用氟原子取代含羟基化合物的羟基的“脱羟基氟化反应”在 含氟有机化合物的合成中是重要的反应。以下为典型的实例。
1)在特殊的强碱性有机碱如DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一-7-烯)的存在下，具有羟基的底物与全氟烷基磺酰氟如全 氟丁烷磺酰氟反应的方法(专利公开1和专利公开2)。
2)在有机碱如三乙胺和“包含有机碱和氟化氢的盐或配合 物”如三乙胺三(氟化氢)配合物的存在下，具有羟基的底物与全 氟丁烷磺酰氟反应的方法(非专利公开1)。
3)在有机碱的存在下或在有机碱和“包含有机碱和氟化氢 的盐或配合物”(如三乙胺三(氟化氢)配合物)的存在下，通过使 特定羟基衍生物与三氟甲烷磺酰氟反应来生产氟代衍生物的方 法(专利公开3-6)。
4)将羟基转化为氟代硫酸盐，接着用氟阴离子取代的方法 (非专利公开2)。

在专利公开1和专利公开2的方法中，需要使用在大规模使 用中不优选的长链全氟烷基磺酰氟，和高价的特殊有机碱。在 使用全氟烷基磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟烷基磺酸以有 机碱的盐的形式作为副产物化学计量地生产。因此，在大规模 地进行反应中酸的废物处理是大问题。特别地，指出具有4个以 上碳数的长链全氟烷基磺酸衍生物具有在环境中的长期残留性 和毒性，因此限制它们的大规模使用(例如，参见关于全氟辛烷 磺酸衍生物的FARUMASHIA Vol.40，No.2，2004)。
同样在非专利公开1的方法中，存在使用长链全氟丁烷磺酰 氟的类似问题。
另一方面，专利公开3-6的方法是较好的方法，其能够避免 在环境中的长期残留性和毒性的问题，因为它们使用具有1个碳 数的三氟甲基磺酰氟。然而，与全氟丁烷磺酰氟和全氟辛烷磺 酰氟相比，三氟甲基磺酰氟的工业产量受到限制。因此，其大 量获得不一定容易。
非专利公开2的方法不是直接的氟化反应(参见示意图1)， 由于其必需经过咪唑硫酸盐以将羟基衍生物转化为氟代硫酸 盐。
[化学式1]

根据非专利公开1，此处其公开了：当使用包含三氟甲烷磺 酸酐、三乙胺三(氟化氢)配合物和三乙胺的脱羟基氟化剂时， 在反应体系中形成气态三氟甲烷磺酰氟(沸点：-21℃)，从而未 实现底物的羟基的有效三氟甲烷磺酰化，并且与高沸点的(64℃) 全氟丁烷磺酰氟(全氟丁烷磺酰氟、三乙胺三(氟化氢)配合物和 三乙胺)组合是优选的。此描述清楚地表明作为脱羟基氟化剂的 全氟烷基磺酰氟，低沸点的三氟甲烷磺酰氟是不优选的。用于 本发明的硫酰氟具有进一步更低的沸点(-49.7℃)。因而，完全 不清楚其是否能够优选用作脱羟基氟化剂。
如上所述，为生产氟代衍生物，存在对易于大规模实施的 新的脱羟基氟化手段的强烈需求。
从以上观点，本发明人已进行了深入研究以发现易于大规 模实施的新的脱羟基氟化手段。结果，我们已发现包含硫酰氟 (SO2F2)和分子内没有游离羟基的有机碱的新的脱羟基氟化剂， 从而得出本发明。
硫酰氟(SO2F2)为广泛用作熏蒸剂的化合物。然而，还没有 使用该化合物作为脱羟基氟化剂的报道。
通过使用本发明的脱羟基氟化剂进行脱羟基氟化，可以在 一反应容器中连续地进行氟磺酰化和氟取代而不分离为反应中 间体的氟代硫酸盐。如示意图2所示，本发明的特征为：通过使 用硫酰氟能够将羟基衍生物转化为氟代硫酸盐，并且能够将“包 含有机碱和氟化氢的盐或配合物”有效地用作氟取代的氟源，所 述“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”已在此氟磺酰化步骤中 在反应体系中作为副产物化学计量地产生。
此外，如示意图3所示，在使用“上述进一步包含从体系外 添加的氟化氢源(其是指氟化氢或在氟化氢与有机碱之间形成 的盐或配合物)的脱羟基氟化剂”的情况下，与示于示意图2的方 法相比，还发现氟代衍生物能够以高产率和选择性获得。
[化学式2]
示意图2

将三乙胺(1当量)用作有机碱的实例。
[化学式3]

将三乙胺(1当量)用作有机碱并将三乙胺三(氟化氢)配合物(1 当量)用作“包含有机碱和氟化氢的盐或配合物”的实例。
在本发明中，硫酰氟对羟基具有两个反应点。然而，在使 用为特别地光学活性羟基衍生物的4-羟基脯氨酸衍生物、 1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物、光学活性α-羟基羧酸酯衍生物 和伯醇衍生物作为羟基衍生物的情况下，发现几乎未给出双取 代的硫酸盐(参见示意图4)并且通过经过目标氟代硫酸盐氟取 代进行良好。我们已阐明通过全氟烷基磺酰氟没有出现此问题 并且硫酰氟可优选用作脱羟基氟化剂。
[化学式4]
示意图4

