반응성인산삼칼슘조성물및이것을사용하는방법

반응성 인산 삼칼슘 조성물 및 이것을 사용하는 방법{REACTIVE TRICALCIUM PHOSPHATE COMPOSITIONS AND USES}

도입

인산 칼슘 무기물은 자연적으로 생성되는 뼈의 주요 무기 성분이다. 뼈에서 많은 인산 칼슘은 수산화 인회석 또는 다알라이트(수산화 인회석의 탄산염 치환형)와 같은 수산화 인회석의 변형물로서 존재한다. 자연적으로 생성되는 뼈가 퇴화되거나 골절되는 경우, 손상된 뼈를 뼈 대체 물질로 대체시키는 것이 자주 요구되고 있다. 수산화 인회석 및 이것의 치환형은 화학적 및 구조적으로 자연적으로 생성되는 뼈에서 발견되는 인산 칼슘 무기물과 매우 유사하기 때문에, 합성 수산화 인회석은 뼈 복구 및 대체에 사용하기 위한 관심 물질이다.

합성 수산화 인회석은 건조 및 습윤 성분을 포함하는 인산 칼슘 무기물 시멘트로부터 제조될 수 있는데, 이러한 제조 공정은 상기 성분들을 혼합하여 성형성 생성물을 형성시키고, 이어서, 고체 물질을 형성시키는 것이다. 상기 시멘트에서 발견되는 건조 성분들은 인산원 및 칼슘원을 포함할 수 있다. 칼슘 인산 무기물을 제조하는데 사용하기에 적당한 다양한 시멘트가 기재되어 있는 US 특허는4,880,610호; 5,047,031호; 5,129,905호; 5,053,212호; 및 5,178,845호를 포함하고, 본 명세서에서 상기의 특허들은 참고 문헌으로써 이용된다.

인산 칼슘 시멘트의 경화 시간 및 압축 강도는 인산 칼슘 시멘트가 제조된 다양한 칼슘원에 의해 영향받을 수 있다. 예를 들어, 인산 삼칼슘이 시멘트 전구 물질에 칼슘원으로서 포함되는 경우, 높은 압축 강도를 갖는 시멘트가 얻어진다. 또한, 시멘트 제조에서 인산 삼칼슘을 사용하는 경우 더욱 견실한 재생산성을 갖는 시멘트가 공급된다. 인산 삼칼슘으로 제조된 시멘트가 pH의 면에서 더욱 생리적으로 적합한 것이 또한 관찰된다.

인산 칼슘 무기물 시멘트의 제조에서 칼슘원으로서 인산 삼칼슘을 사용했을 때의 장점에도 불구하고, 최근 시판되는 인산 삼칼슘원을 사용하는 것과 관련된 문제가 있다. 예를 들어, 주로 베타 인산 삼칼슘으로 구성된 인산 삼칼슘을 사용하여 제조된 시멘트는 오랜 경화시간을 요구하여, 시멘트를 현장 적용하고자 하는 적용을 포함한 많은 적용에서 비실용적이다. 추가로, 최근에 시판되는 많은 인산 삼칼슘원은 상 순수가 아닌 것으로, 예컨대, 상기 인산 삼칼슘원은 규화된 수산화 인회석을 또한 포함하여, 저강도 및 경화성을 갖는 시멘트를 초래할 수 있다.

이와 같이, 실온에서 안정하고, 인산 칼슘 시멘트를 제조하는데 칼슘원으로서 사용되는 경우, 높은 압축 강도를 갖는 인산 칼슘 무기물로 상대적으로 빠르게 경화되는 시멘트를 공급하는 새로운 인산 삼칼슘원의 개발에 관심이 모아지고 있다.

참고 문헌

관심 특허로는 US 특허 번호 3,787,900호; 3,913,229호; 3,679,360호; 4,097,935호; 4,481,175호; 4,503,157호; 4,612,053호; 4,659,617호; 및 4,693,986호를 포함한다. 또한 알파 및 베타 인산 삼칼슘을 포함하는 유압 인산 칼슘 조성물이 기재되어 있는 UK 특허 출원 GB 2,248,232-A 호 및 일본 특허 제 3-112838호가 있다. 참고문헌으로는 문헌[Gregory et al. J.Res. NBS (1974) 74: 667-674, Chow, Cer. Soc. of Jap. (1991) 99: 954-964]가 있다. 또한, 문헌[Arends Jongebloed, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas (1981) 100:3-9]를 참조한다. 밀봉제-충전제 물질로서 인산 칼슘을 사용하는 방법이 문헌[Chohayeb et al., Endodontics (1987) 13: 384-387]에 기재되어 있다. 또한, 문헌[Ohwaki et al., 13th Ann. Mtg. of the Soc. for Biomaterials, June 2-6, 1987, New York, NY, p209]를 참조한다.

발명의 요약

본 발명은 실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 알파 인산 삼칼슘(α-C ₃ P)의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서는, 인산 삼칼슘원을 충분한 온도로 가열시켜 인산 삼칼슘을 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P로 전환시킨다. 얻은 상 순수한 α-C ₃ P를 급냉시켜, 실온에서 안정한 상 순수 α-C ₃ P 생성물을 수득한다. 얻은 α-C ₃ P 생성물을 분쇄시켜 인산 칼슘 무기를 시멘트의 제조에서 칼슘원으로서 사용되기에 적합한 반응성 α-C ₃ P 조성물을 제공할 수 있다.

도면의 간단한 설명

제 1도는 본 발명에 따라 제조된 실온에서 안정한 상 순수 α-C ₃ P 생성물에 대한 X-레이 회절 패턴이다.

제 2도는 일본의 산킨 인더스트리에서 제품명 아파티트 라이너(Apatite Liner)로서 시판되는 α-C ₃ P 생성를에 대한 X-레이 회절 패턴이다.

