Compositions and methods for improved oral health

[0001]本開示は、医学的処置を対象とする。 より詳細には、本開示は、個体の口腔健康を改善するための組成物及び方法を対象とする。

[0002]疫学研究により、５歳超の人の嚥下障害の有病率は個体において１６％〜２２％であると推定されている。 ２種の大きなカテゴリーの嚥下障害、（ｉ）食道嚥下障害、及び（ｉｉ）口腔咽頭嚥下障害がある。

[0003]食道嚥下障害は、すべての年齢の、多数の個体に影響を及ぼすが、薬剤で一般に処置可能であり、それほど重篤でない形態の嚥下障害と見なされている。 食道嚥下障害は、多くの場合、粘膜、縦隔、又は神経筋の疾患の結果である。 粘膜（内在）疾患は、炎症、線維症、又は様々な状態（胃食道逆流性疾患に続発する消化性狭窄、食道輪及びウエブ［鉄欠乏性嚥下障害又はプランマー−ヴィンソン症候群］、食道腫瘍、化学的損傷［例えば、腐食性物質の摂取、ピル食道炎、静脈瘤に対する硬化療法］、放射線損傷、感染性食道炎、及び好酸球性食道炎）に関連する新形成によって内腔を狭小化する。 縦隔（外在）疾患は、直接浸潤によって、又は様々な状態（腫瘍［例えば、肺癌、リンパ腫］、感染症［例えば、結核症、ヒストプラスマ症］、及び心血管［拡張耳介及び血管圧迫］）に関連するリンパ節腫脹によって食道を閉塞する。 神経筋疾患は、様々な状態（アカラシア［特発性及びシャーガス病関連性］、強皮症、他の運動性障害、及び外科手術の結果［すなわち、胃底皺襞形成術後及び逆流防止処置後］）に通常関連する、蠕動若しくは下部食道括約筋弛緩、又はその両方を乱して、食道平滑筋及びその神経支配に影響を及ぼす可能性がある。 また、腔内異物を有する個体が、急性食道嚥下障害を経験することもよくある。

[0004]一方、口腔咽頭嚥下障害は、非常に重篤な状態であり、薬物で一般に処置することができない。 口腔咽頭嚥下障害はまた、すべての年齢の個体に影響を及ぼすが、高齢の個体においてより多くなっている。 世界中で、口腔咽頭嚥下障害は、５０歳を超える約２２００万人に影響を及ぼしている。 口腔咽頭嚥下障害は、多くの場合、脳卒中、脳損傷、又は口腔若しくは咽頭癌の手術などの急性事象の結果である。 さらに、放射線療法及び化学療法は、筋肉を弱め、嚥下反射の生理機能及び神経支配に関連する神経を低下させる恐れがある。

[0005]パーキンソン病などの進行性神経筋疾患の個体が、嚥下開始時に困難増加を経験することもよくある。 中咽頭嚥下障害の代表的な原因としては、神経性疾病（脳幹腫瘍、頭部外傷、脳卒中、脳性麻痺、ギラン−バレー症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、ポリオ、ポリオ後症候群、遅発性ジスキネジア、代謝性脳症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症）、感染性疾病（ジフテリア、ボツリヌス中毒、ライム病、梅毒、粘膜炎［疱疹性、サイトメガロウイルス、カンジダなど］、自己免疫性疾病（狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群）、代謝性疾病（アミロイドーシス、クッシング症候群、甲状腺中毒症、ウィルソン病）、筋障害性疾病（結合組織病、皮膚筋炎、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、多発性筋炎、サルコイドーシス、腫瘍随伴症候群、炎症性ミオパチー）、医原性疾病（薬物副作用［例えば、化学療法、神経遮断薬など］、手術後の筋肉又は神経原性の病気、放射線療法、腐食［丸剤による損傷、意図的なもの］）、及び構造的な疾病（輪状咽頭障害、ツェンカー憩室、頸部網、中咽頭腫瘍、骨棘及び骨格の異常、先天性［口蓋裂、憩室、嚢など］）に関連するものが挙げられる。

