一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法 |
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| 申请号 | CN201610316295.2 | 申请日 | 2016-05-11 | 公开(公告)号 | CN107365315A | 公开(公告)日 | 2017-11-21 |
| 申请人 | 国药集团国瑞药业有限公司; 上海医药工业研究院; | 发明人 | 裘鹏程; 张福利; 潘林玉; 余俊; 蒋敏; 王震宇; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法。该吡唑类化合物为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三 盐酸 盐一 水 合物。该二TM2002三盐酸盐一水合物及其晶型， 稳定性 好，在 原料药 和制剂生产保存过程中，有利于减少杂质的产生，提高产品的 质量 。本发明的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种吡唑类化合物，其特征在于，其为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三盐酸盐一水合物。 |
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| 说明书全文 | 一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法。 背景技术[0002] 1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐(下文简称TM2002盐酸盐)，是一种蛋白修饰生成抑制剂，其结构式如1所示： [0003] [0004] TM2002盐酸盐作为蛋白修饰物生成抑制剂，没有其他的蛋白修饰物生成抑制剂(如依达拉奉)的副作用(如维生素B6缺乏症)，同时对肾起到保护作用。 [0005] 众所周知，晶型对原料药及制剂的稳定性，溶解性影响十分重要，但TM2002盐酸盐的晶型目前未见有相关文献报道。在专利文献WO2005054205中，采用甲醇和2N盐酸甲醇结晶，并加乙醇浓缩，得结晶性的TM2002盐酸盐粉末，但未报道其XRPD数据。 发明内容[0006] 本发明所要解决的技术问题在于提供了一种吡唑类化合物、其晶型及其制备方法，具体地，即是提供了一种二TM2002三盐酸盐一水合物，其晶型及其制备方法。该二TM2002三盐酸盐一水合物及其晶型，稳定性较好，在原料药和制剂生产保存过程中，有利于减少杂质的产生，提高产品的质量。本发明的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。 [0007] 本发明人在研究化合物TM2002盐酸盐的过程中发现，当用甲醇与盐酸甲醇溶液(即WO2005054205中的结晶条件)，乙醇与盐酸，或者异丙醇与盐酸对TM2002进行结晶时，所得晶型相同(下文简称晶型Ⅰ)，其X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰、晶面间距和相对强度如下表1所示： [0008] 表1 [0009] [0010] [0011] 该晶型Ⅰ的详细测试分析表明，该晶型Ⅰ为TM2002的一盐酸盐。 [0012] 本发明人在进一步的研究中发现了一种TM2002盐酸盐的新晶型(下文简称晶型Ⅲ)。相较于晶型Ⅰ而言，晶型Ⅲ具有更好的稳定性，尤其是高温稳定性，在原料药和制剂生产保存过程中，有利于减少杂质的产生，提高产品质量。 [0013] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。 [0014] 本发明提供了一种吡唑类化合物，其为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三盐酸盐一水合物。 [0015] 该吡唑类化合物的结构式如式2所示： [0016] [0017] 本发明提供了一种1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅲ，所述晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图的2θ特征吸收峰为：6.48±0.2、12.68±0.2、12.96±0.2、13.20±0.2、13.46±0.2、14.68±0.2、15.34±0.2、16.16±0.2、16.77±0.2、18.33±0.2、19.24±0.2、19.61±0.2、21.17±0.2、21.41± 0.2、21.59±0.2、23.12±0.2、23.60±0.2、24.21±0.2、25.90±0.2、26.50±0.2、27.25± 0.2、28.39±0.2、29.16±0.2、29.68±0.2、30.61±0.2、31.05±0.2、31.55±0.2、32.12± 0.2、32.64±0.2、33.58±0.2、34.83±0.2、36.03±0.2和36.72±0.2； [0018] 所述晶型Ⅲ为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三盐酸盐一水合物。 [0019] 较佳地，所述晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图的数据如下表2所示： [0020] 表2 [0021] [0022] [0023] [0024] 更佳地，所述晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。 [0025] 在本发明的一较佳实施方式中，所述的晶型Ⅲ为单晶，所述晶型Ⅲ属三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数： α＝106.70°，β＝102.35°，γ＝99.08°，晶胞体积 晶胞内不对称单位数Z＝2，晶体密度为 1.430g/cm3。 [0026] 本发明中，较佳地，所述晶型Ⅲ的差示扫描量热法(DSC)检测在144～145℃以及224～225℃处有吸热峰。更佳地，所述晶型Ⅲ的DSC图基本上如图8所示。 [0027] 本发明中，所述晶型Ⅲ的红外光谱至少在3038.7cm-1，2652.3cm-1，1546.4cm-1，1419.8cm-1，1305.6cm-1，1038.5cm-1和701.7cm-1处有吸收峰。更佳地，所述晶型Ⅲ的红外光谱基本上如图9所示。 [0028] 本发明还提供了一种所述1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅲ的制备方法，其包括下述步骤：将1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇溶解于溶剂中，冷却析晶，即得；所述溶剂包含盐酸和水；所述析晶的初始温度在40℃以下。 [0029] 其中，1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇又称为TM2002。 [0030] 其中，所述溶剂中，除了盐酸和水以外，还可以含有醇和/或乙酸乙酯。所述醇可为本领域常规使用的醇，较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。 [0031] 所述溶剂中，所述盐酸的浓度较佳地为1～11mol/L，更佳地为6～9mol/L。 [0032] 所述溶剂中，所述醇的体积浓度较佳地为20％～90％，更佳地为33％～65％。 [0033] 所述溶剂中，所述乙酸乙酯的体积浓度较佳地为20％～80％，更佳地为50％～71％。 [0034] 按本领域常识，可以在“溶解于溶剂”之后，加入活性炭以除热源，在“冷却析晶”前滤除所述活性炭即可。 [0035] 其中，所述溶解的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，所述溶解的温度较佳地为40～100℃。 [0036] 其中，所述冷却析晶的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，所述冷却析晶的目标温度较佳地为0～40℃，更佳地为0～10℃。所述析晶的初始温度较佳地为15～40℃。 [0037] 本发明中，在所述冷却析晶后，还可以进行过滤和/或干燥的操作。所述过滤和/或干燥的方法和条件均可为本领域常规的方法和条件，所述干燥的温度较佳地为30～50℃。 [0038] 在本发明的一优选实施方式中，在所述冷却析晶前，加入晶种Ⅲ。所述晶种Ⅲ为经XRPD检测确定为晶型Ⅲ的固体颗粒。 [0039] 本发明还提供了一种所述吡唑类化合物的制备方法，其步骤同前述的1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇盐酸盐的晶型Ⅱ的制备方法。其优选的操作条件也同前所述。所制得的即为二[1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇]三盐酸盐一水合物。 [0040] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。 [0041] 本发明所用试剂和原料均市售可得。 [0042] 本发明中，所述X-射线粉末衍射图是使用Bruker D8ADVANCE型粉末X射线衍射仪采集，在40kV/40mA(管压/管流)的测试条件下，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从3度至45度，以0.02°/步长从3°到45°连续扫描，扫描速度8.0°/min，可重现范围2θ±0.20°(优选2θ±0.10°)。 [0043] 本发明中，差示扫描量热法(DSC)在NETZSCH DSC 204F1上采集，坩埚类型：铝坩埚(针刺穿孔)，吹扫气：高纯氮；20mL/min，保护气：高纯氮；60mL/min，升温速度：10℃/min。 [0044] 本发明中，红外测试仪器为NICOLET 670-FTIR，采用溴化钾压片。 [0045] 本发明中，所述的室温温度为本领域常规的室温温度，一般为10～30℃。 [0046] 本发明的积极进步效果在于： [0047] 本发明的TM2002盐酸盐晶型Ⅲ的稳定性较好，尤其是高温稳定性好，在原料药和制剂生产保存过程中，有利于减少杂质的产生，提高产品质量。本发明的制备方法简单、快捷，制备条件温和，收率稳定，适合大规模生产。附图说明 [0048] 图1为对比实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图。 [0049] 图2为对比实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅰ的DSC图。 [0050] 图3为对比实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅰ的IR图。 [0051] 图4为对比实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅰ的TGA图。 [0052] 图5为对比实施例2的单晶Ⅰ的分子立体结构投影图。 [0053] 图6为对比实施例2的单晶Ⅰ的晶胞堆积投影图。 [0054] 图7为实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图。 [0055] 图8为实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅲ的DSC图。 [0056] 图9为实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅲ的IR图。 [0057] 图10为实施例1的TM2002盐酸盐晶型Ⅲ的TGA图。 [0058] 图11为实施例2的单晶Ⅲ的分子立体结构投影图。 [0059] 图12为实施例2的单晶Ⅲ的晶胞堆积投影图。 具体实施方式[0061] 下述实施例和对比实施例中所使用的测定方法如下所述： [0062] X-射线粉末衍射图是使用Bruker D8ADVANCE型粉末X射线衍射仪采集，在40kV/40mA(管压/管流)的测试条件下，用Cu靶的Kα谱线下测定的，2θ值范围从3度至45度，以 0.02°/步长从3°到45°连续扫描，扫描速度8.0°/min，可重现范围2θ±0.20°(优选2θ± 0.10°)。 [0063] 差示扫描量热法(DSC)在NETZSCH DSC 204F1上采集，坩埚类型：铝坩埚(针刺穿孔)，吹扫气：高纯氮；20mL/min，保护气：高纯氮；60mL/min，升温速度：10℃/min。 [0064] 红外测试仪器为NICOLET 670-FTIR，采用溴化钾压片。 [0066] 实施例和对比实施例中，所使用的浓盐酸的浓度为12mol/L。 [0067] 对比实施例1 [0068] 按WO2005054205方法制备TM2002盐酸盐。将其记为晶体Ⅰ，对应晶型为晶型Ⅰ。 [0069] 具体方法如下：将TM2002粗品(5g)加2mol/L的盐酸甲醇溶液(15ml)，加甲醇(250ml)，加热至全溶，减压浓缩，浓缩至结晶开始时，加入乙醇(100ml)，替换溶剂并浓缩，重复操作2次，浓缩至约50ml，冷却放置冰箱(4℃)过夜，过滤，乙醇洗滤饼，烘干得TM2002盐酸盐4.5g，纯度98.6％。该晶体Ⅰ的粉末X-衍射图谱如图1所示，具体数据见下表3。该晶体Ⅰ的DSC、IR和TGA测试结果分别如图2、图3和图4所示。 [0070] 表3 [0071] [0072] [0073] [0074] 对比实施例2 [0075] 按文献方法制得的晶体Ⅰ进行单晶培养，获得单晶，具体制备方法如下： [0076] 将TM2002粗品1g加4mol/L的氯化氢甲醇溶液(5ml)，加甲醇(30ml)，加热至全部溶解，加乙醇(30ml)，室温静置过夜析出固体，取粒状晶体即为晶型Ⅰ的单晶，记作单晶Ⅰ。 [0077] 将获得的单晶Ⅰ进行单晶X-射线衍射实验，结果如下： [0078] 一衍射实验 [0079] 本晶体呈无色透明柱状，衍射实验用晶体大小为0.11×0.13×0.19mm，属三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数：a＝7.0972(14)，b＝9.6880(19)， α＝104.89(3)°,β＝97.70(3)°,γ＝96.80(3)°,晶胞体积 晶胞内不对称单位数Z＝2。 [0080] 用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：扫描，收集总衍射点数为10621个，独立衍射点数为3734个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为 2596个。 [0081] 二结构解析 [0082] 采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，从E图上获得全部25个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0468，wR2＝0.1288(w＝1/σ|F|2)，S＝1.026。最终确定化学计量式为C18H17N3O3·HCl，计算分子量为359.80，计算晶体密度1.456g/cm3。 [0083] 该单晶Ⅰ的分子相对构型图对应式1化合物，图5为该单晶Ⅰ的分子立体结构投影图，图6为单晶Ⅰ沿a轴方向的晶胞堆积投影图，表4为非氢原子的原子坐标参数值。 [0084] 表4 [0085] [0086] [0087] 结果表明：晶态下分子排列属第二类空间群，故样品应不具有旋光活性，可确定晶体中化合物的相对构型如式1所示。晶态下分子间存在氢键联系，分子以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列。 [0088] 实施例1 [0089] 将TM2002粗品1g溶于6mol/L的盐酸水溶液(20mL)中，加热至90℃使TM2002粗品全部溶解，加入0.2g活性炭，回流15min，趁热过滤，滤液冷却析出固体，析晶的初始温度为35℃，0～5℃冰水浴保温1.5h，过滤，于50℃下烘干得TM2002盐酸盐0.6g。经检测，纯度﹥99.0％，收率60％。 [0090] 本实施例中，产物的MS和NMR数据均如下所示： [0091] EMS-MS m/z:324.1[M+H]+。 [0092] 1H-NMR(400MHz,CDCl3+CF3COOH)δ：2.35(s,3H,CH3),2.68(s,3H,CH3),5.32-5.43(m,2H,CH2),6.64(s,1H,CH),7.26-7.51(m,7H),8.10(s,1H)。 [0093] 经XRPD和DSC测试，测试结果如图7和图8所示，具体XRPD数据见表5。将实施例1所制得的TM2002盐酸盐记为晶体Ⅲ，对应晶型为晶型Ⅲ。该晶体Ⅲ的IR和TGA测试结果分别如图9和图10所示。 [0094] 表5 [0095] [0096] [0097] [0098] 实施例2 [0099] 对晶体Ⅲ进行单晶培养，获得单晶，具体制备方法如下： [0100] 将TM2002粗品1g溶于6ml浓盐酸、2mL水和4mL乙醇的混合溶剂中，加热至80℃使TM2002粗品全部溶解，冷却至35℃加入晶种Ⅲ，室温静置过夜析出固体，取粒状晶体即为本发明晶体的单晶，其经XRPD测定为晶型Ⅲ，记作单晶Ⅲ。 [0101] 将获得的单晶Ⅲ进行单晶X-射线衍射实验，结果如下： [0102] 一衍射实验 [0103] 本发明晶体呈无色透明块状，衍射实验用晶体大小为0.20×0.23×0.31mm，属三斜晶系，空间群P-1，晶胞参数：a＝9.4217(19)，b＝14.1143(3)， α＝106.70(3),β＝102.35(3),γ＝99.08(3)°,晶胞体积 晶胞内不对称单位 数Z＝2。 [0104] 用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：扫描，收集总衍射点数为21719个，独立衍射点数为8037个，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)为 6584个。 [0105] 二结构解析 [0106] 采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，从E图上获得全部52个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.1352，wR2＝0.4615(w＝1/σ|F|2)，S＝1.118。最终确定化学计量式为2(C18H17N3O3)·3HCl·H2O，计算分子量为773.07，计算晶体密度1.430g/cm3。 [0107] 该单晶Ⅲ的分子相对构型图对应于式2化合物，图11为该单晶Ⅲ的分子立体结构投影图，图12为单晶Ⅲ沿a轴方向的晶胞堆积投影图，表6为非氢原子的原子坐标参数值。 [0108] 表6 [0109] [0110] [0111] 结果表明：晶态下分子排列属第二类空间群，故样品应不具有旋光活性，可确定晶体中化合物的相对构型如式2。晶态下分子间存在氢键联系，分子以范德华力和氢键维系其在空间的稳定排列。 [0112] 实施例3 [0113] 将TM2002粗品1g加4mL浓盐酸、4mL水和20mL乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至80℃至TM2002粗品全部溶解，冷却析出固体，析晶初始温度为40℃，冰水浴保温1h，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，于30℃烘干得TM2002盐酸盐0.66g。经检测，纯度99.9％，单杂＜0.1％，所制得的TM2002盐酸盐经XRPD测定与实施例1样品相同，其为二TM2002三盐酸盐一水合物，对应晶型为晶型Ⅲ。 [0114] 实施例4 [0115] 将TM2002粗品129g溶于780mL浓盐酸、250mL水和500mL乙醇的混合溶剂中，加热至90℃至TM2002粗品全部溶解，加活性炭1g，回流15min，趁热过滤，滤液冷却，于35℃下加入晶种Ⅲ，该晶种Ⅲ为经XRPD测试确定晶型为晶型Ⅲ的固体颗粒，析出固体，冰水浴保温1h，过滤，乙醇洗涤滤饼，于50℃烘干得TM2002盐酸盐113.5g。经检测，纯度99.9％，单杂＜ 0.1％，所制得的TM2002盐酸盐经XRPD测定与实施例1样品相同，其为二TM2002三盐酸盐一水合物，对应晶型为晶型Ⅲ。 [0116] 实施例5 [0117] 按实施例4的步骤制备TM2002盐酸盐，区别仅在于，溶剂中：盐酸浓度为1mol/L，甲醇的体积浓度为90％。所制得的TM2002盐酸盐经XRPD测定与实施例1样品相同，其为二TM2002三盐酸盐一水合物，对应晶型为晶型Ⅲ。 [0118] 实施例6 [0119] 按实施例4的步骤制备TM2002盐酸盐，区别仅在于，溶剂中：盐酸浓度为8mol/L，异丙醇醇的体积浓度为20％。所制得的TM2002盐酸盐经XRPD测定与实施例1样品相同，其为二TM2002三盐酸盐一水合物，对应晶型为晶型Ⅲ。 [0120] 实施例7 [0121] 按实施例1的步骤制备TM2002盐酸盐，区别仅在于，溶剂中：盐酸浓度为11mol/L，初始析晶温度为15℃。所制得的TM2002盐酸盐经XRPD测定与实施例1样品相同，其为二TM2002三盐酸盐一水合物，对应晶型为晶型Ⅲ。 [0122] 实施例8 [0123] 按实施例3的步骤制备TM2002盐酸盐，区别仅在于，溶剂中：盐酸浓度为4mol/L，乙酸乙酯的体积浓度为50％。所制得的TM2002盐酸盐经XRPD测定与实施例1样品相同，其为二TM2002三盐酸盐一水合物，对应晶型为晶型Ⅲ。 [0124] 效果实施例 [0125] 采用HPLC分析法对实施例1和对比实施例1所制得的晶体进行稳定性对比(60℃下放置10天)，结果如下表7所示。 [0126] 表7 [0127] [0128] 其中，杂质A为TM2002在制备过程中所产生的杂质。结果表明：晶型Ⅲ在高温下稳定性好，晶型Ⅲ杂质增长仅10％，而晶型Ⅰ杂质增长58％。 |
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