对一种使羟基有机化合物或其互变异构体氟化的方法,所述方法包含使式(I)化合物和有机化合物在足以使基质氟化的条件下混合,进而提供氟化有机化合物。
[0027] 在一些实施例中,氟化有机化合物包含18F或19F。
[0028] 在一些实施例中,羟基有机化合物包含芳基(例如酚基)。在一些实施例中,羟基有机化合物包含羟基杂芳基。在一些实施例中,羟基有机化合物包含乙烯醇。在一些实施例中,羟基有机化合物包含芳基(例如酚基),并且氟化有机化合物是氟化苯基。
[0029] 在一些实施例中,羟基有机化合物包含互变异构体。在一些实施例中,羟基有机化合物包含羟基杂环基的互变异构体(例如吡啶)。
[0030] 在一些实施例中,所述方法进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。
[0031] 在一些实施例中,试剂以催化量(例如5mol%、10mol%、20mol%、30mol%、50mol%或75mol%)存在。
[0032] 在一些实施例中,羟基有机化合物或其互变异构体是医药学上可接受的化合物的前体。
[0033] 在一些实施例中,所述方法进一步包含额外的氟来源。在一些实施例中,氟来源是F-或其前体。在一些实施例中,氟来源是盐。在一些实施例中,氟来源是铯盐(例如CsF)。在一些实施例中,氟来源是盐(例如KF)。
[0034] 在一些实施例中,所述方法进一步包含溶剂。在一些实施例中,溶剂是非极性溶剂。在一些实施例中,溶剂是甲苯。在一些实施例中,溶剂是二噁烷。在一些实施例中,溶剂是苯。
[0035] 在一些实施例中,所述方法进一步包含惰性氛围。
[0036] 在一些实施例中,反应在无条件下进行。
[0037] 在一些实施例中,反应在环境温度下进行。
[0038] 在一些实施例中,反应包含冷却。
[0039] 在一些实施例中,反应包含能量来源。
[0040] 在一些实施例中,反应包含加热。
[0041] 在一些实施例中,氟化有机化合物包含芳基。在一些实施例中,氟化有机化合物是医药学上可接受的化合物或其前药。
[0042] 在一些实施例中,在方法中所采用的化合物(例如式(I)化合物或羟基有机化合物或其互变异构体)被固定在固体载体上。
[0043] 在一些实施例中,氟化在合成氟化有机化合物的较晚阶段进行。在一些实施例中,氟化是合成氟化有机化合物中的最后步骤。在一些实施例中,有机化合物使用多步骤合成来制得。
[0044] 在一些实施例中,所述方法进一步包含从反应混合物中纯化氟化有机化合物。
[0045] 在一些实施例中,来自于有机化合物的氟化有机化合物的产率是至少约20%(例如至少约30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%)。
[0046] 在另一方面中,本发明是针对一种产生式(I)化合物的方法,所述方法包含使式(II)化合物:
[0047]
[0048] 其中R1、R2、R3、R4、R5和X如本文所描述;其中
[0049] LG是离去基;并且
[0050] Q是阴离子;
[0051] 与氟来源反应以产生式(I)化合物。
[0052] 在一些实施例中,LG是卤素(例如氯或溴)。在一些实施例中,LG是三氟甲磺酸酯基。
[0053] 在一些实施例中,Q是卤素阴离子(例如Cl-)。在一些实施例中,Q是三氟甲磺酸根阴离子。
[0054] 在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自C6-12芳基、C6-12芳烷基、6-12元杂芳基、6-12元杂芳烷基、6-12元杂环基和6-12元杂环基烷基,其中每一者均被0-3个出现的R5取代。
在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自C6-12芳基、6-12元杂芳基和6-12元杂环基。在一些实施例中,R1和R2各自独立地选自C6-12元芳基或6-12元杂芳基。在一些实施例中,R1和R2是被
0-3个出现的R5取代的C6-12元芳基(例如苯基)。在一些实施例中,R1和R2是被2个出现的R5取代的C6-12元芳基(例如苯基)。在一些实施例中,R1和R2是被0-3个出现的R5取代的苯基。在一
1 2 5
些实施例中,R和R是被2个出现的R取代的苯基。
[0055] 在一些实施例中,X是任选地被取代的C2亚烯基。在一些实施例中,亚烯基部分具有单个双键。
[0056] 在一些实施例中,式(II)化合物是式(IIa)化合物:
[0057]
[0058] 其中R1和R2如本文所描述;
[0059] 每一个R3均独立地选自C1-8烷基、硝基、氰基、卤基、C1-8卤烷基、C1-8烷氧基、C6-12芳基、C6-12芳烷基、6-12元杂芳基、6-12元杂环基和6-12元杂环基烷基;并且
[0060] n是0、1或2。
[0061] 在一些实施例中,n是0。在一些实施例中,n是1。在一些实施例中,n是2。
[0062] 在一些实施例中,每一个R3均独立地选自卤基、C1-8烷基、C1-8卤烷基或C1-8烷氧基。3 3
在一些实施例中,每一个R均是C1-8卤烷基(例如三氟甲基)。在一些实施例中,每一个R 均是卤基(例如氟基或氯基)。
[0063] 在一些实施例中,式(II)化合物是式(IIb)化合物:
[0064]
[0065] 其中每一个R5均如本文所描述。在一些实施例中,每一个R5均独立地选自C1-8烷基、5
C1-8卤烷基和C1-8烷氧基。在一些实施例中,每一个R均是C1-8烷基(例如异丙基)。
[0066] 在一些实施例中,化合物是式(IIc)化合物,
[0067]
[0068] 在一些实施例中,所述方法进一步包含使式(I)化合物与羟基有机化合物或其互变异构体在足以使有机化合物氟化的条件下反应,进而提供氟化有机化合物。
[0069] 在一些实施例中,氟化有机化合物包含18F或19F。
[0070] 在一些实施例中,羟基有机化合物包含芳基(例如酚基)。在一些实施例中,羟基有机化合物包含羟基杂芳基。在一些实施例中,羟基有机化合物包含乙烯醇。在一些实施例中,羟基有机化合物包含芳基(例如酚基),并且氟化有机化合物是氟化苯基。
[0071] 在一些实施例中,羟基有机化合物包含互变异构体。在一些实施例中,羟基有机化合物包含羟基杂环基的互变异构体(例如吡啶酮)。
[0072] 在一些实施例中,羟基有机化合物或其互变异构体是医药学上可接受的化合物的前体。
[0073] 在一些实施例中,所述方法进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。
[0074] 在一些实施例中,试剂以催化量(例如5mol%、10mol%、20mol%、30mol%、50mol%或75mol%)存在。
[0075] 在一些实施例中,所述方法进一步包含氟来源。在一些实施例中,氟来源是F-或其前体。在一些实施例中,氟来源是盐。在一些实施例中,氟来源是铯盐(例如CsF)。在一些实施例中,氟来源是钾盐(例如KF)。
[0076] 在一些实施例中,所述方法进一步包含溶剂。在一些实施例中,溶剂是非极性溶剂。在一些实施例中,溶剂是甲苯。在一些实施例中,溶剂是二噁烷。在一些实施例中,溶剂是苯。
[0077] 在一些实施例中,所述方法进一步包含惰性氛围。
[0078] 在一些实施例中,反应在无水条件下进行。
[0079] 在一些实施例中,反应在环境温度下进行。
[0080] 在一些实施例中,反应包含冷却。
[0081] 在一些实施例中,反应包含能量来源。
[0082] 在一些实施例中,反应包含加热。
[0083] 在一些实施例中,氟化有机化合物包含芳基。在一些实施例中,氟化有机化合物是医药学上可接受的化合物或其前药。
[0084] 在一些实施例中,在方法中所采用的化合物(例如式(I)化合物或羟基有机化合物或互变异构体)被固定在固体载体上。
[0085] 在一些实施例中,氟化在合成氟化有机化合物的较晚阶段进行。在一些实施例中,氟化是合成氟化有机化合物中的最后步骤。在一些实施例中,有机化合物是使用多步骤合成来制得。
[0086] 在一些实施例中,所述方法进一步包含从反应混合物中纯化氟化有机化合物。
[0087] 在一些实施例中,来自于有机化合物的氟化有机化合物的产率是至少约20%(例如至少约30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%)。
[0088] 在另一方面中,本发明是针对一种反应混合物,其包含式(II)化合物和氟来源。
[0089] 在一些实施例中,反应混合物进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。
[0090] 在另一方面中,本发明是针对一种组合物,其包含式(II)化合物和氟来源。
[0091] 在一些实施例中,组合物进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。
[0092] 在另一方面中。本发明是针对一种反应混合物,其包含式(I)或式(II)化合物、羟基有机化合物或其互变异构体、和氟来源。
[0093] 在一些实施例中,有机化合物包含芳基(例如苯基)。在一些实施例中,有机化合物包含酚基。
[0094] 在一些实施例中,反应混合物进一步包含氟来源。在一些实施例中,氟来源是F-或其前体。在一些实施例中,氟来源是盐。在一些实施例中,氟来源是铯盐(例如CsF)。在一些实施例中,氟来源是钾盐(例如KF)。
[0095] 在一些实施例中,反应混合物进一步包含溶剂。在一些实施例中,溶剂是非极性溶剂。在一些实施例中,溶剂是甲苯。在一些实施例中,溶剂是二噁烷。在一些实施例中,溶剂是苯。
[0096] 在一些实施例中,溶剂是非极性溶剂。在一些实施例中,溶剂是甲苯。
[0097] 在一些实施例中,反应混合物进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。
[0098] 在另一方面中,本发明是针对一种组合物,其包含式(I)化合物和额外组分。在一些实施例中,组分是基质。在一些实施例中,基质是包含芳基的有机化合物。
[0099] 在一些实施例中,组合物进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。
[0100] 在一些实施例中,组分是试剂。在一些实施例中,试剂是氟来源(例如氟化铯或氟化钾)。
[0101] 在一些实施例中,组合物包含多种试剂。