[0006]誤嚥性肺炎は、嚥下障害の共通の臨床結果である。 この状態は、緊急入院及び救急外来の訪問をしばしば必要とする。 誤嚥に起因する肺炎を生じさせるものの中で、「誤嚥性肺炎」の鑑別診断は、現在の医療診療の結果として必ずしも示されるものではない。

[0007]近年の米国の保健医療利用調査に基づくと、肺炎が退院者の１，０００，０００人超を占めており、さらに３９２，０００人が誤嚥性肺炎に起因していた。 主診断として一般的な肺炎を有する個体は、平均６日間入院し、１８，０００ドルを超える入院医療費を負担する。 誤嚥性肺炎は、平均８日間の入院に基づく入院医療のために、より高額な費用を伴うであろうことが予想される。

[0008]肺炎は、嚥下障害を有する人には生死に関わるものであり、３カ月以内の死亡確率は約５０％である。 さらに、肺炎などの急性発作は、高齢者の健康をしばしば連鎖的に悪化させる。 発作は、不十分な摂取及び不活動に関連しており、その結果、栄養失調、機能低下、及び虚弱になる。 例えば、高齢者は、睡眠中に中咽頭内容物を通常吸引する。

[0009]歯周病、う蝕、及び口腔衛生不良が、嚥下疾患、栄養問題、及び機能状態不良によって悪化した場合、誤嚥性肺炎の危険性は最も高くなる。 誤嚥性肺炎は、嚥下障害に続発する、コロニー形成された鼻咽頭又は中咽頭の物質の吸引によって引き起こされると考えられている。 強制的な咳嗽、活発な毛様体輸送、及び正常な免疫応答は防御になると推定されるが、不十分である。 口腔衛生不良のために口腔中に存在するミクロフローラは、誤嚥性肺炎に関連している。

[0010]臨床的に嚥下障害と診断された患者における誤嚥性肺炎の罹患率を低下させるための現在の標準的な医療は、化学的消毒、及び口腔健康を改善する抗菌剤の使用である。 さらに、選択的汚染除去と呼ばれる別の方法も使用される。 この方法は、正常な口腔微生物フローラを維持しながら、抗菌物質が中咽頭からの好気性グラム陰性菌を根絶する予防的技術である。 薬剤としては、抗生物質を含む口腔用抗菌ゲル、鼻腔（「ＮＧ」）チューブによって投与される抗生物質を含む液体懸濁剤、静注用（「ＩＶ」）抗生物質、及び厳格な感染制御が挙げられる。 この方法は、無差別にすべての細菌（有益及び有害な）を根絶する広域抗生物質の使用よりも優れているが、有益な細菌を口腔に再接種するものではなく、したがって、患者は、バランスのとれたミクロフローラを回復せず、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ（鵞口瘡）などの口腔感染症を発症しやすいままである。

[0011]選択的汚染除去の使用はまた、細菌の抗生物質に対する耐性の発生の危険性により制限されている。 さらに、誤嚥性肺炎の低減におけるこの手順の効力は疑問である。 その理由は、最近のメタ分析において、クロルヘキシジン（「ＣＨＸ」）を用いた口腔汚染除去は人工呼吸器関連肺炎を防止できると結論付けられたが、この戦略は、人工呼吸器の使用時間、集中治療室（「ＩＣＵ」）の滞在日数、又は死亡率を低下させるものではないからである。

[0012]本開示は、口腔健康に関連する疾病を防止及び処置するための組成物及び方法に関する。 一般的な一実施形態では、本開示の組成物及び方法は、（ｉ）誤嚥性肺炎の罹患率の低下、（ｉｉ）歯肉炎及びプラークのより低減、並びに（ｉｉｉ）舌フローラの改善を提供することができる。 宿主への慢性的な微生物チャレンジ源を標的にすることができ、それによって、宿主の慢性炎症が低減され、生理学的チャレンジに対する適切な免疫応答の回復が助けられ、個体の感染の危険性が低減され得る。 患者の口腔健康に関連する問題を防止及び処置することによって、後の健康問題を防止又は緩和することができ、それによって、患者の将来の医療費を削減することができる。

