用于胃肠环境的提供改善的微生物群和代谢特征的营养组合物 |
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| 申请号 | CN201580053436.X | 申请日 | 2015-09-02 | 公开(公告)号 | CN106793824A | 公开(公告)日 | 2017-05-31 |
| 申请人 | MJN 美国控股有限责任公司; | 发明人 | M.奇奇洛夫斯基; B.伯格; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了用于改善儿科受试者的 微 生物 群和代谢特征的方法和营养组合物，其包括给予儿科受试者含有以下物质的组合物：至多约7 g/100 kCal的 蛋白质 或蛋白质等价物源；至多约7 g/100 kCal的脂肪或脂质源；至少约5 g/100 kCal的 碳 水 化合物；至少约0.05 mg/100 kCal的细菌代谢产物；和 益生菌 或 益生元 组分，或两者。 | ||||||
| 权利要求 | 1.改善儿科受试者的微生物群和代谢特征的营养组合物，其包含： |
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| 说明书全文 | 用于胃肠环境的提供改善的微生物群和代谢特征的营养组合物 技术领域[0001] 本公开内容总体上涉及用于产生胃肠(GI)环境以在儿科受试者中提供改善的微生物群和代谢特征的营养组合物。所述营养组合物包括细菌代谢产物与益生菌、例如鼠李糖乳杆菌GG (LGG)和/或益生元组分的组合。所述营养组合物适合给予儿科受试者。另外，本公开内容提供了用于产生改善的GI环境以提供最佳的微生物群和代谢特征的方法。本文提供的营养组合物包含可提供加成和/或协同的有益健康作用的组合。 背景技术[0002] 有新的证据表明，肠道微生物群具有与脑联系的能力，因此影响行为以及脑发育和功能。在健康和疾病方面，这种微生物群-肠道-脑-轴的概念已通过临床前和临床观察而被证实。肠道微生物群通过神经、神经内分泌、神经免疫和激素环节与肠和中枢神经系统相互作用。此外，抗生素的治疗用途可通过偏移微生物群而导致异常发育，可能改变内环境稳定机制或导致病原体库的扩张。 [0003] 因此，需要用于改善肠道微生物群组成和活性，使得儿科受试者经历对脑发育和功能的有益作用，并促进婴儿或儿童的总体健康的方法和组合物。这样的方法和组合物的益处可包括：1. 支持正常的脑和/或心智发育 2. 支持认知发育，包括感觉运动发育、探索和操作、对象关系、对象识别 3. 支持社交-情感发育 4. 支持较好的睡眠 5. 减少紧张，减少哭啼、绞痛和易怒 6. 改善对应激条件的恢复力。 [0004] 因此，本文提供了通过提供包括细菌代谢产物与至少一种益生菌和/或益生元组分的组合的营养组合物给目标受试者，在目标受试者中改善肠道微生物群的方法和组合物。 [0005] 本发明的公开内容简言之，在一个实施方案中，本公开内容涉及通过提供营养组合物改善儿科受试者的GI环境的方法，所述营养组合物包含：i) 碳水化合物源，ii) 蛋白质源，iii) 脂肪源，iv) 细菌代谢产物，和v) 至少一种益生菌和/或益生元组分。在一些实施方案中，益生菌是LGG。 在其它实施方案中，本文公开的营养组合物包括在婴儿配方中细菌代谢产物、LGG和益生元组分的组合，所述益生元组分包含半乳寡聚糖(GOS)和聚葡萄糖(PDX)。 [0006] 在某些实施方案中，营养组合物可任选地包含长链多不饱和脂肪酸(“LCPUFA”)源、β-葡聚糖、乳铁蛋白、铁源和其一种或多种的混合物。示例性的合适的LCPUFA包括二十二碳六烯酸(“DHA”)和花生四烯酸(“ARA”)。 [0007] 另外，本公开内容涉及通过向儿科受试者提供含有细菌代谢产物与益生菌和/或益生元组分的组合的营养组合物，改善肠道微生物群组成和/或功能的方法。进一步提供通过提供含有细菌代谢产物与益生菌和/或益生元组分的组合的营养组合物，改善儿科受试者的微生物群和代谢特征的方法。 [0008] 应理解，前面的一般性描述和接下来的详细描述均提供了本公开内容的实施方案，和意图提供用于理解如所要求保护的本公开内容的性质和特征的概观或框架。该描述用于解释所要求保护的主题的原理和操作。对本领域技术人员而言，在阅读以下公开内容时，本公开内容的其它和进一步的特征和优势将是显而易见的。 [0009] 本公开内容的详细描述现在详细参照本公开内容的实施方案，其一个或多个实例在下文中列出。各实例通过说明本公开内容的营养组合物的方式提供，且不是一种限制。事实上，对本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本公开内容的范围的情况下，可对本公开内容的教导进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分来例举或描述的特征，可与另一个实施方案一起使用，得到又一个实施方案。 [0010] 因此，预期本公开内容涵盖这样的修改和变化，其落在随附权利要求和它们的等同方案的范围内。本公开内容的其它目标、特征和方面公开于以下详细描述中，或自以下详细描述显而易见。本领域普通技术人员应理解，本论述仅是示例性的实施方案的描述，并不意图限制本公开内容的更宽泛的方面。 [0011] 本公开内容总体上涉及通过向儿科受试者提供含有细菌代谢产物与益生菌和/或益生元组分的组合的营养组合物，改善肠道微生物群组成和/或功能的方法。此外，本公开内容涉及通过提供含有细菌代谢产物与益生菌和/或益生元组分的组合的营养组合物，改善儿科受试者的微生物群和代谢特征的方法。 [0012] “营养组合物”意指满足至少一部分的受试者的营养素需求的物质或制剂。在本公开内容中，术语“营养物”、“营养配方”、“肠内营养物”和“营养补剂”用作营养组合物的非限制性实例。此外，“营养组合物”可涉及液体、粉剂、凝胶、糊剂、固体、浓缩物、混悬液或即用型肠内配方、口服配方、婴儿配方、儿科受试者配方、儿童配方、成长乳和/或成人配方。 [0013] “儿科受试者”意指年龄小于13岁的人。在一些实施方案中，儿科受试者是指从出生至8岁的人受试者。在其它实施方案中，儿科受试者是指年龄为1-6岁的人受试者。在还进一步的实施方案中，儿科受试者是指年龄为6-12岁的人受试者。术语“儿科受试者”可以指婴儿(早产儿或足月儿)和/或儿童，如下文所述。 [0014] “婴儿”意指年龄范围为从出生至不超过1岁的人受试者，和包括校正年龄为0-12个月的婴儿。短语“校正年龄”意指婴儿的实足年龄减去婴儿过早出生的时间量。因此，如果已怀孕至足月，则校正年龄是婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、极低出生体重婴儿和早产婴儿。“早产儿”意指妊娠的第37周结束之前出生的婴儿。“足月儿”意指在妊娠的第37周结束之后出生的婴儿。 [0015] “儿童”意指年龄范围为12个月至约13岁的受试者。