제 3a도 내지 3d도는 제트 분쇄된 α-C ₃ P 제조물, 습윤 볼 분쇄된 α-C ₃ P 제조물, SWECO 분쇄된 α-C ₃ P 제조물 및 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P 제조물 각각에 대한 X-레이 회절 패턴을 제공하는 것이다.

제 4a도 및 4d도는 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P 제조물, 습윤 볼 분쇄된 α-C ₃ P 제조물, SWECO 분쇄된 α-C ₃ P 제조물 및 제트 분쇄된 α-C ₃ P 제조물 각각에 대한 입자 크기 분포 곡선을 제공하는 것이다.

특정 구체예의 상세한 설명

본 발명은 실질적으로 상 순수한 반응성 α-C ₃ P 생성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 인산 삼칼슘원을 충분한 온도로 가열시켜 실질적으로 모든 인산 삼칼슘원을 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P 생성물로 전환시킨다. 그리고 나서, 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P 생성물을 급냉시켜, 실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P 생성물을 수득한다. 그리고 나서, 급냉된 α-C ₃ P 생성물을 분쇄시켜 인산 칼슘 무기물 시멘트의 제조에서 사용되는 것으로 밝혀진 α-C ₃ P 조성물을 수득할 수 있다.

본 방법의 제 1단계는 인산 삼칼슘원을 가열하여 실질적으로 모든 인산 삼칼슘을 α-C ₃ P로 전환시키는 것이다. 보편적으로, 인산 삼칼슘원은 β-C ₃ P일 것이다. β-C ₃ P은 다양한 시판원으로부터 얻어지지만, 쉽게 얻어질 수 있는 반응물로부터 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, β-C ₃ P는 먼저 화학양론적 양의 CaHPO ₄ 와 CaCO ₃ 를 결합시켜 1.5:1의 칼슘 대 인산 비를 갖는 결과 생성물을 얻음으로써 제조될 수 있다. 화학양론적 양의 CaHPO ₄ 및 CaCO ₃ 는 반응 수용액에 첨가된다. 그리고 나서, 생성된 슬러리에서 고체는 약 5 내지 30psi, 더욱 일반적으로 약 5 내지 25psi 및 보편적으로 약 8 내지 15psi의 압력하에서 액체로부터 분리된다.

실질적으로 모든 인산 삼칼슘원을 상 순수 α-C ₃ P로 전환시키는 경우, 인산 삼칼슘을 충분한 온도로 직접 가열하여 실질적으로 모든 인산 삼칼슘을 α-C ₃ P으로 전환시킨다. 보편적으로, 온도는 약 1200 내지 1700℃, 더욱 일반적으로는 1250 내지 1500℃, 바람직하게는 약 1400℃가 될 것이다. 증가된 온도를 지정된 범위에서 비교적 일정한 값으로 유지시켜, 결정 격자상을 실질적으로 균일하게 하고, α-C ₃ P 상으로 다형성 전환이 이루어지게 한다. α-C ₃ P 상으로의 실질적으로 균일한 전환은 X-레이 회절(XRD) 분석에 의해 측정되는 바에 따르면 약 80% 이상, 일반적으로 약 90% 이상, 및 바람직하게는 약 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상의 초기 인산삼칼슘원이 α-C ₃ P로 전환되는 정도로서 정의될 수 있다.

인산 삼칼슘원의 가열은 용광로, 도가니로, 평로, 유기 전기로, 전기 아크로 등과 같은 노에서 이루어질 수 있다. 일단 원하는 온도에 도달하면, 원하는 α-C ₃ P로의 열역학적 임계 전환은 일반적으로는 약 1 내지 8 시간, 더욱 일반적으로는 2 내지 6시간, 및 보편적으로는 약 4시간이 지나면 일어날 것이다. 일반적으로 얻은 α-C ₃ P 생성물은 고체 물질형이다.

실질적으로 모든 인산 삼칼슘원이 α-C ₃ P로 전환된 후, α-C ₃ P는 가열된 α-C ₃ P의 온도를 약 300℃까지, 일반적으로는 약 600℃까지, 더욱 일반적으로는 700℃까지 빠르게 낮춤으로써 냉각(급냉)된다. 고체 α-C ₃ P의 온도는 약 80 내지 900℃, 일반적으로는 약 0 내지 700℃, 더욱 일반적으로는 약 0 내지 200℃, 특별하게는 0 내지 60℃, 및 보편적으로는 실온까지 급냉될 수 있다. 온도 급냉은 실온에서 안정하게 유지되는 α-C ₃ P를 얻게 한다.

가열된 상 순수 α-C ₃ P를 급냉시키기 위해서는 모든 편리한 수단이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 급냉 수단은 냉각 기체 또는 액체의 강제 흐름에 가열된 α-C ₃ P 생성물을 정위시키는 수단, 높은 열전도성 및 열적 물질(냉각 금속 플레이트) 등을 갖는 흡열부 상에 가열된 α-C ₃ P 생성물을 정위시키는 수단을 포함한다. 또한 급속 냉각은 가열된 α-C ₃ P 생성물을 기계적으로 분쇄시킴으로써 촉진되어 큰표면적, 즉 증가된 냉각 단면을 형성할 수 있다. 또한 상기 물질은 α-C ₃ P로부터 열을 바로 빼내기 위해 높은 열전도성 및 물질을 갖는 2개의 냉각 플레이트 사이에서 급냉될 수 있다. 일반적으로, α-C ₃ P 생성물을 원하는 온도 범위로의 급속 냉각 또는 온도 급냉은 약 2시간 미만, 일반적으로는 45분 미만, 및 더욱 일반적으로는 약 10분 미만이 걸릴 것이다.