[0102] 在一些实施例中,组分是溶剂。在一些实施例中,溶剂是非极性溶剂。在一些实施例中,溶剂是甲苯。在一些实施例中,溶剂是二噁烷。在一些实施例中,溶剂是苯。
[0103] 在另一方面中,本发明是针对一种式(II)化合物:
[0104]
[0105] 其中
[0106] R1和R2各自独立地选自C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷基、6-12元杂芳基、6-12元杂芳烷基、6-12元杂环基和6-12元杂环基烷基,其中每一者均被0-3个出现的R5取代;
[0107] X是任选地被取代的C2-C5亚烯基部分;
[0108] 每一个R5均独立地选自卤基、C1-8烷基、C1-8卤烷基、C1-8烷氧基、C6-12芳基和6-12元杂芳基,
[0109] LG是离去基;并且
[0110] Q是阴离子。
[0111] 在一些实施例中,Q不是氯阴离子。在一些实施例中,LG不是氯基。在一些实施例中,Q不是氯阴离子,并且LG不是氯基。
[0112] 在一些实施例中,Q是三氟甲磺酸根阴离子。在一些实施例中,LG是三氟甲磺酸酯基。
[0113] 在一些实施例中,Q是三氟甲磺酸根阴离子,并且LG是三氟甲磺酸酯基。
[0114] 在一些实施例中,化合物是式(IId)化合物:
[0115]
[0116] 其中R3和n如本文所描述。
[0117] 在一些实施例中,化合物是式(IIe)化合物:
[0118]
[0119] 在另一方面中,本发明是针对一种试剂盒,其包含式(I)化合物和容器。
[0120] 在一些实施例中,容器是小瓶。在一些实施例中,容器是密封的安瓿。在一些实施例中,容器含有惰性气体。
[0121] 在一些实施例中,试剂盒进一步包含使用式(I)化合物的说明。
[0122] 在一些实施例中,试剂盒进一步包含试剂。在一些实施例中,试剂盒进一步包含基质。在一些实施例中,基质是包含芳基的有机化合物。
[0123] 定义
[0124] 术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任何基团。
[0125] 术语“烷基”是指含有指定数量的碳原子的可以是直链或分支链的链。举例来说,C1-C12烷基表明基团中可以具有1到12个(包括1和12)碳原子。术语“卤烷基”是指其中一个或一个以上氢原子被卤基替换的烷基,并且包括其中所有氢已被卤基替换的烷基部分(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替换的烷基部分。芳烷基包括其中一个以上氢原子已被芳基替换的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。术语“亚烷基”是指二价烷基,例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
[0126] 术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或一个以上双键的直链或分支链烃链。烯基的实例包括(但不限于)烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。双键碳中的一者可以任选地是烯基取代基的连接点。术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或一个以上三键的直链或分支链烃链。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一者可以任选地是炔基取代基的连接点。术语“亚烯基”是指二价烯基,例如-CH2=CH2-和-CH2=CH2CH2-。
[0127] 术语“烷基基”和“二烷基氨基”分别是指-NH(烷基)和-NH(烷基)2。术语“芳烷基氨基”是指-NH(芳烷基)。术语烷基氨基烷基是指(烷基)NH-烷基;术语二烷基氨基烷基是指(烷基)2N-烷基。术语“烷氧基”是指-O-烷基。术语“巯基”是指SH基团。术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基。术语硫代芳氧基是指-S-芳基。
[0128] 术语“芳基”是指芳族单环、双环或三环烃环系统,其中能够被取代的任何环原子均可以被(例如一个或一个以上取代基)取代。芳基部分的实例包括(但不限于)苯基、基和蒽基。芳基部分也可以是“杂芳基”部分。杂芳基是指如果是单环就具有1-3个杂原子,如果是双环就具有1-6个杂原子,或如果是三环就具有1-9个杂原子的芳族单环、双环或三环环系统,所述杂原子选自O、N或S(例如如果是单环、双环或三环就分别是碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)。任何环原子均可以被(例如一个或一个以上取代基)取代。
[0129] 本文所采用的术语“环烷基”包括具有3到12个碳的饱和环状、双环、三环或多环烃基。任何环原子均可以被(例如一个或一个以上取代基)取代。环烷基可以含有稠环。稠环是共用同一个碳原子的环。环烷基部分的实例包括(但不限于)环丙基、环己基、甲基环己基、金刚烷基和降片烷基。
