依曲韦林和烟酰胺的共晶体 |
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| 申请号 | CN201080015760.X | 申请日 | 2010-03-26 | 公开(公告)号 | CN102369009A | 公开(公告)日 | 2012-03-07 |
| 申请人 | 泰博特克药品公司; | 发明人 | M·F·桑索尼; M·塔瓦; J·F·雷梅纳尔; L·E·C·巴尔特; | ||||
| 摘要 | 依曲韦林(TMC 125)烟酰胺共晶体、它的制备和在 治疗 HIV感染中的用途。 | ||||||
| 权利要求 | 1.依曲韦林和烟酰胺的共晶体。 |
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| 说明书全文 | 依曲韦林和烟酰胺的共晶体[0002] 发明背景 [0003] 公认为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗仍然是重大的医学挑战。目前可得到的HIV抑制剂包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂抑制剂(NtRTIs)、HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)、融合抑制剂和更近期的CCR5和整合酶抑制剂。 [0004] 目前的护理标准是基于具有不同活性谱的几种抗-HIV药物的组合治疗。用于组合的一类HIV药物是那些NNRTIs药物，它们中的一些目前已上市，而另一些仍处于开发的各个阶段。已经上市的NNRTI是化合物4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基苄腈，也称为依曲韦林或称为TMC125。在越来越多的国家中，依TM曲韦林以商品名″Intelence ″上市。该化合物不仅对野生型HIV，而且还对许多突变的HIV毒株表现出显著活性。依曲韦林、它的药理学活性以及它的多种制备方法已经被描述于WO 00/27825中。 [0005] 依曲韦林完全不溶解于含水介质，并因而受极低的生物利用率所困扰。传统制剂导致完全不存在或只有极低的血浆水平。WO 01/23362和WO 01/22938公开在可溶于水的聚合物中的这种化合物的固体分散体提供改善的生物利用率，尤其是当呈经喷雾干燥制备TM的粉末剂形式时。可得到作为片剂的Intelence ，它含有经喷雾干燥得到的TMC125在HPMC中的固体分散体。目前的依曲韦林剂量方案是以每片含有100mg的两片片剂给予的每天两次200mg(b.i.d.)，一起优选早晨两片和傍晚两片给予。由于这些剂量要求和依曲韦林被分散在相对大量的水溶性聚合物中的事实，该药物的剂型必然是大尺寸的。这引起所谓的″药丸负担(pill-burden)″，一个涵盖与药物摄取有关的所有不便的术语，例如，每日用药次数，特定用药要求，例如，饭前、饭间或饭后，大剂型或这些因素的组合。对于具有吞咽困难的患者，例如儿童或长者，大剂型可能成问题。为不忘记服用他们的药物和在正确时间用药，频繁给药和特定用药要求给患者带来沉重的负担。所有这些因素都造成患者不能摄取其全部剂量的风险，从而不能遵从开具的处方剂量方案。除降低疗效外，这还可导致病毒对所给予的药物变得耐药。例如在抗HIV治疗中，其中抗患者必须摄取多种不同类型的药物的组合，与高药丸负担有关的问题成倍增加。 [0006] 改善难溶活性剂的生物利用率的一种方法是通过将其转变为非晶体形式。典型地，药物的结晶度越高，其生物利用率越低。然而，非晶体形式难以制备并迅速转化为热动力学上更加稳定的晶体形式。可通过结合在固体分散基质中而使其稳定，在药物情况下基质典型为水溶性聚合物。这就产生大体积剂型，因为需要相对大量的基质材料以得到稳定的固体分散体。 [0007] 由于晶状固态通常带来相对容易的分离、结晶过程期间杂质的除去和物理化学稳定性，优选晶态药物。这些优点往往被晶态的不利特征，诸如溶解性差、吸湿性、溶解速度和其它相关性质特征所抵销。 [0008] 提供共结晶形式的药物可提供修饰或控制药物的物理化学性质的供选择的途径。它可提供供选择的方法，以转化为具有其相关问题的非晶形状态，或者以转化为盐形式，其在多个实例中盐形式未提供想要的物理化学性质。在制备期间也可用共结晶分离或纯化药物。 [0009] 药物共晶体是晶状分子络合物(complexes)，它含有与存在于相同晶体结构中的其它分子一起的药物。已经在文献中将其它分子或客体描述为共晶体模型。