[0001] 政府资助

[0002] 本发明由政府支持，在国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号1-DP1-OD006432-01、CA119343和CA151652下完成。政府享有本发明的某些权利。发明领域

[0003] 本发明涉及含药物试剂、化学试剂和生物试剂的不对称双官能甲硅烷基（ABS）单体（如甲硅烷基醚）和这些试剂的递送载剂，以及ABS改性的递送载剂本身，例如脂质体和纳米颗粒。技术背景

[0004] 为了将试剂递送到所需靶位，多年来已经对药物递送技术进行了广泛研究。药物递送技术涉及脂质体和纳米或微米颗粒。可以将疏水性或亲水性化合物分别包埋在疏水性结构域中或包封在水性隔室中。脂质体可以由天然成分构成，使脂质体膜大体上与天然细胞膜的脂质部分相同。人们认为脂质体在被用作药物递送体系时与人体十分相容。

[0005] 各种治疗化合物(例如化疗剂)的细胞递送通常受到两种限制的影响。首先，一些治疗剂的选择性经常较低，导致对正常组织毒性高。其次，将许多化合物运送到活细胞中受到细胞复杂膜系统的严格限制。特定转运体允许营养物或调节分子选择性进入，同时排除大部分外源分子如核酸和蛋白质。

[0006] 现有的递送载剂或组合物没有完全解决上述问题。本发明能全部或部分地解决本领域中的这些和其他需要。

[0007] 发明概述

[0008] 本发明描述了含药物试剂、化学试剂和生物试剂的不对称双官能甲硅烷基（ABS）单体。这些试剂能通过Si原子（例如用甲硅烷基醚连接(linkage)）进行共价结合。所述单体本身可通过Si原子共价结合到用于将所述试剂递送到所需靶位或区域的递送载剂，例如颗粒。本发明还描述了包含具有甲硅烷基醚连接的试剂的递送载剂并且该载剂与甲硅烷基醚试剂共价连接。本文所述的（ABS）改性试剂提供了该试剂和载剂的改性性质，从而提供所需的溶解性、稳定性、疏水性和靶向性。

[0009] 附图简要描述

[0010] 图1绘出能为甲硅烷基连接提供位点的代表性种类的氨基酸。

[0011] 图2绘出不对称双官能甲硅烷基（ABS）单体的制备以及它们纳入聚合物颗粒中的情况。在各情况中，单体残基和药物残基可以与该聚合物颗粒中的其他ABS单体相同或不同。

[0012] 图3A-D绘出HEA、喜树碱、Et-CPT ABS前药、和该前药在接触酸之后的高效液相色谱。

[0013] 图4绘出对于由Et-GEM（圆形）、iPr-GEM（三角形）、和tBu-GEM（菱形）ABS前药制备的200纳米×200纳米PRINT颗粒，吉西他滨（gemcitabine）释放百分率-时间曲线。实心符号表示颗粒在pH5.0的降解，空心符号表示颗粒在pH7.4的降解。

[0014] 图5绘出针对含2重量%和20重量%ABS前药的PRINT颗粒，H460细胞的活力百分率。将这些颗粒与游离喜树碱和游离CPT-ABS前药进行比较。

[0015] 图6示出由Et-GEM（菱形）、iPr-GEM（正方形）、和tBu-GEM（三角形）ABS前药制备的200纳米×200纳米PRINT颗粒的细胞活力试验（CellTiter-Glo）对比空白颗粒（X）和游离吉西他滨（*）的细胞活力试验的数据。该试验使用LnCAP细胞进行。

[0016] 图7A-B绘出细胞活力％-含ABS（二乙基）CPT（喜树碱）或ABS（二-iPr）CPT的颗粒浓度（微克/毫升）曲线。

[0017] 图8-11绘出在一些实施方式中能共价结合以形成ABS单体及其颗粒的药物和化合物。

[0018] 图12绘出H460细胞中OKT9靶向型颗粒的体外选择性靶向，其能通过游离配体竞争性结合来抑制。

[0019] 图13绘出用共焦显微镜观察到的OKT9靶向型颗粒的选择性靶向。在4小时时，观察到OKT9靶向型颗粒的结合和一定程度的内化，而在24小时时，看到内化增加和共定位（colocalization）。IgG-靶向型颗粒没有结合和内化到细胞中。

[0020] 图14绘出用含前药的靶向型颗粒处理的H460细胞的细胞毒性概况。OKT9靶向型颗粒由于其特定的靶向配体和纳入其中的ABS前药，其相比于游离的吉西他滨和IgG靶向型颗粒具有增强的且选择性的细胞毒性。

[0021] 发明详述

[0022] 以下更全面地描述本发明内容。但是，本领域技术人员在了解了上文给出的内容之后，可以想到本文公开内容的许多改良和其他实施方式。所以应该理解，本发明内容并不限于本文公开的具体实施方式，所述改良和其他实施方式也包括在所附权利要求的范围内。

[0023] 本发明的可定制ABS前药、单体和颗粒提供了对母体药物、颗粒（例如模塑颗粒）的有效修饰，以制备用于靶向递送药物或货物（cargo）的的组合物模塑。所述ABS组合物的优点包括：ABS前药、单体和颗粒的“一锅式合成（one-pot synthesis）”；可调节的释放动力学；宽范围的生物相容性；母体药物的释放；在到达所需靶位之前在生理条件下的稳定性；比常规连接甲硅烷基的药物更高的药物加载量；以及在一定酸性条件下的靶向降解。

[0024] 本文公开了具有所需性质的试剂和递送载剂。这些性质通过经由共价键将甲硅烷基部分共价连接到所述试剂和/或载剂来提供。

[0025] 在一些实施方式中，本发明的主题涉及包含下式所示的不对称双官能甲硅烷基（ABS）前药的官能化药物递送单体。

[0026] Ia

[0027] 其中R1′和R2′独立选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、和疏水性基团，优选R1′和R2′独立选自C1-4烷基；

[0028] 其中M是选自下组之一的残基：水凝胶、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、环氧乙烷或聚（环氧乙烷）单体、乙烯醇、蛋白质、氨基酸和多糖；

[0029] 其中Xa和Xb各自独立选自O、NH、S和羧基（COO）；以及

[0030] 其中R3′选自药物、生物剂或其片段。

[0031] 在优选的单体中，Xa和Xb中至少一个是O。更优选Xa和Xb各自是O。

[0032] 较好地，可利用本文所述的ABS单体来制备包含任意数量的不同ABS单体单元的聚合物，其中各单体的组分（即，M、X和R′变量的具体值）可独立选自任何其他单体的组分。例如，ABS单体的组分M可选自M1、M1、M3、M4等。第二ABS单体的组分M可以与第一单体的M组分相同或不同。类似地，对于每个单体，X和R′变量可独立选择。较好结果是高度可调节的单体单元。进而通过选择所需单体以形成聚合物，可使用这些单元制备独特的可调节聚合物。这是一种制备聚合物的优越方法，因为该方法不仅能制得包含不同货物（例如药物）的聚合物，而且该聚合物还能具有对于各货物的不同释放速率。此外，采用本发明方法时可以纳入聚合物中的货物的量明显更高，高达约50重量%。

[0033] 在一些实施方式中，本发明的主题涉及包含ABS前药和/或ABS单体的一种或多种模塑聚合物颗粒。较好地，所述颗粒可包含不同的ABS单体和相应的共价连接的药物/货物。如本文所述，所述单体是可调节的。进而，由ABS单体制备本发明的颗粒提供了在单一颗粒中纳入许多类型的单体和货物的方法。所以，所述颗粒本身是高度可调节和新颖的。事实上，按本发明颗粒的比例或重量%测得的货物加载量是优异的。本发明颗粒包含ABS单体的交联网络。制备颗粒的方法如US2009/0028910、US2009/0061152、WO2007/024323、US2009/
0220789、US2007/0264481、US2010/0028994、US2010/0196277、WO2008/106503、US2010/
0151031、WO2008/100304、WO2009/041652、PCT/US2010/041797、US2008/0181958、WO2009/
111588、和WO2009/132206中所述，这些文献通过参考全文结合于此。

[0034] 优选地，所述颗粒包含货物(如ABS前药)，其比例约为0.1毫克药物相对于1毫克颗粒。还优选这样的颗粒，其中货物(如ABS前药)占该颗粒的约1-50重量%，约1-40重量%，约2-20重量%，约3-50重量%，约4-50重量%，约5-50重量%，约5-25重量%，约5-20重量%，约5-15重量%。

[0035] 所述颗粒优选是模塑的，其中该模塑颗粒还包含基本模仿模具形状的三维形状，该模塑颗粒最宽维度的尺寸小于约50微米。在另一些实施方式中，优选将所述颗粒模塑成具有基本模仿模具形状的三维形状，并且该颗粒最宽维度的尺寸小于约5微米。优选所述模塑颗粒的第一维度小于约200纳米，第二维度大于约200纳米。

[0036] 在一种实施方式中，模塑颗粒包含具有下式的两种或更多种不对称双官能甲硅烷基前药单体：

[0037] Ia

[0038] 其中，在每个单体中，各种情况下的R1′和R2′独立选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基和疏水性基团，优选R1′和R2′都独立选自C1-4烷式；

[0039] 其中，在每个单体中，M是选自下组之一的残基：水凝胶、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、环氧乙烷或聚（环氧乙烷）单体、乙烯醇、蛋白质、氨基酸和多糖；

[0040] 其中，在每个单体中，各种情况下的Xa和Xb各自独立选自O、NH、S和羧基；以及[0041] 其中，在每个单体中，各种情况下的R3′选自药物、生物剂或其片段；

[0042] 其中，在每个单体中，变量M和药物可独立选自各其他的单体。

[0043] 在另一种实施方式中，本发明的主题涉及一种模塑颗粒，其包含：

[0044] 具有以下结构的第一不对称双官能甲硅烷基前药单体：

[0045] Ib；和

[0046] 具有以下结构的第二不对称双官能甲硅烷基前药单体：

[0047] Ic；

[0048] 其中，在每个单体中，各种情况下的R1′和R2′独立选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基和疏水性基团，优选R1′和R2′都独立选自C1-4烷基；

[0049] 其中，在每个单体中，M1或M2是选自下组之一的残基：水凝胶、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、环氧乙烷或聚（环氧乙烷）单体、乙烯醇、蛋白质、氨基酸和多糖；

[0050] 其中，在每个单体中，各种情况下的Xa和Xb各自独立选自O、NH、S和羧基；以及[0051] 其中，在每个单体中，各种情况下的R3′A或R3′B选自药物、生物剂或其片段，[0052] 其中，

[0053] i.M1和M2是不同的，

[0054] ii.R3′A和R3′B是不同的，

[0055] iii.M1和M2是相同的，且R3′A和R3′B是不同的，或

[0056] iv.M1和M2是不同的，且R3′A和R3′B是相同的。

[0057] 在这种实施方式的另一个方面中，所述模塑颗粒还可包含具有以下结构的第三不对称双官能甲硅烷基前药单体：

[0058] Id

[0059] 其中，在每个单体中，各种情况下的R1′和R2′独立选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷基和疏水性基团，优选R1′和R2′都独立选自C1-4烷基；

[0060] 其中，在每个单体中，M3是选自下组之一的残基：水凝胶、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、环氧乙烷或聚（环氧乙烷）单体、乙烯醇、蛋白质、氨基酸和多糖；

[0061] 其中，在每个单体中，各种情况下的Xa和Xb各自独立选自O、NH、S和羧基；以及[0062] 其中，在每个单体中，各种情况下的R3′C选自药物、生物剂或其片段，

[0063] 其中

[0064] i.M1和M2不同于M3，或

[0065] ii.R3′A和R3′B不同于R3′C。

[0066] 本发明颗粒可包含第四、第五、第六等不对称双官能甲硅烷基前药单体。可通过为各变量M、X和R′选择所需的值，从而使各单体个体化。因此，由这些单体制备的聚合物/颗粒可包括任意数量的货物/药物，并且所述聚合物/颗粒在所述单体组分可保持的前提下本身是可调节的。

[0067] 本发明颗粒的一个特征是其释放速率。在一种优选的实施方式中，ABS单体的R1′和2′ 1′ 2′
R 各自是乙基，并且由此形成的聚合物颗粒的释放速率在pH7.4时为2.87，以R 和R 为乙基的颗粒在pH5.0时的释放速率为1计。在另一种优选的实施方式中，其中R1和R2是异丙基，该颗粒的释放速率在pH5.0时为50.4，在pH7.4时为201，以R1′和R2′为乙基的颗粒在pH5.0时的释放速率为1计。在另一种优选的实施方式中，其中R1和R2是叔丁基，该颗粒的释放速率在
1′ 2′
pH5.0时为4968，在pH7.4时为9675，以R 和R 为乙基的颗粒在pH5.0时的释放速率为1计。