[0130] 术语“杂环基”是指如果是单环就具有1-3个杂原子,如果是双环就具有1-6个杂原子,或如果是三环就具有1-9个杂原子的非芳族3-10元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统,所述杂原子选自O、N或S(例如如果是单环、双环或三环就分别是碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)。杂原子可以任选地是杂环基取代基的连接点。任何环原子均可以被(例如一个或一个以上取代基)取代。杂环基可以含有稠环。稠环是共用同一个碳原子的环。
杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、N-吗啉基、吡咯啉基、嘧啶基、喹啉基和吡咯烷基。
[0131] 术语“环烯基”是指具有5到12个碳,优选地具有5到8个碳的部分不饱和的非芳族环状、双环、三环或多环烃基。不饱和碳可以任选地是环烯基取代基的连接点。任何环原子均可以被(例如一个或一个以上取代基)取代。环烯基可以含有稠环。稠环是共用同一个碳原子的环。环烯基部分的实例包括(但不限于)环己烯基、环己二烯基或降冰片烯基。
[0132] 术语“杂环烯基”是指如果是单环就具有1-3个杂原子,如果是双环就具有1-6个杂原子,或如果是三环就具有1-9个杂原子的部分饱和的非芳族5-10元单环、8-12元双环或11-14元三环环系统,所述杂原子选自O、N或S(例如如果是单环、双环或三环就分别是碳原子和1-3、1-6或1-9个N、O或S杂原子)。不饱和碳或杂原子可以任选地是杂环烯基取代基的连接点。任何环原子均可以被(例如一个或一个以上取代基)取代。杂环烯基可以含有稠环。
稠环是共用同一个碳原子的环。杂环烯基的实例包括(但不限于)四氢吡啶基和二氢吡喃基。
[0133] 如本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”表示可以是直链(也就是非分支链)、分支链或环状(包括稠合、桥接和螺稠合多环),并且可以是完全饱和或可以含有一个或一个以上不饱和单元,但不是芳族的烃部分。除非另外说明,否则脂肪族基含有1-10个碳原子。在一些实施例中,脂肪族基含有1-8个碳原子、1-7个碳原子、1-6个碳原子、1-5个碳原子、1-4个碳原子、1-3个碳原子或1-2个碳原子。适合的脂肪族基包括(但不限于)直链或分支链烷基、烯基和炔基、和其混杂物,诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0134] 如本文所使用的术语“标记”意味着有机化合物上的氟原子被F18或F19氟同位素替换,其中同位素在有机化合物上的存在量比在自然界中发现的大1.5、2、5、10、50、100或1000倍以上。
[0135] 如本文所使用的术语“不饱和”意味着一个部分具有一个或一个以上双键或三键。
[0136] 术语“取代基”是指在烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基上的任何原子处进行取代的基团。任何原子均可以被取代。适合的取代基包括(但不限于)烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或分支链烷基)、环烷基、卤烷基(例如全氟烷基,诸如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤烷氧基(例如全氟烷氧基,诸如OCF3)、卤基、羟基、羧基、羧酸酯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、SO3H、硫酸酯基、磷酸酯基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-,其中氧连接到邻近的原子上)、亚乙二氧基、氧代基、硫代基(例如C=S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是0-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂环基(其中n是0-2)、胺(单-、双-,烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单-、双-,烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、和其组合)、磺酰胺(单-、双-,烷基、芳烷基、杂芳烷基和其组合)。在一个方面中,基团上的取代基独立地是前述取代基的任何一种或任何子集。在另一方面中,取代基本身可以被以上取代基中的任一种取代。
[0137] 在以下具体实施方式中阐述本发明的一个或一个以上实施例的细节。本发明的其它特征、目标和优点将在具体实施方式,并且在权利要求书中显而易见。
[0138] 本文所引用的所有参考,不论是印刷、电子、计算机可读存储媒体或其它形式,均明确地以全文引用的方式并入,所述参考包括(但不限于)摘要、文章、杂志、出版物、教科书、论文、因特网网站数据库专利、专利申请案和专利公开案。

具体实施方式