因此，共晶体可被看作是多组分晶体，其中的药物和共晶体模型排成三维重复结构，其中非共价和非离子对相互作用，诸如氢键、π堆积(pi-stacking)和范德华(van der Waals)相互作用存在于药物和共晶体模型之间。与单独药物相比，共结晶形式表现出不同的物理化学性质，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可对加工和/或制备药物和相应的最终剂型的能力具有直接的影响，还影响药品稳定性、溶出和生物利用率。因此，共结晶可影响药物的质量、安全和效果。 [0010] 不能根据药物和共晶体模型的已知性质预测共晶体的形成和共结晶形式的性质。 [0011] 可通过多种方法，包括例如，X射线粉末衍射、显微镜、热分析(差示扫描量热、热重分析和热台显微镜)、光谱(例如，红外(IR)和近红外(NIR)、拉曼、固态核磁共振(ssNMR))，并且尤其是通过单晶X射线衍射，对药物的共结晶形式进行特征鉴定。 [0012] 目前已经发现，依曲韦林和烟酰胺形成共晶体，其与单独的依曲韦林相比，表现出改善的性质。在体外实验中，这种共晶体表现出改善的依曲韦林溶解曲线图。尤其是，来自固体分散体的依曲韦林活性成分在含水介质(模拟胃液)中的溶解速率增加并持续，产生更高的药物浓度。这可能带来依曲韦林活性成分的更高的血浆水平和更快地起作用。这允许有更加紧凑的剂型，它依次有助于克服与药丸负担有关的问题。 [0013] 发明描述 [0014] 本发明涉及依曲韦林与烟酰胺的共晶体及其制备或生产。所述共晶体的特征在于其物理化学参数，例如下文实验章节中提出的那些。共晶体以1∶1(摩尔)比存在。 [0015] 本发明的共晶体可用于配制和开发与基于本领域已知依曲韦林产品相比提供有利性质的药品。这些药品不同于目前市售的依曲韦林形式，因为活性成分以具有所需固有性质的更低能量的晶型存在。与目前的不定形药品相比，共晶体具有更好的流动性，更易于制备，表现出更好的物理稳定性并具有可以与目前的不定形药品相比较的溶解分布。 [0016] 本发明还涉及依曲韦林/烟酰胺共晶体的制备方法。在该方法中，使依曲韦林和烟酰胺溶解于溶剂，如需要，通过加热混合物至完全溶解。可使两种成分溶解于相同溶剂，或者一起或者单独溶解，或者单独溶解于不同溶剂。在两种成分单独溶解的情况下，混合两种溶液。可采用的溶剂包括卤代烃例如，氯仿，或偶极质子惰性溶剂，例如DMF或DMA。一经冷却依曲韦林和烟酰胺的溶液，例如更高温度下的溶液，就发生共晶体沉淀，其允许冷却至室温，并且如果需要，允许例如通过引入惰性气体流蒸发溶剂。在一个实施方案中，使依曲韦林溶解于溶剂，然后加入烟酰胺。全体加热，例如到约60℃，直到观察到完全溶解。当共晶体沉淀时，使溶液冷却回到室温。可经蒸发除去溶剂，以提高得率。可滤出所形成的共晶体并任选洗涤和干燥。 [0017] 在又一个方面，提供包含一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和载体的药物制剂，该载体可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。如下文所述，一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体以抗HIV有效量存在。赋形剂包括表面活性剂，增溶剂，崩解剂诸如微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠、交联PVP，颜料，香料，填充剂，润滑剂，助流剂，防腐剂，增稠剂，缓冲剂和pH调节剂。典型的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、TM TMCremophor RH 40 、维生素ETPGS和聚山梨酸酯，诸如Tween 20 。典型的pH调节剂为酸，诸如柠檬酸或琥珀酸、碱或缓冲剂。制剂尤其呈固体形式，但也可呈分散体形式。优选将药物制剂转化为固体单一剂型诸如片剂、胶囊剂、小药囊(sachet)、丸剂、散剂包、栓剂等。所述药物制剂可含有约30％-约90％，或约50％-约80％，或约60％-约75％的依曲韦林/烟酰胺共晶体和约70％-约10％，或约50％-约20％，或约40％-约25％的载体，其中各百分比为重量/重量(w/w)。 [0018] 在再一方面，本发明涉及用作药品的根据本发明的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体，尤其是用作治疗HIV感染或与HIV感染有关的疾病的药物。或者，作为选择，本发明涉及采用根据本发明的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体制备抑制HIV或者治疗感染HIV的患者的药物。