[0013]一般的な一実施形態では、本開示は、口腔健康を改善するための栄養組成物を提供する。 この組成物としては、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）、及びラクテオル（Ｌａｃｔｅｏｌ）などの、治療上有効な量の有益な細菌が挙げられ、本発明による所望の特性を備えた他の成分としては、病原体の結合を防止することが試験において示されているＣＧＭＰ又はその組合せが挙げられる。 有益な細菌としては、口腔に通常常在している１種又は複数の細菌を挙げることができる。 例えば、有益な細菌としては、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｔａｒｕｍ ２９９、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｔａｒｕｍ ２９９ｖ、又はその組合せなどの、口腔に通常常在している１種又は複数の菌株を挙げることができる。 有益な細菌は、生きていても、不活化されていてもよい。

[0014]一実施形態では、組成物は、液体、固体、半固体、又はその組合せなどの形態である。 この組成物は、完全な経口栄養補助食品とすることができる。 この組成物はまた、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、ロリポップ（ｌｏｌｌｉｐｏｐ）、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、溶解性フィルム、又はその組合せなどの形態とすることができる。

[0015]一実施形態では、組成物は、食物、飲物、及びその組合せなどの形態である。 この組成物は、増粘剤などの成分を含むことができる。 代替の一実施形態では、この組成物は、口腔表面に施用することができる局所用化合物である。

[0016]別の一実施形態では、本開示は、誤嚥性肺炎の罹患率を低下させる方法を提供する。 この方法は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）、及びラクテオルからなる群から選択される有益な細菌を含む治療上有効な量の組成物を、誤嚥性肺炎の危険にある又は有する患者に投与することを含んでおり、本発明による所望の特性を備えた他の成分としては、病原体の結合を防止することが試験において示されているＣＧＭＰ及びその組合せが挙げられる。

[0017]代替の一実施形態では、本開示は、口腔健康を改善する方法を提供する。 この方法は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）、及びラクテオルからなる群から選択される治療上有効な量の有益な細菌を含む組成物を、口腔健康問題の危険にある又は有する患者に投与することを含んでおり、本発明による所望の特性を備えた他の成分としては、病原体の結合を防止することが試験において示されているＣＧＭＰ及びその組合せが挙げられる。

[0018]さらに別の一実施形態では、本開示は、医療費を削減させる方法を提供する。 この方法は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）、及びラクテオルからなる群から選択される治療上有効な量の有益な細菌を含む組成物を、口腔健康問題の危険にある又は有する患者に投与することを含んでおり、本発明による所望の特性を備えた他の成分としては、病原体の結合を防止することが試験において示されているＣＧＭＰ及びその組合せが挙げられる。 医療費の削減は、誤嚥性肺炎、又は鑑別診断されないことがある一般的な肺炎の罹患率の低下に起因する可能性がある。 或いは、医療費の削減は、二次感染の処置の減少及び／又は健康の連鎖的悪化の防止に起因する可能性がある。 この悪化には、例えば、機能の損失、虚弱、障害、及び死が含まれ得る。

[0019]医療費の削減は、患者の全般的な健康の改善に起因し、又は歯科費用の減少に起因する。 医療費の削減は、病院及び高度看護施設の利用減少に起因する可能性がある。 この利用減少は、入院日数の短縮、入院者数の減少、ＥＲ訪問の減少、誤嚥性肺炎の罹患率の低下であり得る。 医療費の削減はまた、専門医療の利用減少に起因する可能性がある。

[0020]医療費の削減はまた、抗生物質及び／又は人工換気及び／又は肺リハビリテーション及び／又は換気後の理学療法及び／又は静脈内輸液の利用減少に起因する可能性がある。 この利用減少は、誤嚥性肺炎の防止の必要性減少に起因する可能性がある。 この利用減少は、抗生物質使用後の続発症の処置に起因する可能性がある。 この続発症は、真菌感染症（鵞口瘡）又は尿路感染症（「ＵＴＩ」）又はＣ． ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連性下痢又はその組合せであり得る。 この続発症はまた、抗生物質耐性菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、又はその組合せからの感染症であり得る。 抗生物質使用後の続発症の減少は、抗生物質耐性菌による感染症の罹患率の低下に起因する可能性がある。