[0139] 本文描述制造氟化试剂的方法和制造氟化有机化合物的方法。在制造氟化试剂(其可以被分离或当场使用)后,本文描述羟基有机化合物或其互变异构体与氟化剂的反应。这一后续反应提供氟化有机化合物,其中所述有机化合物的羟基(或互变异构的羰基)被氟取代基替换(例如参见流程1)。
[0140] 流程1
[0141]
[0142] 流程2
[0143]
[0144] 虽然以上流程描绘羟基苯基化合物,但反应不限于苯基,并且可以含有多种其它化学基团。在流程1中,R是取代基,而n可以是0、1、2、3、4或5。例示性取代基包括(但不限于)烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或分支链烷基)、环烷基、卤烷基(例如全氟烷基,诸如CF3)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、烯基、炔基、环烯基、杂环烯基、烷氧基、卤烷氧基(例如全氟烷氧基,诸如OCF3)、卤基、羟基、羧基、羧酸酯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、SO3H、硫酸酯基、磷酸酯基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-,其中氧连接到邻近的原子上)、亚乙二氧基、氧代基、硫代基(例如C=S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n是0-2)、S(O)n芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂芳基(其中n是0-2)、S(O)n杂环基(其中n是0-2)、胺(单-、双-,烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和其组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单-、双-,烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、和其组合)、磺酰胺(单-、双-,烷基、芳烷基、杂芳烷基和其组合)。取代基独立地是前述取代基的任何一种或任何子集。取代基本身可以被以上取代基中的任一种取代。在一些实施例中,两个R基团可以一起形成环,例如芳基、杂芳基、环基或杂环基的环,其本身可以进一步被以上取代基中的任一种取代。
[0145] 有机化合物
[0146] 本文描述适用于使羟基有机化合物或其互变异构体氟化的方法的化合物(例如式(I)或式(II)化合物)。有机化合物可以是较小有机分子或较大有机分子。较小有机分子包括分子量小于1000g/mol,小于900g/mol,小于800g/mol,小于700g/mol,小于600g/mol,小于500g/mol,小于400g/mol,小于300g/mol,小于200g/mol或小于100g/mol的任何分子。较大有机分子包括在1000g/mol到5000g/mol之间,在1000g/mol到4000g/mol之间,在1000g/mol到3000g/mol之间,在1000g/mol到2000g/mol之间或在1000g/mol到1500g/mol之间的任何分子。有机化合物包括含有芳基、杂芳基和杂环基的化合物。
[0147] 在一些实施例中,有机化合物含有手性中心。在一些实施例中,有机化合物进一步被一种或一种以上官能团(例如醇、、酮、酯、烯烃、烷氧基、氰基、胺、酰胺和N-氧化物)取代。在一些实施例中,官能团不受保护。在一些实施例中,有机化合物是医药学上可接受的化合物的前体。
[0148] 氟来源
[0149] 本文所描述的方法一般包括氟来源。在一些实施例中,氟来源是亲核的氟来源。在一些实施例中,氟来源是可商购的。在一些实施例中,氟来源也是无机的氟来源。例示性氟来源包括氟化铯(CsF)和氟化钾(KF)。
[0150] 氟来源可以用氟的特定同位素增浓。在一些实施例中,氟来源用19F标记(也就是向反应混合物提供19F氟)。在一些实施例中,19F标记的氟来源与反应混合物内化合物的反应最终提供19F标记的氟化有机化合物。
[0151] 在一些实施例中,氟来源用18F标记(也就是向反应混合物提供18F氟)。在一些实施例中,18F标记的氟来源与反应混合物中化合物的反应提供18F标记的氟化有机化合物。
[0152] 然而,在一些实施例中,氟来源用18F和19F的混合物标记。在一些实施例中,19F和18F氟来源的混合物与反应混合物中化合物的反应提供19F标记的氟化有机化合物与18F标记的氟化有机化合物的混合物。
[0153] 反应条件
[0154] 本文描述产生氟化试剂的方法和使用氟化剂(例如式(I)化合物)来使羟基有机化合物(例如苯酚)或其互变异构体(例如吡啶)氟化的方法。在一些实施例中,反应进一步包含溶剂。例示性溶剂包括非极性溶剂(例如甲苯、二噁烷或苯)。在一些实施例中,反应在环境温度、压和氛围下进行。在一些实施例中,反应在惰性氛围(例如实质上不含分子氧或水的氛围)中进行。在一些实施例中,反应在无水条件(例如在实质上不含水的溶剂中)下进行。在一些实施例中,反应是经加热的。在一些实施例中,反应是经冷却的。在一些实施例中,反应在室温(例如约20-25℃)下进行。