[0068] 在一种实施方式中，本发明的主题涉及包含多种尺寸和形状基本相同的本文所述的模塑颗粒的组合物。

[0069] 在一些实施方式中，本发明的主题涉及制备ABS前药或ABS单体的方法，该方法包括：

[0070] 通过单体的O、N、S或羧基将所述单体和甲硅烷基共价连接以制备甲硅烷基单体；

[0071] 将药物共价连接到所述甲硅烷基单体以制备药物-甲硅烷基单体；

[0072] 将至少一种所述药物-甲硅烷基单体与另一种所述药物-甲硅烷基单体交联以形成一种聚合物，其中在每个药物-甲硅烷基单体中，所述单体和/或药物可不同，其中各所述共价连接是可逆的。优选地，所述单体是可降解的。

[0073] 优选地，所述单体与所述甲硅烷基的共价连接是通过碳-氧键的。

[0074] 在另一种实施方式中，本发明的主题涉及一种可逆地改变颗粒特性的方法，该方法包括：

[0075] i.将甲硅烷基与颗粒通过共价键可逆地键合，其中所述颗粒包含药物；和[0076] ii.将脂质或聚合物通过共价键可逆地键合到所述甲硅烷基基团；

[0077] 其中所述脂质或聚合物改变所述颗粒的特性，其中i和ii可按任意顺序进行。该方法还可包括以任意方式断开共价键，从而释放母体货物/药物或脂质或聚合物。所述共价键选自Si-O、Si-N、Si-S或Si-COO。

[0078] 可进行改变的颗粒的有用特性包括该颗粒的疏水性或亲水性特性。可通过本文所述的方法以及通过参考结合的信息，通过对颗粒和脂质或聚合物本身进行化学操作，来对本领域已知的脂质和聚合物加以使用。

[0079] 在本发明的一些实施方式中，将可逆的甲硅烷基醚、甲硅烷基酯、甲硅烷基胺或甲硅烷基硫醚部分连接到颗粒的表面，以i）连接脂质，ii）连接水溶性聚合物（例如聚（乙二醇））和iii）将甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚前药与颗粒可逆连接，以及iv）连接靶向配体。而且，利用可逆的甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚化学来iv）将甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚前药引入至纳米颗粒的内部。根据这些实施方式，所述颗粒可促进货物(如药物)的递送，例如在体内安全可靠地递送，直到达到指定的生物或化学条件，该条件引发连接化学结构断开从而释放该货物。

[0080] 在一些实施方式中，本发明的主题涉及可逆地改变试剂特性的方法，该方法包括：

[0081] i.通过共价键将甲硅烷基和试剂可逆地键合；和

[0082] ii.通过共价键将脂质或聚合物可逆地键合到所述甲硅烷基基团；

[0083] 其中所述脂质或聚合物改变所述颗粒的特性，其中i和ii可按任意顺序进行。该方法还可包括以任意方式断开共价键，从而释放母体试剂或脂质或聚合物。该共价键选自Si-O、Si-N、Si-S或Si-COO。

[0084] 可进行改变的试剂的有用特性包括该试剂的疏水性或亲水性特性。可通过本文所述的方法以及通过参考结合的信息，通过对试剂和脂质或聚合物本身进行化学操作，来对本领域已知的脂质和聚合物加以使用。本文所用术语“活性”、“活性剂”、“活性药物试剂”、“活性药物”或“药物”表示任何活性药物成分（“API”），包括其药物可接受盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和糖精盐），以及无水、水合和溶剂合物形式，前药形式，以及单独的API光学活性对映体和API多形体。

[0085] 本文所用术语“哺乳动物”表示人类和所有其他哺乳动物。如本文所用，术语“哺乳动物”包括“对象”或“患者”，是指温血动物。

[0086] 本文所用术语“癌症”和“癌”指或描述哺乳动物的生理病症，其典型特征为细胞生长失控。癌症的例子包括但并不限于黑素瘤、恶性肿瘤（carcinoma）、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、和白血病或淋巴恶性瘤（lymphoid malignancy）。癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌（例如上皮鳞状细胞癌），肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状细胞癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌或胃肿瘤包括胃肠癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾腺癌，肾或肾脏癌，前列腺癌，阴道癌，甲状腺癌，肝脏恶性肿瘤，肛门癌，阴茎癌，以及头部和颈部癌症。

[0087] 本文所用术语“治疗有效”和“有效量”定义为在治疗疾病或病症中产生至少一些效果的药物组合物的量。例如在根据本发明的组合中，有效量是抑制肿瘤细胞体内生长所需的量。用于实施本发明治疗性处理肿瘤（如癌）的活性化合物的有效量根据给药方式，对象年龄、体重和一般健康情况而变化。本领域主治医生或兽医能够确定合适的量和剂量方案。这些量可称为“有效”量。

[0088] 关于本发明前药偶联物（conjugate）的“活性剂部分”是指未修饰的母体活性剂的部分或残基至共价连接，所述共价连接由所述药物（或者其活化或化学改性形式）与本发明的聚合物共价连接产生。所述活性剂部分和多臂（multi-armed）聚合物之间的连接水解后，该活性剂本身得以释放。

[0089] 本文所用术语“配体”表示能用于靶向所需区域或组织的分子。基于配体和靶标的固有性质，配体对所需组织将具有亲合力。

[0090] 如本文所用，术语“重量%”可通过与颗粒共价键合的甲硅烷基前药部分的重量相比于颗粒的重量，或者纳入聚合物中的特定ABS单体的重量相比于聚合物颗粒的重量来确定。

[0091] 本文所用术语“基本模仿”表示模塑颗粒具有制备该颗粒所用模具的预定形状。该术语包括颗粒的形状、尺寸、体积等相对于模具本身的变化。但是颗粒形状、尺寸、体积等不可能是随机的，因为这些颗粒是由模具制备的，并且基本模仿了模具的形状、尺寸、体积等。

[0092] 本文所用术语“残基”是指母体药物、单体或颗粒，其中该母体上的O、N、S或羧基部分共价连接到ABS分子中的Si原子。当可逆Si键和残基断裂后，母体药物、单体或颗粒得以释放。

[0093] 本文所用术语“烷基”表示直链、支链的碳链和环状烃基；参考专用于直链的特殊烷基基团（例如丁基=正丁基）。在烷基的一种实施方式中，碳原子数量为1-20，在烷基的其它实施方式中，碳原子数量为1-12、1-10或1-8个碳原子。在烷基的另一种实施方式中，碳原子数量为1-4个碳原子。C1-C10烷基的例子包括但并不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基及其异构体。C1-C4-烷基表示例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

[0094] 包括在烷基范围内的环状烷基基团是指“环烷基”，包括具有3-10个碳原子且具有单个或多个稠环的环状烷基基团。环烷基基团的非限制性例子包括金刚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

[0095] 术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在烯基的一种实施方式中，双键数量为1-3，在烯基的另一种实施方式中，双键数量为1。在烯基的一种实施方式中，碳原子数量为2-20，在烯基的其它实施方式中，碳原子数量为2-12、2-10或2-8。在烯基的另一种实施方式中，碳原子数量为2-4。“C2-C10-烯基”基团可在链中包括超过1个双键。例子包括但并不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、
1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

[0096] 术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链的碳链。在炔基的一种实施方式中，三键数量为1-3；在炔基的另一种实施方式中，三键数量为1。在炔基的一种实施方式中，碳原子数量为2-20，在炔基的其它实施方式中，碳原子数量为2-12、2-10或2-8。在炔基的另一种实施方式中，碳原子数量为2-4。本文所用术语“C2-C10-炔基”是指具有2-10个碳原子且包含至少一个三键的直链或支链的不饱和烃基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。

[0097] 术语“芳基”表示具有单个环或多个稠环的C6-C14芳族碳环结构。芳基基团包括但并不限于苯基、联苯基和萘基。在一些实施方式中，芳基包括四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基基团可以是未取代的或被一个或多个选自下组的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、芳硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)氨基、二(炔基)氨基或SF5。在芳基的一种实施方式中，所述部分是苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基；在芳基的另一种实施方式中，所述部分是苯基。术语“烷芳基”是指烷基取代的芳基。

[0098] 术语“芳烷基”是指其中至少一个氢被芳基基团取代的烷基。例子包括苯基C1-4烷基和苄基。

[0099] 如本文所用，甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚具有以下通式：

[0100] I

[0101] 其中R1、R2、R3和R4独立地是氢、烷基或者药物试剂、化学试剂或生物试剂，其中R1、R2、R3和R4中至少一个表示药物试剂、化学试剂或生物试剂，且R4表示脂质、示踪剂（tracer）、配体、本文所述的颗粒、聚合物、单体或药物递送载剂。在另一种实施方式中，当R4表示药物递送载剂时，R1是药物试剂、化学试剂或生物试剂、脂质、示踪剂或配体，且R1和R2独立地是氢或烷基。

[0102] 如本文所述，甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚还可具有以下通式：

[0103] Ia

[0104] 其中M、Xa、Xb、R1’、R2’和R3’如本文所述。

[0105] 根据本发明，通常任意亲核性颗粒都能促进甲硅烷基醚连接。“亲核试剂”是指具有亲核性中心（即，寻找亲电子性中心的中心）并能与亲电子试剂反应的离子或原子或可为离子型的原子的集合。“亲电子试剂”是指具有亲电子性中心（即，寻找电子的中心）并能与亲核试剂反应的离子、原子或者可为离子型的原子的集合。具体来说，由聚（醇）、聚（胺）、聚（羧酸酯）和聚（硫醇）等组成的颗粒将促进甲硅烷基醚连接。对于这种类型的化学而言，包含以下物质的组合物是理想的：糖（例如乳糖、葡萄糖）、多糖（例如右旋糖苷、环右旋糖苷）、丙三醇、聚（乙二醇）、聚（乙烯醇）、聚（甲基丙烯酸氨基乙基酯）、聚（甲基丙烯酸氨基丙基酯）、聚（丙烯酸羧基乙基酯）。在一种具体实施方式中，颗粒组合物可包含40重量%人血清白蛋白、40重量%乳糖和20重量%丙三醇。

[0106] 在一种实施方式中，药物试剂、化学试剂或生物试剂共价连接到甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚部分。在这种实施方式中，所得化合物可用作该试剂的前药。因此，在以上结构I中，试剂残基可以是R1、R2或R3，其中该试剂上的一个原子键合到该硅原子。该试剂的结构中所包含的原子或部分通常是O、N、S或羧基，由此形成甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚键。剩余的R基团可以是未取代的或被上述变量取代。本文描述了此类甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚化合物（也称为ABS前药或ABS单体）的制备方法。

[0107] 本发明另一些具体实施方式包括：药物试剂、化学试剂或生物试剂的递送载剂，所述载剂包含甲硅烷基醚。在这种递送载剂中，优选所述甲硅烷基醚存在于所述载剂的外表面或内表面上。在这种递送载剂中，还优选所述甲硅烷基醚共价连接到所述外表面或内表面。优选所述甲硅烷基醚包含脂质、聚合物、配体、示踪剂、化学试剂、药物试剂或生物试剂。优选所述聚合物是水溶性聚合物。更优选所述聚合物是PEG、PLGA、PMMA或其他生物相容性、生物可降解性等聚合物。可用的递送载剂选自脂质体、颗粒、微米颗粒和纳米颗粒。最优选所述载剂是模塑的微米或纳米颗粒。