在一些实施方案中，儿童是年龄为1-12岁的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指年龄为1-约6岁，或约7-约12岁的受试者。在其它实施方案中，术语“儿童”是指12个月-约13岁之间的任何范围的年龄。 [0016] “婴儿配方”意指满足婴儿的至少一部分的营养素需求的组合物。在美国，婴儿配方的内含物由21 C.F.R. 第100、106和107部分中所述的联邦法规规定。这些法规定义了常量营养素、维生素、矿物质和其它成分水平，以试图模拟人母乳的营养和其它性质。 [0017] 术语“成长乳”是指宽类别的营养组合物，其意图用作多样化饮食的一部分，以支持年龄为约1-约6岁的儿童的正常生长和发育。 [0018] “营养完全的”意指可用作唯一的营养物来源的组合物，其提供基本上所有的每日必需量的维生素、矿物质和/或微量元素以及蛋白质、碳水化合物和脂质。事实上，“营养完全的”描述了提供支持受试者的正常生长和发育所需的足够量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。 [0019] 通过定义，对于足月儿是“营养完全的”营养组合物将提供足月儿的生长所需的质量上和数量上足够量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。在某些实施方案中，所公开的营养组合物对于足月儿是营养完全的。 [0020] 同样地，通过定义，对于早产儿是“营养完全的”营养组合物将提供早产儿的生长所需的质量上和数量上足够量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。在某些实施方案中，所公开的营养组合物对于早产儿是营养完全的。 [0021] 通过定义，对于儿童是“营养完全的”营养组合物将提供对于儿童的生长所需的质量上和数量上足够量的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。在某些实施方案中，所公开的营养组合物对于儿童是营养完全的。 [0022] 本公开内容的营养组合物可基本上不含本文所述的任何任选的或选择的成分，只要剩余的营养组合物仍包含本文所述的所有需要的成分或特征。在该情况下，和除非另外指明，术语“基本上不含”意指选择的组合物可含有低于功能量的任选成分，通常低于0.1%重量，和也包括0%重量的这样的任选或选择的成分。 [0023] 当应用于营养素时，术语“必需的”是指身体不能以足够正常生长和保持健康的量合成，因此必须通过饮食来提供的任何营养素。术语“条件必需的”当应用于营养素时，意指在对于发生的内源性合成，当身体不能利用足够量的前体化合物的条件下，营养素必须通过饮食提供。 [0024] “细菌代谢产物”是指由微生物为调节其自身的生长和发育，促进对它们有益的其它生物体和抑制有害的生物体而合成的一系列化学物质。一般来说，但不排外地，细菌代谢产物是相对小分子量(即<2500 amu)的化合物。 [0025] 术语“水解度”是指通过水解方法使肽键断裂的程度。例如，在一些实施方案中本公开内容的蛋白质源可以包含水解度不大于40%的水解的蛋白质。对于该实例，这意指不超过40%的总肽键被水解方法裂解。为了表征营养组合物的水解的蛋白质组分的目的，蛋白质水解度由制剂领域的普通技术人员通过量化选择的制剂的蛋白质组分的氨基氮与总氮的比率(AN/TN)，容易地测定。氨基氮组分通过用于测定氨基氮含量的USP滴定方法量化，而总氮组分通过Tecator Kjeldahl方法测定，其所有都是分析化学领域的普通技术人员众所周知的方法。 [0026] 术语“部分水解的”意指具有大于0%但小于50%的水解度。 [0027] 术语“大量水解的”意指具有大于或等于50%的水解度。 [0028] “益生菌”意指具有低病原性或没有病原性的微生物，其对宿主健康发挥至少一种有益作用。益生菌的实例是LGG。 [0029] 在一个实施方案中，益生菌可以是存活的或非存活的。如本文使用的，术语“存活的”是指活的微生物。术语“非存活的”或“非存活的益生菌”意指无生命的益生菌微生物、它们的细胞组分和/或其代谢物。这样的非存活的益生菌可已经被热杀死，或以其它方式灭活，但它们保留有利地影响宿主健康的能力。可用于本公开内容的益生菌可以是天然存在的，合成的或通过生物体的遗传操作开发的，无论这样的来源是当前已知的还是后来开发的。 [0030] 术语“灭活的益生菌”意指其中所涉及的益生菌生物体的代谢活性或再生能力已被降低或破坏的益生菌。然而，“灭活的益生菌”在细胞水平上仍保留其生物糖-蛋白质和DNA/RNA结构的至少一部分。如本文使用的，术语“灭活的”与“非存活的”同义。更特别地，灭活的益生菌的非限制性实例是灭活的鼠李糖乳杆菌GG (“LGG”)或“灭活的LGG”。 [0031] 术语“细胞等同物”是指等于相等数量的存活细胞的非存活的、非复制的益生菌的水平。术语“非复制的”应理解为获自相同量的复制细菌的非复制的微生物的量(cfu/g)，包括灭活的益生菌、DNA的片段、细胞壁或胞质化合物。换句话说，非存活的、非复制的生物体的数量表示为cfu，如同所有微生物是存活的一样，不管它们是否是死亡的、非复制的、灭活的、碎片化的等。 [0032] “益生元”意指不可消化的食物成分，其通过选择性刺激消化道中的一种或有限数量的可改善宿主健康的细菌的生长和/或活性，有益地影响宿主。益生元的实例包括PDX和GOS。 [0033] “β-葡聚糖”意指所有β-葡聚糖，包括特定类型的β-葡聚糖，例如β-1,3-葡聚糖或β-1,3;1,6-葡聚糖。此外，β-1,3;1,6-葡聚糖是一种类型的β-1,3-葡聚糖。因此，术语“β-1,3-葡聚糖”包括β-1,3;1,6-葡聚糖。 [0034] 如本文使用的，“非-人乳铁蛋白”意指由除人母乳以外的来源产生的或获自除人母乳以外的来源的乳铁蛋白。在一些实施方案中，非-人乳铁蛋白是具有不同于人乳铁蛋白的氨基酸序列的氨基酸序列的乳铁蛋白。在其它实施方案中，用于本公开内容的非-人乳铁蛋白包括由遗传修饰的生物体产生的人乳铁蛋白。本文使用的术语“生物体”是指任何连续的有生命的系统，例如动物、植物、真菌或微生物。 [0035] “固有叶黄素”或“来自内源的叶黄素”是指配方中存在的任何叶黄素，其未原样加入，而是存在于配方的其它组分或成分中；叶黄素天然存在于这样的其它组分中。 [0036] 本文使用的所有百分比、份数和比率基于总组合物的重量，除非另外规定。 [0037] 对本公开内容的单数特征或限制的所有提及应包括相应的复数特征或限制，和反之亦然，除非另外规定或所提及的上下文明确有相反暗示。 [0038] 本文使用的方法或过程步骤的所有组合可以任何顺序进行，除非另外规定或所提及的组合的上下文明确有相反暗示。 [0039] 本公开内容的方法和组合物，包括其组分，可包含本文所述的实施方案的必需的要素和限制以及本文所述的或营养组合物中另外可用的任何其它或任选的成分、组分或限制，由其组成或基本上由其组成。 [0041] 本公开内容涉及通过提供含有细菌代谢产物与益生菌和/或益生元组分的组合的营养组合物，改善肠道微生物群组成和/或功能，和改善儿科受试者的微生物群和代谢特征的方法。 [0042] 本文公开的营养组合物能影响健康的肠环境和影响脑和行为的可能的作用机制包括：细菌代谢产物能够接近脑和/或影响肠-脑轴；刺激传入神经途径，包括迷走神经或交感神经递质，以促进健康的脑发育；调节参与认知的途径和基因；和支持儿科受试者的健康的、正常的或改善的行为、意识运动和情感发育。 [0043] 因此，如本文提供的，细菌代谢产物与益生菌和/或益生元物质的特定组合可组合地优化胃肠微生物群的组成和支持儿科受试者、包括婴儿和儿童的肠-脑轴的发育。 [0044] 在肠微生物和宿主、例如儿科受试者之间的相互作用的主要途径通过代谢产物的交换而发生。细菌代谢产物包括一群分子，其可存在于循环中，并且是细菌新陈代谢的产物。因此，在某些实施方案中，本发明的营养组合物可提供重要的细菌代谢产物，水平为约0.5 mg/100 kcal至约1 g/100 kcal，更特别是约50 mg/100 kcal至约500 mg/100 kcal。 在细菌代谢产物中包括以下一项或多项：a) 短链脂肪酸(SCFA)，b) 胆汁酸，c) 多酚，d) 氨基酸，e) 神经递质和f) 信号传导因子。 [0045] 在一个实施方案中，所公开的营养组合物可包括由微生物群发酵产生的三种主要的SCFA的任何一种或多种：乙酸盐和丙酸盐，其可吸收进入门循环；和丁酸盐，其可用作宿主的结肠细胞的能量来源。SCFA还是信号传导分子，和可具有刺激神经的活性。SCFA还可刺激神经发生。重要的是，SCFA可通过互补机制起作用，即，丁酸盐通过cAMP依赖性机制起作用，而丙酸盐通过肠-脑神经回路(包括脂肪酸受体FFAR3)起作用。丙酸盐是门周传入神经系统中的FFAR3的激动剂。当掺入营养组合物中时，SCFA以约0.5 mg/100 kcal至约1 g/100 kcal的水平存在。在其它实施方案中，SCFA以约50 mg/100 kcal至约500 mg/100 kcal的水平存在。 [0046] 在某些实施方案中，所公开的组合物中包括的细菌代谢产物可提供胆汁酸，其可进一步介导微生物群与儿科受试者的联系。主要的胆汁酸由肝脏产生，并且被来自乳杆菌属(Lactobacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌属(Clostridium)和拟杆菌属(Bacteroides)的细菌脱羟基化。这两种类型的微生物来源的代谢产物可影响不同器官的新陈代谢。由细菌产生和可能涉及宿主健康的其它胆汁酸是：6-β-羟基石胆酸盐、猪胆酸盐、糖猪胆酸盐、猪去氧胆酸盐、牛磺猪去氧胆酸盐和糖猪去氧胆酸盐。在一些实施方案中，胆汁酸以约0.5 mg/100 kcal至约1 g/100 kcal的水平存在于所公开的营养组合物中。在其它实施方案中，胆汁酸以约50 mg/100 kcal至约500 mg/100 kcal的水平存在。 [0047] 在一些实施方案中，所公开的营养组合物可包括多酚牛尿酚，其是异黄烷代谢产物；牛尿酚可通过肠-脑轴机制影响行为。多种细菌参与牛尿酚的产生，包括Adlercreutzia equolfaciens。在其它实施方案中，可掺入营养组合物的另一种多酚是3,4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)。DOPAC通过各种细菌产生，包括拟杆菌(Bacteroides sp.)、乳杆菌(Lactobacillus sp.)和双歧杆菌(Bifidobacterium sp.)。其可能具有神经保护作用，例如保护神经元细胞免于氧化应激和神经元细胞的细胞凋亡。在一些实施方案中，可能包括的由细菌产生的另一种多酚是5-(3’,4’-二羟基苯基)-γ-戊内酯和具有抗炎和抗氧化作用。在当一种或多种多酚为营养组合物中包括的细菌代谢产物的实施方案中，它们以约0.5 mg/100 kcal至约1 g/100 kcal的水平包括在内；在其它实施方案中，多酚以约50 mg/100 kcal至约500 mg/100 kcal的水平包括在内。 [0048] 本公开内容的营养组合物还可包含神经代谢产物，其为神经递质或神经传递的调节剂，包括由乳杆菌种(Lactobacillus spp.)和双歧杆菌种(Bifidobacterium sp.)产生的γ-氨基丁酸(GABA)；由大肠杆菌种(Escherichia sp.)、芽孢杆菌种(Bacillus spp.)和酵母种(Saccharomyces sp.)产生的去甲肾上腺素；来自假丝酵母种(Candida sp.)、链球菌种(Streptococcus sp.)、大肠杆菌种(Escherichia sp.)和肠球菌种(Enterococcusspp.)的5-羟色胺；来自芽孢杆菌种(Bacillus spp.)的多巴胺；和来自乳杆菌种(Lactobacillus sp.)的乙酰胆碱。这些神经代谢产物通过肠中的神经末梢对中枢神经系统直接起作用，并对行为和脑发育具有作用，并且在实施方案中，以约0.5 mg/100 kcal至约1 g/kcal的水平存在。在其它实施方案中，神经代谢产物以约50 mg/100 kcal至约500 mg/100 kcal的水平存在。 [0049] 在某些实施方案中，本文包括的所公开的细菌代谢产物可包含由益生菌，例如LGG分泌的可溶性因子，其影响上皮渗透性，抑制炎性级联，或促进树突细胞的成熟和活化。例如，由LGG产生的两种可溶性因子(p75和p40)通过磷脂酰肌醇-3'-激酶-依赖性机制激活Akt蛋白质，和防止细胞因子介导的细胞凋亡，因此促进肠内环境稳定。来自LGG的可溶性因子还在调节营养素代谢中起作用。此外，从LGG分泌的低分子量肽(即，分子量小于5千道尔顿(kDa)的肽)在鼠肠细胞中诱导细胞保护性热休克蛋白(Hsp 25和27)的表达，和激活许多MAP激酶。因此，LGG-产生的Hsp可提供针对氧化损伤的保护作用。可溶性因子，当存在时，水平为约0.05 mg/100 kcal至约250 mg/100 kcal；在一些实施方案中，可溶性因子以50 mg/100 kcal至约100 mg/100kcal存在。 [0050] 在一些实施方案中，掺入本公开内容的营养组合物中的其它细菌代谢产物包括：吲哚乙酸盐(由Azoarcus evansii代谢)、5-氨基戊酸盐和苯基乳酸盐。在本段落的任何前述代谢产物或其组合包括在营养组合物中的实施方案中，它们以约0.5 mg/100 kcal至约 500 mg/100 kcal的总水平存在。 [0052] 高香草酸盐是多巴胺的分解产物。N/N-二甲基甘氨酸是蛋白质和神经递质的结构块；其是氨基酸甘氨酸的衍生物。马尿酸盐的产生需要微生物和哺乳动物代谢两者。苯甲酸盐是苯甲酸的盐。当本段落的一种或多种代谢产物存在于本公开内容的营养组合物中时，它们以约0.5 mg/100 kcal至约500 mg/100 kcal的总水平存在。 [0053] 本公开内容的营养组合物还包括益生菌、益生元组分或两者。 [0054] 在一些实施方案中，营养组合物的益生菌包含鼠李糖乳杆菌GG (ATCC号53103)。在其它实施方案中，除了LGG之外或代替LGG，本文所述的公开的营养组合物还可包含并非LGG的益生菌。