[0155] 在一些实施例中,反应在单步中进行。在单步程序中,可使用包含基质和氟来源的有机化合物,和任选地额外试剂(诸如(例如NaOH、KOH、BaO、MgO、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、Ba(OH)2或2,6-二甲基吡啶)或盐(例如氟化铯)),得到氟化有机化合物。在一些实施例中,额外试剂是锌试剂(例如二苯基锌)。在一些实施例中,反应在两步中进行。在两步程序中,包含基质的有机化合物可以首先与本文所描述的化合物在任选的额外试剂(诸如碱(例如NaOH、KOH、BaO、MgO、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、Ba(OH)2或2,6-二甲基吡啶))的存在下反应。在一些实施例中,从第一反应中分离中间产物。在第二步中,中间产物可以进一步与氟化剂反应。在一些实施例中,每一步均进一步包含溶剂,并且这些溶剂可以是相同的或可以是不同的。举例来说,第一步可以在乙腈中进行,而第二步可以在丙酮中进行。在一些实施例中,每一步均可以在不同温度下进行。举例来说,第一步可以进一步包含冷却(例如到0℃),而第二步可以在环境温度下进行。
[0156] 在一些实施例中,本发明的化合物或本文所描述方法的化合物被固定在固体载体上。术语“固体载体”是指化合物所连接到的用以促进所述化合物的鉴别、分离、纯化或化学反应选择性的材料。这些材料是所属领域中已知的,并且包括例如珠粒、团、圆片、纤维、凝胶或粒子,诸如纤维素珠粒、微孔玻璃珠粒、石凝胶、任选地与二乙烯基苯交联且任选地与聚乙二醇接枝的聚苯乙烯珠粒、聚丙烯酰胺珠粒、乳胶珠粒、任选地与N,N′-双丙烯酰基乙二胺交联的二甲基丙烯酰胺珠粒、经疏水性聚合物涂布的玻璃粒子、和具有刚性或半刚性表面的材料。固体载体任选地具有以下官能团,诸如氨基、羟基、羧基或卤基(参见奥布雷赫特(Obrecht),D.和维拉戈拉多(Villalgrodo),J.M.,小分子量化合物库的固态支撑组合与平行合成(Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries),培格曼-爱思唯尔科学有限公司(Pergamon-Elsevier Science Limited)(1998)),并且包括适用于以下技术,诸如“分离和汇集(split and pool)”或“平行”合成技术、固相和溶液相技术、和编码技术的那些载体(参见例如卡扎尼克(Czarnik),A.W.,化学生物学新见(Curr.Opin.Chem.Bio.),(1997)1,60)。
[0157] 在一些实施例中,氟化在合成氟化有机化合物的较晚阶段进行。在一些实施例中,氟化是合成氟化有机化合物中的最后步骤。
[0158] 在一些实施例中,在反应之后,从反应混合物中纯化出反应混合物的一种或一种以上组分(例如氟化有机化合物)。在一些实施例中,氟化有机化合物通过硅胶柱色谱来纯化。在一些实施例中,氟化有机化合物通过制备型薄层色谱来纯化。
[0159] 反应产物
[0160] 本文描述制造氟化有机化合物的方法。在一些实施例中,氟化有机化合物以至少约60%(例如至少约65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)的产率从其相应前体产生。
[0161] 本文所描述的反应条件能够容忍许多官能团以及手性中心。在一些实施例中,氟化有机化合物进一步被一种或一种以上官能团取代,诸如醛、酮、酯、烯烃、烷氧基、氰基、胺、酰胺和N-氧化物。在一些实施例中,氟化有机化合物含有衍生自起始物质的手性中心。手性中心处的立体化学可以保持实质上不变(例如在反应期间,极少出现到不出现手性中心的外消旋或差向异构作用)。在一些实施例中,氟化有机化合物包含19F。在一些实施例中,
19 19
含有 F的氟化有机化合物是显影剂,诸如MRI显影剂。在一些实施例中,含有 F的氟化有机化合物可以用作探针,诸如用于活体内NMR光谱法的生物NMR探针。
[0162] 在一些实施例中,氟化有机化合物包含18F。在一些实施例中,含有18F的氟化有机化合物是显影剂,诸如PET显影剂。
[0163] 在一些实施例中,氟化有机化合物是具有医药活性的化合物。例示性的氟化有机化合物包括(13S)-3-氟-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮、乙酸(R)-(6-氟喹啉-4-基)((2S,4S,8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲酯或氟-雌酮。
[0164] 试剂盒
[0165] 在本文所描述的方法中使用的化合物(例如羟基有机化合物或其互变异构体和氟化剂)可以以试剂盒形式提供。试剂盒包括(a)在本文所描述的方法中使用的化合物(例如式(I)和式(II)化合物),和任选使用的(b)介绍材料。介绍材料可以是涉及本文所描述的方法和/或本文所描述的方法的化合物用途的描述性、说明性、营销性或其它材料。
[0166] 试剂盒的介绍材料不受其形式限制。在一个实施例中,介绍材料可以包括关于化合物生产的信息、化合物的分子量、浓度、到期日、批次或生产地点信息等等。在一个实施例中,介绍材料涉及使用化合物的方法。