[0108] 另一种实施方式涉及具有键合到药物试剂、化学试剂或生物试剂的甲硅烷基醚共价连接的化合物。在这种实施方式中，所述甲硅烷基醚共价连接被键合到药物试剂。优选地，所述药物试剂选自下组：镇痛药、抗癌剂、抗炎剂、驱虫剂（antihelminthics）、抗心率不齐剂、抗细菌剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾药、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂（anti-muscarinic agent）、抗肿瘤剂、勃起障碍改善剂、免疫抑制剂、抗原生动物剂、抗甲状腺剂、抗焦虑药、镇静剂、安眠药、安定药、β-阻断剂、心肌收缩药（cardiac inotropic agent）、皮质类固醇、利尿药、抗帕金森剂、胃肠剂、组胺受体拮抗剂、去角质层剂(keratolyptics)、脂质调节剂、防心绞痛剂、Cox-2抑制剂、白三烯抑制剂、大环内酯药、肌肉松弛剂、营养剂、阿片类镇痛药、蛋白酶抑制剂、性激素、兴奋剂、肌肉松弛剂、抗骨质疏松剂、抗肥胖剂、认知增强剂、抗尿失禁剂、抗良性前列腺肥大剂、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、及其混合物。更优选地，所述药物试剂是抗癌剂。还优选所述药物试剂或生物试剂选自喹啉生物碱类、紫杉烷（taxane）类、蒽环类（anthracycline）、核苷、激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗叶酸剂、蛋白质和核酸。更优选所述药物试剂或生物试剂选自下组：喜树碱、拓扑替康、依立替康、SN-38、紫杉醇、多烯紫杉醇、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、吉西他滨、阿糖胞苷、布雷菲德菌素-A伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、甲氨蝶呤、亚叶酸、外排抑制剂（Efflux Inhibitor）、ATP-结合抑制剂、细胞色素-C、卵清蛋白、siRNA抗荧光素酶、siRNA雄激素受体和RNA复制子。还优选其中甲硅烷基醚共价连接被键合到生物试剂的化合物。这些生物试剂优选是DNA、RNA、siRNA、cDNA、蛋白质或免疫球蛋白。还优选其中甲硅烷基醚共价连接被键合到化学试剂的化合物。可用的化学试剂包括农药、杀真菌剂、杀虫剂、除草剂或杀生物剂。所述甲硅烷基醚的硅原子还可共价键合到脂质、聚合物、配体或示踪剂。

[0109] 在另一种实施方式中，本发明的主题涉及治疗哺乳动物的方法，该方法包括给予如本文所述的递送载剂，其中化合物包含药物试剂或生物试剂。

[0110] 在另一种实施方式中，本发明的主题涉及改变试剂性质的方法，该方法包括制备共价连接到所述试剂的甲硅烷基醚，其中所述试剂是药物试剂、化学试剂或生物试剂。在这种实施方式的一个优选方面中，所述甲硅烷基醚的硅原子还共价键合到脂质、聚合物、配体或示踪剂。通过本发明方法改变的性质优选是在水性环境中的溶解性。通过本发明方法改变的另一种优选性质是稳定性。另外，通过本发明方法改变的另一种优选性质是疏水性。

[0111] 在另一种实施方式中，本发明的主题涉及制备甲硅烷基醚化合物的方法，该方法包括使亲核试剂与硅烷接触，其中制备了甲硅烷基醚化合物。在这种方法中，所述亲核试剂优选选自羟基、胺、羧基和硫醇。所述亲核试剂优选共价连接到药物试剂、化学试剂或生物试剂。

[0112] 优选的药物试剂包括连接到包括但并不限于以下物质的甲硅烷基醚、酯、胺和硫醚：喜树碱、拓扑替康、依立替康、SN-38、紫杉醇、多烯紫杉醇、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星吉西他滨、阿糖胞苷、布雷菲德菌素-A伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、甲氨蝶呤、亚叶酸、外排抑制剂、ATP-结合抑制剂、细胞色素-C、卵清蛋白、siRNA抗荧光素酶、siRNA雄激素受体和RNA复制子。其他试剂包括白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、洛莫司汀、克拉屈滨、阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖胞苷）、氟尿苷（FUDR，5-氟脱氧尿苷）、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶（5FU）、羟基脲、6-巯基嘌呤（6MP）、甲氨蝶呤（氨甲蝶呤）、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、哌泊溴烷（Pibobroman）、替加氟、三甲曲沙、葡糖醛酸酯、5-氟尿嘧啶（5-FU）、培美曲塞、抗肿瘤抗生素包括阿柔比星、博来霉素、更生霉素（放线菌素D）、丝裂霉素C、米托蒽醌、普卡霉素（光辉霉素）、有丝分裂抑制剂包括植物生物碱和其他能抑制细胞分裂所需的蛋白质合成或有丝分裂的天然试剂、多烯紫杉醇、硫酸长春碱、长春新碱、依托泊苷（VP16）、卡铂、顺铂和奥沙利铂。

[0113] 复方药物（combination drug）或固定剂量的组合（FDC）是以单一剂型组合的两种或更多种活性成分的制剂，其可以某些固定剂量可得。固定剂量的复方药物产品通过减少患者的用药负担以及联合治疗的任何常规优点可改善药物治疗顺应性。本文所述的多种ABS前药、单体和颗粒可被共同包封到单一的颗粒或胶囊等中，或者在单独的颗粒或胶囊等中被共同递送。在任一种情况中，通过改变硅原子上的取代基团，都能如本文所述将药物释放速率调节到治疗指征。例如，将会引起DNA损害的化疗剂（如顺铂）与DNA修复阻断药物（如cdk-抑制剂治疗）一起递送能改善该化疗剂的功效。在另一个例子中，将止吐药(anti-nausea)或镇痛药剂与化疗剂共同包封或共同递送能提供一些益处，这是因为可将这些药物的释放单独调节为同时释放或交错释放。对于治疗AIDS，通常建议抗逆转录病毒的药物混合物。下表1是组合在单一药丸中的多种抗逆转录病毒药物的固定剂量组合的一些组合。

[0114] 表1：抗逆转录病毒的FDC

[0115]

[0116]

[0117] 可得益于药物混合物的其他治疗适应症包括癌症的治疗，即，化疗和镇痛/止吐药物的组合，精神病，心血管病，哮喘和关节炎；包含本领域已知抗原-佐剂和本领域已知蛋白质-多糖的疫苗。在另一些实施方式中，本发明的主题可与以下共同待审查的专利申请公开中揭示的颗粒和组合物一起使用，它们都通过参考全文结合于此：US2009/0028910、US2009/0061152、WO2007/024323、US2009/0220789、US2007/0264481、US2010;0028994、US2010;0196277、WO2008/106503、US2010/0151031、WO2008/100304、WO2009/041652、PCT/US2010/041797、US2008/0181958、WO2009/111588和WO2009/132206。

[0118] 在一些实施方式中，通过本发明的连接能提高药物的溶解性。本发明的连接能阻断或保护极性官能团，例如OH、NH2、COO-、SH，从而使得与其连接的药物具有更高的疏水性。在不希望药物具有更高疏水性的一些实施方式中，可以使用高电荷或极性的单体/聚合物配置本发明的颗粒。

[0119] 根据本发明的一些实施方式，通过使用本发明的连接提高了在靶标生物体系或位置处的可用药物浓度。根据这样的一些实施方式，本发明提供了一种将药物共价连接到颗粒的体系，用于可控的或受保护的递送。根据本发明将药物共价连接到颗粒的表面或内部，能够消除药物扩散到颗粒外或移出颗粒的现象。在一些实施方式中，通过将药物共价连接到颗粒，能确保加入的药量（颗粒制备之前的浓度）与包封的药量（颗粒制备之后的浓度）基本类似。非共价包封的药物通常可通过洗涤移出颗粒，导致加入的药量和包封的药量之间相差很大。此外，由于甲硅烷基连接的共价性质，这种连接将提供颗粒-药物的稳定性，其大于作为接头（linker）的亲和素/生物素之间的亲合力结合（氢键结合）。

[0120] 根据本发明的一些实施方式，利用氯硅烷与用于递送至靶向位置的颗粒和/或其货物的化学反应提供了快速、简单和低成本的反应。在一些实施方式中，可以对硅烷连接进行定制，从而根据以下条件以不同的速率降解：i）硅原子上的取代基，ii）脂质化(lipidization)的程度，或iii）表面交联的程度。在另一些实施方式中，可以利用相同的反应条件将颗粒的性质从疏水性变到亲水性或者从缓慢降解变到快速降解，该化学反应是完全可逆的，对颗粒或药物的表面所进行的所有改性都会最终消失。根据本发明的一些方面，氯硅烷与水具有化学反应性，因此本发明中揭示的反应应当在无水条件下进行，并且与本发明联用的颗粒需要能承受无水条件。

[0121] 在一些实施方式中，本发明提供了酸不稳定的且在体内条件下可降解的前药连接，所述体内条件是例如炎症、肿瘤、核内体、或溶酶体条件等。在一些实施方式中，所述连接的可逆性质促进了体内条件下释放所连接的用于治疗或诊断靶标的货物。二烷基硅烷连接是酸不稳定的，并且能在体内条件（炎症、肿瘤组织、细胞中的核内体、和细胞中的溶酶体）下降解。可利用这些连接来改变纳米颗粒/脂质体的性质，从亲脂性变到亲水性。由于这些连接具有可逆性质，所以当所述颗粒到达低酸度区域后，该颗粒的性质可完全逆转。

[0122] 在一些实施方式中，本文所用的聚合物是“PEG”或“聚（乙二醇）”，其包括任何水溶性聚（环氧乙烷）。本发明所用的PEG通常包括以下结构：“--（CH2CH2O）n--”。变量n是3-3000，或约3-30000，约3-10000，或约3-5000。整个PEG的端基和结构可以变化。具有各种分子量、结构或几何形状的PEG是本领域已知的。水溶性聚合物的“水溶性”是指在室温下可溶于水的任意片段或聚合物。通常，与相同溶液过滤后相比，水溶性聚合物或片段的透光量至少约为75%，更优选为至少约95%。以重量为基准计，水溶性聚合物或其片段在水中的溶解度将优选为至少约35重量%，更优选为至少约50重量%，更优选为约70重量%，更优选为约85重量%。但是最优选水溶性聚合物或片段在水中的溶解度为约95重量%，或完全溶于水中。

[0123] “封端的”基团是位于聚合物如PEG末端的惰性基团。封端基团是在常规合成反应条件下不容易进行化学转化的基团。封端基团通常是烷氧基—OR，其中R是由1-20个碳组成的有机基团，其优选是低级烷基（例如甲基、乙基）或苄基。“R”可以是饱和或不饱和的，包括芳基、杂芳基、环、杂环、及任意上述基团的取代形式。当聚合物具有包含可检测标记的封端基团时，可以通过使用合适的检测器来测定聚合物和/或聚合物所偶联的部分（例如活性剂）的量或位置。此类标记包括但并不限于荧光剂、化学发光剂、酶标记中所用的部分、量热剂（例如染料）、金属离子、放射性部分等。

[0124] 本文所用术语“示踪剂”包括但并不限于荧光剂、化学发光剂、酶标记中所用的部分、量热剂（例如染料）、金属离子、放射性部分等。

[0125] 脂质包括天然或合成的甘油三酯或其混合物，甘油单酯和甘油二酯（单独的或其混合物或与例如甘油三酯的混合物），自乳化改性的脂质，天然和合成的蜡，脂肪醇，包括它们的酯和醚和脂质肽的形式，或其任意混合物。

[0126] 本发明方法的实施包括给予对象治疗有效量的本文所述甲硅烷基醚化合物或包含这种化合物的递送载剂。

[0127] 给予治疗有效量的甲硅烷基醚组合物或递送载剂的途径包括但并不限于静脉内或胃肠外给药、口服给药、局部给药、经黏膜给药和透皮给药。对于静脉内或胃肠外给药，即注射或输注，所述组合物还可包含合适的药物稀释剂和运载体（carrier），例如水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、动物油、植物油、或合成来源的油。所述组合物还可包含本领域已知的防腐剂和缓冲剂。通过静脉内、皮肤或皮下注射给予治疗有效量时，所述溶液还可包含用来调节pH、等渗性、稳定性等的组分，这些都在本领域技术人员的能力范围之内。本发明的药物组合物还可包含稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、或本领域技术人员已知的其他添加剂。用于静脉内或胃肠外给药的组合物通常包含合适的无菌溶剂，其可以是等渗性水性缓冲剂或药物可接受的有机溶剂。所述组合物在需要时还可包含本领域已知的增溶剂。用于静脉内或胃肠外给药的组合物可任选地包含局部麻醉剂以减轻注射位点的疼痛。这些成分通常单独供给，或者混合在密封容器(如安瓿或药囊)中以单位剂型供给。可使用包含例如无菌药用级水或盐水的输液瓶对用于注射或输注给药的药物组合物进行分配。通过注射给予药物组合物时，可提供一安瓿无菌注射用水、盐水、或其他溶剂如药物可接受的有机溶剂，从而在给药之前将所述成分混合。

[0128] 使用本发明药物组合物进行静脉内治疗的持续时间将根据所治疗或改善的病症、以及各哺乳动物的状况和潜在异质响应而变化。每次输注的持续时间约为1分钟至约1小时。需要时可重复输注。