在还一个方面，提供抑制感染HIV的患者的HIV的方法，或者治疗感染HIV或患有HIV感染相关疾病的患者的方法，所述方法包括给予抗HIV有效量的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体。本上下文中的抗HIV有效量指引起病毒量下降的量。 [0019] 术语“抗HIV有效量”指导致HIV病毒量(表示为病毒RNA在规定体积血清中的复制数)下降或者增加CD4计数或二者的依曲韦林的量。应优选使病毒量下降到尽可能低的水平，例如，低于约200个拷贝/ml，特别是低于约100个拷贝/ml，更特别是低于50个拷贝/ml，如果可能低于病毒的检测极限。病毒量的一个、两个或甚至三个数量级的下降(例2 3 如，以约10-约10，或更多，诸如约10 数量级的下降)是治疗有效性的指征。测量抗HIV治疗效果的另一个参数是CD4数，其在普通成人中介于500-1500个细胞每μl范围内。降低的CD4数是HIV感染的指征，且一旦低于约200个细胞每μl，可能发展AIDS。CD4计数的增加，例如，约50、100、200或更多个细胞每μl也是抗HIV治疗有效性的指征。特别是CD4数应增加到超过约200个细胞每μl，或超过约350个细胞每μl的水平。病毒量或CD4数，或两者，可用来诊断HIV感染的程度。 [0020] 与HIV感染有关的疾病包括流感或单核细胞增多症样疾病(称为急性HIV感染)，它发生于感染的最初阶段，其最常见的症状包括发烧、淋巴结病、咽炎、发疹、肌痛、不适、口腔和食道疼痛，且还可能包括，但较不普遍，头痛、恶心和呕吐、肝/脾肿大、体重减轻、鹅口+疮和神经病学症状。当CD4T细胞数下降到低于临界水平200个细胞每μL时，细胞介导的免疫力丧失，且出现被多种条件致病性病原微生物感染。第一种症状经常包括中度和无法解释的体重减轻、复发的呼吸道感染(诸如鼻窦炎、支气管炎、中耳炎、咽炎)、前列腺炎、皮疹和口腔溃疡。典型地，对口腔念珠菌和对结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的抵抗力的早期丧失，这导致对口腔念珠菌病(鹅口疮)和结核病的易感性增加。随后，潜伏的疱疹病毒的再活动可导致单纯疱疹(herpes simplex eruptions)、带状疱疹、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒介导的B-细胞淋巴瘤或卡波西肉瘤的恶性复发。由真菌jirovecii肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)引起的肺炎是常见且往往是致命的。在AIDS的最后阶段，巨细胞病毒(另一种疱疹病毒)或鸟分枝杆菌复合群感染更加显著。 [0021] 可按照在约250mg-约900mg，或约350mg-约700mg，或约450mg-约550mg范围，特别是约500mg，例如512mg的日剂量给予根据本发明的一种或多种共晶体，各剂量指依曲韦林/烟酰胺的一种或多种共晶体的量。可每日一次或优选每日两次给予这些量。 [0022] 已经发现，当将某些成分加至本发明的依曲韦林/烟酰胺的一种或多种共晶体时，可改善依曲韦林溶解(或溶剂化)分布。这些溶解促进成分选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(PVPcoVA)和烟酰胺，包括它们的混合物。因此，在又一方面，本发明涉及药用组合物，它包括根据本发明的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和一种或多种上述溶解促进成分。在一个实施方案中，在这些组合物中的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和所述溶解促进成分之间的重量/重量(w/w)比介于约4∶1-约1∶2，或约2∶1-约1∶2的范围。在特定实施方案中，所述比率为约1∶1。所述组合物可含有约 75％-约25％，或约66％-约33％，或约50％的依曲韦林/烟酰胺的一种或多种共晶体和约75％-约25％，或约66％-约33％，或约50％的一种或多种溶解促进成分，其中各百分比为重量/重量(w/w)。 [0023] 用于上述组合或从中衍生出的组合物的HPMC优选含有足够的羟丙基和甲氧基基团，以使其可溶解于水。具有约0.8-约2.5的甲氧基取代度和约0.05-约3.0的羟丙基摩尔取代的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度指纤维素分子的每个脱水葡萄糖单位存在的甲基醚基团的平均数量。