상 순수α-C ₃ P를 제조하는 것은 이온성(음이온성 또는 양이온성) 첨가제를 인산 삼칼슘원으로 도입함에 의한 고온 상의 안정화에 의해 촉진될 수 있다. 상기의 첨가제는 특히 인산염 또는 황산염과 같은 음이온 또는 추가로 온도 급냉 단계 동안 α-C ₃ P의 안정성을 증가시킬 수 있는 다른 이온을 갖는 알킬리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 포함할 수 있다. 상기의 안정화제가 인산 삼칼슘원에 혼입되는 경우, 안정화제 대 인산 삼칼슘원의 비율은 일반적으로는 0.001% 대 5%, 및 바람직하게는 0.01% 대 1%가 될 수 있다.

얻은 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P는 실온에서 안정하다. 실질적으로 상 순수함이란 생성물이 약 80% 이상, 일반적으로는 약 90% 이상, 및 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상의 α-C ₃ P가 되는 것을 의미한다. 생성된 α-C ₃ P의 순도는 상 순수 α-C ₃ P 생성물이 제 1도에 도시된 것과 유사한 XRD 패턴을 갖게 될 XRD 분석에 의해 확인될 수 있다.

생성된 실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P는 인산 칼슘 무기물시멘트를 제조하는데 사용될 수 있으며, 이는 칼슘원이 될 수 있고, 시멘트가 1개 이상의 칼슘원으로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P는 시멘트 제조에 사용하기 위해 미립 조성물로 분쇄될 수 있다. 미립 조성물에서 입자 크기는 1.0 내지 180㎛, 일반적으로는 1.0 내지 30㎛가 될 수 있다. 사용되는 분쇄 종류에 따라 다를지라도, 분쇄 시간은 0.1 내지 80시간, 일반적으로는 0.5 내지 4시간이 될 것이다. 볼 분쇄 방법, 제트 분쇄 방법, SWECO 분쇄 방법, 마멸기 분쇄 방법, 해머 분쇄 방법, 행성 볼 분쇄 방법 등을 포함하여, 모든 편리한 수단의 분쇄 방법이 사용될 수 있다.

칼슘원으로서 사용될 수 있는 α-C ₃ P 조성물의 특징은 α-C ₃ P 조성물이 포함되는 시멘트의 작용 특징에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 인산 칼슘 무기물 시멘트에서 사용되는 분쇄된 α-C ₃ P 조성물에서 입자의 평균입자 크기 이외에도, 표면적 및 입자 크기 분포는 시멘트의 경화 시간 및 시멘트로부터 제조된 인산 칼슘 무기물의 압축 강도에 영향을 줄 수 있다. 인산 칼슘 시멘트의 특성에 영향을 줄 수 있는 다른 요소는 α-C ₃ P 조성물의 순도를 포함한다.

특히 관심이 가는 것은 현장 적용되는 시멘트의 제조에 사용되기에 충분히 반응성인 α-C ₃ P 조성물, 즉, 반응성 α-C ₃ P 조성물이다. 상기의 반응성 α-C ₃ P 조성물은 (a) 3 내지 5㎛, 일반적으로는 약 4㎛의 평균 직경을 갖는 입자로 이루어질 것이고; (b) 약 2.5 내지 3.5㎡/gm, 일반적으로는 약 3㎡/gm의 표면적을 가질 것이며; (c) 1 내지 30㎛의 입자 크기 분포를 가질 것이다. 특히 관심이 가는 것은 제 4a도에 도시된 입자 크기 분포와 실질적으로 동일한 입자 크기 분포이다. 당해 기술 분야에서 공지되고 본 출원에서 사용되고 있는 용어 "실직적으로 동일한"이란 실제 입자 크기 곡선에 제 4a에 도시된 것과 10% 정도 다를 수 있는 것을 의미하며, 또한, 제 4a도에서 도시된 곡선과 같을 수 있는 것을 의미한다. 제 4a도에 도시된 바와 같이, 입자 크기 분포는 입자수에 대한 크기의 함수로서, 넓은 피크 및 리이딩 숄더(leading shoulder)를 갖는 곡선의 그래프로 도시될 수 있고, 그래프에서 리이딩 숄더는 2 내지 4㎛, 일반적으로는 약 3㎛까지의 넓은 피크에서 변위되고, 넓은 피크는 4내지 6㎛, 더욱 일반적으로는 약 5㎛에서 발생한다. 또한 바람직하게는 반응성 α-C ₃ P 조성물은 제 3d에서 도시된 바와 같은 X-레이 회절 패턴을 가질 수 있으며, 본 명세서에서 사용된 용어 "동일한"이란 제 3d에서 도시된 것과 정확하게 상응하는 x-레이 회절 패턴을 포함하여, 제 3d도에서 도시된 것에서 10% 정도로 변화될 수 있는 회절 패턴을 의미하는 것으로 간주된다.

상기의 특징들 이외에도, 바람직하게는 반응성 α-C ₃ P 조성물은 분쇄 매질, 예컨대 산화아연, 산화철등으로 유도된 불순물과 같은 불순물이 실질적으로 유리될 수 있으며, 불순물의 실질적인 유리는 불순물의 90% 이상, 일반적으로는 95% 이상, 바람직하게는 약 99% 이상이 유리되는 것을 의미한다. 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P 생성물을 분쇄하는 모든 편리한 수단이 사용되어 상기 특징들을 갖는 조성물을 얻을 수 있을지라도, 가장 바람직한 분쇄 방법은 마멸기 분쇄이다. 마멸기 분쇄는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 문헌[Richardson, Modern Ceramic Engineering(1982) 및 Treatise on Materials Science Technology, Volume 9 (ed. Franklin Wang)(1976)]에 기재되어 있다. 마멸기 분쇄의 분쇄 매질이 모든 편리한 물질일 수 있을지라도, α-C ₃ P 생성물을 분쇄하는데 특히 적용되는 물질의 1가지 유형은 극 경도 및 내마모성을 갖는 이트리아(yttria) 안정화된 지르코니아이다. α-C ₃ P가 마멸기 분쇄되는 경우, 보편적인 분쇄 시간은 10분 내지 24시간, 일반적으로는 30분 내지 2시간일 것이다.

