一种帕拉米韦倍半水合物化合物 |
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| 申请号 | CN201610284876.2 | 申请日 | 2016-05-04 | 公开(公告)号 | CN107344920A | 公开(公告)日 | 2017-11-14 |
| 申请人 | 天津市汉康医药生物技术有限公司; | 发明人 | 严洁; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种帕拉米韦倍半 水 合物晶体、制备方法及药物应用，该晶型通过将帕拉米韦在二氯苯—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到，与现有帕拉米韦晶型相比，具有更好的 稳定性 、溶解性，药效有所提高，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用，能够更好地用于制备抗流感病毒的药物。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式Ⅰ所示帕拉米韦的倍半水合物， |
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| 说明书全文 | 一种帕拉米韦倍半水合物化合物技术领域[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及帕拉米韦倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种倍半水合物的组合物抗流感病毒药物的应用。 背景技术[0002] 帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，现有临床试验证明对甲型和乙型流感有效。根据世界卫生组织的通报，H7N9属于甲型流感病毒亚型，初步试验结果显示，神经氨酸酶抑制剂或许会对该病毒起作用。 [0003] 帕拉米韦是Babu等在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的互相作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物，与环连接的基团有亲水的羧基和胍基,以及疏水的异戊基和乙酰氨基，4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与NA活性位点的3个精氨酸残基Arg118，Arg292，Arg371形成强烈的分子间作用，乙酰氨基的甲基部分与NA疏水口袋中的Trp 178和Ile 222作用，羰基氧则与Arg152作用；胍基与NA活性位点的Asp 151、Glu 119、Glu 227及Trp 227产生强烈的分子间作用；对于B型流感病毒NA，异戊基部分与Ala 246、Arg 224和Ile222构成的疏水性口袋强烈作用，而对于A型流感病毒NA，异戊基部分作用于Glu 276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒NA分子的多个活性位点，强烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放。从而有效地预防流感和缓解流感症状。 [0004] 帕拉米韦在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，帕拉米韦制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。 本发明人在大量实验的基础上得到的帕拉米韦倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。 发明内容[0005] 本发明的一个目的，公开了一种帕拉米韦倍半水合物。 [0006] 本发明的另一个目的，公开了帕拉米韦倍半水合物的制备方法。 [0007] 本发明的又一个目的，公开了包含帕拉米韦倍半水合物的药物组合物。 [0008] 本发明还公开了帕拉米韦倍半水合物在制备抗流感病毒的药物中应用。 [0009] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 [0010] 本发明提供了一种帕拉米韦倍半水合物（式Ⅰ所示），（式I） 卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。 [0011] 。 [0012] 经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在6.32%-8.21% (重量百分比)之间。帕拉米韦倍半水合物中水的理论含量为7.60%，可以认定发明化合物为半倍半水合物。 [0013] 该帕拉米韦倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，No. 2θ d（Å） I/I0 1 7.674 15.287 5 2 7.815 15.012 26 3 8.256 14.215 2 4 8.392 13.987 2 5 8.811 13.327 2 6 9.021 13.019 5 7 9.184 12.789 16 8 9.625 12.209 24 9 10.469 11.234 2 10 10.928 10.768 15 11 11.339 10.382 3 12 11.908 9.893 2 13 13.425 8.792 1 14 14.143 8.354 16 15 14.817 7.982 1 16 15.410 7.682 10 17 16.254 7.293 3 18 18.233 6.524 2 19 19.181 6.213 8 20 19.773 6.034 1 21 21.679 5.526 9 22 28.661 4.256 6 23 34.079 3.643 4 本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。 [0014] 本发明的另外一个目的，公开了帕拉米韦倍半水合物晶体的制备方法，通过将帕拉米韦在二氯苯—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。 [0015] 具体包括下列步骤：帕拉米韦倍半水合物加入14-16倍重量—体积比的二氯苯—四氢呋喃—水=8.9-11.2：6.7-9.3：3.1-4.5 的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至20℃-25℃，再静置保温10-13小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。 [0016] 大量的实验证明：四氢呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明帕拉米韦倍半水合物晶体至关重要。 [0017] 本发明的又一个目的，提供了包含帕拉米韦倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的帕拉米韦倍半水合物的组合物。 [0018] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。 [0019] 本发明还提供了帕拉米韦倍半水合物在抗流感病毒药物中的应用。 [0020] 抗流感病毒效果针对CN102702033提供的帕拉米韦无定型、CN102584637A提供的帕拉米韦2.5水合物晶体，CN105085328的帕拉米韦三水合物以及本发明提供的帕拉米韦倍半水合物晶体，这三种晶体制剂进行对比试验。 [0021] 采用昆明种小鼠20 只，雌雄各半，雌雄分笼饲养。分别滴鼻感染不同稀释度的病毒液，每天观察，至感染后第 14 天为止。以死亡和生存为指标，计算病毒的半数致死量（LD50）。 [0022] 药物对流感病毒感染小鼠的死亡保护试验：昆明种小鼠每组20 只，雌雄各半，雌雄分笼饲养。经滴鼻感染 10×LD50 的流感病毒后，给予药物，共给药六天。各组小鼠均自感染之日起观察二周，观察小鼠发病症状，记录死亡时间，死亡数，计算死亡率（%），死亡保护率（%）和生命延长率（%）。死亡率= 死亡动物数/ 动物总数*100%，死亡保护率=（动物总数- 死亡动物数）/ 动物总数*100%，生命延长率=（给药动物平均生存天数/ 对照动物平均生存天数-1）*100%。 [0023] 表各化合物的体内抗病毒评价化合物 死亡率（%） 死亡保护率（%） 生命延长率（%） 帕拉米韦倍半水合物晶体 20% 80% 95% 帕拉米韦无定型晶体 35% 65% 76% 帕拉米韦2.5水合物晶体 41% 59% 54% 帕拉米韦三水合物 39% 61% 64% 上述结果表明帕拉米韦三水合物给药后小鼠的死亡率明显降低，且生存时间延长，有更多动物给药后的观察时间结束后仍然存活，药效有显著提高。 [0024] 稳定性试验发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。 [0025] 结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。 具体实施方式[0026] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 [0027] 实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应釜中，加入40克帕拉米韦和228ml二氯苯，222ml四氢呋喃，95ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温12小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到帕拉米韦倍半水合物白色结晶38.7克, 含量99.96%，单一杂质小于0.03%。经热重分析法测定，含有7.42%(重量百分比)的水分。 [0028] 使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 |
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