[0021]本開示の一利点は、口腔健康を改善するための組成物を提供することである。

[0022]本開示の別の一利点は、口腔健康を改善するための方法を提供することである。

[0023]本開示のさらに別の一利点は、誤嚥性肺炎の罹患率を低下させる方法を提供することである。

[0024]本開示のさらに別の一利点は、医療費を削減させる方法を提供することである。

[0025]さらなる特徴及び利点は、本明細書に記載されており、次の詳細な説明から明らかになるであろう。

[0026]本開示は、口腔健康に関連する疾病を防止及び処置するための組成物及び方法に関する。 代替の諸実施形態では、この組成物及び方法は、誤嚥性肺炎の罹患率を低下させるような、口腔健康を改善するのに使用することができる。 この組成物及び方法はまた、口腔健康の悪状態の影響の処置に関連する医療費を削減させるのに使用することができる。

[0027]驚くべきことに、口腔中に自然に存在する細菌又はプロバイオティクスの治療上有効な量の使用は、嫌気性グラム陰性桿菌（「ＡＧＮＢ」）を減少させ、常在フローラの存在を増大させ、それによって、抗生物質耐性の危険性又は抗生物質に関連する有害転帰を増大させることなく、良好な細菌が再度口に取り込まれ得ることが分かった。 さらに、歯の変色、粘膜の刺激、さらには重大なアレルギー反応などの副作用を、軽減又は除去することができる。 選択されたプロバイオティクスは有益な全身作用を有するので、患者は、口腔健康の局在的な改善から（誤嚥性肺炎を減少させる重要なエンドベネフィットと共に）利益を得るだけでなく、全身免疫も改善することができる。

[0028]本開示の諸実施形態における組成物及び方法は、嚥下障害の臨床症状（診断確定）の、嚥下障害の無症状（診断未確定）の、又は嚥下障害の危険性がある個体又は患者にとって有益である。 嚥下障害と臨床診断された人や嚥下障害が生じる危険にある人などの嚥下困難な患者は、栄養不良又は高齢である可能性があり、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、頭頸部癌、脳卒中、ダウン症候群、又は舌の突出をまねく状態を有する可能性がある。

[0029]本開示の組成物及び方法は、無症候性誤嚥（例えば、睡眠中、又は横たわっている間など他の任意の時間中の吸引）の危険性がある又は有する患者、及び肺炎の危険にある又は肺炎を経験したことがある人（例えば、反復性肺炎、免疫力の低下した人）に健康上の利益を提供することができる。 さらに、この組成物及び方法は、口腔健康不良（例えば、薬物の使用、唾液産生の減少、喫煙／タバコの使用、アルコールの使用、肝不全、たまにしか実施しない口腔衛生法、口腔ケアに介助が必要な機能的障害に続発するもの）の危険にある又は有する人に健康上の利益を提供することができる。

[0030]本明細書では、用語「患者」は、動物、特に哺乳動物、より特には、本明細書で定義するように処置を受けている又は受けようとしているヒトを包含することを好適には理解される。

[0031]本明細書では、「哺乳動物」は、げっ歯動物、水生哺乳動物、イヌ及びネコなどの家庭内動物、ヒツジ、ブタ、雌ウシ、及びウマなどの家畜動物、並びにヒトを包含するが、それらだけに限らない。 哺乳動物という用語が使用される場合、哺乳動物によって示される又は示されると意図される効果を得ることができる他の非哺乳動物にも適用することが企図されている。

[0032]本明細書では、「完全な栄養」は、十分なタイプ及びレベルの多量栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）と、投与されている動物にとって唯一の栄養源として十分な微量栄養素とを含有する栄養上の製品が好適である。

[0033]本明細書では、「有効な量」は、欠乏を防止し、個体における疾患若しくは医学的状態を処置し、又はより一般的には症状を低減させ、疾患の進行を管理し、又は栄養上、生理上、若しくは医学上の利益を個体に提供する量が好適である。 処置は、患者関連又は医師関連とすることができる。 さらに、用語「個体」及び「患者」は、本明細書ではヒトを示すのにしばしば使用されるが、本発明はそれに限定されるものではない。 したがって、用語「個体」及び「患者」は、処置から利益を得ることができる医学的状態を有する又はその危険にある任意の動物、哺乳動物、又はヒトを指す。