반응성 인산 삼칼슘 조성물을 제조하기 위한 상기에 언급된 방법이 인산 삼칼슘원으로서 주 상 순수 α-C ₃ P를 사용하는 개념으로 기재되어 있을지라도, 인산 삼칼슘의 다른 형이 본 방법에 따라 또한 분쇄되어 반응성 인산 삼칼슘을 제공할 수 있다. 당해 기술 분야에서 공지된 다른 형의 인산 삼칼슘은 β-인산 삼칼슘, α'-인산 삼칼슘 등을 포함한다.

본 발명의 반응성 C ₃ P 조성물, 예컨대 α-C ₃ P로부터 제조되는 조성물은 유럽 특허 제 0416761호, 제 EP-A-0 347,028호 및 WO 92/02453호(이들은 본 명세서에 참고 문헌으로써 인용된다)에 기재된 바와 같은 인산 칼슘 시멘트의 제조에 적용되는 것이 발견되었다. 인산 칼슘 무기물은 결합되지 않은 물이 실질적으로 유리된 인산원, 칼슘원, 및 윤활제를 혼합하여 고체 물질로 경화될 수 있는 생리적으로 수용가능하고, 성형가능한 생성물을 제조함으로써 제조될 수 있다. 인회석 생성물을 원하는 경우, 바람직한 칼슘 대 인산염의 비는 약 1.0 내지 2.0, 및 바람직하게는 약1.67이다. 임의로, 결정 핵, 특히 수산화 인회석 또는 인산 칼슘 결정이 혼합물에 또한 포함될 수 있다. 인산 칼슘 무기물 시멘트의 제조에 사용되는 경우, 본 발명의 반응성 α-C ₃ P의 제조물은 β-C ₃ P, 인산 사칼슘(C ₄ P), 탄산칼슘(CaCO ₃ ), 또는 수산화칼슘(Ca(OH) ₂ )을 포함하여, 1개 이상의 부가의 칼슘원과 결합될 수 있다. 또한 반응성 α-C ₃ P 조성물은 칼슘원이 적어도 부분적으로 인산원과 반응하는 인산 칼슘 무기물 시멘트의 제조에 사용될 수 있다. 상기의 시멘트는 공동 계류중인 1993년 7월 22일에 출원한 미국 특허원 제 08/096,161호 및 1994년 8월 23일에 출원한 미국 특허원 제 08/294,325호(이들은 본 명세서에 참고 문헌으로써 인용된다)에 기재되어 있다.

본 발명의 반응성 α-C ₃ P 조성물이 인산 칼슘 시멘트에 사용되는 인산 칼슘 시멘트의 제조에서, 칼슘원은 20% 이상의 반응성 α-C ₃ P 조성물, 일반적으로는 50% 이상의 반응성 α-C ₃ P 조성물, 및 더욱 일반적으로는 70% 이상의 반응성 α-C ₃ P 조성물을 포함하는 혼합물의 형태인 것이 바람직하며, 칼슘원의 나머지는 β-C ₃ P, TCP, CaCO ₃ 또는 Ca(OH) ₂ 를 포함한다. 수산화칼슘이 부가 칼슘원으로서 사용되는 경우, 보편적으로 수산화칼슘은 혼합물중에 건조 성분의 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 2 중량%로 존재한다. 특히 다알라이트 생성물이 바람직한 경우, CaCO ₃ 가 부가 칼슘원으로서 사용될 수 있으며, 약 2 내지 40 중량%로 혼합물에 존재하는 것이 바람직하거나, 또는 약 3 내지 8 중량% 탄산염을 갖는 최종 생성물을 공급하는데 필요한 양만큼 존재할 것이다. 탄산칼슘이 부가 칼슘원 또는 탄산염원으로서 사용되는 경우, 반응은 수산화칼슘 및 산화칼슘과 같은 중화제를 사용할 때와 비교하여 상대적으로 낮은 온도 상승에서 이루어질 것이나; 혼합되는 동안 방출되어야 하는 기체 방출이 상당하다. 산 공급원의 특성에 따라, 칼슘원은 일반적으로는 반응 혼합물의 건조 성분의 약 1 내지 95 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 90 중량%로 제공되거나, 원하는 생성물에 적당한 칼슘 대 인산 몰비를 제공하는 것이 요구된다.

반응을 위한 인산원은 부분적으로 중화된 인산, 특히, 인산 칼슘 이염기에서와 같이 첫 번째 두 개의 양성자가 완전히 중화된 인산을 포함한 첫번째 두 개까지의 양성자가 중화된 인산일 수 있는데, 더욱 특별하게는 모노칼슘 포스페이트 모노히드레이트(MCPM)에서와 같이 첫 번째 양성자가 완전히 중화된 인산일 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 인산원은 오르토인산으로 구성될 수 있고, 이들은 바람직하게는 결정형이고, 결합된 물이 실질적으로 유리된다. 일반적으로 산 공급원은 혼합물중의 건조 성분의 약 1.0 내지 40 중량%일 것이다.

적합한 윤활제 또는 액체 성분은 물 또는 이의 정제형, 수용성 알칸올, 예컨대 글리세롤(여기에서, 알칸올은 소량, 바람직하게는 약 20 부피% 이하로 존재한다), pH 완충액 또는 비완충액, US 특허 제 5,336,264호(이는 본 명세서에 참고 문헌으로써 인용된다) 등을 포함하는 생리적으로 양립성인 액체로부터 선택되는 모든 윤활제를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.