[0129] 全身性制剂包括设计用于注射给药的那些制剂，例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射。可用的注射制剂包括活性化合物在水性或油性载剂中的无菌悬浮液、溶液或乳液。所述组合物还可包含增溶剂、配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射制剂可以以单位剂型存在，例如存在于安瓿中或多剂量容器中，可包含添加的防腐剂。对于预防性给药，可将化合物给予存在产生上述一种病症或疾病风险的患者。或者，可施行预防性给药，从而避免在遭受或之前诊断有潜伏病症的患者中症状发作。

[0130] 给予的化合物量取决于各种因素，包括例如待治疗的具体指征、给药模式、所需益处是预防性还是治疗性、待治疗指征的严重性以及患者的年龄和体重、具体活性化合物的生物利用性等。结合本文揭示的一般和具体实施例，有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。

[0131] 可使用包括但并不限于胶囊、药片、溶液、悬浮液和/或糖浆的剂型来实现组合物或载剂的口服给药。这些剂型采用药物制剂领域中已知的常规方法制备，相关文献参见例如《雷明顿：制药科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）》（2000）同上。

[0132] 剂型可以是胶囊，这时可以以液体形式包封含活性剂的组合物。硬质或软质的胶囊都是合适的，胶囊一般由明胶、淀粉或纤维素材料制成，优选明胶胶囊。两片式硬质明胶胶囊优选是密封的，例如用明胶带等密封。参见例如《雷明顿：制药科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）》（2000）同上，其中描述了制备包封药物的材料和方法。

[0133] 需要时可以对胶囊进行包衣，从而提供延迟释放。具有延迟释放包衣的剂型可采用标准包衣程序和设备制备。这些程序是本领域技术人员已知的，相关文献参见例如《雷明顿：制药科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）》（2000）同上。通常，胶囊制备之后，使用包衣盘、无气喷涂技术、流化床涂布设备等施加延迟释放包衣组合物。延迟释放包衣组合物包含聚合物材料，例如丁酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲基纤维素、羟丙基乙酸甲基纤维素、二氧丙基琥珀酸甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基乙酸琥珀酸甲基纤维素、由丙烯酸、甲基丙烯酸和/或其酯形成的聚合物和共聚物。

[0134] 持续释放剂型能在延长的时间段内释放药物，可以是延迟释放的，或不是延迟释放的。本领域技术人员能够理解，通常通过将药物分配在能逐渐被生物侵蚀（可水解）的材料基质之内来配制持续释放剂型，所述材料是例如不溶性塑料、亲水性聚合物或脂肪化合物。不溶性塑料基质可包含例如聚氯乙烯或聚乙烯。可用于提供持续释放包衣或基质纤维素聚合物的亲水性聚合物包括但并不限于：纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、羟丙基邻苯二甲酸纤维素、六氢邻苯二甲酸纤维素、乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素、和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物，优选丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化甲基丙烯酸三甲铵乙酯的三元共聚物（以商品名Eudragit RS出售）；乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；玉米蛋白；以及虫胶、氨化虫胶、虫胶-乙酰基醇、和虫胶硬脂酸正丁酯。用作持续释放基质材料的脂肪化合物包括但并不限于通常的蜡（例如巴西棕榈蜡）和三硬脂酸甘油酯。

[0135] 可使用任何适合于施加到身体表面的制剂，实现甲硅烷基醚组合物或递送载剂的局部给药，所述制剂可包括例如软膏、乳霜、凝胶、洗剂、溶液、糊剂等，以及/或者可制备所述制剂使其包含脂质体、胶束和/或微滴。本文优选的局部制剂是软膏、乳霜和凝胶。

[0136] 如药物配制领域众所周知的，软膏是通常基于凡士林或其他石油衍生物的半固体制剂。本领域技术人员能够理解，可使用的具体软膏基质应能提供最佳的药物递送，优选还能提供其他所需特性，例如润肤性等。如同其他运载体或载剂，软膏基质应当是惰性的、稳定的、无刺激性的和非敏感性的。如《雷明顿：制药科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）》（2000）（同上）中所述，软膏基质可分为4类：油质基质、可乳化基质、乳液基质和水溶性基质。油质软膏基质包括例如植物油、动物脂肪、和从石油获得的半固体烃。可乳化软膏基质也称为吸收性软膏基质，其包含极少水或不含水，包括例如硫酸羟基硬脂、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏基质是油包水（W/O）乳液或水包油（O/W）乳液，包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质从各种分子量的聚乙二醇制备（参见例如《雷明顿：制药科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）》（2002）同上）。

[0137] 同样为本领域众所周知的乳霜是粘稠液体或半固体乳液，为水包油或油包水形式。乳霜基质能被水洗去，包含油相、乳化剂和水相。油相也称为“内相”，通常包含凡士林和脂肪醇乳鲸蜡醇或硬脂醇。水相的体积经常（但非必须）超过油相的体积，前者通常包含湿润剂。乳霜制剂中的乳化剂通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。

[0138] 药物配制领域的技术人员能够理解，凝胶是半固体、悬浮液类型的系统。单相凝胶包含基本均匀地分散在运载体液体中的有机大分子，所述运载体液体通常是水性的，但是也优选包含醇和任选的油。优选的“有机大分子”（即胶凝剂）是交联的丙烯酸聚合物如“卡波姆（carbomer）”家族的聚合物，例如能以商标 购得的羧基聚烯烃。还优选亲水性聚合物例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲基纤维素和甲基纤维素；树胶例如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可加入分散剂如醇或甘油，或者可通过研碎、机械混合和/或搅拌使胶凝剂分散。

[0139] 可以在局部制剂中加入本领域技术人员已知的各种添加剂。例如，可使用增溶剂来溶解某些活性剂。对于具有特别低的皮肤或黏膜组织渗透速率的药物，优选在制剂中包含渗透增强剂；合适的增强剂如本文其他部分所述。

[0140] 可采用适合于施加到黏膜组织的任何类型的制剂或剂量单位实现甲硅烷基醚组合物或递送载剂的透黏膜给药。例如，可通过粘性贴片、作为乳霜、软膏或糊剂经舌下或舌部、作为滴剂或鼻腔喷雾经鼻、或者吸入气溶胶制剂或非气溶胶液体制剂，将甲硅烷基醚组合物或递送载剂给予颊部黏膜。

[0141] 优选的颊部剂型通常包含治疗有效量的甲硅烷基醚组合物或递送载剂和可被生物侵蚀（可水解）的聚合物运载体，所述运载体还能将该剂型粘贴于颊部黏膜。制备的颊部剂量单位能在预定时间段内发生侵蚀，基本在这段时间内进行药物递送。所述时间段通常约为1-72小时。优选颊部递送在约2-24小时内发生。用于短期使用的颊部药物递送应优选在约2-8小时内发生，更优选为约3-4小时。按照需要，颊部药物递送优选在约1-12小时内发生，更优选为约2-8小时，最优选为约3-6小时。持续颊部药物递送优选在约6-72小时内发生，更优选为约12-48小时，最优选为约24-48小时。本领域技术人员能够理解，颊部药物递送避免了口腔药物给予遭遇的不利，例如吸收缓慢、活性剂因为胃肠道中存在的流体而发生降解和/或肝脏中的首关（first-pass）失活。

[0142] 颊部剂量单位中甲硅烷基醚组合物或递送载剂的“治疗有效量”当然取决于功效和预期剂量，从而取决于个体经历的具体治疗、特定指征等。颊部剂量单位通常包含约1.0-60重量%的活性剂，优选约为1-30重量%的活性剂。关于能被生物侵蚀（可水解）的聚合物载剂，可以理解，事实上可使用任意此类载剂，只要所需药物释放曲线不受影响并且所述载剂能与甲硅烷基醚组合物或递送载剂以及该颊部剂量单位的任意其他组分相容即可。通常，聚合物载剂包含能粘贴于颊部黏膜的潮湿表面的亲水性（水溶性和水溶胀性）聚合物。适用于本文的聚合物载剂的例子包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”的聚合物（可从BF古德里奇公司（B.F.Goodrich）获得，是一种此类聚合物）。其他合适的
聚合物包括但并不限于：水解的聚乙烯醇；聚环氧乙烷（例如Sentry  水溶性树脂，从联合碳化物公司（Union Carbide）获得）；聚丙烯酸酯（例如 从GAF公司获得）；
乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；右旋糖苷；瓜尔胶；果胶；淀粉；以及纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素（例如 从陶氏化学公司（Dow Chemical Company）获
得）、羟丙基纤维素（例如 也从陶氏公司获得）、羟丙基纤维素醚（参见例如授予Alderman的美国专利第4,704,285号）、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素等。

[0143] 还可在本文所述的颊部剂型中纳入其他组分。所述其他组分包括但并不限于崩解剂、稀释剂、粘结剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。可以使用的崩解剂的例子包括但并不限于：交联的聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮（例如 从GAF公司获得）；交联的羧酸甲基纤维素，例如交联羧甲纤维素（例如 从FMC公司获得）；褐藻酸；和羧甲基淀粉钠（例如 从爱德华美得尔公司（Edward Medell Co.，Inc.）获得）；甲基纤维素；琼脂膨润土和褐藻酸。合适的稀释剂是通常可用于通过压制技术制备的药物制剂中的那些稀释剂，例如磷酸二钙二水合物（例如 从斯塔夫公司
（Stauffer）获得）、通过与糊精共结晶而处理的糖（例如共结晶的蔗糖和糊精，如从阿姆斯塔公司（Amstar）获得）、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、粉末状糖等。如果使用粘结剂，则为增强粘合性的粘结剂。这种粘结剂的例子包括但并不限于淀粉、明胶和糖，例如蔗糖、葡萄糖、糖蜜和乳糖。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐和硬脂酸，最佳的润滑剂是硬脂酸镁。

[0144] 舌下和舌部剂型包括乳霜、软膏和糊剂。用于舌下或舌部递送的乳霜、软膏或糊剂包含治疗有效量的选定的活性剂和一种或多种适合于舌下或舌部药物给予的常规非毒性载剂。可采用常规方法制备本发明的舌下和舌部剂型。制备的舌下和舌部剂量单位能快速崩解。剂量单位完全崩解的时间长度通常为约10秒至约30分钟，优选小于5分钟。

[0145] 还可在本文所述的舌下和舌部剂型中结合其他组分。所述其他组分包括但并不限于粘结剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂等。可使用的粘结剂的例子包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明胶溶液等。合适的崩解剂包括干淀粉、碳酸钙、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。若使用润湿剂，则其包括甘油、淀粉等。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐和聚乙二醇。可以结合在舌下和舌部剂型中的其他组分是已知的，或者对本领域技术人员而言是显而易见的（参见例如《雷明顿：制药科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy）》（2000）同上。

[0146] 用于舌下给药的其他优选组合物包含例如生物粘合剂以保留甲硅烷基醚组合物或舌下递送载剂；施加于舌头的喷雾、涂料或拭子等。增加停留时间，则增大给予的发明物被黏膜组织吸收的可能性。

[0147] 通过使用常规的透皮药物递送系统，可实现甲硅烷基醚组合物或递送载剂通过皮肤或黏膜组织的透皮给药，其中将所述试剂包含在用作药物递送装置从而贴附于皮肤的层叠结构（通常称为透皮“贴片”）之内。

[0148] 透皮药物递送可涉及被动扩散，或者可通过采用电迁移如离子电渗疗法予以促进。在具体的透皮“贴片”中，将药物组合物包含在位于上背衬层之下的层中或“储层”中。所述层叠结构可包含单个储层，或者可包含多个储层。在一种被称为“单件式”系统的贴片中，储层包含药物可接受的接触粘合性材料的聚合物基质，用于在药物递送过程中将该系统贴附于皮肤。合适的皮肤接触粘合性材料的例子包括但并不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含药物的储层和皮肤接触粘合剂是分开的不同层，粘合剂位于储层下方，此种情况下，所述储层可以是如上所述的聚合物基质，或是液体或水凝胶储层，或可采取一些其他形式。

[0149] 这些层叠体中的背衬层被用作所述装置的上表面，作为层叠结构的主要结构单元，为该装置提供大部分的挠性。所选的用于背衬材料的材料应基本不渗透活性剂和存在的任意其他材料，该背衬优选由柔软的弹性体材料的片或膜制成。适用于背衬层的聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。