羟丙基摩尔取代指已经与纤维素分子的各脱水葡萄糖单位反应的环氧丙烷的平均摩尔数。羟丙基甲基纤维素是美国采用的羟丙甲纤维素(hypromellose)的别名。可用于本发明的组合的HPMC种类有羟丙甲纤维素2910或羟丙甲纤维素2208。在四位数字编号″2910″或“2208”中，前两个数字表示甲氧基基团的近似百分比，而第三和第四个数字表示羟丙基基团的近似百分比。20℃下，HPMC在2％(w/v)水溶液中的表观粘度可为约1-约100mPa.s、约1-约50mPa.s、约3-约20mPa.s、约3-约15mPa.s。优选的HPMCs包括羟丙甲纤维素29105mPa.s和羟丙甲纤维素291015mPa.s。15mPa.s(或15Cps)或5mPa.s(或5Cps)是表示20℃下聚合物的2％水溶液的表观粘度值。可以使用的通过商业途径得到的HPMC的级别包括羟丙甲纤维素2910E3(2％粘度为2.4-3.6mPa.s)、羟丙甲纤维素2910E5(2％粘度为4-6mPa.s)、羟丙甲纤维素2910E6(2％粘度为5-7mPa.s)和羟丙甲纤维素2910E15(2％粘度为12-18mPa.s)。这些级别可得自例如，Dow Chemicals的品名为TMMethocel 。也可采用具有相同表观粘度的羟丙甲纤维素2208。 [0024] 可采用的聚乙烯吡咯烷酮(PVPs)被称为povidones(聚烯吡酮)，并可以商品TM名Kollidon 通过商业途径得到。它们的分子量可介于约30kD-约360kD的范围。实例有PVP K12(BASF，MW 2000-3000)、PVPK17(BASF，MW＝7000-11000)、PVP K25(BASF，MW＝ 28000-34000)、PVP K29-32、PVP K30(BASF，MW＝44000-54000)和PVP K90(BASF，MW＝ 1,000,000-1,500,000)。 [0025] 可采用的乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物包括那些共聚物，其中单体乙烯吡咯烷酮对醋酸乙烯酯的分子比为约1.2，或者其中单体乙烯吡咯烷酮对醋酸乙烯酯的质量比约3∶2。这类共聚物可通过商业途径得到，并称为共聚维酮(copovidone)或TMcopolyvidone，也称为PVPcoVA(例如PVPco VA 64)，以商品名Kolima 或Kollidon(例如TM Kollidon VA 64 )出售。这些聚合物的平均分子量可介于约45-约70kD的范围。涉及平均分子量的K-值可介于约25-约35的范围，特别是K值可为约28。 [0026] 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，也称为羟丙甲纤维素醋酸酯，是在其纤维素主链上含有甲基、羟丙基和邻苯二甲酰基团的纤维素。它们通常的羟丙基含量为5-10％，甲氧基含量为18-24％和邻苯二甲酰基含量为21-35％，平均分子量介于20,000-200,000，特别是80,000-130,000的范围。例如，可通过商业途径得到几种不同类型的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，例如羟丙基含量为6-10％，甲氧基含量为20-24％，邻苯二甲酰基含量为21-27％，分子量约84,000道尔顿的已知商品名为HP50以及羟丙基含量、甲氧基含量、邻苯二甲酰基含量各为5-9％、18-22％和27-35％，和分子量为78,000道尔顿的已知品名为HP55的产品，二者可得自Shin-Etsu化学有限公司，东京，日本。还有另一种类型是HP-55S，它具有与HP55类似的羟丙基、甲氧基和邻苯二甲酰基含量，却具有更高的粘度。 [0027] 一个实施方案涉及包含根据本发明的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合物。HPMC具体为HPMC2910 E5 mPa.s或HPMC 2910 E15 mPa.s。