[0034]本明細書では、「不完全な栄養」は、十分なレベルの多量栄養素（タンパク質、脂肪、及び炭水化物）又は投与されている動物にとって唯一の栄養源として十分な微量栄養素を含有しない栄養上の製品が好適である。

[0035]本明細書では、「長期投与」は、６週間を超える継続投与が好適である。

[0036]用語「微生物」は、細菌、酵母及び／若しくは真菌、微生物を含む細胞増殖培地、又は微生物が培養された細胞増殖培地を包含することを意味する。

[0037]本明細書では、「プレバイオティクス」は、有益な細菌の増殖を選択的に促進する食品物質、又は腸内の病原菌の増殖を阻害する食品物質が好適である。 プレバイオティクスは、プレバイオティクスを摂取したヒトの、胃及び／若しくは小腸中で不活性化されない、又は消化管中で吸収されないが、胃腸ミクロフローラによって、及び／又はプロバイオティクスによって発酵される。 プレバイオティクスは、例えば、Ｇｌｅｎｎ Ｒ． Ｇｉｂｓｏｎ及びＭａｒｃｅｌ Ｂ． Ｒｏｂｅｒｆｒｏｉｄ、Ｄｉｅｔａｒｙ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ、Ｊ． Ｎｕｔｒ． １９９５年、１２５：１４０１〜１４１２頁によって定義されている。

[0038]本明細書では、プロバイオティクス微生物（以下「プロバイオティクス」）は、適切量を投与したときに宿主に健康上の利益を授与することができる、より具体的には、宿主の腸の微生物バランスを改善し、宿主の健康又は幸福に効果をもたらすことによって宿主に有利な影響を及ぼす、微生物（半生存若しくは弱化を含む生存中のもの、及び／又は非複製性のもの）、代謝産物、微生物細胞調製物、又は微生物細胞の成分が好適である（Ｓａｌｍｉｎｅｎ Ｓ、Ｏｕｗｅｈａｎｄ Ａ、Ｂｅｎｎｏ Ｙら、「Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ：ｈｏｗ ｓｈｏｕｌｄ ｔｈｅｙ ｂｅ ｄｅｆｉｎｅｄ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９９９年：１０、１０７〜１０頁）。 一般に、これらの微生物は、腸管中の病原菌の増殖及び／又は代謝を阻害し、又はそれに影響を及ぼすと考えられている。 プロバイオティクスはまた、宿主の免疫機能を活性化することができる。 この理由で、プロバイオティクスを食品中に含ませる数多くの様々な手法が存在している。

[0039]本明細書では、「短期投与」は、６週間未満の継続投与が好適である。

[0040]用語「許容上限及び上限（ＵＬ）」は、有害事象の危険性をおそらくもたらさない最大栄養素レベルを包含することを好適には意味する。

[0041]本明細書では、用語「処置」、「処置する」、及び「軽減すること」は、（標的の病的状態又は障害の発生を防止及び／又は減速させる）予防的又は防止的な処置、並びに診断された病的状態若しくは障害の症状を治癒、減速、減少させる治療手段、及び／又はその進行を停止させる治療手段を包含する、治癒的、治療的、又は疾患修飾的な処置と；疾患を患う危険にある又は疾患を患っていると疑われる患者、並びに病気の患者、又は疾患若しくは医学的状態を患っていると診断された患者の処置との両方が好適である。 この用語は、対象が完全に回復するまで処置されることを必ずしも示唆していない。 用語「処置」及び「処置する」はまた、疾患を患っていないが、窒素不均衡や筋肉損失などの非健康的な状態が生じやすい個体における健康の維持及び／又は促進を指す。 用語「処置」、「処置する」、及び「軽減すること」はまた、１種又は複数の一次予防的又は治療的手段の増強又は強化を包含することを意図している。 用語「処置」、「処置する」、及び「軽減すること」は、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防若しくは防止のための食事管理を包含することをさらに意図している。