此外，本发明人已发现：在使用由与羟基共价键合的碳原 子的手性引起的光学活性化合物作为羟基衍生物的情况下，反 转通过与硫酰氟反应获得的氟代衍生物的立体化学。在本脱羟 基氟化反应中，认为氟磺酰化在保持立体化学下进行，并且随 后的氟取代随立体化学的反转进行。在使用专利公开2的全氟烷 基磺酰氟的方法中，也已经公开了伴随此类立体化学的反转的 脱羟基氟化反应。然而，氟磺酸基在离去能力上极大地差于全 氟烷基磺酸基[Synthesis(Germany)1982，Vol.2，p.85-126]。因 此，还不清楚在链底物的使用硫酰氟的脱羟基氟化反应中，该 反应是否以高不对称转录率地进行，所述链底物难以控制立体 化学，尤其光学活性α-羟基羧酸酯衍生物。与此相比，本发明 人已发现：使用本发明的硫酰氟的脱羟基氟化在非常温和的反 应条件下进行良好，并且光学纯度极其高的光学活性α-氟代羧 酸酯衍生物通过反射用作原料基质的光学活性α-羟基羧酸酯衍 生物的光学纯度而获得。
此外，不清楚氟代硫酸盐是否具有足够的离去能力，所述 氟代硫酸盐由通过氟磺酰化转化4-羟基脯氨酸衍生物和1-β-D- 阿糖呋喃尿嘧啶衍生物获得并与各自的原料底物相应。也与此 相比对，本发明人已发现：使用本发明的硫酰氟的脱羟基氟化 反应能够优选用作用于生产4-氟代脯氨酸衍生物和2′-脱氧-2′- 氟代尿苷衍生物的方法。