另一个实施方案涉及包含一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和PVP的组合；或包含一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和PVP和HPMC的组合；或包含一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体、PVP和烟酰胺的组合；或包含一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和烟酰胺的组合；或包含一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体、烟酰胺和选自PVP、HPMC和PVPcoVA中的一种、两种或三种成分的组合，其中这些成分可为本文所述特定成分中的任一种，诸如，HPMC 2910 E5或E15。一种或多种共晶体对溶解促进成分的w/w比可如上所指定，例如为约1∶1。组合的实例为，例如，特别是呈约1∶1比例的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和选自HPMC、PVP和烟酰胺的成分；或者呈约1∶1比例的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和HPMC，特别是HPMC E5 mPa.s或HPMC E15mPa.s；或者呈约1∶1的比例的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体和PVP；或者特别是呈约1∶1∶1/2比例或呈约1∶2∶1的比例的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体、PVP和HPMC；或者特别是呈约1∶1∶1∶1/2比例的一种或多种依曲韦林/烟酰胺共晶体、烟酰胺、PVP和HPMC。 [0028] 可就其原样(无其它赋形剂)给予本发明的组合。它们可装入胶囊，例如硬胶囊或HPMC胶囊。 [0029] 在又一方面，本发明提供包含如本文所限定的组合和载体的药用组合物，所述载体可包含一种或多种药学上可接受的上述赋形剂。在一个实施方案中，所述药用组合物包含约30％-约90％或约50％-约80％或约60％-约75％的所述组合和约70％-约10％或约50％-约20％或约40％-约25％的载体，其中各百分比为重量比(w/w)。优选固体组合物。这些组合物优选转化为固体单位剂型，诸如片剂或胶囊剂，例如硬胶囊或HPMC胶囊。 [0030] 本发明的组合物比目前依曲韦林的商品化制剂更紧密并更易于制备，该制剂是呈1∶3w/w比的依曲韦林和HPMC的喷雾干燥固体分散体。从而HPMC的存在具有实际原因，即所需200mg剂量不能配制进一个剂型中，而是配制成100mg剂型，从而必需摄入两片。本发明的一种或多种共晶体可配制进可接受大小的200mg剂型中。 [0031] 如本文所用的那样，术语涉及数值的“约”意指在数值的上下文中具有其通常的意义。如需要，单词“约”可替换为该数字±10％，或±5％，或±2％，或±1％。 [0032] 本文引用的全部文献都通过全文引用结合于本文。单数形式包括复数，反之亦然，复数也包括单数形式。例如，术语“一种共晶体”包括“多种共晶体”，和术语“多种共晶体”包括“一种共晶体”。实施例 [0033] 实施例1：TMC125.烟酰胺共晶体的制备 [0034] 将TMC125(10.0g)的游离碱与烟酰胺(3.0g)一起溶解于氯仿(900mL)。60℃下温和加热该混合物1分钟，以溶解残余固体。一观察到溶解完全，就将溶液冷却回室温，这期间共晶体自溶液沉淀出。室温下一经平衡，就将N2气温和吹入烧瓶，减少溶液体积到100ml。室温下真空过滤收集产物并予以干燥。 [0035] 实施例2：TMC125.烟酰胺共晶体C26H21BrN8O2的特征 [0036] [0037] PXRD图具有如图1中所示的特征峰。以2-θ角观察到这些峰。特征峰是定位于以下2-θ角的那些：10.19，11.30，12.40，14.52，17.06，18.43，20.45，24.04.[0038] DSC分析结果表示于图2。针对该分析，将收集的0.844mg试样放进铝DSC带盖卷边锅中。加热期间，采用50ml/min氮气吹扫气体。DSC差示热分析图(图6)的结果表示185.18℃下的吸热活动，与试样的熔化相对应。TGA分析结果也如图6中所示。针对该分析，将8.040mg收集试样放入铂TGA锅中。TGA(图3)的结果表示22.50％重量损失开始于 100℃至210℃。这对应于一摩尔当量的烟酰胺熔化和自试样中逸出。 [0039] 用近似尺寸为0.09mmx0.21mmx0.38mm的C26H21BrN8O2透明薄片，进行X射线晶体学分析。用装备石墨单色仪和 细焦密封管 的Bruker KAPPA APEX-IITM CCD 平面检测器系统以1.5kW功率(50kV，30mA)运行，以100(2)K测量X-射线强度数据。 离晶体距离4.0cm安放探测器。 [0040] ω和 中扫描宽度0.5°，暴露时间20sec/帧，收集全部1384帧。全部数据收集TM时间为8小时。采用狭窄帧(narrow-frame)累积算法，用Bruker SAINT 软件包整合各帧。采用产生全部40173反射至最大θ角36.89°( 分辨率)的单斜晶胞整合 数据，其中的11331是独立的(冗余3.50)，数据完整度＝88.0％，Rint＝3.56％，Rsig＝ 2 4.66％)和8328(73.5％)大于＞2sigma(I)σ(F)。最终晶胞常数为： α＝90°，β＝94.918(3)°，γ＝90°， 基于4.712°＜2θ＜71.207°在20σ(I)上7161反射的XYZ-质心的改 进。数据分析显示出数据收集期间可忽略的衰减。采用多扫描(multiscan)技术(SADABS)修正吸收作用的数据。最小对最大表观透过率(apparent transmission)之比为0.663。 计算的最小和最大透射系数(基于晶体大小)为0.5721和0.8627。 [0041] 采用Bruker SHELXTLTM(6.1版)软件包，采用空间群P2(1)/c，以Z＝4的化学式2 单位C26H21BrN8O2，解析并精修结构。对观察到的数据，用418个变量对F 进行的最终各向异性全矩阵最小二乘法精修汇集于R1＝4.84％，为对全部数据而言，wR2＝10.70％。吻合度为1.053。最终差分电子密度合成上的最大峰是 和最大谷是 RMS 3 - 偏差为 在最终模型的基础上，计算出的密度为1.454g/cm 和F(000)，1136e。 [0042] 图4-5表示共晶体的空间排列和晶体结构中的分子堆积。 [0043] 表1.依曲韦林：烟酰胺的试样和晶体数据. [0044] [0045] 表2.TMC125：烟酰胺的数据收集和结构精修 [0046] [0047] 表3.TMC125：烟酰胺的原子坐标和等同各向同性原子位移参数 [0048] [0049] U(eq)定义为正交Uij张量的痕量的三分之一。 [0050] [0051] 表4.TMC125：烟酰胺的键长 [0052] [0053] 对称性转化用来产生等效原子(equivalent atoms)。 [0054] 表5.TMC125：烟酰胺的键长(°). [0055] [0056] 对称性转化用来产生等效原子。 [0057] 表6.TMC125：烟酰胺的扭转角(°)。 [0058] [0059] 对称性转化用来产生等效原子。 [0060] 表7.TMC125：烟酰胺的各向异性原子位移参数 [0061] 各向异性原子位移因子幂呈式：-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12][0062] [0063] [0064] 表8.TMC125：烟酰胺的氢原子坐标和各向同性原子位移参数 [0065] [0066] 表9.TMC125：烟酰胺的所选择的氢键信息( 和°). [0067] [0068] 对称性转化用来生成等效原子： [0069] #1x，y+1，z-1 #2-x+1，-y，-z+1 #3x，y-1，z+1 #4-x+1，-y+1，-z+1#5-x，-y+2，-z+1 [0070] 实施例3：TMC125/烟酰胺共晶体的溶解实验 [0071] 该溶解实验聚焦于观察单独或与HPMC E5Cps混合的晶体和TMC125游离碱之间的区别。 [0072] 装载物为： [0073] A：100mg共晶体：100mg HPMC E5Cps(粉末混合物) [0074] B：100mg共晶体(粉末) [0075] C：78mg游离碱：100mg HPMC E5Cps(粉末混合物) [0076] D：78mg游离碱(粉末) [0077] 将粉末分散至20mL小瓶中，将含1％TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)的10mM HCl的20mL溶液加至各小瓶。37℃下经搅拌棒以500rpm搅拌各小瓶，并在5、10、20、40和60分钟，取500μL等分试样，经0.45μm尼龙过滤器离心过滤，溶质被稀释了一半，用HPLC分析TMC 125浓度。 [0078] 结果列于下表。 [0079] [0080] FB：游离碱 [0081] 共晶体：如在实施例1中制备的TMC125和烟酰胺的共晶体。 [0082] 结果绘于图7中。 [0083] 实施例4：组合物 [0084] [0085] [0086] 采用标准方法将上述各成分混合并加工成片剂。 |
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