건조 성분은 액체 성분과 결합되는 것에 앞서 제조된 후, 실질적으로 균일한 분산 성분이 얻어질 때까지 액체 성분과 혼합될 수 있다. 다양한 성분이 첨가됨에 따라, 성분들이 결합되기 위해 혼합이 이루어지고, 시멘트 성분 사이에 반응의 크기를 조절하기 위해 혼합이 이루어질 수 있다. 어느 한 성분 또는 모든 성분들은 혼합 시작전에 또는 장치적 혼합의 완료전에 첨가될 수 있다. 혼합 방법은 볼 분쇄, 브라벤더(Brabender) 혼합, 1개 이상의 로울러 및 가요성 용기 사이의 로울링 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 혼합은 계속될 것이고 상대적으로 짧은 시간 또는 성분들의 균일한 분산이 얻어질 때까지 일어날 것이다. 기체가 방출되는 경우, 혼합은 다량의 기체를 방출할 것이다.

혼합 후에, 혼합물을 방치시키면서 그 동안 어니일링시키고, 이어서 혼합물을 장시간 동안 방치시켜 경화시킨다. 경화되는 동안, 실질적으로 결합되는 칼슘원 및 인산원의 완전한 반응이 일어나고, 결정 성장이 일어나고, 생성물이 한 덩어리가 된다.

본 발명의 반응성 α-C ₃ P 제조물로부터 제조되는 인산 칼슘 시멘트는 약 5 내지 8, 일반적으로는 약 6 내지 7.5의 pH를 갖는 생체 적합성이다. 시멘트는 제조되어 약 0 내지 45℃의 온도, 및 보편적으로는 대략 정상적인 생리학적 온도인, 37℃를 갖는 조건에서 사용될 수 있다. 기재된 방법에 따라 제조되는 경우, 인산 칼슘 생성물은 독성이 낮거나 전혀 없고, 실질적으로 불활성이고, 많은 호스트 성분과의 유해한 상호 작용이 실질적으로 없다. 즉, 인산 칼슘 생성물은 비알레르기성이고 비면역성이어서, 쉽게 이식될 수 있다.

시멘트 또는 충전제로서 사용되는 경우, 본 발명의 α-C ₃ P 조성물로 제조되는 인산 칼슘 시멘트는 주로 다알라이트 및 콜라겐으로 이루어지는 뼈 또는 치아와 같은, 인회석 표면에 도포되는 경우, 그 인회석에 결합될 것이다. 도포성 조성물은 침, 혈액 또는 림프액으로 습윤되거나 코팅된 표면에 접착 및 결합될 수 있고, 틈을 채울 수 있고, 오목면 및 볼록면과 같은 불규칙 표면을 가질 것이다. 상기 조성물은 단편의 형성 또는 상당한 정도의 입자 손실 없이 연속 물질로서 도포될 수 있다. 추가로, 부분적으로 본 생성물로 이루어진 조성물은 대체된 뼈의 구조적 기능을 제공하는데 있어서 구조적으로 적합한 것으로 발견되었다.

하기의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위해 제공된 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1. 실온에서 안정한 상 순수 α-C ₃ P의 합성

방법 1

2몰의 CaHPO ₄ 및 1몰의 CaCO ₃ 를 272ml의 물에 첨가하여 1.5:1의 칼슘 대 인산염의 비를 갖는 슬러리를 생성시켰다. 합성 슬러리를 여과 압축기에 붓고 10psi의 압력하에서 고체를 액체로부터 분리시켰다. 그리고 나서, 약 1400℃에서 4시간 동안 생성된 여과 덩어리를 노에서 가열시켰다.

가열된 여과 덩어리를 급냉시키기 위해서, 상기 덩어리를 노에서 제거하고커다란 팬에 놓아서 커다란 막자로 주의깊게 빻아 작은 조각을 형성시켰다. 주위 실온 조건에 노출시키는 경우, 상기 조각의 온도는 약 30초 동안 700℃로 떨어지고 나서, 계속해서 실온으로 떨어졌다. 냉각된 조각의 XRD 분석은 상기 조각이 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P로 이루어진 것을 나타냈다. (제 1도 참조)

상기 및 연속 실험에서 XRD 패턴은 다양한 반응 시간에서 반응된 인산 칼슘 조성물을 주사시킴으로써 얻었다. 분말 X-레이 회절 측정은 모르타르 및 막자로 분쇄된 생물질 샘플로 실시하고, 알루미늄 샘플 호울더에서 팩킹시키고, 구리 kα 조사선을 사용하는 42271/0 고오니오미터로 맞춘 필립스 XRG 5000으로 주사시켰다. 샘플을 3˚/분의 주사 속도 및 0.02의 단계 크기에서 20 내지 35˚의 2θ범위에서 주사시켰다.

온도 하강 속도가 충분하게 빠르지 않는 경우, 수산화 인회석이 얻은 생성물에서 확인되었으며, 이는 얻은 생성물이 상 순수가 아닌 것을 나타내는 것이다. 상기 방법으로부터 얻은 α-C ₃ P의 순도를 시판되는 α-C ₃ P의 순도와 비교하기 위해, 일본의 샌킨 인더스트리에서 시판되는 α-C ₃ P 생성물(아파티트 라이너로 시판됨)로 XRD 분석을 수행하였다 (제 2도 참조). 시판되는 α-C ₃ P는 상 순수 α-C ₃ P가 아니지만, 또한 β-C ₃ P 및 수산화인회석으로 이루어져 있다.