以下将与现有技术相比描述本发明的脱羟基氟化剂的优 点。
相对于专利公开1、专利公开2和非专利公开1的方法，不必 需使用在废物处理中有问题的、在环境中长期残留性和毒性的 全氟烷基磺酰氟，并且在本发明中可以使用广泛用作熏蒸剂的 硫酰氟。
在使用本发明的脱羟基氟化剂进行脱羟基氟化反应的情况 下，氟磺酸作为有机碱的盐化学计量地生产。然而，可以容易 地将酸处理成作为最终废物的萤石(CaF2)。因而对于大规模氟 化反应是极其优选的。
此外，全氟烷基磺酰氟的全氟烷基部分最终未引入目标产 物中。具有较少氟含量的物质在原子经济性上是有利的，只要 其具有充分的磺酰化能力和离去能力即可。从此观点，硫酰氟 也是极其优异的。
在本发明的脱羟基氟化剂中，不必需使用高价的特殊的有 机碱如DBU，可以使用低价有机碱，如通常大规模生产的三乙 胺。
相对于非专利公开2的方法，不必需经过咪唑硫酸盐。在本 发明中，可以通过使用硫酰氟直接将羟基衍生物转化为氟代硫 酸盐。
此外，通过使用硫酰氟已发现本发明的新的有益效果。在 使用全氟烷基磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟烷基磺酸和有 机碱的盐化学计量地包含于反应终止液中。该盐，特别是源自 具有4个以上碳数的全氟烷基磺酸的盐在有机溶剂中具有极高 的溶解性。因而我们已发现：即使进行通常用于有机合成的后 处理操作，如用水或碱性水溶液洗涤有机层，也存在不能有效 地除去盐，从而对纯化操作施加负荷的问题。此外，在一些情 况下，全氟烷基磺酸和有机碱的盐可起到酸催化剂的作用。因 而，需要有效地除去盐以生产具有酸易分解的官能团的化合物。 实际上，如果大量的全氟丁基磺酸和有机碱的盐包含于4-氟代 脯氨酸衍生物的粗产物的蒸馏纯化中，发现脱丁氧羰基化反应 是可观的，在该4-氟代脯氨酸衍生物中仲氨基的保护基团为叔 丁氧羰基(Boc)。因而，不能以良好的产率回收目标产物。另一 方面，在本发明中作为副产物生产的磺酸和有机碱的盐在水中 的溶解性极高。因此，可通过用水或碱性水溶液洗涤有机层来 完全地除去。因为几乎不给纯化操作施加负荷，因此发现对于 大规模氟化反应是极其优选的。
具有公开于本发明的特征的脱羟基氟化剂在相关技术领域 一点都未公开。作为大规模脱羟基氟化剂其是极其有用的，因 为其选择性非常高，并且几乎不生产难以分离的杂质作为副产 物。特别地，极其优选将其用于光学活性氟代衍生物，特别是 4-氟代脯氨酸衍生物、2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物和光学活性 α-氟代羧酸酯衍生物和一氟代甲基衍生物的大规模生产，所述 光学活性氟代衍生物为医药、农药和光学材料的重要中间体。 与传统的生产方法相比，其能够显著有效地生产它们。
以下，更加详细地描述本发明的脱羟基氟化剂。
通过将硫酰氟引入存在有机碱的容器中可以制备本发明的 脱羟基氟化剂。为了进一步提高反应性，也可以进一步从体系 外添加氟化氢源(其是指氟化氢或在氟化氢和有机碱之间形成 的盐或配合物)。此外，也可以添加非质子有机溶剂以使反应更 顺利地进行。
此处，期望容器为耐压密闭容器，这是因为硫酰氟在常温 和常压下为气体。
添加试剂的顺序和制备方法不特别限定。(i)可通过预先 将分子内没有游离羟基的有机碱(并且，根据需要，“从体系外 添加的氟化氢源”和非质子溶剂)放置于容器中，然后密封，并 将气态硫酰氟引入其中来制备本发明的脱羟基氟化剂。(ii)也 可以预先将上述除硫酰氟之外的各组分和反应原料(羟基衍生 物)放置于容器中，并逐次地或连续地将硫酰氟引入其中。在(ii) 的情况下，在制备脱羟基氟化剂的同时开始脱羟基氟化反应。 象(ii)，在该反应体系(原位)中制备本发明的脱羟基氟化剂，在 处理上更简单和更容易。另一方面，在大规模地生产中，在一 些情况下，将硫酰氟在加压条件下以液态引入是实用的。
用于本发明的脱羟基氟化剂的有机碱为分子内没有游离羟 基的有机碱。在碱分子的一部分中存在游离羟基的情况下，其 优选通过用各种保护基团保护那些羟基来使用。然而，与通过 保护此碱的使用相比，经济上更优选直接使用通常作为低价有 机碱可得的碱。特别地，碱优选选自由以下组成的组：三甲胺、 三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4- 卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、 2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5- 可力丁、3，5，6-可力丁等。特别地，优选三乙胺、二异丙基乙胺、 吡啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，5-卢剔啶和2，4，6-可力丁。
本发明人已发现：通过向本发明的脱羟基氟化剂中进一步 添加“氟化氢源”显著地提高了脱羟基氟化的反应性。此处，“氟 化氢源”是指氟化氢或在氟化氢与有机碱之间形成的盐或配合 物。
如示意图2所示，在本发明的脱羟基氟化反应中，首先在氟 代硫酸盐形成中，在体系中产生等摩尔量的氟化氢(此氟化氢可 与有机碱形成盐或配合物)。此氟化氢变为在随后的氟取代中的 氟源，并且其进行对反应中间体的氟代硫酸盐的亲核攻击。由 此，进行氟取代。当通过从体系外添加氟化氢源使氟化氢在过 量的条件下时，此氟取代显著地加速。特别地，发现在脱羟基 氟化反应性低的羟基衍生物的情况下产生极大的效果。
在本发明的脱羟基氟化剂中，硫酰氟与有机碱的摩尔数之 比不特别限定。然而，如示意图2所示，在脱羟基氟化反应中消 耗的硫酰氟与有机碱的摩尔数之比理论上为1:1。因此，原则上， 两者的摩尔比为约1:1足够，然而，在一些情况下，可以通过过 量地使用两者之一来获得更高的反应性。特别地，硫酰氟与有 机碱的摩尔数之比优选在大概5:1-1:5的范围内。
此外，在本发明的脱羟基氟化剂中，在从体系外添加“氟化 氢或在氟化氢与有机碱之间形成的盐或配合物(例如三乙胺三 (氟化氢)配合物)”作为氟化氢源的情况下，硫酰氟与上述氟化氢 源(以HF换算)的摩尔数之比优选在约3:1-1:10的范围内，更优 选在1:1-1:10的范围内。如果氟化氢源的摩尔数(以HF换算)为 低于硫酰氟摩尔数的1/3，则积极添加其的效果低。如果其为高 于硫酰氟摩尔数的10倍，则在经济和生产上变得不利。
作为这些用于从体系外添加的“包含有机碱和氟化氢的盐 或配合物”的有机碱，可以优选使用上述的任何类型作为“分子 内没有游离羟基的有机碱”，其为本发明的必需要素。在盐或配 合物中的该有机碱可为不同于为本发明的必需要素的有机碱的 类型，但是为相同类型是简单的。三乙胺仍是特别优选的有机 碱。
在使用包含有机碱和氟化氢的盐或配合物的情况下，在此 盐或配合物中的有机碱与氟化氢的摩尔比在100:1-1:100的范 围内，通常优选在50:1-1:50的范围内，特别地更优选在 25:1-1:25的范围内。此外，使用从Aldrich(Aldrich，2003-2004 Comprehensive Catalogue)可购得的“包含1mol三乙胺和3mol氟 化氢的配合物”和“包含～30％(～10mol％)吡啶和～70％(～90mol％) 氟化氢的配合物”是极其方便的。
除上述有机碱外，期望进一步添加非质子有机溶剂以在本 发明的脱羟基氟化剂中的硫酰氟和有机碱之间具有相互的亲和 力。作为此非质子有机溶剂，可提及脂族烃系如正己烷、环己 烷和正庚烷；芳香烃系如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯； 卤代烃系如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚系如二乙醚、 四氢呋喃和叔丁基甲基醚；酯系如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；酰 胺系如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷 酮；腈系如乙腈和丙腈；二甲亚砜；等。其中，优选正庚烷、 甲苯、1，3，5-三甲基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈和二甲亚砜。 特别地，更优选甲苯、1，3，5-三甲基苯、二氯甲烷、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。可单独或组合使用这些反应溶剂。
非质子有机溶剂的量不特别限定。相对于1摩尔硫酰氟，使 用0.1L(升)以上，通常优选0.1-20L，特别地更优选0.1-10L足够。
通过使用本发明的脱羟基氟化剂，可以在一反应器中连续 地进行氟磺酰化和氟取代而不分离为反应中间体的氟代硫酸 盐。
此外，在氟磺酰化中，保持羟基的立体化学，并且在随后 的氟取代中反转立体化学。因此，4R/2R构型的4-氟代脯氨酸衍 生物从4R/2R构型的4-羟基脯氨酸衍生物获得。类似地，4R/2R 构型从4S/2R构型获得，4S/2S构型从4R/2S构型获得，以及4R/2S 构型从4S/2S构型获得。在α-位S构型的光学活性α-氟代羧酸酯 衍生物从在α-位R构型的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物获得。 类似地，在α-位的R构型以良好选择率从在α-位的S构型获得。
[关于羟基衍生物]
根据本发明的脱羟基氟化剂，可以用F原子取代各种羟基 衍生物(它们是指分子内具有至少一个游离羟基的化合物)的 OH基。以下，描述可将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基 衍生物。
作为将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生物，可 以列举由通式[1]表示的羟基衍生物，
[化学式5]

[在该式中，R、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、取代的 烷基、芳香环基团或烷氧羰基]。通过脱羟基氟化本化合物，可 以获得由通式[2]表示的氟代衍生物，
[化学式6]