可包括在营养组合物中的其它益生菌包括但不限于：双歧杆菌属物种、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum) BB536 (BL999, ATCC: BAA-999)、长双歧杆菌AH1206 (NCIMB: 41382)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve) AH1205 (NCIMB: 41387)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis) 35624 (NCIMB: 41003)和动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis subsp. Lactis) BB-12 (DSM No. 10140)或其任何组合。 [0055] 在一些实施方案中，营养组合物包括约1 x 104 cfu/100 kcal至约1.5 x 1010 cfu/100 kcal的量的益生菌，例如LGG。在其它实施方案中，营养组合物包含约1 x 106 cfu/100 kcal至约1 x 109 cfu/100 kcal的量的益生菌。此外，在某些实施方案中，营养组合物可包括约1 x 107 cfu/100 kcal至约1 x 108 cfu/100 kcal的量的益生菌。 [0056] 在一些实施方案中，营养组合物的益生菌包括来自益生菌分批培养过程的后-指数生长期的培养上清液，如国际公布申请号WO 2013/142403所公开的，其通过引用以其整体结合到本文中。不希望受理论的束缚，认为培养上清液的活性可归因于在分批培养益生菌的指数(或“log”)阶段的后期释放于培养基中而存在的组分的混合物(包括蛋白质物质，和可能包括(外)多糖物质)。如本文使用的术语“培养上清液”包括培养基中存在的组分的混合物。细菌的分批培养中公认的阶段是技术人员已知的。这些是“滞后”、“log” (“对数”或“指数”)、“静止”和“死亡” (或“对数减退”)阶段。在活细菌存在的所有阶段中，细菌代谢来自培养基的营养素和分泌(产生、释放)物质到培养基中。在生长阶段的给定时间点分泌的物质的组成一般是不可预测的。 [0057] 在一个实施方案中，培养上清液可通过包括以下步骤的过程获得：(a) 使用分批过程，使益生菌例如LGG在合适的培养基中培养；(b) 在培养步骤的后指数生长阶段收获培养上清液，该阶段根据分批培养过程的滞后阶段和静止阶段之间的后半段时间进行定义；(c) 任选地从上清液除去低分子量组分，以保留高于5-6 kDa的分子量组分；(d) 从培养上清液除去液体内容物，以获得组合物。 [0058] 培养上清液可包含从后指数阶段收获的分泌的物质。后指数阶段发生在中指数阶段后的时间(中指数阶段是指数阶段期间的一半时间，因此后指数阶段是指滞后阶段和静止阶段之间的后半段时间)。特别是，术语“后指数阶段”在本文用于指LGG分批培养过程的滞后阶段和静止阶段之间的时间的后四分之一部分。在一些实施方案中，在指数阶段期间的75%-85%的时间点收获培养上清液，和可在指数阶段过去的时间的约5/6处收获。 [0059] 在一些实施方案中，营养组合物包含约0.015 mg/100 kcal至约1.5 mg/100 kcal的培养上清液。 [0060] 在一些实施方案中，所公开的营养组合物可包含益生元组分。益生元发挥健康益处，其可包括但不限于选择性刺激一种或有限数量的有益肠细菌的生长和/或活性，刺激摄入的益生菌微生物的生长和/或活性，选择性减少肠病原体，和有利影响肠短链脂肪酸分布。这样的益生元可以是天然存在的、合成的或通过生物体和/或植物的遗传操作开发的，无论这样的新来源是当前已知的还是后来开发的。可用于本公开内容的益生元可包括寡聚糖、多糖和其它益生元，其包含果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖。 [0061] 更特别地，可用于本公开内容的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、葡萄-寡聚糖、菊粉、果-寡聚糖、异麦芽-寡聚糖、大豆寡聚糖、乳蔗糖、木-寡聚糖、壳-寡聚糖、甘露-寡聚糖、阿拉伯-寡聚糖、唾液酸-寡聚糖、岩藻-寡聚糖、半乳-寡聚糖和龙胆-寡聚糖。其它合适的益生元包括2'-岩藻糖基乳糖(2FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3FL)、S'-唾液酸乳糖(3SL)、6'-唾液酸乳糖(6SL)、乳-N-二糖(LNB)、乳-N-新四糖(LnNT)和/或乳-N-四糖(LNT)。 [0062] 在一个实施方案中，营养组合物中存在的益生元的总量可以是约1.0 g/L至约10.0 g/L组合物。更优选地，营养组合物中存在的益生元的总量可以是约2.0 g/L至约8.0 g/L组合物。 [0063] 在某些实施方案中，益生元组分包含GOS，或者在一些实施方案中，GOS与PDX的组合。在一些实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是约0.015 mg/100 kcal至约1.5 mg/100 kcal。在另一实施方案中，营养组合物中GOS的量可以是约0.1 mg/100 kcal至约0.5 mg/100 kcal。 [0064] 在一些实施方案中，营养组合物中PDX的量可以在约0.1 mg/100 kcal至约0.5 mg/100 kcal的范围内。在其它实施方案中，PDX的量可以是约0.3 mg/100 kcal。在具体的实施方案中，GOS和PDX以约至少约0.2 mg/100 kcal的总量补充到营养组合物中，和可以是约0.2 mg/100 kcal至约1.5 mg/100 kcal。在一些实施方案中，营养组合物可包含总量约0.6-约0.8 mg/100 kcal的GOS和PDX。 [0065] 在其中营养组合物为婴儿配方的一个实施方案中，细菌代谢产物以及益生菌和/或益生元组分的组合，可添加至市售可得的婴儿配方。例如，Enfalac、Enfamil®、Enfamil® Premature Formula、Enfamil® with Iron、Enfamil® LIPIL®、Lactofree®、Nutramigen®、Pregestimil®和ProSobee® (可获自Mead Johnson & Company, Evansville, IN, U.S.A.)可补充有细菌代谢产物以及益生菌和/或益生元组分，和用于本公开内容的实践中。 [0066] 本公开内容的营养组合物还可包含碳水化合物源。碳水化合物源可以是本领域使用的任何来源，例如乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精、蔗糖、淀粉、大米糖浆固体等。营养组合物中碳水化合物的量通常可从约5 g至约25 g/100 kcal改变。在一些实施方案中，碳水化合物的量为约6 g-约22 g/ 100 kcal。