실시예 2. 반응성 α-C ₃ P의 합성

방법 2

1몰의 MCPM 및 2몰의 CaCO ₃ 를 316ml의 물과 결합시켜 1.5:1의 칼슘 대 인산염의 비를 갖는 슬러리를 얻었다. 합성 슬러리를 얇은 모울드(얕은 접시)에 붓고, CaCO ₃ 및 MCPM을 반응시켰다. 얻은 반응 생성물을 "그린웨어"로 표지하였다. 노에서 4시간 동안 그린웨어를 1400℃까지 가열시켰다. 그리고 나서, 1400℃ 그린웨어를 노에서부터 제거하고 자기 모르타르에 정위시킴으로써 그린웨어를 급냉시켰다.

가열시킨 그린웨어의 급냉 속도는 최종 생성물의 생성에서 중요하다. 가열시킨 물질의 온도가 2분 동안 600℃까지 떨어지고, XRD 분석에 의해 나타난 바와 같이, 실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P 생성물을 얻었다. 온도가 2분 동안 적어도 600℃까지 떨어지지 않는 경우, 얻은 인산 삼칼슘 생성물은 α-C ₃ P 이외에도 β-C ₃ P를 포함하였다.

실시예 3. 반응성 α-C ₃ P의 합성

방법 3

화학양론적 양의 MCPM 및 CaCO ₃ 를 결합시켜 1.5:1의 칼슘 대 인산염의 비를 갖는 조성물을 수득하였다. 조성물을 펠릿으로 압축시켰다. 그리고 나서, 온도가 1400℃인 흡열대를 통과하게 하는 컨베이어 상에 펠릿을 정위시켰다. 컨베이어 벨트를 펠릿이 흡열대에서 4시간 동안 유지되는 속도로 움직이게 하였다. 흡열대의 말단에서, 냉각된 흡열부 내의 컨베이어로 펠릿을 떨어뜨림으로써 펠릿의 온도를 급속으로 낮추었다.

실시예 3. 반응성 α-C ₃ P 제조물을 포함하는 시멘트로부터의 인산 칼슘 무기물을 제조하는 방법

상기 실시예 1에서 제조한 바와 같이 반응성 α-C ₃ P를 화학양론적으로 결합시킴으로써 인산 칼슘 무기물을 제조하고, 상기의 α-C ₃ P를 볼 분쇄시켜 1 내지 100㎛의 크기의 입자, 오르토인산(oPA), 탄산칼슘(CaCO ₃ ) 또는 수산화칼슘(Ca(OH) ₂ ), 및 인산나트륨 수용액을 갖는 조성물을 얻고, 상기의 성분 및 인산나트륨 용액의 농도를 조절하여 상이한 제형 사이에서 일정한 유동성을 얻었다. 제형에 따라, 수용성 인산나트륨의 양은 6 내지 8.25ml의 건조 성분들과 결합시켰다. CaCO ₃ 및 Ca(OH) ₂ 을 반응에서 부가칼슘원으로서 사용하였다. 탄산염은 탄산 인회석의 합성에 필요하고, 추가로 pH 완충제서 작용하였다.

상기의 성분들을 포함하는 여러 상이한 제형을 시험하여 다양한 제형의 경화 시간 및 압축 강도를 결정하였다. 상기 시험에서 얻은 결과들을 하기의 표(1)에 기재하였다.

⁺ 경화 시간을 결정하기 위해서, 압입 시험을 이용하였다. 압입 시험에서, 인산 칼슘 조성물을 혼합하고, 32mm의 외경, 25mm의 내경, 5mm의 두께의 샘플 링에 넣었다. 스패툴러를 사용하여, 샘플 링에 물질을 밀어 넣고 상부를 매끄럽게 하여 평면의 세트 링의 상부를 만들었다. 2분 내에 세트 링을 이것이 제조되는 평면에 이동시키고 37℃에서 소 혈청에 넣어 인큐베이터에 넣었다. 샘플을 10분 동안 경화시키고,이때 인큐베이터에서 꺼내어 시험하였다. 길모어 니들 기기를 사용하였다. 크로서헤드 속도는 0.6 in/min이었고, 크로스헤드 이동은 0.05인치이었으며, 전기 로드(load) 한계는 최대 100 파운드였다. 길모어 니들 기기를 보정한(샘플 제조보다 먼저 함) 후, 니들을 샘플 0.05 인치에 누르고, 상기 거리에서 니들을 미는데 필요할 로드를 보정하였다.

⁺⁺ 다양한 제형에 대한 압축 강도를 측정하기 위해, 뼈 시멘트(PMMA)의 압축 강도를 측정하기 위한 ASTM F451 시험으로부터 유도된 시험을 이용하였다. 인산 칼슘 조성물을 혼합하고 주사기로 역충전시켰다. 그리고 나서, 물질을 시링지로부터 6mm의 직경 및 12mm의 길이(두께)의 원통형 호울을 갖는 압축형 염료로 뽑았다. 상기 염료를 핑거 팩킹(압축)된 물질로 과충전시켰다. 과량의 물질을 제거하고, 부가 물질을 과충전시키고 매우 짧은 시간(1초)에 핑거 팩킹시켰다. 그리고 나서, 과량을 물질을 염료면에 분포시켜 얇은 코팅물을 얻었다. 또한 다른 면을 얇은 층의 물질로 코팅시켰다. 그리고 나서, 염료를 다소 큰 백 내에 있는 작은 지프락 백내로 넣어 37℃ 소 혈청으로 채우고 37℃ 및 100% RH로 유지되는 인큐베이터내에서 수욕에 침지시켰다. 24시간 동안 샘플을 경화시키고, 얇은 층의 물질을 마멸시키고, 염료로부터 제거하고 나서, 인스트론상에서 시험하였다. 인스트론상에서 크로스헤드 속도는 0.1 in/min이었으며, 전기 로드 한계는 최대 400파운드였다. 샘플을 가압판상에놓고 분쇄시켰다.