[在该式中，R、R1和R2如通式[1]中所定义]。
当由通式[1]表示的羟基衍生物的R、R1和R2为除氢原子之 外的烷基、取代的烷基、芳香环基团或烷氧羰基时，它们也可 具有由碳原子、轴等的手性引起的光学活性部分。在这些情况 下，光学活性部分的立体化学通过本发明的氟化反应来保持。
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生 物，可以列举由通式[1a]表示的羟基衍生物，
[化学式7]

[在该式中，R、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、取代的 烷基、芳香环基团或烷氧羰基。烷基定义为C1-C16直链或支链 烷基。该取代的烷基定义为其中在烷基的任意碳原子上已经用 以下通过任意数量和通过任意组合来取代的烷基：卤原子、低 级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、 氨羰基(CONH2)、不饱和基团、芳香环基团、核酸碱、芳香环 氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保护的硫基或 保护的羧基。任何两个烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可 形成共价键以具有脂肪环，并且脂肪环的碳原子可用氮原子或 氧原子部分地取代以具有脂肪杂环。该芳香环基团定义为芳香 烃基或含氧原子、氮原子或硫原子的芳香杂环基。该烷氧羰基 定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，并且烷氧基 和任何烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具 有内酯环。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[2a] 表示的氟代衍生物，
[化学式8]

[在该式中，R、R1和R2如通式[1a]中所定义]。
由通式[1a]表示的羟基衍生物的R、R1和R2的取代的烷基定 义为用“其中通过在烷基的任意碳原子上已经用以下通过任意 数量和任意组合来取代的烷基：氟、氯、溴和碘的卤原子；低 级烷氧基如甲氧基、乙氧基和丙氧基；低级卤代烷氧基如氟代 甲氧基、氯代甲氧基和溴代甲氧基；低级烷氨基如二甲氨基、 二乙氨基和二丙氨基；低级烷硫基如甲硫基、乙硫基和丙硫基； 氰基；氨羰基(CONH2)；不饱和基团如烯基和炔基；芳香环基 团如苯基和萘基；核酸碱如腺嘌呤残基、鸟嘌呤残基、次黄嘌 呤残基、黄嘌呤残基、尿嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和胞核嘧啶 残基；芳香环氧基如苯氧基和萘氧基；脂肪杂环基如哌啶基、 哌啶子基和吗啉基；保护的羟基、保护的氨基、保护的硫基、 保护的羧基等”。
在本说明书中，作为具有以下意义使用以下各术语。“低级” 是指C1-C6直链或支链。在“不饱和基团”为双键的情况下，其可 为E构型或Z构型的几何异构。“芳香环基团”除芳香烃基团之 外，也可为含氧原子、氮原子、硫原子等的芳香杂环(含缩合骨 架)，如呋喃基、吡咯基和噻吩基。“核酸碱”可用保护基团来保 护，所述保护基团通常用于合成与核酸有关的物质(例如，作为 羟基的保护基团，可提及酰基如乙酰基和苯甲酰基；烷基如甲 氧甲基和烯丙基；以及芳烷基如苄基和三苯甲基。作为氨基的 保护基团，可提及酰基如乙酰基和苯甲酰基以及芳烷基如苄基。 此外，在这些保护基团中可用卤原子、低级烷基、低级烷氧基 等取代)的领域中。此外，可用氢原子、氨基、卤原子、低级 烷基、低级链烯基、硝基等取代“核酸碱”的氢原子、羟基和氨 基。作为“羟基、氨基、巯基和羧基的保护基团”，可以使用描 述于Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999， John Wiley & Songs，Inc.中的保护基团等。在“不饱和基团”、“芳 香环基团”、“芳香环氧基”和“脂肪杂环基团”中，可以取代低级 烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、 低级烷氨基、低级烷硫基、氰基、氨羰基、保护的羟基、保护 的氨基、保护的巯基、保护的羧基等。
由通式[1a]表示的羟基衍生物的R、R1和R2的烷基和取代的 烷基也可为通过任何两个烷基或取代的烷基的任何碳原子形成 共价键的脂肪环，如环戊烷环和环己烷环。它们还可为其中脂 肪环的碳原子已用氮原子或氧原子部分地取代的脂肪杂环，如 吡咯环(也含有保护的仲氨基)、哌啶环(也含有保护的仲氨基 团)、氧杂戊烷(oxolane)环和噁烷环。
由通式[1a]表示的羟基衍生物的R、R1和R2的芳香环基团定 义为“芳香烃基团，如苯基、萘基和蒽基，或含有氧原子、氮原 子、硫原子等的芳香杂环基团，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、 苯并呋喃基、吲哚基和苯并噻吩基。在这些芳香烃基团和芳香 杂化基团中，也可以取代低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、 低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰 基、氨羰基、不饱和基团、芳香环基团、芳香环氧基、脂肪杂 环基、保护的羟基、保护的氨基、保护的巯基、保护的羧基等。
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生 物，可以引用由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物，
[化学式9]

[在该式中，R和R1各自独立地为烷基、取代的烷基或烷氧羰基。 *表示不对称的碳(R和R′不带有相同的取代基)。烷基定义为 C1-C16直链或支链烷基。该取代的烷基定义为其中在烷基的任 意碳原子上用以下通过任意数量和任意组合来取代的烷基：卤 原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫 基、氰基、氨羰基(CONH2)、不饱和基团、芳香环基团、核酸 碱、芳香环氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保 护的巯基或保护的羧基。任何两个烷基或取代的烷基的任何碳 原子本身可形成共价键以具有脂肪环，并且脂肪环的碳原子可 用氮原子或氧原子部分地取代以具有脂肪杂环。该烷氧羰基定 义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，并且烷氧基和 任何烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以具有 内酯环。将羟基共价键合至其的碳原子的立体化学通过该反应 反转。]通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[4]表示的 光学活性氟代衍生物，
[化学式10]