在其它实施方案中，碳水化合物的量为约12 g-约14 g/100 kcal。在一些实施方案中，玉米糖浆固体是优选的。此外，水解的、部分水解的和/或大量水解的碳水化合物因为它们容易消化而可适合于包括在营养组合物中。特别是，水解的碳水化合物较不可能包含变应原表位。 [0067] 适合本文使用的碳水化合物物质的非限制性实例包括水解的或完整的，天然或化学改性的源自玉米、木薯、大米或马铃薯的淀粉，呈蜡质或非蜡质形式。合适的碳水化合物的非限制性实例包括特征为水解的玉米淀粉的各种水解的淀粉、麦芽糊精、麦芽糖、玉米糖浆、右旋糖、玉米糖浆固体、葡萄糖和各种其它葡萄糖聚合物和其组合。其它合适的碳水化合物的非限制性实例包括通常称为蔗糖、乳糖、果糖、高果糖玉米糖浆、难消化的寡聚糖例如果寡聚糖和其组合的那些。 [0068] 本公开内容的营养组合物还可包含蛋白质或蛋白质等价物源。蛋白质源可以是本领域使用的任何来源，例如脱脂乳、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解的蛋白质、氨基酸等。可用于实施本公开内容的牛乳蛋白质源包括但不限于，乳蛋白质粉、乳蛋白质浓缩物、乳蛋白质分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如，酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙)和其任何组合。 [0069] 在一些实施方案中，营养组合物的蛋白质作为完整蛋白质提供。在其它实施方案中，蛋白质作为完整蛋白质和水解的蛋白质二者的组合提供。在某些实施方案中，蛋白质可以是部分水解的或大量水解的。在其它的实施方案中，蛋白质源包含氨基酸。在又一实施方案中，蛋白质源可补充有含谷氨酰胺的肽。在另一实施方案中，蛋白质组分包含大量水解的蛋白质。在又一实施方案中，营养组合物的蛋白质组分基本上由大量水解的蛋白质组成，以使食物过敏的发生最小化。在又一实施方案中，蛋白质源可补充有含谷氨酰胺的肽。 [0070] 在营养组合物的具体的实施方案中，蛋白质源的乳清:酪蛋白比率类似于人母乳中存在的比率。在一个实施方案中，蛋白质源包含约40%-约90%乳清蛋白和约10%-约60%酪蛋白。 [0071] 一些人对完整蛋白质，即全蛋白质，例如在基于完整牛乳蛋白质或完整大豆蛋白质分离物的配方中的那些显示过敏性或敏感性。具有蛋白质过敏性或敏感性的这些人中许多能够耐受水解的蛋白质。水解产物配方(亦称为半-基本配方)包含已经水解或分解成短肽片段和/或氨基酸，因此更容易消化的蛋白质。在具有蛋白质敏感性或过敏性的人中，与过敏性或敏感性有关的免疫系统经常导致皮肤、呼吸或胃肠症状，例如呕吐和腹泻。显示对完整蛋白质配方有反应的人经常对水解的蛋白质配方没有反应，因为他们的免疫系统不会将水解的蛋白质识别为导致他们的症状的完整蛋白质。 [0072] 一些麸蛋白和牛酪蛋白可共有由抗-麸蛋白IgA抗体识别的表位。因此，在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物通过提供包含水解的蛋白质、例如水解的乳清蛋白质和/或水解的酪蛋白蛋白质的蛋白质组分，降低食物过敏(例如蛋白质过敏)的发生率，并因此降低一些患者对蛋白质例如牛酪蛋白的免疫反应。水解的蛋白质组分包含比完整蛋白质组分更少的过敏表位。 [0073] 因此，在一些实施方案中，营养组合物的蛋白质组分包含部分或大量水解的蛋白质，例如来自牛乳的蛋白质。水解的蛋白质可用酶处理，以分解一些或大部分的导致有害症状的蛋白质，目的是减少过敏反应、不耐性和敏感性。此外，蛋白质可通过本领域已知的任何方法水解。 [0074] 当蛋白质中的肽键通过酶促水解断裂时，每次肽键断裂释放一个氨基，导致氨基氮增加。应注意，甚至未水解的蛋白质也会包含一些暴露的氨基。水解的蛋白质还具有与未水解的蛋白质(水解的蛋白质由其形成)不同的分子量分布。水解的蛋白质的功能和营养性质可受不同大小的肽的影响。分子量特征通常通过列举特定范围的分子量部分(例如2-5 kDa、大于5 kDa等)的重量百分比给出。 [0075] 如之前所述，显示对全蛋白质或完整蛋白质有敏感性的人可获益于食用包含水解的蛋白质的营养配方。这样的敏感的人可特别获益于食用低过敏性配方。 [0076] 在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物基本上不含完整蛋白质。在此情况下，术语“基本上不含”意指本文的实施方案包含足够低浓度的完整蛋白质，因此赋予配方低过敏性。根据本公开内容的营养组合物基本上不含完整蛋白质(因此低过敏性)的程度，由2000年8月美国儿科学会的政策声明来确定，其中低过敏性配方定义为在合适的临床研究中，当在预期的随机、双盲、安慰剂对照试验中给予时，以95%置信度证实在90%的具有证实的牛乳过敏的婴儿或儿童中不会引起反应的配方。 [0077] 对于具有食物过敏和/或乳蛋白质过敏的儿科受试者、例如婴儿的另一备选方案是基于氨基酸的无蛋白质的营养组合物。氨基酸是蛋白质的基础结构构造单元。通过完全预消化蛋白质，将蛋白质分解为它们的基础化学结构使基于氨基酸的配方为可用的最低过敏性配方。 [0078] 在具体的实施方案中，营养组合物是无蛋白质的，和包含游离氨基酸作为蛋白质等价物源。在该实施方案中，氨基酸可包含但不限于，组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、肉碱、牛磺酸和其混合物。在一些实施方案中，氨基酸可以是支链氨基酸。在其它实施方案中，小的氨基酸肽可作为营养组合物的蛋白质组分包括在内。这样的小的氨基酸肽可以是天然存在的或合成的。在一个实施方案中，100%的游离氨基酸具有小于500道尔顿的分子量。在此实施方案中，营养制剂可以是低过敏性的。 [0079] 在一些实施方案中，营养组合物包含约1 g-约7 g的蛋白质或蛋白质等价物源/100 kcal。在其它实施方案中，营养组合物包含约3.5 g-约4.5 g的蛋白质/100 kcal。 [0080] 在一些实施方案中，本文所述的营养组合物包含脂肪源。合适的脂肪源包括但不限于，动物来源，例如乳脂肪、奶油、乳脂、蛋黄脂质；海产来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜和植物油，例如玉米油、菜籽油、葵花油、大豆油、棕榈油酸油、椰子油、高油酸葵花油、月见草油、油菜籽油、橄榄油、亚麻子(亚麻仁)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂、棕榈仁油、麦芽油；中链甘油三酯油和乳液，和脂肪酸的酯；和其任何组合。 [0081] 在一些实施方案中，营养组合物包含约1 g-约10 g的脂肪源/100 kcal。在其它实施方案中，营养组合物包含约3.5 g-约7 g的脂肪源/100 kcal。 [0082] 在一些实施方案中，营养组合物还可包括LCPUFA的来源。在一个实施方案中，在营养组合物中LCPUFA的量有利地是至少约5 mg/100 kcal，和可从约5 mg/100 kcal至约100 mg/100 kcal变化，更优选地从约10 mg/100 kcal至约50 mg/100 kcal。