[0150] 在储存过程中和在使用之前，所述层叠结构包括释放衬垫。在即将使用之前，从该装置上移除这个层，暴露出其基面，为药物储层或独立的接触粘合剂层，从而可将该系统贴附于皮肤。所述释放衬垫应由不渗透药物/载剂的材料制成。

[0151] 透皮药物递送系统还可包含透皮增强剂。即，由于对于一些药物而言，固有的皮肤渗透性太低，无法使治疗量的该药物通过合理面积的未破损皮肤，必须考虑与这种药物一起共同给予皮肤渗透增强剂。合适的增强剂是本领域众所周知的，包括例如以下在透黏膜组合物中列出的增强剂。

[0152] 所述制剂可包含一种或多种麻醉剂。感觉不适或产生静脉炎等的患者可在注射部位采用麻醉剂来治疗。若使用麻醉剂，则可单独给予麻醉剂，或者作为组合物的组分给予。一种或多种麻醉剂(若组合物中存在的话)选自利诺卡因、布比卡因、辛可卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、丁卡因、利多卡因和塞罗卡因，以及它们的盐、衍生物或混合物。

[0153] 本文中还通过以下非限制性实施例描述了本发明，这些实施例进一步说明了本发明，并不意图也不应阐释为限制本发明的范围。

[0154] 实施例

[0155] 1.颗粒的可逆脂质化

[0156] 使用氯硅烷脂质来对颗粒或脂质体的表面进行“脂质化”。通过脂质化来进行化学改性能改善口服生物利用度，使颗粒和/或其货物的酶促降解最小化，改变纳米颗粒的循环特征，改变生物分布特征，改变药物/货物的亲水性/疏水性特性，以及/或者改变药物的加载直到颗粒或脂质体接触一定的pH范围从而使共价的Si接头断裂并且母体货物/药物变得可用。脂质连接的可逆性质使得能在受控条件下损失脂质。当颗粒到达靶标(例如所关注的肿瘤、组织、器官、细胞等)时，脂质在略微酸性的条件下就能断裂，使药物获得更好的可接近性（accessibility）和更简单的释放。在一些优选的实施方式中，如本文所全面描述，将本文其他部分所述的药物纳入颗粒中。方案1绘出制备颗粒、纳米颗粒或脂质体的一般合成路径以及可商购脂质的列表。

[0157]

[0158] 方案1

[0159] 2.纳米颗粒的可逆PEG化

[0160] 使用氯硅烷聚（乙二醇）部分来对纳米颗粒或脂质体的表面进行“PEG化”。通过PEG化来进行化学改性能改善水溶性、体内循环、和颗粒的隐蔽性（stealth property）。PEG连接的可逆性质使PEG残基能在所需条件下断裂。例如，当颗粒到达所关注的肿瘤、组织、器官、细胞等时，在略微酸性的条件下PEG就能断裂。这样使颗粒获得改进的可接近性并使货物得到所需释放。如本文其他部分所述，可逆键的性质是可调节的。方案2绘出制备颗粒、纳米颗粒或脂质体的一般合成路径以及可商购脂质的列表。

[0161]

[0162] 方案2

[0163] 3.纳米颗粒的可逆PEG化

[0164] 使用可为药物、生物试剂或化学试剂的氯硅烷试剂将颗粒、纳米颗粒或脂质体的表面上涂覆试剂载荷。所述试剂通过可逆的甲硅烷基醚、酯、胺或硫醚连接来进行连接，这些连接可(例如体内)降解。这种化学衍生能改变药物溶解性、循环性并确保有高浓度到达所需组织。方案3绘出制备所述纳米颗粒的一般合成路径。

[0165]

[0166] 方案3

[0167] 4.使用可逆连接的靶向配体的表面改性

[0168] 在一种实施方式中，还可通过本发明的ABS单体体系将靶向配体可逆地连接到纳米颗粒。所述靶向配体可将所述颗粒和药物引导到所关注的细胞或组织。当所述颗粒到达细胞并内化后，所述靶向配体可断裂从而使颗粒具有更好的可接近性并使药物更容易释放。

[0169] 5.制备可逆的不对称甲硅烷基醚前药和生物剂的方法

[0170] 使用可聚合的氯硅烷将治疗剂纳入纳米颗粒或脂质体的内部之中。所述治疗剂可以是i）药物/化疗剂，ii）蛋白质，iii）肽，或iv）核酸（DNA、RNA、siRNA）。所述治疗剂通过可逆的甲硅烷基醚连接来连接，所述连接可体内降解。这种化学改性能改善溶解度并改善到达靶区域或靶组织的生物分布。而且，使药物存在于颗粒之内提供了保护，这使过早的降解最小化。以下结构II是本文所述化合物的一个例子：

[0171] II

[0172] 其中“X”表示药物试剂、化学试剂或生物试剂。以下方案绘出制备以上化合物的合成路径。对Si原子上的烷基取代基R（如甲基、乙基、异丙基、苯基或叔丁基）进行选择能提供可调节的降解速率。例如，体积较大的叔丁基取代基会导致更稳定、较少降解的连接。但是，将甲基或乙基取代基键合到Si原子时，酸催化的水解速率会以数量级倍增加。

[0173] 6.喜树碱-甲硅烷基醚丙烯酸酯的ABS的合成

[0174]

[0175] 方案4

[0176] a.喜树碱的二乙基ABS（Et-CPT）

[0177]

[0178] 方案5

[0179] i.方法1

[0180] 在配备有磁力搅拌子的火焰干燥的圆底烧瓶中（在惰性气氛下），将喜树碱（CPT）（0.250克，0.718毫摩）悬浮在10毫升二甲基甲酰胺（DMF）中。向悬浮液中加入二甲基氨基吡啶（DMAP）（0.090克，0.718毫摩，1当量）和咪唑（0.342克，5.02毫摩，7当量）。10分钟之后，向悬浮液中加入二氯二乙基硅烷（0.338克，2.15毫摩，3当量）并使其反应72小时。在反应过程中，非均相的悬浮液完全溶解在DMF溶剂中。加入丙烯酸羟乙酯（HEA）（0.429克，3.59毫摩，5当量）并使其再反应12小时。将反应溶液溶解在100毫升乙酸乙酯中，并用3×50毫升的饱和氯化钠洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去乙酸乙酯，通过快速色谱法、使用1：1的二氯甲烷：乙酸乙酯作为洗脱剂分离产物。产量：43毫克（11%），黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.80(m,4H),1.00(m,9H),1.95(四重峰,2H),4.08(t,2H),4.32(t,2H),5.30(m,3H),5.75(m,2H),6.13(dd,1H),6.38(d,1H),7.62(s,1H),7.65(t,1H),7.93(t,1H),8.27(d,1H),8.40(s,1H)。C29H32N2O7Si的HR-MS(m/z)计算值为[M]+=548.1979,[M+Na]+=
571.1876;实测值[M+Na]+m/z=571.1821。

[0181] ii.方法2

[0182] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用氩气吹扫），将喜树碱（501毫克，1.44毫摩）、咪唑（684毫克，10.05毫摩）和4-DMAP（182毫克，1.49毫摩）溶解在无水DMF（13毫升）中以形成非均相混合物。加入二氯二乙基硅烷（0.6毫升，4.05毫摩）并使其反应30分钟之后得到清澈透明的反应混合物。92小时之后，加入丙烯酸羟乙酯（1毫升，9.56毫摩）并再搅拌90分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物（8：2）洗脱产物。真空除去所有残余溶剂，得到灰白色液体，165毫克（0.30毫摩，20.8%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=0.71(m,2H,J=7.8Hz),0.84(m,2H,J=7.8Hz),0.94–1.07(m,6H,J=7.8Hz),4.10(m,2H),4.31(m,2H),5.33(s,2H),5.40(d,1H,J=16.2Hz),5.56(d,
1H,J=16.2Hz),5.80(dd,1H,J=1.8Hz,J=10.2Hz),6.14(dd,1H,J=10.2Hz,J=17.4Hz),6.32(dd,1H,J=1.8Hz,J=17.4Hz),7.52(s,1H),7.72(t,1H,J=7.2Hz),7.88(t,1H,J=7.2Hz),
7.96(s,2H),8.11(d,1H,J=7.8Hz),8.22(d,1H,J=8.4Hz),8.68(s,1H)。C29H32N2O7Si的MS(m/z)计算值为[M]+=548.1979,[M+Na]+=571.1877,[M+Cs]+=681.1033;实测值为[M+Na]+m/z=
571.1862,[M+Cs]+=783.1003。

[0183] b.喜树碱的二甲基ABS（Me-CPT）的合成

[0184]

[0185] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用N2吹扫），将喜树碱（0.500克，1.43毫摩）、4-二甲基氨基吡啶（4-DMAP）（0.175克，1.43毫摩）和咪唑（0.681克，10.01毫摩）溶解在无水DMF（12毫升）中以形成非均相混合物。加入二氯二甲基硅烷（0.553克，4.29毫摩）并使其反应30分钟之后得到清澈透明的反应混合物。3.5小时之后，加入丙烯酸羟乙酯（HEA）（0.830克，7.15毫摩）并再搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用己烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物（7：2：1）洗脱产物。真空干燥所得的固体。产量：107.6
1
毫克（14.4%），黄色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.067(s,3H),0.27(s,3H),0.90(t,
3H,J=7.0Hz),1.93(m,2H),3.99(s,2H),4.28(s,2H),5.29(s,2H),5.49(s,2H),5.85(d,1H,J=10.2Hz),6.16(dd,1H,J=10.28Hz,17.24Hz),6.28(d,1H,J=17.32Hz),7.37(s,1H),7.71(t,1H,J=7.4Hz),7.86(t,1H,J=8.0Hz),8.14(t,2H,J=9.48Hz),8.69(s,1H)。13C NMR(150MHz CDCl3):δ=-0.680,-0.577,8.060,32.686,50.183,61.164,65.895,66.241,
76.291,98.307,118.988,128.142,128.212,128.260,128.537,128.625,130.019,
130.739,130.916,131.221,146.222,149.019,151.146,152.517,157.728,166.359,
172.052。C27H28N2O7Si的HR-MS(m/z)计算值为[M]+=520.1666,[M+Na]+=543.1566,[M+Cs]+=
653.0766;实测值[M+Cs]+=653.0720+2.8ppm。

[0186] c.喜树碱的二异丙基ABS（iPr-CPT）的合成

[0187]

[0188] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用氩气吹扫），将喜树碱（250毫克，0.718毫摩）、咪唑（342毫克，5.02毫摩）和4-DMAP（90毫克，0.737毫摩）溶解在无水DMF（8毫升）中以形成非均相混合物。加入二氯二异丙基硅烷（0.4毫升，2.22毫摩）并使其反应30分钟之后得到清澈透明的反应混合物。92小时之后，加入丙烯酸羟乙酯（1毫升，9.56毫摩）并再搅拌90分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（100毫升）稀释，并用饱和NaCl（100毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物（1：1）洗脱产物。在真空中除去任何残余溶剂得到灰白色液体，118毫克（0.21毫摩，29.3%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=0.90–1.40(m,14H),1.95–2.15(m,2H),4.13(m,2H),4.33(m,2H),5.32(s,2H),5.70(d,1H,J=25.2Hz),5.77(dd,1H,J=1.8Hz,J=15.6Hz),6.11(dd,1H,J=15.6Hz,J=26.4Hz),6.38(dd,1H,J=1.8Hz,J=26.4Hz),7.67(m,2H),7.83(t,1H,J=10.8Hz),7.94(d,1H,J=12Hz),8.26(d,1H,J=13.2Hz),8.40(s,1H)。C31H36N2O7Si的MS(m/z)计算值为[M]+=576.2292,[M+H]+=577.2370,[M+Na]+=599.2189,[M+Cs]+=709.1346;实测值[M+H]+=577.2362,[M+Na]+=599.2207,[M+Cs]+=709.1329。

[0189] d.喜树碱的二苯基ABS（Ph-CPT）的合成

[0190]