[在该式中，R、R1和*如通式[3]中所定义]。
本发明的脱羟基氟化反应对于生产为医药、农药和光学材 料的重要的中间体需要的高光学纯度的氟代衍生物变得特别有 效。为了最大化此效果，原料底物的选择是重要的。具体地， 虽然可将其应用于空间体积大的光学活性叔醇衍生物，但是仍 然更优选预期具有高不对称转录率的光学活性仲醇衍生物(相 应于由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物)。此外，光学活性 仲醇衍生物的取代基(相应于由通式[3]表示的光学活性羟基衍 生物的R和R′)，与芳香环基相比，优选烷基、取代的烷基和烷 氧羰基，该芳香环基在氟取代作为反应中间体的氟代硫酸盐的 过程中，预期通过经历过渡状态，如苄基位碳离子，伴随有部 分外消旋。
由于要获得的产物的有用性，烷基的碳数通常优选1至14， 特别地更优选1至12。取代的烷基的取代基优选核酸碱、保护的 羟基、保护的氨基和保护的羧基。优选两个烷基或取代的烷基 采用脂肪杂环环。烷氧羰基的烷氧基的碳数通常优选1至10，特 别地更优选1至8。
此外，光学活性仲醇衍生物(相应于由通式[3]表示的光学 活性羟基衍生物)的不对称碳的立体化学可为R构型或S构型。 对映异构体过剩率(％ee)不特别限定。使用具有90％ee以上的仲 醇衍生物的足够。通常，优选95％ee以上，特别地更优选97％ee。
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生 物，可以列举由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物，
[化学式11]

[在该式中，R3表示仲氨基的保护基团，R4表示羧基的保护基团， *表示不对称碳，并且4-位的立体化学通过该反应反转，2-位的 立体化学保持。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式 [6]表示的4-氟代脯氨酸衍生物，
[化学式12]

[在该式中，R3、R4和*如通式[5]中所定义]。
作为由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物的仲氨基的保 护基团R3，可提及苯氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧 羰基(Fmoc)、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(Npys)、对甲氧基苄氧羰 基[Z(MeO)]等。其中，优选苯氧羰基(Z)和叔丁氧羰基(B oc)， 特别地更优选叔丁氧羰基(Boc)。
作为由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物的羧基的保护 基团R4，可提及甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(t-Bu)、三氯乙基 (Tce)、苯甲酰甲基(Pac)、苄基(Bzl)、4-硝基苄基[Bzl(4-NO2)]、 4-甲氧基苄基[Bzl(4-MeO)]等。其中，优选甲基(Me)、乙基(Et) 和苄基(Bzl)，特别地更优选甲基(Me)和乙基(Et)。
通过参考4th Edition Jikken Kagaku Koza 22 Organic Synthesis IV Acid，Amino acid，Peptide(Maruzen，1992，p. 193-309)可以从商购的光学活性4-羟基脯氨酸生产由通式[5]表 示的4-羟基脯氨酸衍生物。依赖于仲氨基的保护基团R3和羧基 的保护基团R4的组合，存在商购产品，也可以使用这些。在由 通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物中，根据Tetrahedron Letters (United Kingdom)，1988，Vol.39，No.10，p.1169-1172，可以容 易地将光学活性4-羟基脯氨酸甲酯的盐酸盐转化为其中仲氨基 的保护基团R3为叔丁氧羰基(Boc)和其中羧基的保护基团R4为 甲基(Me)的化合物。
作为由通式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物的不对称碳的 立体化学，2-位和4-位各自独立地采取R构型或S构型。作为立 体化学组合，存在4R/2R形式、4S/2R形式、4R/2S形式或4S/2S 形式。各立体异构体的对映异构体过剩率(％ee)或非对映异构体 过剩率(％de)不特别限定。使用90％ee或90％de以上，通常地优 选95％ee或95％de以上，特别地更优选97％ee或97％de以上足够。
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生 物，可以列举由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物，
[化学式13]

[在该式中，R5和R6各自独立地表示羟基的保护基团。]。通过 脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[8]表示的2`-脱氧-2`-氟 代尿苷衍生物，
[化学式14]

[在该式中，R5和R6如通式[7]中所定义]。
作为由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿嘧啶衍生物的羟基 的保护基团R5和R6，可提及三苯甲基(trithyl group)(三苯甲基)、 四氢吡喃基(THP基)和四氢呋喃基(THF基)。其中，优选四氢吡 喃基(THP基)和四氢呋喃基(THF基)，特别地更优选四氢吡喃基 (THP基)。通过参考Chem.Pharm.Bull.(Japan)，1994，Vol.42， No.3，p.595-598 and Khim.Geterotsikl.Soedin.(Russia)，1996， No.7，p.975-977，可以生产由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃尿 嘧啶衍生物。通过遵循这些出版物的方法，可以获得其中3′-位 和5′-位的羟基受到选择性保护的物质。
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生 物，可以列举由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，
[化学式15]

[在该式中，R7表示C1-C12烷基或取代的烷基，R8表示C1-C8烷基， R7和R8的烷基或取代的烷基的任何碳原子本身可形成共价键以 具有内酯环，*表示不对称碳，并且α-位的立体化学通过该反应 反转。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通式[10]表示 的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物，
[化学式16]