[0042]本出願内に含まれる投与量の範囲はすべて、前記範囲内に含まれるすべての数、整数又は分数を包含することを意図している。

[0043]本明細書では、「片利共生細菌」は、食物の消化及びビタミンＢやビタミンＫなどの栄養素の取得、並びに疾患を引き起こす病原体と競合することによって病原体がコロニーを形成するのを防止する際の免疫系の補助を助ける微生物である。

[0044]本明細書では「片利共生効果」は、微生物が、それ自体で、又は他の生物を援助して、食物の消化及びビタミンＢやビタミンＫなどの栄養素の取得、並びに疾患を引き起こす病原体と競合することによって病原体がコロニーを形成するのを防止する際の免疫系の補助を助ける場合のことである。

[0045]本開示の諸実施形態における組成物及び方法は、口腔健康を改善するための現在の標準的な医療の優れた代替物となる。 この組成物及び方法は、患者の中咽頭中に有益な細菌を補充するのに使用することができる。 この組成物及び方法は、付着部位及び栄養素の獲得競合で病原菌を排除することによって競合阻害を実現することができる。 この組成物及び方法は、患者の中咽頭、食道、及び残りの消化（「ＧＩ」）管におけるミクロフローラのバランスを回復させることができる。

[0046]この組成物及び方法は、病原体を収集し（例えば、リザバー）、その病原体を攻撃する場所を内部に設けることができる人工呼吸器と併せて使用する必要はない。 正常な状況下では、細菌が静止／コロニー形成などをする場所はない。

[0047]本開示の組成物及び方法は、中咽頭及び鼻咽頭における唾液中の病原菌負荷を低減する自然の常在性プロバイオティクスを利用することができる。 競合阻害を通じて、自然の常在性プロバイオティクスは、他の細菌を殺滅せずに、又は抗生物質耐性を誘発せずに、口腔健康を提供することができる。 しかし、ある種のプロバイオティクスは、病原菌を殺滅し、その繁殖を阻害することができる（例えば、ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉは、病原体を殺滅する自然の抗生物質を産生する）。 このプロバイオティクスは、全身性炎症を媒介する受容体シグナル伝達部位と競合することができる。 その結果、次いで、摂取したプロバイオティクスは、免疫及び腸の健康上の利益を授与することができる。 この摂取は患者の口腔から全身性免疫応答までの免疫応答に対処するので、摂取の利点は多種多様である可能性がある。

[0048]本開示の代替の諸実施形態における組成物及び方法は、嚥下障害患者における抗生物質の使用を減少させ、嚥下障害患者における病原菌負荷を減少させ、嚥下障害患者の中咽頭における病原菌負荷を減少させ、嚥下障害患者の鼻咽頭における病原菌負荷を減少させ、嚥下障害患者の中咽頭及び鼻咽頭における病原菌負荷を減少させ、嚥下障害患者における病原菌負荷を減少させ（例えば、病原菌はＡＧＮＢである）、患者の全般的な健康及び心血管を改善することができる。