⁺ 낮은 인덴테이션 강도는 샘플 제조 문제를 나타낸 것이다

상기의 결과들은 본 발명의 실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P으로부터 제조되는 인산 칼슘 시멘트가 높은 압축 강도를 갖는 인산 칼슘 무기물 시멘트를 제공하는 것을 보여주는 것이다. 그러나, 상대적으로 긴 경화 시간을 갖는 제형, 볼 분쇄된 α-C ₃ P 조성물을 포함하는 시멘트는 시멘트의 급속 경화에 요구되는 경우에 사용하는데 적합하지 않다.

실시예 5. α-C ₃ P 조성물을 제조하는 방법

상기 실시예 1의 방법에 따라 제조한 1개의 큰 덩어리(약 10kg)의 실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P를 4개의 균등한 분획으로 나누었다. 각각의 분획을 상이한 분쇄 방법으로 분쇄시켜 α-C ₃ P 조성물을 수득하였다.

제 1 분획을 마멸기 분쇄시켜 α-C ₃ P 조성물을 얻었다. α-C ₃ P 생성물을 분쇄시키는데 사용되는 마멸 분쇄기는 다양한 각도에서 이로부터 사영되는 수개의 이트리아 안정화된 지르코니아 축을 갖는 분쇄기 축을 함유하는 거대의 알루미나 라인 분쇄기 단지로 이루어져 있다. 분쇄기의 작동에서, 분쇄기 축을 350rpm에서 회전시켰다. 또한, 분쇄 단지에 5mm의 원형 이트리아 안정화된 알루미나가 포함되어 있다. 마멸 분쇄기에 α-C ₃ P를 넣은 후, 60분 동안 분쇄시켰다. 10분 마다, 1.5 무수 에탈올을 분쇄기에 첨가하여 분쇄 효과를 도왔다.

제 2 분획은 플루이드 에너지 액제트(Fluid Energy Aljet) (페니실바니아)에 의해 분쇄시켰으며, 이때 α-C ₃ P을 10 psig에서 17 lbs/hr의 공급 속도로 분쇄기에 넣고 나서 110 psig에서 5 lbs/hr의 속도로 분쇄시켰다. 첨가적으로 제 2단계를 4번 반복하였다. 제 3 분획은 18시간 동안 에탄올의 존재하에서 노리언 코포레이션의 습윤 볼 분쇄기를 사용하여 분쇄시켰다. 제 4 분획은 78시간 동안 스웨코(켄터키)의 SWECOR 분쇄기를 사용하여 분쇄시켰다.

다양한 분쇄 방법을 사용하여 얻은 4가지의 상이한 α-C ₃ P 조성물의 특징을 하기의 표(2)에 기재하였다.

⁺ 분쇄된 인산 삼칼슘 샘플의 입자 크기 분포를 맬번 매스터사이저(Malvern Mastersizer) MS20 유닛으로 측정하였다. 약 1g의 샘플을 샘플 컵에 넣고 나서, 약 30ml의 이소프로필 알코올을 첨가하여 건조 샘플을 분산시켰다. 다음에, 샘플 컵을 교반판에 두고 초음파 호오온을 샘플 컵에 담그었다. 상기 기술은 분석할 입자를 함유하는 슬러리를 통해 지시되는 레이저원을 이용하였다. 샘프을 작동시키기에 앞서 장치를 정렬시키고 보정하고, 배경을 샘플 챔버에 이소프로필 알코올을 통과시킴으로써 측정하였다. 샘플의 양은 충분한 샘플을 첨가함으로써 측정하여 0.2 내지 0.3의 모호한 값을 얻었다. 샘플을 작동시켜 결과를 자동적으로 측정하였다. 평균 직경, 및 분포를 얻었다.

⁺⁺ 마이크로메레틱스 게미니(Micromeretics Gemini) 2360 BET 표면적 분석기를 사용하여 분쇄된 인산 삼칼슘 샘플에 대해서 표면적을 측정하였다. 1 내지 2g의 샘플을 샘플 호울더내에 놓고 적확한 중량을 기록하였다. 고무 중지기를 기게상의 탈기체 챔버내에 놓인 샘플 호울더상에 장착시켰다. 니들형 기체 라인을 샘플을 통해 질소 기체가 흐르는 샘플 분말로 주의 깊게 밀어 넣었다. 상기의 질소 기체 흐름은 담체 기체로서 사용되어 모은 흡수된 기체를 운반시켰다. 그리고 나서, 샘플관을 250℃의 온도를 갖는, 노가 정렬된 탈기 챔버내에 넣었다. 시험하기 전에 12시간 이상 샘플을 탈기시켰다. 탈기후, 샘플을 밀봉시키고, 냉각시켰다. 주위 조건과 평형시킨 후, 샘플을 기계에 넣고, 샘플을 확인하고, 중량 및 주위 변수를 맞추고, 샘플을 작동시켰다. 이 방법에서 샘플을 액체 질소 배쓰에 담그고, 온도를 평형시켰다. 질소 기체를 샘플에 통과시켰다. 평형 후에, 질소 분자가 샘플 관을 역이동함에 따라 입자 표면으로부터 탈착된 질소 분자가 감지되었다. 5개의 샘플 포인트를 취하고, 상기 포인트로부터 특정 표면적을 결정하였다.

마멸기 분쇄에 의해 사용된 특정 분쇄 매질에 영향을 주는 최소의 불순물을 포함하는 α-C ₃ P 조성물을 수득하였다. 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P는 흰색을 나타낸 반면, 볼 분쇄된 α-C ₃ P은 회색을 나타냈고, 제트 분쇄된 α-C ₃ P는 밝은 회색을 나타냈으며, SWECO 분쇄된 α-C ₃ P은 갈색을 나타냈다.