[在该式中，R7、R8和*如通式[9]中所定义。]。
作为由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7， 可提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基、十一烷基和月桂基。具有3个以上碳数的烷基可为 直链或支链。关于烷基的任何碳原子，可用芳香烃基团如苯基 和萘基，不饱和烃基如乙烯基、C1-C6直链或支链烷氧基，烷氧 基如苯氧基，卤原子(氟、氯、溴和碘)，保护的羧基，保护的 氨基或保护的羟基中的一个或两个的任意组合来取代。作为羧 基、氨基和羟基的保护基团，与上述类似，可以使用描述于 Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999， John Wiley & Sons，Inc.中的保护基团。具体地，可提及酯基等 作为羧基的保护基团。可提及苄基、酰基(乙酰基、氯代乙酰基、 苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)，和邻苯二甲酰基等作为氨基的 保护基团。可提及苄基、2-四氢吡喃基、酰基(乙酰基、氯代乙 酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)、甲硅烷基(三烷基甲硅 烷基、烷基芳基甲硅烷基等)等作为羟基的保护基团。特别地， 可提及形成2，2-二甲基-1，3-二氧戊环的保护基团等作为1，2-二 羟基的保护基团。
虽然即使在由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生 物的R7为芳香烃基团的情况下，也能够使用为本发明的目标的 生产方法，但是与R7为烷基或取代的烷基的情况下相比，目标 产物，由通式[10]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物(R7＝芳 香烃基团)的光学纯度显著降低。因此，优选烷基或取代的烷基 作为由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7。
作为由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R8， 可提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。 具有3个以上碳数的烷基可为直链或支链。
由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的不对称 碳的立体化学可为R构型或S构型。对映异构体过剩率(％ee)不 特别限定。使用具有90％ee以上的α-羟基羧酸酯衍生物足够。 通常，优选95％ee以上，特别地更优选97％ee。
通过参考Synthetic Communications(US)，1991，Vol.21，No. 21，p.2165-2170，由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生 物可从各种商购的光学活性α-氨基酸类似地生产。使用商购产 品作为用于实施例的(S)-乳酸乙酯。
作为能够将本发明的脱羟基氟化剂应用于其的羟基衍生 物，可以列举由通式[11]表示的伯醇衍生物，
[化学式17]

[在该式中，R表示烷基或取代的烷基，烷基定义为C1-C16直链 或支链烷基，取代的烷基定义为其中在烷基的任意碳原子上已 用以下通过任意数量和通过任意组合来取代的烷基：卤原子、 低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氨基、低级烷硫基、氰 基、氨羰基(CONH2)、不饱和基团、芳香环基团、核酸碱、芳 香环氧基、脂肪杂环基、保护的羟基、保护的氨基、保护的硫 基或保护的羧基。]。通过脱羟基氟化本化合物，可以获得由通 式[12]表示的一氟代甲基衍生物，
[化学式18]

[在该式中，R如通式[11]中所定义。]。
在开发具有新效果的医药中，认为“一氟代甲基”为重要的 主题。因而，可有效生产一氟代甲基衍生物(相应于由通式[12] 表示的一氟代甲基衍生物)的伯醇衍生物(相应于由通式[11]表 示的伯醇衍生物)也为优选的底物。
特别优选由通式[3]表示的光学活性羟基衍生物、由通式[5] 表示的4-羟基脯氨酸衍生物、由通式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃 尿嘧啶衍生物、由通式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生 物，以及由通式[11]表示的伯醇衍生物作为由通式[1]表示的羟 基衍生物。
[脱羟基氟化的反应条件]
相对于1mol羟基衍生物用于本发明的脱羟基氟化剂中的 硫酰氟(SO2F2)的量不特别限定。使用1mol以上，通常优选 1-10moles，特别地更优选1-5moles足够。
相对于1mol羟基衍生物用于本发明的脱羟基氟化剂的有 机碱的量不特别限定。使用1mol以上，通常优选1-20moles，特 别地更优选1-10moles足够。
相对于1mol羟基衍生物用于本发明的脱羟基氟化剂中的 氟化氢源(其是指氟化氢或在氟化氢和有机碱之间形成的盐或 配合物)的量不特别限定。使用0.3moles以上，通常优选 0.5-50moles，特别地更优选0.7-25moles足够。
本发明的脱羟基氟化的温度条件不特别限定。其在-100至 +100℃，通常优选-80至+80℃，特别地更优选-60至+60℃的范 围内进行是足够的。在不低于硫酰氟的沸点(-49.7℃)的温度条 件下进行反应的情况下，可以使用耐压反应容器。
本发明的脱羟基氟化的压力条件不特别限定。其在大气压 至2MPa，通常优选大气压至1.5MPa，特别地更优选大气压至 1MPa的范围内进行是足够的。因此，优选使用由例如不锈钢 (SUS)或玻璃(玻璃衬里)的材料制成的耐压反应容器进行反应。
本发明的脱羟基氟化的反应时间不特别限定。其在0.1至72 小时的范围内进行是足够的。由于其依赖于底物和反应条件， 所以优选将原料几乎消失的时间确定为终点，同时通过分析手 段如气相色谱、液相色谱或NMR追踪反应进展。
本发明的脱羟基氟化的后处理不特别限定。通常，通过将 反应终止液灌入水或碱金属的无机碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢 钾、碳酸钠或碳酸钾)的水溶液中，随后用有机溶剂萃取(例如， 甲苯、1，3，5-三甲基苯、二氯甲烷或乙酸乙酯)可获得粗产物。 作为副产物从硫酰氟生产的氟磺酸和有机碱形成的盐或氟磺酸 的碱金属盐，在水中的分布显著地高。因此，可以通过容易的 操作如用水洗涤来有效地除去这些盐并获得具有高化学纯度的 目标氟代衍生物。根据需要，通过活性炭处理、蒸馏、重结晶 等可将其精制以具有更高的化学纯度。
实施例
下面，通过实施例具体地解释本发明的实施方案。然而， 本发明不限于这些实施例。
[实施例1]
将2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式表示的4-羟基脯氨酸衍 生物、10.0mL乙腈和1.10g(10.87mmol，1.09eq)三乙胺装入不锈 钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后 从储气罐中吹入2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。
[化学式19]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌20小时20分钟。通过气相 色谱测量确定反应转化率为100％。将反应终止液注入碳酸钾水 溶液[从2.80g(20.26mmol，2.03eq)碳酸钾和50.0mL水制备]中， 接着用50.0mL乙酸乙酯萃取两次。将回收的有机层在减压下浓 缩，接着真空干燥，从而以褐色油状物质获得由下式表示的4- 氟代脯氨酸衍生物的粗产物。
[化学式20]