LCPUFA的非限制性实例包括但不限于，DHA、ARA、n-6途径中的亚油酸(18:2 n-6)、γ-亚麻酸(18:3 n-6)、双高-γ-亚麻酸(20:3 n-6)；α-亚麻酸(18:3 n-3)、十八碳四烯酸(18:4 n-3)、二十碳四烯酸(20:4 n-3)、二十碳五烯酸(20:5 n-3)和二十二碳五烯酸(22:6 n-3)。 [0083] 在一些实施方案中，营养组合物中包括的LCPUFA可包含DHA。在一个实施方案中营养组合物中DHA的量为约15 mg/100 kcal至约75 mg/100 kcal。在还一些实施方案中，营养组合物中DHA的量为约10 mg/100 kcal至约50 mg/100 kcal。 [0084] 在另一实施方案中，特别是如果营养组合物是婴儿配方，营养组合物补充有DHA和ARA两者。在该实施方案中，ARA:DHA的重量比可以是约1:3至约9:1。在具体的实施方案中，ARA:DHA的比率是约1:2至约4:1。 [0085] DHA和ARA可以为天然形式，只要LCPUFA来源的剩余部分对婴儿不导致任何实质有害的影响。或者，DHA和ARA可以精制形式使用。 [0086] 在一些实施方案中，本文所述的公开的营养组合物还可包含β-葡聚糖的来源。葡聚糖是多糖，特别是葡萄糖的聚合物，其是天然存在的，和可存在于细菌、酵母、真菌和植物的细胞壁中。Beta葡聚糖(β-葡聚糖)本身是葡萄糖聚合物的多样化子集，其由通过β-型糖苷键连接在一起的葡萄糖单体的链构成，以形成复杂的碳水化合物。 [0087] β-1,3-葡聚糖是从例如酵母、蘑菇、细菌、藻或谷类纯化的碳水化合物聚合物。β-1,3-葡聚糖的化学结构取决于β-1,3-葡聚糖的来源。此外，各种物理化学参数，例如溶解度、一级结构、分子量和支化，在β-1,3-葡聚糖的生物活性中起作用(Yadomae T., Structure and biological activities of fungal beta-1,3-glucans. Yakugaku Zasshi. 2000;120:413-431)。 [0088] β-1,3-葡聚糖是天然存在的多糖，含或不含β-1,6-葡萄糖侧链，其存在于各种植物、酵母、真菌和细菌的细胞壁。β-1,3;1,6-葡聚糖是包含具有(1,3)连接的葡萄糖单元的那些，其具有在(1,6)位置处连接的侧链。β-1,3;1,6葡聚糖是一组异质的葡萄糖聚合物，其共有结构共性，包括通过β-1,3键连接的直链葡萄糖单元的骨架以及从该骨架延伸的β-1,6-连接的葡萄糖支链。尽管这是目前描述的β-葡聚糖类别的基础结构，但可存在一些变化。 例如，某些酵母β-葡聚糖具有从β(1,6)支链延伸的另外的β(1,3)支链区域，这对它们相应的结构增加了进一步的复杂性。 [0089] 来源于面包酵母(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))的β-葡聚糖由在1和3位连接的D-葡萄糖分子的链构成，具有在1和6位连接的葡萄糖的侧链。酵母-来源的β-葡聚糖是不溶性的、纤维样的复合糖，具有β-1,3骨架的葡萄糖单元的线性链的一般结构，散布有通常6-8个葡萄糖单元长度的β-1,6侧链。更特别地，来源于面包酵母的β-葡聚糖是聚-(1,6)-β-D-吡喃葡糖基-(1,3)-β-D-吡喃葡萄糖。 [0090] 此外，β-葡聚糖是良好耐受的，和不产生或导致儿科受试者的过量产气、腹胀、胃胀或腹泻。加入β-葡聚糖至用于儿科受试者的营养组合物，例如婴儿配方、成长乳或其它儿童营养产品，将通过增加对侵入病原体的抗性来改善受试者的免疫反应，因此保持或改善总体健康。 [0091] 在一些实施方案中，β-葡聚糖是β-1,3;1,6-葡聚糖。在一些实施方案中，β-1,3;1,6-葡聚糖来源于面包酵母。营养组合物可包含全葡聚糖微粒β-葡聚糖、颗粒β-葡聚糖、PGG-葡聚糖(聚-1,6-β-D-吡喃葡糖基-1,3-β-D-吡喃葡萄糖)或其任何混合物。 [0092] 在一些实施方案中，营养组合物中β-葡聚糖的量为约3 mg-约17 mg/100 kcal。在另一实施方案中，β-葡聚糖的量为约6 mg-约17 mg/100 kcal。 [0093] 本公开内容的营养组合物可包含乳铁蛋白。乳铁蛋白是约80 kD的单链多肽，其包含1-4个葡聚糖，取决于物种。不同物种的乳铁蛋白的3-D结构非常类似，但不相同。各乳铁蛋白包含两个同源的叶，称为N-和C-叶，分别指代分子的N-端和C-端部分。每个叶进一步由两个子叶或结构域组成，其形成裂口，其中铁离子(Fe3+)以协同合作的方式与碳酸(氢)根阴离子紧密结合。这些结构域分别被称为N1、N2、C1和C2。乳铁蛋白的N-端具有强阳离子肽区域，其造成许多重要的结合特性。乳铁蛋白具有非常高的等电点( pI 9)和其阳离子性质~在其防御细菌、病毒和真菌病原体的能力方面起主要作用。在乳铁蛋白的N-端区域内存在数个簇的阳离子氨基酸残基，介导乳铁蛋白针对各种微生物的生物活性。 [0094] 用于本公开内容的乳铁蛋白可例如分离自非-人动物的乳，或通过经遗传修饰的生物体产生。在一些实施方案中，本文所述的营养组合物可包含非-人乳铁蛋白、通过经遗传修饰的生物体产生的非-人乳铁蛋白，和/或通过经遗传修饰的生物体产生的人乳铁蛋白。 [0095] 用于本公开内容的合适的非-人乳铁蛋白包括但不限于，与人乳铁蛋白的氨基酸序列具有至少48%同源性的那些。例如，牛乳铁蛋白(“bLF”)具有这样的氨基酸组成，其与人乳铁蛋白具有约70%序列同源性。在一些实施方案中，非-人乳铁蛋白与人乳铁蛋白具有至少65%同源性，和在一些实施方案中，至少75%同源性。可用于本公开内容的非-人乳铁蛋白包括但不限于bLF、猪乳铁蛋白、马乳铁蛋白、水牛乳铁蛋白、山羊乳铁蛋白、鼠乳铁蛋白和骆驼乳铁蛋白。 [0096] 适合用于本公开内容的bLF可通过本领域已知的任何方法产生。例如，在美国专利号4,791,193 (通过引用以其整体结合到本文中)中，Okonogi等公开了用于以高纯度产生牛乳铁蛋白的方法。一般而言，所公开的方法包括三个步骤。首先将乳原料与弱酸性阳离子交换剂接触以吸附乳铁蛋白，接着进行洗涤以除去未吸附物质的第二个步骤。其后是解吸步骤，其中移除乳铁蛋白以产生纯化的牛乳铁蛋白。其它方法可包括美国专利号7,368,141、5,849,885、5,919,913和5,861,491中公开的步骤，其公开内容全部通过引用以其整体结合到本文中。 [0097] 在某些实施方案中，用于本公开内容的乳铁蛋白可通过用于从乳来源分离蛋白质的膨胀床吸附(“EBA”)方法提供。EBA，有时亦称为稳定流化床吸附，是一种从乳来源分离乳蛋白质、例如乳铁蛋白的方法，包括建立包含颗粒基质的膨胀床吸附柱，将乳来源施加至基质，和用包含约0.3-约2.0 M氯化钠的洗脱缓冲液从基质洗脱乳铁蛋白。任何哺乳动物乳来源可用于本发明的方法，尽管在具体的实施方案中，乳来源是牛乳来源。在一些实施方案中，乳来源包含全乳、低脂乳、脱脂乳、乳清、酪蛋白或其混合物。 [0098] 在具体的实施方案中，目标蛋白质是乳铁蛋白，尽管其它乳蛋白质，例如乳过氧化物酶或乳白蛋白也可分离。在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：建立包含颗粒基质的膨胀床吸附柱，将乳来源施用至基质，和用约0.3-约2.0M氯化钠从基质洗脱乳铁蛋白。在其它实施方案中，乳铁蛋白用约0.5-约1.0 M氯化钠洗脱，而在进一步的实施方案中，乳铁蛋白用约0.7-约0.9 M氯化钠洗脱。 [0099] 膨胀床吸附柱可以是本领域已知的任一种，例如美国专利号7,812,138、6,620,326和6,977,046中描述的那些，其公开内容通过引用结合到本文中。在一些实施方案中，将乳来源施用至膨胀模式的柱，和以膨胀或填充模式进行洗脱。在具体的实施方案中，以膨胀模式进行洗脱。例如，膨胀模式中的膨胀比可以为约1-约3，或约1.3-约1.7。EBA技术进一步描述于国际公布申请号WO 92/00799、WO 02/18237、WO 97/17132，其通过引用以其整体结合到本文中。 [0100] 乳铁蛋白的等电点为大约8.9。较早的分离乳铁蛋白的EBA方法使用200 mM氢氧化钠作为洗脱缓冲液。因此，系统的pH升高至超过12，可通过不可逆的结构改变而构成乳铁蛋白的结构和生物活性。当前已经发现，氯化钠溶液可在从EBA基质分离乳铁蛋白中用作洗脱缓冲液。在某些实施方案中，氯化钠浓度为约0.3 M-约2.0 M。在其它实施方案中，乳铁蛋白洗脱缓冲液具有约0.3 M-约1.5 M，或约0.5 m-约1.0 M的氯化钠浓度。 [0101] 在某些实施方案中使用的乳铁蛋白可以是从全乳分离的和/或具有低体细胞计数的任何乳铁蛋白，其中“低体细胞计数”是指小于200,000个细胞/mL的体细胞计数。通过举例的方式，合适的乳铁蛋白可获自New Zealand的Morrinsville的Tatua Co-operative Dairy Co. Ltd.，获自Netherlands的Amersfoort的FrieslandCampina Domo或获自New Zealand的Auckland的Fonterra Co-Operative Group Limited。 [0102] 令人惊讶地，本文包括的乳铁蛋白保持一定的杀菌活性，甚至暴露于低pH (即，低于约7，和甚至低至约4.6或更低)和/或高温度(即，高于约65℃，和高至约120℃)也是如此，这些条件预期会破坏或严重限制人乳铁蛋白的稳定性或活性。在本文所述类型的营养组合物的某些加工方案(例如巴氏消毒法)期间，可预期这些低pH和/或高温度条件。因此，甚至在加工方案后，乳铁蛋白也具有针对人肠中存在的不需要的细菌病原体的杀菌活性。 [0103] 在一些实施方案中，营养组合物可包含约10 mg/100 kcal至约250 mg/100 kcal的量的乳铁蛋白。在一些实施方案中，乳铁蛋白可以约50 mg/100 kcal至约175 mg/100 kcal的量存在。在又一些实施方案中，乳铁蛋白可以约100 mg/100 kcal至约150 mg/100 kcal的量存在。 [0105] 一种或多种维生素和/或矿物质也可加入至营养组合物，其量足以提供受试者的每日营养需求。本领域普通技术人员应理解，维生素和矿物质需求将例如，根据儿童的年龄而变化。例如，婴儿可具有与年龄1-13岁的儿童不同的维生素和矿物质需求。因此，实施方案不意图限制营养组合物至特定的年龄组，而是提供可接受的维生素和矿物质组分的范围。 [0106] 在提供用于儿童的营养组合物的实施方案中，组合物可任选地包括但不限于，一种或多种以下维生素或其衍生物：维生素B1 (硫胺素、焦磷酸硫胺素、TPP、三磷酸硫胺素、TTP、盐酸硫胺素、单硝酸硫胺素)，维生素B2 (核黄素、单核苷酸黄素、FMN、腺嘌呤二核苷酸黄素、FAD、核黄素(lactofalvin)、核黄素(ovoflavin))，维生素B3 (尼克酸、烟酸、尼克酰胺、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、烟酸一核苷酸、NicMN、吡啶-3-甲酸)，维生素B3-前体色氨酸，维生素B6 (吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、盐酸吡哆醇)，泛酸(泛酸盐、泛醇)，叶酸盐(叶酸、folacin、蝶酰谷氨酸)，维生素B12 (钴胺素、甲基钴胺素、脱氧腺苷钴胺素、氰钴胺素、羟基钴胺素、腺苷钴胺素)，生物素，维生素C (抗坏血酸)，维生素A (视黄醇、乙酸视黄酯、棕榈酸视黄酯、其它长链脂肪酸的视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇酯)，维生素D (钙化固醇、胆钙化固醇、维生素D3、1,25,-二羟基维生素D)，维生素E (α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚烟酸酯、α-生育酚)，维生素K (维生素K1、叶绿醌、萘醌、维生素K2、甲萘醌-7、维生素K3、甲萘醌-4、甲基萘醌、甲萘醌-8、甲萘醌-8H、甲萘醌-9、甲萘醌-9H、甲萘醌-10、甲萘醌-11、甲萘醌-12、甲萘醌-13)、胆碱、肌醇、β-胡萝卜素和其任何组合。 [0107] 在提供儿童的营养产品、例如成长乳的实施方案中，组合物可任选地包括但不限于一种或多种以下矿物质或其衍生物：硼、钙、乙酸钙、葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、氯化物、铬、氯化铬、吡啶甲酸铬、铜、硫酸铜(copper)、葡萄糖酸铜、硫酸铜(cupric)、氟化物、铁、羰基铁、三价铁、富马酸亚铁、正磷酸铁、铁研碎物、多糖铁、碘化物、碘、镁、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、硬脂酸镁、硫酸镁、锰、钼、磷、钾、磷酸钾、碘化钾、氯化钾、乙酸钾、硒、硫、钠、多库酯钠、氯化钠、硒酸钠、钼酸钠、锌、氧化锌、硫酸锌和其混合物。矿物质化合物的非限制性的示例性衍生物包括任何矿物质化合物的盐、碱性盐、酯和螯合物。 [0108] 矿物质可以盐的形式加入成长乳或其它儿童营养组合物，所述盐例如磷酸钙、甘油磷酸钙、柠檬酸钠、氯化钾、磷酸钾、磷酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、硫酸铜、硫酸锰和亚硒酸钠。可加入另外的维生素和矿物质，如本领域已知的。 [0109] 本公开内容的营养组合物可任选地包括一种或多种以下调味剂，包括但不限于调味提取物、挥发油、可可或巧克力调味剂、花生酱调味剂、饼干屑、香草或任何市售可得的调味剂。可用的调味剂的实例包括但不限于，纯茴香提取物、仿制香蕉提取物、仿制樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯柑橘提取物、纯薄荷提取物、蜂蜜、仿制菠萝提取物、仿制朗姆酒提取物、仿制草莓提取物或香草提取物；或挥发油，例如香脂油、月桂油、香柠檬油、雪松木油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草饼干屑、奶油糖果、太妃糖和其混合物。