[0191] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用氩气吹扫），将喜树碱（500毫克，1.44毫摩）、咪唑（684毫克，10.05毫摩）和4-DMAP（180毫克，1.47毫摩）溶解在无水DMF（15毫升）中以形成非均相混合物。加入二氯二苯基硅烷（1.0毫升，4.74毫摩）并使其反应45分钟之后得到清澈透明的反应混合物。92小时之后，加入丙烯酸羟乙酯（1毫升，9.56毫摩）并再搅拌60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物（8：2）洗脱产物。在真空中除去所有残余溶剂得到浅黄色固体，178毫克（0.28毫摩，19.4%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=1.01(t,3H),2.08–2.30(m,2H),4.12(br,2H),4.37(br,2H),5.26(m,3H),5.47(d,1H,J=16.8Hz),5.77(d,1H,J=10.2Hz),6.07(m,1H),6.35(d,1H,J=17.4Hz),7.30–7.50(m,4H),7.57(s,1H),7.70(br,5H),7.87(t,1H,J=7.2Hz),7.97(d,1H,J=7.8Hz),8.24(d,1H,J=8.4Hz),8.40(s,1H)。C37H32N2O7Si的MS(m/z)计算值为[M]+=
644.1979,[M+Na]+=667.1876,[M+Cs]+=777.1033;实测值[M+Cs]+=777.1141。

[0192] 根据一些实施方式，使用基于二烷基氯硅烷的可逆连接来改变纳米颗粒和脂质体的固有特性。利用按照非润湿性模板的颗粒复制(Particle Replication In Non-wetting Templates（) PRINT）方法制得的颗粒研究各氯硅烷。

[0193] 7.其他的生物碱ABS-甲硅烷基醚喹啉生物碱

[0194] 方案6绘出拓扑替康和一种优选的连接：

[0195]

[0196] 方案6

[0197] 但在以下结构III中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0198] III

[0199] 方案7绘出伊立替康和一种优选的连接：

[0200]

[0201] 方案7

[0202] 方案8绘出SN-38和一种优选的连接：

[0203]

[0204] 方案8

[0205] 但在以下结构IV中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0206] IV

[0207] 8.紫杉烷的ABS-甲硅烷基醚紫杉烷

[0208] 方案9绘出紫杉醇和一种优选的连接：

[0209]

[0210] 方案9

[0211] 但在以下结构中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0212] IV

[0213] 方案10绘出多烯紫杉醇和一种优选的连接：

[0214]

[0215] 方案10

[0216] 但在以下结构V中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0217] V

[0218] 9.蒽环类的ABS-甲硅烷基醚蒽环类

[0219] 方案11绘出柔红霉素和一种优选的连接：

[0220]

[0221] 方案11

[0222] 但在以下结构VI中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0223] VI

[0224] 方案12绘出多柔比星和一种优选的连接：

[0225]

[0226] 方案12

[0227] 但在以下结构VII中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0228] VII

[0229] 方案13绘出表柔比星和一种优选的连接：

[0230]

[0231] 方案13

[0232] 但在以下结构VIII中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0233] VIII

[0234] 方案14绘出伊达比星和一种优选的连接：

[0235]

[0236] 方案14

[0237] 但在以下结构IX中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0238] IX

[0239] 10.核苷的ABS-甲硅烷基醚核苷

[0240]

[0241] 方案15

[0242] 方案16绘出吉西他滨和一种优选的连接：

[0243]

[0244] 方案16

[0245] 但在以下结构X′中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0246] X′

[0247] 方案17绘出阿糖胞苷和一种优选的连接：

[0248]

[0249] 方案17

[0250] 但在以下结构XI中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0251] XI

[0252] a.吉西他滨的二乙基ABS（Et-GEM）

[0253]

[0254] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用氩气吹扫），将吉西他滨盐酸盐（500毫克，1.67毫摩）、咪唑（264毫克，3.88毫摩）和4-DMAP（204毫克，1.67毫摩）溶解在无水DMF（15毫升）中。15分钟之后，加入二氯二乙基硅烷（0.2毫升，1.35毫摩）并使其反应。60分钟之后，加入丙烯酸羟乙酯（1毫升，9.56毫摩）并再搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用二氯甲烷和甲醇的混合物（9：1）洗脱产物。在真空中除去所有残余溶剂得到清澈透明且无色的液体（1°异构体），产量为282毫克（0.61毫摩，38.4%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=0.66(m,4H,J=7.8Hz),0.96(t,6H,J=7.8Hz),1.50–2.30(br,1H),3.90-4.18(m,5H),4.20–4.40(m,3H),5.80–5.90(m,2H),6.10–6.20(dd,1H,J=10.2Hz,J=
17.4Hz),6.31(t,1H,J=7.2Hz),6.42(dd,1H,J=1.2Hz,J=17.4Hz),7.70(d,1H,J=7.8Hz)。
13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ=3.67,6.35,6.36,50.98,60.35,60.93,61.37,65.70,66.36,
69.31(t,CF2偶联,JC-F=22.5Hz),80.75,84.31(m,CF2偶联),95.55,122.52(t,CF2偶联,JC-F=
258Hz),128.18,131.57,131.66,140.93,156.01,165.92,166.68。C18H27F2N3O7Si的MS(m/z)计算值[M]+=463.1586,[M+Na]+=486.1484,[M+Cs]+=596.0641;实测值[M+Na]+m/z=
486.1483,[M+Cs]+=596.0662。

[0255] 而且，还将以泡沫状半固体形式的2°异构体分离，195毫克（0.42毫摩，26.5%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=0.69(q,4H,J=7.8Hz),0.98(t,6H,J=7.8Hz),1.50–2.20(br,3H),3.80(dd,1H,J=2.4Hz,12.6Hz),3.91(d,1H,J=8.4Hz),3.95(t,2H,J=4.8Hz),4.04(d,1H,J=
12Hz),4.22–4.30(m,2H,J=6.6Hz,4.8Hz),4.43–4.63(br,1H),5.85(dd,2H,J=1.2Hz,
10.8Hz),6.05–6.35(br和dd,2H,J=10.2Hz,J=17.4Hz),6.42(dd,1H,J=1.2Hz,17.4Hz),
7.10–7.50(br,1H),7.58(d,1H,J=7.2Hz)。13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ=3.82,3.89,6.11,
6.14,59.38,61.01,65.55,69.76(t,CF2偶联,JC-F=22.5Hz),81.06,84.90(m,CF2偶联),
96.34,122.31(t,CF2偶联,JC-F=258Hz),128.24,131.40,141.13,156.18,166.22,166.46。
C18H27F2N3O7Si的MS(m/z)计算值[M]+=463.1586,[M+Na]+=486.1484,[M+Cs]+=596.0641;实测值[M+Na]+m/z=486.1467,[M+Cs]+=596.0649。

[0256] b.吉西他滨的二异丙基ABS（iPr-GEM）

[0257]

[0258] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用氩气吹扫），将吉西他滨盐酸盐（507毫克，1.69毫摩）、咪唑（271毫克，3.98毫摩）和4-DMAP（209毫克，1.71毫摩）溶解在无水DMF（13毫升）中。15分钟之后，加入二氯二异丙基硅烷（0.25毫升，1.39毫摩）并使其反应。135分钟之后，加入丙烯酸羟乙酯（1毫升，9.56毫摩）并再搅拌60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用二氯甲烷和甲醇的混合物（9：1）洗脱产物。在真空中除去所有残余溶剂得到白色固体（1°异构体），产量为260毫克（0.53毫摩，33%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=1.05(d,14H,J=2.4Hz),3.99(t,2H,J=4.8Hz),4.01–4.45(m,6H),4.70-5.60(br,
1H),5.85(m,2H),6.15(dd,1H,J=10.8Hz,J=17.4Hz),6.26(br,1H),6.35(t,1H,J=7.8Hz),
6.42(dd,1H,J=1.2Hz,J=17.4Hz),7.64(d,1H,J=7.2Hz),7.86(br,1H)。13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ=11.85,11.92,17.11,17.13,17.17,60.61,61.10,61.14,65.53,65.57,66.49,
69.41(t,CF2偶联,JC-F=22.5Hz),72.89,80.84,84.02(q,CF2偶联,JC-F=24Hz,36Hz),95.50(d,J=6Hz),96.26,122.37(t,CF2偶联,JC-F=258Hz),128.10,131.47,139.92(br,CF2偶联),
140.80,155.51,155.86,165.82,166.55。C20H31F2N3O7Si的MS(m/z)计算值[M]+=491.1899,[M+Na]+=514.1797,[M+Cs]+=624.0954;实测值[M+Na]+m/z=514.1765,[M+Cs]+=624.0959。

[0259] 而且，还将以清澈透明的油状物形式的2°异构体分离，193毫克（0.39毫摩，24.3%）。1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ=1.03(s,14H),3.79(d,1H,J=10.8Hz),3.88(d,1H,J=
7.8Hz),4.00(t,2H,J=4.8Hz),4.05(d,1H,J=12.6Hz),4.27(m,2H,J=5.4Hz,J=6.6Hz),4.51(br,2H),5.85(t,2H,J=9.6Hz,7.2Hz),6.12(dd,1H,J=10.5Hz,J=17.4Hz),6.22(br,1H),
6.41(d,1H,J=17.4Hz),6.80(br,1H),7.53(d,1H,J=7.8Hz),7.90(br,1H)。13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ=11.87,11.99,16.70,16.80,16.85,16.88,50.67(p,J=7.5Hz,J=3Hz),59.37,
61.27,65.39,69.79(t,CF2偶联,JC-F=22.5Hz),81.21,84.90(br,CF2偶联),96.12,122.15(t,CF2偶联,JC-F=258Hz),128.04,131.34,141.01,155.97,165.97,166.37。C20H31F2N3O7Si的MS(m/z)计算值[M]+=491.1899,[M+Na]+=514.1797,[M+Cs]+=624.0954;实测值[M+Na]+m/z=+
514.1780,[M+Cs]=624.0894。

[0260] c.吉西他滨的二叔丁基ABS（tBu-GEM）

[0261]

[0262] 在配备有磁力搅拌子的50毫升圆底烧瓶中（用氩气吹扫），将二叔丁基甲硅烷基二（三氟甲烷磺酸酯）（0.84克，1.90毫摩）溶解在无水DMF（12毫升）和无水吡啶（1毫升）中，并在冰浴中冷却。将丙烯酸羟乙酯（0.22克，1.90毫摩）稀释在6毫升无水DMF中，并在1小时内滴加到反应中。对反应进行搅拌并温热到室温保持2小时，然后加入吉西他滨（0.50克，1.90毫摩）并使其反应过夜。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。使用二氯甲烷和甲醇的混合物（92：8比例）洗脱产物。在真空中除去所有残余溶剂，得到无色泡沫，产量为192毫克（0.37毫摩，20%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.00(d,18H,J=2.0Hz),4.00–4.23(m,
5H),4.23-4.37(m,3H),5.84(d,1H,J=10.4Hz),5.89(d,1H,J=7.6Hz),6.10(dd,1H,J=
10.4Hz,17.4Hz),6.27(t,1H,J=8.0Hz),6.39(dd,1H,J=1.6Hz,17.4Hz),7.54(d,1H,J=
7.2Hz)。13C-NMR(150MHz,CDCl3):δ=21.27,21.33,27.81,27.87,61.85,62.22,65.87,69.90(dd,JCF=18.0Hz,27.0Hz),81.51,83.99(m),96.20,119.35,120.67,122.40,124.12,
128.28,131.69,141.04,155.90,165.36,166.78。C22H35F2N3O7Si的MS(m/z)计算值[M]+=
519.2212,[M+Na]+=542.2110,[M+Cs]+=652.1267;实测值[M+Na]+m/z=542.17,[M+Cs]+=
652.08。

[0263] 11.甲硅烷基醚布雷菲德菌素-A

[0264] 方案18绘出ABS布雷菲德菌素A和一种优选的连接：

[0265]

[0266] 方案18

[0267] 但在以下结构XII中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0268] XII

[0269] 12.甲硅烷基醚酪氨酸激酶抑制剂

[0270] 方案19绘出阿糖胞苷和一种优选的连接：

[0271]

[0272] 方案19

[0273] 方案20绘出吉非替尼和一种优选的连接：

[0274]

[0275] 方案20

[0276] 方案21绘出拉帕替尼和一种优选的连接：

[0277]

[0278] 方案21

[0279] 但在以下结构XIII中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0280] XIII方案22绘出舒尼替尼和一种优选的连接：

[0281]

[0282] 方案22

[0283] 13.甲硅烷基醚抗叶酸剂

[0284] 方案23绘出甲氨蝶呤和一种优选的连接：

[0285]

[0286] 方案23

[0287] 但在以下结构XIV中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0288] XIV

[0289] 方案24绘出亚叶酸和一种优选的连接：

[0290]

[0291] 方案24

[0292] 但在以下结构XV中，硅烷连接的其他潜在可能用X表示：

[0293] XV

[0294] 14.甲硅烷基醚蛋白质

[0295] 方案25绘出细胞色素C、卵清蛋白等和一种在侧基的优选连接：

[0296]