[0167] 试剂盒的信息材料不受其形式限制。在许多情况下,信息材料(例如说明)以印刷物(例如印刷的文本、图式和/或照片)形式提供,例如标签或印张(printed sheet)。然而,信息材料也可以以其它形式提供,诸如布莱叶盲文(Braille)、计算机可读材料、录像或录音。在另一个实施例中,试剂盒的信息材料是联系信息,例如实际地址、电子邮件地址、网站或电话号码,在这些地方,试剂盒的使用者可以获得关于本文所描述的化合物和/或其在本文所描述的方法中的使用的大量信息。当然,信息材料也可以以任何形式的组合来提供。
[0168] 在一些实施例中,试剂盒的组分存储在惰性条件下(例如在氮气或另一种惰性气体(诸如氩气)下)。在一些实施例中,试剂盒的组分存储在无水条件下(例如用干燥剂)。在一些实施例中,组分存储在挡光容器(诸如琥珀色小瓶)中。
[0169] 本文所描述的化合物可以以任何形式(例如液体、干燥或冻干形式)提供。本文所描述的化合物优选地是实质上纯和/或无菌的。当本文所描述的化合物以干燥形式提供时,复原一般是通过添加适合的溶剂进行。
[0170] 试剂盒可以包括一个或一个以上容器用于含有本文所描述的化合物的组合物。在一些实施例中,试剂盒含有独立的容器、间隔物或隔间用于组合物和信息材料。举例来说,组合物可以含于瓶、小瓶或安瓿中,而信息材料可以含于塑料封套或包装中。在其它实施例中,试剂盒的独立要素含于单个未分开的容器内。举例来说,组合物含于瓶、小瓶或安瓿中,而信息材料以标签形式贴附到其上。在一些实施例中,试剂盒包括多个(例如一包)个别容器,各自均含有本文所描述的化合物的一个或一个以上单位剂型(例如本文所描述的剂型)。试剂盒的容器可以是气密、防水(例如对水分的变化或蒸发而言是不可渗透的)和/或不透光的。
[0171] 实例
[0172] 材料和方法
[0173] 除甲醇之外的溶剂通过穿过氧化来干燥。除以其它方式指定之外,反应用磁力搅拌,并且通过使用经250μm厚度硅胶60F254板预涂布的EMD TLC板的薄层色谱(TLC)来监测,并通过在紫外光下荧光淬灭来观测。另外,TLC板使用钼酸铈铵或高锰酸钾着色剂进行染色。急骤色谱使用0.3-0.5巴压力下的洗脱剂强制流在动力学吸附剂(Dynamic Adsorbents)硅胶40-63μm粒度或惠特曼(Whatman)硅胶60μm粒度上进行。在减压下浓缩通过25℃-30℃下适当压力下的旋转蒸发来进行。经纯化的化合物进一步在高真空(0.01-
0.05托)下干燥。NMR光谱在Varian Mercury 400(对1H采集用400MHz,对13C采集用100MHz,对19F采集用375MHz,且对31P采集用126MHz)、Unity/Inova 500(对1H采集用500MHz,对13C采集用125MHz)或Unity/Inova 600(对1H采集用600MHz)光谱仪上记录。13C NMR光谱以1H去偶方式记录。19F NMR光谱以1H偶合方式记录。化学位移使用溶剂共振作为内标,以ppm为单位来报告。数据报告如下:s=单峰,d=双峰,t=三重峰,q=四重峰,h=七重峰,m=多重峰,br=宽峰;偶合常数以Hz为单位;积分。高分辨率质谱在哈佛大学(Harvard University)质谱分析设施的Jeol AX-505或SX-102质谱仪上获得。氢氧化钠从林克罗特化学品公司(Mallinckrodt chemicals)购买, 分子筛从EMD化学品公司(EMD chemicals)购买并且在使用之前细磨并在130℃下干燥过夜。已知化合物的NMR光谱数据对应于在适当参考中给出的数据。吡啶和三乙胺经氢化蒸馏。已知化合物的NMR光谱数据对应于在适当参考中给出的数据。
[0174] 实例1
[0175] 制备氟化试剂
[0176]
[0177] N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氯亚咪唑(A)
[0178] 在-40℃下向200mL THF中的N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(11.6g,30.0mmol,1.00当量)中添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(8.38mg,36.0mmol,1.20当量)。将反应混合物升温到23℃,并且搅拌24小时。将反应混合物冷却到-40℃并过滤,并且用冷THF洗涤滤饼,得到11.7g呈无色固体状的化合物A(85%)。
[0179] NMR光谱:1H NMR(500MHz,CD3CN,23℃,δ):8.51(s,2H),7.75(t,J=7.8Hz,2H),13
7.56(d,J=7.8Hz,4H),2.37(m,4H),1.31(d,J=6.8Hz,12H),1.25(d,J=6.8Hz,12H)。C NMR(500MHz,CD3CN,23℃,δ):146.4,133.8,129.5,127.8,126.3,118.3,30.2,24.3,23.5。
[0180] (参见例如多萨-伊斯皮诺(Mendoza-Espinosa)等人,美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),132:7264-7265(2010))。
