一种制备O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法及装置 |
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| 申请号 | CN201610599127.9 | 申请日 | 2016-07-27 | 公开(公告)号 | CN106431945A | 公开(公告)日 | 2017-02-22 |
| 申请人 | 四川省肿瘤医院; | 发明人 | 程祝忠; 江骁; 王潇雄; 张歌; 张威; 陆皓; 陈世容; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种制备O-2-[18F]氟乙基)-L-酪 氨 酸的方法及装置，具体是利用前体TET与18F-进行亲核取代反应生成中间物；加入三氟乙酸进行 水 解 产物通过固相萃取和半制备HPLC的分离纯化得到18F-FET；其流动相为 乙醇 与水的体积为1～3:9，流速4.0ml/min，紫外 波长 223nm，产品的出峰时间为30～40min。本发明将18F-FET的合成路线与CFN-MPS-200合成模 块 在工艺上进行改进，通过采用新型卡套技术，气密性更好，避免了 试剂 在管线中的大量残留；在合成之前进行自检，保证了更好的合成环境；在合成过程中，操作人员通过摄像头装置观察内部情况，确保每一步顺利进行，有效降低合成失败的概率；该合成模块适用于多种新型PET 显像剂 的合成，能够在提高合成效率的同时提高了产品的化学纯度，收集产品后即可注射。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备O-2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法，其特征在于：包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 18一种制备O-(2-[ F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法及装置 技术领域[0001] 本发明属于放射化学药物合成技术领域，具体涉及到一种制备O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法及装置。 背景技术[0002] O-2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)是一种PET氨基酸代谢类显像剂，经过评估研究，其在大脑皮层及末梢神经的肿瘤的PET示踪方面具有很好的效果，其是一种可以大批量合成，并可以采用配送中心方式供应于临床的F-18标记的氨基酸，已应用于胶质瘤的分级及预后、胶质瘤的范围评估，鉴别肿瘤复发与放疗的坏死，评价各种肿瘤治疗的疗效等，并取得了较满意的结果。 [0003] 人们已经对18F-FET的生物分布做过研究，在患乳腺癌和结肠癌SW707的小鼠身上进行血浆、脑部、肿瘤及胰脏样品中的18F-FET分布进行检测，结果发现：在注射18F-FET 30～60min后，小鼠的脑部对18F-FET的吸收量约为2％ID/g，而在注射18F-FET的10、40和60min后，对小鼠的胰脏、脑部、肿瘤以及血浆样品进行高效液相色谱(HPLC)分析，结果显示：样品中只含有18F-FET，18F-FET并未合成到蛋白质中，在注射18F-FET40min后，在骨中的摄取不超过2％ID/g，而在60min时，18F-FET在乳腺癌和结直肠癌SW707小鼠模型中肿瘤组织内的摄取分别达到7.1士1.2％ID/g和6.4士1.7％ID/g。在临床病例研究中，给一个复发性星型癌患者使用18F-FET显像，18F-FET PET显像给出了复发性星型癌的清晰轮廓：注射35min后，皮层、肿瘤的摄取率比大于2.7，在注射30min后，血、肿瘤的摄取率比大于1.5，并持续增加，另外在注射大约40min后，在末梢中并没有发现明显的放射性积聚。在2001年美国核医学年会上的总结报告中，Wagner教授强调了18F-FET的潜在价值，声称它将成为继18F-FDG之后的主要PET示踪剂。18F-FET具有自己的显像特征，能够从不同程度上弥补18F-FDG显像的不足，在临床上的意义重大。因此，临床上对这种新型PET显像剂的需求日益迫切，18F-FET需要得到大剂量、高质量、快捷的合成，这对18F-FET的制备合成工艺提出了一些新的要求。 发明内容[0004] 本发明的目的在于利用合成模块系统优势，设计一组O-2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸合成对应的卡套，并提供一种自动化、大剂量化、高纯度的制备方法。 [0005] 为了解决上述技术问题，本发明通过以下方式来实现： [0006] 一种制备O-2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸的方法，包括如下步骤： [0007] (1)利用 与Bu4N+18F进行亲核取代反应生成 [0009] (3)将水解产物通过固相萃取和半制备HPLC的分离纯化得到18F-FET； [0011] 为了进一步的优化合成模块，本发明设计采用了一种卡套，所述卡套包括卡套底板、卡套底板通孔、卡槽、合成管线系统和三通气动阀门，所述卡套底板通孔贯穿设置在卡套底板，卡槽设置在卡套底板的表面上，用于将合成管线固定在卡套底板上，且卡槽尺寸大小与合成管线直径相当，在连接不同的合成管线之间设置有三通气动阀门，所述合成管线系统包括分别由三通气动阀门相连通的合成管线I和合成管线II、三通气动阀门相连通的合成管线III和合成管线IV、三通气动阀门相连通的合成管线V和合成管线VI与三通气动阀门相连通的合成管线VII和合成管线VIII、各合成管线和三通气动阀门均由控制系统连接控制，所述卡套为整体一次成型结构。 [0012] 进一步的，合成过程是在CFN-MPS-200合成模块上进行的。 [0013] 与现有技术相比，本发明具有的有益效果： [0014] 本发明将18F-FET的合成路线与CFN-MPS-200合成模块在工艺上进行改进，通过采用新型卡套技术，气密性更好，避免了试剂在管线中的大量残留；在合成之前进行自检，保证了更好的合成环境；在合成过程中，操作人员通过摄像头装置观察内部情况，确保每一步顺利进行，有效降低合成失败的概率；该合成模块适用于多种新型PET显像剂的合成，能够在提高合成效率的同时提高了产品的化学纯度，收集产品后即可注射。附图说明 [0015] 图1为本发明所用合成装置示意图； [0016] 图2为本发明合成装置的卡套结构示意图。 [0017] 图中各个标记分别为：1、卡套底板，2、卡套底板通孔，3、三通气动阀门，41～48、合成管线I～VIII。 具体实施方式[0018] 下面结合附图和具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。 [0019] 如图1所示，虚线矩形框代表卡套，VP、VU、V、VA、VI均表示气动阀门，RI表示为放射性探头，TEMP表示为温度控制器，Vac PUMP表示为真空泵。矩形框上方的试剂瓶从左到右依次为靶水收集瓶、1～7号试剂瓶：其中 [0020] 1号试剂瓶是0.7ml的K222(220mg的K222粉末溶于7ml的无水乙腈)与0.2ml的K2CO3的混合溶液；2号试剂瓶是0.5ml的无水乙腈；3号试剂瓶是18F-FET的前体溶液(20mg18F-FET前体溶于1ml的无水乙腈)；4号试剂瓶是0.33ml的三氟乙酸和0.66ml的1，2-二氯乙烷的混合溶液；5号试剂瓶是5ml的二氯甲烷；6号试剂瓶是4ml的无水乙醚和4ml的正戊烷混合溶液；7号试剂瓶是2.5ml 0.01M的盐酸溶液。 [0021] 本发明在CFN-MPS-200合成模块上合成18F-FET，在安装号卡套连接好合成管线后，进行气体流量、气密性检查，结束后连接试剂瓶，关闭热室； [0022] 由回旋加速器生产的10MeV、50μA的质子束流连续轰击18O-H2O时间为60min，通过18O(p，n)18F核反应，生产18F-，在轰击结束后，用氦气将靶水传入中转瓶中并通过QMA柱压入回收瓶中，使18F-吸附在QMA柱上； [0023] 再用K222/K2CO3混合溶液将吸附在QMA柱上的18F-淋洗收集在反应瓶中，加热反应瓶温度到100℃直至淋洗液蒸干，再次冷却至室温后加入0.5ml无水乙腈，将乙腈完全蒸干； [0024] 将10mg的FET前体 溶解在1ml乙腈后，在85℃温度下氟化，通入氮气使管路及反应瓶中形成氮气流蒸干液体，并在30℃的条件下，将1ml的三氟乙酸与1， 2-二氯乙烷混合液(1：2，v/v)加入到反应瓶中搅动，然后将温度升到70℃孵育一定时间，再次冷却到室温后加入5ml的二氯甲烷，将溶液流过硅胶柱； [0025] 最后反应瓶加入乙醚/正戊烷(1：1，v/v)冲洗硅胶柱，再用氮气吹硅胶柱，并用3ml浓度为0.1M的盐酸对硅胶柱进行洗脱，得到18F-FET粗产物，将粗产品注入半制备型HPLC，其中分析条件如下：YMC-PACK-ODS-AM半制备型色谱柱；流动相为V(乙醇)：V(水)＝2:98、流速4.0ml/min、紫外波长223nm，收集保留时间为36～38min的放射性峰组分，用水将管线中的产品冲洗出来，产品通过0.22μm无菌过滤器后用负压瓶收集。 [0026] 为了进一步的优化合成模块，本发明设计采用了一种卡套如图2所示，所述卡套包括卡套底板1、卡套底板通孔2、卡槽、合成管线系统和三通气动阀门3，所述卡套底板通孔贯穿设置在卡套底板，卡槽设置在卡套底板的表面上，用于将合成管线固定在卡套底板上，且卡槽尺寸大小与合成管线直径相当，在连接不同的合成管线之间设置有三通气动阀门，所述合成管线系统包括分别由三通气动阀门相连通的合成管线I 41和合成管线II 42、三通气动阀门相连通的合成管线III 43和合成管线IV 44、三通气动阀门相连通的合成管线V 45和合成管线VI 46与三通气动阀门相连通的合成管线VII 47和合成管线VIII 48、各合成管线和三通气动阀门均由控制系统连接控制，合成管线I与靶水收集瓶连通，合成管线II～合成管线VIII分别与1～7号试剂瓶相连通，所述卡套为整体一次成型结构。 |
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