调味剂的量可根据使用的调味剂而极大地改变。可按本领域已知的选择调味剂的类型和量。 [0110] 本公开内容的营养组合物可任选地包括一种或多种乳化剂，其可为了终产品的稳定性而加入。合适的乳化剂的实例包括但不限于，卵磷脂(例如，来自蛋或大豆)、α乳白蛋白和/或单-和二-甘油酯，和其混合物。其它乳化剂是技术人员显而易见的，和合适的乳化剂的选择部分地取决于制剂和终产品。 [0111] 本公开内容的营养组合物可任选地包括一种或多种防腐剂，其也可加入以延长产品保质期。合适的防腐剂包括但不限于，山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、EDTA二钠钙和其混合物。 [0112] 本公开内容的营养组合物可任选地包括一种或多种稳定剂。用于实施本公开内容的营养组合物的合适的稳定剂包括但不限于，阿拉伯胶、印度树胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、琼脂、红藻胶、瓜尔胶、胞外多糖胶、刺槐豆胶、果胶、低甲氧基果胶、明胶、微晶纤维素、CMC (羧甲基纤维素钠)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、DATEM (单和二甘油酯的二乙酰基酒石酸酯)、葡聚糖、角叉菜胶和其混合物。 [0113] 本公开内容的营养组合物可提供最低限度、部分或全部的营养支持。组合物可以是营养补剂或膳食代替品。组合物可以是营养完全的，但不必然如此。在一个实施方案中，本公开内容的营养组合物是营养完全的，和包含合适类型和量的脂质、碳水化合物、蛋白质、维生素和矿物质。脂质或脂肪的量通常可从约1至约25 g/100 kcal变化。蛋白质的量通常可从约1至约7 g/100 kcal变化。碳水化合物的量通常可从约6至约22 g/100 kcal变化。 [0114] 在一个实施方案中，儿童的营养组合物每份可包含对于任何给定国家的最大膳食推荐量的约10-约50%，或对于一组国家的平均膳食推荐量的约10-约50%的维生素A、C和E、锌、铁、碘、硒和胆碱。在另一实施方案中，儿童的营养组合物每份可提供对于任何给定国家的最大膳食推荐量的约10-30%，或对于一组国家的平均膳食推荐量的约10-30%的B-维生素。在又一实施方案中，儿童的营养产品中的维生素D、钙、镁、磷和钾的水平可对应于乳中存在的平均水平。在其它实施方案中，每份儿童营养组合物中的其它营养素可以对于任何给定国家的最大膳食推荐量的约20%，或对于一组国家的平均膳食推荐量的约20%存在。 [0115] 在一些实施方案中，营养组合物是婴儿配方。婴儿配方是用于婴儿的强化营养组合物。婴儿配方的内容物由联邦法规规定，其定义了常量营养素、维生素、矿物质和其它成分水平，以试图模拟人母乳的营养和其它性质。婴儿配方经设计以支持儿科人受试者、例如婴儿或儿童的总体健康和发育。 [0116] 在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物是成长乳。成长乳是预期用于超过1岁(通常1-3岁、4-6岁或1-6岁)的儿童的基于强化乳的饮料。它们不是医疗食品，和不意图作为膳食代替品或补剂以解决特定的营养缺陷。而是，成长乳经设计，目的是用作多样化饮食的补充物，以为儿童获得持续每日摄入所有必需维生素和矿物质、常量营养素以及另外的功能膳食组分，例如具有声称的健康促进性质的非必需营养素提供额外的保障。 [0117] 本公开内容的成长乳或其它营养组合物的准确组成可在不同市场中改变，这取决于地方法规和目标人群的膳食摄入信息。在一些实施方案中，本公开内容的营养组合物由乳蛋白质源、例如全脂或脱脂乳，以及添加的糖和甜味剂(以实现需要感官性质)和添加的维生素和矿物质组成。在一些实施方案中，脂肪组合物可包括源自乳的脂质富集部分。总蛋白质的指标可定为匹配人乳、牛乳或下限值。总碳水化合物的指标通常定为提供尽可能少的添加糖，例如蔗糖或果糖，以实现可接受的味道。通常，维生素A、钙和维生素D以匹配地区牛乳的营养素组成的水平加入。另外，在一些实施方案中，维生素和矿物质可以每份提供大约20%的膳食参考摄入量(DRI)或20%的每日值(DV)的水平加入。此外，营养素值可在市场之间改变，这取决于预期人群的确定的营养需求、原料组成和地区法规。 [0118] 所公开的营养组合物可以本领域已知的任何形式提供，例如粉剂、凝胶、混悬剂、糊剂、固体、液体、液体浓缩物、可重构的奶粉代替品或即用型产品。在某些实施方案中，营养组合物可包含营养补剂、儿童营养产品、婴儿配方、人乳强化剂、成长乳或为婴儿或儿科受试者设计的任何其它营养组合物。本公开内容的营养组合物包括例如，口服可吸收的、促进健康的物质，包括例如食品、饮料、片剂、胶囊和粉剂。此外，本公开内容的营养组合物可对特定的含热量标准化，可作为即用型产品提供，或可以浓缩形式提供。在一些实施方案中，营养组合物为粉末形式，其中粒径范围为5 μm-1500 μm，更优选范围为10 μm-300μm。 [0119] 本文使用的方法或过程步骤的所有组合可以任何顺序进行，除非另外规定或提及组合的上下文有明显相反的暗示。 [0120] 本公开内容的方法和组合物，包括其组分，可包含本文所述的实施方案的必需要素和限制，以及本文所述的或另外可用于营养组合物的任何其它或任选的成分、组分或限制，由其组成或基本上由其组成。 [0121] 提供制剂实施例以说明本公开内容的营养组合物的一些实施方案，但不应解释为对其的任何限制。考虑到本文公开的营养组合物或方法的详述或实施，本文权利要求的范围内的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。预期本文公开的详述以及所有的实施例，仅认为是示例性的，本公开内容的范围和精神由实施例之后的权利要求书指定。 [0122] 本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于所有的论文、出版物、专利、专利申请、介绍、正文、报告、手册、宣传材料、书籍、互联网文章、杂志论文、期刊等，通过引用以其整体结合到本说明书中。本文对参考文献的论述，仅意欲概述其作者的观点，并不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和适当性的权利。 [0123] 尽管已经使用特定的术语、装置和方法描述了本公开内容的实施方案，但这样的描述仅为说明的目的。使用的词语是描述性而非限制性词语。应理解，在不脱离由随附权利要求书提供的本公开内容的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变化和修改。此外，应理解，各种实施方案的各方面可整体上或部分地互换。因此，随附权利要求的精神和范围不应限制于其中包含的各种形式的描述。 |
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