[0297] 方案25

[0298] 图1绘出能提供硅烷连接可能性的示例性氨基酸残基。

[0299] 15.甲硅烷基醚核酸

[0300] 可制备甲硅烷基醚核酸(例如RNA、siRNA、RNA复制子等)。方案26绘出通过RNA链侧面上的羟基官能化的一种合成路径。

[0301]

[0302] 方案26

[0303] 方案27绘出通过RNA链末端的羟基官能化的合成路径。

[0304]

[0305] 方案27

[0306] 16.达沙替尼(Dasatinab)的ABS

[0307]

[0308] 方案28

[0309] a.达沙替尼的二乙基ABS（Et-DAS）

[0310]

[0311] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用N2吹扫），将达沙替尼(dasatinib)（0.500克，1.024毫摩，1.0当量）、4-二甲基氨基吡啶（4-DMAP）（0.1245克，1.019毫摩，1.0当量）和咪唑（0.4860克，7.139毫摩，7.0当量）溶解在12毫升无水DMF中。30分钟之后，向混合物中加入二氯二乙基硅烷（0.4807克，3.059毫摩，3.0当量）。2.5小时之后，加入丙烯酸羟乙酯（0.592克，5.098毫摩，5.0当量）并使其再反应1小时。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用己烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物（7：2：1）洗脱产物。在
1
真空中干燥所得固体。产量为122.1毫克（17.3%），白色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=
0.58(q,4H,J=8.04Hz),0.91(t,6H,J=7.88Hz),2.23(s,3H),2.40(s,3H),2.62*(m,6H),
3.44(s,1H),3.49(s,4H),3.78(t,2H,J=6.0Hz),3.90(m,2H),4.20(m,2H),5.96(dd,1H,J=
1.56Hz,10.28Hz),6.04(s,1H),6.19(dd,1H,J=10.32Hz,17.26Hz),6.34(dd,1H,J=1.56Hz,
17.26Hz),7.28(m,2H),7.39(m,1H),8.21(s,1H),9.87(s,1H),11.46(s,1H)。13C NMR(150MHz DMSO-d6):δ=3.041,3.315,6.383,6.449,18.371,25.640,43.639,49.844,
52.819,59.777,59.817,59.997,60.313,65.442,82.701,125.703,127.060,128.216,
128.248,129.074,131.765,132.477,133.568,138.868,140.887,157.016,159.976,
162.410,162.651,165.195,165.523。C31H42ClN7O5SSi的HR-MS(m/z)计算值[M]+=687.2426,[M+H]+=688.2426,[M+Cs]+=820.1480;实测值[M+H]+m/z=688.2504+5.9ppm,[M+Cs]+=
820.1480+5.3ppm。(*使用MeOD–d4测定)。

[0312] b.达沙替尼的二异丙基ABS（iPr-DAS）

[0313]

[0314] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用N2吹扫），将达沙替尼（0.500克，1.024毫摩，1.0当量）、4-二甲基氨基吡啶（4-DMAP）（0.124克，1.014毫摩，1.0当量）和咪唑（0.486克，7.139毫摩，7.0当量）溶解在15毫升无水DMF中。15分钟之后，向混合物中加入二氯二异丙基硅烷（0.568克，3.067毫摩，3.0当量）。45分钟之后，加入丙烯酸羟乙酯（HEA）（0.594克，5.11毫摩，5.0当量）并使其再反应45分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用己烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物（7：2：1）洗脱产物。在真空中干燥所得固体。产量为161.8毫克（22.1%），白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=0.99(s,14H),2.23(s,
3H),2.40(s,3H),2.65*(m,6H),3.49(s,4H),3.84(t,2H,J=6.04Hz),3.96(m,2H),4.23(m,
2H),5.96(dd,1H,J=1.6Hz,10.28Hz),6.04(s,1H),6.18(dd,1H,J=10.28Hz,17.34Hz),6.34(dd,1H,J=1.6Hz,17.28Hz),7.27(m,2H),7.39(m,1H),8.21(s,1H),9.87(s,1H),11.46(s,
1H)。13C NMR(150MHz DMSO-d6):δ=11.397,17.132,17.137,18.317,25.592,43.641,
52.837,59.755,60.643,60.703,65.341,82.645,125.701,127.023,128.131,128.244,
129.042,131.666,132.440,133.521,138.830,140.830,156.952,159.924,162.388,
162.564,165.178,165.477。C33H46ClN7O5SSi的HR-MS(m/z)计算值[M]+=715.2739,[M+Na]+=
738.2636;实测值[M+Na]+m/z=738.2637+2.8ppm,[M+Cs]+=848.1793+4.9ppm。(*使用MeOD–d4测定)。

[0315] c.达沙替尼的二叔丁基ABS（tBu-DAS）

[0316]

[0317] 在配备有磁力搅拌子的干燥的20毫升闪烁管中（用N2吹扫），将达沙替尼（0.500克，1.024毫摩，1.0当量）、4-二甲基氨基吡啶（4-DMAP）（0.1245克，1.019毫摩，1.0当量）和咪唑（0.4860克，7.139毫摩，7.0当量）溶解在12毫升无水DMF中。10分钟之后，向混合物中加入二叔丁基甲硅烷基二（三氟甲烷磺酸酯）（1.34克，3.042毫摩，3.0当量）。45分钟之后，加入丙烯酸羟乙酯（HEA）（0.592克，5.095毫摩，5当量）并使其再反应45分钟。将反应混合物用乙酸乙酯（150毫升）稀释，并用饱和NaCl（150毫升）洗涤以除去DMF。通过真空旋转蒸发除去有机层，通过柱色谱法分离产物。用己烷、乙酸乙酯和甲醇的混合物（7：2：1）洗脱产物。在真1 6
空中干燥所得固体。产量为167.1毫克（22%），白色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ=0.97(s,18H),2.23(s,3H),2.40(s,3H),2.66*(m,6H),3.49(s,4H),3.94(t,2H,J=5.96Hz),4.05(m,2H),4.24(m,2H),5.96(dd,1H,J=1.56Hz,10.28Hz),6.04(s,1H),6.17(dd,1H,J=
10.32Hz,17.26Hz),6.34(dd,1H,J=1.56Hz,17.24Hz),7.27(m,2H),7.39(m,1H),8.21(s,
13
1H),9.88(s,1H),11.46(s,1H)。C NMR(150MHzDMSO-d6):δ=18.378,20.783,25.640,
27.580,43.681,52.911,59.923,61.683,65.398,82.697,125.734,127.057,128.204,
128.279,129.068,131.656,132.482,133.575,138.866,140.881,157.001,159.980,
162.405,162.633,165.188,165.469。C35H50ClN7O5SSi的HR-MS(m/z)计算值[M]+=743.3052,+ + + +
[M+Na]=766.2949,[M+Cs]=876.2106;实测值[M+Na]m/z=766.2950–2.0ppm,[M+Cs]=
876.2106+3.7ppm。(*使用MeOD–d4测定)。

[0318] 17.顺铂的ABS

[0319] a.顺铂甲硅烷基前药

[0320] 顺铂是一种可溶于水的亲水性药物。由于其亲水性质，顺铂不易纳入聚合物颗粒组合物中。例如，顺铂与PLGA聚合物不混溶，后者是疏水性的。实现在PLGA中含高负载的顺铂的均匀递送片是比较困难的。与该颗粒相关联的任何药物在突释曲线中快速损失。

[0321] 顺铂在PEG水凝胶中的混溶性较高。但是，由于其为小分子，很难将药物保持在PEG颗粒中，其随时间很快漏出。这些问题可通过对顺铂、或任意亲水性小分子、试剂、药物、生物剂或其片段等进行修饰使其与PLGA或PEG颗粒体系更相容来克服。

[0322] 一种方法是将亲脂性分子连接到顺铂，从而使其更加疏水且与PLGA更相容。通过改变顺铂的亲脂性就可以浇铸含较高加载量药物的均匀递送片。亲脂性物质的连接可通过可断裂的甲硅烷基醚实现。在酸性条件下，脂质分子将断裂，药物回到其天然状态。包封有顺铂的PLGA颗粒将具有较高的药物加载量且具有改善的释放曲线。

[0323] 第二种方法是通过可酸降解的甲硅烷基醚连接将药物共聚合到PEG颗粒中。在以下结构中，X代表药物的共价键合残基。可使用以下结构的丙烯酸酯基团将甲硅烷基醚前药聚合到颗粒中。

[0324]

[0325] b.原料合成

[0326] 在一种实施方式中，硬系统（Hard System）（例如PLGA）涉及醇转化成脂质链。这样能将疏水性顺铂甲硅烷基醚前药非共价纳入 纳米颗粒中，尤其是纳入PLGA/PLLA颗粒中。如上文所讨论的，顺铂的亲水性质要求将其变得更为疏水，从而能有效纳入PLGA颗粒中。

[0327]

[0328] 方案29

[0329] 在一种实施方式中，软系统（Soft System）（例如水凝胶）涉及将醇转化成可聚合的丙烯酸酯。这样能将顺铂甲硅烷基醚前药共价纳入 纳米颗粒中，尤其是纳入PEG水凝胶中。

[0330]

[0331] 方案30

[0332]

[0333] 方案31

[0334] c.药物的靶向释放

[0335]

[0336] 方案32

[0337] 18.通过共价羧基连接的ABS前药

[0338] 以下实施例描述了将药物的羧酸/酯部分转化成可聚合的不对称甲硅烷基丙烯酸酯。这种改性为将甲硅烷基酯前药共价纳入 纳米颗粒中提供了一种化学操作方式。

[0339] a.布洛芬

[0340]

[0341] 方案33

[0342] 1H NMR和HR-MS数据证明，制得具有以下结构的iPr-和tBu-甲硅烷基酯布洛芬前药：

[0343]

[0344] b.甲氨蝶呤

[0345] 采用以上合成策略来合成包含至少一个羧酸部分的化疗剂的前药。甲氨蝶呤是一类用于治疗癌症和自身免疫疾病的抗代谢物药物。方案31、32和33绘出所提出的使用甲氨蝶呤的至少一个可用羧基基团合成甲氨蝶呤的甲硅烷基酯前药的方法。

[0346]

[0347] 方案34

[0348]

[0349] 方案35

[0350]

[0351] 方案36

[0352] 19.制备ABS前药的一般合成路径

[0353] a.包含醇部分的药物

[0354]

[0355] 方案37

[0356] 在一些实施方式中，用二氯二烷基硅烷改性醇得到一氯硅烷中间体，例如通过添加丙烯酸羟乙酯（HEA），该中间体快速转化成可聚合的单体。在这种非限制性实施例中，可聚合HEA单元的连接提供了在PRINT颗粒制造过程中进行光聚合所需的化学操作方式。

[0357] b.包含胺部分的药物

[0358]

[0359] 方案38

[0360] 20.PEG水凝胶颗粒的生物降解、甲硅烷基醚前药包封、释放、和体外分析[0361] 在这个实施例中展示了处于生理相关条件下的PEG水凝胶颗粒的水解，从而估计颗粒在体内的命运。所估计的参数是光引发剂的量、与颗粒相比的大块材料降解速率、和降解条件。下表2和3中示出数据。

[0362] 样品按以下程序降解：

[0363] 1）将约20毫克/毫升的水凝胶样品置于闪烁管中。

[0364] 2）将样品浸入3毫升pH5的缓冲液中（缓冲液过量以适合溶胀）。

[0365] 3）加入搅拌子，将加热板设定为900rpm，温度为37℃。

[0366] 4）使用温度探针和盛水烧杯来控制温度波动。

[0367] 5）在1小时、4小时、1天、3周和6周时间点收集200微升等分试样。

[0368] 使用GPC和目视观察，发现大块样品降解成聚丙烯酸和短PEG低聚物（长度为1-10个单元）。光引发剂浓度越高，则大块样品降解越快。光引发剂的量越高，则链长度越短，且成为能被肾脏清除的部分的缠结部分越少。注意到能被肾脏清除的部分的分子量为30-50K。

[0369]

[0370] HP4A-具有4个乙二醇单元的羟基PEG丙烯酸酯

[0371] 表2：大块样品组成

[0372]HPA的量(mg) 光引发剂的量(mg)
99.5 0.5
99.0 1.0
98.5 1.5
98.0 2.0

[0373] 颗粒：1微米，200×200nm，80×320

[0374] 表3：预颗粒溶液组成：

[0375]HPA的量(mg) 光引发剂的量(mg) PEG-DA(mg)
89.5 0.5 10
89.0 1.0 10
88.5 1.5 10
88.0 2.0 10