XRD 분석을 사용하여 많은 분쇄된 α-C ₃ P 조성물의 결정 격자의 구조를 비교하였다. 제 1도는 매우 규적인 결정 격자 구조를 나타내고 있으며, 30.00 정도의 날카로운 피크로 도시되는, 소결된 α-C ₃ P에 대한 XRD 패턴을 제공하였다. 제 3a 및 3b도 각각에서, 제트 분쇄 및 볼 분쇄된 α-C ₃ P 조성물에 대한 XRD 패턴은 소결된 α-C ₃ P보다 다소 덜 규칙적인 결정 격자 구조를 나타냈다. 제 3c도에서, SWECO 분쇄된 α-C ₃ P 조성물에 대한 XRD 패턴은 매우 분해된, 매우 작은 완전한 결정 격자 구조를 나타냈다. 마지막으로, 제 3d도에서, 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P 조성물에 대한 XRD 패턴은 마멸기 분쇄가 볼 또는 제트 분쇄된 α-C ₃ P보다 더 작은 평균 결정 크기의 더욱 결점있는 결정 구조를 갖는 조성물을 얻는 것을 보여주지만 SWECO 분쇄된 α-C ₃ P 보다는 더 큰 평균 결정 크기를 갖는 더욱 규칙화된 결정 구조를 갖는 조성물을 얻는 것을 보여주고 있다.

실시예 6. 다양한 α-C ₃ P 조성물의 반응도

상기 실시예 4에서 제조되는 각 유형의 분쇄된 α-C ₃ P 조성물의 반응도를 하기의 시멘트 제형에서의 각 유형의 분쇄된 α-C ₃ P를 사용하여 측정하였다:

마멸기 분쇄, 습윤 볼 및 제트 분쇄된 α-C ₃ P의 경우에는, 12.65g α-C ₃ P, 1.85g CaCO ₃ 및 0.493g MCPM을 7.2g 0.075m Na ₂ HPO ₄ 과 결합시켰다. SWECO 분쇄된 α-C ₃ P의 경우에는, 상기 양의 건조 성분들을 9.6g의 0.075m Na ₂ HPO ₄ 과 결합시켰다.

각각의 시멘트에 대한 경화 속도 및 각각의 시멘트로부터의 인산 칼슘 무기물의 압축 강도를 측정함으로써 반응도를 결정하였다. 그 결과들을 하기의 표(3)에 기재하였다.

상기에 결과로부터 자명한 바와 같이, 특정 α-C ₃ P 조성물을 제조하는데 사용되는 분쇄 유형은 α-C ₃ P로 이루어지는 인산 칼슘 무기물 시멘트상에 상당한 영향력을 미쳤다. 강도 완성 속도는 제트, 습윤 볼 및 SWECO 분쇄된 물질을 포함하는 시멘트와 비슷하였다. 시멘트 제형에서 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P는 37℃에서 평형된 혈청에 담그는 경우 10분 미만에서 100 lbs의 최대 로드를 통과하였다. 시멘트 조성물을 현장 경화시키려는 경우, 10분의 경화 시간은 임상 적용에 바람직한 것으로 간주되기 때문에, 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P 조성물을 포함하는 시멘트는 연구된 시멘트중의 가장 좋은 경화 특징을 나타냈다.

기능적으로, SWECO 분쇄된 α-C ₃ P를 사용하는 시멘트는 주입될 수 없고 작용시키기 어려운 매우 건조한 페이스트를 수득하였다. 추가로, 최종 인산 칼슘 무기물의 압축 강도는 마멸기 분쇄된 α-C ₃ P을 사용하여 제조된 시멘트로 얻는 압축 강도보다 상당히 낮았다.

마멸기 분쇄가 이상적 시간에서 경화되고 높은 압축 강도를 갖는 인산 칼슘 무기물을 제조하는 시멘트를 제공하기 때문에, 마멸기 분쇄가 인산 칼슘 시멘트에 사용하기에 적합한 반응성 α-C ₃ P 조성물을 제공하는 것으로 결론지어졌다. 더욱 상세하게는, 마멸기 분쇄는 임상적으로 적당한 경화 및 강도 특징을 갖는 시멘트를 제공하는데 필요한 필수 입자 크기 분포를 갖는 α-C ₃ P 조성물을 제공하였다. 연구된 다른 분쇄 방법이 필수 입자 크게 분포를 갖는 α-C ₃ P를 제공하지 않을지라도, 다양한 분쇄 변수, 예컨대 분쇄 시간으로 마멸 분쇄된 조성물과 유사한 입자 크기 분포를 갖는 α-C ₃ P 조성물을 얻을 수 있다.

실온에서 안정하고 실질적으로 상 순수한 α-C ₃ P 생성물을 제조하는 방법이 제공되는 것은 상기의 실시예 및 설명에 의해 명백하다. 본 발명의 α-C ₃ P 생성물은 시멘트로부터 형성된 생성물에 높은 장력 강도를 부여하는, 인산 칼슘 시멘트의 제조하는데 사용하기에 적합하다. 또한, 본 발명의 α-C ₃ P 생성물을 현장 경화되는 시멘트를 제조하는데 사용하기에 충분히 반응성인 α-C ₃ P 조성물로 분쇄시키는 방법이제공된다.

본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 수준을 나타내는 것이다. 각각의 공보 또는 특허 출원이 특정하게 및 개별적으로 참고 문헌으로써 이용되는 것을 나타내는 것과 같은 정도로 모든 공보 및 특허 출원은 본 명세서에 참고 문헌으로써 인용된다.

상기의 발명이 특허 청구 범위를 이해할 목적으로 예증 및 실시예에 의해 어느 정도 상세하게 설명됐을지라도, 일부 변화 및 변형이 첨부된 특허청구 범위의 범주내에서 이루어질 수 있다.

본 발명의 분야는 인산 칼슘 시멘트에 관한 것이다.