右兰索拉唑共晶及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201610383474.8 | 申请日 | 2016-05-31 | 公开(公告)号 | CN107445942A | 公开(公告)日 | 2017-12-08 |
| 申请人 | 广东东阳光药业有限公司; | 发明人 | 陈勇; 姚加; 余淑娜; 李奎; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提出了右兰索拉唑共晶，具体地，右兰索拉唑共晶为右兰索拉唑与异烟 碱 形成的共晶I或右兰索拉唑与2- 氨 基吡啶形成的共晶II。该右兰索拉唑共晶较右兰索拉唑具有更好的 稳定性 。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种右兰索拉唑共晶，其特征在于，所述右兰索拉唑共晶为右兰索拉唑与异烟碱形成的共晶I或右兰索拉唑与2-氨基吡啶形成的共晶II。 |
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| 说明书全文 | 右兰索拉唑共晶及其制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物合成领域，具体而言，本发明涉及右兰索拉唑共晶及其制备方法。 背景技术[0002] 右兰索拉唑为质子泵抑制剂，质子泵抑制剂为苯并咪唑类衍生物，特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，治疗消化性溃疡。质子泵抑制剂多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+－K+－ATP酶巯基偶联形成一个不可逆的共价二硫键，阻断H+－K+转运机制，从而抑制胃酸分泌。右兰索拉唑的稳定性很差，在酸性和中性条件下都不稳定，而且遇热也会降解。因此，目前对于提高右兰索拉唑的稳定性的研究具有重要意义。 发明内容[0003] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有良好稳定性的右兰索拉唑共晶及其制备方法。 [0004] 根据本发明的一个方面，本发明提出了一种右兰索拉唑共晶，根据本发明的具体实施例，所述右兰索拉唑共晶为右兰索拉唑与异烟碱形成的共晶I或右兰索拉唑与2-氨基吡啶形成的共晶II。由此该右兰索拉唑共晶较右兰索拉唑具有更好的共晶，在室温以及40摄氏度的温度下能够很稳定地存在。 [0005] 另外，根据本发明上述实施例的右兰索拉唑共晶还可以具有如下附加的技术特征： [0006] 在本发明的一些实施例中，所述共晶I中右兰索拉唑与异烟碱以1：1的摩尔比例存在。 [0007] 在本发明的一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。 [0008] 在本发明的一些实施例中，所述共晶I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.411、6.844、8.287、10.263、10.811、12.513、12.886、14.990、16.241、16.647、17.436、18.520、19.146、19.890、20.639、22.673、23.381、24.680、25.516、25.955、26.375、 26.897、27.254、27.617、28.523、29.727、30.282、30.718、31.146、31.889、32.363、32.363、 32.906。 [0009] 在本发明的一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。 [0010] 在本发明的一些实施例中，所述共晶I的差示扫描量热曲线在169～172℃处具有吸热峰。 [0011] 在本发明的一些实施例中，所述共晶II中右兰索拉唑与2-氨基吡啶以2：1的摩尔比例存在。 [0012] 在本发明的一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱。 [0013] 在本发明的一些实施例中，所述共晶II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.628、4.984、6.311、7.763、9.219、9.948、10.752、11.893、12.620、14.878、15.395、16.295、16.831、17.224、17.847、18.462、19.097、19.586、19.937、20.318、20.984、 21.514、23.134、23.484、23.895、25.404、27.810、28.645、29.555、31.263、32.946、33.790、 36.050。 [0014] 在本发明的一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图4所示的差示扫描量热曲线。 [0015] 在本发明的一些实施例中，所述共晶II的差示扫描量热曲线在128～133℃处具有吸热峰。 [0016] 根据本发明的第二方面，本发明还提出了制备前面实施例所述的右兰索拉唑共晶的方法，根据本发明的具体实施例，该方法包括： [0019] 由此，通过上述方法可以有效地制备得到右兰索拉唑共晶，该右兰索拉唑共晶较右兰索拉唑具有更好的共晶，在室温以及40摄氏度的温度下能够很稳定地存在。 [0020] 另外，根据本发明上述实施例的制备右兰索拉唑共晶的方法还可以具有如下附加的技术特征： [0021] 在本发明的一些实施例中，上述实施例的制备右兰索拉唑共晶的方法可以包括： [0022] 将右兰索拉唑溶于第一有机溶剂中，加入异烟碱，搅拌至澄清，继续搅拌至有白色沉淀析出，抽滤并挥干溶剂，以便制备得到共晶I；或 [0023] 将右兰索拉唑溶于第二有机溶剂中，加入2-氨基吡啶，搅拌至澄清，继续搅拌至有固体析出，抽滤并挥干溶剂，以便制备得到共晶II。 [0025] 在本发明的一些实施例中，所述兰索拉唑与所述异烟碱的摩尔比为1：1；所述右兰索拉唑与所述2-氨基吡啶的摩尔比为2：1。 [0026] 在本发明的一些实施例中，所述兰索拉唑与所述异烟碱在所述第一有机溶剂中的总浓度为100-200mg/ml，所述右兰索拉唑与所述2-氨基吡啶在所述第二有机溶剂中的总浓度为100-200mg/ml。附图说明 [0027] 图1为右兰索拉唑/异烟碱共晶I的XRD图谱。 [0028] 图2为右兰索拉唑/异烟碱共晶I的DSC图谱。 [0029] 图3为右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II的XRD图谱。 [0030] 图4为右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II的DSC图谱。 [0031] 图5为1.5水右兰索拉唑XRD图谱。 [0032] 图6为异烟碱XRD图谱。 [0033] 图7为2-氨基吡啶XRD图谱。 [0034] 图8为1.5水右兰索拉唑DSC图谱。 [0035] 图9为异烟碱DSC图谱。 [0036] 图10为2-氨基吡啶DSC图谱。 [0037] 图11为右兰索拉唑/异烟碱共晶I的TGA图谱。 [0038] 图12为1.5水右兰索拉唑TGA图谱。 [0039] 图13为异烟碱TGA图谱。 [0040] 图14为右兰索拉唑/异烟碱共晶I的HPLC图谱。 [0041] 图15为右兰索拉唑/异烟碱共晶I的NMR图谱。 具体实施方式[0042] 下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。 [0043] 药物共晶多数是以氢键为基础形成的，一般通过氢键受体和氢键给予体的连接来形成。通过氢键形成的药物共晶既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键；在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的理化性质的目的。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。 [0044] 根据本发明的一个方面，本发明提出一种右兰索拉唑共晶。根据本发明的具体实施例，该右兰索拉唑共晶为右兰索拉唑与异烟碱形成的共晶I或右兰索拉唑与2-氨基吡啶形成的共晶II。 [0045] 本发明的发明人在不改变右兰索拉唑的结构及本身的药理性质的前提下，将其与异烟碱或者2-氨基吡啶形成新的晶体，进而显著提高了右兰索拉唑的稳定性。因此，本发明上述实施例的右兰索拉唑共晶较右兰索拉唑具有更好的共晶，在室温以及40摄氏度的温度下能够很稳定地存在。 [0046] 根据本发明的具体实施例，右兰索拉唑与异烟碱形成的共晶I中右兰索拉唑与异烟碱以1：1的摩尔比例存在。发明人发现，将右兰索拉唑与异烟碱以1：1的摩尔比存在，能够形成稳定的共晶，进而能够有效地提高右兰索拉唑的稳定性。 [0047] 根据本发明的具体实施例，右兰索拉唑与异烟碱形成的共晶I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。 [0048] 根据本发明的具体实施例，所述共晶I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.411、6.844、8.287、10.263、10.811、12.513、12.886、14.990、16.241、16.647、17.436、18.520、19.146、19.890、20.639、22.673、23.381、24.680、25.516、25.955、26.375、 26.897、27.254、27.617、28.523、29.727、30.282、30.718、31.146、31.889、32.363、32.363、 32.906。 [0049] 根据本发明的具体实施例，共晶I的差示扫描量热曲线在169～172℃处具有吸热峰。具体参见图2。 [0050] 根据本发明的具体实施例，所述共晶II中右兰索拉唑与2-氨基吡啶以2：1的摩尔比例存在。发明人发现，将兰索拉唑与2-氨基吡啶以2：1的摩尔比存在，能够形成稳定的共晶，进而能够有效地提高右兰索拉唑的稳定性。 [0051] 根据本发明的具体实施例，右兰索拉唑与2-氨基吡啶形成的共晶II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱。 [0052] 根据本发明的具体实施例，所述共晶II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：4.628、4.984、6.311、7.763、9.219、9.948、10.752、11.893、12.620、14.878、15.395、16.295、16.831、17.224、17.847、18.462、19.097、19.586、19.937、20.318、20.984、 21.514、23.134、23.484、23.895、25.404、27.810、28.645、29.555、31.263、32.946、33.790、 36.050。 [0053] 根据本发明的具体实施例，所述共晶II的差示扫描量热曲线在128～133℃处具有吸热峰。具体参见图4。 [0054] 根据本发明的另一方面，本发明还提出了一种制备前面所述的右兰索拉唑共晶的方法。根据本发明的具体实施例，该方法包括：将右兰索拉唑与异烟碱在第一有机溶剂中接触，以便制备得到共晶I；或将右兰索拉唑与2-氨基吡啶在第二有机溶剂中接触，以便制备得到共晶II。 [0055] 根据本发明的具体实施例，下面分别对制备共晶I和共晶II的方法进行描述。 [0056] 根据本发明的具体实施例，制备共晶I的方法具体可以包括：将右兰索拉唑溶于第一有机溶剂中，加入异烟碱，搅拌至澄清，继续搅拌至有白色沉淀析出，抽滤并挥干溶剂，以便制备得到共晶I。 [0057] 根据本发明的具体实施例，上述制备共晶I中用到的第一有机溶剂可以为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇和甲醇中的至少一种。 [0058] 根据本发明的具体实施例，兰索拉唑与异烟碱的摩尔比为1：1。由此可以使得右兰索拉唑与异烟碱以1：1的摩尔比存在，进而能够形成稳定的共晶，由此能够有效地提高右兰索拉唑的稳定性。 [0059] 根据本发明的具体实施例，所述兰索拉唑与所述异烟碱在所述第一有机溶剂中的总浓度为100-200mg/ml。由此可以使得兰索拉唑与异烟碱能够充分反应，并且发明人发现，若浓度过高则不能较好溶解，产物将不纯，并且也不利于过滤。 [0060] 根据本发明的具体实施例，制备共晶II的方法具体可以包括：将右兰索拉唑溶于第二有机溶剂中，加入2-氨基吡啶，搅拌至澄清，继续搅拌至有固体析出，抽滤并挥干溶剂，以便制备得到共晶II。 [0061] 根据本发明的具体实施例，上述制备共晶II中用到的第二有机溶剂可以为丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇和甲醇中的至少一种。 [0062] 根据本发明的具体实施例，右兰索拉唑与2-氨基吡啶的摩尔比为2：1。由此可以使得右兰索拉唑与2-氨基吡啶以2：1的摩尔比存在，进而能够形成稳定的共晶，由此能够有效地提高右兰索拉唑的稳定性。 [0063] 根据本发明的具体实施例，所述右兰索拉唑与所述2-氨基吡啶在所述第二有机溶剂中的总浓度为100-200mg/ml。发明人发现，若总浓度过高则不能较好溶解，产物将不纯，并且也不利于过滤。 [0064] 实施例1 [0065] 将0.3g含1.5水的右兰索拉唑加入3ml丙酮中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.1g异烟碱，搅拌得到澄清溶液后很快浑浊生成白色沉淀，继续在室温下搅拌24小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到共晶I的白色晶体约0.28g。 [0066] 实施例2 [0067] 将0.3g含1.5水的右兰索拉唑加入3ml乙酸乙酯中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.1g异烟碱，搅拌得到澄清溶液后很快浑浊生成白色沉淀，继续在室温下搅拌12时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到共晶I的白色晶体约0.25g。 [0068] 实施例3 [0069] 将0.3g含1.5水的右兰索拉唑加入3ml乙醇中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.12g异烟碱，搅拌得到澄清溶液后很快浑浊生成白色沉淀，继续在室温下搅拌2小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到共晶I的白色晶体约0.22g。 [0070] 实施例4 [0071] 将0.3g含1.5水的右兰索拉唑加入4ml丙酮中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.1g 2-氨基吡啶，搅拌得到澄清溶液后继续在室温下搅拌4小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到共晶II的白色晶体约0.21g。 [0072] 实施例5 [0073] 将0.25g含1.5水的右兰索拉唑加入4ml乙醇中，搅拌得到澄清溶液后，加入0.1g 2-氨基吡啶，搅拌得到澄清溶液后继续在室温下搅拌10小时，抽滤得到白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到共晶II的白色晶体约0.18g。 [0074] 稳定性考察 [0075] 为了考擦右兰索拉唑/异烟碱共晶I和右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II稳定性，下面分别测定1.5水右兰索拉唑、实施例1制备的右兰索拉唑/异烟碱共晶I、实施例4制备的右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II以单层PE单层铝箔扎口和双层PE扎口的包装方式和在25℃，RH＝60％和40℃，RH＝75％条件下的0-3个月的稳定性。具体参见表1-3。 [0076] 表1 [0077] [0078] 表2 [0079] [0080] [0081] 表3 [0082] [0083] 结论：从表1-3中的稳定性结果可以看出，右兰索拉唑/异烟碱共晶I和右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II在室温及40℃、RH＝75％的条件下都能很稳定的存在。 [0084] 测试仪器及方法 [0085] (1)粉末X-射线衍射(XRPD)研究 [0086] 在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα11.540598；Kα2 1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。 [0087] 采用上述条件，分别对实施例1制备的右兰索拉唑/异烟碱共晶I、实施例4制备的右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II、1.5水右兰索拉唑、异烟碱以及2-氨基吡啶进行XRD检测，结果分别见图1、图3、图5、图6和图7。 [0088] (2)差示扫描量热法(DSC)分析 [0089] DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。 [0090] 采用上述条件，分别对实施例1制备的右兰索拉唑/异烟碱共晶I、实施例4制备的右兰索拉唑/2-氨基吡啶共晶II、1.5水右兰索拉唑、异烟碱和2-氨基吡啶进行DSC分析，结果见图2、图4、图8、图9和图10。 [0091] (3)热重分析(TGA) [0092] TGA测量在TA InstrumentsTM型号Q500中用敞口装置进行。将样品(约10mg～30mg)放入预先去皮的铂坩埚。仪器精密称量样品的重量，并由仪器记录到千分之一毫克。天平用氮气以40mL/min吹扫，样品用氮气以60mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据,数据用TA Universal Analysis分析和展示。 [0093] 采用上述条件，分别对实施例1制备的右兰索拉唑/异烟碱共晶I、1.5水右兰索拉唑和异烟碱进行热重分析，结果见图11、图12和图13。 [0094] (4)右兰索拉唑/异烟碱共晶I的HPLC图谱 [0095] HPLC测量在安捷伦型号1260的高效液相仪中进行。色谱柱：phenomenex Kinetax 2.6u XB-C18,100F 4.6mm×50mm；缓冲液：乙腈：10mmol磷酸氢二钾，PH约6.5是约1:10，v/v；有机相：乙腈； [0096] 检测波长：285nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样量：10μl；运行时间：18min；后运行：3min。 [0097] 采用上述条件，对右兰索拉唑/异烟碱共晶I进行高效液相色谱分析，结果见图14。 [0098] (5)右兰索拉唑/异烟碱共晶I的NMR图谱 [0100] 采用上述条件，对右兰索拉唑/异烟碱共晶I进行NMR分析，结果见图15。 [0101] 在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。 |
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