[0376] 21.二异丙基吉西他滨甲硅烷基醚（iPr-GEM）的ABS的降解

[0377] 对通过二异丙基甲硅烷基醚连接的吉西他滨（iPr-GEM）的ABS前药进行模拟降解。结果显示，该分子是酸敏感性的，并回到原始的起始材料。图3A-D中显示了这个实验的HPLC谱图，图中显示了起始材料、HEA和喜树碱（CPT），以高纯度转化成Et-CPT ABS前药。接触酸时，该甲硅烷基醚连接降解产生未改性的喜树碱和HEA。

[0378] 采用被称为PRINT的“以非润湿性模板的颗粒复制”的颗粒制造方法，将吉西他滨的ABS前药独立地纳入“特洛伊木马（Trojan Horse）纳米颗粒中。PRINT是一种用于制造具有良好限定的形状和尺寸的微米颗粒和纳米颗粒的自上而下（top-down）的技术。参见US2009/0028910、US2009/0061152、WO2007/024323、US2009/0220789、US2007/0264481、US2010;0028994、US2010;0196277、WO2008/106503、US2010/0151031、WO2008/100304、WO2009/041652、PCT/US2010/041797、US2008/0181958、WO2009/111588和WO2009/132206。尺寸为200nm×200nm的圆柱形纳米颗粒由20重量%的ABS前药制造，颗粒体积的剩余部分包含交联剂（PEG1000二丙烯酸酯）、正电荷试剂（甲基丙烯酸氨乙酯-盐酸盐，AEM-HCl）、荧光染料（FOA）和光引发剂（HCPK）。用吉西他滨ABS前药制造的每个颗粒的典型尺寸范围为280±
10nm，ζ电势为20±5。

[0379] 在用Et-GEM、iPr-GEM和tBu-GEM制造的颗粒上，对吉西他滨的释放进行定量分析。在缓冲到pH5.0和pH7.4并保持37℃的溶液中对颗粒进行降解。将该溶液的等分试样取出、过滤，并将上清液注射到HPLC中。每种颗粒的吉西他滨释放-时间图显示出在酸性条件下降解颗粒时的药物释放速率的增加（图4）。而且，随着硅原子周围空间体积（steric bulk）的增加，药物释放的速率减小。例如，下表4种显示了不同颗粒的半衰期释放速率的数据（对tBu GEM进行外推）。这证明，这些颗粒能有效地释放吉西他滨，并且可根据硅原子上的取代基调节释放速率。此外，颗粒在生理条件（pH7.4）下的降解显示，释放速率明显小于在pH5.0降解的颗粒。

[0380] 表4.200nm×200nm PRINT颗粒的降解半衰期（t1/2）和相对释放速率。

[0381]

[0382] *拟合到指数生长。线性拟合

[0383] 通过细胞活力实验来监控吉西他滨ABS前药的细胞内降解。这通过在LnCAP细胞系上独立施加所有三个颗粒组（Et-GEM、iPr-GEM和tBu-GEM）并相对于可商购的吉西他滨进行细胞活力比较来实现。

[0384] 22.颗粒的组成和体外功效

[0385] a.组成

[0386] 利用药物载量为2-20重量%的各种组合物来制造PRINT颗粒。图5绘出各浓度CPT载量的效果。CPT增大10倍（20%）导致细胞毒性增大10倍。由于含20重量%药物的颗粒容易制造，并且随后导致细胞毒性增大，所以选择20重量%药物载量作为标准颗粒载量。

[0387] 按照PRINT方法利用ABS前药制造尺寸为200nm×200nm的圆柱形纳米颗粒，颗粒体积的剩余部分包含交联剂（PEG1000二丙烯酸酯）、正电荷试剂（甲基丙烯酸氨乙酯-盐酸盐，AEM-HCl）、荧光染料（荧光素邻-丙烯酸酯，FOA）和光引发剂（1-羟基环己基苯基酮，HCPK）。

[0388] 表5.喜树碱颗粒组成

[0389]

[0390] 表6.吉西他滨颗粒组成

[0391]

[0392] b.细胞活力试验

[0393] 使用CellTiter-Glo发光细胞活力试验在72小时温育时间之后测定各颗粒的细胞毒性（图6）。

[0394] 细胞活力试验的数据显示，包含Et-GEM或iPr-GEM的颗粒的表现与游离吉西他滨一样好，甚至优于游离吉西他滨。事实上，在体外细胞化验中，包含Et-GEM ABS前药的颗粒的性能优于游离吉西他滨。这种优越功效的原因在于，带正电荷的颗粒能快速内化，而且一接触酸性细胞隔室就快速释放。引人注目的是，用tBu-GEM ABS前药制造的颗粒显示出几乎能忽略的细胞毒性，即使在极高的药物浓度下也是如此。这进一步确立了所揭示的ABS前药的可保持状态。可独立调节每种前药，使其快速降解、中速降解、或甚至根本不降解。

[0395] 合成并分析不对称双官能甲硅烷基醚前药，作为纳米颗粒中受控药物递送的潜在材料。采用一步式合成，制备化疗剂喜树碱、达沙替尼和吉西他滨的各种前药。将这些ABS前药置于酸性条件中，例如生理条件，随后使可逆的共价连接降解，前药回到化疗剂的原始活性形式。将吉西他滨的ABS前药纳入200nm PRINT纳米颗粒中，显示出受控且可调节的吉西他滨释放。随着Si原子上取代基的空间体积减小，释放速率增大；释放速率：Et-GEM＞iPr-GEM＞＞tBu-GEM。已经发现，接触类似于细胞内吞循环的酸性条件时，颗粒键合药物的释放加速。可以将这些ABS前药纳入能以受控且可调节的方式释放药物的纳米颗粒和医疗装置中。

[0396] c.颗粒制造

[0397] 如表7中所示制备包含以下组分的单体溶液（在二甲基甲酰胺（DMF）中为5%）。

[0398] 表7

[0399]单体 无前药(Wt%) 有前药(Wt%)
PEG1000二甲基丙烯酸酯 78 58
甲基丙烯酸2-氨乙酯盐酸盐 20 20
荧光素邻-丙烯酸酯 1 1
1-羟基环己基苯基酮 1 1
二异丙基吉西他滨前药 0 20

[0400] 在聚（对苯二甲酸乙二酯）（PET）片上用麦耶棒（mayer rod）（#2）浇注单体膜，并加热干燥。在压力下层叠PET片（单体膜）和模具，然后分层。将模具与新鲜的PET片层叠，然后暴露于紫外辐射4分钟。移开模具，将颗粒转移到PET上。通过用细胞刮具沿着片轻柔地移动用Dulbecco磷酸盐缓冲的冷盐水（DPBS）来从PET收集颗粒。通过离心将收获的颗粒用冷DPBS洗涤2次。

[0401] d.配体与颗粒的偶联

[0402] 通过离心将颗粒用DMF洗涤1次，然后再悬浮于DMF中。在吡啶存在下使颗粒与DMF中的NHS-PEG5000-生物素反应2小时。然后使颗粒与乙酸酐反应从而猝灭颗粒表面上未反应的胺。通过离心将颗粒用DMF洗涤1次并用DPBS洗涤2次，然后再悬浮于DPBS中。为了连接生物素，用UltraAvidin将DPBS中的颗粒振摇1小时，然后通过离心用DPBS洗涤2次。为了偶联配体（OKT9-或IgG-生物素），使颗粒在室温下与DPBS中的配体反应30分钟，然后在4℃保持过夜。通过离心用DPBS洗涤颗粒以除去未结合的配体。

[0403] e.体外靶向

[0404] 首先在37℃用变化浓度的游离OKT9温育H460细胞1小时，该细胞是高表达转铁蛋白受体（TfR）的肺癌细胞系。然后在37℃用该细胞和游离OKT9温育靶向颗粒4小时。通过流式细胞计分析样品。如图12中所示，没有竞争性游离配体时，OKT9-靶向颗粒键合到细胞表面并内化。但是，存在游离配体时，OKT9-靶向颗粒无法键合到细胞，因为细胞表面上的TfR已经被游离配体键合。游离OKT9浓度的增大会更大程度地抑制OKT9-靶向颗粒的键合和内化，竞争性地与TfR键合。结果表明，OKT9-靶向颗粒通过受体-介导的细胞内吞作用选择性地键合TfR并内化到H460细胞中。

[0405] 图13中显示了通过共焦显微镜观察到的OKT9-靶向颗粒的选择性靶向。用H460细胞温育靶向颗粒4小时和24小时。用4′,6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）将细胞核染色，用Lysotracker红将细胞内的酸性囊泡染色；用荧光素邻-丙烯酸酯标记颗粒。4小时时，观察到OKT9-靶向颗粒的键合和一定程度的内化，在24小时时，观察到内化和共定位化程度提高。IgG-靶向颗粒没有键合并内化到细胞中。

[0406] f.体外细胞毒性

[0407] 在37℃用H460细胞温育包含前药的靶向颗粒1小时，以便将颗粒选择性键合到TfR。然后除去未键合的颗粒，在37℃将细胞再温育72小时，然后通过发光试验对用颗粒处理的细胞的细胞毒性曲线进行分析。OKT9-靶向颗粒表现出相比游离吉西他滨提高的细胞毒性（图14）。它们还表现出相比IgG-靶向颗粒的特定的细胞毒性，原因在于颗粒的选择性TfR靶向提高了内化程度并随后促进前药降解以释放药物。

[0408] 以下文献通过参考全文结合于此：“Reversible hydrophobic modification of drugs for improved delivery to cells（用于改善递送到细胞的药物可逆疏水改性）”,Monahan,Sean D.;Subbotin,Vladimir;Neal,Zane C.;Budker,Vladimir G.;Budker,Tatyana,美国专利申请公开(2009),US20090074885A1,20090319提交;“Targeted drug delivery by labile hydrophobic modification of drugs（通过药物的不稳定疏水改性进行靶向药物递送）”,Monahan,Sean D.;Budker,Vladimir G.;Neal,Zane C.;Subbotin,Vladimir,美国专利申请公开(2005),US20050054612A1，20050310提交;“Protein and peptide delivery to mammalian cells in vitro（体外蛋白质和肽递送到哺乳动物细胞）”,Monahan,Sean D.;Budker,Vladimir G.;Ekena,Kirk;Nader,Lisa,美国专利申请公开(2004),US20040151766A1，20040805提交;J.Med.Chem.1993,36,3087-30973087.“Catalytic Functionalization of Polymers:A Novel Approach to Site Specific Delivery of Misoprostol to the Stomach（聚合物的催化官能化：米索前列醇位点特异性递送到胃的新颖途径）”,Samuel J.Tremont,Paul W.Collins,William E.Perkins,Rick L.Fenton,Denis Forster,Martin P.McGrath;Grace M.Wagner,Alan F.Gasiecki,Robert G.Bianchi,Jacquelyn J.Casler,Cecile M.Ponte,James C.Stolzenbach,Peter H.Jones,Janice K.Gard,和William B.Wise,孟山都公司研究院（Monsanto Corporate Research）,800North Lindbergh Boulevard,圣路易斯（St.Louis）,密苏里州（Missouri）,
63167,和塞尔发现研究院（Searle Discovery Research）,4901Searle Parkway,Skokie,伊利诺伊州（Illinois）60077。

[0409] 在本说明书和权利要求书中，“包含”、“包括”和“含有”以非排他性含义使用，除非上下文中有其他要求。

[0410] 本文所用术语“约”在表示值时，是指包括一定的与指定量的偏差，在一些实施方式中为±20%，在一些实施方式中为±10%，在一些实施方式中为±5%，在一些实施方式中为±1%，在一些实施方式中为±0.5%，在一些实施方式中为±0.1%，这种偏差对于进行所述方法或采用所述组合物而言是适当的。

[0411] 所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过参考纳入本文时，都以各出版物、专利申请、专利和其他参考文献具体且独立的程度纳入。应该理解，虽然本文指出许多专利申请、专利和其他参考文献，但是这些文献都不构成本领域的部分公知常识，也并非承认这些文献中的任意文献构成本领域的部分公知常识。

[0412] 虽然为了清晰理解的目的通过说明和举例详细描述了本发明，但是本领域技术人员应该理解，可以在所附权利要求的范围内进行某些变化和修改。

[0413] 已经描述了本发明的具体优选实施方式，应该理解，上文定义的本发明并不限于以上列出的具体细节，而是可以在不偏离本发明精神或范围的情况下进行许多明显改变。