粗产物的回收量略微高于理论产率的重量。通过气相色谱测量 确定粗产物的选择率为82.4％(将作为主要的三种杂质，命名为 杂质A-C，杂质A、杂质B和杂质C各自含有8.2％、3.3％和4.9％。)。 以下显示获得的4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物的仪表数据(确 定为由NBoc基团产生的E/Z异构体的混合物)。通过19F-NMR谱 确定粗产物根本不包含源自氟磺酸的盐(FSO3H·Et3N或FSO3K)。
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm： 1.43&1.49(s×2，总9H)，1.95-2.55(总2H)，3.51-3.94(总2H)， 3.75(S，3H)，4.36-4.58(总1H)，5.10-5.31(总1H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-11.27(总 1F)。
[实施例2]
将2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式表示的4-羟基脯氨酸衍生 物、13.0mL乙腈、3.50g(34.59mmol，3.46eq)三乙胺和1.60g (9.92mmol，0.99eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS) 制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气 罐中吹入2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。
[化学式21]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌20小时。通过气相色谱测 量确定反应转化率为100％。将反应终止液注入碳酸钾水溶液 [从6.30g(45.58mmol，4.56eq)碳酸钾和100.0mL水制备]中，接着 用100.0mL乙酸乙酯萃取两次。将回收的有机层在减压下浓缩， 接着真空干燥，从而以褐色油状物质获得由下式表示的4-氟代 脯氨酸衍生物的粗产物。
[化学式22]

粗产物的回收量略微高于理论产率的重量。通过气相色谱测量 确定粗产物的选择率为91.0％(将作为主要的三种杂质，命名为 杂质A-C，杂质A、杂质B和杂质C各自含有6.4％、2.4％和0.1％。)。 获得的4-氟代脯氨酸衍生物的粗产物的仪表数据与实施例1的 那些类似。
[实施例3]
将12.30g(29.82mmol，1.00eq)由下式表示的1-β-D-阿糖呋 喃尿嘧啶衍生物、38.0mL乙腈、18.15g(179.37mmol，6.02eq)三 乙胺和19.30g(119.71mmol，4.01eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装 入不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40 ℃，然后从储气罐中吹入10.00g(97.98mmol，3.29eq)硫酰氟。
[化学式23]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌16小时30分钟，然后在40℃ 下5小时30分钟。通过液相色谱测量确定反应转化率为不低于 99％。将反应终止液注入碳酸钾水溶液[从58.00g(419.65mmol， 14.07eq)碳酸钾和300.0mL水制备]中，接着用300.0mL乙酸乙酯 萃取两次。将回收的有机层用200.0mL10％的盐水洗涤，接着 在减压下浓缩，并真空干燥，从而以褐色油状物质获得由下式 表示12.83g的2′-脱氧-2′-氟代尿苷衍生物的粗产物。
[化学式24]

粗产物的回收量略微高于理论产率的重量。通过液相色谱测量 确定粗产物的选择率为83.2％。以下显示获得的2′-脱氧-2′-氟代 尿苷衍生物的粗产物的仪表数据(观察由两个THP基团产生的 四种非对映异构体)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-43.13 (dt，51.9Hz，15.4Hz)，-42.50(dt，51.5Hz，15.4Hz)，-37.62(dt， 51.5Hz，15.0Hz)，-37.55(dt，51.9Hz，15.0Hz)/总1F。
[实施例4]
将9.60g(81.27mmol，1.00eq，光学纯度：98.4％ee)由下式 表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物、27.0mL1，3，5-三甲基苯 和8.50g(84.00mmol，1.03eq)三乙胺装入不锈钢(SUS)制耐压反 应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐中吹入 11.50g(112.68mmol，1.39eq)硫酰氟。
[化学式25]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌22小时10分钟。通过气相 色谱测量确定反应转化率为100％。将反应终止液注入碳酸钾水 溶液[从7.90g(57.16mmol，0.70eq)碳酸钾和100.0mL水制备]中， 接着用45.0mL 1，3，5-三甲基苯萃取两次。将回收的有机层用盐 酸的盐水(从95.0mL1N盐酸和10.00g食盐制备)洗涤，从而获得 110.63g由下式表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产物 的1，3，5-三甲基苯溶液。
[化学式26]