[0181] N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟亚咪唑(B)
[0182] 在23℃下向20mL MeCN中的N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氯亚咪唑(1.20g,2.60mmol,1.00当量)中添加CsF(1.58g,10.4mmol,4.00当量)。在60℃下搅拌反应混合物24小时。反应混合物冷却到23℃,并且在减压下浓缩。向残余物中添加甲苯,并且混合物通过用甲苯洗脱的硅藻土垫来过滤。在减压下浓缩滤液,得到960mg呈无色固体状的化合物B(87%)。
[0183] NMR光谱:1H NMR(500MHz,CD3Cl,23℃,δ):7.39(t,J=7.8Hz,2H),7.20(d,J=7.8Hz,4H),5.88(s,2H),3.35(m,4H),1.25(d,J=6.8Hz,12H),1.20(d,J=6.8Hz,12H)。13C NMR(500MHz,CD3Cl,23℃,δ):150.8,131.1,129.5,125.8,124.1,112.5,28.6,25.6,23.9。
19F NMR(375MHz,CDCl3,23℃,δ):-36.5ppm。
[0184] 实例2
[0185] 氟化反应中的中间物的X射线结构
[0186] 在23℃下向苯(1.0mL)中的4-甲氧基苯酚(5.07mg,0.0408mmol,1.00当量)中添加N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟亚咪唑(B)(20.9mg,0.0490mmol,1.20当量)。于23℃下在密封的小瓶中搅拌反应混合物10分钟。蒸发苯。用乙醚洗涤残余物,随后再溶解于CH2Cl2(1.0mL)中。从CH2Cl2和乙醚的分层混合物中重结晶中间物I,得到无色晶体。
[0187]
[0188] 实例3
[0189] 评估与其它氟化试剂的氟化反应和氟化反应的一般程序
[0190] 在23℃下向甲苯(0.20mL)中的4-甲氧基苯酚(2.5mg,0.020mmol,1.0当量)中添加CsF(9.1mg,0.060mmol,3.0当量)和氟化试剂(0.0240mmol,1.20当量)。于110℃下在密封的小瓶中搅拌反应混合物20小时,随后冷却到23℃。向反应混合物中添加3-硝基氟苯(2.00μL,0.0188mmol)。通过比较3-硝基氟苯的19F NMR(375MHz,23℃)共振(-112.0ppm)的积分来测定产率。产率报告于表1中。
[0191] 表1:氟化试剂评估
[0192]
[0193] 表2:化合物的氟化
[0194]
[0195] 实例4
[0196] 用新颖氟化化合物B进行氟化反应的一般程序:
[0197] 在23℃下向甲苯(0.35mL)中的苯酚(0.020mmol,1.0当量)中添加CsF(6.1mg,0.040mmol,2.0当量)、二苯基锌(0.88mg,0.0080mmol,0.20当量)和N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟亚咪唑(B)(10.5mg,0.0240mmol,1.20当量)。在80℃下于密封的小瓶中搅拌反应混合物20小时,随后冷却到23℃。向反应混合物中添加3-硝基氟苯(2.00μL,
0.0188mmol)。通过比较3-硝基氟苯的19F NMR(375MHz,丙酮-d6,23℃)共振(-112.0ppm)的积分来测定产率。产率报告于表3中。
[0198] 表3:化合物的氟化
[0199]
[0200] 实例5
[0201] 氟化反应的实例:
[0202]
[0203] 在23℃下向甲苯(4.0mL)中的雌酮(106mg,0.393mmol,1.00当量)中添加CsF(180mg,1.18mmol,3.00当量)和N,N′-1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2,2-二氟亚咪唑(B)(201mg,0.472mmol,1.20当量)。于110℃下在密封的小瓶中搅拌反应混合物20小时,随后冷却到23℃。反应混合物通过用CH2Cl2洗脱的硅藻土垫来过滤,并且真空浓缩滤液。残余物通过用己烷/EtOAc 10∶1(v/v)洗脱的硅胶色谱来纯化,得到90.8mg无色固体(85%产率)。
[0204] Rf=0.33(己烷/EtOAc 9∶1(v/v))。NMR光谱:1H NMR(500MHz,CDCl3,23℃,δ):7.23(dd,J=8.0Hz,6.0Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),2.92-2.88(m,2H),2.51(dd,J=19.0Hz,9.0Hz,1H),2.42-2.38(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.18-1.94(m,4H),1.67-1.41(m,6H,),
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