[0049]本開示の諸実施形態における組成物及び方法は、治療上有効な量の生きている又は不活化された有益な細菌（例えば、プロバイオティクス）を以下の通りに利用することができる。
ａ． 経口的に送達 ｉ）単独で （１）液体 （２）半固体 （３）ロゼンジ （ａ）ロリポップを含む （４）サシェ （５）フィルム ｉｉ）併用で （１）液体 （ａ）経口栄養補助食品
（ｉ）中に予混合されているもの
（ｉｉ）加えられるモジュール
（ｉｉｉ）医学の専門家の指示通りに使用する完全な経口栄養補助食品（「ＯＮＳ」）−生命維持に十分なタンパク質、炭水化物、脂肪、及び微量栄養素（任意選択の繊維）、並びに植物化学物質、細菌副産物、ヌクレオチドなどの他の生物活性化合物を含有するもの
（ｉｖ）完全なＯＮＳの成分の１種又は複数が不足している不完全なＯＮＳ
（ｖ）濃縮レベルの、完全なＯＮＳの成分の１種又は複数を含有するもの （ｂ）他の飲物
（ｉ）ジュース、牛乳、ソフトドリンク、コーヒー、茶、水 （２）固体
（ｉ）食物にふりかけられるモジュール
１． グレービー及びソースを含む
２． 半固体を含む
ａ． プディング、ジェロー、ゼリー
（ｉｉ）バー
（ｉｉｉ）ビタミンＥ、ビタミンＡ、Ｚｎ、ビタミンＣ、ヌクレオチドなどの他の局所用化合物、及び植物化学物質、細菌副産物、ヌクレオチドなどの他の生物活性化合物
（ｉｖ）改変された粘稠性食物製品／ミックス（例えば、ピューレ）
（３）他の局所用化合物（例えば、ビタミンＣ及び亜鉛）
（４）口腔健康及び／又は免疫の改善
（ｉ）病原体の、局所性及び／又は全身性炎症を媒介する受容体シグナル伝達部位との結合能力に影響を及ぼす物質 （ｂ）病原性負荷の低減
（ｉ）病原体の増殖にとって不利な環境を作り出す物質
１． 病原体の増殖を援護する必須栄養素（例えば、燃料となる糖（ｆｕｅｌ−ｓｕｇａｒ）、自由水分（ｆｒｅｅ−ｗａｔｅｒ ｃｏｎｔｅｎｔ））の置換又は結合
２． ｐＨの変更
３． 病原体の増殖を阻害する抗菌物質の作製 ｉｉｉ）増粘剤 （１）デンプン （２）ガムベース （３）他の植物抽出物 （ａ）タケノコ （４）タンパク質ｂ． 口腔に常在する細菌 ｉ）ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ
ｉｉ）Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ
ｉｉｉ）Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９又は２９９ｖ
ｃ． 口腔に常在しない細菌ｄ． プレバイオティクス及びヌクレオチドｅ． 非病原菌を増進させる物質（すなわち、腸中のプレバイオティクスのようなもの）
ｉ）非病原菌の増殖、自由水の利用可能性を有利にする環境（例えば、ｐＨ、エネルギー源利用可能性）の最適化 ｉｉ）本発明による所望の特性を備えた他の成分には、病原体の結合を防止することが試験において示され、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓに対して有効であることが知られているＣＧＭＰがある。

[0050]本開示の諸実施形態中の組成物を日常生活の一部として繰り返し消費すると、病原菌が有益な非病原菌に置き換えられて、口腔健康を改善することができる。 口腔健康はまた、細菌による有益な化学物質（例えば、抗菌剤）の放出の結果として改善され得る。 さらに、個体が唾液を吸引するにつれて、病原菌負荷は低くなり、誤嚥性肺炎の発症の可能性を減少させることができる。

[0051]本発明に従って使用される細菌の非限定的な例としては、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）、及びラクテオルのうちの１種又は複数が挙げられる。

[0052]サリバリシンＡ及びＢを産生するＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２は、試験において、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓａｂｕｒｒｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｍｏｎａｓ ｍｉｃｒｏｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、及びＰｏｒｐｈｙｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに対して有効であることが示された。

[0053]ロイテリンを産生するＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０は、試験において、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、ＥＨＥＣ大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ＥＴＥＣ大腸菌、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ、ソンネ菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）に対して有効であることが示された。 さらに、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０は、Ｌ． ｃａｓｅｉ ＡＴＣＣ ３３４、Ｌ． ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＡＴＣＣ３３２００、Ｌ． ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＡＴＣＣ ４３５６、Ｌ． ｇａｓｓｅｒｉ ＡＴＣＣ ３３３２３、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｌｉｇｅｎｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ変種ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎへの片利共生効果を有する。

[0054]Ｈ２Ｏ２を産生するＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１は、試験において、大腸菌（ＥＴＥＣ、ＥＰＥＣ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｈｅｌｏｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅからの毒素Ａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、肺炎桿菌（ＫｌｅｂｓｉｅｌＩａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、黄色ブドウ球菌、及びＬｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに対して有効であることが示された。

[0055]Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖは、病原体のコロニー形成の防止を助けることが示されており、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）の防止を援助する。 試験は、ＬＰ２９９ｖが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓ、及び大腸菌に対して有効であることを示していた。

[0056]Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧもまた、病原体のコロニー形成の防止を助けることが示されており、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）の防止を援助する。 試験は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧが、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓ、及び大腸菌に対して有効であることを示していた。