通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为不低于99.0％(除了 1，3，5-三甲基苯)。使粗产物的1，3，5-三甲基苯溶液进行分馏 (81-90℃/20000Pa)，从而回收26.82g主馏分。通过1H-NMR谱确 定主馏分含有46.90mmol光学活性α-氟代羧酸酯衍生物，并且 主馏分浓度为21.0wt％。总产率为58％。以下显示获得的光学活 性α-氟代羧酸酯衍生物的主馏分的光学纯度和仪表数据。
光学纯度：97.7％ee(其通过如下测定：在四氢呋喃中使用 过量氢化锂铝进行氢化还原，然后使获得的(R)-2-氟-1-丙醇导 入Mosher酯中，然后进行气相色谱。不对称转录率为99.3％。)。
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：1.32 (t，7.2Hz，3H)，1.58(dd，23.6Hz，6.9Hz，3H)，4.26(q，7.2Hz，2H)， 5.00(dq，49.0Hz，6.9Hz，1H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-21.88(dq， 48.9Hz，24.4Hz，1F)
[实施例5]
将3.50g(15.00mmol，1.00eq)由下式表示的伯醇衍生物、 30.0mL乙腈、8.35g(82.52mmol，5.50eq)三乙胺和4.84g (30.02mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS) 制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐 中吹入7.86g(77.01mmol，5.13eq)硫酰氟。
[化学式27]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌1小时10分钟。在60℃下进 一步进行搅拌39小时30分钟。通过气相色谱测量确定反应转化 率为100％。将50.0mL水加入反应终止液中，接着在减压下浓缩， 然后将50.0mL水加入至浓缩残余物，然后用100.0ml乙酸乙酯进 行萃取一次。将回收的有机层用无水硫酸钠干燥，接着在减压 下浓缩，并真空干燥，从而以暗褐色油状物质获得2.72g由下式 表示的一氟代甲基衍生物的粗产物。
[化学式28]

通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为69.4％。通过19F-NMR 的内标法(内标物质：C6F6)确定粗产物含有3.45mmol一氟代甲 基衍生物。产率为23％。以下示出获得的一氟代甲基衍生物的 粗产物的仪表数据。
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm：0.90 (d，6.8Hz，3H)，1.08(d，6.8Hz，3H)，2.44(m，1H)，4.24(m，1H)， 4.76(ddd，46.6Hz，9.5Hz，4.8Hz，1H)，5.01(dt，46.6Hz，9.5Hz， 1H)，7.74(Ar-H，2H)，7.86(Ar-H，2H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-62.12(dt， 13.3Hz，46.6Hz，1F)。
通过参考Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.可以从商购的光学活性缬 氨醇(valinol)来生产原料底物的伯醇衍生物。通过参考相同的 书能够将获得的一氟代甲基衍生物转化为光学活性1-异丙基 -2-氟代乙胺而不损害光学纯度。
[实施例6]
将1.39g(7.98mmol，1.00eq)由下式表示的伯醇衍生物、 16.0mL乙腈、4.45g(43.98mmol，5.51eq)三乙胺和2.58g (16.00mmol，2.01eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS) 制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐 中鼓入3.00g(29.39mmol，3.68eq)硫酰氟。
[化学式29]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌19小时15分钟。通过气相 色谱测量确定反应转化率为100％。将10.0mL水加入反应终止液 中，接着在减压下浓缩乙腈，然后用30.0ml乙酸乙酯将浓缩残 余物进行萃取一次。将回收的有机层用10.0mL饱和盐水洗涤， 接着用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并真空干燥，从而以 褐色油状物质获得0.36g由下式表示的一氟代甲基衍生物的粗 产物。
[化学式30]

通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为98.6％。产率为26％。 以下示出获得的一氟代甲基衍生物的粗产物的仪表数据。
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm： 1.42-1.88(m，10H)，3.35-3.52(m，2H)，3.70-3.88(m，2H)，4.45 (dt，46.8Hz，6.1Hz，2H)，4.56(m，1H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-56.37(七 重峰(septet)，23.4Hz，1F)。
通过参考Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，1999，John Wiley & Sons，Inc.可以从商购的光学活性 1，4-丁二醇生产原料底物的伯醇衍生物。通过参考相同的书能 够将获得的一氟代甲基衍生物转化为4-氟-1-丁醇。
[实施例7]
将1.58g(9.98mmol，1.00eq)由下式表示的伯醇衍生物、 20.0mL乙腈、5.57g(55.04mmol，5.52eq)三乙胺和3.22g (19.97mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氢)配合物装入不锈钢(SUS) 制耐压反应容器中，接着降低内部温度至-40℃，然后从储气罐 中吹入2.04g(19.99mmol，2.00eq)硫酰氟。
[化学式31]

使内部温度返回至室温，并进行搅拌22小时20分钟。通过气相 色谱测量确定反应转化率为100％。将20.0mL水加入反应终止液 中，接着用20.0ml乙酸乙酯进行萃取一次。将回收的有机层用 20.0mL水然后用20.0mL饱和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥 并在减压下浓缩，从而以褐色油状物质获得由下式表示的一氟 代甲基衍生物的粗产物。
[化学式32]

通过气相色谱测量确定粗产物的选择率为94.2％。通过19F-NMR 的内标法(内标物质：C6F6)确定粗产物含有2.10mmol一氟代甲 基衍生物。产率为21％。以下示出获得的一氟代甲基衍生物的 粗产物的仪表数据。
1H-NMR(标准物质：Me4Si，重质溶剂：CDCl3)，δppm： 0.89(t，6.8Hz，3H)，1.20-1.45(m，14H)，1.60-1.70(m，2H)，4.44 (dt，47.6Hz，6.2Hz，2H)。
19F-NMR(标准物质：C6F6，重质溶剂：CDCl3)，δppm：-55.97(七 重峰，23.8Hz，1F)。
使用商购产品作为原料底物的伯醇衍生物。
专利公开1：美国专利5760255说明书
专利公开2：美国专利6248889说明书
专利公开3：国际公开2004/089968小册子(日本专利申请公开 2004-323518)
专利公开4：日本专利申请公开2005-083163
专利公开5：日本专利申请公开2005-336151
专利公开6：日本专利申请公开2005-008534
非专利公开1：Organic Letters(US)，2004，Vol.6，No.9，p. 1465-1468
非专利公开2：Tetrahedron Letters(UK)，1996，Vol.37，No.1，p. 17-20