[0057]Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１は、試験において、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ及びＳｔｒｅｐｏｔｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓに対して有効であることが示された。

[0058]Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）は、試験において、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｖｉｓｃｏｓｕｓ及びＳｔｒｅｐｏｔｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓに対して有効であることが示された。 非複製性微生物の例には、ラクテオルがある。

[0059]ラクテオルは、病原体の付着を阻害するメカニズムで作用し（Ｃａｃｏ ２及びＨＴ２９−ＭＲＸ細胞に付着）、試験において、Ｌｙｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、ＥＴＥＣ大腸菌、ＥＰＥＣ大腸菌、仮性結核菌、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍの付着を防止することが示された。 さらに、ラクテオルは、黄色ブドウ球菌、Ｌｙｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、セレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、及びＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種に対する抗菌活性を有することが示された。

[0060]さらに別の一実施形態では、本開示は、医療費を削減させる方法を提供する。 この方法は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ Ｋ１２、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ ＡＴＣＣ５５７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ Ｌａ１、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ２９９ｖ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＧＧ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（Ｐｅｌａｒｇｏｎ菌株）、及びラクテオル、並びにその組合せからなる群から選択される治療上有効な量の有益な細菌を含む組成物を、口腔健康上の問題の危険にある又は有する患者に投与することを含む。 医療費の削減は、誤嚥性肺炎、又は鑑別診断されないことがある一般的な肺炎の罹患率の低下に起因する可能性がある。 或いは、医療費の削減は、二次感染の処置の減少及び／又は健康の連鎖的悪化の防止に起因する可能性がある。 これには、例えば、機能の損失、虚弱、障害、及び死があり得る。

[0061]より詳細には、健康上の経済的利益は、次の通りとすることができる。
入院、再入院、亜急性期医療、移行期医療、在宅医療、外来医療、診療所（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｏｆｆｉｃｅ）の訪問、及びフォローアップ医療の減少 誤嚥性肺炎及び鑑別診断されないことがある一般的な肺炎に関する保健医療システムにかかる医療費の削減 必要な専門医療の減少 脱水症、人工換気の使用、救急外来の訪問、肺リハビリテーション及び人工換気後の理学療法、院内感染、並びに再発（例えば、尿路感染症、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連性下痢）に関する保健医療システムにかかる医療費の削減 抗生物質の必要性の減少 周囲に漂う超細菌（抗生物質耐性菌）のより低減 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）
Ｃ． ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ
より良好な全般的健康のための費用の節約 心血管、糖尿病、メタボリック症候群 機能の損失、虚弱；疾病、損傷、及び死の危険性の増加、障害、（正規及び非正規の）介護者の負担の増加、並びに施設収容につながる可能性がある健康の連鎖的悪化の回避 歯科医療又は診療所訪問の費用の削減

[0062]以下の実施例は、限定ではなく例として、本開示の様々な諸実施形態を例示するものである。
実施例１

[0063]表１は、嚥下障害を患っている又はその危険にある患者、誤嚥の危険性の高い人、肺炎の危険性の高い人、及び口腔健康不良の危険にある人の栄養補足にふさわしい完全な摂食製品（粉末又は液体）用の成分を列挙している。

実施例２

[0064]嚥下障害を患っている又はその危険にある患者、誤嚥の危険性の高い人、肺炎の危険性の高い人、及び口腔健康不良の危険にある人の栄養補足にふさわしい、増粘剤を有する組成物としては、表２の成分を挙げることができる。 増粘剤は、デンプン、ガム、又は他の植物若しくは動物ベースの増粘剤とすることができる。

実施例３

[0065]嚥下障害を患っている又はその危険にある患者、誤嚥の危険性の高い人、肺炎の危険性の高い人、及び口腔健康不良の危険にある人の栄養補足にふさわしい、モジュール式の粉末又は液体サプリメント（例えば、タンパク質）としては、表３の成分を挙げることができる。

[0066]本明細書に記載した現時点で好ましい諸実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかであることを理解されたい。 こうした変更及び修正は、本主題の精神及び範囲から逸脱することなく、並びに意図する利点を損なうことなく実施することができる。 したがって、こうした変更及び修正は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。